ES2807848T3

ES2807848T3 - Imidazopirazinas tricíclicas fusionadas como moduladores de la actividad de TNF

Info

Publication number: ES2807848T3
Application number: ES16727501T
Authority: ES
Inventors: Victoria Elizabeth Jackson; Jag Paul Heer; Uwe Heinelt
Original assignee: UCB Biopharma SRL
Current assignee: UCB Biopharma SRL
Priority date: 2015-06-08
Filing date: 2016-06-07
Publication date: 2021-02-24
Anticipated expiration: 2036-06-07
Also published as: CA2986968A1; JP2018521022A; BR112017025601A2; EP3303337B1; CN107690434B; EA201792687A1; GB201509888D0; US10472362B2; US20180298006A1; EA036289B1; CN107690434A; WO2016198398A1; EP3303337A1; JP6776272B2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde n representa un número entero igual a 0 o 1; Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, amino, alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometoxi y difluorometoxi; X representa oxígeno, azufre, S(O) o N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 lineal o ramificada; R1 representa, halógeno, heteroarilo o heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, hidroxi(alquilo C1-6) y alcoxi C1- 6; R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; R5a representa hidrógeno, hidroxi o -ORa; R5b representa hidrógeno; Ra representa alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6) o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-6, oxo and aminocarbonilo; y Rd representa hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN

Imidazopirazinas tricíclicas fusionadas como moduladores de la actividad de TNF

La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazol fusionados y a su uso en terapia. Más en particular, la presente invención se refiere a derivados de imidazopirazina tricíclicos fusionados sustituidos farmacológicamente activos y análogos de los mismos.

Estos compuestos son moduladores de la señalización de TNFa y son en consecuencia beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.

TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) de proteínas que comparten una función primaria de regulación de la supervivencia celular y muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia de TNF es la formación de complejos triméricos que se unen con, y activan, receptores de la superfamilia de TNF específicos. A modo de ejemplo, TNFa existe en formas solubles y transmembrana, y señaliza a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.

Ya están disponibles en el mercado diversos productos capaces de modular la actividad de TNFa. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados en la actualidad son macromoleculares y actúan inhibiendo la unión de TNFa humano con su receptor. Los inhibidores de TNFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFa solubles. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles en el mercado incluyen anticuerpos completamente humanos tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos tales como infliximab (Remicade®), y fragmentos Fab' pegilados tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión del receptor de TNFa disponible en el mercado es etanorcept (Enbrel®).

Los miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFa en sí mismo, están implicados en una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan un papel en una serie de afecciones de importancia médica significativa (véase, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14: 1082 1088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).

Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa, son por lo tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas dolencias humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.

Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por lo tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, determinados compuestos de la presente invención pueden ser útiles para acoplarse a un fluoróforo a fin de proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo, un ensayo de polarización de fluorescencia) para detectar compuestos farmacológicamente activos.

Las solicitudes de patente internacionales WO 2013/186229, WO 2014/009295 y WO 2014/009296 describen derivados de imidazol fusionados que son moduladores de la actividad del TNFa humano.

Las solicitudes de patentes internacionales WO2015/086525 y WO2015/086526 publicadas el 18 de junio de 2015 se refieren a derivados de imidazol tricíclicos fusionados que son moduladores de la señalización de TNFa.

Ninguna de las técnicas anteriores disponibles hasta la fecha, sin embargo, desvela ni sugiere la clase estructural concreta de los derivados de imidazopirazina fusionados proporcionados por la presente invención.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde

n representa un número entero igual a 0 o 1;

Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, amino, alquilo C^1-6, alquilsulfonilo C^1-6, alcoxi C^1-6, trifluorometoxi y difluorometoxi;

X representa oxígeno, azufre, S(O) o N(Rd); o una cadena de alquileno C^1-4lineal o ramificada;

R1 representa, halógeno, heteroarilo o heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, hidroxi(alquilo C^1-6) y alcoxi C¹-6;

R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C^1-6;

R4 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

R5a representa hidrógeno, hidroxi o -ORa;

R5b representa hidrógeno;

Ra representa alquilo C^1-6, arilalquilo (C^1-6) o heteroarilalquilo (C^1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C^1-6, oxo and aminocarbonilo; y Rd representa hidrógeno o alquilo C^1-6.

También se describe en el presente documento un compuesto definido por la fórmula general que se presenta a continuación, o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un cocristal del mismo:

en donde

n representa un número entero igual a 0 o 1.

Y representa cicloalquilo C^3-7, arilo, heterocicloalquilo C^3-7o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

X representa oxígeno, azufre, S(O), S(O)², S(O)(N-Rd), N(C(O)Rd), N(COORd), N(SO²Rd) o N(Rd); o una cadena de alquileno C^1-4opcionalmente sustituido, lineal o ramificada;

R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO²Ra, -SF⁵, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO²Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO²Re, -N(SO²Re)², -NHSO²NRbRc, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO²NRbRc o -S(O)(N-Rd)Ra; o alquilo Ci-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C³-⁷, cicloalquenilo C^4-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C^1-6), arilo, aril-alquilo (C^1-6), heterocicloalquilo C^3-7, heterocicloalquil

C3-7-alquilo (C^1-6), heterocicloalquenilo C^3-7, heterobicicloalquilo C^4-9, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C^1-6), heterocicloalquil (C3-7)-alquilarilo (C^1-6)-, heteroarilheterocicloalquil (C^3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil

(C3-7)-alquilheteroaril (C^1-6)-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, bicicloalquenil (C^4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C^1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil

(C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heteroaril-aril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa; o alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R4 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)-NRcRd, -NH-S(O)²Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)²Ra, -S(O)(N-Rd)Ra, -SO²NRbRc, -ORa, -C(O)-ORd o -O(CO)-Rd-;o alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R4 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C^3-7o heterocicloalquilo C^3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)-NRcRd, -NH-S(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd)Ra, -SO2NRbRc, -ORa, -C(O)-ORd o -O(CO)-Rd; o alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH; y

Ra representa alquilo C^1-6, arilo, aril-alquilo (C^1-6), cicloalquilo C^3-7, heterocicloalquilo C^3-7, heteroarilo o heteroarilalquilo (C^1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

Rb y Rc representan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-7, cicloalquil C³-⁷-alquilo (C^1-6), arilo, aril-alquilo (C^1-6), heterocicloalquilo C^3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C^1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C^1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o

Rb y Rc, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo, homopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo o (dioxo)tiazinan-4-ilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

Rd representa hidrógeno; o alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-7, arilo, heterocicloalquilo C^3-7o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y

Re representa alquilo C^1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.

También se desvela en el presente documento un método para el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que está indicada la administración de un modulador de la función de TNFa que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un cocristal del mismo.

Además, en el presente documento, se desvela un método para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico, que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo, o un cocristal del mismo.

Donde se indica que cualquiera de los grupos en los compuestos de la fórmula (I) anterior está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, tales grupos estarán sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes.

Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos para el uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen los principios estándar que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", ed. P. H. Stahl y C. G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en la presente invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Asimismo, donde los compuestos de uso en la invención portan un resto ácido, por ejemplo, carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario y sales de meglumina.

La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (I) anteriores. Tales solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo, disolventes de hidrocarburo, tales como benceno o tolueno; disolventes clorados, tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos, tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, tales como acetato de etilo. Como alternativa, los solvatos de los compuestos de fórmula (I) pueden formarse con agua, en cuyo caso, serán hidratos.

También se describen en el presente documento cocristales de los compuestos descritos anteriormente. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde están presentes componentes moleculares neutros dentro de un compuesto cristalino en una proporción estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos hace posible que se hagan modificaciones en la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que, a su vez, puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin comprometer su actividad biológica pretendida (véase "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", ed. J. Wouters y L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de formadores de cocristales, que pueden estar presentes en el cocristal junto al ingrediente farmacéutico activo, incluyen ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.

También se describen en el presente documento profármacos de los compuestos de fórmula (I) anteriores. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula (I) que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto requerido de fórmula (I). Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo Ci-6 de cadena lineal o ramificados, por ejemplo, grupos alquilo C^1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y propilo de cadena lineal o ramificada, grupos butilo y pentilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Las expresiones derivadas, tales como "alcoxi C^1-6", "alquiltio C^1-6", "alquilsulfonilo C^1-6" y "alquilamino Ci-e" deben interpretarse en consecuencia.

La expresión "cadena de alquileno C^1-4" se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.

Los grupos alquenilo C^2-6adecuados incluyen vinilo y alilo.

Los grupos alquinilo C^2-6adecuados incluyen etinilo, propargilo y butinilo.

El término "cicloalquilo C^3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado y puede comprender análogos benzofusionados de los mismos. Los grupos cicloalquilo C^3-7adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término "cicloalquenilo C^4-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquenilo C^4-7adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.

El término "bicicloalquilo C^4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo bicíclico saturado. Los grupos bicicloalquilo C^4-9típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.3.1]-nonanilo.

Los grupos bicicloalquenilo (C^4-9) típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexenilo.

El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos condensados. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente, fenilo.

Los grupos arilo (C^1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.

El término "heterocicloalquilo C^3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzofusionados de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzo-furanilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, dihidroisoindolilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidro-tiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, azocanilo, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo y (dioxo)tiazinanilo.

El término "heterocicloalquenilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos monoinsaturados o poliinsaturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzofusionados de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen tiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.

El término "heterobicicloalquilo C^4-9", como se usa en el presente documento, corresponde al bicicloalquilo C^4-9en donde uno o más de los átomos de carbono han sido reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterobicicloalquilo típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2oxa-5-azabiciclo-[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanilo.

La expresión "espiroheterocicloalquilo C^4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos bicíclicos saturados que contienen de 4 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que los dos anillos están unidos por un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro-[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo.

El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos monovalentes que contienen al menos 5 átomos derivados de un solo anillo o múltiples anillos condensados, en donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, 2,3-dihidro-1 H-isoindolilo, pirrolo[2,3-£)]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-6]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-6]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-a]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-6]pirimidinilo, imidazo[1,2-6]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y grupos cromenilo.

El término "halógeno", como se usa en el presente documento, pretende incluir flúor, cloro, átomos de bromo y de yodo, normalmente flúor, cloro o bromo.

Donde los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más centros asimétricos, estos pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Donde los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que la invención se extiende al uso de todos estos enantiómeros y diastereoisómeros, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos.

La Fórmula (I) y las fórmulas representadas más adelante en el presente documento están destinadas a representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre otra cosa. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como tautómeros, por ejemplo, tautómeros ceto (CH²C=O)^enol (CH=CHOH) o tautómeros de amida (NHC=O)^-hidroxiimina (N=COH). La Fórmula (I) y las fórmulas representadas más adelante en el presente documento están destinadas a representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre otra cosa.

Un ejemplo ilustrativo de un tautómero, es 2-oxo-(1H)-piridinilo, que es un tautómero de 2-hidroxi-piridinilo.

Debe entenderse que cada átomo individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede, de hecho, estar presente en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundantes. Por lo tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferentemente, 1H. Igualmente, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferentemente, 12C.

A continuación, se exponen diversos aspectos y realizaciones de la fórmula general descrita anteriormente.

En una realización, n representa un número entero igual a 0. En otra realización, n representa un número entero igual a 1.

En una realización particular, n representa un número entero igual a 1.

En general, X representa oxígeno, azufre, S(O), S(O)², S(O)(N-Rd), N(C(O)Rd), N(COORd), N(SO²Rd) o N(Rd); o una cadena de alquileno Ci-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.

Normalmente, X representa oxígeno, azufre, S(O) o N(Rd); o una cadena de alquileno Ci-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada;

En una primera realización, X representa oxígeno.

En una segunda realización, X representa azufre.

En una tercera realización, X representa S(O).

En una cuarta realización, X representa S(O)².

En una quinta realización, X representa S(O)(N-Rd).

En una sexta realización, X representa N(C(O)Rd).

En una séptima realización, X representa N(COORd).

En una octava realización, X representa N(SO²Rd).

En una novena realización, X representa N(Rd). En un aspecto particular de esta realización, X representa NH. En una décima realización, X representa una cadena de alquileno Ci-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. Los valores típicos de X de acuerdo con esta realización incluyen metileno (-CH²-), (metil)metileno, etileno (-CH²CH²-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH²CH²CH²-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de tales cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. En un aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C^1-4sin sustituir, lineal o ramificada. En un segundo aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C^1-4monosustituido, lineal o ramificada. En un tercer aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C¹-⁴disustituido, lineal o ramificada.

En una undécima realización, X representa un carbonilo.

Los valores particulares de X incluyen metileno, oxígeno y NH.

En una realización particular, X representa oxígeno. En otra realización particular, X representa metileno.

En general, Y representa cicloalquilo C^3-7, arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Normalmente, Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

De manera ilustrativa, Y representa arilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una primera realización, Y representa opcionalmente cicloalquilo C^3-7sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C^3-7sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C^3-7monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 disustituido.

En una segunda realización, Y representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa arilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa arilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa arilo disustituido.

En una tercera realización, Y representa heterocicloalquilo C^3-7opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C^3-7sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 disustituido.

En una cuarta realización, Y representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo sin sustituir. En otro aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heteroarilo disustituido.

Adecuadamente, Y representa benzociclobutenilo, fenilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Apropiadamente, Y representa fenilo, tienilo o tiazolilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Acertadamente, Y representa fenilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Y incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C^1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C^1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C^1-6, alquilsulfinilo C^1-6, alquilsulfonilo C^1-6, alquilsulfoniloxi C^1-6, amino, alquil C^1-6-amino, dialquilamino (C^1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C^2-6, alquilsulfonilamino C^1-6, formilo, alquilcarbonilo C^2-6, cicloalquilcarbonilo C^3-6, heterocicloalquilcarbonilo C^3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C^2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C^1-6, dialquilaminocarbonilo (C^1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C^1-6y dialquilaminosulfonilo (C^1-6).

Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metil-sulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen cloro, flúor, ciano, metoxi, metilsulfonilo, trifluorometoxi y difluorometoxi.

Los valores típicos de Y incluyen benzociclobutenilo, fenilo, (metilsulfonil)fenilo (incluyendo 4-metilsulfonilfenilo), benzonitrilo (incluyendo 2-benzonitrilo, 3-benzonitrilo y 4-benzonitrilo), fluorofenilo (incluyendo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), clorofenilo (incluyendo 2-cloro-fenilo, 3-clorofenilo y 4-clorofenilo), difluorofenilo (incluyendo 2,6-difluoro-fenilo), (cloro)(fluoro)fenilo (incluyendo 5-cloro-2-fluorofenilo y 2-cloro-5-fluorofenilo), diclorofenilo (incluyendo 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo), metilfenilo (incluyendo 4-metilfenilo), dimetilfenilo (incluyendo 2,5-dimetilfenilo y 2,6-dimetilfenilo), (trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometil)fenilo], (cloro)(trifluorometil)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo], (metil)-(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo], bis(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2,5-bis(trifluorometil)fenilo], metoxifenilo (incluyendo 2-metoxifenilo), (difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)fenilo, 3-(difluorometoxi)fenilo y 4-(difluorometoxi)fenilo], (bis-(difluorometoxi))fenilo [incluyendo 2,5-(bis-(difluorometoxi))-fenilo e incluyendo 2,6-(bis-(difluorometoxi))-fenilo], (difluorometoxi)(fluoro)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo, 2-(difluorometoxi)-3-fluorofenilo, 2-(difluorometoxi)-4-fluorofenilo, 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo, 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo y 5-(difluorometoxi)-2-fluorofenilo], (difluorometoxi)(difluoro)fenilo [(incluyendo 2-difluorometoxi-3,5-difluoro-fenilo y difluorometoxi-3,5-difluoro-fenilo)], (cloro)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-cloro-5-(difluorometoxi)fenilo, 5-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo, 5-cloro-3-(difluorometoxi)fenilo y 6-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo], (ciano)(difluorometoxi) [incluyendo 6-ciano-2-(difluorometoxi)-fenil](trifluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometoxi)-fenilo], metilsulfoniloxifenilo, (cloro)(trifluorometoxi)fenilo, [incluyendo 3-cloro-6-trifluorometoxi-fenilo], (amino)(cloro)fenilo [incluyendo 5-amino-2-cloro-fenilo], metiltienilo [incluyendo 3-metiltien-2-ilo), metiltiazolilo (incluyendo 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo y 4-metil-1,3-tiazol-4-ilo)], (cloro)tiazolilo [incluyendo 4-cloro-1,3-tiazolilo], (cloro)(metil)tiazolilo [incluyendo 5-doro-2-metiM,3-tiazol-4-No], dimetiltiazolilo [incluyendo 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo], piridinilo [incluyendo piridin-3-ilo y piridin-4-ilo], (metil)(trifluorometil)tiazolilo [incluyendo 2-metil-4-trifluorometil-1,3-tiazolilo], (dimetoxi)pirimidinilo [incluyendo 4,6-dimetoxi-piridin-5-ilo] y (metoxi)pirazinilo [incluyendo 5-metoxipirazinilo].

Los valores seleccionados de Y incluyen fenilo, (metilsulfonil)fenilo, benzonitril-clorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, diclorofenilo, dimetilfenilo, (trifluorometil)fenilo, (difluorometoxi)fenilo, (bis-(difluorometoxi))fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, (difluorometoxi)(ciano)fenilo, (difluorometoxi)(difluoro)fenilo, (cloro)(difluorometoxi)fenilo, (cloro)(trifluorometoxi)fenilo, (cloro)(metil)tiazolilo, (cloro)tiazolilo, (metil)(trifluorometil)tiazolilo, (dimetoxi)pirimidinilo y (metoxi)pirazinilo.

Los valores particulares de Y incluyen (difluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, (cloro)(difluorometoxi)fenilo y (difluorometoxi)(ciano)fenilo.

Los valores específicos de Y incluyen 2-difluorometoxi-fenilo, 2-difluorometoxi-5-cloro-fenilo, 2-difluorometoxi-5-clorofenilo, 2-difluorometoxi-5 -fluoro-fenilo y 2-difluorometoxi-5-ciano-fenilo.

En una realización particular, Y representa 2-(difluorometoxi)fenilo.

En otra realización particular, Y representa 2-(difluorometoxi)-5-clorofenilo.

En general, R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo; -S(O)²(N-Rd) o -CO²Rd; o alquilo C^1-6, alquinilo

C^2-6, arilo, heterocicloalquilo C^3-7, heterocicloalquenilo C^3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C^1-6)-aril-, heteroaril-heterocicloalquil (C^3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C^1-6)-heteroaril-, cicloalquenil

(C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C^1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heteroaril-aril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En general, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa; O alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En general, R4 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -NH-S(O)²Re, -S(O)²Ra, -S(O)(N-Rd)Ra u -O-(CO)-Rd; o alcoxi C^1-6, alquilo C^1-6, alquinilo C^2-6, heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En general, R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NH-S(O)²Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)²Ra, -S(O)(N-Rd) Ra, -S(O)²(N-Rd), O(CO)-Rd-; o alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Adecuadamente, R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd,

-NH-S(O)²Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)²Ra, -S(O)(N-Rd)Ra, -S(O)²(N-Rd), -ORa, -C(O)²Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano o trifluorometilo; o alquilo C^1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Como alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2, R3, R4, R5a y R5b incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo C^1-6, ciano, cianoalquilo (C^1-6), nitro, nitroalquilo (C^1-6), alquilo C^1-6, cicloalquilo (C^3-7), difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo

C^2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C^1-6), alcoxi C^1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquil (C3-7)-oxi, alquilendioxi C^1-3, alcoxi C^1-6alquilo (C^1-6), alquiltio C^1-6, alquilsulfinilo C^1-6, alquilsulfonilo C^1-6, aril-sulfonilo, alquilsulfonil

(C¹-e)-alquilo (C^1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C^1-6), alquil C^1-6-amino, dialquilamino (C^1-6), hidroxialquilamino (C^1-6), alcoxiamino C^1-6, alcoxi (C^1-6)-alquilamino (C^1-6), [alcoxi (C^1-6)](hidroxi)alquilamino (C^1-6), [alquiltio (C¹-6)](hidroxi)alquilamino (C^1-6), Ñ-[alquil (C^1-6)]-W-[hidroxi (C^1-6)alquil]amino, dialquilamino (C^1-6)-alquilamino (C^1-6), W-[dialquilamino(C^1-6)-alquil (C^1-6)]-Ñ-[h¡droxi-alqu¡l (C^1-6)]amino, hidroxialquil (C^1-6)-cicloalquilamino (C^3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (C^1-6)]-amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C^1-6), oxoheterocicloalquil (C^3-7)-alquilamino (C^1-6), alquilheteroarilamino (C^1-6), heteroaril-alquilamino (C^1-6), alquilheteroaril (C^1-6)-alquil (C^1-6)-amino, alquilcarbonilamino C^2-6, ^-[alquil (C^1-6)] -W-[alquilcarbonil (C^2-6)]amino, alquil (C^2-6)-carbonilaminoalquilo (C^1-6), alquenilcarbonilamino C^3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, Ñ-[alquil C^1-6]-W-[cicloalquilcarbonil C3-7]amino, alcoxicarbonilamino C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilamino (C^1-6), alquilaminocarbonilamino C^1-6, alquilsulfonil C^1-6-amino,

^-[alquil (C^1-6)]-W-[alquilsulfonil (C^1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C^1-6)]amino, ^-[alquil (C^1-6)]-W-[carboxialquil (C¹-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C^3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C^1-6), formilo, alquilcarbonilo C^2-6, cicloalquilcarbonilo (C^3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C^2-6)-alquilo (C^1-6), carboxi, carboxialquilo (C^1-6), alcoxicarbonilo C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (Ci-a), morfolinilalcoxicarbonilo (Ci-a), alcoxicarbonilmetilidenilo C^2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (Ci-a)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-a, hidroxialquilaminocarbonilo (Ci-a), dialquilaminocarbonilo (Ci-a), aminocarbonilalquilo (Ci-a), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (Ci-a), alquilsulfoximinilo (Ci-a) y [alquil (Ci-a)][W-alquil (Ci-a)]-sulfoximinilo.

Mediante la expresión "resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico" se pretende cualquier grupo funcional, estructuralmente distinto de un resto de ácido carboxílico, que se reconocerá por un sistema biológico como que es similar a y, por tanto, capaz de imitar, un resto de ácido carboxílico, o será fácilmente convertible por un sistema biológico in vivo en un resto de ácido carboxílico. Una sinopsis de algunos isósteros de ácido carboxílico comunes se representa por N.A. Meanwell en J. Med. Chem., 20 i i , 54, 2529-259i (consúltense, en particular, las Figuras 25 y 2a). Una alternativa al ácido carboxílico se describe en N Pemberton et al. en ACS Med. Chem. Lett., 20i2, 3, 574 578. Los ejemplos típicos de restos de profármaco o isóstero de ácido carboxílico adecuados representados por O incluyen los grupos funcionales de fórmula (i) a (xliii):

i0

en donde

el asterisco (*) representa el sitio de unión al resto de la molécula;

n es cero, 1 o 2;

Q representa oxígeno o azufre;

Rf representa hidrógeno, alquilo C^1-6o -CH²CH(OH)CH²OH;

Rg representa alquilo C^1-6, trifluorometilo, -CH²CH²F, -CH²CHF², -CH²CF³o -CF²CF³;

Rh representa hidrógeno, ciano o -CO²Rd, en el que Rd es como se ha definido anteriormente; y

Rj representa hidrógeno o halógeno.

En una realización, n es cero. En otra realización, n es 1. En una realización adicional, n es 2.

En una realización, Q representa oxígeno. En otra realización, Q representa azufre.

En una realización, Rf representa hidrógeno. En otra realización, Rf representa alquilo C^1-6, especialmente, metilo. En una realización adicional, Rf es -CH²CH(OH)CH²OH.

En una realización, Rg representa alquilo C^1-6, especialmente, metilo. En otra realización, Rg representa trifluorometilo, -CH²CH²F, -CH²CHF², -CH²CF³o -CF²CF³. En un primer aspecto de esa realización, Rg representa trifluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, Rg representa -CH²CH²F. En un tercer aspecto de esa realización, Rg representa -CH²CHF². En un cuarto aspecto de esa realización, Rg representa -CH²CF³. En un quinto aspecto de esa realización, Rg representa -CF²CF³.

En una realización, Rh es hidrógeno. En otra realización, Rh representa ciano. En una realización adicional, Rh representa -CO²Rd, especialmente metoxicarbonilo.

En una realización, Rj representa hidrógeno. En otra realización, Rj representa halógeno, especialmente, cloro. En una realización seleccionada, O representa tetrazolilo, especialmente, un resto tetrazolilo unido por C de fórmula (xxiv) o (xxv) como se ha representado anteriormente, en particular, un grupo de fórmula (xxiv) como se ha representado anteriormente.

En otra realización, O representa alquilsulfonilaminocarbonilo (C^1-6), es decir, un resto de fórmula (iii) como se ha representado anteriormente, en donde Rg representa alquilo C^1-6.

En otra realización, O representa alquilaminosulfonilo C^1-6, es decir, un resto de fórmula (x) como se ha representado anteriormente en donde Rg representa alquilo C^1-6.

En una realización adicional, O representa alquilcarbonilaminosulfonilo (C^1-6), es decir, un resto de fórmula (v) como se ha representado anteriormente, en donde Rg representa alquilo C^1-6.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1, R2, R3, R4, R5a y R5b incluyen hidroxi, hidroxi-alquilo (C^1-6) y alcoxi C^1-6.

Los ejemplos de sustituyentes particulares en R1, R2, R3, R4, R5a y R5b incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, cianoisopropilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, ciclobutilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilen-dioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletil-amino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolil-metilamino, acetilamino, N-acetil-N-metilamino, N-isopropilcarbonil-N-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, tere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboximetil)-N-metilamino, N-(carboxietil)-N-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, fenilsulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.

Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes particulares en R1, R2, R3, R4, R5a y R5b incluyen oxo, hidroxi, hidroxiisopropilo y metoxi.

Normalmente, R1 representa halógeno o ciano; o alquilo Ci-6, alquinilo C^2-6, arilo, heterocicloalquilo C^3-7, heterocicloalquenilo C^3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquilarilo (C^1-6)-, heteroarilheterocicloalquil (C^3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- o heteroaril-arilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Adecuadamente, R1 representa halógeno, heterocicloalquenilo (C^3-7), arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7) -heteroaril-, o heteroraril-arilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

De manera ilustrativa, R1 representa halógeno; o heteroarilo o heterocicloalquil (C^3-7) -heteroaril-, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una primera realización, R1 representa hidrógeno.

En una segunda realización, R1 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R1 representa bromo. En un segundo aspecto, R1 representa cloro.

En una tercera realización, R1 representa ciano.

En una cuarta realización, R1 representa -CO²Rd.

En una quinta realización, R1 representa alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa metilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esa realización, R1 representa etilo opcionalmente sustituido.

En una sexta realización, R1 representa alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa butinilo opcionalmente sustituido.

En una séptima realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.

En una octava realización, R1 representa heterocicloalquilo C^3-7opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 representa 2,3-dihidro-1H-isoindol opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, R1 representa azetidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, R1 representa pirrolidinilo opcionalmente sustituido.

En una novena realización, R1 representa heterocicloalquenilo C^3-7opcionalmente sustituido.

En una décima realización, R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R1 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, isoindolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una undécima realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C^1-6)-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En el tercer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinil-pirimidinilo opcionalmente sustituido.

En una duodécima realización, R1 representa heteroaril (C3-7)-heterocicloalquil- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.

En una decimotercera realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpiridinilo opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirazolilo opcionalmente sustituido.

En una decimocuarta realización, R1 representa cicloalquenil (C4-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una decimoquinta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinil-piridinilopcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidrofuranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un undécimo aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un duodécimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R1 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R1 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimotercer aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinilo opcionalmente sustituido. En un vigesimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidro-tiopiranilpirimidinilo. En un vigesimoquinto aspecto de esta realización, R1 representa tetrahidro-tiofenilpirazolilo. En un vigesimosexto aspecto de esa realización, R1 representa (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo. En un vigesimoséptimo aspecto de esta realización, R1 representa (oxo)tiazinanil-pirimidinilo. En un vigesimoctavo aspecto de esta realización, R1 representa (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo.

En una decimosexta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C^1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.

En una decimoséptima realización, R1 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una decimoctava realización, R1 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una decimonovena realización, R1 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una vigésima realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C^1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.

En una vigesimoprimera realización, R1 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una vigesimosegunda realización, R1 representa bicicloalquenil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una vigesimotercera realización, R1 representa heteroaril-arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 representa triazolil-fenilo.

Acertadamente, R1 representa hidrógeno, cloro, bromo, ciano o -CO²Rd; o etilo, butinilo, fenilo, triazolil-fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 3,6-dihidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexil-pirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, ciclopropilpirazolilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexenil-pirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, tetrahidrotiopiranilpirimidinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinil-piridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, piperazinil)hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinil-pirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinil-pirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 1,1-(dioxidotetrahidrotiofenil)pirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil piridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanil-pirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil-pirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]-hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanil-pirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanil-pirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanil-pirimidinilo, 3,6-epiminofuro[3.2-b]furanil-pirimidinilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo o ciclobutilpirimidinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

De manera ilustrativa, R1 representa bromo; o piridinilo o (morfolin)pirimidinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C^1-6), ciano, cianoalquilo (C^1-6), nitroalquilo (C^1-6), alquilo C^1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C^2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C^1-6), alcoxi C^1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C^3-7), alquiltio C^1-6, alquilsulfonilo C^1-6, aril-sulfonilo, alquilsulfonil (C^1-6)-alquilo (C^1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C^1-6), alquilamino C^1-6, dialquilamino (C^1-6), alcoxi (C^1-6)-alquilamino (C^1-6), ^-[alquil (C^1-6)]-W-[hidroxialquil (C^1-6)alquil]amino, alquilcarbonilamino (C^2-6)-alquilo (C^1-6), alquilsulfonilamino C^1-6, ^-[alquil (C^1-6)]-W-[alquilsulfonil (C^1-6)]amino, bis[alquil (C^1-6)-sulfonil]amino, ^-[alquil (C^1-6)]-W-[carboxialquil (C^1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)-amino, carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C^1-6), formilo, alquilcarbonilo C^2-6, alquil (C^2-6)-carboniloxi-alquilo (C^1-6), carboxi, carboxialquilo (C¹-6), alcoxicarbonilo C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C^1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C^1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C^2-6, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo (C^1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C^1-6) y [alquil (C^1-6)][W-(alquil C^1-6)]-sulfoximinilo.

Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^1-6, haloalquilo (C^1-6), alcoxi C^1-6, alquilcarbonilo C^2-6, alquilcarbonilamino C^2-6-alquilo (C^1-6), oxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C^2-6, (hidroxi)alquilo C^1-6, cicloalquilo (C^3-7), alquilsulfonilo C^1-6, arilsulfonilo, alquilsulfonil (C¹-e)-alquilo (C^1-6), dialquilaminocarbonilo (C^1-6), oxo, carboxi y alquilsulfoximinilo (C^1-6).

Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen hidroxi, oxo y alcoxi C^1-6.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, clorometilo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboxietil)-W-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, metilo, clorometilo, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, acetilaminometilo, carboxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilsulfoximinilo, cianoisopropilo y fluoroisopropilo.

Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, hidroxiisopropilo, metoxi y oxo.

En una realización particular, R1 está sustituido con hidroxialquilo (C^1-6). En un aspecto de esa realización, R1 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente, 2-hidroxiprop-2-ilo.

En una segunda realización particular, R1 está sustituido con alcoxi C^1-6. En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con metoxi.

En una tercera realización particular, R1 está sustituido con un hidroxi.

Los valores típicos de R1 incluyen hidrógeno, bromo, cloro, ciano, -CO²Rd, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metil-sulfonilfenilo, (metilsulfonil)metilfenilo, (metilsulfonil)etilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (di-(trifluorometil))(hidroxi)fenilo, cianoisopropilfenilo, metoxiazetidinilo, metoxipirrolidinilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, (metoximetil)pirrolidinilo, cloropiridinilo, (clorometil)piridinilo, oxopiperidinilo, (carboxi)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarboniM,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, metilsulfonilpirazolilo, metilsulfoniletilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (met¡l)[A/-met¡l-A/-(metilsulfon¡l)am¡no]p¡razol¡lo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, hidroximetilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)-piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetil-aminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino-piridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, isopropilpirimidinilo, fluoroisopropil-pirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxi-pirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, W-(carboxietil)-W-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxi-ciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroximetilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, (metil)ciclobutildiol-pirimidinilo, carboxi-ciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexil-pirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexil-pirimidinilo, etoxicarbonilciclohexil-pirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexil-pirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenil-piridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexenilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanil-pirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)-(metil)piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metil-sulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)piridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinil-piridinilo, tiomorfolinil-piridinilo, (terc-butoxicarbonil)-3,6-dihidropiridina, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanil-piridinilo, tetrahidropiranil-pirimidinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinil-pirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxi-pirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonil-pirrolidinilpirimidinilo, fluoro-tetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, (hidroxi)dioxidotetrahidrotiopiranil)pirimidinilo, piperidinil-pirimidinilo, difluoropiperidinil-pirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinil-pirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-piperidinil pirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metil-sulfonilpiperidinil pirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)-piperidinil pirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinil pirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)-piperidinil pirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinil pirimidinilo, (carboxi)-(metoxi)piperidinil pirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboxi-metilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonil-piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(hidroximetil)piperidinil pirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinil-pirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilpiperidinilpirimidinilo, acetilamino-sulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, amino-sulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinil-pirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetil-piperazinil pirimidinilo, trioxohexahidro-[l,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinil pirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinil-pirimidinilo, carboxi-metil-morfolinil-pirimidinilo, tiomorfolinil-pirimidinilo, oxo-tiomorfolinilpirimidinilo, dioxo-tiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanil-pirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxo-tiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinil-pirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, isopropilmetilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanil pirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanil-pirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-carboxi-8-azabiciclo-[3.2.1]-octanilpirimidinilo, 3-(dimetilaminocarbonil)-8-azabiciclo-[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanil-pirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanil-pirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanil-pirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo, 3,6-epiminofuro [3.2-b]fu ranil-pirimidinilo, 5-(metil1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenilo, dihidroisoindolilo, (metilsulfonil)dihidroisoindolilo, (tetrahidrotiopenil)pirazolilo, metilsulfoximinilfenilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo y (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo.

Los valores ilustrativos de R1 incluyen bromo, (metoxi)piridinilo, morfolinil-pirimidinilo y 2-oxo-(1H)-piridinilo. Los valores ilustrativos de R1 incluyen adicionalmente hidroxiisopropilpiridinilo, en particular, 2-hidroxiprop-2-il-piridinilo.

Normalmente, R2 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C¹-⁶.

En una primera realización, R2 representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 representa flúor.

En una tercera realización, R2 representa alquilo C^1-6. En otro aspecto particular de esta realización, R2 representa metilo.

En una realización particular, R2 representa hidrógeno.

Normalmente, R3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C^1-6.

En una primera realización, R3 representa hidrógeno. En una segunda realización, R3 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R3 representa flúor.

En una tercera realización, R3 representa alquilo C^1-6. En otro aspecto particular de esta realización, R3 representa metilo.

En una realización particular, R3 representa hidrógeno.

En general, R4 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -NHS(O)²Re,-S(O)²Ra, -S(O)(N-Rd)Ra u -O-(CO)-Rd; o alcoxi C^1-6, alquilo C^1-6, alquinilo C^2-6, heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Normalmente, R4 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno o trifluorometilo.

En una realización particular, R4 representa hidrógeno.

En una realización alternativa, R4 e Y junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C^3-7.

En otra realización alternativa, R4 e Y junto con el carbono al que están unidos forman un heterocicloalquilo C^3-7. En un aspecto particular de acuerdo con esta realización, R4 e Y junto con el carbono al que están unidos forman un dihidrobenzofurano. En un segundo aspecto particular de acuerdo con esta realización, R4 e Y junto con el carbono al que están unidos forman un 3H-benzofuranona. En un tercer aspecto particular de acuerdo con esta realización, R4 e Y junto con el carbono al que están unidos forman un dihidroisoindol. En un cuarto aspecto particular de acuerdo con esta realización, R4 e Y junto con el carbono al que están unidos forman un dihidroisoindolona.

Normalmente, R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc, S(O)²Ra, -ORa o -O-(CO)-Rd; o alquilo C^1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido.

Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R5a incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquilcarbonilo C^2-6, alquiloxicarbonilo C^2-6, (hidroxi)alquilo C^1-6, cicloalquilo (C^3-7), alquilsulfonilo C^1-6, alquilsulfonil (C^1-6)-alquilo (C^1-6), dialquilaminocarbonilo (C^1-6), oxo y carboxi.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R5a incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isopropilmetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-W-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxi-carbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiamino-carbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, amino-sulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.

En una primera realización, R5a representa hidrógeno. En una segunda realización, R5a representa hidroxi. En una tercera realización, R5a representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R5a representa flúor. En una cuarta realización, R5a representa trifluorometilo. En una quinta realización, R5a representa -NRbRc. En un aspecto de esa realización, R5a representa -NH². En una sexta realización, R5a representa -NRcC(O)Rd. En una séptima realización, R5a representa -C(O)-NRcRd. En una octava realización, R5a representa -NHS(O)²Re. En una novena realización, R5a representa -S-Ra. En una décima realización, R5a representa -S(O)-Ra. En una undécima realización, R5a representa -S(O)²Ra. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -S(O)2-CH3. En una duodécima realización, R5a representa -S(O)(N-Rd)Ra. En una decimotercera realización, R5a representa -S(O)²(N-Rd). En una decimocuarta realización, R5a representa -ORa. En un aspecto de esta realización, Ra es un alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, Ra es un arilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, Ra es un heteroarilo. En una decimoquinta realización, R5a representa -O-(CO)-Rd. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -O-(CO)-CH3. En una decimosexta realización, -C(O)-ORd. En una decimoséptima realización, R5a representa alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R5a representa alquilo C^1-6sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5a representa alquilo C^1-6sin sustituir. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa metilo. En una decimoctava realización, R5a representa un alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido. En una decimonovena realización, R5a representa un heteroarilo opcionalmente sustituido.

En una vigésima realización, R5a representa un arilo opcionalmente sustituido. En una vigesimoprimera realización, R5a representa un alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido.

En una vigesimosegunda realización, R5a representa ciano.

En una realización seleccionada, R5a representa hidrógeno, hidroxi o -ORa.

En una realización particular, R5a representa hidrógeno.

Normalmente, R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc, -S(O)²Ra, -ORa o -O-(CO)-Rd; o alquilo C^1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido.

Adecuadamente, R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano o trifluorometilo; o alquilo C^1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R5b incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, alquilcarbonilo C^2-6, alquiloxicarbonilo C^2-6, (hidroxi)alquilo C^1-6, cicloalquilo (C^3-7), alquilsulfonilo C^1-6, alquilsulfonil (C^1-6)-alquilo (C^1-6), dialquilaminocarbonilo (C^1-6), oxo y carboxi.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R5b incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isopropilmetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-W-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxi-carbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiamino-carbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, amino-sulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.

En una primera realización, R5b representa hidrógeno. En una segunda realización, R5b representa hidroxi. En una tercera realización, R5b representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R5b representa flúor. En una cuarta realización, R5b representa trifluorometilo. En una quinta realización, R5b representa -NRbRc. En un aspecto de esa realización, R5b representa -NH². En una sexta realización, R5b representa -NRcC(O)Rd. En una séptima realización, R5b representa -C(O)-NRcRd. En una octava realización, R5b representa -NHS(O)²Re. En una novena realización, R5a representa -S-Ra. En una décima realización, R5b representa -S(O)-Ra. En una undécima realización, R5b representa -S(O)²Ra. En un aspecto particular de esta realización, R5b representa -S(O)2-CH3. En una duodécima realización, R5b representa -S(O)(N-Rd)Ra. En una decimotercera realización, R5b representa -S(O)²(N-Rd). En una decimocuarta realización, R5b representa -ORa. En un aspecto de esta realización, Ra es un alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, Ra es un arilo opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esta realización, Ra es un heteroarilo. En una decimoquinta realización, R5b representa -O-(CO)-Rd. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -O-(CO)-CH3. En una decimosexta realización, -C(O)-ORd. En una decimoséptima realización, R5b representa alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R5b representa alquilo C^1-6sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5b representa alquilo C^1-6sin sustituir. En un aspecto particular de esta realización, R5b representa metilo. En una decimoctava realización, R5b representa un alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido. En una decimonovena realización, R5b representa un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una vigésima realización, R5b representa un arilo opcionalmente sustituido. En una vigesimoprimera realización, R5b representa un alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido. En una vigesimosegunda realización, R5b representa ciano.

En una realización particular, R5b representa hidrógeno.

En una realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH.

En un aspecto de esta realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo.

En un segundo aspecto de esa realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un tiocarbonilo.

En otro aspecto de esta realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan -C=N-OH.

Los ejemplos típicos de sustituyentes adecuados en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o sobre el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen halógeno, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C^alquilo (C^1-6), alquiltio C^1-6, alquilsulfinilo C¹-6, alquilsulfonilo C^1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C^1-6), aminoalquilo (C^1-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquilcarbonilo C^2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C^2-6, alquilcarboniloxi C^2-6, amino, alquilamino C^1-6, dialquilamino (C^1-6), fenilamino, piridinilamino, alquilcarbonilamino C^2-6, alquilcarbonilamino C^2-6-alquilo (C^1-6), alcoxicarbonilamino C^2-6, alquilsulfonilamino C^1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C^1-6y dialquilaminocarbonilo (C^1-6).

Los ejemplos típicos de sustituyentes específicos en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o sobre el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.

Adecuadamente, Ra representa alquilo C^1-6, arilalquilo (C^1-6) o heteroariloalquilo (C^1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Ra incluyen alcoxi C^1-6y oxo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes adecuados en Ra incluyen aminocarbonilo.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Ra incluyen metoxi y oxo. Los ejemplos adicionales seleccionados de sustituyentes adecuados en Ra incluyen aminocarbonilo. En una realización, Ra representa alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C^1-6sin sustituir, especialmente, metilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C^1-6sustituido, especialmente, metilo. En otra realización, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa arilo sin sustituir, especialmente, fenilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa arilo monosustituido, especialmente, metilfenilo. En otra realización, Ra representa arilalquilo (C^1-6) opcionalmente sustituido, idealmente arilalquilo (Ci-6) sin sustituir, especialmente, bencilo. En una realización adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, Ra representa heteroarilalquilo (C^1-6) opcionalmente sustituido, por ejemplo, dioxoisoindolilpropilo. En una realización adicional, Ra representa cicloalquilo C^3-7. En otra realización adicional, Ra representa heterocicloalquilo C^3-7.

Los valores específicos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.

En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-7, cicloalquil C^3-7-alquilo (C^1-6), arilo, aril-alquilo (C^1-6), heterocicloalquilo C^3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C^1-6), heteroarilo o heteroaril alquilo (C^1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores seleccionados de Rb incluyen hidrógeno; o alquilo C^1-6, aril-alquilo (C^1-6), heterocicloalquilo C^3-7o heterocicloalquil C3-7-alquilo (C^1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores típicos de Rb incluyen hidrógeno y alquilo C^1-6.

De manera ilustrativa, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores representativos de Rb incluyen hidrógeno; o metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rb incluyen alcoxi C^1-6, alquiltio C^1-6, alquilsulfinilo C^1-6, alquilsulfonilo C^1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C^2-6, di-alquilamino (C^1-6) y alcoxicarbonilamino C^2-6.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, tere-butoxicarbonilo, dimetilamino y tere-butoxicarbonilamino.

Los valores específicos de Rb incluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, tere-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, tere-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.

En una realización, Rb representa hidrógeno. En otra realización, Rb representa alquilo C^1-6, especialmente, metilo. Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o alquilo C^1-6. En una realización, Rc es hidrógeno. En otra realización, Rc representa alquilo C^1-6, especialmente, metilo o etilo, particularmente, metilo. En una realización adicional, Rc representa cicloalquilo C^3-7, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Los valores seleccionados de Rc incluyen hidrógeno; o alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-7o heterocicloalquilo C^3-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En un aspecto particular, Rc representa hidrógeno, alquilo C^1-6o cicloalquilo C^3-7.

Los valores representativos de Rc incluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rc incluyen alquilcarbonilo C^2-6y alcoxicarbonilo C^2-6. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rc incluyen acetilo y tere-butoxicarbonilo.

Los valores específicos de Rc incluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y tere-butoxicarbonilpiperidinilo.

Como alternativa, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo, homopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo o (dioxo)tiazinan-4-ilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen alquilo C^1-6, alquilsulfonilo Ci-6, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-6), aminoalquilo (Ci-6), ciano, oxo, alquilcarbonilo C^2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C^2-6, amino, alquilcarbonilamino C^2-6, alquilcarbonilamino C^2-6-alquilo (C^1-6), alcoxicarbonilamino C^2-6, alquilsulfonilamino C^1-6y aminocarbonilo.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.

Los valores específicos del resto heterocíclico -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometil-azetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxo-isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1-ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo, oxohomopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo o (dioxo)tiazinan-4-ilo.

Adecuadamente, Rd representa hidrógeno; o alquilo C^1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rd incluyen halógeno, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, oxo, alquilcarboniloxi C^2-6y dialquilamino (C^1-6).

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en Rd incluyen flúor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.

En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C^1-6sin sustituir, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o ferc-butilo, especialmente, metilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C^1-6sustituido, por ejemplo, metilo sustituido o etilo sustituido, incluyendo acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo.

En otra realización, Rd representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa arilo sin sustituir, especialmente, fenilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa arilo monosustituido, especialmente, metilfenilo. En un aspecto adicional de esa realización, Rd representa arilo disustituido, por ejemplo, dimetoxifenilo.

En una realización adicional, Rd representa heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realización, Rd representa cicloalquilo C^3-7opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo.

En una realización adicional, Rd representa heterocicloalquilo C^3-7opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiazolidinilo u oxotiazolidinilo.

Los ejemplos seleccionados de valores específicos para Rd incluyen hidrógeno, metilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.

Los ejemplos particulares de valores seleccionados para Rd incluyen hidrógeno y metilo.

Los valores seleccionados de R5a incluyen hidrógeno, hidroxi, flúor, trifluorometilo, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO²-CH³, -O-(CO)-CH3, metilo, metoxi y (aminocarbonil)metiloxi.

Los valores seleccionados de R5b incluyen hidrógeno, hidroxi, flúor, trifluorometilo, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO²-CH³, -O-(CO)-CH3, metilo y metoxi.

Los valores ilustrativos de R5a incluyen hidrógeno, hidroxi y (aminocarbonil)metiloxi.

Los valores particulares de R5b incluyen hidrógeno.

En una realización particular, R5a es como se ha definido anteriormente y R5b representa hidrógeno. En un aspecto particular de esta realización, R5a es hidroxi.

En otra realización particular, R5a es como se ha definido anteriormente y R5b representa alquilo C^1-4, preferentemente, metilo. En un aspecto particular de esta realización, R5a es hidroxi.

En una realización particular adicional, R5a y R5b representan independientemente hidrógeno.

Aún en otra realización, R5a representa (aminocarbonil)metiloxi y R5b representa hidrógeno.

Adecuadamente, Re representa arilo o alquilo C^1-6, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Re incluyen alquilo C^1-6, especialmente, metilo.

En una realización, Re representa alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C^1-6sin sustituir, por ejemplo, metilo o propilo, especialmente, metilo. En otra realización, Re representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Re representa arilo sin sustituir, especialmente, fenilo. En otro aspecto de esa realización, Re representa arilo monosustituido, especialmente, metilfenilo. En una realización adicional, Re representa heteroarilo opcionalmente sustituido.

Los valores seleccionados de Re incluyen metilo, propilo y metilfenilo.

Una subclase de compuestos de la fórmula general descrita anteriormente son los compuestos de fórmula (IIA) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en donde

R1, R5a, R5b, X e Y son como se han definido anteriormente.

Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIA) está representado por los compuestos de fórmula (IIA-A) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en donde

R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C^1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C^1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C^1-6, alquilsulfinilo C^1-6, alquilsulfonilo C^1-6, amino, alquilamino C^1-6, dialquilamino (C^1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C².⁶, alquilsulfonilamino C^1-6, formilo, alquilcarbonilo C².⁶, cicloalquilcarbonilo C^3-6, heterocicloalquilcarbonilo C³.⁶, carboxi, alcoxicarbonilo C^2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C^1-6, dialquilaminocarbonilo (C^1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C^1-6o dialquilaminosulfonilo (C^1-6); y X, R1, R5a y R5b son como se han definido anteriormente.

Normalmente, R6 y R7 pueden representar independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinil-carbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, amino-10-carbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilamino-sulfonilo y dimetilaminosulfonilo.

Los valores típicos de R6 incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-6, trifluorometilo, alcoxi C^1-6, difluorometoxi y trifluorometoxi.

En una primera realización, R6 representa hidrógeno. En una segunda realización, R6 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R6 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R6 representa cloro. En una tercera realización, R6 representa alquilo C^1-6. En un aspecto de esa realización, R6 representa metilo. En una cuarta realización, R6 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R6 representa alcoxi C^1-6. En un aspecto de esa realización, R6 representa metoxi. En una sexta realización, R6 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R6 representa trifluorometoxi.

Los valores seleccionados de R6 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.

De manera ilustrativa, R6 representa difluorometoxi.

Los valores típicos de R7 incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C^1-6, trifluoro-metilo, difluorometoxi y amino. En una primera realización, R7 representa hidrógeno. En una segunda realización, R7 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R7 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R7 representa cloro. En una tercera realización, R7 representa ciano. En una cuarta realización, R7 representa alquilo C^1-6. En un aspecto de esa realización, R7 representa metilo. En una quinta realización, R7 representa trifluoro-metilo. En una sexta realización, R7 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R7 representa amino.

Los valores seleccionados de R7 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluoro-metilo, difluorometoxi y amino. De manera ilustrativa, R7 representa hidrógeno.

En una realización particular, R7 está unido en la posición para del anillo fenilo con respecto al elemento integrante R6. En otra realización, R6 y R7 están unidos al anillo fenilo en las posiciones 2 y 6.

En otra realización más, R6 y R7 están unidos al anillo fenilo en las posiciones 2 y 5.

Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIA-A) anteriores está representado por compuestos de fórmula (IIA-AB) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en donde

V representa C-R11 o N;

R8 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C^1-6), ciano, cianoalquilo (C^1-6), nitroalquilo (C^1-6), alquilo C^1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C^2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C^1-6), alcoxi C^1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C^3-7), alquiltio C^1-6, alquilsulfonilo C^1-6, aril-sulfonilo, alquilsulfonil (C^1-6)-alquilo (C^1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C^1-6), alquilamino C^1-6, dialquilamino (C^1-6), alcoxi (C^1-6)-alquilamino (C^1-6), N-[alquil (C^1-6)]-W[hidroxialquil (C^1-6)alquil]amino, alquilcarbonilamino (C^2-6)-alquilo (Ci-6), alquilsulfonilamino Ci-6, N-[alquil (C^1-6)]-N-[alquilsulfonil (Ci-6)]amino, bis[alquil (C^1-6)-sulfonil]amino, N-[alquil (C^1-6)]-N-[carboxialquil (Ci-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)-amino, carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (Ci-6), formilo, alquilcarbonilo C^2-6, alquilcarboniloxi (C^2-6)-alquilo (C^1-6), carboxi, carboxialquilo (C^1-6), alcoxicarbonilo C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C^1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C^1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C^2-6, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo (C^1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C^1-6) o [alquil (C^1-6)] [N-alquil (C¹-⁶)]sulfoximinilo; cicloalquilo (C^3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C^1-6), cicloalquenilo (C^4-7), bicicloalquilo (C^4-9), bicicloalquileno (C^4-9), heterocicloalquilo (C^3-7), heterocicloalquil (C3-7)-alquilo (C^1-6), heterocicloalquenilo (C^3-7), heterobicicloalquilo (C^4-9) o espiroheterocicloalquilo (C^4-9) o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, -NRbRc o -ORa; o alquilo C^1-6o alquilsulfonilo C^1-6;

R11 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C^1-6; y

X, Ra, Rb, Rc R5a, R5b, R6 y R7 son como se han definido anteriormente.

En una realización, V representa C-R11. En otra realización, V representa N.

Normalmente, R8 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C^1-6), ciano, alquilo C^1-6, trifluorometilo, alquenilo C^2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C^1-6), alcoxi C^1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C^3-7), alquiltio C^1-6, alquilsulfonilo C^1-6, arilsulfonilo, alquilsulfonil (C^1-6)-alquilo (C^1-6), amino, aminoalquilo (C^1-6), alquilamino C^1-6, dialquilamino (C^1-6), alcoxi (C^1-6)-alquilamino (C^1-6), N-[alquil (C^1-6)]-N-[hidroxialquil (C^1-6)]-amino, N-[alquil (C^1-6)]-N-[carboxialquil (C^1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C^3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C^1-6), alquilsulfonilamino C^1-6, alquilcarboniloxi (C²-6)-alquilo (C^1-6), carboxi, morfolinilalcoxicarbonilo (C^1-6), alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C^1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C²-6, dialquilaminocarbonilo (C^1-6) o alquilsulfoximinilo (C^1-6); o R9 representa cicloalquilo C^3-7, cicloalquil (C3-7)-alquilo (C¹-6) , cicloalquenilo (C^4-7), bicicloalquilo (C^4-9), heterocicloalquilo (C^3-7), heterobicicloalquilo (C^4-9), espiroheterocicloalquilo (C^4-9), bicicloalquileno (C^4-9) o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Normalmente, R8 representa alquilo (C^1-6), haloalquilo (C^1-6), (hidroxi)alquilo C^1-6, aminoalquilo (C^1-6), alcoxi C^1-6, arilsulfonilo, alquilsulfonilo C^1-6, alquilsulfonil (C^1-6)-alquilo (C^1-6), alquilcarbonilamino C^2-6-alquilo (C^1-6), alquilsulfoximinilo (C^1-6), carboxi, oxo o alquiloxicarbonilo C^2-6; o R8 representa cicloalquilo C^3-7, heterocicloalquilo (C³-⁷) o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una primera realización, R8 representa (hidroxi)alquilo C^1-6. En un aspecto de esa realización, R8 representa (hidroxi)isopropropilo.

En una segunda realización, R8 representa hidroxi.

En una tercera realización, R8 representa alcoxi C^1-6. En un aspecto de esa realización, R8 representa metoxi.

En una cuarta realización, R8 representa heterocicloalquilo (C^3-7). En un aspecto de esa realización, R8 representa morfolinilo.

En una quinta realización, R8 representa (amino)alquilo C^1-6. En un aspecto de esa realización, R8 representa (amino)isopropropilo.

Adecuadamente, R8 representa hidroxi, alcoxi C^1-6, heterocicloalquilo (C^3-7), (hidroxi)alquilo C^1-6y (amino)alquilo C^1-6.

De manera ilustrativa, R8 representa hidroxi, alcoxi C^1-6o heterocicloalquilo (C^3-7). De manera ilustrativa, R8 representa adicionalmente (hidroxi)alquilo C^1-6.

Los valores seleccionados de R8 incluyen hidrógeno, isopropilo, isopropilmetilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, aminoisopropilo, clorometilo, metoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilamino, N-[carboxietil]-N-metil-amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfoximinilo, etoxicarboniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexil-metilo, ciclohexenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[3.1.0]hexenilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiopiranilpirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]-nonanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro-[3.3]heptanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonanilo, epiminofuro[3.2-b]furanilo, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo, (dioxo)tiazinanilo o triazolilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R8 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C¹-⁶), ciano, cianoalquilo (C¹-⁶), nitro, nitroalquilo (C¹-6), alquilo C¹-⁶, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C²-⁶, hidroxi, hidroxialquilo (C¹-⁶), alcoxi C¹-⁶, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio C¹-⁶, alquilsulfonilo C¹-⁶, alquilsulfonil (C¹-e)-alquilo (C¹-⁶), oxo, amino, alquilamino C¹-⁶, dialquilamino (C¹-⁶), alquilcarbonilamino C²-⁶, alquilcarbonilamino (C²-⁶)-alquilo (C¹-⁶), alcoxicarbonilamino C²-⁶, alquilsulfonilamino C¹-⁶, formilo, alquilcarbonilo C¹-⁶, carboxi, carboxialquilo (C¹-⁶), alcoxicarbonilo C²-⁶, morfolinilalcoxicarbonilo (C¹-⁶), alcoxicarbonil C²-⁶-alquilo (C¹-⁶), alcoxicarbonilmetilidenilo C²-⁶, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O como se define en el presente documento, -alquil (C¹-⁶)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C¹-⁶, dialquilaminocarbonilo (C¹-⁶), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C¹-⁶), alquilsulfoximinilo (C¹-⁶) y [alquil (C¹-⁶)][W-alquil (C¹-⁶)]-sulfoximinilo.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R8 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C¹-⁶, alcoxi C¹-⁶, alquilsulfonilo C¹-⁶, alquilsulfoximinilo (C¹-⁶), alquilcarbonilo C¹-⁶, alcoxicarbonilo C¹-⁶, oxo y carboxi.

Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R8 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, fluorometilo, cloro, bromo, ciano, cianometilo, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, acetil-aminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, nbutoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, morfolinil-etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilidenilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, metilsulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en R8 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, metilo, trifluorometilo, ferc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, metilsulfoximinilo, oxo y carboxi.

Normalmente, R8 representa hidrógeno, flúor, fluoroisopropilo, ciano, metilo, clorometilo, isopropilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, W-[carboxi-etil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfonilamino, acetoxiisopropilo, carboxi, etoxicarboniletilo, ciclopropilo, fluorometil-ciclopropilo, acetilaminometilciclopropilo, hidroxiciclobutilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, (carboxi)(metil)ciclohexilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilo, carboximetilciclohexilo, etoxicarbonilciclohexilo, (metoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, carboxiciclohexilmetilo, carboxi-ciclohexenilo, etoxicarbonilciclohexenilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilo, carboxibiciclo-[2.2.2]octanilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, hidroxiazetidinilo, (hidroxi)(metil)-azetidinilo, carboxiazetidinilo, (ferc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilo, tetrazolil-azetidinilo, hidroxitetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, carboxi-pirrolidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilo, carboximetilpirrolidinilo, etoxicarbonil-pirrolidinilo, fluorotetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo, hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo, difluoro-piperidinilo, (ciano)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilo, (hidroxi)-(metil)piperidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo, oxopiperidinilo, (formil)(metil)piperidinilo, acetilpiperidinilo, carboxipiperidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilo, (carboxi)(hidroxi)piperidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilo, (carboxi)(metoxi)piperidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilo, carboximetilpiperidinilo, metoxicarbonil-piperidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)-(fluoro)piperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(trifluoro-metil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilo, (n-butoxicarbonil)-(metil)piperidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonil-metilpiperidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilo, acetilaminosulfonil-piperidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilo, tetrazolilpiperidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilo, aminosulfonilpiperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, cianoetilpiperazinilo, trifluoroetil-piperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetilpiperazinilo, carboxipiperazinilo, ferc-butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetilpiperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarboniletilpiperazinilo, (ferc-butoxicarbonil)piperazinilo, tetrazolilmetilpiperazinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, hidroximetil-morfolinilo, carboximorfolinilo, (carboxi)(metil)morfolinilo, carboximetil-morfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, carboxi-azepanilo, carboxioxazepanilo, oxodiazepanilo, (metil)(oxo)diazepanilo, dioxo-tiadiazepanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metoxicarbonil-3 azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, etoxicarbonil metilidenil-8-azabicido[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.l]octanilo, oxo-3,6-diazabicido[3.2.2]nonanilo, carboxi-3-oxa-7-azabicido[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.l]nonanilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4joctanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo, 3,6-epiminofuro [3.2-b]furanil-pirimidinilo, metilsulfoximinilo, (metil)cidobutildiol, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo. (dioxo)tiazinanilo o (metil)triazolilo.

Adecuadamente, R8 representa hidroxi, metoxi, morfolinilo, hidroxiisopropilo y aminoisopropilo.

De manera ilustrativa, R8 representa hidroxi, metoxi o morfolinilo. De manera ilustrativa, R8 adicionalmente representa hidroxiisopropilo.

En una realización, R9 representa hidrógeno. En una segunda realización, R9 representa halógeno. En una tercera realización, R9 representa ciano. En una cuarta realización, R9 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R9 representa hidroxi. En una sexta realización, R9 representa -NRbRc. En un aspecto de esta realización, R9 representa -NH². En una séptima realización, R9 representa -ORa. En un aspecto de esa realización, R9 representa metoxi. En una octava realización, R9 representa alquilo C¹-⁶. En un aspecto de esa realización, R9 representa metilo. En una novena realización, R9 representa alquilsulfonilo C¹-⁶. En un aspecto de esa realización, R9 representa metilsulfonilo.

En una realización, R10 representa hidrógeno. En una segunda realización, R10 representa halógeno. En una tercera realización, R10 representa ciano. En una cuarta realización, R10 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R10 representa hidroxi. En una sexta realización, R10 representa -NRbRc. En un aspecto de esta realización, R10 representa - NH². En una séptima realización, R10 representa -ORa. En un aspecto de esa realización, R10 representa metoxi. En una octava realización, R10 representa alquilo C¹-⁶. En un aspecto de esa realización, R10 representa metilo. En una novena realización, R10 representa alquilsulfonilo C¹-⁶. En un aspecto de esa realización, R10 representa metilsulfonilo.

En una realización particular, R9 y R10 representan independientemente hidrógeno.

En general, R11 representa hidrógeno o alquilo C¹-⁶.

Los valores particulares de R11 incluyen hidrógeno y metilo.

En una realización particular, R11 es hidrógeno.

Otra subclase de los compuestos de la fórmula general descrita anteriormente está representada por los compuestos de fórmula (IIB) y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en donde

R1, R5a, R5b, X e Y son como se han definido anteriormente.

Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIB) está representado por los compuestos de fórmula (IIB-A) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En donde X, R1, R5a, R5b, R6 y R7 son como se han definido anteriormente.

Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIB-A) anteriores está representado por compuestos de fórmula (IIB-AB) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En donde X, R5a, R5b, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido anteriormente.

Los nuevos compuestos específicos de acuerdo con la presente invención incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos adjuntos, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, en un aspecto particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que se seleccionan entre el grupo que consiste en:

1-[2-(difluorometoxi)fenil]-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirano[4',3':4,5]imidazo[1,2-a]pirazina;

1- [2-(difluorometoxi)fenil]-8-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3,4-dihidro-1H-pirano[4',3':4,5]imidazo[1,2-a]pirazina; 5-{1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3,4-dihidro-1H-pirano[4',3':4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il} piridin-2(1H)-ona;

(1S)-8-bromo-1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3,4-dihidro-1H-pirano[4',3':4,5]imidazo[1,2-a]pirazina;

(1R)-8-bromo-1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3,4-dihidro-1H-pirano[4',3':4,5]imidazo[1,2-a]pirazina;

(6R,8R)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-piridil]-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,2]imidazo[3,4-b]pirazin-6-ol;

(6S,8S)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-piridil]-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,2]imidazo[3,4-b]pirazin-6-ol;

2- [[(6R,8R)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-piridil]-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,2]imidazo[3,4-b]pirazin-6-il]oxi]acetamida; y

2-[[(6S,8S)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-piridil]-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,2]imidazo[3,4-b]pirazin-6-il]oxi]acetamida.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.

Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo formas oligoarticulares y poliarticulares de las mismas), anemia de enfermedad crónica (AEC), enfermedad de Still (inicio juvenil y/o adulto), enfermedad de Beh^et y síndrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos autoinmunitarios específicos de órgano incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión de riñón aguda (LRA; incluyendo LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA)), nefritis lúpica (NL), enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Grave, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, septicemia, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplante de órganos (incluyendo rechazo de aloinjerto de riñón).

Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, ataques y epilepsia.

Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función de TNFa también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención del infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).

Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.

Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), vascularización (incluyendo vascularización corneana y neovascularización), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis y queratitis.

Los trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente, cáncer y complicaciones asociadas con el cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares del cáncer incluyen tumor maligno hematológico (incluyendo leucemia y linfoma) y tumor maligno no hematológico (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia de linfocitos T linfoblásticos, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), leucemia por tricoleucocitos, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome de mielodisplasia, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de zona marginal. Las variedades de tumor maligno no hematológico incluyen cáncer de la próstata, pulmón, mama, rectal, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. También pueden usarse moduladores de la función de TNFa para aumentar la seguridad del efecto antineoplásico potente de TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden tomar una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, grageas o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales de tampones, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea apropiado.

Las preparaciones para administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.

Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de forma convencional.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección de embolada o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipientes multidosis, por ejemplo, viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril despirogenada, antes de su uso.

Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos de fórmula (I) también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante o mediante inyección intramuscular.

Para la administración nasal o la administración por inhalación, los compuestos según la presente invención se pueden administrar convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.

Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede estar acompañado de instrucciones para administración.

Para administración tópica los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.

Para administración oftálmica, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en isotónicas, solución salina estéril de pH ajustado, con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica pueden formularse compuestos en una pomada, tal como vaselina.

Para administración rectal los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Estos pueden prepararse mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.

La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente para tratar. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, normalmente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para administración nasal o administración por inhalación o insuflación.

Si se desea, un compuesto de acuerdo con la presente invención puede coadministrarse con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, una molécula antiinflamatoria tal como metotrexato o prednisolona.

Será evidente para el experto en la materia que existen diversas rutas sintéticas que pueden llevar a los compuestos de acuerdo con la invención. Los siguientes procesos tienen como objetivo ilustrar algunas de estas rutas sintéticas, pero no deben interpretarse de ninguna manera como una limitación de cómo se deben preparar los compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de fórmula general anterior, en donde n representa un número entero igual a 1, X representa -NH u oxígeno, E representa respectivamente -NH²o -OH, R4 es hidrógeno y R1, R2, R3, R5a y R5b son como se han definido anteriormente, puede prepararse mediante un proceso que implica hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (III), con un compuesto de fórmula Y-(CO)-H, en donde Y es como se ha definido anteriormente, o su correspondiente dialquilacetal, por ejemplo, dimetilacetal.

Cuando R5a y R5b son hidrógeno y E es -NH², la transformación se efectúa convenientemente en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido para-toluenosulfónico, o en presencia de una sal, por ejemplo, cloruro de magnesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno o acetonitrilo, a temperatura elevada.

Como alternativa, cuando se usa el dimetilacetal de Y-(CO)-H, la reacción puede realizarse convenientemente en presencia de piridinio-para-toluenosulfonato en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, usando microondas de acuerdo con la reacción de Oxa-Pictet-Spengler.

El dimetilacetal de Y-(CO)-H puede, por ejemplo, prepararse convenientemente haciendo reaccionar Y-(CO)-H con ortoformiato de trimetilo en presencia de cloruro de amonio en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol.

Los productos intermedios representados por la fórmula (III), en donde E es -OH, pueden prepararse mediante un proceso que implica la reducción de un producto intermedio representado por la fórmula (IV), en donde Rk representa un alquilo C^1-6y R1, R2, R3, R5a y R5b son como se han definido anteriormente.

La reacción se efectúa convenientemente mediante el tratamiento con un agente reductor adecuado, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF.

Los productos intermedios de fórmula (III,en donde E es -NH², se obtienen mediante un proceso que implica una reacción en dos etapas a partir de productos intermedios de fórmula (III), en donde E es -OH.

La primera etapa se realiza tratando el producto intermedio de fórmula (III), en donde E es -OH, con ftalimida, trifenilfosfina y diisopropilazadicarboxilato en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF. El compuesto obtenido de este modo, se trata adicionalmente con hidrazina en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, a temperatura elevada, para proporcionar el producto intermedio deseado de fórmula (III), en donde E es -NH².

Los productos intermedios de fórmula (IV) como se han definido anteriormente pueden prepararse mediante un proceso que implica hacer reaccionar los productos intermedios de fórmula (V), en donde R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, con los productos intermedios de fórmula (VI), en donde R5a, R5b y Rk son como se han definido anteriormente y L1 representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un átomo de halógeno.

La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcanol Ci-4, tal como etanol, o un éter, tal como 1,4-dioxano o dimetoxietano.

Los productos intermedios de fórmula (IV), en donde R1 es hidrógeno, pueden transformarse en el producto intermedio correspondiente, en donde R1 es un bromo o un cloro, mediante el tratamiento con N-Cloro o N-Bromo succinimida en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo.

Los compuestos de fórmula general anterior, en donde n representa un número entero igual a 1, X representa metileno y R4 representa hidroxi, puede prepararse mediante un proceso que incluye hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula Y-Mg-X1, en donde X1 es un halógeno, por ejemplo, cloro, aplicando condiciones de Grignard conocidas por el experto en la materia.

Los compuestos de la fórmula general anterior, en donde R4 representa hidroxi, pueden transformarse posteriormente en un compuesto de la fórmula general anterior, donde R4 representa hidrógeno, mediante desoxigenación de acuerdo con un método análogo al descrito por Barton, D. H. R. et al. en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1975), 16: 1574-1585, o cualquier otro método conocido por el experto en la materia.

Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse mediante un proceso que incluye hacer reaccionar el producto intermedio de fórmula (V) con un producto intermedio de fórmula (VIII), en donde L2 es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno, preferentemente, bromo.

La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente polar, tal como etanol, a temperatura elevada.

Los compuestos de fórmula general anterior, en donde n representa un número entero igual a 0, X representa metileno, R4 representa hidrógeno, R5a representa hidroxi y R5b representa hidrógeno, se puede preparar a partir de productos intermedios de fórmula (IX),

en donde R1, R2, R3 e Y son como se han definido anteriormente; mediante la reducción del resto carbonilo de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.

Los productos intermedios de fórmula (IX) pueden prepararse mediante un proceso que incluye la ciclación intramolecular de un producto intermedio de fórmula (X),

definido anteriormente.

La reacción se efectúa convenientemente en presencia de una base, en un disolvente adecuado a temperatura elevada.

Los productos intermedios de fórmula (X) pueden prepararse mediante un proceso de múltiples etapas que implica la reacción de un producto intermedio de fórmula (XI),

en donde Q1 representa -COOH, Q2 representa a grupo protector y R1, R2, R3 e Y son como se han definido anteriormente.

En una primera etapa, el producto intermedio de fórmula (XI) se desprotege y el resto de alcohol resultante se oxida adicionalmente en el resto de ácido carboxílico correspondiente.

El producto intermedio resultante de fórmula (XI), en donde Q1 es como se ha definido anteriormente y -CH²-OQ²representa -COOH, se esterifica en el producto intermedio correspondiente de fórmula (X) de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.

Los productos intermedios de fórmula (XI), como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con un proceso que comprende hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XII),

en donde R1, R3, R4 y Q2 son como se han definido anteriormente; con un producto intermedio de fórmula Y-CO-H, en presencia de ácido de Meldrum, de acuerdo con un método análogo al descrito en la solicitud de patente internacional WO 2009/156091 o por M. Kerr et al. en J. Org. Chem 2013, 78, 10534.

La reacción se realiza conveniente en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo, triflato de escandio, o en presencia de un organocatalizador, por ejemplo, prolina y sulfato de magnesio, a temperatura elevada, por ejemplo, 80 °C.

El producto intermedio de fórmula (XII) puede prepararse mediante un proceso que comprende la reducción del producto intermedio de fórmula (XIII),

en donde R1, R3, R4 y Rk son como se han definido anteriormente, seguida de una protección adecuada del alcohol resultante, de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia.

El producto intermedio de fórmula (XIII) puede prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (V) con un producto intermedio de fórmula (XIV),

en donde L1, R1, R2, R3 y Rk son como se han definido anteriormente.

La reacción se efectúa convenientemente de acuerdo con un método análogo al descrito para la reacción del producto intermedio de fórmula (V) con el producto intermedio de fórmula (VI).

Se entenderá que las siguientes referencias al compuesto de la fórmula general descrita anteriormente incluyen todas las posibles subclases y subgrupos mencionados anteriormente.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un grupo carbonilo, in particular, un compuesto de la fórmula general, en donde R5a y R5b con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo, puede transformarse en el compuesto correspondiente, en donde R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno usando, por ejemplo, litiotri-sec-butil-borohidruro o borohidruro de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un grupo carbonilo, in particular, un compuesto de la fórmula general, en donde R5a y R5b con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo, puede transformarse en el compuesto correspondiente, en donde R5a es un trifluorometilo y R5b es un hidroxi, mediante el tratamiento con trifluorometilsilano a temperatura ambiente, en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetoxietano.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un grupo carbonilo, in particular, un compuesto de la fórmula general, en donde R5a y R5b con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo, puede transformarse en el compuesto correspondiente, en donde R5a es un (alquil C^1-6)sulfonilariloxi-trifluorometilo y R5b es un hidrógeno, mediante el tratamiento con (alquil C^1-6)sulfonilfenol, en presencia de diisopropil-1,2-diazenedicarboxilato, en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un grupo carbonilo, en particular, un compuesto de la fórmula general, en donde R5a y R5b, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo, puede transformarse en el compuesto correspondiente, en donde R5a y R5b, junto con el carbono al que están unidos, forman un -C=N-OH, mediante el tratamiento, por ejemplo, con cloruro de hidroxilamina, en presencia de piridina, en presencia de un disolvente adecuado, tal como etanol.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un grupo hidroxi, en particular, un compuesto de la fórmula general, en donde R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, puede transformarse en el compuesto correspondiente, en donde R5a y R5b son hidrógeno, por ejemplo, mediante el tratamiento con yodotrimetilsilano en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un grupo hidroxi, en particular, un compuesto de la fórmula general, en donde R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, puede transformarse en una reacción de dos etapas en el compuesto correspondiente, en donde R5a es -NH²y R5b es hidrógeno, por ejemplo, mediante (i) tratamiento con difenilfosforilazida y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Esta reacción se realiza convenientemente a 0 °C en THF; (ii) aza-reacción de Wittig posterior usando PPh3 en un disolvente adecuado, por ejemplo, una mezcla de agua y tolueno.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un grupo hidroxi, en particular, un compuesto de la fórmula general, en donde R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, puede transformarse en el compuesto correspondiente, en donde R5a es -F y R5b es hidrógeno, mediante el tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un grupo hidroxi, en particular, un compuesto de la fórmula general, en donde R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, puede transformarse en el compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde R5a es un alquilo C^1-4, por ejemplo, metilo, y R5b es un hidrógeno mediante el tratamiento, por ejemplo, con un bromuro de alquilmagnesio en un disolvente adecuado, por ejemplo, éter dietílico.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un grupo hidroxi, en particular un compuesto de la fórmula general, en donde R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, puede transformarse en el compuesto correspondiente, en donde R5a es un alcoxi C^1-4, por ejemplo, metoxi, y R5b es un hidrógeno, mediante el tratamiento con una base, por ejemplo, hidruro sódico, en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF, en presencia de un agente de alquilación adecuado, tal como un haluro de alquilo, por ejemplo, yoduro de metilo.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un grupo hidroxi puede alquilarse mediante el tratamiento con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base, por ejemplo, hidruro sódico u óxido de plata.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con flúor correspondiente mediante el tratamiento con trifluoruro de dietilamino azufre (DAST) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (BAST).

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con diflúor correspondiente mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con un agente de oxidación, por ejemplo, dióxido de manganeso; y (ii) tratamiento del compuesto que contiene carbonilo obtenido de este modo con DAST.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un grupo hidroxi, en particular, un compuesto de la fórmula general anterior, en donde R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, puede convertirse en el compuesto correspondiente de la fórmula general que contiene un grupo (aminocarbonil)metoxi mediante un procedimiento de dos etapas que comprende (i) tratamiento con bromoacetonitrilo en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF a baja temperatura, en presencia de hidruro de sodio y (ii) tratamiento del compuesto que contiene nitrilo obtenido de ese modo con una solución de ácido bromhidrato en ácido acético.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto N-H puede alquilarse mediante el tratamiento con el haluro de alquilo adecuado, normalmente, a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, tal como W,W-dimetilformamida. Como alternativa, un compuesto de la fórmula general que contiene un resto N-H puede alquilarse mediante el tratamiento con el tosilato de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidruro sódico, o una base orgánica, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto N-H puede metilarse mediante el tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto N-H puede acilarse mediante el tratamiento con el cloruro de ácido apropiado, por ejemplo, cloruro de acetilo, o con el anhidro de ácido carboxílico adecuado, por ejemplo, anhídrido acético, normalmente, a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto N-H puede convertirse en el compuesto correspondiente, en donde el átomo de nitrógeno está sustituido con alquil C¹-⁶-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, mediante el tratamiento con el cloruro de alquilsulfonilo C^1-6adecuado, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, o con el anhídrido de ácido alquilsulfónico C^1-6apropiado, por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, normalmente, a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.

Un compuesto de la fórmula general anterior sustituido con amino (-NH²) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquilsulfonilamino C¹-⁶, por ejemplo, metilsulfonil-amino o bis[alquilsulfonil (C¹-⁶)]amino, por ejemplo, bis(metilsulfonil)amino, mediante el tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C^1-6adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C¹-⁶, tal como cloruro de metanosulfonilo. Igualmente, un compuesto de fórmula (I) sustituido con hidroxi (-OH) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquil C¹-⁶-sulfoniloxi, por ejemplo, metilsulfoniloxi, mediante el tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C^1-6adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C¹-⁶, tal como cloruro de metanosulfonilo.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene el resto -S- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)- mediante el tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. De manera análoga, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S(O)- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)²- mediante el tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)²- mediante tratamiento con Oxona® (peroximonosulfato potásico).

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un átomo de nitrógeno aromático puede convertirse en el derivado de N-óxido correspondiente mediante el tratamiento con ácido 3-cloroperoxi-benzoico.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un carbonilo puede convertirse en el alcohol correspondiente mediante el tratamiento con un borohidruro adecuado, por ejemplo, litio-tri-sec-butil-borohidruro o borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF.

Un derivado de bromofenilo de la fórmula general anterior puede convertirse en el derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenilo o 2-oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido correspondiente mediante el tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2-ona, o un análogo adecuadamente sustituido del mismo. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre (I), frans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina y una base inorgánica tal como carbonato potásico.

Un compuesto de la fórmula general anterior, en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en donde R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido mediante el tratamiento con el ácido aril- o heteroaril-borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato sódico o carbonato potásico, o fosfato potásico. Esta reacción puede realizarse convenientemente en 1,4-dioxano con o sin el uso de tecnología de microondas. Como alternativa, la reacción anterior puede efectuarse en presencia de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo y diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano, en un disolvente polar, por ejemplo, n-butanol, a alta temperatura.

Un compuesto de la fórmula general anterior, en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en donde R1 representa un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o resto heterocicloalquenilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con bis(pinacolato)diboro o bis(glicolato de neopentilo)diboro; y (ii) reacción del compuesto obtenido de este modo con un arilo sustituido con halo o tosiloxi apropiadamente funcionalizado, derivado de heteroarilo o heterocicloalquenilo. La etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de catalizador metálico de transición tal como [1,1-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladio-diclorometano. La etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato sódico o carbonato potásico.

Un compuesto de la fórmula general anterior, en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en donde R1 representa un resto alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, mediante el tratamiento con un derivado de alquino adecuadamente sustituido, por ejemplo, 2-hidroxibut-3-ina. La reacción se completa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), normalmente en presencia de yoduro de cobre (I) y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.

Un compuesto de la fórmula general anterior, en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en donde R1 representa un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido mediante el tratamiento con el derivado de imidazol adecuadamente sustituido, normalmente, en presencia de acetato de cobre (II) y una base orgánica tal como N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA).

Un compuesto de la fórmula general anterior, en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en donde R1 representa 2-(metoxicarbonil)-etilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con acrilato de metilo; y (ii) hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo obtenido de este modo, normalmente, mediante el tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón, en una atmósfera de gas de hidrógeno. La Etapa (i) se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, acetato de paladio (II) or bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), y un reactivo tal como tri(orfo-tolil)fosfina.

En general, un compuesto de la fórmula general anterior que contiene una funcionalidad -C=C- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene una funcionalidad -CH-CH- mediante hidrogenación catalítica, normalmente, mediante el tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón, en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico.

Un compuesto de la fórmula general anterior, en donde R1 representa 6-metoxipiridin-3-ilo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en donde R1 representa 2-oxo-(1H)-piridinilo mediante el tratamiento con clorhidrato de piridina; o por calentamiento con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Utilizando una metodología similar, un compuesto de la fórmula general, en donde R1 representa 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en donde R1 representa 4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo; y un compuesto de la fórmula general, en donde R1 representa 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo.

Un compuesto de la fórmula general anterior, en donde R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 2-oxopiperidin-5-ilo mediante hidrogenación catalítica, normalmente, mediante el tratamiento con gas hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como óxido de platino (IV).

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto éster, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C^2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO²H) mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto N-(ferc-butoxicarbonilo) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto N-H mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto éster, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C^2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, como alternativa, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO²H) mediante el tratamiento con una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino seleccionado entre hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; o una base orgánica, tal como metóxido sódico o etóxido sódico.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto carboxi (-CO²H) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto amida mediante el tratamiento con la amina adecuada en presencia de un agente de condensación, tal como 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH3)(OH)- mediante el tratamiento con bromuro de metilmagnesio. Igualmente, un compuesto de la fórmula general que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CF3)(OH)- mediante el tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio. Un compuesto de la fórmula general que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH²NO²)(OH)- mediante el tratamiento con nitrometano.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto formilo (-CHO) mediante el tratamiento con un agente de oxidación, tal como peryodinano de Dess-Martin. Un compuesto de la fórmula general que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi mediante el tratamiento con un agente de oxidación, tal como perrutenato de tetrapropilamonio.

Un compuesto de la fórmula general, en donde R1 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, sustituyente que está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general, en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, con el compuesto apropiado de fórmula R1-H [por ejemplo, 1-(piridin-3-il)piperazina or morfolina]. La reacción se efectúa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), en presencia de un ligando de aminación, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo (XPhos) o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) o Xantphos y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como terc-butóxido de sodio o fluoruro de cesio. Como alternativa, la reacción puede efectuarse usando diacetato de paladio, en presencia de un reactivo tal como [2',6'-bis(propan-2-iloxi)bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto oxo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto etoxicarbonilmetilideno mediante el tratamiento con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico.

Un compuesto de la fórmula general anterior que contiene un resto C-OH puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto C-F mediante el tratamiento con tetrafluoroborato de difluoro(morfolino)sulfonio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, a baja temperatura.

Donde se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en una etapa adecuada por métodos convencionales, tales como HPLC (High Performance Liquid Chromatography) preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuado.

Donde los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales. En particular, donde se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), este puede producirse a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por lo tanto, por ejemplo, los derivados diastereoméricos, por ejemplo, sales, se pueden producir por reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo, una base quiral. Después, los diastereómeros pueden separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo, por cristalización, y el enantiómero recuperarse, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (I) puede separarse usando HPLC quiral. Por otro lado, si se desea, un enantiómero particular puede obtenerse usando un intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, un enantiómero particular puede obtenerse realizando una biotransformación enzimática específica del enantiómero, por ejemplo, una hidrólisis de éster usando una esterasa, y después purificando únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípodo de éster sin reaccionar. cromatografía, también pueden usarse recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con productos intermedios o productos finales donde se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.

Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos el "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención neutralizan de forma potente la actividad del TNFa en una estirpe celular indicadora procedente de HEK-293 disponible en el mercado conocida como HEK-Blue™ CD40L. Se trata de una estirpe celular estable transfectada en HEK-293 que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFNp fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración por TNFa. Cuando se ensayan en el bioensayo de HEK-293, al que se también hace referencia en el presente documento como ensayo de genes indicadores, los compuestos de la presente invención muestran un valor de CI⁵⁰de 50 pM o menos, en general, de 20 pM o menos, habitualmente, de 5 pM o menos, normalmente, de 1 pM o menos, convenientemente, de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y, preferentemente, de 25 nM o menos (el experto en la materia apreciará que una cifra de CI⁵⁰ menor indica un compuesto más activo).

Determinados compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben de forma potente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se analizan en el ensayo de polarización de fluorescencia descrito en el presente documento. De hecho, cuando se analizan en dicho ensayo, los compuestos de la presente invención muestran un valor de CI⁵⁰de 50 pM o menos, en general, de 20 pM o menos, habitualmente, de 5 pM o menos, normalmente, de 1 pM o menos, convenientemente, de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y, preferentemente, de 25 nM o menos (como se ha indicado anteriormente, el experto en la materia apreciará que una cifra de CI⁵⁰ menor indica un compuesto más activo).

Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuesto de acuerdo con la invención.

Los compuestos de los Ejemplos se han probado en uno o ambos ensayos descritos a continuación.

Ensayo de polarización de fluorescencia

Preparación del compuesto (A)

El 1-(2,5-Dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-bencimidazol - denominado a continuación "Compuesto (A)"- puede prepararse mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 499 del documento WO 2013/186229 (publicado el 19 de diciembre de 2013); o por un procedimiento análogo al mismo.

Preparación de conjugado de fluorescencia

El Compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml). El éster de 5(-6)succinimilo carboxifluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmol) (número de catálogo de Invitrogen: C1311) se disolvió en DMSO (1 ml) para dar una solución de color amarillo brillante. Las dos soluciones se mezclaron a temperatura ambiente, la mezcla se tornó de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Poco después de mezclar, se retiró una parte alícuota de 20 pl y se diluyó en una mezcla 80:20 de AcOH:H²O para análisis LC-MS en el sistema 1200RR-6140 LC-MS. El cromatograma mostró dos picos de elución cercanos en tiempos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con una masa (M+H)+ = 860,8 uma, correspondiente a los dos productos formados con el grupo carboxifluoresceína 5 y 6 sustituidos. Un pico adicional en el tiempo de retención de 2,21 minutos tuvo una masa de (M+H)+ = 502,8 uma, correspondiente al Compuesto (A). No se observó ningún pico para el éster de succinimilo 5 (-6) carboxifluoresceína sin reaccionar. Las áreas de los picos fueron 22,0 %, 39,6 % y 31,4 % para las tres señales, lo que indica una conversión del 61,6 % en los dos isómeros del conjugado de fluorescencia deseado en ese punto de tiempo. Se extrajeron alícuotas de 20 pl adicionales después de varias horas y, luego, después de agitar durante la noche, se diluyeron como antes y se sometieron a análisis LC-MS. El porcentaje de conversión se determinó como 79,8 % y 88,6 % respectivamente en estos puntos temporales. La mezcla se purificó en un sistema de HPLC preparativa dirigida por UV. Las fracciones purificadas reunidas se liofilizaron para eliminar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, se recuperó un sólido naranja (23,3 mg), equivalente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescencia, correspondiente a un rendimiento global del 53 % para la reacción y la purificación por HPLC preparativa.

Inhibición de la unión de conjugados de fluorescencia a TNFa

Los compuestos se probaron a 10 concentraciones a partir de 25 pM en una concentración final de ensayo de DMSO al 5 %, por preincubación con TNFa durante 60 minutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, antes de la adición del conjugado de fluorescencia y una incubación adicional durante 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM y 10 nM, respectivamente, en un volumen de ensayo total de 25 pl. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz de detectar polarización de fluorescencia (por ejemplo, un lector de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). Se calculó un valor de CI⁵⁰utilizando xLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.

Cuando se prueba en el ensayo de polarización de fluorescencia, se descubrió que todos los compuestos de los ejemplos adjuntos mostraban valores de CI⁵⁰de 50 pM o mejores.

Ensayo de gen indicador

Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa

La estimulación de células HEK-293 por TNFa conduce a la activación de la ruta de NF-kB. La estirpe celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFa se obtuvo de InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una estirpe celular estable transfectada en HEK-293 que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFNp fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la dosis por TNFa, con una CE⁵⁰de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Los compuestos se diluyeron de soluciones de trabajo de DMSO 10 mM (concentración final de ensayo de DMSO al 0,3 %) para generar una curva de dilución seriada 3 veces de 10 puntos (por ejemplo, concentración final de 30.000 nM a 2 nM). El compuesto diluido se preincubó con TNFa durante 60 minutos antes de la adición a una placa de microtitulación de 384 pocillos y se incubó durante 18 horas. La concentración final de TNFa en la placa de ensayo fue de 0,5 ng/ ml. La actividad de SEAP se determinó en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo, medios de detección QUANTI-Blue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). Se calculó el porcentaje de inhibiciones para diluciones del compuesto entre un control de DMSO e inhibición máxima (por exceso de compuesto de control) y un valor de CI⁵⁰calculado usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.

Cuando se prueba en el ensayo de gen indicador, se descubrió que determinados compuestos de los ejemplos adjuntos mostraban valores de CI⁵⁰de 50 pM o mejores.

Ejemplos

Nomenclatura

Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) ver. 12.0 o Accelyrs Draw 4.0

Abreviaturas

DCM: Diclorometano EtOAc: Acetato de etilo DMF: N,N-Dimetilformamida MeOH: Metanol

DMSO: Dimetilsulfóxido SiO2: Sílice

Ft2O: Éter dietílico h: Hora

THF: Tetrahidrofurano AcOH: Ácido acético t.a.: Temperatura ambiente TA: tiempo de

retención

a.: Ancho MeCN: Acetonitrilo

M: Masa EtOH: Etanol

Salmuera: Solución acuosa saturada de cloruro sódico

HPLC: Cromatografía líquida de alto rendimiento

LCMS (High Cromatografía líquida Espectrometría de

Performance Liquid masas

Chromatography):

ES+ (Electrospray Ionización positiva con electronebulización

Positive Ionisation):

TEA: Trietilamina

DIPEA: N, N-di-iso-propiletilamina

DIAD: (E)-1,2-Diazenodicarboxilato de diisopropilo

CDI: Carbonil-diimidazol

DIBAL-H: Hidruro de diisobutilaluminio

sa.: singlete ancho

Boc2O: Dicarbonato de di-terc butilo

DME dimetoxietano

TLC (Thin Layer cromatografía de capa fina

Chromatography)

sat. Saturada

Hex hexano

ac. acuoso

La solución de amoniaco metanólico se prepara mezclando 100 ml de una solución ac. de 37 % p/p de NH⁴OH en 900 ml de MeOH.

Condiciones analíticas

Todas las RMN se obtuvieron a 300 MHz o 400 MHz.

Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire o a la humedad se realizaron en una atmósfera de nitrógeno usando disolventes secados y materiales de vidrio.

Todos los datos de LCMS de los compuestos se determinaron usando el siguiente método.

Método 1:

Waters Acquity-SQD, Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, columna de 1,7 pm

Fase móvil A: Formiato de amonio 10 mM amoníaco al 0,1 %

Fase móvil B: MeCN al 95 % H²O al 5 % amoníaco al 0,1 %

Programa de gradiente (Caudal 1,0 ml/min, Temperatura de columna 40 °C):

Tiempo % de A ^{% de}

B

0,00 95 5

0,50 95 5

1,75 5 95

2,00 5 95

2,25 95 5

Método 2(M2):

Waters Acquity-SQD, Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, columna de 1,7 |jm

Fase móvil A: agua ácido fórmico al 0,05 %

Fase móvil B: MeCN ácido fórmico al 0,035 %

Programa de gradiente (Caudal 0,9 ml/min, Temperatura de columna 55 °C):

Tiempo % de A ^{% de}

B

0,00 95 5

2.00 5 95

2,60 5 95

2,70 95 5

3.00 95 5

Método 3

Columna: Waters XSelect (C18, 30 x 2,1 mm, 3,5 jm )

Flujo: 1 ml/min Temp. de columna: 35 °C

Eluyente A: Ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo

Eluyente B: Ácido fórmico al 0,1 % en agua

Gradiente lineal: t = 0 min 5 % de A, t = 1,6 min 98 % de A, t = 3 min 98 % de A

Detección: DAD (220-320 nm)

Detección: PDA (200-400 nm)

Detección: Intervalo de masas del MSD (Mass Selective Detector, detector selectivo de masas) (ESI pos/neg): 100 800

Será evidente para un experto en la materia que pueden obtenerse tiempos de retención diferentes (Tr) para los datos de LCMS si se usan condiciones analíticas diferentes.

PRODUCTO INTERMEDIO 1

2-(6-Bromo¡m¡dazo[1.2-a1p¡razin-2-¡l)acetato de etilo

A una solución de 5-bromo-2-amino-pirazina (2,59 g, 14,89 mmol) en EtOH (100 ml), se añadió 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (2,62 g, 15,93 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió hasta t.a., y se añadió agua (200 ml), la mezcla se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,65 g, 15 %). LCMS (ES+) 284,0/286,0 (M+H)+.

PRODUCTO INTERMEDIO 2

2-(6-BromoimidazoH,2-a1pirazin-2-il)etanol

A una solución del Producto intermedio 1 (1,0 g, 3,52 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C, se añadió DIBAL-H (9,00 ml, 9,00 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 4 h de - 78 °C hasta -40 °C. La reacción se trató con exceso de Na2SO4^10H2O y se diluyó con DCM (200 ml) y iPrOH (100 ml). El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,68 g, 80 %).

LCMS (ES+) 242,0/244,0 (M+H)+.

PRODUCTO INTERMEDIO 3

1-(D¡fluorometox¡)-2-(d¡metox¡met¡l)benceno

A una solución de 2-(difluorometoxi)benzaldehído (5,51 g, 29,05 mmol) en MeOH (20 ml), se añadió ortoformiato de trimetilo (4,13 ml, 37,76 mmol) y LiBF4 (0,08 g, 0,87 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió y se trató con una solución sat. de NaHCO3 (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (6,30 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,55 (dd, J 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,08 (d, J 8,1 Hz, 1H), 6,40 (t, J 74,6 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,32 (s, 6H).

PRODUCTO INTERMEDIO 4

1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-8-bromo-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1,2-a1p¡raz¡na

A una solución de Producto intermedio 2 (0,19 g, 0,78 mmol) en MeCN (3 ml), se añadieron ácido para-toluenosulfóníco (0,01 g, 0,78 mmol) y Producto intermedio 3 (0,17 g, 0,78 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc (80 ml) y se lavó con agua (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², MeOH al 0-3 %/DCM (10 % de NH⁴OH)), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,06 g, 19 %).

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,84 (s, 1 H), 7,42 (m, 1H), 7,27 (m, 2 H), 7,16 (t, J 7,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, Ji 75,3 Hz, J² 72,2 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1H), 4,20 (m, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 3,03 (m, 1H). LCMS (ES+) 396,0/398,0 (M+H)+.

PRODUCTO INTERMEDIO 5

6-BromoimidazoH,2-a1pirazina-2-carboxilato de etilo

Se disolvió 2-amino-5-bromopirazina (100 g, 575 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (2 l), y se añadió etilbromopiruvato (155 g, 636 mmol, 100 ml) a la solución agitada por medios mecánicos. Se calentó la mezcla hasta 95 °C y se agitó durante una noche. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añadió trietilamina (69,8 g, 690 mmol, 96 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla sobre kieselguhr se enjuagó con DCM/EtOH (9:1). Se concentró el filtrado y se evaporó junto con Et²O. El residuo resultante se trituró con agua y se filtró, se enjuagaron los sólidos con agua y Et²O, dando el sólido bruto, que se purificó mediante filtración a través de un tapón largo de sílice (~1 kg). Se eluyó con DCM/EtOH 95:5, dando después de la evaporación de los disolventes el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (80 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,10 - 9,03 (m, 1H), 8,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

LCMS Método 3 Tr 1,61 minutos, m/z 270, 272 (M+H)+.

PRODUCTO INTERMEDIO 6

(6-BromoimidazoH,2-a1pirazin-2-il)metanol

Una suspensión agitada por medios mecánicos del Producto intermedio 5 (98,4 g, 364 mmol)

En THF anhidro (1800 ml) se enfrió hasta -70/-74 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DIBAL-H 1 M en hexanos (800 mmol, 800 ml) gota a gota en una atmósfera de nitrógeno durante un período de ~2 horas. No se permitió que la temperatura de reacción superara los -70 °C durante la adición de DIBAL-H. Una vez completada la adición de DIBAL-H, la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de -70 °C durante aproximadamente 30 minutos, y después de ese tiempo, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente durante un período de varias horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de decahidrato de sulfato de sodio (392 g, 1218 mmol), mientras se enfriaba con hielo/agua. La mezcla se agitó lentamente durante la noche manteniendo la temperatura <25 °C. La mezcla se filtró sobre un gran embudo sinterizado de vidrio y el residuo se lavó repetidamente con DCM/MeOH 1:1, y los filtrados combinados se concentraron al vacío y se evaporaron junto con tolueno, proporcionando 78,2 g de un sólido de color arena.

El sólido se trituró con diisopropiléter, produciendo un sólido que se aisló por filtración y se lavó con diisopropiléter frío. Los filtrados se concentraron al vacío y el residuo se trituró con nuevamente diisopropiléter, produciendo un lote adicional de sólido. Los sólidos combinados proporcionaron el compuesto del título en forma de un polvo beige (66,8 g). LCMS Método 3 Tr 0,43 minutos, m/z 228, 230 (M+H)+.

PRODUCTO INTERMEDIO 7

5-Cloro-2-(difluorometoxi)benzaldehído

A una solución de 5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (200 g, 1277 mmol) en 1,4-dioxano (800 ml), se añadió una solución de hidróxido sódico (307 g, 7664 mmol) en agua (800 ml) y ditionita de sodio (22,24 g, 128 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 65 °C y se purgó clorodifluorometano (133 g, 1533 mmol) a través de la mezcla de reacción bajo agitación mecánica vigorosa durante ~ 30-40 minutos. Cuando se completó la reacción (según lo determinado por la cantidad de clorodifluorometano usada), se enfrió inmediatamente con hielo/agua hasta la temperatura ambiente. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa acuosa se extrajo 3 veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del título como un aceite naranja (136 g).

PRODUCTO INTERMEDIO 8

3-Bromo-6-^5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6.10-d¡h¡drooxep¡no

re '^ '^^ lim idazoH ^-a lp iraz in^^ ffl-ona

Una solución del Producto intermedio 6 (66,5 g, 292 mmol), Producto intermedio 7 (113 g, 437 mmol), ácido de Meldrums (63 g, 431 mmol, 1,5 equiv.) y ácido (S^pirrolidin^-carboxílico (1,68 g, 14,58 mmol) en acetonitrilo anhidro (1000 ml) se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 4 días en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en EtOAc. La mezcla se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado y el residuo se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido oleoso oscuro y se usó como tal en la siguiente etapa.

LCMS Método 3 Tr 2,06 minutos, m/z 460 (M+H)+.

PRODUCTO INTERMEDIO 9

Ácido 3-[6-bromo-2-(h¡drox¡met¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-3-¡l1-3-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1propano¡co

Se agitó el Producto intermedio 8 (225 g, 338 mmol) en solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (2000 ml) durante 60 minutos hasta que se disolvió todo el material. La solución se decantó y se acidificó a pH = 6 con HCl acuoso concentrado (434 g, 4400 mmol, 361 ml, 37 %). La solución se neutralizó añadiendo NaHCO3 sólido (hasta que cesó la evolución de gas) y se extrajo dos veces con EtOAc (1 l). La capa acuosa se acidificó nuevamente a pH = 6 y se extrajo adicionalmente con 2 x 1000 ml de EtOAc, se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, se evaporaron conjuntamente con DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo/marrón (169 g). El sólido se trituró con diisopropiléter, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (125 g, 77 %).

LCMS Método 3 Tr 1,99 minutos, m/z 478 (M+H)+

PRODUCTO INTERMEDIO 10

Ácido 6-bromo-3-H-r5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3-h¡drox¡-3-oxoprop¡l1¡m¡dazoH.2-a1p¡raz¡na-2-carboxíl¡co

Se suspend¡ó el Producto intermedio 9 (125 g. 262 mmol) en aceton¡tr¡lo (1 l) y agua (9.45 g. 524 mmol. 9.45 ml). La mezcla se enfr¡ó hasta 0 °C. segu¡do de la ad¡c¡ón de ác¡do peryód¡co (239 g. 1049 mmol) y tr¡óx¡do de cromo (0.524 g.

5.24 mmol) en 1 porc¡ón. Se ag¡tó la mezcla a 0 °C durante 15 m¡nutos y luego se dejó calentar hasta la temperatura amb¡ente. La mezcla se calentó hasta 45 °C y se ag¡tó durante 2.5 horas. la mezcla se f¡ltró sobre un tapón de cel¡te y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se repart¡ó entre agua (1 l) y Et²O (750 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et²O (750 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre (Na2SO4). se f¡ltraron y se evaporaron a sequedad. dando 124 g de un sól¡do marrón.

El sól¡do se tr¡turó con EtOAc. dando el compuesto del título como un sól¡do blanco (72 g).

LCMS Método 3 Tr 1.90 m¡nutos. m/z 492 (M+H)+.

PRODUCTO INTERMEDIO 11

6-Bromo-3-r1-í5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3-metox¡-3-oxoprop¡l1¡m¡dazon.2-a1p¡raz¡na-2-carbox¡lato de met¡lo

Se añad¡ó yodometano (41.7 g. 293 mmol. 18.35 ml) a una mezcla ag¡tada de Producto intermedio 10 (72 g. 147 mmol) y carbonato potás¡co (60.8 g. 440 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (500 ml). Después de 2.5 horas. se añad¡eron más carbonato potás¡co (15.21 g. 110 mmol) y yodometano (10.41 g. 73.4 mmol. 4.59 ml). La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (2.5 l) y se formó una suspens¡ón blanca. La mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos y luego se f¡ltró. La torta del f¡ltro se enjuagó con agua y se secó. dando el compuesto del título (70.6 g) en forma de un sól¡do blanco.

LCMS Método 3 Tr 2.10 m¡nutos. m/z 520 (M+H)+

PRODUCTO INTERMEDIO 12

3-Bromo-6-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-8-oxo-7.8-d¡h¡dro-6H-c¡clopenta[4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡na-7-carbox¡lato de met¡lo

Se suspend¡ó el Producto intermedio 11 (17 g. 32.8 mmol) en tolueno (250 ml) y se enfr¡ó hasta 0 °C. Se añad¡ó terc-butóx¡do de sod¡o (7.87 g. 82 mmol) en 1 porc¡ón. La mezcla se tornó a un color verde oscuro. y la ag¡tac¡ón cont¡nuó a 0 °C. Después de 90 m¡nutos. se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl (400 ml). y la mezcla se ag¡tó v¡gorosamente. Se extrajo la mezcla con EtOAc (x3). y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron a sequedad, dando un sólido bruto. El sólido se trituró con una mezcla 1:1 de Et²O e iPr²O, dando un sólido rojo. Se puede aislar material adicional de las aguas madres mediante cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc al 40 % en heptano), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rojo/marrón (5,5 g).

LCMS Método 3 Tr 2,06 minutos, m/z 488 (M+H)+.

PRODUCTO INTERMEDIO 13

3-Bromo-6-r5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-6.7-d¡h¡dro-8H-c¡clopentar4.51¡m¡dazon.2-a1p¡raz¡n-8-ona

Se disolvió el Producto intermedio 12 (1 g, 2,06 mmol) en DMSO (20 ml) seguido de la adición de cloruro sódico (0,132 g, 2,26 mmol) y agua (0,06 ml). La mezcla se agitó a 100 °C hasta que la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua (400 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (x3) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.

LCMS Método 3 Tr 2,02 minutos, m/z 428 (M+H)+.

PRODUCTOS INTERMEDIOS 14 Y 15

(6R,8R)-2-bromo-8-r5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil1-7,8-dihidro-6H-ciclopentaH,21imidazor3,4-b1pirazin-6-ol______and (6S.8S)-2-bromo-8-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7.8-d¡h¡dro-6H-c¡clopenta[1.21¡m¡dazo[3.4-b1p¡raz¡n-6-ol

Se disolvió el Producto intermedio 13 (410 mg, 0,96 mmol) en THF (15 ml) en una atmósfera de argón. Después de enfriar hasta -78 °C, se añadió L-Selectride gota a gota (956 pl, 1 M en THF) con agitación. Después de 30 minutos, se añadió más L-Selectride (23 pl). 2,5 h más tarde, se añadió metanol (2,5 ml) seguido de solución de hidróxido de sodio 1 N (2,5 ml). Después de calentar hasta la temperatura ambiente, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (24 g de SiO², DCM/EtOH 100/0 a 90/10 en 65 min), produciendo los compuestos del título en forma de una mezcla racémica (209 mg, 51 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,93 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,72 (d, 1 H), 5,14 (ddd, 1 H), 4,75 (dd, 1 H), 3,38-3,49 (m, 1 H), 2,10 (dt, 1 H). LCMS-M2 (ES+) 1,68 min, 430,0/432,0 (M+H)+.

PRODUCTOS INTERMEDIOS 16 Y 17

2-[[(6R.8R)-2-bromo-8-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7.8-d¡h¡dro-6H-c¡clopenta[1.21¡m¡dazo[3.4-b1p¡raz¡n-6-illoxilacetonitrilo y 2-[[(6S.8S)-2-bromo-8-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7.8-d¡h¡dro-6H-c¡clopenta[1.21¡m¡dazo[3.4-b1p¡raz¡n-6-¡l1lox¡1aceton¡trilo

A una solución de los Productos intermedios 14 y 15 (105 mg, 240 |jmol) en THF (5 ml), se añadió hidruro sódico (22 mg, 60 %) con agitación a 0 °C. Después de 1 h, se añadió bromoacetonitrilo (70 jl, 980 jm ol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y se mantuvo la mezcla de reacción durante la noche. Para completar la reacción, se enfrió la mezcla nuevamente hasta 0 °C y se trató con hidruro de sodio adicional (22 mg, 60 %). Luego se retiró el baño de hielo y, después de 2 h, se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (4 g de SiO², DCM/EtOH de 100/0 a 90/10 en 65 min) y el producto aislado se liofilizó en agua/MeCN, produciendo los compuestos del título en forma de una mezcla racémica (71 mg, 62 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,01 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 5,75 (s, 1H), 5,15 (dd, 1 H), 4,82 (dd, 1 H), 4,63-4,75 (m, 2 H), 3,48-3,58 (m, 1 H), 2,26 (dt, 1 H). LCMS-M2 (ES+) 1,83 min, 469,0/471,0 (M+H)+.

PRODUCTOS INTERMEDIOS 18 Y 19

2-[[(6R.8R)-2-bromo-8-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7.8-d¡h¡dro-6H-c¡clopenta[1.21¡m¡dazo[3,4-b1p¡raz¡n-6-illoxilacetamida and 2-[[(6S.8S)-2-bromo-8-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7.8-d¡h¡dro-6H-c¡clopenta[1.21¡m¡dazo[3,4-b1piraz¡n-6-¡l1ox¡1acetamida

A una solución de los Productos intermedios 16 y 17 (81 mg, 170 jmol), se añadió una solución de HBr en ácido acético (1,5 ml, peso = 45 %) con agitación. Después de 1h, se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar la mezcla de reacción. Después de la extracción con DCM, los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (4 g de SO ², DCM/EtOH 100/0 a 90/10 en 65 min), produciendo los compuestos del título en forma de una mezcla racémica (46 mg, 55 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,98 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,27 (s a, 1 H), 7,09 (s a, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 5,05 (dd, 1 H), 4,79 (dd, 1 H), 4,09-4,18 (m, 2 H), 3,42-3,53 (m, 1 H), 2,34 (dt, 1 H). LCMS-M2 (ES+) 1,65 min, 487,0/489,0 (M+H)+.

EJEMPLO 1

1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-8-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡razina

A una solución del Producto intermedio 4 (0,22 g, 0,63 mmol), en 1,4-dioxano/agua (4.5/0.5 ml), K³PO⁴(0,27 g, 1,25 mmol), Se añadieron ácido (6-metoxi-3-piridil)borónico (0,14 g, 0,94 mmol) y Pd2(dba)3 (0,0057 g, 0,0063 mmol, 0,01 eq.), y la reacción se calentó hasta 85 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml), se lavaron las capas orgánicas con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², MeOH al 0-3 %/DCM (NH⁴OH 10 %)), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido naranja (75 mg, 28 %). LCMS (ES+) Tr 1,45 min, 425,0 (M+H)+.

EJEMPLO 2

1-r2-(difluorometoxi)fenil1-8-r2-(morfolin-4-il)prrimidin-5-il1-3,4-dihidro-1H-piranor4',3':4,51imidazor1,2-a1pirazina

El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 4 y ácido 2-morfolinopirimidin-5-il-borónico siguiendo un método análogo al descrito para el Ejemplo 1.

LCMS (ES+) Tr 1,41 min, 481,0 (M+H)+.

EJEMPLO 3

5-(1-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡ranor4',3': 4,51imidazoH,2-a1pirazin-8-il}piridin-2(1H)-ona

A una solución del Ejemplo 1 (0,07 g, 0,17 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml), se añadió HBr (0,15 ml, 0,6 mmol, sol. ac. al 48 %). La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 125 °C durante 0,3 h. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa.

RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5; 9,03 (d, 1 H, J 0,6 Hz), 7,94 (dd, J 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,59 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,22 (m, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 6,62 (m, 2 H), 6,39 (d, J 0,5 Hz, 1H), 4,29 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 3,08 (m, 1H).

LCMS (ES+) Tr 1,21 min, 411,0 (M+H)+.

EJEMPLOS 4 y 5

Enantiómero 1; (1S o R)-8-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3-4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡na; enantiómero 2: (1R o S)-8-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡na

Los compuestos del título se aislaron mediante purificación de 60 mg del Producto intermedio 4 en condiciones de SFC (Supercritical Fluid Chromatography) en WhelkO-01 (R,R) (50 x 27 mm'mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO²+ i-PrOH al 20 %, inyección de 5 ml de solución a una concentración de 20 g/l).

Se recogió el primer enantiómero eluyente (Tr de 7,31 min) y las fracciones se evaporaron, produciendo (enantiómero 1) ((1S o R)-8-bromo-1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3,4-dihidro-1H-pirano[4',3':4,5]imidazo[1,2-a]pirazina (16 mg, 27 %, Ejemplo 4). LCMS (ES+) Tr 1,40 min, 396,0/398,0 (M+H)+.

Se recogió el segundo enantiómero eluyente (Tr de 8,99 min) y las fracciones se evaporaron, produciendo (enantiómero 2) ((1R o S)-8-bromo-1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3,4-dihidro-1H-pirano[4',3':4,5]imidazo[1,2-a]pirazina (13 mg, 22 %, Ejemplo 5). LCMS (ES+) Tr 1,40 min, 396,0/398,0 (M+H)+.

EJEMPLOS 6 y 7

Enantiómero 1: (1S o R)-8-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3-4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'3':4,51¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡na: enantiómero 2: (1R o S)-8-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4',3':4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡na

Los compuestos del título se aislaron mediante purificación de 60 mg del Producto intermedio 4 en condiciones de SFC en WhelkO-01 (R,R) (50 x 227 mm*mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO²+ i-PrOH al 20 %, inyección de 5 ml de solución a una concentración de 20 g/l).

Se recogió el primer enantiómero eluyente (Tr de 7,31 min) y las fracciones se evaporaron, produciendo (enantiómero 1) ((1S o R)-8-bromo-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-3,4-dihidro-1H-pirano[4',3':4,51¡midazo[1,2-a1pirazina (16 mg, 27 %, Ejemplo 4). LCMS (ES+) Tr 1,40 min, 396,0/398,0 (M+H)+.

Se recogió el segundo enantiómero eluyente (Tr de 8,99 min) y las fracciones se evaporaron, produciendo (enantiómero 2) ((1R o S)-8-bromo-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-3,4-dihidro-1H-pirano[4',3':4,51¡midazo[1,2-a1pirazina (13 mg, 22 %, Ejemplo 5). LCMS (ES+) Tr 1,40 min, 396,0/398,0 (M+H)+.

EJEMPLOS 8 y 9

Enantiómero 1: (6R.8R)-8-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2-[6-(1-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)-3-p¡r¡d¡l1-7.8-d¡h¡dro-6H-c¡clopenta[1.21¡m¡dazo[3.4-b1p¡raz¡n-6-ol: enantiómero 2: (6S,8S)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil1-2-[6-(1-hidroxi-1-met¡l-et¡l)-3-p¡r¡d¡l1-7.8-d¡h¡dro-6H-c¡clopenta[1.21¡m¡dazo[3.4-b1p¡raz¡n-6-ol

A una solución de los Productos intermedios 14 y 15 (85 mg, 200 pmol) en DME/agua (4/1 ml), se añadieron Na2CO3 (84 mg, 790 pmol), 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)propan-2-ol (109 mg, 390 pmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno-paladio (Il)-diclorometano (32 mg, 40 pmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 15 minutos en un horno microondas. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (4 g de SO ², DCM/EtOH de 100/0 a 90/10 en 65 min), produciendo los compuestos del título en forma de una mezcla racémica (93 mg) que requirió una purificación adicional. Después de la cromatografía en columna de fase inversa (columna: Agilent Prep-C18 (21,5 x 250 mm) 10 pm, flujo 40 ml/min; gradiente: MeCN/agua 10/90 (0 min), 90/10 (12,5 min), 90/10 (15 min), se obtuvieron 55 mg del racemato.

Los compuestos del título se aislaron mediante la separación del racemato en Chiralpak IC [(250 * 30 mm * mm), 5 pm, flujo 30 ml/min, ta, Hep:EtOH:MeOH 5:1:1 TFA al 0,02 %1.

Se recogió el primer enantiómero eluyente (Tr de 15,7 min) y las fracciones combinadas se evaporaron y se liofilizaron de MeCN/agua. El residuo se trató con una mezcla de agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y DCM. Después de extraer la solución acuosa con DCM (x3), se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Después de una cromatografía en columna de fase inversa adicional [columna: Agilent Prep-C18 (21,5 x 250 mm) 10 pm, flujo 40 ml/min; gradiente: MeCN/agua 10/90 (0 min), 90/10 (12,5 min), 90/10 (15 min)] y liofilización a partir de agua/MeCN, se obtuvo el enantiómero 1 (6R,8R)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-piridil]-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,2]imidazo[3,4-b]pirazin-6-ol, (17 mg, 18 %, Ejemplo 8). RMN 1H (DMSO-de) 8: 9,19 (d, 1 H), 8,99 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,26 (dd, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 5,70 (d a, 1 H), 5,25 (s, 1H), 5,13-5,19 (m, 1 H), 4,82 (dd, 1 H), 3,43-3,53 (m, 1 H), 2,14 (dt, 1 H), 1,45 (s, 6H). LCMS-M2 (ES+) Tr 1,50 min, 487,2 (M+H)+.

Se recogió el segundo enantiómero eluyente (Tr de 22,7 min), y se trató como se describe para el enantiómero 1, proporcionando el enantiómero 2, (6S,8S)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil1-2-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-piridil1-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,2]imidazo[3,4-b]pirazin-6-ol (19 mg, 20 %, Ejemplo 9).

RMN 1H (DMSO-cfe) 8: 9,19 (d, 1 H), 8,99 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,26 (dd, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 5,70 (d, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 5,13-5,19 (m, 1 H), 4,82 (dd, 1 H), 3,43-3,52 (m, 1 H), 2,15 (dt, 1 H), 1,45 (s, 6H). LCMS-M2 (ES+) Tr 1,50 min, 487,2 (M+H)+.

EJEMPLOS 10 y 11

Enantiómero 1: 2-[[(6R.8R)-8-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2-[6-(1-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)-3-p¡r¡d¡l1-7,8-d¡h¡dro-6H-c¡clopenta[1.21¡m¡dazo[3,4-b1p¡raz¡n-6-¡l1ox¡1acetam¡da; enantiómero 2: 2-[[(6S,8S)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil1-2-[6-(1-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)-3-p¡r¡l¡d¡l1-7.8-d¡h¡dro-6H-c¡clopenta[1.21¡m¡dazo[3.4-b1p¡raz¡n-6-¡l1ox¡1acetam¡da

A una solución de los Productos intermedios 18 y 19 (44 mg, 90 pmol) en DME/agua (4/1 ml), se añadieron Na2CO3 (39 mg, 360 pmol), 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)propan-2-ol (50 mg, 180 pmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno-paladio (Il)-diclorometano (15 mg, 20 pmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 15 minutos en un horno microondas. Se enfrió la mezcla de reacción, se trató con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (4 g de S¡O², DCM/EtOH de 100/0 a 85/15 en 65 min), produciendo los compuestos del título en forma de una mezcla racémica (48 mg).

Los compuestos del título se aislaron mediante la separación del racemato en Chiralpak IF [(250 * 30 mm * mm), 5 pm, flujo 30 ml/min, ta, heptano:EtOH:MeOH 2:1:1 dietilamina al 0,1 %1.

Se recogió el primer enantiómero eluyente (Tr de 13,4 min) y las fracciones combinadas se evaporaron y se liofilizaron de MeCN/agua, proporcionando el enantiómero 1, (6R,8R)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil1-2-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridil1-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,21¡midazo[3,4-b1pirazin-6-ol (16 mg, 32 %, Ejemplo 10).

RMN 1H (DMSO-de) 8: 9,24 (d, 1 H), 9,01 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,28 (s a, 1 H), 7,10 (s a, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 5,07 (dd, 1 H), 4,86 (dd, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 3,48-3,58 (m, 1 H), 2,38 (dt, 1 H), 1,45 (s, 6H). LCMS-M2 (ES+) Tr 1,48 min, 544,2 (M+H)+.

Se recogió el segundo enantiómero eluyente (Tr de 16,4 min) y las fracciones se evaporaron y se liofilizaron de MeCN/agua, produciendo el enantiómero 2,2-[[(6S,8S)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo1-2-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridil1-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,21imidazo[3,4-b1pirazin-6-il1ox¡1acetamida (16 mg, 33 %, Ejemplo 11). RMN 1H (DMSO-de) 8: 9,24 (d, 1 H), 9,01 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,28 (s a, 1 H), 7,10 (s a, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 5,07 (dd, 1 H), 4,86 (dd, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 3,48 3,58 (m, 1 H), 2,32-2,41 (dt, 1 H), 1,45 (s, 6H). LCMS-M2 (ES+) Tr 1,48 min, 544,2 (M+H)+.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde

n representa un número entero igual a 0 o 1;

R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C^1-6;

R4 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

R5a representa hidrógeno, hidroxi o -ORa;

R5b representa hidrógeno;

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula (IIA), o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde X, Y, R1, R5a y R5b son como se han definido en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, representado por la fórmula (IIA-AB), o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde

V representa C-R11 o N;

R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-6, trifluorometilo, alcoxi C^1-6, difluorometoxi o trifluorometoxi;

R7 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C^1-6, trifluoro-metilo, difluorometoxi o amino;

R8 representa hidroxi, alcoxi C^1-6, heterocicloalquilo (C^3-7) o (hidroxi)alquilo C^1-6;

R9, R10 y R11 representan independientemente hidrógeno; y

X, Ra, R5a y R5b son como se han definido en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en donde X representa oxígeno.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula (IIB), o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde X, Y, R1, R5a y R5b son como se han definido en la reivindicación 3.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, representado por la fórmula (IIB-AB), o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 y 6, en donde X representa un grupo metileno.

8. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en

1- [2-(difluorometoxi)fenil]-8-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3,4-dihidro-1H-pirano[4',3':4,5]imidazo[1,2-a]pirazina; 5-{1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3,4-dihidro-1H-pirano[4',3':4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}piridin-2(1H)-ona;

(6R,8R)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridil]-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,2]imidazo[3,4-b]pirazin-6-ol;

(6S,8S)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridil]-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,2]imidazo[3,4-b]pirazin-6-ol;

2- [[(6R,8R)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2-[6-(1-hidroxM-metiletil)-3-piridil]-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,2"]imidazo[3,4-b]pirazin-6-il]oxi]acetamida; y

2-[[(6S,8S)-8-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridil]-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[1,2]imidazo[3,4-b]pirazin-6-il]oxi]acetamida.

9. Un compuesto de fórmula (I) según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

10. Un compuesto de fórmula (I) según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la artritis reumatoide o la enfermedad de Crohn.

11. Un compuesto de fórmula (I) según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.