ES2814257T3

ES2814257T3 - Derivados de arilaminopurina, método de preparación y uso farmacéutico de los mismos

Info

Publication number: ES2814257T3
Application number: ES10851938T
Authority: ES
Inventors: Shengyong Yang; Yuquan Wei
Original assignee: SI CHUAN UNIV; CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: SI CHUAN UNIV; CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2010-05-26
Filing date: 2010-12-23
Publication date: 2021-03-26
Anticipated expiration: 2030-12-23
Also published as: JP5662564B2; CN105832740A; CN102260263A; US9096601B2; EP2578584A4; CN103003278A; JP2013528164A; WO2011147066A1; KR20130109984A; EP2578584A1; EP2578584B1; KR101839915B1; CN105832740B; CN103003278B; US20130203986A1

Abstract

Un derivado de arilaminopurina representado por la fórmula I: **(Ver fórmula)** R1 representa -H, -CmH(2m+1), cicloalquilo C3-C7 sustituido por -CmH(2m+1), -CmH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C3-C7, o cicloalquilo C3-C7; R2 representa -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o-NHCmH(2m+1); R3 representa **(Ver fórmula)** halopirimidin-3-ilo, cicloalquilo C3-C7, o cicloalquilo C3-C7 sustituido por -CmH(2m+1); R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCmH(2m+1), o **(Ver fórmula)** R4 representa **(Ver fórmula)** R9-R13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), **(Ver fórmula)** y m=1-8.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de arilaminopurina, método de preparación y uso farmacéutico de los mismos

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo farmacéutico sintetizado orgánicamente y en particular a los derivados de arilaminopurina, al método de preparación y uso farmacéutico de los mismos.

Antecedentes

El tumor maligno es una de las enfermedades más graves que amenazan la salud física humana y se ha convertido en la segunda causa principal de muerte, justo detrás de la enfermedad cardiovascular. Además, los datos estadísticos más recientes indican que la tasa de incidencia y la tasa de muerte de los tumores malignos están aumentando año tras año en todo el mundo, especialmente en los países en desarrollo.

La quimioterapia es el medio de tratamiento más importante para el tumor maligno además de la operación y la radioterapia. Los quimioterapéuticos tradicionales actúan principalmente sobre ADN, ARN, proteínas de microtúbulos y similares, que son las partes comunes que involucran la vida y muerte de todas las células y, por lo tanto, tienen baja selectividad y alta toxicidad. Los medicamentos direccionados actúan sobre las moléculas clave de la célula tumoral, que regulan el crecimiento y la proliferación celular y son bastante diferentes de la célula normal y sus vías de transducción de señales. Tienen las ventajas tales como una alta selectividad sobre las células tumorales y baja toxicidad para los tejidos normales, y por lo tanto se convierten en un punto candente en el estudio de fármacos antitumorales.

En muchas de las moléculas que regulan la ruta de transducción de señales de la célula, la familia de proteínas quinasas es la molécula de transducción de señales más importante. En el estudio se encuentra que la aparición y el desarrollo de muchos tumores son relevantes para la anomalía genética o el exceso de activación de la proteína quinasa. Por lo tanto, las proteína quinasas se han convertido en el objetivo de tratamiento antitumoral más importante. Tirosina o serina/treonina proteína quinasa tal como EG FR (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico), V EG FR (Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular), PDGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas), c-Kit, c-SR C, MET, BTK, ALK, Abl, y FLT3 son los más importantes entre los miembros de la familia de las proteína quinasas y se han incluido como oncogén u oncoproteína.

Actualmente, se han aplicado al tratamiento clínico de tumores más de 10 inhibidores de moléculas pequeñas que se direccionan a estas tirosina y serina/treoninac proteínas quinasas. El ejemplo típico incluye: dos inhibidores de EGFR, es decir, gefitinib y erlotinib, principalmente útiles para el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas; dos inhibidores de vasos nuevos (sus objetivos principales son VEG FR , PDGFR y similares), es decir, Sunitinib y Sorafenib, útiles para el tratamiento contra vasos nuevos en el tumor sólido; e Imatinib, inhibidor de la quinasa Bcr-Abl, principalmente útil para el tratamiento de la leucemia mielocítica crónica con cromosoma Filadelfia positivo. Sin embargo, estos fármacos antitumorales actuales se direccionan a un único o muy pequeño número de oncogenes u oncoproteínas quinasas y, por lo tanto, tienen las desventajas tales como de una baja eficacia y la propensión a desarrollar resistencia al fármaco. El ejemplo típico incluye los inhibidores de la quinasa EGFR Gefitinib y Erlotinib. Estos dos fármacos tienen buenos efectos en solo el 10-20% de los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas. En el estudio sobre su mecanismo de acción se encuentra que Gefitinib y Erlotinib pertenecen al inhibidor selectivo de la quinasa EG FR y son más sensibles a los pacientes que tienen mutación por eliminación del exón 19 o mutación puntual L858R del exón 21 en EG FR (mutación por eliminación del exón 19 y la mutación puntual L858R del exón 21 en EG FR se denominan colectivamente como mutación sensible a EGFR). Incluso si estos pacientes con mutación sensible a EG FR se tratan con gefitinib y erlotinib, la mayoría de ellos ha desarrollado resistencia al fármaco después de 6-9 meses. Se encuentra que hay muchas razones para el desarrollo de la resistencia a los fármacos, que incluyen principalmente (1) se produce una segunda mutación con base en la mutación sensible a EGFR, es decir, la mutación T 790M en EGFR; y (2 ) el gen MET (MET es una tirosina quinasa) se somete a amplificación.

El documento US7723340 se refiere a compuestos de aminopurina dirigidos a tratar o prevenir cáncer, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad renal, una afección autoinmune, una afección inflamatoria, degeneración macular, lesión por isquemia-reperfusión, hipertensión pulmonar y lesión/daño del sistema nervioso central.

El documento US7256196 se refiere a purinas sustituidas en 2 ,8,9 que inhiben la liberación extracelular de citoquinas inflamatorias.

Sabat et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Letters, vol. 16, 2006 , páginas 4360-4365 se refiere a inhibidores basados en purina sustituidos en 2 ,8,9 de la producción de TNF-alfa.

Das et al, Tetrahedron Letters, vol. 49 , 2008 , páginas 992-995 se refiere a un método de un solo recipiente para la síntesis de 2-(N-sustituidos)-aminobencimidazoles.

El documento EP2172461 se refiere a compuestos de di(arilamino)arilo útiles como inhibidor contra la actividad quinasa de proteínas de fusión EML4 -ALK y proteínas E G f R mutantes.

Resolver la baja eficiencia y la resistencia a los fármacos del fármaco antitumoral inhibidor de quinasas de molécula pequeña no es solo un punto caliente en el estudio, sino también una tarea de máxima prioridad. Actualmente, los investigadores y científicos están explorando soluciones efectivas, en las cuales las soluciones más prometedoras incluyen principalmente: (1) un inhibidor de quinasas múltiples que se direcciona simultáneamente a múltiples quinasas relevantes para la aparición y desarrollo de tumores; (2) direccionamiento directamente a la quinasa que ha desarrollado la mutación resistente al fármaco. Por ejemplo, E G FR se sobreexpresa o se activa de forma anormal y excesiva en varios tejidos tumorales de humanos. Si un determinado inhibidor de quinasas de molécula pequeña no solo puede inhibir la actividad de EGFR, sino que también puede inhibir los nuevos vasos o la actividad del oncogén u oncoproteína de las otras quinasas clave que regulan el crecimiento y la proliferación celular, por ejemplo quinasas tales como c-Kit, c-SR C, MET, BTK, ALK, Abl y FLT3 , pueden mejorar la eficiencia del tratamiento tumoral y reducir la tasa de aparición de la resistencia a los fármacos. Por ejemplo, como se indicó anteriormente, después de que se usen los inhibidores de EG FR Gefitinib y Erlotinib, el propio EG FR es propenso a experimentar una segunda mutación con base en la mutación original (es decir, mutación sensible a e G f R), es decir, mutación T790M en EGFR. La aparición de esta segunda mutación es una de las principales razones por las que los inhibidores de E G FR Gefitinib y Erlotinib sean ineficaces. Por lo tanto, la investigación y el desarrollo de un inhibidor de la quinasa EGFR que se direcciona directamente a la mutación resistente a los fármacos (es decir, la mutación T790M) es una metodología directa para superar la resistencia a los fármacos de este tumor.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a derivados de arilaminopurina de fórmula I como se define en las reivindicaciones; a un proceso para sintetizar los derivados de arilaminopurina; al uso de derivados de arilaminopurina en el tratamiento de tumores; a una composición farmacéutica que contiene los derivados de arilaminopurina.

Una solución técnica para resolver en la presente divulgación es proporcionar un derivado de arilaminopurina representado por la fórmula (I).

R1 representa -H, -CmH(2m+1), cicloalquilo C3-C7, -CmH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido por -CmH(2m+1), heterociclilo que contiene 3-8 átomos de carbono, amino sustituido con heterociclilo que contiene 3-8 átomos de carbono, arilo que contiene 6-8 átomos de carbono o heteroarilo que contiene 6-8 átomos de carbono; dicho heterociclilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho heteroarilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), -NHCmH(2m+1), ariloxi que contiene 6-12 átomos de carbono o arilamino que contiene 6-12 átomos de carbono;

R3 representa cicloalquilo C 3-C 7, cicloalquilo C 3-C 7 sustituido con -C mH(2m+i), arilo que contiene 6-80 átomos de carbono o heteroarilo que contiene 6-80 átomos de carbono; dicho heteroarilo contiene 1-15 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R4-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F 3, -O C mH(2m+1),

n=0- 4.

Dicho arilo que contiene 6-8 átomos de carbono puede ser un arilo que solo contiene C y H, o puede ser un arilo que tiene un sustituyente, en el que dicho sustituyente puede ser -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -C yH(2y+i), -O C yH(2y+i) y/o -NH C yH(2y+1), donde y = 1- 5. Dicho arilo que tiene un sustituyente puede contener 0-8 heteroátomos de nitrógeno u oxígeno; y

Dicho heteroarilo puede ser un heteroarilo que solo contiene C, H, N, O o S, o puede ser un heteroarilo que tiene un sustituyente, en el que dicho heteroarilo puede ser -NH2, -OH, -F, -CI, -Br y/o - C f 3.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (I), en la que

R1 representa -H, -C mH(2m+1), cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+1), -C mH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C3-C7;

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -CI, -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R3 representa

pirimidinilo, halopirimidinilo, cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+1);

R9-R13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),

R14 representa arilo o heteroarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono; dicho heteroarilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; m=1- 8 ; y

n=0-4.

R1 representa -H, -C mH(2m+1), cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+1), -C mH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o-NHCmH(2m+1);

R3 representa

halopirimidin-3-ilo, Cicloalquilo C3-C7, o cicloalquilo C3-C7 sustituido por-CmH(2m+1);

R4-R8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCmH(2m+1),

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -CN, -C mH(2m+1), -O C mH(2m+1),

y

m=1-8.

Lo más preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (I), en la que Ri representa -H, -C mH(2m+i), -C mH(2m+i) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i)-NHCmH(2m+i);

R3 representa

halopirimidin-3-ilo, o

R4 representa

Rs-Rs representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, o -O C mH(2m+i);

R9-R i3 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, C F 3, -C mH(2m+i), -O C mH(2m+i),

m =i-8.

Además, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (II), en la que

Ri representa -H, -CmH(2m+1), -C6H5, -CmH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7, o cicloalquilo C3-C7 sustituido por-CmH(2m+1);

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -C mH (2m+1), -OCmH(2m+1), -NHCmH(2m+1), ariloxi que contiene 6-12 átomos de carbono, o arilamino que contiene 6 -12 átomos de carbono;

R3 representa Cicloalquilo C 3-C 7, cicloalquilo C 3-C 7 sustituido por -C mH(2m+1), arilo que contiene de 6 a 80 átomos de carbono o heteroarilo que contiene de 6 a 80 átomos de carbono; dicho heteroarilo contiene 1-15 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F 3, -O C mH(2m+1),

R15 representa

m=1-8; y

n=0-4.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (II), en la que

R1 representa -H, -C mH(2m+1), -C mH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, NH2, OH, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CmH(2m+1)-OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R3 representa

R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCmH(2m+i),

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F 3, -CN, -C,H(2m+1), -O C mH(2m+1),

R14 representa arilo o heteroarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono; dicho heteroarilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R15 representa

m=1-8; y

n=0-4.

R1 representa -H, -CmH(2m+1), o cicloalquilo C3-C7;

R2 representa -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R3 representa

halopirimidin-3-ilo, Cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+i);

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -C F 3, -O C F 3, -O C mH(2m+1),

R9-R13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),

R15 representa

y

m=1-8.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (II), en la que R1 representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H; R3 representa

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, o -O C mH(2m+1);

R9-R13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),

R i5 representa

y

m=1-8.

Lo más preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (II), en la que Ri representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H;

R3 representa

R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -CF3, o -OCmH(2m+i);

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -C F 3, -C mH(2m+1), -O C mH(2m+1),

o

R15 representa

y

m=1-8.

Además, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (111), en la que

Ri representa -H, -C mH(2m+i), -C 6H5, -C mH(2m+i) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+1);

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -C mH (2m+i), -OCmH(2m+i), -NHCmH(2m+i), ariloxi que contiene 6-12 átomos de carbono, o arilamino que contiene 6 -i2 átomos de carbono;

5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F3, -O C mH(2m+i),

R9-Ri3 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i),

i i

R i4 representa arilo o heteroarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono; dicho heteroarilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

m=1-8; y

n=0-4.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (III), en la que

Ri representa -H, -C mH(2m+i), Cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+i);

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -CI, -Br, -C F 3, -C mH(2m+1), -OCmH (2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -CF3, -OCF3, -OCmH(2m+1),

n=0-4.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (111), en la que

R1 representa -H, -C mH(2m+i), o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -F, -CI, -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o-NHCmH(2m+1);

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -C F 3, o -O C mH(2m+1);

R9-R13 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -CF3, -CN, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),

m=1-8.

Ri representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

Rs-Rs representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -O C F 3, o -O C mH(2m+1);

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F 3, -C mH(2m+1), -O C mH(2m+1),

y

m=1-8.

R1 representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H; R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, o -O C mH(2m+1);

R9-R13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),

m=1-8.

Lo más preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (111), en la que

Ri representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H; R5-R 8 representan -H;

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -C mH(2m+1), -O C mH(2m+1),

o

m=1-8.

Además, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (IV), en la que

R1 representa -H, -C mH(2m+1), -C 6H5, -C mH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+1);

R⁵-R⁸representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -CF³, -OCF³, -OCmH(²m+¹),

R9-R i 3 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F 3, -CN, -C mH(2m+i), -O C mH(2m+i),

Ri4 representa arilo o heteroarilo que contiene de 6 a 10 atomos de carbono; dicho heteroarilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; m=1- 8 ; y

n=0-4.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (IV), en la que

R1 representa -H, -C mH(2m+1), -C mH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, Cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+1);

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -OCmH(2m+1),

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F 3, -CN, -C mH(2m+1), -O C mH(2m+1),

n=0-4.

R1 representa -H, -CmH(2m+1), Cicloalquilo C3-C7, o cicloalquilo C3-C7 sustituido por-CmH(2m+1);

R2 representa -H, -F, -CI, -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -OCmH(2m+1),

y

m=1-8.

R1 representa -H, -C mH(2m+1), o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -F, -Cl, -Br, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, o -OCmH(2m+1);

y

m=1-8.

Ri representa -H, -C mH(2m+i),

R2 representa -H, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i), -NHCmH(2m+i);

Rs-Rs representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F3, o -O C mH(2m+i);

R9-R i3 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F3, -C mH(2m+i), -O C mH(2m+i),

y

m =i-8.

Ri representa -H, -C mH(2m+i),

R2 representa -H;

Rs-Rs representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, o -O C mH(2m+i);

R9-R i3 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i),

i7

y

m=1- 8.

Lo más preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (IV), en la que

Ri representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H;

Rs-Rs representan H;

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -C F 3, -C mH(2m+1), -O C mH(2m+1), o

m=1-8.

Además, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (V), en la que

R1 representa -H, -C mH(2m+1), -C 6H5, Cicloalquilo C 3-C 7, -C mH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+1);

R⁵-R⁸representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF³, -OCF³, -OCmH(²m+¹),

m=1-8; y

n=0-4.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (V), en la que

Ri representa -H, -C mH(2m+i), Cicloalquilo C 3-C 7, -C mH(2m+i) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+1);

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -C mH(2m+i), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R3 representa

Rs-Rs representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F 3, -O C mH(2m+1),

R i 4 representa arilo o heteroarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono; dicho heteroarilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; m=1- 8 ; y

n=0-4.

R2 representa -H, -F, -CI, -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R3 representa

halopirimidin-3-ilo, Cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+1);

Rs-Rs representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F3, -O C mH(2m+1),

y

m=1-8.

R1 representa -H, -CmH(2m+1), -CmH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C3-C7, o cicloalquilo C3-C7;

R²representa -H, -F, -Cl -Br, -CmH(²m+¹), -OCmH(²m+¹), o -NHCmH(²m+¹);

R3 representa

halopirimidin-3-ilo, o

R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, o -OCmH(2m+i);

R9-R13 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),

y

m=1-8.

R1 representa -H, -C mH(2m+1),

R2 representa -H, -CmH(2m+1), -OCiuH(2m+1),-NHCmH(2m+1);

R3 representa

halopirimidin-3-ilo, o

R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -Cl -Br, -CF3, o -OCmH(2m+1);

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -C mH(2m+1), -O C mH(2m+1),

y

m=1-8.

R1 representa -H, -C mH(2m+1),

R2 representa -H;

R3 representa

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, o -O C mH(2m+1);

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -O C F3, -C mH(2m+1), -O C mH(2m+1),

y

m=1-8.

Lo más preferiblemente, Ri representa -H, -C mH(2m+i),

o

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C mH(2m+1),

y

m=1-8.

Además, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (VI), en la que

Ri representa -H, -C mH(2m+i), -C 6H5, cicloalquilo C 3-C 7, -C mH(2m+i) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+1);

R9-R13 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),

n=0-4.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (VI), en la que

R1 representa -H, -CmH(2m+1), Cicloalquilo C3-C7, -CmH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C3-C7, o cicloalquilo C3-C7 sustituido por -CmH(2m+1);

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -C l -Br, -C F 3, -C mH(2m+1), -OCmH (2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -OCmH(2m+1),

R9-R13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i),

n=0-4.

R1 representa -H, -CmH(2m+1), Cicloalquilo C3-C7, -CmH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C3-C7, o cicloalquilo C3-C7 sustituido por-CmH(2m+1);

R2 representa -H, -F, -C l -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F3, -O C mH(2m+1),

y

m=1- 8.

Ri representa -H, -C mH(2m+i), -C mH(2m+i) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -F, -C l -Br, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i), o -NHCmH(2m+i);

Rs-Rs representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -O C F 3, o -O C mH(2m+i);

9-R i3 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -O C F 3, -C mH(2m+i), -O C mH(2m+i),

y

m =i-8.

Ri representa -H, -CmH(2m+i),

R2 representa -H, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i), -NHCmH(2m+i);

Rs-Rs representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -CF3, -OCF3, o -OCmH(2m+i);

R9-R i3 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -O C F3, -C mH(2m+i), -O C mH(2m+i),

y

m=1-8.

Ri representa -H, -C mH(2m+i),

R2 representa -H; R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, o -O C mH(2m+1);

y

m=1-8.

Lo más preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (VI), en la que R1 representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H; R5-R 8 representan -H;

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -CF3, -OCmH(2m+1),

y

m=1-8.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (VII), en la que

R1 representa -H, -CmH(2m+1), -C6H5, cicloalquilo C3-C7, -CmH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C3-C7, o cicloalquilo C3-C7 sustituido p o r-C mH(2m+1);

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -C l -Br, -C F 3, -C mH (2m+1), -OCmH(2m+1), -NHCmH(2m+1), ariloxi que contiene 6-12 átomos de carbono, o arilamino que contiene 6-12 átomos de carbono;

R10-R 13 representan respectivamente -H, -F, -Cl -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),

Ri6 representa

R14 representa -C mH(2m+1), arilo o heteroarilo que contiene 6-10 átomos de carbono; dicho heteroarilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; m=1- 8 ; y

n=0-4.

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -C l -Br, -C F 3, -C mH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH (2m+1);

R10-R13 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),

R16 representa

m=1-8; y

n=0-4.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (VII), en la que Ri representa -H, -C mH(2m+i), -C mH(2m+i) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -F, -C l -Br, -CF3, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i), o-NHCmH(2m+i);

R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -CF3, -OCmH(2m+i),

R i0-R i3 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F 3, -CN, -C mH(2m+i), -O C mH(2m+i),

R i6 representa

y

m =i-8.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (VII), en la que R i representa -H, -C mH(2m+i), -C mH(2m+i) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i), o -NHCmH(2m+i);

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -O C F 3, o -O C mH(2m+i);

R i0-R i3 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -O C F 3, -C mH(2m+i), -O C mH(2m+i),

R16 representa

y

m=1-8.

Ri representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H; R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C F 3, -C mH(2m+1), o -O C mH(2m+1); R10-R 13 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -O C F 3, -C mH(2m+1), -O C mH(2m+1),

R16 representa

y

m=1- 8.

R1 representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H; R5-R8 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -CF3, -OCF3, -CmH(2m+1), o -OCmH(2m+1); R io-R i 3 representan respectivamente -H, -F, -Cl -Br, -CF3, -OCF3, -CmH(2m+i), o -OCmH(2m+i);

R i6 representa

y

m=1-8.

Lo más preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (VN), en la que

R1 representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H;

Rs-Rs representan -H;

R10-R 13 representan respectivamente -H, -F, -CI, o -Br;

R16 representa

y

m=1-8.

Además, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (VIII), en la que

R1 representa -H, -C mH(2m+1), Cicloalquilo C 3-C 7, -C mH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, cicloalquilo C 3-C 7 sustituido por -C mH(2m+1), heterociclilo que contiene 3-8 átomos de carbono, amino sustituido por heterociclilo que contiene 3-8 átomos de carbono, arilo que contiene 6-8 átomos de carbono, o heteroarilo que contiene 6-8 átomos de carbono; dicho heteroarilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -C l -Br, -CF3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), -NHCmH(2m+1), ariloxi que contiene 6-12 átomos de carbono, o arilamino que contiene 6 -12 átomos de carbono;

R21 representa

R 14 representa arilo o heteroarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono; dicho heteroarilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; m=1-8; y

n=0-4.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (VIH), en la que

R 1 representa -H, -C mH(2m+1), -C mH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o-NHCmH(2m+1);

R9-R ⁱ3 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -O C F 3, -CN, -C mH(2m+1), -O C mH(2m+1), o

R21 representa

m=1 - 8 ; y

n=0-4.

Preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (VIII), en la que

Ri representa -H, -CmH(2m+1), -CmH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -O C F 3, o -OCmH(2m+1);

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -CmH(2m+1), o -OCmH(2m+1);

R21 representa

m=1 - 8 ; y

n=0-4.

R 1 representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H; R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -CmH(2m+1), o -OCmH(2m+1); R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -C l -Br, -C F 3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1);

R21 representa

m=1 - 8 ; y

n=0-4.

Lo más preferiblemente, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (VIII), en la que

R 1 representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H; R5-R 8 representan -H; R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -C F 3, -CmH(2m+1), o -OCmH(2m+1);

R21 representa

Además, el derivado de arilaminopurina está representado por la fórmula (IX), en la que

R i 7 representa H, alquilo

Cuando R18 representa H, R 19 representa 4-metilpiperazinil-1-carbamoilo, 1-metilpiperidinil-4-carbamoilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-morfolinilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)ureido, o 3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido;

Cuando R 18 representa fluoro, cloro, bromo, o metoxi, R19 representa 4-metilpiperazinil-1-carbamoilo, o 1-metilpiperidinil-4-carbamoilo;

R20 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-4, ethynilo, 3-cloro-4-(piridin-2-il)metoxi, o 3-cloro-4-(3-fluorofenil)metoxi.

Preferiblemente, R17 representa H, alquilo C 1-4, isopropilo, ciclopropilo, o ciclopentil;

R20 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-4 o etinil.

Además, el derivado de arilaminopurina es como sigue.

4-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperidin-1-il)benzamida,

4-(8-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperidin-1-il)benzamida,

4-(8-(3-acetamidofenilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperidin-1-il) benzamida,

3-fluoro-4-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,

3-fluoro-4-(9-isopropil-8-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida, 3-fluoro-4-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,

3 - metoxi-4-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,

4 - (8-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida, 4-(8-fenilamino-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida,

9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina,

8-(3-bromofenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-etinilfenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H -purina,

8-(3-bromofenilamino)-9-ciclopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(4-bromofenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-trifluorometilfenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H -purina,

8-(3-metoxifenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(4-metoxifenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-doro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina, 8-(3-cloro-4-((piridin-2-il)metoxi)fenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il) fenilamino)-9H-purina, 8-(3-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)ureido)fenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-9H-purina, 8-(4-(3-fluorofenilcarbamoil)fenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina, 8-fenilamino-9-ciclopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-fenilamino-9-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-fenilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-fenilamino-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(4-trifluorometilfenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H -purina,

8- (3-acrililaminofenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

9- isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-(piridin-3-il)-9H-purina,

9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-ciclohexil-9H-purina,

9-ciclopentil-6-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenil-9H-purina,

9-isopropil-6-metoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenil-9H-purina,

9-isopropil-6-metilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenil-9H-purina,

9-isopropil-6-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenil-9H-purina,

9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-(piridin-3-il)-9H-purina,

4-(9-ciclopentilamino-8-(piridin-3-ilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperidin-1-il) benzamida, N-(3-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)fenil)acrilamida,

8-(4-bromofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-nitrofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-bencilamino-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-etinilfenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(2-fluoro-4-bromofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-fenilamino-9-ciclopentil-2-(4-(4-morfolinilmetil)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-fluorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-fenilamino-9-ciclohexil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-hidroxifenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-clorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-metilfenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3,5-diclorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(2,5-difluorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina, 8-fenilamino-9-cidopentil-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)-9H-purina,

8-(2,4,5-tridorofenilamino)-9-cidopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-fenilamino-9-cidopentil-2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)-9H-purina,

8-fenilamino-9-cidopentil-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)-9H-purina,

8-(2,5-didorofenilamino)-9-cidopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(2,6-diclorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-bromofenilamino)-9-cidopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8- fenilamino-9-cidohexilmetil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

9- isopropilamino-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino))-8-fenilamino-9H-purina, purina,

8-fenilamino-9-ciclopentil-2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)-9H-purina,

8-(2,4-diclorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8-(3-bromofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

8- fenilamino-9-ciclohexilmetil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina,

9- isopropil-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina,

9-isopropil-2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina,

8-(6-cloropiridin-3-il)amino-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina, o

8-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-9-isopropil-2-(4-morfolinofenilamino)-9 H-purina.

Una segunda solución técnica para resolver en la presente invención es proporcionar un proceso para sintetizar un derivado de arilaminopurina representado por la fórmula I, cuyo proceso comprende:

usar 2,4-dicloro-5-nitropirimidina sustituida en la posición 6 con un grupo sustituyente como material de partida; introducir un amino sustituido con R1 en la posición 4 mediante un proceso de sustitución a baja temperatura; luego presentar

en la posición 2 mediante un proceso de sustitución a alta temperatura; reducir el nitro en la posición 5 a amino; y finalmente formar un anillo pirazol cerrado con R3NCS (isotiocianato sustituido con R3), o

(Fenilcarbamoditioato de metilo sustituido con R3) para obtener el producto direccionado.

La ruta de síntesis se muestra a continuación:

donde R 1-R 8 son como se definen en las reivindicaciones.

Las ventajas de dicho proceso residen en la breve etapa de reacción y los materiales y agentes de partida baratos y fácilmente obtenibles.

Una tercera solución técnica para resolver en la presente invención es proporcionar un uso del derivado de arilaminopurina antes mencionado representado por la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene un derivado de arilaminopurina representado por la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. Dicha composición farmacéutica se puede utilizar para preparar fármacos antitumorales.

Las ventajas de las presentes invenciones residen en que se demuestra mediante experimentos que el presente derivado de arilaminopurina es un inhibidor de quinasas múltiples que se direcciona a las quinasas tales como EGFR, V E G F R y MET. El presente derivado de arilaminopurina no solo tiene un buen efecto inhibidor sobre el carcinoma de pulmón de células no pequeñas con mutación por eliminación del exón 19 y mutación puntual L858R del exón 21 en EGFR, sino también un buen efecto inhibidor sobre el carcinoma de pulmón de células no pequeñas. que es resistente a Gefitinib. El presente derivado de arilaminopurina también tiene un buen efecto inhibidor sobre otros tipos de tumores. Por tanto, el presente derivado de arilaminopurina puede ser útil para preparar una composición farmacéutica contra estos tumores. La presente invención proporciona una nueva opción en el campo de la preparación de fármacos antitumorales y tiene buenas perspectivas de mercado.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra el efecto antitumoral in vivo del Compuesto 8-10 y proporciona las curvas de crecimiento del tumor en un modelo de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano trasplantado subcutáneamente en ratón lampiño (cepa de células HCC827).

La Figura 2 ilustra el efecto antitumoral in vivo del Compuesto 8-10 y proporciona una fotografía de tumores obtenida por disección después del ensayo del modelo de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano trasplantado subcutáneamente en ratón lampiño (cepa de células HCC827).

La Figura 3 ilustra el efecto antitumoral in vivo del Compuesto 8-29 y proporciona las curvas de crecimiento tumoral en un modelo de leucemia mielógena aguda humana (cepa celular M V4-11) de ratón lampiño trasplantado subcutáneamente.

Descripción detallada de la invención

De aquí en adelante, la presente invención se ilustrará adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no limitan el alcance de la presente invención.

Las fórmulas de reacción del Ejemplo se resumen a continuación:

R 1 representa -H, -CmH(2m+1), cicloalquilo C 3-C 7, -CmH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, cicloalquilo C 3-C 7 sustituido por -CmH(2m+1), heterociclilo que contiene 3-8 átomos de carbono, amino sustituido por heterociclilo que contiene 3-8 átomos de carbono, arilo que contiene 6 -8 átomos de carbono, o heteroarilo que contiene 6 -8 átomos de carbono; dicho heterociclilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho heteroarilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados d e N ,O y S ;

R2 representa -H, -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -C mH (2m+i), -OCmH(2m+i), -NHCmH(2m+i), ariloxi que contiene 6 -12 átomos de carbono, o arilamino que contiene 6 - 12 átomos de carbono;

R3 representa cicloalquilo C 3-C 7, cicloalquilo C 3-C 7 sustituido por -C mH(2m+1), arilo que contiene 6-80 átomos de carbono, o heteroarilo que contiene 6-80 átomos de carbono; dicho heteroarilo contiene 1 -15 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

m=1 - 8 ; y

n=0-4.

Los ejemplos 1-61 divulgan la preparación de compuestos intermedios. Los ejemplos 62-98, 100, 101, 104, 108 -111, 113 -116 y 118 -124 divulgan derivados de arilaminopurina de la presente invención. Los ejemplos 99, 102, 103, 105 107, 112 y 117 no son parte de la presente invención.

Ejemplo 1. La preparación de 2-cloro-4-amino-5-nitropirimidina

Se disolvieron amoniaco acuoso (8.0 ml) y N,N-diisopropiletilamina (13.2 ml) en 150 ml de diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (10.0 g) en diclorometano (30 ml) a 0 °C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo a la misma temperatura para reaccionar durante 1 hora. Se filtró el precipitado. La torta de filtración se recristalizó para obtener un sólido de color amarillo (8.1 g) con un rendimiento del 90.1% . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.20(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.60(s, 1H)ppm.

Ejemplo 2. La preparación de 2-cloro-4-metilamino-5-nitropirimidina

Se disolvió una solución de metilamina-etanol (7.6 ml) y N,N-diisopropiletilamina (13.2 ml) en 150 ml de diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (10.0 g) en diclorometano (30 ml) a 0 °C . Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo a la misma temperatura para que reaccionara durante media hora. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo (8.3 g) con un rendimiento del 85.4%. 1H RMN (400 MHz, C D C l3): 59.05 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 3.22 (s, 3 H) ppm.

Ejemplo 3. La preparación de 2-cloro-4-isopropilamino-5-nitropirimidina

Se disolvieron isopropilamina (4.5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (13.2 ml) en 150 ml de diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,4-didoro-5-nitropirimidina (10.0 g) en diclorometano (30 ml) a 0 °C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo a la misma temperatura para que reaccionara durante media hora. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo brillante (10.1 g) con un rendimiento del 90.4%. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 59.03 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 4. La preparación de 2-cloro-4-ciclopropilamino-5-nitropirimidina

Se disolvieron ciclopropilamina (1.8 ml) y N,N-diisopropiletilamina (6.6 ml) en 75 ml de diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (5.0 g) en diclorometano (15 ml) a 0 °C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo a la misma temperatura para que reaccionara durante 40 min. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo brillante (2.6 g) con un rendimiento del 47 % . 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 8.84 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 1.36 (m, 4 H) ppm.

Ejemplo 5. La preparación de 2-cloro-4-ciclopentilamino-5-nitropirimidina

Se disolvieron ciclopentilamina (5.17 ml) y N,N-diisopropiletilamina (12.4 ml) en 125 ml de diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (9.7 g) en diclorometano (30 ml) a 0 °C . Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo a la misma temperatura para que reaccionara durante 80 min. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo brillante (7.9 g) con un rendimiento del 65.13 % . 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 9.03 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 2.13 -2.21 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 4 H), 1.53 -1.71 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 6. La preparación de 2-cloro-4-ciclopentilamino-5-nitro-6-metilpirimidina

Se disolvieron ciclopentilamina (5.2 ml) y N,N-diisopropiletilamina (13.2 ml) en 150 ml de diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina (10.7 g) en diclorometano (30 ml) a 0 °C . Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo a la misma temperatura para reaccionar durante 1 hora. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo brillante (11.2 g) con un rendimiento del 84.8%. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58.44 (s, 2H), 4.41 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.01 2.15 (m, 2H), 1.61-1.76 (m, 4 H), 1.45 -1.63 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 7. La preparación de 2-cloro-4-isopropilamino-5-nitro-6-metoxipirimidina

Se disolvieron isopropilamina (4.5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (13.2 ml) en 150 ml de diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,4-dicloro-5-nitro-6-metoxipirimidina (11.5 g) en diclorometano (30 ml) a 0 °C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo a la misma temperatura para que reaccionara durante 45 min. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo (10.9 g) con un rendimiento del 86.1% . 1H RMN (400 MHz, CDCls): 58.25 (s, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 8. La preparación de 2-cloro-4-isopropilamino-5-nitro-6-metilaminopirimidina

Se disolvieron isopropilamina (4.5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (13.2 ml) en 150 ml de diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilaminopirimidina (11.5 g) en diclorometano (30 ml) a 0 °C . Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo a la misma temperatura para que reaccionara durante media hora. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo (10.4 g) con un rendimiento del 82.1% . 1H RMN (400 MHz, CDCls): 58.17 (s, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 9. La preparación de 2-cloro-4-isopropilamino-5-nitro-6-metilpirimidina

Se disolvieron isopropilamina (4.5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (13.2 ml) en 150 ml de diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,4-dicloro-5-nitro-6-metilpirimidina (10.7 g) en diclorometano (30 ml) a 0 °C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo a la misma temperatura para que reaccionara durante media hora. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo brillante (10.2 g) con un rendimiento del 86.8% . 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58.01 (s, 1 H), 4.48 (m, J = 4,1, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 10. La preparación de 2-cloro-4-ciclohexilamino-5-nitropirimidina

Se disolvieron ciclohexilamina (5.72 ml) y N,N-diisopropiletilamina (12.4 ml) en 125 ml de diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (9.7 g) en diclorometano (30 ml) a 0 °C . Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo a la misma temperatura para que reaccionara durante 80 min. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo brillante (9.1 g) con un rendimiento del 71.2 % . ESI-M S(m /z,%) 258(M-H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCh): 59.04(s, 1H), 8.35(s, 1H), 4.34(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.79(m, 2H), 1.53-1.25(m , 6 H).

Ejemplo 11. La preparación de 2-cloro-4-ciclohexilmetilamino-5-nitropirimidina

Se disolvieron ciclohexilmetilamina (3.11 g) y N,N-diisopropiletilamina (6.2 ml) en 45 ml de diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (4.85 g) en diclorometano (30 ml) a 0 °C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se mantuvo a la misma temperatura para que reaccionara durante 20 min. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido en forma de hoja de color amarillo brillante (1.73 g) con un rendimiento del 26 % . IEN-EM (m/z,%) 272 (M-H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 59.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 3.52 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 7H), 1.33 -1.14 (m, 4H), 1.08 -1.00 (m, 2H).

Ejemplo 12. La preparación de 4-(4-isopropilamino-5-nitropirimidin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Se añadió 4-amino-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (4.7 g) a una solución del Compuesto 2-3 (4.3 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 3.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido de color amarillo (5.9 g) con un rendimiento del 71.2 % . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.01 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.21 (m, 2H), 7.84 (s, 1 H), 7.63 (m, 2H), 4.31 (m, 1 H), 2.75 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.38 (br. 4 H), 2.13 (s, 3 H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 13. La preparación de 3-fluoro-4-(4-isopropilamino-5-nitropirimidin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Se añadió 4-amino-3-fluoro-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (5.0 g) a una solución del Compuesto 2-3 (4.3 g) en nbutanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido de color amarillo (6.5 g) con un rendimiento del 75.7 % . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.11 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.86 (m, 1 H)), 7.65 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 2.89 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.42 (br. 4H), 2.19 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 14. La preparación de 3-metoxi-4-(4-isopropilamino-5-nitropirimidin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Se añadió 4-amino-3-metoxi-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (5.3 g) a una solución del Compuesto 2-3 (4.3 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido de color amarillo (6.8 g) con un rendimiento del 77.1% . 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 59.13 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.55 (br. 4 H), 2.52 (br. 4 H), 2.32 (s, 3 H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 15. La preparación de 4-(4-isopropilamino-5-nitropirimidin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida

Se añadió 4-amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (4.6 g) a una solución del Compuesto 2-3 (4.3 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido de color amarillo (5.7 g) con un rendimiento del 70.0%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.58 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.86 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.94 (br. 4H), 2.32 (s, 3H), 1.62-1.83 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 16. La preparación de 4-amino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (3.8 g) a una solución del Compuesto 2-1 (3.5 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (5.2 g) con un rendimiento del 79.5%. 1H RMN (400 MHz, C D Cl3): 5 9.07 (s, 1 H), 8.52 (s, 2H), 8.40 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.10 (m, 2H)), 3.31 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.81 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.30 (s, 3 H) ppm.

Ejemplo 17. La preparación de 4-metilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (3.8 g) a una solución del Compuesto 2-2 (3.8 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 3.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (5.1 g) con un rendimiento del 74.8%. 1H RMN (400 MHz, C D Cl3): 5 9.11 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.21 (s, 3 H)), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.48 (s, 3 H) ppm.

Ejemplo 18. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (3.8 g) a una solución del Compuesto 2-3 (4.3 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (6.2 g) con un rendimiento del 84.1% . 1H RMN (400 m Hz , C D Cl3): 5 9.02 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.41 (m, 1 H)), 3.22 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.61 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 19. La preparación de 4-ciclopropilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (3.8 g) a una solución del Compuesto 2-4 (4.3 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 3.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (6.4 g) con un rendimiento del 87.2%. 1H RMN (400 MHz, C D Cl3): 5 9.08 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.58 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.32 (m, 1 H)), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.90 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 1.39 (m, 4 H) ppm.

Ejemplo 20. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (3.8 g) a una solución del Compuesto 2-5 (4.8 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (6.0 g) con un rendimiento del 76.0%. 1H RMN (400 ^mH^z, C D Cl3): 5 9.03 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 4.43 (m, 1 H)), 3.28 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.67 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 2.15 -2.23 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 4 H), 1.50-1.72 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 21. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-nitro-6-metilpirimidina

Se añadió 4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (3.8 g) a una solución del Compuesto 2-6 (5.1 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (6.4 g) con un rendimiento del 78.3%. 1H RMN (400 m Hz , C D Cl3): 5 8.42 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.41 (s, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.21 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.56 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.51 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.47-1.85 (m, 8 H) ppm.

Ejemplo 22. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-nitro-6-metoxipirimidina

Se añadió 4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (3.8 g) a una solución del Compuesto 2-7 (4.9 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 5.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido de color marrón rojizo (6.5 g) con un rendimiento del 81.5 % . 1H RMN (400 MHz, C D Cl3): 58.51 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.43 (s, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.32 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H)), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.64 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.53 (s, 3 H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 23. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-nitro-6-metilaminopirimidina

Se añadió 4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (3.8 g) a una solución del Compuesto 2-8 (4.9 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 6 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido marrón rojizo (6.0 g) con un rendimiento del 75.4%. 1H RMN (400 MHz, C D Cl3): 58.58 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.47 (s, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.45 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.79 (s, 3 H), 2.54 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 24. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-nitro-6-metilpirimidina Se añadió 4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (3.8 g) a una solución del Compuesto 2-9 (4.6 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 3.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (6.3 g) con un rendimiento del 82.3%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.01 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8,4, 2H), 6.99 (d, J = 9,2, 2H), 4.35 (s, 1 H), 3.76 (d, J = 11,2 , 2H), 3.46 (d, J = 10,8, 2H), 3.11 (m, J = 13,6, 4 H), 2.79 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 1.27 (d, J = 6,4, 6 H) ppm.

Ejemplo 25. La preparación de 4-(4-ciclopentilamino-5-nitropirimidin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Se añadió 4-amino-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (4.85 g) a una solución del Compuesto 2-5 (4.7 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido de color amarillo (6.4 g) con un rendimiento del 72.6%. MS m/z (IEN): 441 [M+H]+.

Ejemplo 26. La preparación de 3-fluoro-4-(4-isopropilamino-5-nitropirimidin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzami de

Se añadió 4-amino-3-fluoro-N-(4-metilpiperidin-1-il)benzamida (5.0 g) a una solución del Compuesto 2-3 (4.3 g) en nbutanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4.0 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido de color amarillo (6.3 g) con un rendimiento del 72.8 %. MS m/z (ESI): 432 [M+H]+.

Ejemplo 27. La preparación de N-(3-(4-isopropilamino-5-nitropirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida

Se añadió N-(3-aminofenil)acrilamida (3.2 g) a una solución del Compuesto 2-3 (4.3 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (6.0 g) con un rendimiento del 88.3%. MS m/z (IEN): 344 [M+H]+.

Ejemplo 28. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-(2-morfolinoetoxi)fenilamina (4.4 g) a una solución del Compuesto 2-3 (4.3 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 3.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (6.4 g) con un rendimiento del 80.0%. MS m/z (IEN): 403 [M+H]+.

Ejemplo 29. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-(3-(4-metilpiperazin-1-il) propilamino)fenilamina (4.9 g) a una solución del Compuesto 2-3 (4.3 g) en nbutanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (6.8 g) con un rendimiento del 79.9%. MS m/z (IEN): 429 [M+H]+.

Ejemplo 30. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-morfolinofenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-morfolinofenilamina (3.6 g) a una solución del Compuesto 2-3 (4.3 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (5.3 g) con un rendimiento del 74.7% . MS m/z (ESI): 359 [M+H]+.

Ejemplo 31. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-(4-morfolinilmetil)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-morfolinometilfenilamina (3.8 g) a una solución del Compuesto 2-5 (4.8 g) en n-butanol (150 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4.0 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido de color amarillo (6.3 g) con un rendimiento del 80.6 % . MS m/z (IEN): 399 [M+H]+.

Ejemplo 32. La preparación de 4-ciclohexilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (3.1 g) a una solución del Compuesto 2 -10 (2.3 g) en n-butanol (40 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4.0 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo (4.13 g) con un rendimiento del 83.8%. MS m/z (IEN): 412 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.71 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.04 (m, 1 H), 3.78 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.83 (s, 1 H), 1.98 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 1.43 (m, 4 H), 1.26 (m, 1 H) ppm.

Ejemplo 33. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-(2-metoxietoxi)fenilamina (2.7 g) a una solución del Compuesto 2-5 (3.7 g) en n-butanol (80 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4.0 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido de color amarillo similar a un flóculo (4.53 g) con un rendimiento del 80.9%. MS m/z (ESI): 374 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 510.34 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43 (m, 1 H), 4.07 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.30 (s, 3 H), 2.03 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.61 (m, 4 H) ppm. Ejemplo 34. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-((4-etilpiperazin-1-il) metil)fenilamina (3.6 g) a una solución del Compuesto 2-5 (6.0 g) en n-butanol (130 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4.0 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo con un rendimiento del 81.8 % . MS m/z (IEN): 426 [M+H]+.

Ejemplo 35. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-((4-metilpiperazin-1-il) metil)fenilamina (4.7 g) a una solución del Compuesto 2-5 (5.28 g) en n-butanol (130 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4.0 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo con un rendimiento del 85.7%. MS m/z (IEN): 412 [M+H]+.

Ejemplo 36. La preparación de 4-ciclohexilmetilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-nitropirimidina

Se añadió 4-(4-metilpiperazinil)fenilamina (1.13 g) a una solución del Compuesto 2 -11 (1.6 g) en n-butanol (25 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 90 °C durante 4.0 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó y se secó para obtener un sólido color rojo naranja (4.13 g) con un rendimiento del 87.6%. MS m/z (IEN): 426 [M+H]+.

Ejemplo 37. La preparación de 4-(4-isopropilamino-5-aminopirimidin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Se añadió una solución de rongalita (ditionito de sodio) (9.6 g) en agua (30 ml) a una solución de 4-1 (2.1 g) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 -12 horas, se ajustó a un pH de 7-8 añadiendo una solución saturada de carbonato de potasio y luego se extrajo con diclorometano (5 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad para obtener un sólido de color verde jade (1.2 g) con un rendimiento del 63.2% . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.01 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.83 (s, 1 H), 7.72 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.87 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.47 (br. 4H), 2.24 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 38. La preparación de 3-fluoro-4-(4-isopropilamino-5-aminopirimidin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Se añadió una solución de rongalita (9.6 g) en agua (30 ml) a una solución de 4-2 (2.2 g) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6-12 horas, se ajustó a un pH de 7-8 añadiendo una solución saturada de carbonato de potasio y luego se extrajo con diclorometano (5 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad para obtener un sólido de color verde jade (1.4 g) con un rendimiento del 68.4%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.26 (s, 1 H), 8.44 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1 H)), 6.24 (d, J = 7.2Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.86 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.41 (br. 4H), 2.18 (s, 3 H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 39. La preparación de 3-metoxi-4-(4-isopropilamino-5-aminopirimidin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4-3 (4.0 g) en 150 ml de etanol, y luego se le añadieron 40 ml de agua y 5.0 g de NH4CL La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 2.7 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 3.5 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado (2.8 g) con un rendimiento del 75.0%. MS m/z (IEN): 415 [M+H]+.

Ejemplo 40. La preparación de 4-(4-isopropilamino-5-aminopirimidin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4-4 (4.0 g) en 150 ml de etanol, y luego se le añadieron 40 ml de agua y 5.0 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 2.7 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 4.2 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado (2.6 g) con un rendimiento del 70.8%. MS m/z (IEN): 384 [M+H]+.

Ejemplo 41. La preparación de 4-amino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4-5 (6.6 g) en 160 ml de etanol, y luego se le añadieron 40 ml de agua y 5.35 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C . Se añadieron 6.6 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por T LC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 4.5 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se recristalizó para obtener un sólido de color negro azulado con un rendimiento del 71.0 % . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58.18 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.99 (t, J = 4.4Hz, 4H), 2.43 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 42. La preparación de 4-metilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvió el Compuesto 4-6 (1.0 g) en 60 ml de etanol, y luego se le añadieron 15 ml de agua y 0.8 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C . Se añadieron 0.84 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 1.5 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado (0.7 g) con un rendimiento del 70.2% . MS m/z (ESI): 314 [M+H]+.

Ejemplo 43. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4-7 (3.7 g) en 200 ml de etanol, y luego se le añadieron 50 ml de agua y 2.7 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 2.8 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 3 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado (2.4 g) con un rendimiento del 70.6%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.18 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.99 (t, J = 4.4Hz, 4H), 2.43 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 44. La preparación de 4-ciclopropilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvió el Compuesto 4-8 (1.1 g) en 60 ml de etanol, y luego se le añadieron 15 ml de agua y 0.8 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 0.84 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 1.5 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener una cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado (0.8 g) con un rendimiento del 79.2% . MS m/z (ESI): 340 [M+H]+.

Ejemplo 45. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se disolvió el Compuesto 4-9 (2.0 g) en 100 ml de etanol, y luego se le añadieron 25 ml de agua y 1.4 g de NH4CL La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 1.4 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 2.5 horas. La mezcla se filtró mientras estaba caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se recristalizó para obtener un sólido de color negro azulado (1.1 g) con un rendimiento del 59.3%. MS m/z (ESI): 368 [M+H]+.

Ejemplo 46. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-amino-6-metilpirimidina En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4-10 (3.7 g) en 200 ml de etanol, y luego se le añadieron 50 ml de agua y 2.7 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 2.8 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 3 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado (2.6 g) con un rendimiento del 75.7% . MS m/z (ESI): 382 [M+H]+.

Ejemplo 47. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-amino-6-metoxipirimidina

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4 -11 (3.9 g) en 200 ml de etanol, y luego se le añadieron 50 ml de agua y 2.7 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 2.8 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 3 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado (2.5 g) con un rendimiento del 70.0%. MS m/z (IEN): 372 [M+H]+.

Ejemplo 48. La preparación de4-isopropilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-amino-6-metilaminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4 -12 (3.8 g) en 200 ml de etanol, y luego se le añadieron 50 ml de agua y 2.7 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 2.8 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 3 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado (2.4 g) con un rendimiento del 67.3%. MS m/z (IEN): 371 [M+H]+.

Ejemplo 49. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-amino-6-metilpirimidina

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4-13 (3.7 g) en 200 ml de etanol y luego se le añadieron 50 ml de agua y 2.7 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 2.8 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 3 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado (2.5 g) con un rendimiento del 73.3% . 1H RMN (400 MHz, C D Cl3): 57.51 (d, J = 8 ,8 , 2H), 6.89 (d, J = 8 ,8 , 2H), 6.59 (s, 1 H), 5.17 (d, J = 7,2, 1 H), 4.63 (s, 2H), 4.22 (m, J = 6.72, 1H), 3.14 (t, J = 5.0, 4H), 2.59 (t, J = 4.8, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6,4, 6 H) ppm.

Ejemplo 50. La preparación de 4-(4-ciclopentilamino-5-aminopirimidin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4-14 (4.4 g) en 150 ml de etanol, y luego se le añadieron 40 ml de agua y 5.0 g de NH4CL La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 2.7 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 3.5 horas. La mezcla se filtró mientras estaba caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se recristalizó para obtener un sólido de color negro azulado (3.2 g) con un rendimiento del 77.9%. MS m/z (lEN): 411 [M+H]+.

Ejemplo 51. La preparación de 3-fluoro-4-(4-isopropilamino-5-aminopirimidin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida

Se añadió una solución de rongalita (9.6 g) en agua (30 ml) a una solución de 4 -15 (2.2 g) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6-12 horas, se ajustó a un pH de 7-8 añadiendo una solución saturada de carbonato de potasio y luego se extrajo con diclorometano (5 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad para obtener un sólido de color verde jade (1.5 g) con un rendimiento del 69.6%. MS m/z (IEN): 402 [M+H]+.

Ejemplo 52. La preparación de N-(3-(4-isopropilamino-5-aminopirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida

Ejemplo 53. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvió el Compuesto 4 -17 (1.21 g) en 60 ml de etanol, y luego se le añadieron 15 ml de agua y 0.8 g de NH4CL La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C . Se añadieron 0.84 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 1.5 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado con un rendimiento del 75.2 % . MS m/z (ESI): 373 [M+H]+.

Ejemplo 54. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvió el Compuesto 4-18 (1.3 g) en 60 ml de etanol, y luego se le añadieron 15 ml de agua y 0.8 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 0.84 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 1.5 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado con un rendimiento del 78.9%. MS m/z (IEN): 399 [M+H]+.

Ejemplo 55. La preparación de 4-isopropilamino-2-(4-morfolinofenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvió el Compuesto 4-19 (1.1 g) en 60 ml de etanol, y luego se le añadieron 15 ml de agua y 0.8 g de NH4CL La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 0.84 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 2.5 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado con un rendimiento del 74.1% . MS m/z (ESI): 329 [M+H]+.

Ejemplo 56. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-(4-morfolinilmetil)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4-20 (3.85 g) en 150 ml de etanol, y luego se le añadieron 40 ml de agua y 5.0 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 2.7 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 3.5 horas. La mezcla se filtró en caliente, se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener un sólido de color negro azulado con un rendimiento del 74.5%. MS m/z (IEN): 369 [M+H]+.

Ejemplo 57. La preparación de 4-ciclohexilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvió el Compuesto 4-21 (1.03 g) en 40 ml de etanol y luego se le añadieron 10 ml de agua y 0.67 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C . Se añadieron 0.7 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por T LC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 3.7 horas. La mezcla se filtró mientras estaba caliente y se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad para obtener un producto crudo con un rendimiento del 78.9%. MS m/z (ESI): 382 [M+H]+.

Ejemplo 58. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se disolvió el Compuesto 4-22 (3.73 g) en 120 ml de etanol, y luego se le añadieron 30 ml de agua y 2.67 g de NH4CL La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C . Se añadieron 2.8 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por T LC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 4 horas. La mezcla se filtró mientras estaba caliente y se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad para obtener un producto crudo con un rendimiento del 84.6%. MS m/z (IEN): 344 [M+H]+.

Ejemplo 59. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4-23 (10 g) en 240 ml de etanol y luego se añadieron 60 ml de agua y 2.67 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C . Se añadieron 6.6 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por T LC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 4 horas. La mezcla se filtró en caliente y se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad para obtener un producto crudo con un rendimiento del 82.7%. MS m/z (IEN): 396 [M+H]+.

Ejemplo 60. La preparación de 4-ciclopentilamino-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió el Compuesto 4-24 (9.42 g) en 240 ml de etanol, y luego se le añadieron 60 ml de agua y 1.92 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 6.85 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. El tiempo de reacción fue de 4 horas. La mezcla se filtró en caliente y se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad para obtener un producto crudo con un rendimiento del 80.6%. MS m/z (ESI): 382 [M+H]+.

Ejemplo 61. La preparación de 4-ciclohexilmetilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-5-aminopirimidina

En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvió el Compuesto 4-25 (2.0 g) en 30 ml de etanol, y luego se le añadieron 10 ml de agua y 0.62 g de NH4Cl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó hasta 90 °C. Se añadieron 1.29 g de polvo de Fe a la mezcla en tres porciones. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida. La mezcla se filtró en caliente y se sometió a evaporación rotatoria hasta sequedad para obtener un producto crudo con un rendimiento del 81.4 % . MS m/z (IEN): 396 [M+H]+.

Ejemplo 62. La preparación de 4-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

El compuesto 5-1 (2.3 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadió sucesivamente EDCI (hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-1. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 64.3%. IEN-EM (m/z,%) 484.29 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.63 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 7.85 (m, 4 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.34 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.88 (t, J = 4.4Hz, 4H), 2.42 (br. 4H), 2.19 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 63. La preparación de 4-(8-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

El compuesto 5-1 (2.3 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo (1.35 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-1. Después de enfriar la mezcla, se realizó la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 62.9%. IEN-EM (m/z,%) 536.27 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.65 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 9.2Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.88 (d, J = 4 Hz, 4 H), 2.43 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 64. La preparación de 3-fluoro-4-(8-(3-acetamidofenilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida

Se disolvió el compuesto 5-2 (2.4 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de metaacetamidofenilo (1.4 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-2. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 69.1% . IEN-EM (m/z,%) 561.18 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.00 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.26 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.0Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 2.90 (s, 4 H), 2.68 (br. 4 H), 2.06 (s, 3 H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 65. La preparación de 3-fluoro-4-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Se disolvió el compuesto 5-2 (2.4 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-2. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 64.8%. IEN-EM (m/z,%) 502.17 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.37 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.90 (m, 1 H), 2.89 (s, 4 H), 2.42 (br. 4 H), 2.19 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 66. La preparación de 3-fluoro-4-(9-isopropil-8-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida

Se disolvió el compuesto 5-2 (2.4 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo (1.35 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-2. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 68.8% . IEN-EM (m/z,%) 554.30 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.21 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.74 (m, 1 H)), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.84 (m, 1H)), 3.05 (s, 4 H), 2.45 (br. 4 H), 2.22 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 67. La preparación de 3-fluoro-4-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida

El compuesto 5 -15 (2.4 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-15. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 67.6%. IEN-EM (m/z,%) 502.22 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.22 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.29 (t, J = 8,4, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 , 2H), 7.34 (t, J = 7.6, 2H), 7.01 (t, J = 7.2, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.04 (m, 1 H), 3.38 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.72 (s, 3 H), 1.99 (m, 4 H), 1.65 (d, J = 6 ,8 , 6 H) ppm.

Ejemplo 68. La preparación de 3-metoxi-4-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Se disolvió el compuesto 5-3 (2.5 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-3. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 66.5%. IEN-EM (m/z,%) 514.21 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.98 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.18-7.08 (m, 3 H), 5.026 (m, 1 H), 3.94 (s, 4 H), 3.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), .09 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 69. La preparación de 4-(8-(3-etinilfenilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida

A una solución del Compuesto 5-4 (2.0 g) y 3-etinilfenilcarbamoditioato de metilo (1.3 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadieron óxido de cobre (0.08 g) y carbonato de potasio (1.4 g). La mezcla se calentó hasta 60 °C y se hizo reaccionar durante 2-6 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con acetato de etilo, una solución salina saturada y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido blanquecino con un rendimiento del 64.1% . IEN-EM (m/z,%) 507.22 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.51 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 7.88 (m, 4 H), 7.65 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.80 (m, 4H), 2.39 (br. 4H), 2.21 (s, 3H), 1.62 (d, 6 H) ppm.

Ejemplo 70. La preparación de 4-(8-fenilamino-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida

El compuesto 5-4 (2.3 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-4. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación por cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 67.9%. IEN-EM (m/z,%) 483.25 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.72 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.89-7.81 (m, 5H), 7.34 (t, J = 7.8Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.44 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.75 (s, 3 H), 1.99 (s, 2H), 1.82 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 71. La preparación de 9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se realizó la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 67.5%. IEN-EM (m/z,%) 441.29 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.97 (m, 3 H), 4.92 (m, 1 H), 3.44 (br. 4 H), 3.17 (br. 4 H), 2.81 (s, 3 H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 72. La preparación de 8-(3-bromofenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de metabromofenilo (1.5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 57.4%. IEN-EM (m/z,%) 519.19 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.47 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (m, 1 H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.07 (s, 4 H), 2.64 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 73. La preparación de 8-(3-etinilfenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de meta-etinilfenilo (1.1 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 53.9%. IEN-EM (m/z,%) 465.23 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.10 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8,0, 1 H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.85 (m, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 3.05 (s, 4 H), 2.47 (t, J = 9,0, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 74. La preparación de 8-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H -purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo (1.35 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 60.8%. IEN-EM (m/z,%) 493.16 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.21 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.74 (m, 1 H)), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.84 (m, 1H)), 3.05 (br. 4 H), 2.45 (br. 4 H), 2.22 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 75. La preparación de 8-(3-bromofenilamino)-9-ciclopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-8 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de metabromofenilo (1.5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-8. Después de enfriar la mezcla, se realizó la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 58.2%. IEN-EM (m/z,%) 517.21 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.78 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.79 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.36 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 2.94 (tr, 4 H), 2.63 (br. 4 H), 2.19 (s, 3 H), 1.26 (m, 4 H) ppm.

Ejemplo 76. La preparación de 8-(4-bromofenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de parabromofenilo (1.5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 53.4%. IEN-EM (m/z,%) 519.22 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.25 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.91 (m, 1 H), 3.69 (s, 1 H), 3.45 (s, 1 H)), 3.17 (s, 1 H), 3.00 (s, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 77. La preparación de 8-(3-trifluorometilfenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H -purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de meta-trifluorometilfenilo (1.4 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 55.8%. IEN-EM (m/z,%) 509.24 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.80 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0, 1H), 7.62 (t, J = 7.8, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 , 2H), 7.40 (d, J = 7.6, 1H), 7.04 (d, J = 9.2, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12,4, 4H), 3.04-3.20 (m, 4H), 2.82 (d, J = 4,0, 3H), 1.64 (d, J = 6,4, 6 H) ppm.

Ejemplo 78. La preparación de 8-(3-metoxifenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de meta-metoxifenilo (1.2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 58.8%. IEN-EM (m/z,%) 471.28 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.06 (d, J = 16,8, 2H), 8.37 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8 ,8 , 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 4.0, 1H), 7.22 (t, J = 8.2, 1H), 6.95 (d, J = 9.2, 2H), 6.56 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.81 (s, 1 H), 1.66 (d, J = 6 ,8 , 6 H) ppm.

Ejemplo 79. La preparación de 8-(4-metoxifenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de para-metoxifenilo (1.2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 59.8%. IEN-EM (m/z,%) 471.28 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.04 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.71 (m, J = 8,9, 4 H), 6.94 (t, J = 9,4, 4 H), 4.90 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.46-3.43 (m, 4 H), 3.17-3.06 (m, 4 H), 2.81 (s, 3 H), 1.67 (d, J = 6 ,8 , 6 H) ppm.

Ejemplo 80. La preparación de 8-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi) fenilo (2.1 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación por cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 65.7%. iE n -EM (m/z,%) 599.22 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.02 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.67 (m, 3 H), 7.46 (m, 1 H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.83 (m, 1 H)), 3.15 (s, 4 H), 2.81 (s, 3 H), 2.48 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 81. La preparación de 8-(3-cloro-4-((piridin-2-il)metoxi)fenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il) fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-cloro-4-(piridin-2-il) metoxifenilo (2.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se realizó la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 65.9%. IEN-EM (m/z,%) 582.31 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.13 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.85 (m, 3 H), 7.69 (m, 1 H), 7.60 (d, 2H), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.48 (br. 4H), 2.97 (br. 4H), 2.78 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 82. La preparación de 8-(4-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)ureido)fenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 4-(3-(3-cloro-4-fluorofenil) ureido) fenilo (2.3 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 62.5% . IEN-EM (m/z,%) 627.21 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.88 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H)), 7.84 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.90 (m, 1 H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.51 (m, 4 H), 2.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 83. La preparación de 8-(4-(3-fluorofenilcarbamoil)fenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 4-(3-fluorofenilcarbamoil) fenilo (2.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 54.6%. IEN-EM (m/z,%) 578.22 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.30 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.98 (s, 3 H), 7.78 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (m, 1 H), 6.91 (m, 3 H), 4.94 (m, 1 H), 3.27 (s, 4 H), 2.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.73 (s, 3 H), 2.55 (s, 2H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm;

Ejemplo 84. La preparación de 8-fenilamino-9-ciclopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-8 (2.0 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.86 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-8. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 58.3%. IEN-EM (m/z,%) 439.23 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.14 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.851 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2Hz, 2H), 3.43-3.50 (m, 4H), 3.20-3.24 (m, 4 H), 2.82 (d, J = 3.2 Hz, 3 H), 1.19 -1.30 (m, 4 H) ppm.

Ejemplo 85. La preparación de 8-fenilamino-9-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-6 (1.9 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.86 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-6. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 51.1 % . IEN-EM (m/z,%) 413.24 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.57 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.656 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3 H), 3.381 (s, 4 H), 3.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.82 (s, 3 H) ppm.

Ejemplo 86. La preparación de 8-fenilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-5 (2.4 g) se disolvió en diclorometano (120 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (3.1 g), N,N-diisopropiletilamina (6.6 ml) e isotiocianato de fenilo (1.1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-5. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 57.3% . IEN-EM (m/z,%) 399.27 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.89 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.46 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.23 (s, 3 H) ppm.

Ejemplo 87. La preparación de 8-fenilamino-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (1.6 g) se disolvió en diclorometano (65 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (1.7 g), N,N-diisopropiletilamina (3.7 ml) e isotiocianato de fenilo (0.6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 52.1% . IEN-EM (m/z,%) 467.26 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.18 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 3 H), 5.04 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.36 (s, 8 H), 2.79 (s, 3 H), 2.46 (s, 2H), 2.05 (s, 4 H), 1.70 (s, 2H) ppm.

Ejemplo 88. La preparación de 8-(4-trifluorometilfenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H -purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de para-trifluorometilfenilo (1.4 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 55.4%. IEN-EM (m/z,%) 509.25 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.46 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (m, J = 8.8 Hz, 4 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90 (m, 1 H), 3.10 (s, 4 H), 2.59 (s, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 89. La preparación de 8-(3-acrililaminofenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-acrililaminofenilo (1.5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 58.9%. IEN-EM (m/z,%) 510.25 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.51 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (m, 4 H)), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 2.93 (s, 4 H), 2.62 (br. 4 H), 2.38 (s, 3 H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 90. La preparación de 9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-(piridin-3-ilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-piridinilo (1.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación por cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 65.7% . IEN-EM (m/z,%) 442.26 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.38 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)), 8.20 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.97-4.92 (m, 1 H), 3.35 (s, 6 H), 2.80 (s, 3 H), 2.53 (s, 2H), 1.69 (s, 6 H) ppm.

Ejemplo 91. La preparación de 9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-ciclohexilamino-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de ciclohexilo (1.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se realizó la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 67.8%. IEN-EM (m/z,%) 447.28 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.89 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 9,2, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 , 2H), 4.72 (m, 1H), 4.03 (m, J = 7.1, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.13-3.09 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.98 (d, J = 5,6, 2H), 1.76 (d, J = 9,6, 2H), 1.57 (d, J = 6 ,8 , 6 H), 1.37-1.26 (m, 6 H) ppm.

Ejemplo 92. La preparación de 9-ciclopentil-6-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-10 (2.3 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 mlg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-10. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 61.1 % . IEN-EM (m/z,%) 481.27 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 59.12 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.10 m, 3H), 4.62 (m, 1H), 3.38 (s, 6 H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.42 (br. 2H), 2.15 (s, 4H), 1.76 (m, 4H)) ppm.

Ejemplo 93. La preparación de 9-isopropil-6-metoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

El compuesto 5 -11 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 mlg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5 -11. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 63.5%. IEN-EM (m/z,%) 471.28 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58.56 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.49 (br. 4H), 3.27 (br. 4H), 2.83 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 94. La preparación de 9-isopropil-6-metilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5 -12 (2.2 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 mlg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-12. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 65.4%. IEN-EM (m/z,%) 470.25 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58.61 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H)), 7.04 (m, 3 H), 4.71 (m, 1 H), 3.49 (br. 4 H), 3.27 (br. 4 H), 2.86 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 95. La preparación de 9-isopropil-6-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

El compuesto 5 -13 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-13. Después de enfriar la mezcla, se realizó la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 66.7%. IEN-EM (m/z,%) 455.28 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.08 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 8,0, 2H), 7.71 (d, J = 8 ,8 , 2H), 7.32 (t, J = 7.8, 2H), 6.96 (t, J = 8.4, 3H), 4.91 (m, J = 6.6 , 1H), 3.67 (s, 4H), 3.27 (s, 4H), 2.80 (s, 3H)), 2.49 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6 ,8 , 6 H) ppm.

Ejemplo 96. La preparación de 8-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9 H-purina

El compuesto 5-9 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo (1.35 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 67.6%. ESI-EM (m/z,%) 519.20 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.41 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.23 (m, J = 3.07.1 H), 7.80 (m, 1 H)), 7.66 (d, J = 8.8.2H), 7.39 (t, J = 9.2, 1H), 6.94 (d, J = 9.2.2H), 5.01 (m, 1H), 3.41 (s, 4H), 2.81 (s, 3 H), 2.54 (s, 4 H), 2.46 (s, 2H), 2.05 (s, 4 H), 1.70 (d, J = 4,4, 2H) ppm.

Ejemplo 97. La preparación de 9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-(piridin-3-ilamino)-9H-purina El compuesto 5-9 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-piridinilo (1.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se realizó la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 64.3%. ESI-M S (m/z,%) 468.23 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.40 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 2,0, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 8.4.1H), 8.20 (d, J = 4.4, 1H), 7.66 (d, J = 8.8.2H), 7.36 (m, J = 6.6.1H), 6.93 (d, J = 8.8 , 2H), 5.02 (m, 1 H), 3.20 (s, 4 H), 2.73 (s, 3 H), 2.47 (s, 4 H), 2.06 (s, 4 H), 1.71 (s, 2H), 1.23 (s, 2H) ppm.

Ejemplo 98. La preparación de 4-(9-ciclopentil-8-(piridin-3-ilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

El compuesto 5-14 (2.46 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-piridinilo (1.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-14. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 70.3%. ESI-M S (m/z,%) 511.23 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.66 (d, J = 11,2 , 2H), 9.48 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 2,0, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.6, 1H), 8.22 (d, J = 4.0, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 , 2H), 7.75 (d, J = 8.4, 2H), 7.39 (m, J = 4.3, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 3.21 (s, 4 H), 2.78 (s, 3 H), 2.51 (s, 4 H), 2.10 (s, 4 H), 1.76 (s, 2H), 1.24 (s, 2H)) ppm.

Ejemplo 99. La preparación de N-3-9-isorol-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)fenil)acrilamida

El compuesto 5-16 (1.87 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-16. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 65.5%. ESI-EM (m/z,%) 414.23 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.05 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 8.0, 2H), 7.57 (d, J = 6.8 , 1H), 7.34 (t, J = 7.2, 2H), 7.20 (t, J = 7.4, 2H), 7.00 (t, J = 7.2, 1H), 6.49 (m, J = 9.1, 1H), 6.26 (d, J = 16.8, 1H), 5.74 (d, J = 10.0, 1H), 4.90 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 , 6 H) ppm.

Ejemplo 100. La preparación de 9-isopropil-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

El compuesto 5 -17 (2.23 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-17. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 70.5%. IEN-EM (m/z,%) 474.26 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.08 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.17 (m, 3 H), 4.84 (m, 1 H), 4.04 (m, 2H), 3.84 (m, 4 H), 3.24 (br. 4 H), 2.81 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 101. La preparación de 9-isopropil-2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-18 (2.39 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (0.9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-18. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 69.1% . IEN-EM (m/z,%) 500.29 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.09 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 6.96 (m, 3H), 4.95 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.95 (m, 8 H), 2.41 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 102. La preparación de 8-(6-cloropiridin-3-il)amino-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-7 (2.05 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 2-cloro-5-piridinilo (1.3 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-7. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 69.8%. IEN-EM (m/z,%) 476.29 (M-H)-.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.65 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.96 (m, 1 H), 3.71 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.15 (br. 2H), 3.03 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 103. La preparación de 8-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-9-isopropil-2-(4-morfolinofenilamino)-9 H-purina

Se disolvió el compuesto 5-19 (1.97 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 2-cloro-1-(3-fluorobenciloxi)-4-fenilo (0.9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-19. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 70.6%. ESI-MS(m/z,%)586.27(M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.01(d, J=7.2Hz, 2H), 8.37(s, 1H), 8.08(d, J=2.4Hz, 1H), 7.67(m, 3H), 7.46(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.20(m, 2H), 6.91(d, J=9.2Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 4.83(m, 1H), 3.74(m, 4H), 3.03(m, 4H), 1.67(d, J=6.4Hz, 6 H)ppm.

Ejemplo 104. La preparación de 8-(4-bromofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 4-bromofenilo (1.65 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se realizó la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 66.7%. IEN-EM (m/z,%) 548.18 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.22 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.95 (m, 1 H), 3.27-3.02 (m, 4 H), 2.75 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 2.05 (m, 4 H), 1.68 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).

Ejemplo 105. La preparación de 8-(3-nitrofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-nitrofenilo (1.50 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 65.4%. IEN-EM (m/z,%) 514.23 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.75 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.83 (s, 3 H), 2.45 (m, 2H), 2.06 (m, 4 H), 1.71 (m, 2H).

Ejemplo 106. La preparación de 8-bencilamino-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina El compuesto 5-9 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de bencilo (1.45 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 63.9%. ESI-EM (m/z,%) 483.26 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58.97 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.63 (m, 3 H), 7.35 (m, 4 H), 7.25 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.75 (m, 1 H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.82 (s, 3 H), 2.38 (m, 2H), 1.99 (m, 4 H), 1.65 (m, 2H).

Ejemplo 107. La preparación de 8-(3-etinilfenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-etinilfenilo (1.34 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se realizó la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 69.5%. ESI-EM (m/z,%) 493.28 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.26 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.00 (m, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 3.67 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.78 (s, 3 H), 2.46 (m, 2H)), 2.05 (m, 4 H), 1.71 (m, 2H).

Ejemplo 108. La preparación de 8-(2-fluoro-4-bromofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 2-fluoro-4-bromofenilo (1.60 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 69.7%. IEN-EM (m/z,%) 565.20 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.06 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.61 (m, 3 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.88 (m, 1 H), 3.10 (m, 4 H), 2.62 (m, 4 H), 2.43 (m, 2H), 2.34 (s, 3 H), 2.03 (m, 4 H), 1.68 (m, 2H).

Ejemplo 109. La preparación de 8-fenilamino-9-ciclopentil-2-(4-(4-morfolinilmetil)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-20 (2.2 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de fenilo (1.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 69.9%. IEN-EM (m/z,%) 470.27 (M-H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 59.57 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.10 (m, 2H)), 3.70 (m, 4 H), 3.15 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.05 (m, 4 H), 1.75 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).

Ejemplo 110. La preparación de 8-(3-fluorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml) e isotiocianato de 3-fluorofenilo (1.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 67.4%. IEN-EM (m/z,%) 487.25 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.42 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.05 (m, 4H)), 1.70 (m, 2H).

Ejemplo 111. La preparación de 8-fenilamino-9-ciclohexil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-21 (1.53 g) en diclorometano (35 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (1.54 g), N,N-diisopropiletilamina (3.31 ml) e isotiocianato de fenilo (0.56 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5 -21. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 69.4%. IEN-EM (m/z,%) 483.25 (M-H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.04 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.98 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.74 (m, 1 H), 3.05 (m, 4 H), 2.61 (m, 2H), 5.47 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 1.91 (m, 2H), 1.81 (m, 3 H), 1.44 (m, 2H), 1.34 (m, 1 H).

Ejemplo 112. La preparación de 8-(3-hidroxifenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.1 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina 2.1 ml) e isotiocianato de 3-hidroxifenilo (1.05 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 70.4%. IEN-EM (m/z,%) 485.25 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.36 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.2Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.96 (m, 1 H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.16 (m, 4 H), 2.75 (s, 1 H), 2.46 (m, 2H), 2.04 (m, 4 H), 1.69 (m, 2H).

Ejemplo 113. La preparación de 8-(3-clorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (70 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.7 g), N,N-diisopropiletilamina (2.5 ml) e isotiocianato de 3-clorofenilo (1.42 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 71.7 % . IEN-EM (m/z,%) 503.25 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.38 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (m, 1 H), 3.43 (m, 4 H), 3.10 (m, 4 H), 2.82 (s, 3 H), 2.45 (m, 2H), 2.05 (m, 4 H), 1.70 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 114. La preparación de 8-(3-metilfenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.1 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina 2.1 ml) e isotiocianato de 3-metilfenilo (1.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 72.7 % . IEN-EM (m/z,%) 483.25 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.08 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.68-7.62 (m, 4 H), 7.22 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 3.67 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.03 (m, 4 H)), 2.81 (s, 3 H), 2.45 (m, 2H), 2.31 (s, 3 H), 2.04 (m, 4 H), 1.69 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 115. La preparación de 8-(3,5-diclorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.55 g) se disolvió en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.67 g), N,N-diisopropiletilamina 2.7 ml) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (1.7 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 73.7% . IEN-EM (m/z,%) 537.25 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.40 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.90 (m, 1 H), 3.12 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.54 (m, 4 H), 2.21 (m, 4 H)), 2.04 (s, 3 H), 1.67 (m, 2H), 1.19 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 116. La preparación de 8-(2,5-difluorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.7 g) se disolvió en diclorometano (100 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.8 g), N,N-diisopropiletilamina (3 ml) e isotiocianato de 2,5-difluorofenilo (1.5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se realizó una purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 70.6%. IEN-EM (m/z,%) 505.25 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 59.16 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.56 (m, 2H), 7.32 (m, 1 H), 6.91 (m, 3 H), 4.92 (m, 1 H), 3.45 (m, 4 H), 3.23-3.03 (m, 4 H), 2.80 (s, 3 H), 2.42 (m, 2H), 2.03 (m, 4 H), 1.68 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 117. La preparación de 8-fenilamino-9-ciclopentil-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-22 (3.2 g) en diclorometano (90 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (3.6 g), N,N-diisopropiletilamina 3.3 ml) e isotiocianato de fenilo (1.52 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 75.3% . IEN-EM (m/z,%) 443.25 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.20 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3 H), 2.43 (m, 2H), 2.03 (m, 4 H), 1.68 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 118. La preparación de 8-(2,4,5-triclorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.1 g) se disolvió en diclorometano (60 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.15 g), N,N-diisopropiletilamina (2 ml) e isotiocianato de 2,4,5-triclorofenilo (1.6 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. Después de enfriar la mezcla, se separó un sólido y se purificó por recristalización para obtener un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 74.3%. IEN-EM (m/z,%) 571.25 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.09 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.64 (m, 2H), 7.12 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 3.64 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.13 (m, 4 H), 2.75 (s, 3 H), 2.43 (m, 2H), 2.14 (m, 4 H), 1.65 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 119. La preparación de 8-fenilamino-9-ciclopentil-2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-23 (4.6 g) se disolvió en diclorometano (100 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (1.67 g), N,N-diisopropiletilamina 1.2 ml) e isotiocianato de fenilo (0.79 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-25. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 65.1% . IEN-EM (m/z,%) 497.25 (M-H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.25 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (m, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 3.38 (s, 2H), 2.47- 2.29 (m, 12H), 2.05 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 0.97 (m, 3 H) ppm.

Ejemplo 120. La preparación de 8-fenilamino-9-ciclopentil-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-24 (4.6 g) se disolvió en diclorometano (100 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (1.74 g), N,N-diisopropiletilamina 1.2 ml) e isotiocianato de fenilo (0.82 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-25. Después de enfriar la mezcla, se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 71.8 % . IEN-EM (m/z,%) 483.25 (M-H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.25 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (m, 1 H), 4.97 (m, 2H), 3.38 (m, 4 H), 2.50 (m, 4 H), 2.33 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 2.05 (m, 4 H), 1.71 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 121. La preparación de 8-(2,5-diclorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina El compuesto 5-9 (1.3 g) se disolvió en diclorometano (60 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (0.8 g), N,N-diisopropiletilamina (2 ml) e isotiocianato de 2,5-diclorofenilo (0.72 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 16 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 64.3%. IEN-EM (m/z,%) 537.23 (M-H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 59.02 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.91 (m, 1 H), 3.04 (m, 4 H), 2.45 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.00 (m, 4 H), 1.67 (m, 2 H) ppm.

Ejemplo 122. La preparación de 8-(2,4-diclorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (40 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (5 ml) e isotiocianato de 2,4-diclorofenilo (1.5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 12 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 67.4%. IEN-EM (m/z,%) 537.22 (M-H)+. 1H R ^mN (400 MHz, DMSO-d6): 59.01 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 4 H), 7.39 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90 (m, 1 H), 3.04 (m, 4 H), 2.45 (m, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.00 (m, 4 H), 1.67 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 123. La preparación de 8-(3-bromofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilamino)-9H-purina

El compuesto 5-9 (2.2 g) se disolvió en diclorometano (40 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (2.3 g), N,N-diisopropiletilamina (5 ml) e isotiocianato de 3-bromofenilo (1.54 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 12 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-9. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 69.5%. IEN-EM (m/z,%) 547.12 (M-H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.34 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.01 (m, 1 H), 3.65 (m, 4 H), 3.28 (m, 4 H), 2.81 (s, 3 H), 2.45 (m, 2H), 2.05 (m, 4 H), 1.70 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 124. La preparación de 8-fenilamino-9-ciclohexilmetil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

Se disolvió el compuesto 5-23 (2.0 g) en diclorometano (25 ml). A la mezcla se le añadieron sucesivamente EDCI (1.92 g), N,N-diisopropiletilamina (2.25 ml) e isotiocianato de fenilo (0.82 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y se sometió a reflujo durante 10 horas. La detección por TLC indicó la finalización de la reacción del material de partida 5-23. Después de enfriar la mezcla, se realizó la purificación mediante cromatografía en columna para obtener un sólido color rojo pálido con un rendimiento del 66.2%. IEN-EM (m/z,%) 497.26 (M-H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.04 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 1.82- 1.54 (m, 7 H), 1.36 -1.18 (m, 4 H), 1.12 -1.00 (m, 2H).

Ensayo

Evaluación biológica

Ensayo 1: La prueba de los derivados de arilaminopurina para determinar la actividad inhibidora de la quinasa El objeto de este ensayo fue probar los compuestos para determinar la actividad inhibidora de quinasas in vitro. En este ensayo, se utilizó un método de marcaje isotópico para marcar el grupo fosfato ^yen ATP. Se ensayaron in vitro las quinasas EG FR (incluido el tipo silvestre, el tipo mutante L858R y el tipo mutante doble L858R/T790M), V E G F R 2, ALK, BTK, c-KIT, c-SR C, MET, PDGFRa y FLT3 para determinar la inhibición de la actividad. Se utilizó estaurosporina como molécula de referencia (o se denominó control positivo). Las actividades inhibidoras de la quinasa de los compuestos probados se expresaron en el valor IC5o (concentración de inhibición media) o la tasa de inhibición de la actividad quinasa por los compuestos probados a 10 ^M. El valor de IC50 puede obtenerse mediante el cálculo de las tasas de inhibición a una serie de concentraciones diferentes de los compuestos probados.

1. Materiales

Ácido 3-(N-morfolinil)propilsulfónico (MOPS) 20 mM;

Ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 1 mM;

polietilenglicol lauril éter 0.01% (Brij-35);

glicerol al 5 % ;

Mercaptoetanol al 0.1% ;

albúmina de suero bovino 1 mg/ml (BSA);

Solución de cloruro de manganeso 10 mM (MnCl2);

0.1 mg/ml de polipéptido polimerizado de ácido glutámico/tirosina (4:1) (poli(Glu, Tyr) 4: 1) (el sustrato para EG FR de tipo silvestre y de tipo mono mutante L858R, c-KIT y PDGFRa);

Polipéptido 250 ^M GGM EDIYFEFM GGKKK (el sustrato para EG FR de tipo mutante doble L858R/T790M);

Polipéptido K KKSPG EYVN IEFG 250 |j M (el sustrato para ALK y MET);

Polipéptido K VEKIG EG TY G VV Y K 250 |j M (el sustrato para BTK y c-SRC);

proteína básica de mielina 0.33 mg/ml (el sustrato para V E G F R 2);

EAIYAAPFAKKK 50 |^jM (el sustrato para FLT3);

Una solución 10 mM de acetato de magnesio y y- 33 P-ATP;

Solución reguladora de terminación (solución reguladora al 3 % de sal fosfato);

Solución reguladora de lavado (solución de fosfato 75 mM);

Metanol;

Membrana Filtermat A;

EG FR (incluyendo tipo silvestre, tipo mono mutante L858R y EG FR tipo mutante doble L858R/T790M), V E G F R 2, ALK, BTK, c-KIT, c-SRC, MET, PDGFRa, FLT3 quinasa y los compuestos probados.

2. Procedimiento

A un tubo de reacción se le añadió sucesivamente la solución reguladora (MOPS 8 mM, pH 7,0, EDTA 0.2 mM, MnCh 10 mM), la quinasa a probar (5-10 mU) (EGFR/ALK/BTK/c-KIT/c-SRC/M ET/PD GFRa/VEGFR 2), el sustrato de la quinasa a probar (un material de referencia), 10 mM de la solución de acetato de magnesio y ^y- 33 P-ATP, y diferentes concentraciones de los compuestos probados. La reacción se inició añadiendo MgATP (la concentración final de ATP es el valor de Km de la quinasa correspondiente, es decir, 10 pM para EG FR Tipo Silvestre, 200 pM para EGFR L858R, 45 pM para EGFR L858R/T790M, 200 pM para ALK, 200 pM para BTK, 200 pM para c-KIT, 90 pM para V E G F R 2, 200 pM para c-SRC, 45 pM para MET, 120 pM para PD G FRa y 200 pM para FLT3), y se incubó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se terminó con 5 pl de la solución reguladora de fosfato al 3 % . Se titularon 10 pl del líquido de reacción en la membrana Filtermat A. La membrana se lavó con 75 mM de la solución de fosfato tres veces (5 minutos cada vez), y luego con metanol una vez y finalmente se secó. La membrana se sometió a un recuento de centelleo. El valor del recuento de centelleo reflejó el nivel de fosforilación del sustrato y, por lo tanto, podría caracterizar la inhibición de la actividad quinasa.

3. Resultados

A través de los procedimientos anteriores, se probaron las actividades inhibidoras de los presentes compuestos para las quinasas EG FR (que comprenden tipo silvestre, tipo mutante L858R y tipo mutante doble L858R/T790M), V E G F R 2, ALK, BTK, c-KIT, c-SRC, MET, PD G FRa y FLT3. Las actividades inhibidoras de la quinasa (valores 1C 50) de los compuestos probados para EG FR (que comprenden tipo silvestre, tipo mutante L858R y tipo mutante doble L858R/T790M) y V E G F R 2 se muestran en la Tabla 1. La relación de inhibición de la actividad (% ) de los compuestos probados en 10 pM para las quinasas ALK, BTK, c-KIT, c-SRC, MET, PD G FRa y FLT3 se muestran en la Tabla 2. Los resultados indicaron que los compuestos probados tenían fuertes actividades inhibidoras sobre el tipo silvestre, el tipo mutante L858R y los EG FR de tipo mutante doble L858R/T790M, y algunos de los compuestos probados también tenían buenas actividades inhibidoras sobre V E G F R 2, ALK, BTK, c-KIT, c-SR C, MET, PDGFRa, quinasas FLT3.

Tabla 1

Tabla 2

Ensayo 2: la prueba de los derivados de arilaminopurina para la inhibición de la proliferación de células tumorales in vitro

El objeto de este ensayo fue probar los compuestos para determinar la actividad inhibidora de la proliferación de células tumorales in vitro. En este ensayo se utilizó el método colorimétrico de MTT (sal de tetreametil-azo-zole). 1. Materiales

1.1 Agentes principales

El RPMI-1640, suero fetal bovino, pancreatina y similares se adquirieron de Gibco BRL Company (Invitrogen Corporation, EE.UU.). El medio de cultivo IMDM se adquirió de A T C C (American Type Culture Collection). La sal de tetreametil-azo-zole (MTT) y el dimetilsulfóxido (DMSO) fueron los productos disponibles de Sigma Company (EE.UU.). Los derivados de arilaminopurina fueron sintetizados por los presentes inventores. En este ensayo in vitro, se formuló DMSO al 100 % en una solución de almacenamiento 10 mM y se conservó en un congelador a -20 °C y en un lugar oscuro para su uso. La solución de almacenamiento se diluyó con una solución de cultivo completa a la concentración deseada inmediatamente antes de su uso.

1.2 Líneas celulares y su cultivo

Cepas de células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humanas HCC827, PC-9, H1975 (mutación EGFR L858R/T790M) y H292 (EGFR WT), y otras cepas de células de tipo tumoral, incluida la cepa de células de leucemia mielógena aguda humana M V4-11, cepa de células de leucemia granulocítica humana crónica K562, cepa de células de carcinoma de células escamosas humanas A431, cepas de células de carcinoma de mama humano MDA-MB-468 y BT 474, cepas de células de cáncer de colon humano SW480, H C T 116 y SW620, cepa de células de cáncer de hígado humano Hep G2, cepa de células de cáncer gástrico humano MK-45 y la cepa de células de melanoma maligno humano A375 utilizadas en este ensayo se compraron todas de la compañía A TC ^c, EE.UU. y se conservaron en el laboratorio. Todas las cepas de células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas mencionadas anteriormente y la cepa de células de carcinoma de mama BT 474 se cultivaron con un medio de cultivo completo RPMI-1640 que contenía suero bovino fetal al 10 % , penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 pg/ml bajo 5 % de CO 2 y a 37 °C. Las otras cepas de células se cultivaron con un medio de cultivo completo DMEM que contenía suero bovino fetal al 10 % (con un contenido de células MV4-11 del 20%), penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 pg/ml en CO 2 al 5 % y 37 °C.

2. Procedimiento

Se trató una suspensión celular que tenía una concentración celular de 1-2 x 104 células/ml con una solución de cultivo celular completa para ajustar la concentración celular, en la que las concentraciones celulares para HCC827 y MV4-11 se ajustaron a 6 x 104 células/ml y 1* 105 células/ml respectivamente. La suspensión celular se inoculó en una placa de 96 pocillos con 200 pl de suspensión celular/pocillo y se cultivó durante la noche. Al día siguiente, se extrajo el sobrenadante y se desechó. Luego, las células se trataron con los compuestos probados en un gradiente de concentración, respectivamente. Mientras tanto, se utilizó un grupo de control negativo libre de la sustancia farmacológica y un grupo de control de solvente isovolumétrico (que tiene una concentración de DMSO del 1% ) . Los pocillos por triplicado se utilizaron para cada uno de los grupos de dosis. El cultivo se realizó a 37 °C bajo 5 % de CO2. Después de 72 horas, se añadieron a cada uno de los pocillos 20 pl de agente MTT con una concentración de 5 mg/ml. El cultivo se llevó a cabo adicionalmente durante 2-4 horas. Se descartó el sobrenadante. Luego se añadieron 150 pl de DMSO a cada uno de los pocillos. El contenido del pocillo se mezcló de forma homogénea mediante oscilación durante 15 minutos. El valor de absorbancia (A) se midió con un lector de microplacas a A = 570 nm (el valor A está en proporción directa al número de células vivas) y se promedió. La tasa relativa de inhibición de la proliferación celular es (A570 grupo de control - A570 grupo de dosis)/A570 grupo de control x 100 %. El ensayo se repitió al menos tres veces. Los datos se expresaron como promedio numérico. Los datos estadísticos se analizaron mediante la prueba t. P <0.05 se consideró significativo. La inhibición de la proliferación celular de los siguientes compuestos se expresó como IC50 o tasa de inhibición.

3. Resultados

De acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, las cepas de células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humanas HCC827, PC-9(mutación por eliminación EG FR delE746-A750), H1975(mutación EGFR L858R/T790M) y H292(EGFR WT), y otras cepas celulares de tipo de tumor, incluida la cepa de células de leucemia mielógena aguda humana M V4-11, la cepa de células de leucemia granulocítica crónica humana K562, la cepa de células de carcinoma de células escamosas humanas A431, las cepas de células de carcinoma de mama humano MDA-MB-468 y BT 474, las cepas de células de cáncer de colon humano SW480, H C T 116 y SW620, la cepa de células de cáncer de hígado humano Hep G2, la cepa de células de cáncer gástrico humano MK-45 y la cepa de células de melanoma maligno humano A375 se sometieron a la prueba de actividad de inhibición de la proliferación.

Las actividades inhibidoras de la proliferación (IC50) de los compuestos probados para las cepas de células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humanas HCC827, PC-9 y H1975 se muestran en la tabla 3. Las actividades inhibidoras de la proliferación (IC50) de los compuestos probados para cepas de células tumorales humanas M V4-11, K562, A431, MDA-MB-468, BT474, SW480, H CT116, HepG2, SW620, MK-45, H292 y A375 se muestran en las tablas 4 y 5. Los resultados indicaron que los compuestos probados tenían fuertes actividades inhibidoras sobre las cepas celulares HCC827 y PC-9 que eran sensibles a Gefitinib; algunos de los compuestos probados también tenían una buena actividad inhibidora sobre la cepa celular H1975 que era resistente a Gefitinib; y además, algunos de los compuestos probados también tenían buenas actividades inhibidoras sobre las otras cepas de células tumorales, incluidas M V4-11, K562, A431, MDA-MB-468, BT474, SW480, H CT116, HepG2, SW620, MK-45 humanas, H292, A375 y similares.

Tabla 3

Tabla 4

Tabla 5

Ensayo 3: El ensayo antitumoral in vivo para el Compuesto 8-10

El objeto de este ensayo fue determinar el efecto antitumoral in vivo del presente compuesto. En este ensayo, se usó un modelo de carcinoma de pulmón de células no pequeñas trasplantado subcutáneamente en ratón lampiño para probar el presente compuesto 8-10 para determinar la actividad antitumoral in vivo. La cepa de células utilizada fue la cepa de células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano HCC827.

1. Materiales

RPMI-1640, suero fetal bovino, pancreatina y similares se adquirieron de la empresa Gibco BRL (Invitrogen Corporation, EE.UU.); El medio de cultivo RPMI 1640 se adquirió de A TCC (American Type Culture Collection); la cepa de células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humanas HCC827 se adquirió de A TCC company, EE.UU. y ratones lampiños BALB/C se adquirieron del Instituto de Zoología, Academia China de Ciencias.

2. Procedimiento

Se inocularon ratones lampiños BALB/C, de 6-8 semanas de edad, con células HCC827 por vía subcutánea en el segmento posterior de la costilla en una concentración de aproximadamente 5x106 células/0.1 ml por ratón. Tras el crecimiento del tumor hasta 200-300 mm3 (aproximadamente 20 días), los ratones se agruparon (n = 6 ) y se administraron por vía intragástrica.

Grupos:

Grupo de control de solvente: (DMSO al 5 % TWEEN80 al 1 % agua al 94%);

Grupo de gefitinib: 100 mg/kg q.d.;

Grupo compuesto 8-10: 2 mg/kg q.d.;

Grupo compuesto 8-10: 5 mg/kg q.d.;

Grupo del compuesto 8-10: 10 mg/kg q.d.;

Grupo compuesto 8-10: 20 mg/kg q.d..

(Cada uno de los grupos de fármacos se disolvió en DMSO al 5 % TWEEN80 al 1 % agua al 94%).

(Each of drug groups was dissolved in 5%DM SO+1%TW EEN80+94%w ater).

Índices de observación: se midió en los ratones cada tres días el peso, la longitud y el ancho del tumor, y el volumen del tumor se calculó como largo x ancho2 x 0.52. Se observó en los ratones reacciones tales como diarrea, convulsiones, exantema y reducción sustancial de peso.

3. Resultados

Las curvas de crecimiento tumoral medidas para cada uno de los grupos se muestran en la Fig. 1. La fotografía de los tumores obtenida por disección después del ensayo se muestra en la Fig. 2. Los resultados indicaron que el compuesto probado 8-10 tenía una inhibición del crecimiento sustancial in-vivo para la cepa HCC827 de células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humanas mutadas EG FR delE746'A75°. Al administrar 2 mg/kg q.d. o superior, el crecimiento del tumor podría inhibirse sustancialmente o incluso podría eliminarse el tumor. En el curso de la administración, los ratones lampiños no mostraron reacciones adversas tales como reducción de peso, exantema y diarrea, lo que indicó que bajo las dosis de prueba, el compuesto probado 8 - 10 tenía una baja toxicidad en el rango de dosis de administración.

Ensayo 4: El ensayo antitumoral in vivo para el compuesto 8-29

El objeto de este ensayo fue determinar el efecto antitumoral in vivo del presente compuesto. En este ensayo, se usó un modelo de tumor sólido leucémico humano trasplantado subcutáneamente de ratón NOD-SCID para probar el presente compuesto 8-29 para determinar la actividad antitumoral in vivo. La cepa celular utilizada fue la cepa de células de leucemia mielógena aguda humana M V4-11.

1. Materiales

Se adquirieron IMDM, suero fetal bovino, pancreatina y similares de la empresa Gibco BRL (Invitrogen Corporation, EE.UU.); El medio de cultivo IMDM se adquirió de A TC ^c(American Type Culture Collection), la cepa de células de leucemia humana M V4-11 se adquirió de A TC C company, EE.UU. y los ratones NOD-SCID se adquirieron en el Laboratory Animal Center, Peking Union Medical College, China.

2. Procedimiento

Se inocularon ratones NOD-SCID, de 6 a 8 semanas de edad, con células M V4-11 por vía subcutánea en el segmento posterior de la costilla en una concentración de aproximadamente 1x107 células/0.1 ml por ratón. Tras el crecimiento del tumor hasta 400-500 mm3 (aproximadamente 20 días), los ratones se agruparon (n=6) y se administraron por vía intragástrica.

Grupos:

Grupo de control de solvente: (DMSO al 5 % PEG400 al 25 % agua al 70%);

Grupo del compuesto 8-29: 5 mg/kg q.d.;

Grupo del compuesto 8-29: 10 mg/kg q.d.;

Grupo compuesto 8-29: 20 mg/kg q.d..

(Cada uno de los grupos de fármacos se disolvió en DMSO al 5 % PEG400 25 % agua 70%)

3. Resultados

Las curvas de crecimiento tumoral medidas para cada uno de los grupos se muestran en la Fig. 3. Los resultados indicaron que el compuesto ensayado 8-29 tenía una inhibición sustancial del crecimiento in vivo para la cepa MV4-11 de células de leucemia mielógena aguda humana mutadas FLT3-ITD. Al administrar en 5 mg/kg q.d. o superior, el crecimiento del tumor podría inhibirse sustancialmente o incluso podría eliminarse el tumor. En el curso de la administración, los ratones no mostraron reacciones adversas tales como reducción de peso, exantema y diarrea, lo que indicó que bajo las dosis de prueba, el compuesto de prueba 8-29 tenía una baja toxicidad en el rango de dosis de administración.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un derivado de arilaminopurina representado por la fórmula I:

Ri representa -H, -CmH(2m+1), cicloalquilo C 3-C 7 sustituido por-CmH(2m+1), -CmH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o-NHCmH(2m+1);

R3 representa

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C mH(2m+1), o

R4 representa

y

m=1-8.

2. El derivado de arilaminopurina de la reivindicación 1, en el que

R 1 representa -H, -CmH(2m+1), -CmH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),-NHCmH(2m+1);

R³representa

halopirimidin-3-ilo, o

R4 representa

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -C F 3, o -O C mH(2m+1);

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, C F 3, -C mH(2m+1), -O C mH(2m+1),

y

m=1-8.

3. El derivado de arilaminopurina de la reivindicación 1, que tiene una estructura seleccionada de un grupo que consiste en las fórmulas II, III, IV, V, VI, VII y VIII:

en la que R1 representa -H, -C mH(2m+1), o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -F, -CI, -Br, -C F 3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R3 representa

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -C F 3, -O C mH(2m+i), o

R i5 representa

y

m=1-8;

en la que R1 representa -H, -C mH(2m+1), o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, o -OCmH(2m+1);

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -CN, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),

y

m=1-8;

en la que Ri representa -H, -C mH(2m+i), cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+i);

R2 representa -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i), o-NHCmH(2m+i);

Rs-Rs representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C mH(2m+i), o

R9-R i3 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -CN, -C mH(2m+i), -O C mH(2m+i),

y

m =i-8;

R i representa -H, -C mH(2m+i), cicloalquilo C 3-C 7, -C mH(2m+i) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+i);

R2 representa -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i), o-NHCmH(2m+i);

R³representa

i0 i

halopirimidin-3-ilo, cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido por-CmH(2m+i);

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C mH(2m+1), o

y

m=1-8;

en la que R1 representa -H, -C mH(2m+1), cicloalquilo C 3-C 7, -C mH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7 sustituido p o r-C mH(2m+1);

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F -Cl, -Br, -C F 3 -O C mH(2m+1), o

y

m=1-8;

en la que Ri representa -H, -CmH(2m+i), -CmH(2m+i) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7; R2 representa -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i), o -NHCmH(2m+i);

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -CI, -Br, -C F 3, -OCmH(2m+1), o

R 10-R 13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -CN, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1),

R16 representa

y

m=1-8; y

en la que R1 representa -H, -C mH(2m+1), -C mH(2m+1) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7; R2 representa -H, -CmH(2m+1), -OCmH(2m+1), o -NHCmH(2m+1);

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, o -O C mH(2m+1);

R9-R 13 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -C mH(2m+1), o -O C mH(2m+1);

R²¹representa

m=1-8; y

n=0 o 1.

4. El derivado de arilaminopurina de la reivindicación 3, el cual tiene una estructura como se muestra en la fórmula V: R i representa -H, -C mH(2m+i), -C mH(2m+i) sustituido por cicloalquilo C 3-C 7, o cicloalquilo C 3-C 7;

R2 representa -H, -F, -Cl, -Br, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i), o -NHCmH(2m+i);

R3 representa

halopirimidin-3-ilo, o

Rs-Rs representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, o -O C mH(2m+i);

R9-R i3 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -C mH(2m+i), -O C mH(2m+i),

y

m =i-8.

5. El derivado de arilaminopurina de la reivindicación 4, el cual tiene una estructura como se muestra en la fórmula V: R i representa -H, -C mH(2m+i),

R2 representa -H, -CmH(2m+i), -OCmH(2m+i), -NHCmH(2m+i);

R3 representa

halopirimidin-3-ilo, o

i04

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, o -O C mH(2m+1);

y

m=1-8.

6. El derivado de arilaminopurina de la reivindicación 3, el cual tiene una estructura como se muestra en la fórmula V:

R 1 representa -H, -CmH(2m+1),

R2 representa -H;

R3 representa

R5-R 8 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, o -OCmH(2m+1);

y

m=1-8.

7. El derivado de arilaminopurina de la reivindicación 6, en el que

R3 representa

R5-R 8 representan -H;

R9-R i 3 representan respectivamente -H, -F, -Cl, -Br, -C F 3, -O C mH(2m+i),

y

m=1-8.

8. El derivado de arilaminopurina de la reivindicación 1, que tiene una estructura como se muestra en la formula IX:

en la que, R17 representa H, alquilo C 1-4, isopropilo, ciclopropilo o ciclopentilo;

cuando R18 representa H, R 19 representa 4-metilpiperazinil-1-carbamoílo, 1-metilpiperidinil-4-carbamoílo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo o 4-morfolinilmetilo;

cuando R18 representa flúor, cloro, bromo o metoxi, R19 representa 4-metilpiperazinil-1-carbamoílo o 1-metilpiperidinil-4-carbamoílo;

R20 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-4 o etilnilo.

9. El derivado de arilaminopurina de la reivindicación 1, que se selecciona de un grupo que consiste en:

4-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

4-(8-(3-doro-4-fluorofenilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

3-fluoro-4-(8-(3-acetamidofenilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

3-fluoro-4-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

3-fluoro-4-(9-isopropil-8-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il) benzamida

3-fluoro-4-(9-isopropil-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida

3-metoxi-4-(9-isopropN-8-fenilamino-9H-purin-2-ilamino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

4-(8-(3-etinilfenilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida

4-(8-fenilamino-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida

9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

8-(3-bromofemlamino)-9-isopropN-2-(4-(4-metNpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(3-etimlfemlamino)-9-isopropN-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(3-doro-4-fluorofenNamino)-9-isopropN-2-(4-(4-metNpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(3-bromofemlamino)-9-ddopropil-2-(4-(4-metNpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(4-bromofenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(3-trifluorometilfemlamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(3-metoxifenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(4-metoxifenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(3-doro-4-(3-fluorobendloxi)femlamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9 H-purina

8-(3-doro-4-((piridin-2-il)metoxi)fenNamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina 8-(4-(3-(3-doro-4-fluorofenN)ureido)fenNamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(4-(3-fluorofemlcarbamoil)femlamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-fenilamino-9-cidopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-fenilamino-9-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9 H-purina

8-fenilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-fenilamino-9-cidopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(4-trifluorometilfemlamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(3-acrililaminofenilamino)-9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

9-isopropN-2-(4-(4-metilpiperazin-1-N)fenNamino)-8-(piridin-3-ilamino)-9H-purina

9-isopropN-2-(4-(4-metilpiperazin-1-N)fenNamino)-8-ddohexNamino-9H-purina

9-cidopentil-6-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

9-isopropil-6-metoxi-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

9-isopropil-6-metilamino-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

9-isopropil-6-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

8-(3-doro-4-fluorofenilamino)-9-cidopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

9-ddopentN-2-(4-(4-metNpiperazin-1-N)femlamino)-8-(piridin-3-ilamino)-9H-purina

4-(9-ddopentil-8-(piridin-3-ilamino)-9H-purin-2-Namino)-N-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

9-isopropil-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

9-isopropil-2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina

8-(4-bromofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il) fenilamino)-9H-purina

8-(3-etinilfenilamino)-9-cidopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il) fenilamino)-9H-purina

8-(2-fluoro-4-bromofemlamino)-9-ddopentN-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-fenNamino-9-ddopentil-2-(4-(4-morfolimlmetN)femlamino)-9H-purina

8-(3-fluorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-fenilamino-9-ddohexil-2-(4-(4-metNpiperazin-1-N)femlamino)-9H-purina

8-(3-dorofenilamino)-9-ddopentN-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(3-metilfenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il) fenilamino)-9H-purina

8-(3,5-diclorofenilamino)-9-ciclopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(2,5-difluorofemlamino)-9-ddopentN-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(2,4,5-tridorofenNamino)-9-ddopentN-2-(4-(4-metNpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-fenNamino-9-ddopentN-2-(4-((4-etilpiperazin-1-N)metil)fenNamino)-9H-purina

8-fenilamino-9-cidopentil-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)-9H-purina

8-(2,5-didorofenNamino)-9-ddopentN-2-(4-(4-metNpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(2,4-didorofenNamino)-9-ddopentN-2-(4-(4-metNpiperazin-1-il)fenilamino)-9H-purina

8-(3-bromofenilamino)-9-cidopentil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il) fenilamino)-9H-purina

8-fenilamino-9-ciclohexilmetil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-

9H-purina.

10. Un proceso para sintetizar el derivado de arilaminopurina representado por la fórmula I de la reivindicación 1,

cuyo proceso comprende: usar 2,4-dicloro-5-nitropirimidina sustituida en la posición 6 por un grupo sustituyente como material de partida; introducir un amino sustituido con Ri en la posición 4 mediante un proceso de sustitución a baja temperatura; luego presentar

en la posición 2 mediante un proceso de sustitución a alta temperatura; reducir el nitro en la posición 5 a amino; y finalmente formar un anillo pirazol cerrado con isotiocianato R3NCS sustituido con R3, o

Fenilcarbamoditioato de metilo sustituido con R3 para obtener el producto objetivo;

donde la ruta de síntesis se muestra a continuación:

donde R ⁱ-R 8 son como se definen en la reivindicación 1.

11. Un derivado de arilaminopurina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso en el tratamiento de tumores.

12. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de arilaminopurina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o su sal farmacéuticamente aceptable.

13. Un derivado de arilaminopurina de acuerdo con la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano, leucemia mielógena aguda humana, leucemia granulocítica crónica humana, carcinoma de células escamosas humano, carcinoma de mama humano, cáncer de colon humano, cáncer de hígado humano, cáncer gástrico humano y melanoma maligno humano; preferiblemente una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en un carcinoma de pulmón de células no pequeñas con mutación por eliminación del exón 19 y mutación puntual L858R del exón 21 en EGFR, o un carcinoma de pulmón de células no pequeñas que es resistente a Gefitinib.

14. El derivado de arilaminopurina para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad es carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano, preferiblemente carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano mutado E G FR delE746-A750, en el que el derivado de arilaminopurina es el Compuesto 8-10, que se muestra a continuación:

-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-fenilamino-9H-purina.

15. El derivado de arilaminopurina para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad es leucemia mielógena aguda humana, preferiblemente leucemia mielógena aguda humana mutada FLT3-ITD, en la que el derivado de arilaminopurina es el Compuesto 8-29, que se muestra a continuación:

9-isopropil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-8-(piridin-3-ilamino)-9H-

purina.