ES2814328T3 - Fosforamidimidatos quirales y sus derivados - Google Patents

Fosforamidimidatos quirales y sus derivados Download PDF

Info

Publication number
ES2814328T3
ES2814328T3 ES16758198T ES16758198T ES2814328T3 ES 2814328 T3 ES2814328 T3 ES 2814328T3 ES 16758198 T ES16758198 T ES 16758198T ES 16758198 T ES16758198 T ES 16758198T ES 2814328 T3 ES2814328 T3 ES 2814328T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
chiral
cyclic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16758198T
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin List
Philip Stephan Joseph Kaib
Lucas Schreyer
Sunggi Lee
Roberta Properzi
Luping Liu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Studiengesellschaft Kohle gGmbH
Original Assignee
Studiengesellschaft Kohle gGmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Studiengesellschaft Kohle gGmbH filed Critical Studiengesellschaft Kohle gGmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2814328T3 publication Critical patent/ES2814328T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657154—Cyclic esteramides of oxyacids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0271—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0231
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C07F9/2495—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1) containing the structure P(=X)n-N-P (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4419—Amides of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6578—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65848—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which two nitrogen atoms belong to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6587—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having two phosphorus atoms as ring hetero atoms in the same ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Un fosforamidimidato quiral que tiene la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** donde: X representa O, S, Se o NRN, Z1 a Z4 son, independientemente entre sí, iguales o distintos y representan O, S, Se o NRN, n representa 1, W se selecciona entre hidrógeno, halógeno, un metal seleccionado entre Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U o un grupo orgánico catiónico, o un grupo con silicio sustituido SiRI RII RIII, en el cual RI, RII y RIII son iguales o distintos y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidrocarburos alifáticos C1 hasta C20 de cadena ramificada, de cadena recta o cíclicos, opcionalmente con uno o más enlaces insaturados, entre ellos alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 hasta C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas, entre ellas arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), cada hidrocarburo opcionalmente sustituido con uno o más grupos escogidos entre hidrocarburos alifáticos C1 hasta C20 de cadena ramificada, de cadena recta o cíclicos, opcionalmente con uno o más enlaces insaturados, entre ellos alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 hasta C20 y formas de areno de los mismos parcialmente hidrogenadas, entre ellas arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), o heterosustituyentes, preferiblemente entre hidrógeno y el silicio sustituido SiRI RII RIII, donde RI, RII y RIII son tal como se han definido antes, R1, R2, R3 y R4 son, independientemente entre sí, iguales o distintos y, respectivamente, un grupo hidrocarbonado alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido a su vez con uno o más heterosustituyentes, grupos alifáticos, heteroalifáticos, aromáticos o grupos hidrocarburo heteroaromáticos, donde R1 puede estar formando un sistema cíclico con cualquiera de los radicales R2, R3 o R4 y los otros radicales R2, R3 o R4 pueden estar formando un sistema cíclico entre sí, y RN es un grupo aceptor de electrones, igual o distinto en cada N, y se selecciona entre: i. -alquilo, -CO-alquilo, -(CO)-O-alquilo, sulfinil alquilo, sulfonil alquilo, -(P=O)-dialquilo, donde el alquilo es un grupo hidrocarburo alifático C1 a C20 de cadena recta, ramificada o cíclica, que tiene al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F y/o Cl, en el radical alquilo; ii. arilo, -CO-arilo, -(CO)-O-arilo, sulfinil arilo, sulfonil arilo, -(P=O)-diarilo, donde el arilo es un grupo hidrocarburo aromático C6 a C18 que tiene preferiblemente al menos un sustituyente halógeno, sobre todo F y/o Cl, en el radical arilo; iii. heteroarilo, -CO-heteroarilo, -(CO)-O-heteroarilo, sulfinil heteroarilo, sulfonil heteroarilo, -(P=O)-diheteroarilo, donde el heteroarilo es un hidrocarburo aromático C2 a C20 que tiene preferiblemente al menos un sustituyente halógeno, sobre todo F y/o Cl, en el radical heteroarilo; o en caso de que X represente NRN, un RN está uniendo las dos unidades P=N- para formar una estructura cíclica representada por la fórmula: **(Ver fórmula)** en la cual RN1 representa -(SO)-, -(SO2)- o -(NRN2)-, donde RN2 es un grupo aceptor de electrones que se selecciona entre -alquilo, -CO-alquilo, -(CO)-O-alquilo, siendo el alquilo un grupo hidrocarburo alifático C1 a C20 de cadena recta, de cadena ramificada o cíclico, que tiene al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F o Cl, en el radical alquilo, incluidas las formas tautómeras e iónicas.

Description

DESCRIPCIÓN
Fosforamidimidatos quirales y sus derivados
La presente invención se refiere a fosforamidimidatos quirales, a sus sales y complejos metálicos así como a sus derivados y a su uso como catalizadores.
Muchas transformaciones químicas son catalizadas por ácidos de Br0 nsted. En la organocatálisis enantioselectiva, la posibilidad de usar ácidos de Br0 nsted libres de metales, que en el caso de los ácidos de Br0 nsted quirales también es enantioselectiva, se está desarrollando rápidamente y sus aplicaciones son cada vez mayores. En este campo de la organocatálisis se hace una distinción entre catalizadores con enlaces de hidrógeno, como las tioureas y también los derivados de TADDOL y BINOL, y ácidos de Br0 nsted más fuertes, como los diésteres del ácido fosfórico y sus derivados, tal como revela la patente EP 1623971. Los fosfatos voluminosos se han aplicado ampliamente en catálisis asimétrica; sin embargo la modificación adicional de su entorno estérico constituye un reto porque, por ejemplo, los sustituyentes en 3,3' del BINOL quedan apartados del sitio activo. Varios grupos han realizado importantes esfuerzos de síntesis para diseñar cadenas principales alternativas que redujeran el entorno quiral del ácido fosfórico, tal como se analiza en Xu, F. y otros. SPINOL-Derived Phosphoric Acids: Synthesis and Application in Enantioselective Friedel-Crafts Reaction of Indoles with Imines [Ácidos fosfóricos derivados del SPINOL: síntesis y aplicación en la reacción enantioselectiva de Friedel-Crafís de indoles con iminas]. J. Org. Chem. 75, 8677-8680 (2010) y en Coric, I., Muller, S. & List, B. Kinetic Resolution of Homoaldols via Catalytic Asymmetric Transacetalization [Resolución cinética de homoaldoles por transacetalización asimétrica catalítica], J. Am. Chem. Soc. 132, 17370-17373 (2010).
Aunque el campo de la catálisis con ácidos de Br0 nsted quirales y la catálisis guiada por aniones quirales ha adquirido una gran popularidad e importancia en los últimos años, todavía hay numerosas transformaciones difíciles de llevar a cabo. En particular, las reacciones de pequeños substratos que no tienen grupos protectores estéricamente exigentes, grandes superficies aromáticas/planas o sustituyentes voluminosos aún son extraordinariamente raras. Además, las reacciones que incluyen substratos o productos intermedios carentes de interacciones espacialmente definidas, tales como enlaces de hidrógeno con el catalizador, son muy limitadas. La razón de estas limitaciones, al menos en parte, es la incapacidad de los actuales catalizadores de ácidos de Br0 nsted sintéticos y de sus respectivos aniones para proporcionar unos microentornos quirales más variables y verdaderamente compactos.
En el estado técnico anterior, algunos imidodifosfatos cíclicos se han tenido en cuenta como catalizadores de ácidos de Br0 nsted quirales o como catalizadores de ácidos de Lewis quirales para algunas reacciones, en particular para la activación de cetonas, aldehídos, alquenos, iminas, enol éteres, éteres, alquinos y acetales. Se revelan en la patente WO2013104604 y tienen la fórmula básica:
Figure imgf000002_0001
en la cual el sustituyente R puede ser igual o distinto en cada posición y representa respectivamente hidrógeno, un heterosustituyente, hidrocarburos alifáticos C1 a C20 de cadena recta, de cadena ramificada, o cíclicos, sustituido a su vez opcionalmente, y W es por ejemplo hidrógeno. En la patente WO2013104605 se ha revelado un proceso particular que emplea tal imidodifosfato. Sin embargo esta patente WO2013104605 no revela grupos sustituyentes aceptores de electrones en el fósforo.
Aunque dichos imidodifosfatos cíclicos pueden catalizar varias reacciones, todavía hay algunas reacciones en las que los rendimientos de la reacción son bajos y casi nulos. En particular, la reactividad de los imidodifosfatos es insuficiente para muchas reacciones.
Por lo tanto es aconsejable la preparación de otros catalizadores de ácidos de Br0 nsted sintéticos que tengan una reactividad significativamente mayor, entornos estéricos fácilmente ajustables y el potencial de un microentorno quiral estéricamente muy demandante alrededor de su sitio activo.
La presente invención aporta estos nuevos catalizadores de ácido de Br0 nsted, particularmente reactivos, mediante nuevos fosforamidimidatos quirales, un proceso simple para preparar fosforamidimidatos quirales y también su uso en catálisis. Dichos aniones fosforamidimidato están mostrando una influencia particularmente elevada en la reactividad de componentes de reacción específicos que hasta ahora no podrían reaccionar usando catalizadores convencionales. Por consiguiente, la presente invención aporta fosforamidimidatos quirales y derivados de los mismos, que tienen la fórmula general (I)
Figure imgf000003_0001
donde:
X representa O, S, Se o NRN,
Z1 a Z4 son, independientemente entre sí, iguales o distintos y representan O, S, Se o NRN,
n representa 1,
W se selecciona entre hidrógeno, halógeno, un metal seleccionado entre Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U o un grupo orgánico catiónico, o un grupo con silicio sustituido SiRI R" Rm, en el cual RI, R" y Rm son iguales o distintos y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidrocarburos alifáticos C1 hasta C20 de cadena ramificada, de cadena recta o cíclicos, opcionalmente con uno o más enlaces insaturados, entre ellos alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 hasta C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas, entre ellas arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), cada hidrocarburo opcionalmente sustituido con uno o más grupos escogidos entre hidrocarburos alifáticos C1 hasta C20 de cadena ramificada, de cadena recta o cíclicos, opcionalmente con uno o más enlaces insaturados, entre ellos alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 hasta C20 y formas de areno de los mismos parcialmente hidrogenadas, entre ellas arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), o heterosustituyentes, preferiblemente entre hidrógeno y el silicio sustituido SiRI R" Rm, donde RI, R" y Rm son tal como se han definido antes,
R1, R2, R3 y R4 son, independientemente entre sí, iguales o distintos y, respectivamente, un grupo hidrocarbonado alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido a su vez con uno o más heterosustituyentes, grupos alifáticos, heteroalifáticos, aromáticos o grupos hidrocarburo heteroaromáticos,
donde R1 puede estar formando un sistema cíclico con cualquiera de los radicales R2, R3 o R4 y los otros radicales R2, R3 o R4 pueden estar formando un sistema cíclico entre sí,
yR NN es un grupo aceptor de electrones, igual o distinto en cada N, y se selecciona entre:
i. -alquilo, -CO-alquilo, -(CO)-O-alquilo, sulfinil alquilo, sulfonil alquilo, -(P=O)-dialquilo, donde el alquilo es un grupo hidrocarburo alifático C1 a C20 de cadena recta, ramificada o cíclica, que tiene al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F y/o Cl, en el radical alquilo;
ii. arilo, -CO-arilo, -(CO)-O-arilo, sulfinil arilo, sulfonil arilo, -(P=O)-diarilo, donde el arilo es un grupo hidrocarburo aromático C6 a C18 que tiene preferiblemente al menos un sustituyente halógeno, sobre todo F y/o Cl, en el radical arilo;
iii. heteroarilo, -CO-heteroarilo, -(CO)-O-heteroarilo, sulfinil heteroarilo, sulfonil heteroarilo, -(P=O)-diheteroarilo, donde el heteroarilo es un hidrocarburo aromático C2 a C20 que tiene preferiblemente al menos un sustituyente halógeno, sobre todo F y/o Cl, en el radical heteroarilo; o
en caso de que X represente NRN, un RN está uniendo las dos unidades P=N- para formar una estructura cíclica representada por la fórmula:
Figure imgf000003_0002
en la cual RN1 representa -(SO)-, -(SO2)- o -(NRN2)-, donde RN2 es un grupo aceptor de electrones que se selecciona entre -alquilo, -CO-alquilo, -(CO)-O-alquilo, siendo el alquilo un grupo hidrocarburo alifático C1 a C20 de cadena recta, de cadena ramificada o cíclico, que tiene al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F o Cl, en el radical alquilo.
Los presentes inventores han visto que, formando los grupos alrededor de al menos una unidad de fosforamidimidato del compuesto quiral, el sitio catalítico del mismo puede protegerse y es perfectamente apto para reacciones catalíticas altamente selectivas. Para estos fines catalíticos es importante que en el compuesto de la presente invención (I) RN y RN(12) sean grupos aceptores de electrones que lleven sustituyentes atrayentes de electrones, tales como halógeno, en particular flúor, cloro, y/o grupo(s) de azufre-oxígeno.
En lo sucesivo debe entenderse que la anterior fórmula (I), así como cualquier otra fórmula aquí empleada, comprende cualquier forma tautómera. En este sentido se entiende que las formas tautómeras, así como los enlaces polarizados W6+-N6', están cubiertas por dichas definiciones.
En el ámbito de la presente solicitud de patente debe entenderse que la expresión “fosforamidimidatos” comprende aquellos derivados de los mismos en los cuales uno o más de los átomos de oxígeno del resto de fosforamidimidato están reemplazados por S, Se, NRN, del modo definido arriba, mientras sean quirales y preferiblemente enantiopuros.
En la anterior fórmula (I) y en las siguientes fórmulas derivadas debe entenderse que cualquier forma tautómera de los fosforamidimidatos quirales de la presente invención, así como cualquier forma cargada de los mismos, incluida cualquier forma aniónica, está representada por dicha fórmula. También debe entenderse que los fosforamidimidatos podrían poseer una quiralidad inherente incluso si todos los grupos R1 a R4 fueran aquirales. Por tanto, los compuestos de la presente invención también podrían ser quirales si P está sustituido con cuatro sustituyentes distintos.
En las fórmulas (I) anteriores, cualquiera de los grupos R1 a R4 se selecciona respectivamente entre hidrocarburos alifáticos C1 a C20 de cadena recta, de cadena ramificada o cíclicos, opcionalmente con uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo C1-C20, alquenilo C2 -C20 o alquinilo C2 -C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburo aromático C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), donde cada hidrocarburo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidrocarburos alifáticos C1 a C20 de cadena recta, de cadena ramificada o cíclicos que tienen opcionalmente uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo C1-C20, alquenilo C2 -C20 o alquinilo C2 -C20, o hidrocarburos aromáticos C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6) o heterosustituyentes. R1 y R2 también pueden estar formando un sistema cíclico junto con Z1 y Z2, e independientemente, R3 y R4 también pueden formar un sistema cíclico junto con Z3 y Z4, respectivamente. Cualquiera de los radicales R1 hasta R4 puede ser quiral o puede contener al menos un centro de quiralidad. En el caso de que n = 0, cualquiera de los radicales R1 hasta R4 puede estar unido directamente a P.
En la anterior fórmula (I) R1 también puede formar un sistema cíclico con cualquiera de los radicales R2, R3 o R4 y los otros dos radicales entre R2, R3 o R4 pueden estar formando un sistema cíclico entre sí. Así, un sistema cíclico puede estar formado en una unidad de fosforimidato o puede estar uniendo una unidad de fosforimidato a la otra unidad de fosforimidato en cualquier lado del resto amídico central.
Tal como se ha indicado arriba, RN es un grupo aceptor de electrones elegido entre -alquilo, -CO-alquilo, -(CO)-O-alquilo, sulfinil alquilo, sulfonil alquilo, -(P=O)-dialquilo, donde el alquilo es un hidrocarburo alifático C1 a C20 de cadena recta, de cadena ramificada o cíclico, que tiene al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F y/o Cl, en el radical alquilo; arilo, -CO-arilo, -(CO)-O-arilo, sulfinil arilo, sulfonil arilo, -(P=O)-diarilo, donde el arilo es un hidrocarburo aromático C6 a C18 que tiene preferiblemente al menos un sustituyente halógeno, sobre todo F y/o Cl, en el radical arilo; heteroarilo, -CO-heteroarilo, -(CO)-O-heteroarilo, sulfinil heteroarilo, sulfonil heteroarilo, -(P=O)-diheteroarilo, en el cual el heteroarilo es un hidrocarburo aromático C2 a C20 que tiene preferiblemente al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F y/o Cl, en el radical arilo; o
en caso de que X represente NRN, un RN puentea como RN1 las dos unidades P=N- formando un anillo representado por la fórmula:
Figure imgf000004_0001
donde RN1 representa -(SO)-, -(SO2)- o -(NRN2)-, siendo RN2 un grupo atrayente de electrones escogido entre -alquilo, -CO-alquilo, -(CO)-O-alquilo, siendo el alquilo un hidrocarburo alifático C1 a C20 de cadena recta, de cadena ramificada o cíclico, que tiene al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F y/o Cl, en el radical alquilo.
Como se ha dicho en el caso de que X represente NRN, puede haber un solo RN puenteando como RN1 las dos unidades P=N-, tal como se ha explicado antes. En general RN se puede seleccionar preferiblemente entre grupos aceptores de electrones que estén presentes en cualquiera de los átomos de P o puenteando las dos unidades P=N-del modo indicado, tales como
Figure imgf000005_0001
puenteo puenteo puenteo
Figure imgf000005_0002
puenteo puenteo
donde Tf representa preferiblemente el grupo trifluorometansulfonilo o, de manera más general, un grupo polifluoro- o perfluoroalquil-sulfonilo en el cual el alquilo puede ser un grupo hidrocarburo alifático C1 a C8.
En la anterior fórmula (I) W es un sustituyente capaz de formar un enlace iónico o covalente, que también puede estar polarizado, con el radical fosforamidimidato, y, por lo tanto, W se selecciona entre hidrógeno, halógeno, un metal como
Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir,
Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U, o un grupo orgánico catiónico, tal como se ejemplifica en el siguiente esquema 2, o un silicio sustituido tal como -S iR ^W ", donde RI, R" y Rm son iguales o distintos y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidrocarburos alifáticos C1 a C20 de cadena recta, de cadena ramificada o cíclicos, opcionalmente con uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), donde cada hidrocarburo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidrocarburos alifáticos C1 a C20 de cadena recta, de cadena ramificada o cíclicos, que opcionalmente tienen uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6)o un heterosustituyente. Como W se usa ventajosamente hidrógeno o los grupos de silicio sustituidos arriba indicados.
La expresión “formas de areno parcialmente hidrogenadas del mismo” se refiere a que, cuando la estructura aromática tiene más de un anillo aromático, como es el caso del naftaleno, al menos un anillo aromático o un anillo aromático restante puede estar parcial o totalmente hidrogenado.
La forma aniónica se complementa con cualquier catión para formar un par iónico.
En una forma de ejecución de las anteriores fórmulas (I), Z1 hasta Z4 representan independientemente O, S o NRN, preferiblemente O, n es 1 y X, R1 a R4, RN y W son como se han definido antes, tal como representa la fórmula (II):
Figure imgf000005_0003
en dichas fórmulas (I) y (II), este resto también puede ser una estructura cíclica de cinco hasta diez miembros (R1, R2, Z1, Z2 y -PX-) o (R3, R4, Z3, Z4 y -PNRN-), respectivamente, donde R1 a R4, Z1 a Z4, n, RN, X y W definido arriba.
En algunas formas de ejecución de los compuestos de la fórmula (II), los dos NRN se pueden reemplazar por una unidad NRn que una los dos átomos de P, tal como se representa en la fórmula (IIIa):
Figure imgf000005_0004
en la que R1 a R4 y W son tal como se han definido antes, donde RN1 representa -(SO)-, -(SO2)- o -(NRN2)-, siendo RN2 un grupo atrayente de electrones seleccionado entre -alquilo, -CO-alquilo, -(CO)-O-alquilo, en el cual el alquilo es un hidrocarburo alifático C1 hasta C20 de cadena recta, ramificada o cíclico, que tiene al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F o Cl, en el radical alquilo.
En otras formas de ejecución de los compuestos de la fórmula (II), un fosforamidimidato quiral conforme a la presente invención está representado por la fórmula (IlIb) en la cual Z1 a Z4 representan O, y R1 a R4, X, RN y W son tal como se han definido antes:
Figure imgf000006_0001
donde RN es un grupo atrayente de electrones, que es igual o diferente en cada N y se elige entre -alquilo, -CO-alquilo, -(CO)-O-alquilo, sulfinil alquilo, sulfonil alquilo, -(P=O)-dialquilo, siendo el alquilo un hidrocarburo alifático C1 a C20 de cadena recta, de cadena ramificada o cíclico que tiene al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F y/o Cl, en el radical alquilo; arilo, -CO-arilo, -(CO)-O-arilo, sulfinil arilo, sulfonil arilo, -(P=O)-diarilo, en el cual el arilo es un hidrocarburo aromático C6 a C18 que tiene preferiblemente al menos un sustituyente halógeno, sobre todo F y/o Cl, en el radical arilo; heteroarilo, -CO-heteroarilo, -(CO)-O-heteroarilo, sulfinil heteroarilo, sulfonil heteroarilo, -(P=O)-diheteroarilo, siendo el heteroarilo un hidrocarburo aromático C2 a C20 que lleva preferiblemente al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F y/o Cl, en el radical heteroarilo.
En dichas fórmulas (I), (II) o (IIIa/b), al menos uno de los radicales (R1, R2, Z1 y Z2) y (R3, R4, Z3 y Z4) puede formar respectivamente una estructura cíclica derivada de una estructura aromática puenteada como bifenilo opcionalmente sustituido, BINOL, TADDOL, VAPOL, SPINOL, 1,1'-binaftaleno, 1,1'-biantraceno, 1,1-bifenantreno o una forma de areno parcialmente hidrogenada de tal estructura cíclica aromática, tal como 8H-BINOL, en la cual cada uno de dichos sistemas cíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o distintos en cada posición, elegidos respectivamente entre hidrógeno, heterosustituyentes, hidrocarburos alifáticos C1 hasta C20 de cadena recta, ramificada o cíclicos que tienen opcionalmente uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas, tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), donde cada hidrocarburo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre hidrocarburos alifáticos C1 a C20 de cadena recta, ramificada o cíclicos, opcionalmente con uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas, tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6) o un heterosustituyente, donde n, RN, X y W son tal como se han definido antes, incluidas sus formas tautómeras e iónicas y derivados. En dichas fórmulas (IIIa/b) las estructuras cíclicas formadas por (R1, R2, Z1 y Z2) y (R3, R4, Z3 y Z4) son iguales o distintas y pueden ser quirales, siendo n, RN, X y W tal como se han definido antes.
En otra forma de ejecución los compuestos de la fórmula (I) pueden estar representados por la fórmula (IV):
Figure imgf000006_0002
de manera que en dicha fórmula (IV) el sustituyente R es igual o distinto en cada posición y cada uno se elige entre hidrógeno, heterosustituyentes, hidrocarburos alifáticos C1 a C20 de cadena recta, cadena ramificada o cíclicos, que tienen opcionalmente uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), y cada hidrocarburo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidrocarburos alifáticos C1 a C20 de cadena recta, cadena ramificada o cíclicos, que tienen opcionalmente uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, hetero­ cicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6) o un heterosustituyente, y RN, X y W son tal como se han definido antes, incluidas sus formas tautómeras e iónicas y derivados de las mismas.
Los sustituyentes R en la estructura, preferiblemente una estructura cíclica, proximal al enlace -Z-P, como por ejemplo el enlace -O-P, son preferiblemente grupos voluminosos y también pueden seleccionarse entre las definiciones de RN o de los heterosustituyentes.
Como grupos quirales para los compuestos de la presente invención sirve básicamente cualquier grupo quiral. En los casos en que el otro grupo no es quiral, los grupos R1 hasta R4 son cualquier grupo orgánico que puede ser saturado o insaturado, lineal, cíclico o heterocíclico, aromático y/o heteroaromático.
A continuación se muestran tres ejemplos de dicho compuesto que tiene la fórmula (IV), donde X es O o NTf:
Figure imgf000007_0001
En síntesis orgánica, particularmente en la síntesis de principios activos farmacéuticos, los compuestos quirales se emplean frecuentemente como catalizadores para obtener el producto deseado con una gran pureza enantiómera o diastereoisómera.
Se ha visto que los compuestos según la presente invención son muy adecuados como catalizadores para la síntesis enantioselectiva. Aquí, funcionan como ácidos de Br0 nsted quirales o sus bases conjugadas como aniones quirales en catálisis enantioselectivas dirigidas por contraiones.
Las siguientes definiciones se aplican igualmente a los grupos individuales R, RN, RN1, RN2 y R1 a R4 tal como sigue. Un heterosustituyente, tal como está definido según la presente invención, se puede escoger entre OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , SO3H, un grupo monohalógenometilo, un grupo dihalógenometilo, un grupo trihalógenometilo, CF(CF3)2 , SF5 , una amina mediante el átomo de N, -O-alquilo (alcoxi), -O-arilo, -O-SiRS3, S-RS, S(O)-RS, S(O)2-RS, COOH, CO2-RS, -BRS2 , -PRS2 , -OPRS2, una amida, unida mediante el átomo de C o N, un grupo formilo, C(O)-RS, COOM, donde M es un metal como Na o K. RS es de modo independiente igual o distinto y cada uno es un grupo alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más heterosustituyentes, grupos alifáticos, heteroalifáticos, aromáticos o heteroaromáticos.
Los hidrocarburos alifáticos, incluidos alquilo, alquenilo y alquinilo, pueden ser de cadena recta, ramificada y cíclica. Heteroalifático es un hidrocarburo que incluye alquilo, alquenilo y alquinilo, y puede ser de cadena recta, ramificada y cíclica con uno o más átomos de carbono sustituidos con un heteroátomo.
Más detalladamente, el alquilo C1-C20 puede ser de cadena recta o ramificada y tener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. El alquilo puede ser alquilo C1-C6, en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, igualmente pentilo, 1-, 2- o 3-metilpropilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1- etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo. Los grupos alquilo sustituidos son trifluorometilo, pentafluoroetilo y 1,1,1-trifluoroetilo.
El cicloalquilo puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El alquenilo puede ser alquenilo C2-C20. Alquinilo podría ser alquinilo C2-C20.
Dichos grupos insaturados alquenilo o alquinilo se pueden usar para unir los compuestos de la presente invención a un soporte tal como un polímero para que sirva de catalizador inmovilizado.
El halógeno es F, Cl, Br o I.
El alcoxi es preferiblemente alcoxi C2-C10 tal como metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi, etc.
El heterocicloalquilo C3-C8 con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S es preferiblemente 2,3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro -2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1- , -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro -1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3-o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2 -, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2- , -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, - 2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- , -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo.
Opcionalmente sustituido significa que el hidrocarburo no tiene ningún hidrógeno sustituido o que está monosustituido, disustituido, trisustituido, tetrasustituido, pentasustituido o incluso con un mayor grado de sustitución.
El arilo puede ser fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrilo o bifenilo.
El arilalquilo podría ser bencilo.
El heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S es preferiblemente 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3 -, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4-o - 5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3 -tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, también preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
En una forma de ejecución preferida de la presente invención, como la representada por ejemplo en la fórmula (IV), al menos uno de los R proximales al enlace -OP- no es hidrógeno y se elige entre metilo, etilo, isopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 2-isopropilfenilo, 5-metil-2-isopropilfenilo, mesitilo, 9-fenantrilo, 9-antracenil, ferrocenilo, N-(perfluorofenil)acetamida, N-(4-clorofenil)acetamida, N-(naftalen-1-il)acetamida, N-benzhidrilacetamida, N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida, 6,8-dimetilpiren-2-ilo, 2-pirenilo, 1-antracenilo, coranuleno, porfirina, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 3,5-(trifluorometil)fenilo, 2,6-dimetilfenilo, terc-butilo, tris-metilsililo, terc-butildimetilsililo, fenildimetilsililo, metildifenilsililo, tris-mesitilsililo, tris-fenilsililo, 4-nitrofenilo y 2,6-metil-4-butilfenilo, trifluorometilo, perfluoroalquilos (C1-C12) no ramificados (lineales) y ramificados, 3,4,5-trifluorofenilo, 1,3-bis(perfluoropropan-2-il)fenilo, 1,3-bis(perfluorobutil)fenilo y/o pentafluorofenilo, e igualmente fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, COOH, B(OH)2 , B(alquilo )2 , B(O-alquilo)2 , B(pinacol), BF3X donde X = Na o K, OTf,. Los otros grupos son preferiblemente hidrógeno.
Los compuestos según la presente invención se pueden convertir en etapas de proceso que son bien conocidas per se por los especialistas en materia de sales orgánicas, sales metálicas o complejos metálicos. En una posible forma de ejecución los fosforamidimidatos se hacen reaccionar con una sal metálica apropiada, por ejemplo con el carbonato o el acetato del metal apropiado. En el siguiente esquema 1 se indican ejemplos de sales orgánicas, sales metálicas y complejos metálicos para la fórmula (V):
Esquema 1: ejemplos generales de sales metálicas y complejos metálicos de los fosforamidimidatos (V)
Figure imgf000008_0001
En el esquema 1, cualquier metal o catión orgánico, p.ej. los iones de amonio terciario, se puede representar por M. Aunque en el esquema 1 los compuestos se presentan como sales, no se conoce la estructura exacta con los metales; también pueden tener estructura de complejos metálicos. Por lo tanto la formulación de sales metálicas o complejos metálicos se indica para los fines de la presente invención. Los compuestos metálicos no están limitados a compuestos o complejos metálicos concretos. Los compuestos metálicos adecuados son derivados de Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U.
Esquema 2: ejemplos de posibles cationes M+Xa-
Figure imgf000008_0002
sales de carbocationes terciarios sales de carbocationes secundarios sales de carbocationes primarios RaS¡+, R2B+, I+, donde R = alquilo, arilo, Xasales de sililio, borenio y yodonio
sa
Figure imgf000009_0001
(aminas primarias y secundarias
y también amoniaco)
Figure imgf000009_0002
de aminas terciarias
Figure imgf000009_0004
Los fosforamidimidatos de la presente invención (en su forma iónica indicada arriba como Xa-) y sus sales orgánicas, sales metálicas y complejos metálicos se pueden preparar según un ejemplo de ruta de reacción representada para el imido-di-(BINOL-fosfato). La presente invención también se refiere a procesos para preparar los fosforamidimidatos de la misma. Un proceso para preparar dichos fosforamidimidatos quirales de fórmula general (I) puede incluir las etapas consistentes en hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas generales (V), en cantidades estequiométricas equivalentes con un compuesto de la fórmula (VI) en presencia de un compuesto básico y en un disolvente orgánico, para producir un compuesto de la fórmula (VII), hacer reaccionar adicionalmente el compuesto (VII) en una oxidación de dos etapas, por ejemplo con azida tríflica, para producir el compuesto (VIII) y finalmente eliminar el grupo saliente L para obtener un compuesto de la fórmula general (I), tal como se indica en el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000009_0003
de modo que en dichas fórmulas (V), (VI), (VII), (VIII) y (I):
L1 es un grupo saliente electropositivo elegido entre hidrógeno, un metal seleccionado entre Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U o un grupo orgánico catiónico, o un silicio sustituido -SiRIRIIRNI, en el que RI, R" y Rm son iguales o distintos y se definen como antes y en la reivindicación 1,
L2 es un grupo saliente electronegativo elegido entre halógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, sulfonilo o heteroarilo, L3 es un grupo saliente elegido entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, arilo, heteroarilo, y r i-4 z 1-4, x y W son tal como se han definido anteriormente.
En dicho proceso, el compuesto básico puede ser una amina orgánica tal como la trimetilamina, que es soluble en un disolvente tal como el tolueno.
Otro proceso para preparar los fosforamidimidatos quirales de la fórmula general (I) comprende las etapas consistentes en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IX) con un compuesto de la fórmula (X), en presencia de un compuesto básico y en un disolvente orgánico, para producir un compuesto de la fórmula (I), tal como se indica en el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000010_0001
de modo que en dichas fórmulas (IX), (X) y (I):
L1 es un grupo saliente electropositivo elegido entre hidrógeno, un metal seleccionado entre Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U o un grupo orgánico catiónico, o un silicio sustituido -SiRIRIIRNI, en el que RI, R" y Rm son iguales o distintos y se definen como antes y en la reivindicación 1,
L2 es un grupo saliente electronegativo elegido entre halógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, sulfonilo o heteroarilo, L3 es un grupo saliente elegido entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, arilo, heteroarilo, y r i-4 z 1-4, x y W son tal como se han definido anteriormente.
En este caso el compuesto básico también puede ser una amina orgánica tal como la trimetilamina, que es soluble en un disolvente orgánico tal como el tolueno.
Otro proceso más para preparar los fosforamidimidatos quirales de fórmula general (I) incluye las etapas consistentes en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (V) con un compuesto de la fórmula (VI) en un disolvente orgánico para producir un compuesto de la fórmula (I), tal como se indica en el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000010_0002
de modo que en dichas fórmulas (XI), (XII) y (I):
L4 representa un grupo saliente seleccionado entre N2 y una combinación de L1 y L2, y
R1-4, Z1-4, X y W son tal como se han definido anteriormente.
En este caso el disolvente orgánico puede ser un disolvente o una mezcla disolvente de tolueno y THF.
Más detalladamente, los fosforamidimidatos de la presente invención (en su forma iónica indicada arriba como Xa-) y sus sales orgánicas, sales metálicas y complejos metálicos se pueden preparar según un ejemplo de ruta de reacción representada para el imido-di-(BINOL-fosfato).
Figure imgf000011_0001
R = aromático
Tf = SO2CF3 5
Esquema 2.1
La conversión de los dioles derivados del BINOL (6) se logró por dimerización con (PCh)2NMe comercial, seguida de una oxidación con CF3SO2N3 (reacción de Staudinger), que produjo el compuesto 7, el cual se desmetiló dando el precursor del catalizador 5 (1a ruta, esquema 2.1). Con la aplicación inicial del nuevo diseño de catalizador, mediante el cual se lograron unas reactividades desconocidas hasta ahora con buenas enantioselectividades en la reacción de Hosomi-Sakurai, los presentes inventores desarrollaron una 2a ruta de síntesis catalítica en un solo reactor (2a ruta, esquema 2.1).
El factor decisivo fue el acceso a P(NTf)Cl3 en forma analíticamente pura. Todos los métodos descritos para generar P(NTf)Cl3 requerían sustancias químicas explosivas y/o tóxicas que producían materiales impuros. Los presentes inventores desarrollaron una reacción en estado sólido, en la cual se calentó TfNH2 y PCl5 a presión reducida para dar P(NTf)Cl3 analíticamente puro tras una única destilación fraccionada. Disponiendo de este reactivo, los presentes inventores prepararon el nuevo dímero del catalizador 5 de modo accesible partiendo de dioles comerciales derivados de BINOL sustituido en 3,3'.
La presente descripción también revela un proceso para preparar el compuesto clave P(NTf)Ch haciendo reaccionar TfNH2 con una cantidad sobreestequiométrica de PCl5 (en proporción 1-2 equimolar) a presión reducida por debajo de 760 mbar, preferiblemente entre 100 y 400 mbar, en ausencia de disolvente y en un intervalo de temperatura de 80°C a 200°C hasta el cese del desprendimiento de ácido clorhídrico gaseoso.
Figure imgf000011_0002
Esquema 2.2
De manera más general se puede preparar P(NRf)RP3-xClx haciendo reaccionar RfNH2 con PRP5-yCly en una proporción sobreestequiométrica de PRP5-yCly 1-2 equimolar a presión reducida, por debajo de 760 mbar, preferiblemente entre 100 y 400 mbar, en ausencia de disolvente y en un intervalo de temperatura de 80°C a 200°C hasta el cese del desprendimiento de ácido clorhídrico gaseoso, y luego, opcionalmente, realizando una etapa de maduración a dicha temperatura durante un período de tiempo de hasta 240 min, y opcionalmente seguida de una etapa de purificación, por ejemplo una destilación del producto obtenido, siendo x un número entero de 1 a 3, y un número entero de 1 a 5 y RP un grupo hidrocarburo que puede ser igual o distinto, se selecciona entre alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi, tiene 1 hasta 6 0 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido. Luego el P(NRf)RP3-xClx resultante se puede usar para preparar los fosforamidimidatos quirales de la presente invención y sus derivados.
Los presentes inventores vieron que la estructura cristalina del fosforamidimidato de N-triflilo 5a, y de otros compuestos de la presente invención que tienen la unidad central de fosforamidimidato de N-triflilo, revela un sitio activo confinado dentro de un entorno quiral estéricamente muy demandante (fig. 2.2). Los ángulos de enlace P-N-P se alteran entre 140° y 160°, lo cual permite una conformación sugerente de un enlace de hidrógeno intramolecular (TfNH - O2SCF3) que estabiliza el protón ácido hundido profundamente en el microentorno quiral. Esto apoya la ubicación del protón en el átomo de NTf más que en el átomo puente de N del fondo, que también es inaccesible para los substratos debido a los sustituyentes situados en 3,3'.
El uso del catalizador diseñado según la presente invención permitió la primera reacción catalítica de Hosomi-Sakurai altamente enantioselectiva (esquema 3). El catalizador ácido 5 de fosforamidimidato de N-triflilo resultó ser bastante general, y varios alcoholes homoalílicos 8 se obtuvieron con elevada enantioselectividad (esquema 3). Los aldehidos aromáticos 9 se convirtieron a -78°C usando 1% molar del fosforamidimidato de N-triflilo 5b con sustituyentes 2-naftilo en las posiciones 3,3' de las dos cadenas principales del BINOL. Los aldehidos alifáticos más básicos 9 requirieron temperaturas y cargas de catalizador más altas (5% molar). Al contrario que los aldehidos aromáticos, los aldehidos alifáticos permitieron usar temperaturas y cargas de catalizador más bajas (-90°C y 0,05% molar). El fosforamidimidato de N-triflilo 5c con los sustituyentes 3,5-Me2C6H en las posiciones 3,3' produjo unas enantioselectividades excelentes. Las propiedades electrónicas del centro catalítico activo evidenciaron una dependencia significativa de los efectos inductivos de los sustituyentes introducidos. El fosforamidimidato de N-triflilo 5a deficiente en electrones apenas era activo en la reacción de Hosomi-Sakurai; como alternativa se trimerizó el aldehido alifático 9e. El catalizador dímero 5c mostró una preferencia significativa por la transferencia de grupos sililo del alqueno 8 a los aldehidos alifáticos 9. El fosforamidimidato 5d, bastante neutro electrónicamente, con sustitución fenilica simple, formó exclusivamente los alcoholes alifáticos 8, con enantioselectividades menores. La preferencia del catalizador dimero 5c por la transferencia de sililo se evitó con el uso de disolventes clorados. Las cargas de catalizador aumentadas (1% molar) proporcionaron alcoholes protegidos con trimetilsililo (rendimiento del 89%) en menos de dos horas a -78°C. Los aldehidos lineales y p- y Y-ramificados también fueron substratos adecuados. A escala preparativa, usando un catalizador de 6,8-dimetilpiren-2-ilo (10 mg, 0,05% molar), 1,4 g de aldehido se convirtieron a -78°C en 5 d. Los desarrollos recientes en catálisis ácida de Br0 nsted y Lewis se limitaron a los aldehidos aromáticos o cuaternarios en la reacción de Hosomi-Sakurai. Los presentes inventores han demostrado aqui que los ácidos de Br0 nsted confinados, con demanda estérica extrema y bolsas quirales que recuerdan a las que se encuentran en los enzimas, pueden superar esta limitación y resolver un problema importante en la sintesis orgánica. El presente diseño del catalizador, desde abajo, generando unas bolsas totalmente artificiales similares a enzimas, permite la primera adición enantioselectiva de aliltrimetil-silanos a aldehidos catalizada por ácidos de Bransted. Los presentes inventores creen que las condiciones de reacción suaves deben encontrar aplicaciones en la sintesis de diversos productos naturales y moléculas biológicamente activas. Esta mezcla de catálisis ácida de Br0 nsted y Lewis permite el manejo de pequeñas moléculas alifáticas y/o débilmente unidas que entran en el ámbito de la catálisis de metales de transición.
Uso como catalizadores
Los presentes inventores han llevado a cabo varios estudios sobre las reacciones aldólicas asimétricas de Mukaiyama y la reacción de Hosomi-Sakurai catalizada por disulfonimidas y se han centrado en la adición asimétrica de aliltrimetilsilanos a aldehidos catalizada mediante ácidos de Bransted. La perspectiva de una adición asimétrica muy selectiva de aliltrimetil-silanos a carbonilos es desconocida con catalizadores de ácidos de Br0 nsted quirales y los presentes inventores consideraron que la ausencia de un entorno quiral compacto para el catión oxonio O-sililado, relativamente pequeño, carente de interacciones especificas y estéricamente bien definidas con su anión quiral, producia una pobre discriminación enantiofacial. Asi como los sitios activos grandes pueden admitir varias formas geométricas de estados de transición, conducentes a diferentes isómeros, un espacio confinado podria limitar esta libertad y por tanto aumentar la selectividad.
Los presentes inventores se dieron cuenta de que una solución para la reacción de Hosomi-Sakurai era la combinación de dos áreas de investigación independientes de amplio significado en la catálisis actual con ácidos de Br0 nsted. La combinación de ácidos de Br0 nsted confinados y catálisis de catión sililo dirigida por contraanión asimétrico (ACDC) permitiría las reacciones con pequeños substratos alifáticos a unas velocidades y cargas de catalizador que rivalizarían con las de los enzimas y catalizadores de metales de transición de gran actividad.
Asi, los fosforamidimidatos especificos de la presente invención y sus sales orgánicas, sales metálicas y complejos metálicos son particularmente adecuados como potentes catalizadores de ácidos de Bransted quirales o catalizadores de ácidos de Lewis quirales para muchas reacciones, en particular para la activación de cetonas, aldehidos, alquenos, iminas, enol éteres, éteres, alquinos y acetales.
Aquellas reacciones en que los compuestos según la presente invención pueden usarse como catalizadores incluyen reacciones tales como las reacciones aldólicas, reacciones aldólicas vinílogas, reacciones aldólicas de Mukaiyama, reacciones aldólicas vinílogas de Mukaiyama, reacciones de Mukaiyama-Michael, adiciones de Michael, reacciones de Mannich, adiciones de TMSCN a aldehídos y cetonas e iminas, esterificaciones, eterificaciones, reagrupaciones de pinacol, acetalizaciones, transacetalización, espiroacetalización y reacciones afines, cicloadiciones, hidroaminaciones, hidroalcoxilación, hidrataciones, haloalcoxilación, haloaminación, activaciones de olefinas en general, reacciones de Friedel-Crafts, aperturas de epóxido, reacciones de Ritter, sustituciones nucleófilas de alcoholes, aperturas asimétricas de anillos, reducciones asimétricas, hidrogenaciones de transferencia, adiciones de alquinos, adiciones de iminas, reacciones de Strecker, alilaciones, propargilaciones, reducciones, epoxidaciones, metátesis olefínicas, isomerizaciones, reacciones de Diels-Alder, reacciones de hetero-Diels-Alder, aminalizaciones, catálisis de iminio y catálisis de enamina, tal como se ejemplifica en los siguientes esquemas de reacción.
En particular son útiles para reacciones tales como las que se muestran en los siguientes esquemas 3 y 4, catalizadas por el catalizador de la anterior fórmula general, en la que R tiene la estructura arriba indicada.
Esquema 3
Figure imgf000013_0001
Aplicación Sustituyente R en 3,3'
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Como se desprende de lo anterior, los presentes inventores han diseñado una nueva clase de ácidos de Br0 nsted, en particular mediante el empleo de un anión fosforamidimidato asimétrico en C2. El correspondiente ácido debería tener un posicionamiento relativamente flexible de pares ácidos/ básicos debido a la rotación libre del P-N. Sin embargo, el diseño del catalizador de los presentes inventores tenía como objetivo limitar el resto de fosforamidimidato a una única configuración N,N-syn, preferiblemente entre dos subunidades idénticas de BINOL con sustituyentes 3,3' voluminosos. Los presentes inventores han visto que la inclusión de dos subunidades de BINOL produce su trabadura debido a los sustituyentes 3,3' estéricamente demandantes.
Como consecuencia directa, las subunidades de BINOL no pueden girar libremente y la estructura molecular resultante tiene una rigidez muy alta. Es importante destacar que tal disposición también dio como resultado el bloqueo estérico del otro sitio N básico de Br0 nsted indeseado. Como las dos subunidades de BINOL son idénticas, el anión es simétrico en C2 y, por lo tanto, solo tiene un tipo único de sitio básico de Br0 nsted catalíticamente relevante. Por consiguiente, el respectivo ácido de Br0 nsted posee un único par bifuncional ácido/base catalíticamente activo con una configuración geométrica fija.
Por tanto, los presentes inventores han demostrado aquí que los nuevos ácidos de Br0 nsted con una demanda estérica extrema y bolsas quirales parecidas a las que se encuentran en los enzimas pueden superar las limitaciones y resolver un problema importante en la síntesis orgánica. Según la presente invención, los conceptos descritos abren la puerta al desarrollo de reacciones asimétricas en las que intervienen moléculas pequeñas y/o débilmente unidas, y tendrán una amplia aplicación.
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1 -(S)-3,3'-bis(2A6-triisopropilfenil)-[1,1'-binaftalenl-2,2'-dinaftil-MN-bis(tnfluorometil)sulfonil)-fosforamidimidato ((+)-4)
Figure imgf000018_0001
En un matraz secado a la llama bajo Ar se disolvió (S)-3,3'-bis (2,4,6-tr¡¡soprop¡lfen¡l)-[1,1'-b¡naftalen]-2,2'-d¡ol (0,10 g, 0,15 mmoles, 1,0 eq.) en piridina recién destilada (1,5 ml, 0,10 M), se añadió PCl5 (63 mg, 0,30 mmoles, 2,0 eq.) y se calentó a 85°C durante 5 h. La mezcla reactiva se enfrió a TA, se añadió CF3SO2NH2 (0,27 g, 1,8 mmoles, 12 eq.) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (DMAP, 10 mg, 0,08 mmoles, 0,5 eq.), se calentó a 85°C durante 5 d, se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. Se añadió HCl (10 ml, 1,0 M), se extrajo con CH2Ch (1 x 10 ml, 2 x 5 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Mediante purificación por CC (gel de sílice, MeOH/CH2Cl20:1 hasta 1:49) y acidificación en CH2Ch (10 ml) con HCl (2 x 10 ml, 6,0 M), seguida de secado a presión reducida con MePh (3 x 3 ml), se obtuvo el compuesto (+)-4 (0,10 g, 66%) en forma de un sólido marrón. Ejemplo 2 -((Tr¡fluorometil)sulfon¡l)fosfor¡m¡doíl tricloruro (P(NTf)Ch)
Figure imgf000018_0002
En un matraz secado a la llama bajo Ar, provisto de una barra de agitación magnética y conectado a una trampa de enfriamiento que contenía una solución de NaOH (aq) al 10% en peso y a una bomba de vacío, se calentó una mezcla de TfNH2 (3,0 g, 20 mmoles, 1,0 eq.) y PCl5 (5,5 g, 26 mmoles, 1,3 eq.) a 110°C en Ar, hasta que cesó el desarrollo de HCl. La mezcla líquida se calentó a 110°C durante 2 h a 300 mbar. La reacción se controló por RMN H1, F19 y P31 para asegurarse del consumo total de TfNH2. La purificación del líquido transparente y ligeramente amarillo obtenido por destilación fraccionada (0,07 mbar, p.e. = 60°C, baño de aceite = 90°C) dio el P(NTf)Ch (3,5 g, 61%) en forma de un aceite transparente incoloro.
Ejemplo 3 - (S.S)-A/-(2.6-difenildinafto[2.1-d:1’.2’-fl[1.3.21dioxafosfe-pin-4-il)-N-metil-2.6-difenildinafto[2.1-d:1’.2’-/1-[1.3.21dioxa-fosfepin-4-amina (7dd)
Figure imgf000019_0001
En un matraz secado a la llama bajo Ar se disolvió (S)-3.3’-difenil-[1.1’-binaftalen1-2.2’-diol (0.32 g. 0.72 mmoles. 2.0 eq.) en MePh (2.4 ml. 0.30 M). se añadió (PCh)2NMe (84 mg. 0.36 mmoles. 1.0 eq.). Et3N (0.44 g. 4.3 mmoles. 12.0 eq.) y luego tetrazol (10 mg. 0.14 mmoles. 0.4 eq.) en MeCN (0.32 ml. 0.50 M) y se agitó a t A durante 24 h. La mezcla reactiva se diluyó con MePh (2.4 ml). se filtró y se concentró a presión reducida. con lo cual se obtuvo el compuesto 7dd crudo en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 4 -(S.S)-4.4’-(metilazanodiiDbis(2.6-difenildinafto[2.1-d:1’.2'f1[1.3.21((tnfluorometiD-sulfonil)fosforamidimidato ((+)-7d)
Figure imgf000019_0002
A una solución helada de NaN3 (1.2 g. 18 mmoles. 50 eq.) en H2O (3.0 ml. 6.0 M) se le añadió una solución de Tf2O (1.0 g. 3.6 mmoles. 10 eq.) en CH2Ch (3.0 ml. 1.2 M) y se agitó a 0°C durante 2 h. Se añadió H2O (0.5 ml). las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 ( 2 x 1 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4). se filtraron y se añadieron a (S.S)-N-(2.6-difenildinafto[2.1-d:1’.2’-f1[1.3.21dioxafosfepin-4-il)-N-metil-2.6-difenildinafto-[2.1-d:1’.2’-/1[1.3.21dioxafosfepin-4-amina (7dd) (0.35 g. 0.36 mmoles. 1.0 eq.) a 0°C bajo Ar. La mezcla reactiva se agitó a 0°C durante 2 h. se calentó a TA (retirando el baño de enfriamiento). se agitó a TA durante 28 h y se concentró a presión reducida. Después de purificar por CC (gel de sílice. MTBE/hexanos 1:9 hasta 1:4) se obtuvo el compuesto (+)-7d (0.31 g. 68%) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 5 - (S.S)-3.3’-difenil-[1.1’-binaftalen-2.2’-dinaftil-N'-P.P-dinaftoxi-N-((tnfluorometil)sulfonil)fosforimidoíl-N-((trifluorometil)sulfonil)fosforamidimidato ((+)-5d)
Figure imgf000019_0003
Una mezcla constituida por (S,S)-4.4’-(metilazanodiil)bis(2.6-difenildinafto[2.1-d:1’.2’-11[1.3.21((trifluoro-metil)-sulfonil)-fosforamidimidato (7d) (0.13 g. 0.10 mmoles. 1.0 eq.) y n-Bu4Nl (TBAI. 0.56 g. 1.5 mmoles. 15 eq.) en THF (2.0 ml.
0.05 M) se calentó a 45°C durante 5 h. La mezcla reactiva se enfrió a TA. se diluyó con MTBE (15 ml). se lavó con salmuera. NaHSO3. HCl (6.0 M). NaHCO3 (10 ml respectivamente). se secó (Na2SO4). se filtró y se concentró a presión reducida. Mediante purificación por CC (gel de sílice. EtOAc/hexanos 3:7 hasta 2:3). acidificación en CH2Cl2 (2 ml) con HCl (2 ml. 6.0 M). agitación a t A durante 0.5 h. dilución con CH2Ch (8 ml). lavado con HCl (2 x 10 ml. 6.0 m ). seguida de secado a presión reducida con MePh (3 x 3 ml). se obtuvo el compuesto (+)-5d (0.10 g. 82%) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 6 - (S.S)-3.3’-difenil-[1.1’-binaftalen1-2.2’-dinaftil-N'-P.P-dinaftoxi-N-((tnfluorometiDsulfonil)fosforimidoíl-N-trifluorometil)sulfonil)-fosforamidimidato ((+)-5d)
Figure imgf000020_0001
En un matraz secado a la llama bajo Ar se disolvió (S)-3,3'-difenil-[1,1'-binaftalen]-2,2'-diol (2,02 g, 4,6 mimóles, 2,0 eq.) en MePh. (15 ml, 0,30 M), se añadió P(NTf)Ch (1,37 g, 4,8 mimóles, 2,1 eq.) y luego EtsN (2,8 g, 27,6 mimóles, 12,0 eq.), y se agitó a TA durante 15 min. Se agregó NH3 (39 mg, 2,3 mmoles, 1,0 eq.) en dioxano (6 , 6 ml, 0,35 M, valorado), se agitó a TA durante 10 min y después se calentó a 100°C durante 3 d. La mezcla reactiva se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con HCl (1,0 M) y salmuera (20 ml respectivamente), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Mediante purificación por CC (gel de sílice, EtOAc/MePh 3:17), acidificación en CH2Cl2 (2 ml) con HCl (2 ml, 6,0 M), agitación a TA durante 0,5 h, dilución con CH2Ch ( 8 ml), lavado con HCl (2 x 10 ml, 6,0 M), seguida de secado a presión reducida con MePh (3 x 3 ml), se obtuvo el compuesto (+)-5d (2,24 g, 78%) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 7 - (R.R)-N-(2.6-di(naftalen-2-il)dinafto[2.1-d:1’.2’-/in.3.21dioxafosfepin-4-il)-N-metil-2.6-di(naftalen-2-il)-dinafto[2.1-d:1'.2'-fl[1.3.21d¡oxafosfep¡n-4-am¡na (7bb)
Figure imgf000020_0002
En un matraz secado a la llama en Ar se disolvió (R)-[2,2’:4’,1”:3”,2m- cuaternaftalen]-2”,3’-diol (0,10 g, 0,18 mmoles, 2,0 eq.) en MePh (0,45 ml, 0,40 M), luego se añadió (PCh)2NMe (21 mg, 0,09 mmoles, 1,0 eq.), Et3N (45 mg, 0,45 mmoles, 5,0 eq.) y se agitó a TA durante 3 d. La mezcla reactiva se diluyó con MePh (0,45 ml), se filtró y se concentró a presión reducida, con lo cual se obtuvo el compuesto 7bb crudo en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 8 - (R.R)-4.4'-(met¡lazanod¡¡l)b¡s(2.6-d¡(naftalen-2-¡l)d¡nafto[2.1-d:1'.2'-^[1.3.21((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-fosforamidimidato ((-)-7b)
Figure imgf000020_0003
A una solución helada de NaN3 (0,29 g, 4,5 mmoles, 50 eq.) en H2O (0,75 ml, 6,0 M) se le añadió una solución de Tf2O (0,25 g, 0,90 mmoles, 10 eq.) en CH2Ch (0,75 ml, 1,2 M) y se agitó a 0°C durante 2 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Ch (2 x 0,3 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), se filtraron y se agregaron a (R,R)-N-(2,6-di(naftalen-2-il)dinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]di-oxafosfepin-4-il)-N-metil-2,6-di(naftalen-2-il)-dinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepin-4-amina (7bb) (0,10 g, 0,09 mmoles, 1,0 eq.) a 0°C bajo Ar. La mezcla reactiva se agitó a 0°C durante 3 h, se calentó a TA (retirando el baño de enfriamiento), se agitó a TA durante 5 d y se concentró a presión reducida. Mediante purificación por CC (gel de sílice, MTBE/hexanos 3:7, luego gel de sílice, MePh) se obtuvo el compuesto (-)-7b (0,61 g, 46%) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 9 - ÍR ffl-r2.2 ':4 '.r:3 ”.2,,,-cuaternaftalenl-2”.3'-d¡naftox¡-N-íítr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-fosfor¡m¡doíl-N-íítr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-fosforam¡d¡m¡dato ((-)-5b)
Figure imgf000021_0001
Una mezcla de (R,R)-4,4’-(met¡l-azanod¡¡l)b¡s(2,6-d¡(naftalen-2-¡l)d¡nafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-fosforam¡d¡m¡dato ((-)-7b) (0,30 g, 0,21 mmoles, 1,0 eq.) y n-Bu4Nl (TBAI, 1,2 g, 3,2 mmoles, 15 eq.) en THF (4,2 ml, 0,05 M) se calentó a 60°C durante 5,5 h. La mezcla react¡va se enfr¡ó a TA, se diluyó con MTBE (15 ml), se f¡ltró, se lavó con salmuera, Na2SO3 , HCl (1,0 M, 10 ml respectivamente), se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Med¡ante pur¡f¡cac¡ón por CC (gel de síl¡ce, EtOAc/hexanos 1:3 hasta 3:7), ac¡d¡f¡cac¡ón en CH2Cl2 (2 ml) con HCl (2 ml , 6,0 M), ag¡tac¡ón a TA durante 0,5 h, d¡luc¡ón con CH2Cl2 (8 ml), lavado con HCl (2 x 10 ml, 6,0 m ), segu¡do de secado a pres¡ón reduc¡da con MePh (3 x 3 ml), se obtuvo el compuesto (-)-5b (0,18 g, 59%) en forma de un sól¡do ¡ncoloro.
Ejemplo 10 - (S.S)-M-(2.6-b¡s(3.5-d¡met¡lfen¡l)d¡nafto[2.1-d:1’.2’-fl[1.3.2ld¡oxafosfep¡n-4-¡l)-2.6-b¡s(3.5-d¡met¡lfen¡l)-M-met¡ld¡nafto[2.1-d:1'.2'-/^[1.3.2ld¡oxafosfep¡n-4-am¡na (7cc)
Figure imgf000021_0002
En un matraz secado a la llama bajo Ar se d¡solv¡ó (S)-3,3'-b¡s(3,5-d¡met¡lfen¡l)-[1,1'-b¡naftalen]-2,2'-d¡ol (0,29 g, 0,60 mmoles, 2,0 eq.) en MePh (1,5 ml, 0,40 M), se añad¡ó (PCh)2NMe (70 mg, 0,30 mmoles, 1,0 eq.), luego Et3N (0,15 g, 1,5 mmoles, 5,0 eq.), y se ag¡tó a TA durante 25 h. La mezcla react¡va se diluyó con MePh (1,5 ml), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da, con lo cual se obtuvo el compuesto 7cc crudo en forma de un sól¡do ¡ncoloro.
Ejemplo 11 - (S.S)-4.4'-(met¡lazanod¡¡l)b¡s(2.6-3.5-d¡met¡lfen¡l)d¡nafto[2.1-d:1'.2'-fl[1.3.2l((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-fosforam¡d¡m¡dato ((+)-7c)
Figure imgf000021_0003
A una solución helada de NaN3 (0,98 g, 15 mimóles, 50 eq.) en H2O (2,5 ml, 6,0 M) se le añadió una solución de Tf2O (0,85 g, 3,0 mimóles, 10 eq.) en CH2Ch (2,5 ml, 1,2 M) y se agitó a 0°C durante 2 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 0,6 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se añadieron a (S,S)-W-(2,6-b¡s(3,5-d¡imet¡lfen¡l)d¡nafto[2,1-cM’,2’-f][1,3,2]d¡oxafosfep¡n-4-M)-2,6-b¡s(3,5-d¡imet¡lfenM)-A/-metildinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepin-4-amina (7 cc) (0,32 g, 0,30 mmoles, 1,0 eq.) a 0°C en Ar. La mezcla reactiva se agitó a 0°C durante 2 h, se calentó a TA (retirando el baño de enfriamiento), se agitó a TA durante 13 h y se concentró a presión reducida. Mediante la purificación por CC (gel de sílice, MePh/hexanos 7:3) y recristalización (CH2Ch/pentano) se obtuvo el compuesto (+)-7c (0,19 g, 45%) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 12 -(S.S)-3,3'-(2,6-bis(3,5-diimetilfenil)-[1,1'-binaftalen]-2,2'-dinaftil-N-P.P-dinaftoxi-M(trifluoroimetil)sulfonil)-fosforiimidoíl-N-((trifluoroimetil)sulfonil)fósforo-aimidiimidato ((+)-5c)
Figure imgf000022_0001
Una mezcla formada por (S,S)-4,4'-(imetilazanodiil)bis(2,6-3,5-diimetilfenil)dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]((trifluoroimetil)-sulfonil)fosforamidimidato ((+)-7c) (0,10 g, 0,07 mmoles, 1,0 eq) y n-Bu4Nl (TBAI, 0,39 g, 1,1 mmoles, 15 eq) en THF (1,4 ml, 0,05 M) se calentó a 45°C durante 2,5 h. La mezcla reactiva se enfrió a TA, se diluyó con MTBE (10 ml), se filtró, se lavó con salmuera, Na2SO3 , HCl (1,0 M, 10 ml respectivamente), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Mediante purificación por CC (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1:4), acidificación en CH2Ch (2 ml) con HCl (2 ml, 6,0 M), agitación a TA durante 0,5 h, dilución con CH2Ch (8 ml), lavado con HCl (2 x 10 ml, 6,0 M), seguido de secado a presión reducida con MePh (3 x 3 ml), se obtuvo el compuesto (+)-5c (54 mg, 57%) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 13 -(S)-4-azido-2,6-bis(2A6-trietilfenil)dinafto[2,1-d:1',2'-f] [1.3.2]dioxafosfep¡na 4-óxido
Figure imgf000022_0002
En un matraz secado a la llama bajo Ar se disolvió (S)-3,3'-bis(2,4,6-trietilfenil)-[1,1'-binaftalen]-2,2'-diol (0,61 g, 1,0 mmoles, 1,0 eq.) en piridina recién destilada (2,0 ml, 0,5 M), se añadió POCh (0,38 g, 2,5 mmoles, 2,5 eq.) y se calentó a 85°C durante 14 h. La mezcla reactiva se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en CH2Cl2 (10 ml), se filtró (gel de sílice), se lavó con HCl (10 ml, 1,0 M), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla bruta se disolvió en CH2Cl2 (3 ml), se filtró (gel de sílice) y se concentró a presión reducida. El sólido incoloro se disolvió en acetona seca y THF (0,7 ml respectivamente, 0,70 M) en Ar, se añadió NaN3 (22 mg, 0,34 mmoles, 2,0 eq.), luego TBAF (13 mg, 0,05 mmoles, 0,05 eq.) y se agitó a TA durante 2 d. La mezcla reactiva se diluyó con CH2Ch (5 ml), se filtró (gel de sílice) y se concentró a presión reducida. La purificación por CC (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1:19) dio el compuesto (0,55 g, 80%) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 14 - ÍS)-N-2.6-b¡sÍ2.4.6-tr¡et¡lfen¡l)d¡nafto[2.1-d:1'.2'-f1[ 1.3.2]d¡oxafosfep¡n-4-ilo)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
Figure imgf000023_0001
En un matraz secado a la llama bajo Ar se enfrió una mezcla de CF3SO2NH2 (9 mg, 0,06 mimóles, 1,2 eq.) en THF (0,15 ml, 0,40 M) a 0°C, se añadió una solución de n-BuLi (4 mg, 0,06 mimóles, 1,2 eq.) en hexanos (24 pl, 2,5 M) y se agitó a 0°C durante 3 h. En un segundo matraz secado a la llama bajo Ar, a una solución de (S)-3,3'-bis(2,4,6-trietilfenil)-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diol (30 mg, 0,05 imimoles, 1,0 eq.) en MePh (0,25 ml, 0,20 M) se le añadió PCh (7 mg, 0,06 mmoles, 1,1 eq.), luego Et3N (17 mg, 0,17 mmoles, 3,4 eq.) y se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de MePh se filtró y luego se añadió a la mezcla de THF enfriada con hielo, se calentó a TA (retirando el baño de enfriamiento) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla reactiva se filtró y se concentró a presión reducida, con lo cual se obtuvo el compuesto crudo (14 mg, 36%) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 15 - (S.S)-3.3'-bis(2.4.6-tr¡et¡lfen¡l)-[1.1'-binaftalen1-2.2'-d¡naft¡l-1.1,1-trifluoroimetanosulfonaimida-amidofosforaniliden-fosfoamidato
Figure imgf000023_0002
En un matraz secado a la llama bajo Ar, a una mezcla bruta de (S)-N-2,6-bis(2,4,6-trietilfenil)-dinafto[2,1-d:1',2'-f]-[1,3,2]d¡oxafosfep¡n-4-¡l)-1,1,1-tr¡fluorometansulfonaim¡da (0,71 g, 0,90 mmoles, 1,4 eq, no aislada, como se describe para los datos analíticos) en MePh/THF (13 ml, 0,05 M) se le añadió (S)-4-azido-2,6-bis(2,4,6-trietilfenil)-dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] dioxafosfepina 4-óxido (0,45 g, 0,64 mmoles, 1,0 eq.). La mezcla reactiva se agitó a 50°C durante 3 d, luego se calentó a 100°C durante 23 h, se enfrió a TA, se diluyó con MTBE (10 ml), se filtró, se lavó con HCl (1,0 M) y salmuera (10 ml respectivamente), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Mediante purificación por CC (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1:9 hasta 3:17), acidificación en CH2Cl2 (2 ml) con HCl (2 ml, 6,0 M), agitación a TA durante 0,5 h, dilución con CH2Ch ( 8 ml), lavado con HCl (2 x 10 ml, 6,0 M), seguido de secado a presión reducida con MePh (3 x 3 ml), se obtuvo el compuesto (0,71 g, 76%) en forma de un sólido incoloro.
Pruebas catalíticas
Haciendo referencia al esquema 3 se explican algunas reacciones catalíticas de forma general, tal como sigue. Alilación asimétrica catalítica de aldehidos y acetales en general con aliltrimetilsilano:
En un tubo Schlenk, bajo atmósfera de Ar, se enfrió el catalizador (1 a 5% molar) y el aldehído (0,03 mmoles, 1,0 eq.) en el correspondiente disolvente (volumen respectivo) a la temperatura pertinente. Al cabo de 20 min, se añadió gota a gota aliltrimetilsilano (18 mg, 0,16 mmoles, 5,2 eq.) a la solución agitada y el tubo Schlenk sellado se colocó en un criostato preenfriado (-57°C) o en un vaso Dewar lleno de hielo seco y algo de acetona (-78°C). Tras el consumo de todo el aldehído/acetal, controlado por análisis de TLC o GC, se añadió HCl acuoso (0,2 ml, 1,0 M) a la mezcla reactiva agitada, que luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 2 h (solo para los aldehídos). La mezcla se diluyó con Et2O (0,2 ml) y se alcalinizó con NaHCO3 acuoso saturado (0,5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 0,5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida (> 100 mbar). La purificación por CC (gel de sílice) dio el correspondiente alcohol o éter homoalílico.
Reacción asimétrica catalítica de Diels-Alder en general y adiciones de Mukaivama:
En un tubo Schlenk, bajo una atmósfera de Ar, se enfrió el catalizador (1% molar) y el éster (0,02 mmoles, 1,0 eq.) en el correspondiente disolvente (volumen respectivo) a la temperatura pertinente. Se añadió SKA (0,02 mmoles, 0,05 o 1,0 eq.) (y luego el dieno correspondiente (0,2 mimóles, 10,0 eq.)) a la solución agitada. Tras el consumo de todo el éster controlado por análisis de TLC o GC, se añadió HCl acuoso (0,1 ml, 1,0 M) a la mezcla reactiva agitada, que luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 2 h. La mezcla se diluyó con Et2O (0,2 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 0,5 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por CC (gel de sílice) dio el éster o diéster bicíclico correspondiente.
Procedimiento catalítico asimétrico general para reacciones de Oxa-Pictet-Spengler:
En un matraz (de 2 ml, con barra de agitación) se introdujo el correspondiente alcohol aromático (0,02 mmoles), el catalizador (5% molar) y tamices moleculares activados (5 A, 10 mg). El frasco se limpió con flujo de argón y se selló. Se añadió disolvente seco (0,1 ml), se ajustó a la temperatura correspondiente, y a continuación se añadió el aldehido (0,05 mmoles). Tras el consumo de todo el aldehído/acetal controlado por análisis de TLC o GC, la mezcla reactiva se alcalinizó con Et3N, se filtró y se concentró a presión reducida. Mediante la purificación por CC (gel de sílice) se obtuvo el éter correspondiente.
Procedimiento catalítico asimétrico general para reacciones de conversión de Prins:
De no especificarse otra cosa, se añadió aldehído (0,12 mmoles) y 3-metil-3-buten-1-ol (0,10 mmoles) a la mezcla de catalizador (0,005 mmoles, 5% molar) y 50 mg de tamices moleculares de 5A en disolvente anhidro (0,1 M). El frasco se limpió con flujo de argón con argón y se selló. Tras el consumo de todo el aldehído/acetal, la mezcla reactiva se alcalinizó con Et3N, se filtró y se concentró a presión reducida. Mediante la purificación por CC (gel de sílice) se obtuvo el éter correspondiente.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un fosforamidimidato quiral que tiene la fórmula general (I)
Figure imgf000025_0001
donde:
X representa O, S, Se o NRN,
Z1 a Z4 son, independientemente entre sí, iguales o distintos y representan O, S, Se o NRN,
n representa 1,
W se selecciona entre hidrógeno, halógeno, un metal seleccionado entre Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U o un grupo orgánico catiónico, o un grupo con silicio sustituido SiRI R" Rm, en el cual RI, R" y Rm son iguales o distintos y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidrocarburos alifáticos C1 hasta C20 de cadena ramificada, de cadena recta o cíclicos, opcionalmente con uno o más enlaces insaturados, entre ellos alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 hasta C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas, entre ellas arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), cada hidrocarburo opcionalmente sustituido con uno o más grupos escogidos entre hidrocarburos alifáticos C1 hasta C20 de cadena ramificada, de cadena recta o cíclicos, opcionalmente con uno o más enlaces insaturados, entre ellos alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 hasta C20 y formas de areno de los mismos parcialmente hidrogenadas, entre ellas arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), o heterosustituyentes, preferiblemente entre hidrógeno y el silicio sustituido SiRI R" Rm, donde RI, R" y Rm son tal como se han definido antes,
R1, R2, R3 y R4 son, independientemente entre sí, iguales o distintos y, respectivamente, un grupo hidrocarbonado alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido a su vez con uno o más heterosustituyentes, grupos alifáticos, heteroalifáticos, aromáticos o grupos hidrocarburo heteroaromáticos,
donde R1 puede estar formando un sistema cíclico con cualquiera de los radicales R2, R3 o R4 y los otros radicales R2, R3 o R4 pueden estar formando un sistema cíclico entre sí,
yR NN es un grupo aceptor de electrones, igual o distinto en cada N, y se selecciona entre:
i. -alquilo, -CO-alquilo, -(CO)-O-alquilo, sulfinil alquilo, sulfonil alquilo, -(P=O)-dialquilo, donde el alquilo es un grupo hidrocarburo alifático C1 a C20 de cadena recta, ramificada o cíclica, que tiene al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F y/o Cl, en el radical alquilo;
ii. arilo, -CO-arilo, -(CO)-O-arilo, sulfinil arilo, sulfonil arilo, -(P=O)-diarilo, donde el arilo es un grupo hidrocarburo aromático C6 a C18 que tiene preferiblemente al menos un sustituyente halógeno, sobre todo F y/o Cl, en el radical arilo;
iii. heteroarilo, -CO-heteroarilo, -(CO)-O-heteroarilo, sulfinil heteroarilo, sulfonil heteroarilo, -(P=O)-diheteroarilo, donde el heteroarilo es un hidrocarburo aromático C2 a C20 que tiene preferiblemente al menos un sustituyente halógeno, sobre todo F y/o Cl, en el radical heteroarilo; o
en caso de que X represente NRN, un RN está uniendo las dos unidades P=N- para formar una estructura cíclica representada por la fórmula:
Figure imgf000025_0002
en la cual RN1 representa -(SO)-, -(SO2)- o -(NRN2)-, donde RN2 es un grupo aceptor de electrones que se selecciona entre -alquilo, -CO-alquilo, -(CO)-O-alquilo, siendo el alquilo un grupo hidrocarburo alifático C1 a C20 de cadena recta, de cadena ramificada o cíclico, que tiene al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F o Cl, en el radical alquilo, incluidas las formas tautómeras e iónicas.
2. Un fosforamidimidato quiral según la reivindicación 1, de modo que en la fórmula (I), Z1 hasta Z4 representan independientemente O, y n, X, R1 a R4, RN y W son como se han definido antes, tal como representa la fórmula (II):
Figure imgf000026_0001
3. Un fosforamidimidato quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el cual al menos un resto
Figure imgf000026_0002
constituye una estructura cíclica de cinco hasta diez miembros en la que R1 y R2 forman conjuntamente un anillo con
Z1 y Z2 y/o en la que R3 y R4 forman conjuntamente un anillo con Z3 y Z4, donde R1 a R4, Z1 como se han definido antes.
4. Un fosforamidimidato quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como el representado por la fórmula (IIIa):
Figure imgf000026_0003
en la que R1 a R4 y W son tal como se han definido antes, donde RN1 representa -(SO)-, -(SO2)- o -(NRN2)-, siendo RN2 un grupo atrayente de electrones seleccionado entre -alquilo, -CO-alquilo, -(CO)-O-alquilo, en el cual el alquilo es un hidrocarburo alifático C1 hasta C20 de cadena recta, ramificada o cíclico, que tiene al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F o Cl, en el radical alquilo.
5. Un fosforamidimidato quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de modo que en la fórmula (I) Z1 a
Z4 representan O, y R1 a R4, X y W son tal como se han definido antes, el cual está representado por la fórmula (IIIb):
Figure imgf000026_0004
donde RN es un grupo atrayente de electrones como el definido en la reivindicación 1.
6. Un fosforamidimidato quiral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual (R1, R2, Z1 y Z2) y
(R3, R4, Z3 y Z4) son respectivamente como se han definido antes y cada uno de estos grupos forma una estructura cíclica igual o diferente, derivada de una estructura aromática puenteada, opcionalmente dimérica, tal como bifenilo opcionalmente sustituido, BINOL, TADDOL, VAPOL, SPINOL, 1,1'-binaftaleno, 1,1'-biantraceno, 1,1-bifenantreno o una forma de areno parcialmente hidrogenada de tal estructura cíclica aromática, tal como 8H-BINOL, en la cual cada uno de dichos sistemas cíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o distintos en cada posición, seleccionados respectivamente entre hidrógeno, heterosustituyentes, hidrocarburos alifáticos C1 hasta C20 de cadena recta, ramificada o cíclicos que tienen opcionalmente uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo
C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas, tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), de modo que cada hidrocarburo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos escogidos entre hidrocarburos alifáticos C1 a C20 de cadena recta, ramificada o cíclicos, opcionalmente con uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas, tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6) o un heterosustituyente,
donde n, RN, X y W son tal como se han definido antes,
incluidas sus formas tautómeras e iónicas,
donde las estructuras cíclicas formadas por (R1, R2, Z1 y Z2) y (R3, R4, Z3 y Z4) son iguales o distintas y son quirales.
7. Un fosforamidimidato quiral según la reivindicación 6, en que el compuesto de la fórmula (I) está representado por la fórmula (IV):
Figure imgf000027_0001
de manera que en dicha fórmula (IV) el sustituyente R es igual o distinto en cada posición y cada uno se elige entre hidrógeno, heterosustituyentes, hidrocarburos alifáticos C1 a C20 de cadena recta, cadena ramificada o cíclicos, que tienen opcionalmente uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, heterocicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), y cada hidrocarburo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidrocarburos alifáticos C1 a C20 de cadena recta, cadena ramificada o cíclicos, que tienen opcionalmente uno o más enlaces insaturados, tales como alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20, hetero­ cicloalquilo C3-C8 o hidrocarburos aromáticos C6 a C20 y formas de areno parcialmente hidrogenadas tales como arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6) o un heterosustituyente, y RN, X y W son tal como se han definido antes, incluidas sus formas tautómeras e iónicas.
8. Un fosforamidimidato quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual al menos una de dichas estructuras cíclicas formadas opcionalmente por (R1, R2, Z1 y Z2) y (R3, R4, Z3 y Z4) es respectivamente quiral.
9. Un fosforamidimidato quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, cuyas estructuras cíclicas formadas opcionalmente por (R1, R2, Z1 y Z2) y (R3, R4, Z3 y Z4), respectivamente, son idénticas.
10. Un fosforamidimidato quiral según la reivindicación 1, como el representado por la siguiente fórmula (IVa):
Figure imgf000027_0002
en la cual el sustituyente R es igual distinto en cada posición y se define como en la reivindicación 7,
RN, X y W tienen el significado antes definido,
incluidas sus formas tautómeras e iónicas.
11. Un fosforamidimidato quiral según la reivindicación 10, como el representado por la siguiente fórmula (IVa):
Figure imgf000027_0003
en la cual el sustituyente R es igual distinto en cada posición y se define como en la reivindicación 7, siendo sobre todo hidrógeno, halógeno, un hidrocarburo alifático C1 a C20 de cadena recta, cadena ramificada o cíclico que lleva opcionalmente al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F y/o Cl, en el radical alquilo, o un hidrocarburo aromático C6 a C20 sustituido opcionalmente con un hidrocarburo alifático C1 a C20 de cadena recta, cadena ramificada o cíclico que lleva opcionalmente al menos un sustituyente halógeno, preferiblemente F y/o Cl, en el radical alquilo.
12. Un fosforamidimidato quiral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual W es hidrógeno.
13. Proceso para preparar los fosforamidimidatos de la fórmula general (I), que incluye las etapas consistentes en hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas generales (V) con un compuesto de la fórmula (VI), en presencia de un compuesto básico y en un disolvente orgánico, para producir un compuesto de la fórmula (VII), hacer reaccionar adicionalmente el compuesto (VII) en una oxidación de dos etapas para producir el compuesto (VIII) y finalmente eliminar el grupo saliente L para obtener un compuesto de la fórmula general (I), tal como se indica en el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000028_0001
de modo que en dichas fórmulas (V), (VI), (VII), (VIII) y (I):
L1 es un grupo saliente electropositivo elegido entre hidrógeno, un metal seleccionado entre Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U o un grupo orgánico catiónico, o un silicio sustituido -SiRIRIIRNI, en el que RI, R" y Rm son iguales o distintos y se definen como antes y en la reivindicación 1,
L2 es un grupo saliente electronegativo elegido entre halógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, sulfonilo o heteroarilo, L3 es un grupo saliente elegido entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, arilo, heteroarilo, y r i-4 z 1-4, x y W son tal como se han definido en la reivindicación 1.
14. Proceso para preparar los fosforamidimidatos quirales de la fórmula general (I), que comprende las etapas consistentes en hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas generales (IX) con un compuesto de la fórmula (X), en presencia de un compuesto básico y en un disolvente orgánico, para producir un compuesto de la fórmula (I), tal como se indica en el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000028_0002
de modo que en dichas fórmulas (IX), (X) y (I):
L1 es un grupo saliente electropositivo elegido entre hidrógeno, un metal seleccionado entre Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Al, Pb, La, Sm, Eu, Yb, U o un grupo orgánico catiónico, o un silicio sustituido -SiRIRIIRNI, en el que RI, R" y Rm son iguales o distintos y se definen como antes en la reivindicación 1,
L2 es un grupo saliente electronegativo elegido entre halógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, sulfonilo o heteroarilo, y
R1-4, Z1-4, X y W son tal como se han definido en la reivindicación 1.
15. Proceso para preparar los fosforamidimidatos quirales de la fórmula general (I), que comprende las etapas consistentes en hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas generales (XI) con un compuesto de la fórmula (XII) en un disolvente orgánico para producir un compuesto de la fórmula (I), tal como se indica en el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000028_0003
de modo que en dichas fórmulas (XI), (XII) y (I):
L4 representa un grupo saliente seleccionado entre N2 y una combinación de L1 y L2, y
R1-4, Z1-4, X y W son tal como se han definido en la reivindicación 1.
16. El uso de un fosforamidimidato quiral de cualquiera de las fórmulas (I) a (IV) ilustradas en las reivindicaciones anteriores como catalizador de ácido de Br0 nsted en síntesis orgánica.
17. El uso de un fosforamidimidato quiral de cualquiera de las fórmulas (I) a (IV) ilustradas en las reivindicaciones anteriores como anión quiral en catálisis de transferencia de fases, o como anión quiral para sales orgánicas, sales metálicas o complejos metálicos que sirven de catalizadores.
18. El uso de un fosforamidimidato quiral de cualquiera de las fórmulas (I) a (IV) ilustradas en las reivindicaciones anteriores como catalizador quiral en síntesis orgánica, eligiendo la reacción de síntesis entre reacciones aldólicas, reacciones aldólicas vinílogas, reacciones aldólicas de Mukaiyama, reacciones aldólicas vinílogas de Mukaiyama, reacciones de Mukaiyama-Michael, adiciones de Michael, reacciones de Mannich, adiciones de TMSCN a aldehídos y cetonas e iminas, esterificaciones, eterificaciones, reagrupaciones de pinacol, acetalizaciones, transacetalización, espiroacetalización y reacciones relacionadas, cicloadiciones, hidroaminaciones, hidroalcoxilación, hidrataciones, haloalcoxilación, haloaminación, activaciones de olefinas en general, incluidas las reacciones ene y las reacciones de Prins, reacciones de Friedel-Crafts, aperturas de epóxido, reacciones de Ritter, sustituciones nucleófilas de alcoholes, aperturas asimétricas de anillos, reducciones asimétricas, hidrogenaciones de transferencia, adiciones de alquinos, adiciones de iminas, reacciones de Strecker, alilaciones, propargilaciones, reducciones, epoxidaciones, metátesis olefínicas, isomerizaciones, reacciones de Diels-Alder, reacciones de hetero-Diels-Alder, aminalizaciones, catálisis de iminio y catálisis de enamina.
ES16758198T 2015-09-01 2016-08-31 Fosforamidimidatos quirales y sus derivados Active ES2814328T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15183404.1A EP3138845A1 (en) 2015-09-01 2015-09-01 Chiral phosphoramidimidates and derivatives thereof
PCT/EP2016/070555 WO2017037141A1 (en) 2015-09-01 2016-08-31 Chiral phosphoramidimidates and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2814328T3 true ES2814328T3 (es) 2021-03-26

Family

ID=54065702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16758198T Active ES2814328T3 (es) 2015-09-01 2016-08-31 Fosforamidimidatos quirales y sus derivados

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11084834B2 (es)
EP (2) EP3138845A1 (es)
JP (1) JP7010822B2 (es)
KR (1) KR102740741B1 (es)
CN (2) CN117659092A (es)
AU (1) AU2016316712B2 (es)
BR (1) BR112018002669B1 (es)
CA (1) CA2994788C (es)
EA (1) EA038820B1 (es)
ES (1) ES2814328T3 (es)
IL (1) IL257283B (es)
WO (1) WO2017037141A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019241729A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 The Regents Of The University Of Colorado Synthesis and biological activity of phosphoramidimidate and phosphoramidate dna
WO2019246282A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 The Regents Of The University Of Colorado Protection from stress, anxiety, neuroinflammation and cognitive dysfunction
CN111205328B (zh) * 2020-02-27 2021-07-13 上海交通大学 一种手性硫/硒化合物及其制备方法和应用
JP7832933B2 (ja) * 2020-10-07 2026-03-18 シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ゲマインニュッツィゲ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二量体型ホスファゼン誘導ブレンステッド酸の製造方法
EP3981775A1 (en) 2020-10-07 2022-04-13 Studiengesellschaft Kohle mbH Process for preparing dimeric phosphazene derived brønsted acids
EP4023626A1 (en) * 2020-12-31 2022-07-06 Studiengesellschaft Kohle mbH Process for the asymmetric synthesis of isopiperitenol
CN113527556B (zh) * 2021-01-12 2022-05-24 福州大学 催化制备乙烯基醚聚合物的方法
WO2025093710A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Basf Se Process for a stereoselective polyene cyclization
WO2025196015A1 (en) 2024-03-18 2025-09-25 Basf Se Process for preparing monocyclic diterpene compounds (i)
EP4678622A1 (en) * 2024-07-07 2026-01-14 Studiengesellschaft Kohle gGmbH Process for preparing an enantiomeric pure diels-alder adduct

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999005100A1 (fr) * 1997-07-25 1999-02-04 Acep Inc Composes ioniques ayant une charge anionique delocalisee, leur utilisation comme composants de conducteurs ioniques ou de catalyseur
JP4556869B2 (ja) 2003-04-25 2010-10-06 東亞合成株式会社 キラルなブレンステッド酸を触媒として用いる不斉合成方法
JP2008239881A (ja) * 2007-03-28 2008-10-09 Atomix Co Ltd ラジエーション硬化性樹脂組成物、並びにこれを用いた硬化物の製造方法および光半導体装置
EP2615083A1 (en) 2012-01-10 2013-07-17 Studiengesellschaft Kohle mbH Process for the asymmetric oxidation of organic compounds with peroxides in the presence of a chiral acid catalyst
EP2615098A1 (en) 2012-01-10 2013-07-17 Studiengesellschaft Kohle mbH Chiral imidodiphosphates and derivatives thereof
CN103936821B (zh) 2013-01-18 2016-04-13 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种光学纯阿加曲班的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2994788C (en) 2023-10-24
JP2018534341A (ja) 2018-11-22
EP3138845A1 (en) 2017-03-08
KR20180044420A (ko) 2018-05-02
JP7010822B2 (ja) 2022-02-10
US11084834B2 (en) 2021-08-10
EP3344639A1 (en) 2018-07-11
AU2016316712B2 (en) 2021-04-08
AU2016316712A1 (en) 2018-03-08
CA2994788A1 (en) 2017-03-09
IL257283B (en) 2022-07-01
EA038820B1 (ru) 2021-10-25
WO2017037141A1 (en) 2017-03-09
BR112018002669B1 (pt) 2021-11-23
KR102740741B1 (ko) 2024-12-09
IL257283A (en) 2018-03-29
EP3344639B1 (en) 2020-06-24
BR112018002669A2 (pt) 2018-10-02
EA201890632A1 (ru) 2018-09-28
CN107922449A (zh) 2018-04-17
US20180339999A1 (en) 2018-11-29
CN117659092A (zh) 2024-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2814328T3 (es) Fosforamidimidatos quirales y sus derivados
AU2013209048B2 (en) Chiral imidodiphosphates and derivatives thereof
ES2724459T3 (es) Proceso para la hidroboración trans-selectiva de alquinos internos
US12534484B2 (en) Process for preparing dimeric phosphazene derived BrØnsted acids
KR20240022471A (ko) 공정
EP3981775A1 (en) Process for preparing dimeric phosphazene derived brønsted acids
CA2946922A1 (en) N-substituted pyridiniophosphines, processes for their preparation and their use