ES2821436T3 - Tapón de tejidos - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la composición no es infecciosa.

Description

DESCRIPCIÓN
Tapón de tejidos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente de oclusión de tejidos que comprende un hidrogel peptídico de autoensamblaje.
Antecedentes de la técnica
La oclusión del tejido para evitar la fuga de fluidos corporales (sangre, fluidos tisulares y similares) debida a daño tisular tiene una importancia fundamental en situaciones clínicas, incluida la cirugía. La inhibición eficaz de la fuga de fluidos corporales de los sitios dañados se asocia con un mejor soporte vital durante la cirugía y una mejor calidad de vida posquirúrgica (QOL).
La hemostasia se considera clínicamente importante por las siguientes razones.
1. La pérdida de sangre es una causa importante de muerte, con causas de pérdida de sangre que incluyen traumatismo grave, aneurisma, úlceras esofágicas y gástricas y ruptura de várices esofágicas. La probabilidad de muerte es alta cuando la hemorragia no puede detenerse de inmediato.
2. La hemorragia durante la cirugía es una preocupación importante, ya que la hemorragia puede provocar una infección sistémica o disfunción orgánica. La hemorragia no solo interfiere con el objetivo de la cirugía, sino que la extracción de sangre hemorrágica es, además, un factor de retraso en la cirugía.
3. La hemorragia, además, es un problema con la cirugía mínimamente invasiva (cirugía laparoscópica y similares), y puede ser necesario cambiar a cirugía incisiva cuando la hemorragia no puede evitarse suficientemente.
Existen los siguientes métodos para la hemostasia.
1. Métodos para comprimir directamente los vasos sanguíneos en el sitio de la hemorragia (astricción). El inconveniente de este método es que se requiere tiempo y esfuerzo para mantener la presión, mientras que el paciente, además, está en riesgo de hematoma.
2. Otros métodos para detener la hemorragia por medios físicos, tales como los métodos de pinzamiento o sujetar con pinzas compresoras cerca del sitio de la hemorragia, o los métodos para colocar un tapón o una esponja en el sitio de la hemorragia. El inconveniente de estos métodos de detención de hemorragias es la dificultad de manejo cuando la hemorragia proviene de numerosos microvasos.
3. Métodos de coagulación de la sangre mediante calor y cauterización del vaso sanguíneo con hemorragia (electrocauterio). El inconveniente de tales métodos es que el tejido circundante se somete a una lesión térmica y el paciente sufre una mayor invasión, mientras que los instrumentos médicos que se usan requieren habilidad de experto (el método no puede usarse fuera de una institución médica).
Existen los siguientes agentes para la hemostasia.
1. Ácido algínico
2. Esponjas de gelatina
3. Fibras de colágeno
4. Pasta de fibrina
Las fibras de colágeno y la pasta de fibrina a menudo se usan clínicamente como materiales eficaces para detener hemorragias, pero sus inconvenientes incluyen el hecho de que (1) la gelatina y las fibras de colágeno son colágeno animal y la pasta de fibrina es un producto de origen animal que se obtiene mediante el uso de una preparación de sangre y trombina bovina, y por lo tanto existe el riesgo de infección, y (2) no son transparentes y por lo tanto interfieren en el sitio de la cirugía.
A veces puede inducirse heparinemia, en donde la función de coagulación de la sangre del paciente se reduce artificialmente durante la cirugía. La heparina se usa para suprimir la coagulación de la sangre durante la cirugía cuando se usa una máquina corazón-pulmón artificial. Una máquina corazón-pulmón artificial es ajena al cuerpo, y cuando la sangre circula a través de la máquina corazón-pulmón artificial, la sangre se coagula inmediatamente y obstruye el circuito, por lo que la administración de heparina en la sangre es esencial antes de la circulación extracorpórea.
Las fibras de colágeno y la pasta de fibrina usan el sistema de coagulación de la sangre del cuerpo para la hemostasia y, por lo tanto, tienen un efecto hemostático menor para la heparinemia. Un efecto hemostático menor tiende a conducir a una mayor hemorragia y, de esa manera, a una mayor necesidad de transfusión de sangre, mientras que además, se requiere un tiempo más largo para completar la hemostasia cuando se termina la circulación extracorpórea. Así, se ha deseado un material que detenga hemorragias que no tenga un desempeño inferior con la heparinemia y que no use la coagulación de la sangre.
La sutura de los vasos sanguíneos es necesaria no solo para la cirugía cardíaca y vascular, sino también para la cirugía general intraperitoneal. Dado que se produce una pequeña cantidad de fuga de sangre a partir de las suturas de los vasos sanguíneos después de la operación, se desea un material que detenga hemorragias con un efecto supresor persistente.
La fístula biliar o pancreática es un síntoma en donde la fuga de bilis o líquido pancreático debido a cirugía del sistema biliar o pancreatitis o cirugía pancreática afecta negativamente a otros órganos. Actualmente, no se conoce ninguna sustancia que inhiba eficazmente la fuga de bilis o líquido pancreático y sea clínicamente aplicable y, por tanto, se desea un método para evitar de forma segura y eficaz la fístula biliar y pancreática.
Además, la fuga de aire en los pulmones se conoce como un síntoma de neumotórax espontáneo que involucra la ruptura del quiste alveolar, o neumotórax traumático que ocurre con fractura de costilla o paracentesis de catéter. En dependencia de los síntomas, puede ser necesario esperar la curación natural, y se considera un método simple y altamente seguro para el tratamiento de neumotórax simplemente proporcionar una capa superior sobre el área afectada y adherirla al tejido pulmonar para ocluir el orificio del quiste.
Las técnicas para la escisión endoscópica de lesiones continúan en desarrollo con los avances en la tecnología de los endoscopios. En particular, se establecen métodos quirúrgicos para la escisión endoscópica de lesiones de pólipos o cáncer en estadio temprano en el tracto gastrointestinal, incluidos el esófago, el estómago y los intestinos (se cree que el cáncer superficial no tiene metástasis en los ganglios linfáticos). En la desmucosación endoscópica, normalmente se inyecta solución salina hipertónica o similar en la capa submucosa que incluye el sitio de la lesión para hinchar el sitio de la lesión, y el sitio de escisión se sujeta mientras se escinde el tejido que contiene el sitio de la lesión por electrocauterización, por ejemplo.
En esta técnica, se inyecta una solución como la solución salina hipertónica en la capa submucosa para separar el sitio de la lesión de la capa muscular propia, pero las soluciones de baja viscosidad, como la solución salina, no pueden mantener la hinchazón del sitio de la lesión durante la cirugía y, por lo tanto, se desea una solución de infusión que permita que la hinchazón de las áreas afectadas se mantenga durante el curso de la cirugía.
Además, se emplean métodos para suprimir la hemorragia de los sitios de escisión de la lesión mediante la inyección de un vasoconstrictor como la trombina a través de un catéter, pero no se han establecido medidas efectivas para la hemostasia completa y, por lo tanto, se desea, además, un método para detener rápidamente la hemorragia posterior a la escisión.
Los avances en los tratamientos por catéter han llevado al establecimiento de métodos quirúrgicos para eliminar tumores o miomas por oclusión de las arterias que fluyen hacia los sitios de la lesión, que controlan el flujo sanguíneo a los tumores y miomas. Específicamente, estos incluyen la oclusión de la arteria hepática, la oclusión de la arteria uterina y la oclusión de la arteria cerebral.
En tales técnicas, se infunde colágeno que se extrae de un animal heterogéneo, o un líquido tal como alcohol etilen vinílico, para la oclusión de la arteria, pero esto genera preocupaciones concernientes al riesgo de infección y toxicidad. Por tanto, se desea el desarrollo de una solución para infusión sin riesgo de infección y de baja toxicidad.
Además, se desea una solución de infusión que pueda contener un agente anticanceroso o un agente de contraste añadido.
Los péptidos de autoensamblaje tienen la propiedad de que las moléculas de péptido forman autoensamblajes dispuestos regularmente de acuerdo con su secuencia de aminoácidos. En los últimos años, estos atraen mucha atención como materiales novedosos debido a sus propiedades físicas, químicas y biológicas.
Los péptidos de autoensamblaje tienen una estructura alterna de aminoácidos hidrófilos cargados eléctricamente y aminoácidos hidrófobos eléctricamente neutros, y una distribución alterna de carga positiva y carga negativa, por lo que adoptan una p-estructura a pH fisiológico y concentración salina.
Los aminoácidos hidrófilos que pueden usarse incluyen aminoácidos acídicos tales como ácido aspártico y ácido glutámico, y aminoácidos básicos tales como arginina, lisina, histidina y ornitina. Como aminoácidos hidrófobos pueden usarse alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, tirosina, triptófano, serina, treonina o glicina.
El autoensamblaje de tales péptidos se produce en las siguientes condiciones.
(1) Las moléculas de péptidos adoptan un p-estructura en solución acuosa, en donde los aminoácidos hidrófilos cargados y los aminoácidos hidrófobos eléctricamente neutros están mal distribuidos en los dos lados de las moléculas peptídicas.
(2) La p-estructura da como resultado una distribución eléctrica complementaria entre moléculas adyacentes. (3) La p-estructura conduce a un enlace hidrófobo suficiente entre moléculas adyacentes.
(4) La carga eléctrica de las cadenas laterales de aminoácidos se detecta mediante sales inorgánicas monovalentes.
(5) Las moléculas son electrostáticamente neutras cerca del punto isoeléctrico del péptido.
Se cree que el autoensamblaje se produce mediante el siguiente mecanismo cuando se satisfacen todas estas condiciones.
(1) La distribución alterna de carga positiva y carga negativa en las moléculas de péptido provoca atracción entre las moléculas.
(2) Se forman enlaces hidrófobos entre las cadenas laterales de aminoácidos neutros de moléculas adyacentes. (3) La distribución eléctrica positiva/negativa da como resultado una alineación complementaria entre moléculas adyacentes y se refuerza la fuerza asociativa entre las moléculas.
(4) Los agregados moleculares se extienden gradualmente y forman nanofibras.
Las nanofibras son fibras superfinas con espesores de aproximadamente 10 nm-20 nm, y se ha informado que se agregan para formar una malla y exhiben una forma macroscópicamente similar a un gel.
La estructura de la red de gel se parece mucho a una matriz extracelular natural (ECM) en términos de tamaño de fibra y tamaño de poro, y se estudia su uso como soporte para cultivo celular.
Dado que el hidrogel peptídico es biodegradable y su producto de descomposición no afecta negativamente al tejido, mientras que es, además, altamente bioabsorbible, es adecuado para el injerto y crecimiento celular.
Debido a que los péptidos de autoensamblaje son productos químicos sintéticos que se obtienen por síntesis en fase sólida y no conllevan el riesgo de enfermedades infecciosas derivadas de animales, ellos son aún más prometedores como sustitutos del colágeno y similares, dadas las preocupaciones de los últimos años concernientes a virus animales y otros agentes infecciosos desconocidos, como la enfermedad de las vacas locas.
La aplicación de péptidos de autoensamblaje para la hemostasia se indica en el documento de Patente 1, pero el video que muestra la hemostasia en un sitio de incisión hepática, que se proporciona en un artículo citado en los ejemplos del mismo, muestra una fuga de sangre persistente a partir del extremo del sitio de incisión, y no se logró la hemostasia completa informada. Se conjetura que la razón de la hemostasia incompleta fue una adhesión insuficiente entre el gel de péptido de autoensamblaje y el tejido. Así, es necesaria una mejora adicional para aprovechar el efecto hemostático de los péptidos de autoensamblaje a un nivel que permita su aplicación clínica.
[Documento de patente 1] La Publicación de Patente Internacional núm. WO2006-116524 WO2008/039483 describe péptidos de autoensamblaje como rellenos de defectos.
Descripción de la invención
Problemas que debe resolver la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar un agente de oclusión de tejido de péptido de autoensamblaje que pueda ocluir eficazmente los sitios de daño tisular en mamíferos grandes, incluidos los humanos, y que no conlleve riesgo de infección por virus y similares, así como también un método para su uso.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han completado esta invención al descubrir que cuando se aplica un hidrogel de péptido de autoensamblaje usado como soporte para cultivo celular para la oclusión de tejido se exhibe un efecto de oclusión de tejido equivalente o mayor que el de los agentes de oclusión de tejido existentes. Se ha observado que la simple aplicación de soluciones acuosas de péptidos a los sitios de fuga de fluidos corporales no proporciona un efecto suficiente de oclusión de tejido. Sin embargo, como resultado de una investigación diligente, se encontró que puede lograrse un efecto suficiente de oclusión de tejido y seguridad biológica al eliminar el exceso de líquido corporal de los sitios de fuga de líquido corporal.
Específicamente, la invención se refiere a un agente de oclusión de tejidos que contiene un péptido, en donde el péptido es un péptido anfifílico de conformidad con la reivindicación 1 y es un péptido de autoensamblaje que presenta una p-estructura en solución acuosa en presencia de pH fisiológico y/o un catión.
En este agente de oclusión de tejido, el péptido es un péptido de autoensamblaje que comprende la secuencia de aminoácidos enumerada como SEQ ID NO: 2.
El agente de oclusión de tejidos comprende preferentemente, además, fármacos de pequeñas moléculas para evitar la hemólisis, la inflamación y la infección.
Los fármacos de pequeñas moléculas se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en glucosa, sacarosa, sacarosa purificada, lactosa, maltosa, trehalosa, dextrano, yodo, cloruro de lisozima, dimetilisopropilazuleno, tretinoína tocoferil, povidona yodada, alprostadil alfadex, alcohol de anís, isoamil salicilato, alcohol a,a-dimetilfeniletílico, bacdanol, helional, sulfazina de plata, bucladesina sódica, alprostadil alfadex, sulfato de gentamicina, clorhidrato de tetraciclina, fusidato de sodio, hidrato de calcio de mupirocina y benzoato de isoamilo.
La invención se refiere, además, a agentes que comprenden el agente de oclusión de tejidos antes mencionado, que son agentes hemostáticos para hemorragias de sangre que tienen un poder de coagulación reducido debido a la adición de anticoagulantes, agentes hemostáticos para superficies de heridas hemorrágicas en órganos parenquimatosos, agentes hemostáticos para hemorragia arterial y fleborragia, inhibidores de la fuga de bilis de la vesícula biliar o del conducto biliar, inhibidores de la hemorragia o la fuga de aire de los pulmones, agentes hemostáticos o aplicación transcatéter durante la desmucosación endoscópica, infusiones para tejido mucoso para la hinchazón de los sitios de escisión, inhibidores de hemorragia y de fuga de fluidos corporales desde los sitios de escisión en métodos de escisión para resecciones de tejido de la mucosa que se han hinchado por infusión de líquidos en el tejido de la mucosa, o agentes de oclusión arteriovenosa en oclusión arteriovenosa o agentes de escleroterapia de várices que se usan en la escleroterapia de várices. Además, pueden añadirse agentes anticancerosos y/o agentes de contraste al agente de oclusión arteriovenosa o agente de escleroterapia de várices.
Efecto de la invención
El péptido de autoensamblaje como componente principal en el agente de oclusión de tejidos de la invención puede servir, además, como soporte para las células migratorias, además de su función como agente oclusivo, lo que de esa manera le permite tener un efecto curativo mayor después de la cirugía en lugar de una simple oclusión. Además, el agente de oclusión de tejido de la invención mejora la adhesión al tejido cuando se retira el exceso de líquido corporal de un sitio de fuga de líquido corporal (por ejemplo, cuando se aplica a un sitio de detención de hemorragia donde se detiene la hemorragia), y exhibe así un efecto de oclusión de tejido adecuado con seguridad biológica.
El péptido de autoensamblaje como el componente principal del agente de oclusión de tejidos de la invención puede producirse por síntesis y, por lo tanto, no conlleva el riesgo de infección viral o de otro tipo en comparación con los biomateriales convencionales derivados de tejidos, y es en sí mismo bioabsorbible, lo que elimina las preocupaciones de inflamación.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra una comparación entre los efectos hemostáticos de una solución acuosa de péptido al 1 % y una solución acuosa de péptido al 3 % en un modelo de perforación de aorta abdominal con aguja de inyección. (a) Hemorragia confirmada después de la punción aórtica, hemorragia perivascular (punta de flecha; grupo tratado con solución acuosa de péptido al 1 %), (b) solución acuosa de péptido de recubrimiento (grupo tratado con solución acuosa de péptido al 1 %), (c) vaso sanguíneo imperceptible debido a la sangre de hemorragia reanudada después de eliminar el pinzamiento (punta de flecha; grupo tratado con solución acuosa de péptido al 1 %), (d) hemorragia confirmada después de punción aórtica, hemorragia perivascular (punta de flecha; grupo tratado con solución acuosa de péptido al 3 %), (e) solución de recubrimiento de péptido acuoso (grupo tratado con solución acuosa de péptido al 3 %), (f) después de enjuagar con solución salina fisiológica, puede verse un vaso sanguíneo con la hemorragia completamente detenida en el centro de la fotografía (punta de flecha; grupo tratado con solución acuosa de péptido al 3 %).
La Figura 2 muestra una comparación entre los efectos hemostáticos de una solución acuosa de péptido al 1 % y una solución acuosa de péptido al 3 % en un modelo de escisión hepática parcial. (a) Hemorragia confirmada después de la escisión hepática (grupo tratado con solución acuosa de péptido al 1 %), (b) solución acuosa de recubrimiento de péptido (grupo tratado con solución acuosa de péptido al 1 %), (c) no se observó hemorragia en la superficie de corte después de enjuagar con solución salina fisiológica (punta de flecha; grupo tratado con solución acuosa de péptido al 1 %), (d) hemorragia confirmada después de la escisión hepática, (grupo tratado con solución acuosa de péptido al 3 %), (e) solución acuosa de péptido de recubrimiento (grupo tratado con solución acuosa de péptido al 3 %), (f) hemorragia observada en la superficie del corte después de enjuagar con solución salina fisiológica (punta de flecha; grupo tratado con solución acuosa de péptido al 3 %).
La Figura 3 muestra una comparación histopatológica de las superficies de corte de un hígado con hemorragia detenida mediante el uso de una solución acuosa de péptido y el hígado de un grupo control (solución salina fisiológica). (a) Histología intravascular (grupo tratado con solución acuosa de péptido), (b) histología intravascular (grupo tratado con solución salina fisiológica), (c) histología intravascular (grupo tratado con solución acuosa de péptido), (d) histología intravascular (grupo tratado con solución acuosa de péptido), (e) histología intravascular (grupo tratado con solución acuosa de péptido), (f) histología intravascular (grupo tratado con solución acuosa de péptido).
La Figura 4 muestra el efecto hemostático de una solución acuosa de péptido al 3 % en un modelo de perforación de aorta abdominal con aguja de inyección en conejos con función de coagulación sanguínea suprimida. (a) Condición antes del pinchazo aórtico, (b) hemorragia perivascular observada después del pinchazo aórtico (punta de flecha), (c) solución acuosa de péptido de recubrimiento, (d) hemorragia perivascular de (b) no se observa después de quitar la pinza (punta de flecha).
La Figura 5 muestra el efecto hemostático de una solución acuosa de péptido al 3 % que contiene sacarosa en un modelo de perforación de aorta abdominal con aguja de inyección. (a) Condición antes del pinchazo aórtico, (b) hemorragia perivascular observada después del pinchazo aórtico (punta de flecha), (c) solución acuosa de péptido de recubrimiento, (d) hemorragia perivascular de (b) no se observa después de quitar la pinza (punta de flecha).
La Figura 6 muestra una comparación de los efectos hemostáticos y los efectos de oclusión de la fuga pulmonar de una solución acuosa de péptido al 3 % que contiene sacarosa y una solución salina fisiológica en un modelo de fuga pulmonar. (a) Hemorragia confirmada en el pulmón (punta de flecha; grupo tratado con solución acuosa de péptido al 3 % que contiene sacarosa), (b) solución acuosa de péptido de recubrimiento (punta de flecha; grupo tratado con solución acuoso de péptido al 3 % que contiene sacarosa), (c) sitio de la herida sumergido en solución salina fisiológica para confirmar fugas de aire, pero no se observó fuga de aire ni hemorragia (punta de flecha; grupo tratado con solución acuosa de péptido al 3 % que contiene sacarosa), (d) hemorragia confirmada en el pulmón (punta de flecha; grupo tratado con solución salina fisiológica), (e) solución salina fisiológica de recubrimiento (punta de flecha; grupo tratado con solución salina fisiológica), (f) no se define ninguna hemorragia desde que el sitio de la herida se sumergió en solución salina fisiológica para confirmar fugas de aire, pero se observó hemorragia continua (punta de flecha; grupo tratado con solución salina fisiológica).
La Figura 7 muestra el efecto de una solución acuosa de péptido al 3 % sobre la oclusión de la pared del conducto biliar en un modelo de perforación de la pared del conducto biliar. (a) Condición antes del pinchazo del conducto biliar, (b) fuga de bilis confirmada después del pinchazo del conducto biliar (punta de flecha), (c) solución acuosa de péptido de recubrimiento (punta de flecha), (d) no se observa fuga de bilis de (b) alrededor del conducto biliar después de enjuagar con solución salina fisiológica (punta de flecha).
La Figura 8 muestra la formación de hinchazón de la mucosa y el efecto hemostático de una solución acuosa de péptido al 3 % en un tumor intravesical. (a) Antes de la infusión de la solución acuosa de péptidos, (b) la hinchazón del área afectada se confirma después de la infusión de la solución acuosa de péptidos, (c) no hay hemorragia en el sitio de escisión durante la escisión del tumor por electrocauterio, (d) no hay hemorragia en el sitio de escisión después de la escisión del tumor por electrocauterio.
La Figura 9 muestra el efecto hemostático de una solución de péptido acuoso al 2% en un modelo de incisión de mucosa gástrica. (a) hemorragia confirmada después de la incisión hepática (punta de la flecha), (b) solución acuosa de péptido al 2% de recubrimiento (punta de la flecha), (c) no hay hemorragia en el sitio de la incisión después de enjuagar con solución salina fisiológica (punta de la flecha).
La Figura 10 muestra el efecto hemostático de una solución acuosa de péptido al 1 % en un modelo de transección hepática. (a) Se confirma hemorragia después de una incisión hepática (punta de flecha), (b) solución acuosa de péptido IEIK9 al 1% de recubrimiento (punta de flecha), (c) se observa hemorragia en el sitio de la incisión después de enjuagar con solución salina fisiológica (punta de flecha), (d) se confirma hemorragia después de una incisión hepática (punta de flecha), (e) solución acuoso de péptido IEIK13 al 1% de recubrimiento (punta de flecha), (f) no se observa hemorragia en el sitio de la incisión después de enjuagar con solución salina fisiológica (punta de flecha), (g) se confirma hemorragia después la incisión hepática (punta de flecha), (h) solución acuosa de péptido KLD al 1% de recubrimiento (punta de flecha), (i) no se observa hemorragia en el sitio de la incisión después de enjuagar con solución salina fisiológica (punta de flecha). Los péptidos IEIK9 y KLD no forman parte de la invención.
La Figura 11 muestra el autoensamblaje de una solución acuosa de péptido al 1,5 % mediante bilis. (a) Solución acuosa de péptido PuraMatrix al 1,5 % antes del autoensamblaje, (b) solución acuosa de péptido PuraMatrix al 1,5 % después de recubrir la bilis, (c) se retira la bilis, se confirma el autoensamblaje, (d) impacto físico aplicado para desestabilizar el gel de autoensamblaje, (e) solución acuosa de péptido IEIK9 al 1 % antes del autoensamblaje, (f) solución acuosa de péptido IEIK9 al 1 % después de recubrir la bilis, (g) prácticamente no se observa autoensamblaje después de la eliminación de la bilis, (h) impacto físico aplicado para desestabilizar el gel de autoensamblaje, (i) solución acuosa de péptido IEIK13 al 1% antes del autoensamblaje, (j) solución acuosa de péptido IEIK13 al 1 % después de recubrir la bilis, (k) se retira la bilis, se confirma el autoensamblaje, (1) impacto físico aplicado para desestabilizar el gel de autoensamblaje, (m) solución acuosa de péptido KLD al 1 % antes del autoensamblaje, (n) solución acuosa de péptido KLD al 1 % después de recubrir la bilis, (o) se retira la bilis, se confirma el autoensamblaje, (p) impacto físico aplicado para desestabilizar el gel de autoensamblaje.
La Figura 12 muestra el efecto de embolización de la vena porta con una solución acuosa de péptido al 3 %. (a), (b) Se confirma la embolización de la vena porta (punta de flecha).
La Figura 13 muestra el autoensamblaje de una solución acuosa de péptido que contiene iopamidol.
(a) solución acuosa de péptido al 3% que contiene iopamidol antes del autoensamblaje, (b) solución acuosa de péptido al 3% que contiene iopamidol después de recubrir el medio de cultivo celular, (c) se retira el medio de cultivo celular, se confirma el autoensamblaje, (d) solución acuosa de péptido al 0,0468 % que contiene iopamidol antes del autoensamblaje, (e) solución acuosa de péptido al 0,0468 % que contiene iopamidol después de recubrir el medio de cultivo celular, (f) se retira el medio de cultivo celular, se confirma el autoensamblaje.
La Figura 14 muestra el autoensamblaje de una solución acuosa de péptido al 3 % que contiene iopamidol después del paso del catéter (punta de flecha).
El mejor modo de llevar a cabo la invención
El agente de oclusión de tejido de la invención se explicará ahora en detalle.
El componente principal del agente de oclusión de tejidos de la invención es un péptido de autoensamblaje que es un péptido anfifílico de conformidad con la reivindicación 1 y exhibe una p-estructura en solución acuosa en presencia de pH fisiológico y/o un catión.
De acuerdo con la invención, el pH fisiológico es pH 6-8, preferentemente pH 6,5-7,5 y con mayor preferencia pH 7,3-7,5. Un "catión" de acuerdo con la invención es, por ejemplo, 5 mM-5 M de ion sodio o ion potasio.
Los péptidos de autoensamblaje (que no forman parte de la invención) pueden representarse mediante las 4 fórmulas generales siguientes, por ejemplo.
((XY)l-(ZY)m)n (I)
((YX)l-(YZ)m)n (II)
((ZY)I-(XY)m)n (III)
((YZ)I-(YX)m)n (IV)
(En las fórmulas (I)-(IV), X representa un aminoácido acídico, Y representa un aminoácido hidrófobo y Z representa un aminoácido básico, y 1, m y n son todos números enteros (n x (1+m) < 200)).
Los N-terminales pueden ser acetilados y los C-terminales pueden ser amidados.
Los aminoácidos hidrófilos que pueden usarse incluyen aminoácidos acídicos tales como ácido aspártico y ácido glutámico, y aminoácidos básicos tales como arginina, lisina, histidina y ornitina. Como aminoácidos hidrófobos pueden usarse alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, tirosina, triptófano, serina, treonina o glicina.
Entre estos péptidos de autoensamblaje se encuentran los péptidos de autoensamblaje que tienen la secuencia de repetición de arginina, alanina, ácido aspártico y alanina (RADA), y tales secuencias de péptidos se representan como Ac-(RADA)p-CONH2 (p = 2-50). Además, hay péptidos de autoensamblaje que tienen la secuencia de repetición de isoleucina, ácido glutámico, isoleucina y lisina (IEIK), y tales secuencias de péptidos se representan como Ac-(IEIK)pI-CONH2 (p = 2-50). Además, hay péptidos de autoensamblaje que tienen la secuencia de repetición de lisina, leucina, ácido aspártico y leucina (KLDL), y tales secuencias de péptidos se representan como Ac-(KLDL)p-CONH2 (p = 2-50). Estos péptidos de autoensamblaje pueden estar compuestos por 8-200 residuos de aminoácidos, 8-32 residuos de aminoácidos y 12-16 residuos de aminoácidos
Como ejemplos específicos de péptidos de autoensamblaje puede mencionarse el péptido RAD16-I que tiene la secuencia (Ac-(RADA)4-CONH2) (SEQ ID NO: 1), el péptido IEIK13 que tiene la secuencia (Ac-(IEIK)aI-CONH2) (SEQ ID NO: 2) y el péptido KLD que tiene la secuencia (Ac-(KLDL)3-COn H2) (SEQ ID NO: 3), y una solución acuosa al 1% de RAD16-1 está disponible como el producto PuraMatrix™ de 3D-Matrix Co., Ltd. PuraMatrix™ contiene 1 % de péptido que tiene la secuencia (Ac-(RADA)4-CONH2) (SEQ ID NO: 1), con ion hidrógeno e ion cloruro. Solo IEIK13 forma parte de la invención.
PuraMatrix™, IEIK13 y KLD son oligopéptidos de 12-16 residuos de aminoácidos y tienen una longitud de aproximadamente 5 nm, y aunque sus soluciones son líquidas a pH ácido, los péptidos se autoorganizan al cambiar a pH neutro, forman nanofibras con diámetros de aproximadamente 10 nm, y provocan la gelificación de las soluciones de péptidos.
PuraMatrix™ es un péptido anfifílico que tiene una secuencia de aminoácidos con repeticiones alternas de arginina cargada positivamente y ácido aspártico cargado negativamente como aminoácidos hidrófilos y alanina como aminoácido hidrófobo, IEIK13 es un péptido anfifílico que tiene una secuencia de aminoácidos con repeticiones alternas de lisina cargada positivamente y ácido glutámico cargado negativamente como aminoácidos hidrófilos e isoleucina como aminoácido hidrófobo, y KLD es un péptido anfifílico que tiene una secuencia de aminoácidos con repeticiones alternas de lisina cargada positivamente y ácido aspártico cargado negativamente como aminoácidos hidrófilos y leucina como un aminoácido hidrófobo; el autoensamblaje de los péptidos se debe al enlace de hidrógeno y al enlace hidrófobo entre las moléculas del péptido por los aminoácidos que componen los péptidos.
En los péptidos de autoensamblaje que se usan para la invención, el diámetro de la nanofibra es 10-20 nm y el tamaño de poro es 5-200 nm, como promedios. Estos intervalos de valores numéricos son aproximadamente los mismos que los del colágeno, que es una matriz extracelular natural.
El pH fisiológico y la concentración de sal son condiciones para el autoensamblaje de los péptidos de autoensamblaje de la invención. La presencia de un ion de metal alcalino monovalente es especialmente importante. Es decir, el ion sodio y el ion potasio presentes en grandes cantidades en el cuerpo ayudan a promover la gelificación. Una vez que se ha producido la gelificación, el gel no se descompone ni siquiera en condiciones comunes de desnaturalización de proteínas tales como alta temperatura o con agentes desnaturalizantes tales como ácidos, álcalis, proteasas, urea, clorhidrato de guanidina o similares.
Estos péptidos de autoensamblaje, como PuraMatrix™, son secuencias de péptidos que carecen de un motivo definido fisiológicamente activo y, por lo tanto, la función celular intrínseca no se afecta. Los motivos fisiológicamente activos controlan numerosos fenómenos intracelulares tales como la transcripción, y la presencia de motivos fisiológicamente activos puede conducir a la fosforilación de proteínas intracitoplasmáticas o de la superficie celular por enzimas que reconocen los motivos. Cuando está presente un motivo fisiológicamente activo en un agente peptídico de oclusión de tejidos, puede activar o suprimir la transcripción de proteínas con diversas funciones. Los péptidos de autoensamblaje, como PuraMatrix™, carecen de tales motivos fisiológicamente activos y, por lo tanto, no conllevan ese riesgo.
Dado que el péptido de autoensamblaje que se usa para la invención se produce por síntesis química, no contienen componentes no identificados derivados de la matriz extracelular de otro animal. Por lo tanto, esta propiedad elimina preocupaciones de infección, incluida la BSE, lo que hace que el péptido sea altamente seguro incluso para uso médico.
Además, un péptido de autoensamblaje compuesto de aminoácidos naturales tiene biocompatibilidad y biodegradabilidad satisfactorias, y se ha informado que la infusión de PuraMatrix™ en el músculo cardíaco murino, por ejemplo, da como resultado la infiltración de células en PuraMatrix™ y la formación de tejido normal. El tiempo de descomposición difiere en dependencia de las condiciones, como el lugar de la infusión, pero las fibras se descomponen y se excretan entre aproximadamente 2 y 8 semanas después de la infusión.
El agente de oclusión de tejidos de la invención puede contener, además, fármacos pequeñas moléculas añadidos. No existen restricciones particulares sobre estos fármacos de molécula pequeña, y pueden mencionarse la glucosa, sacarosa, sacarosa purificada, lactosa, maltosa, trehalosa, dextrano, yodo, cloruro de lisozima, dimetilisopropilazuleno, tretinoína tocoferil, povidona yodada, alprostadil alfadex, alcohol de anís, salicilato de isoamilo, alcohol a,a-dimetilfeniletílico, bacdanol, helional, sulfazina de plata, bucladesina sódica, alprostadil alfadex, sulfato de gentamicina, clorhidrato de tetraciclina, fusidato de sodio, hidrato de calcio de mupirocina y benzoato de isoamilo.
Puede añadirse un azúcar al agente de oclusión de tejidos de la invención para mejorar la presión osmótica de la solución desde la hipotonicidad hasta la isotonicidad sin reducir el efecto de oclusión del tejido, lo que permite aumentar la seguridad biológica.
El agente de oclusión de tejidos de la invención puede estar en forma de un polvo, una solución, un gel o similar. Dado que el péptido de autoensamblaje se gelifica en respuesta a los cambios en el pH y la concentración de sal de la solución, puede distribuirse como un fármaco líquido que se gelifica al entrar en contacto con el cuerpo durante la aplicación.
Los modos de uso clínico incluyen jeringas o pipetas equipadas con cilindros que están precargadas con una solución química que contiene componentes como péptidos de autoensamblaje (jeringas precargadas), o métodos para suministrar una solución química a una jeringa o un chip de pipeta al suministrar los componentes a través de la apertura de la jeringa o el chip de pipeta (un aspirador o válvula), y aplicarlo en el área afectada a través de la sección de descarga. A veces se usa una construcción con dos o más jeringas o pipetas.
Los componentes pueden usarse como revestimiento en un instrumento, tal como un stent o catéter, para suprimir la fuga de fluidos corporales.
Además, los componentes pueden anclarse sobre un soporte tal como una gasa o un vendaje, o un revestimiento, que se usa comúnmente en el campo. Los componentes pueden, además, empaparse en una esponja para su uso.
Además, puede prepararse un pulverizador atomizador lleno de un polvo o una solución de los componentes. Cuando se usa tal aerosol para rociar sobre un área afectada, el pH y la concentración de sal aumentan al entrar en contacto con el cuerpo, lo que provoca la gelificación y, por lo tanto, esta forma puede aplicarse a una mayor variedad de sitios y condiciones que una forma de gel.
El agente de oclusión de tejidos de la invención se explicará ahora con mayor detalle a través de los siguientes ejemplos, pero la invención no se limita a los mismos siempre que se mantenga su esencia y espectro de aplicación.
[Ejemplo de referencia 1]
Efectos hemostáticos de una solución acuosa de péptido al 1 % y una solución acuosa de péptido al 3 % en un modelo de perforación aorta abdominal/tallo de vena porta con aguja de inyección en conejo.
Se preparó un modelo de perforación de aorta abdominal y tallo de vena porta con aguja de inyección en conejo bajo pinza vascular, y se evaluaron los efectos hemostáticos de la solución acuosa de péptido al 1 % y la solución acuosa de péptido al 3 %.
<Materiales>
• Soluciones acuosas de péptidos
1. Solución acuosa de péptido al 1 % (secuencia de péptidos: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc; concentración: peso/vol)
2. Solución acuosa de péptido al 3 % (secuencia de péptido: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc; concentración: peso/vol)
• Animales
Conejos blancos japoneses (3,0-4,0 kg, Japan White, convencionales, adquiridos de Funabashi Farm Co., Ltd.). Los animales se criaron con gránulos de cría (JA Higashinihon Kumiai Shiryou) que se suministraban en una habitación de cría a una temperatura ambiente controlada de 25 °C, una humedad del 65 % y un tiempo de iluminación de 12 horas (7:00-19:00), y el agua se suministraba libremente con una botella de agua. El ayuno fue desde la mañana del día de la prueba, con agua que se suministraba libremente.
<Método>
• A los conejos se les administró por vía subcutánea una inyección de Celactar 2 % (3 mg/kg) (2,0 g de contenido como xilacina en 100 mL, producto de Bayer Ltd.), y luego se administró ketamina (50 mg de contenido como ketamina en 1 mL, producto de Fuji Chemical Industries, Ltd.) por vía intravenosa (10 mg/kg) para la anestesia.
• Los conejos se sometieron a laparotomía mediante sección mediana. Se expusieron aproximadamente 10 cm de la aorta abdominal y el tallo de la vena porta, se extirpó cada vaso sanguíneo del tejido circundante y se pinchó la aorta abdominal con una aguja de inyección de 23G (Terumo Corp.) mientras que el tallo de la vena porta se pinchó con una aguja de inyección de 26G (Terumo Corp.).
• Una vez confirmada la hemorragia, se pinzó con una pinza hemostática el flujo sanguíneo en el extremo periférico y en el extremo central, y después de eliminar la sangre hemorrágica con suero fisiológico y gasa, se trató inmediatamente con la solución acuosa de péptido.
• Después de 1-2 minutos de tratamiento, se liberó el flujo sanguíneo y se examinó visualmente la presencia de hemorragia en el lugar del pinchazo.
<Resultados>
La Figura 1 muestra el efecto hemostático de la solución acuosa de péptido sobre la hemorragia del vaso sanguíneo en este ejemplo. Como se ve en la Tabla 1, dos de los dos conejos del modelo de perforación de la aorta abdominal demostraron hemostasia completa con solución acuosa de péptido al 3 %. Sin embargo, con una solución acuosa de péptido al 1 %, ambos conejos tuvieron hemorragia en proyectil después de soltar la pinza y, por lo tanto, la hemostasia no fue completa. En el modelo de perforación del tallo de la vena porta, dos de dos casos también demostraron hemostasia completa con una solución acuosa de péptido al 3 %, pero hubo fleborragia persistente con una solución de péptido acuoso al 1%.
[Tabla 1]
Figure imgf000010_0001
[Ejemplo de referencia 2]
Efectos hemostáticos de una solución acuosa de péptidos al 1 % y una solución acuosa de péptidos al 3 % en un modelo de resección hepática parcial en conejo.
Se preparó un modelo de resección hepática parcial en conejo y se evaluaron los efectos hemostáticos de una solución acuosa de péptido al 1 % y una solución acuosa de péptido al 3 %.
<Materiales>
• Soluciones acuosas de péptidos
1. Solución acuosa de péptido al 1 % (secuencia de péptidos: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
2. Solución acuosa de péptido al 3 % (secuencia de péptido: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
• Animales
Conejos blancos japoneses (3,0-4,0 kg, Japan White, convencionales, adquiridos de Funabashi Farm Co., Ltd.). Los animales se criaron con gránulos de cría (JA Higashinihon Kumiai Shiryou) que se suministraban en una habitación de cría a una temperatura ambiente controlada de 25 °C, una humedad del 65 % y un tiempo de iluminación de 12 horas (7:00-19:00), y el agua se suministraba libremente con una botella de agua. El ayuno fue desde la mañana del día de la prueba, con agua que se suministraba libremente.
<Método>
• A los conejos se les administró por vía subcutánea una inyección de Celactar 2 % (3 mg/kg) (2,0 g de contenido como xilacina en 100 mL, producto de Bayer Ltd.), y luego se administró ketamina (50 mg de contenido como ketamina en 1 mL, producto de Fuji Chemical Industries, Ltd.) por vía intravenosa (10 mg/kg) para la anestesia.
• Los conejos se sometieron a laparotomía mediante sección mediana y el lóbulo hepático izquierdo o derecho se extirpó bruscamente hasta un tamaño de aproximadamente 5 cm de ancho x 3 cm de largo desde el borde mediante el uso de un bisturí, para preparar un corte de hígado.
• Después de confirmar la hemorragia en proyectil desde la superficie resecada, el parénquima hepático, incluidas las arterias, la vena porta y las venas se constriñeron manualmente para bloquear inmediatamente el flujo sanguíneo y la sangre hemorrágica se retiró con solución salina fisiológica y gasa, después de lo cual la superficie resecada del hígado que se preparó se trató con una solución acuosa de péptidos.
• Se liberó el flujo sanguíneo 1-2 minutos después del tratamiento, la solución acuosa de péptido que se gelificó se retiró con solución salina fisiológica y se confirmó visualmente la presencia de cualquier hemorragia en las superficies resecadas del hígado.
• La superficie resecada del hígado en la que se observó un efecto hemostático se fijó con formalina al 20 % y se evaluó histopatológicamente mediante tinción HE.
<Resultados>
La Figura 2 muestra el efecto hemostático de las soluciones acuosas de péptidos sobre la hemorragia de la superficie resecada del hígado en este ejemplo. Como se ve en la Tabla 2, dos de los dos conejos mostraron una hemostasia completa con una solución acuosa de péptido al 1 %, pero se observó una hemostasia completa en sólo 1 de 4 conejos con una solución acuosa de péptido al 3 %. En la observación histológica, se confirmó la oclusión de los vasos sanguíneos en la superficie vascular debido al contacto estrecho de la solución acuosa de péptido gelificado con la superficie resecada del hígado (Figura 3).
[Tabla 2]
Figure imgf000011_0001
[Ejemplo de referencia 3]
Efecto hemostático de la solución acuosa de péptido en el modelo de perforación de la aorta abdominal con aguja de inyección en conejos con función de coagulación sanguínea suprimida.
El efecto hemostático de una solución acuosa de péptido en conejos a los que se les administró un anticoagulante (heparina) se evaluó en un modelo de perforación de la aorta abdominal con aguja de inyección.
<Materiales>
• Solución acuosa de péptidos
Solución acuosa de péptido al 3 % (secuencia de péptido: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
• Animales
Conejos blancos japoneses (3,0-4,0 kg, Japan White, convencionales, adquiridos de Funabashi Farm Co., Ltd.). Los animales se criaron con gránulos de cría (JA Higashinihon Kumiai Shiryou) que se suministraban en una habitación de cría a una temperatura ambiente controlada de 25 °C, una humedad del 65 % y un tiempo de iluminación de 12 horas (7:00-19:00), y el agua se suministraba libremente con una botella de agua. El ayuno fue desde la mañana del día de la prueba, con agua que se suministraba libremente.
<Método>
• A los conejos se les administró por vía subcutánea una inyección de Celactar 2 % (3 mg/kg) (2,0 g de contenido como xilacina en 100 mL, producto de Bayer Ltd.), y luego se administró ketamina (50 mg de contenido como ketamina en 1 mL, producto de Fuji Chemical Industries, Ltd.) por vía intravenosa (10 mg/kg) para la anestesia.
• Se administraron 1000 unidades de heparina (Novo-Heparin para inyección, 5000 unidades, Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) a través de la vena cava inferior para reducir artificialmente la función de coagulación de la sangre.
• Los conejos se sometieron a laparotomía mediante sección mediana. Se expusieron aproximadamente 10 cm de la aorta abdominal, se extirpó el vaso sanguíneo del tejido circundante y se pinchó el vaso con una aguja de inyección 26G, 25G o 23G (Terumo Corp.).
• Una vez confirmada la hemorragia, se pinzó el flujo sanguíneo en el extremo periférico y en el extremo central con una pinza hemostática, y después de extraer la sangre hemorrágica con solución salina fisiológica y gasa, se trató inmediatamente con la solución acuosa de péptido.
• Después de 1-2 minutos de tratamiento, se liberó el flujo sanguíneo y se examinó visualmente la presencia de hemorragia.
<Resultados>
La Figura 4 muestra el efecto hemostático de la solución acuosa de péptido sobre la hemorragia de la aorta abdominal en conejos con función de coagulación sanguínea reducida en este ejemplo. Como se ve en la Tabla 3, se observó hemostasia completa con una solución acuosa de péptido al 3 % en los modelos de perforación con aguja de inyección 26G, 25G y 23G.
[Tabla 3]
Figure imgf000012_0001
[Ejemplo de referencia 4]
Efecto hemostático de soluciones acuosas de péptidos que contienen azúcar en el modelo de perforación de aorta abdominal/tallo de vena porta con aguja de inyección en conejo.
Los efectos hemostáticos de las soluciones acuosas de péptidos que contienen azúcar se evaluaron mediante el uso de un modelo de perforación de la aorta abdominal/tallo de vena porta con aguja de inyección.
<Materiales>
• Soluciones acuosas de péptidos
1. Soluciones acuosas de péptidos que contienen sacarosa (secuencia de péptidos: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc; concentraciones: 2 % y 3 %, sacarosa: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., concentración al 10 %) 2. Solución acuosa de péptidos al 2 % que contiene glucosa (secuencia peptídica: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc; glucosa: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., concentración al 5 %)
3. Solución acuosa de péptidos al 2 % que contiene trehalosa (secuencia peptídica: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc; trehalosa: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., concentración al 5 %)
4. Solución acuosa de péptido al 3 % (secuencia de péptido: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
5. Solución acuosa de péptido al 2 % (secuencia de péptidos: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
• Animales
Conejos blancos japoneses (3,0-4,0 kg, Japan White, convencionales, adquiridos de Funabashi Farm Co., Ltd.). Los animales se criaron con gránulos de cría (JA Higashinihon Kumiai Shiryou) que se suministraban en una habitación de cría a una temperatura ambiente controlada de 25 °C, una humedad del 65 % y un tiempo de iluminación de 12 horas (7:00-19:00), y el agua se suministraba libremente con una botella de agua. El ayuno fue desde la mañana del día de la prueba, con agua que se suministraba libremente.
<Método>
• A los conejos se les administró por vía subcutánea una inyección de Celactar 2 % (3 mg/kg) (2,0 g de contenido como xilacina en 100 mL, producto de Bayer Ltd.), y luego se administró ketamina (50 mg de contenido como ketamina en 1 mL, producto de Fuji Chemical Industries, Ltd.) por vía intravenosa (10 mg/kg) para la anestesia.
• Los conejos se sometieron a laparotomía mediante sección mediana. Se expusieron aproximadamente 10 cm de la aorta abdominal y del tallo de la vena porta, se extirpó cada vaso sanguíneo del tejido circundante y se pinchó la aorta abdominal con una aguja de inyección de 26G, 25G o 23G (Terumo Corp.) mientras que el tallo de la vena porta se pinchó con una aguja de inyección 26G (Terumo Corp.).
• Una vez confirmada la hemorragia, se pinzó el flujo sanguíneo en el extremo periférico y en el extremo central con una pinza hemostática, y después de extraer la sangre hemorrágica con solución salina fisiológica y gasa, se trató inmediatamente con la solución acuosa de péptido.
• Después de 1-2 minutos de tratamiento, se liberó el flujo sanguíneo y se examinó visualmente la presencia de hemorragia.
<Resultados>
La Figura 5 muestra el efecto hemostático de una solución acuosa de péptido que contiene azúcar sobre la hemorragia de un vaso sanguíneo en este ejemplo. Como se ve en la Tabla 4, el efecto hemostático de la solución acuosa de péptido al 3 % que contiene sacarosa fue equivalente al de la solución acuosa de péptido al 3 % en los modelos de perforación de la aorta abdominal con aguja de inyección 23G, 25G y 26G.
Como se ve en la Tabla 5, los efectos hemostáticos de la solución acuosa de péptido al 2 %, la solución acuosa de péptido al 2 % que contiene sacarosa, la solución acuosa de péptido al 2 % que contiene glucosa y la solución acuosa de péptido al 2 % que contiene trehalosa fueron equivalentes en el modelo de perforación del tallo de la vena porta con aguja de inyección 26G.
[Tabla 4]
Figure imgf000013_0001
T l 1
Figure imgf000014_0001
[Ejemplo de referencia 5]
Efecto de la solución acuosa de péptido que contiene sacarosa sobre el bloqueo de la fuga pulmonar en un modelo de fuga pulmonar en conejo
Se preparó un modelo de fuga pulmonar en conejo, y se compararon los efectos de una solución acuosa de péptido al 3 % que contiene sacarosa y una solución salina fisiológica sobre el bloqueo de la fuga pulmonar.
<Materiales>
• Soluciones acuosas de péptidos
1. Solución acuosa de péptido al 3 % que contiene sacarosa (secuencia peptídica: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc; sacarosa: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., concentración: 10 %)
2. Solución salina fisiológica (producto de Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)
• Animales
Conejos blancos japoneses (3,0-4,0 kg, Japan White, convencionales, adquiridos de Funabashi Farm Co., Ltd.).
Los animales se criaron con gránulos de cría (JA Higashinihon Kumiai Shiryou) que se suministraban en una habitación de cría a una temperatura ambiente controlada de 25 °C, una humedad del 65 % y un tiempo de iluminación de 12 horas (7:00-19:00), y el agua se suministraba libremente con una botella de agua. El ayuno fue desde la mañana del día de la prueba, con agua que se suministraba libremente.
<Método>
• A los conejos se les administró por vía subcutánea una inyección de Celactar 2 % (3 mg/kg) (2,0 g de contenido como xilacina en 100 mL, producto de Bayer Ltd.), y luego se administró ketamina (50 mg de contenido como ketamina en 1 mL, producto de Fuji Chemical Industries, Ltd.) por vía intravenosa (10 mg/kg) para la anestesia.
• Los conejos se sometieron a toracotomía con asistencia respiratoria con un respirador artificial. Se expusieron los pulmones y se hirió contundentemente con fórceps para crear una fuga pulmonar con hemorragia.
• Después de eliminar la sangre hemorrágica con solución salina fisiológica y gasa, se trató la superficie de la hemorragia con solución acuosa de péptido al 3 % que contenía sacarosa y solución salina fisiológica.
• Aproximadamente 30 segundos después del tratamiento, se confirmó visualmente la presencia de hemorragia y de fuga de aire de la fuga pulmonar en la solución salina fisiológica.
<Resultados>
La Figura 6 muestra el efecto de la solución acuosa de péptido que contiene sacarosa sobre el bloqueo de las fugas pulmonares en este ejemplo. Como se observa en la Tabla 6, la hemostasia completa y el bloqueo de la fuga pulmonar se confirmaron con una solución acuosa de péptido al 3 % que contenía sacarosa, pero se observó hemorragia persistente y fuga de aire de la fuga pulmonar con solución salina fisiológica.
[Tabla 6]
Figure imgf000015_0001
[Ejemplo de referencia 6]
Efecto de la solución acuosa de péptido sobre la oclusión de la pared del conducto biliar en el modelo de perforación del conducto biliar con aguja de inyección en conejo.
Se preparó un modelo de perforación del conducto biliar con aguja de inyección en conejo y se evaluó el efecto de una solución acuosa de péptido sobre la oclusión de la pared del conducto biliar.
<Materiales>
• Solución acuosa de péptidos
Solución acuosa de péptido al 3 % (secuencia de péptido: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
• Animales
Conejos blancos japoneses (3,0-4,0 kg, Japan White, convencionales, adquiridos de Funabashi Farm Co., Ltd.). Los animales se criaron con gránulos de cría (JA Higashinihon Kumiai Shiryou) que se suministraban en una habitación de cría a una temperatura ambiente controlada de 25 °C, una humedad del 65 % y un tiempo de iluminación de 12 horas (7:00-19:00), y el agua se suministraba libremente con una botella de agua. El ayuno fue desde la mañana del día de la prueba, con agua que se suministraba libremente.
<Método>
• A los conejos se les administró por vía subcutánea una inyección de Celactar 2 % (3 mg/kg) (2,0 g de contenido como xilacina en 100 mL, producto de Bayer Ltd.), y luego se administró ketamina (50 mg de contenido como ketamina en 1 mL, producto de Fuji Chemical Industries, Ltd.) por vía intravenosa (10 mg/kg) para la anestesia.
• Los conejos se sometieron a laparotomía mediante sección mediana. Se expusieron aproximadamente 10 cm del conducto biliar y, después de la ablación del tejido circundante, se pinchó el conducto biliar con una aguja de inyección 26G.
• Después de confirmar la descarga de bilis y el flujo continuo de bilis, se bloqueó el flujo de bilis con una pinza hemostática.
• La bilis que se fugó se retiró con solución salina fisiológica y gasa, y luego se trató con una solución acuosa de péptido al 3 %.
• Después de 2 minutos de tratamiento, se liberó el bloqueo del flujo de bilis y se examinó visualmente la presencia de flujo de bilis en el lugar del pinchazo.
<Resultados>
La Figura 7 muestra el efecto de la solución acuosa de péptido de oclusión sobre la pared del conducto biliar en este ejemplo. Como se ve en la Tabla 7, se observó un efecto de oclusión completa de la pared del conducto biliar con una solución acuosa de péptido al 3 %.
[Tabla 7]
Figure imgf000015_0002
[Ejemplo de referencia 7]
Elevación sostenida del sitio de escisión y efecto hemostático de la solución acuosa de péptido en la tumorectomía intravesical canina.
Las soluciones acuosas de péptidos se inyectaron a la submucosa de la vejiga durante la tumorectomía intravesical canina, y se evaluaron la elevación sostenida y los efectos hemostáticos de las soluciones acuosas de péptidos en el sitio de escisión.
<Materiales>
• Solución acuosa de péptidos
Solución acuosa de péptido al 3 % (secuencia de péptido: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
• Animales
Perros (machos)
<Método>
La tumorectomía intravesical canina se realizó bajo manejo de anestesia general, mediante el siguiente procedimiento.
• Después de la incisión hipogástrica con un bisturí de electrocauterización (Erbe, Inc.), se usó el bisturí de electrocauterización para la incisión de la vejiga para exponer el tumor intravesical (tumor pediculado con un diámetro del sitio de base de aproximadamente 0,5 cm que se eleva desde la mucosa vesical).
• Se inyectó solución acuosa de péptido al 3 % a la submucosa alrededor de la base del tumor en 4 inyecciones de 0,5 ml cada una, y se confirmó la elevación del tumor en la mucosa.
• Después de elevar el tumor, se extirpó el tumor con un bisturí electrónico.
• El tiempo desde la inyección de la solución acuosa de péptido acuoso hasta la escisión completa del tumor fue de aproximadamente 2 minutos.
<Resultados>
Como se muestra en la Figura 8, los tumores se elevaron mediante la inyección de una solución acuosa de péptido en la mucosa vesical y el estado elevado se mantuvo incluso durante la escisión. No se observó hemorragia ni durante ni después de la escisión del tumor.
[Ejemplo de referencia 8]
Efecto hemostático de una solución acuosa de péptido al 2 % en un modelo de incisión de mucosa gástrica de conejo Se preparó un modelo de hemorragia por incisión de mucosa gástrica en conejo y se evaluó el efecto hemostático de una solución acuosa de péptido al 2%.
<Materiales>
• Solución acuosa de péptidos
Solución acuosa de péptido al 1,2 % (secuencia de péptido: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
• Animales
Conejos blancos japoneses (3,0-4,0 kg, Japan White, convencionales, adquiridos de Funabashi Farm Co., Ltd.). Los animales se criaron con gránulos de cría (JA Higashinihon Kumiai Shiryou) que se suministraban en una habitación de cría a una temperatura ambiente controlada de 25 °C, una humedad del 65 % y un tiempo de iluminación de 12 horas (7:00-19:00), y el agua se suministraba libremente con una botella de agua. El ayuno fue desde la mañana del día de la prueba, con agua que se suministraba libremente.
<Método>
• A los conejos se les administró por vía subcutánea una inyección de Celactar 2 % (3 mg/kg) (2,0 g de contenido como xilacina en 100 mL, producto de Bayer Ltd.), y luego se administró ketamina (50 mg de contenido como ketamina en 1 mL, producto de Fuji Chemical Industries, Ltd.) por vía intravenosa (10 mg/kg) para la anestesia.
• Los conejos se sometieron a laparotomía mediante sección mediana y se hicieron incisiones en los estómagos, después de lo cual se expuso la mucosa gástrica y se hizo una incisión bruscamente con un bisturí hasta aproximadamente 1 cm para inducir la hemorragia.
• Después de confirmar que la sangre rezumaba por la incisión, la sangre se retiró tanto como fue posible con una gasa y la incisión de la mucosa gástrica se trató con una solución acuosa de péptido.
• La solución acuosa de péptido gelificada se retiró 1 minuto después del tratamiento mediante el uso de solución salina fisiológica, y se confirmó visualmente la presencia de cualquier hemorragia desde la incisión de la mucosa gástrica.
<Resultados>
La Figura 9 muestra el efecto hemostático de la solución acuosa de péptido sobre la hemorragia desde la incisión de la mucosa gástrica en este ejemplo. No se observó hemorragia después de aplicar la solución acuosa de péptido.
[Ejemplo 9] Solo IEIK13 forma parte de la invención.
Efecto hemostático de una solución acuosa de péptido al 1 % en un modelo de transección hepática en conejo
Se preparó un modelo de hemorragia por transección hepática en conejo y se evaluó el efecto hemostático de una solución acuosa de péptido al 1 %.
<Materiales>
• Soluciones acuosas de péptidos
1. Solución acuosa de péptido al 1 % (secuencia de péptidos: IEIK9 (SEQ ID NO: 4), CPC Scientific, Inc) 2. Solución acuosa de péptido al 1 % (secuencia de péptidos: IEIK13, CPC Scientific, Inc)
3. Solución acuosa de péptido al 1 % (secuencia de péptidos: KLD, CPC Scientific, Inc)
• Animales
Conejos blancos japoneses (3,0-4,0 kg, Japan White, convencionales, adquiridos de Funabashi Farm Co., Ltd.). Los animales se criaron con gránulos de cría (JA Higashinihon Kumiai Shiryou) que se suministraban en una habitación de cría a una temperatura ambiente controlada de 25 °C, una humedad del 65 % y un tiempo de iluminación de 12 horas (7:00-19:00), y el agua se suministraba libremente con una botella de agua. El ayuno fue desde la mañana del día de la prueba, con agua que se suministraba libremente.
<Método>
• A los conejos se les administró por vía subcutánea una inyección de Celactar 2 % (3 mg/kg) (2,0 g de contenido como xilacina en 100 mL, producto de Bayer Ltd.), y luego se administró ketamina (50 mg de contenido como ketamina en 1 mL, producto de Fuji Chemical Industries, Ltd.) por vía intravenosa (10 mg/kg) para la anestesia.
• Los conejos se sometieron a laparotomía mediante sección mediana y los lóbulos hepáticos izquierdos se expusieron y se seccionaron bruscamente con un bisturí hasta aproximadamente 1 cm para inducir hemorragia.
• Después de confirmar la hemorragia exudativa desde la incisión, se retiró tanta sangre como fue posible con una gasa y la incisión hepática se trató con una solución acuosa de péptido.
• La solución acuosa de péptido gelificada se retiró 1 minuto después del tratamiento mediante el uso de solución salina fisiológica, y se confirmó visualmente la presencia de cualquier hemorragia de la incisión hepática.
<Resultados>
La Figura 10 muestra el efecto hemostático de la solución acuosa de péptido sobre la hemorragia desde la incisión hepática en este ejemplo. No se observó absolutamente ningún efecto gelificante ni hemostático cuando se usó la solución acuosa de péptido IEIK9 como capa superior sobre la superficie de la herida con hemorragia, pero la solución acuosa de péptido de IEIK13 y la solución acuosa de péptido de KLD gelificaron después de la aplicación, y no se observó hemorragia.
[Ejemplo 10] Solo IEIK13 forma parte de la invención.
Autoensamblaje de solución acuosa de péptido con bilis de conejo
Se evaluó el autoensamblaje de soluciones acuosas de péptidos con bilis de conejo con diferentes soluciones acuosas de péptidos.
<Materiales>
• Soluciones acuosas de péptidos
1. Solución acuosa de péptido al 1,5 % (secuencia de péptido: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
2. Solución acuosa de péptido al 1 % (secuencia de péptidos: IEIK9, CPC Scientific, Inc)
3. Solución acuosa de péptido al 1 % (secuencia de péptidos: IEIK13, CPC Scientific, Inc)
4. Solución acuosa de péptido al 1 % (secuencia de péptidos: KLD, CPC Scientific, Inc)
• Animales
Conejos blancos japoneses (3,0-4,0 kg, Japan White, convencionales, adquiridos de Funabashi Farm Co., Ltd.). Los animales se criaron con gránulos de cría (JA Higashinihon Kumiai Shiryou) que se suministraban en una habitación de cría a una temperatura ambiente controlada de 25 °C, una humedad del 65 % y un tiempo de iluminación de 12 horas (7:00-19:00), y el agua se suministraba libremente con una botella de agua. El ayuno fue desde la mañana del día de la prueba, con agua que se suministraba libremente.
<Método>
• A los conejos se les administró por vía subcutánea una inyección de Celactar 2 % (3 mg/kg) (2,0 g de contenido como xilacina en 100 mL, producto de Bayer Ltd.), y luego se administró ketamina (50 mg de contenido como ketamina en 1 mL, producto de Fuji Chemical Industries, Ltd.) por vía intravenosa (10 mg/kg) para la anestesia.
• Los conejos se sometieron a laparotomía mediante sección mediana y se tomaron muestras de bilis de la vesícula biliar mediante el uso de una aguja de inyección 23G (Terumo Corp.).
• Se prepararon gotitas de cada solución acuosa de péptido antes del autoensamblaje (diámetro: aproximadamente 5-8 mm), y la muestra de bilis se vertió suavemente sobre las mismas para cubrir la solución acuosa de péptido.
• Después de aproximadamente 30 segundos, se retiró la bilis y se confirmó el autoensamblaje, y el gel de autoensamblaje se rompió físicamente con una aguja de inyección 23G.
<Resultados>
La Figura 11 muestra un ejemplo de autoensamblaje de las soluciones acuosas de péptidos por bilis de este ejemplo. El autoensamblaje inducido por la bilis se confirmó en todas las soluciones acuosas de péptidos excepto para IEIK9.
[Ejemplo de referencia 11]
Confirmación del efecto de una solución acuosa de péptido al 3 % sobre la embolización vascular en la embolización de la vena porta en rata
Se inyectó una solución acuosa de péptido al 3 % a través de la vena porta de la rata y se evaluó el efecto sobre la embolización vascular.
<Materiales>
• Solución acuosa de péptido al 3 % (secuencia de péptido: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
• Animales
Se criaron ratas SD (250 g, machos, adquiridas en Japan SLC, Inc.) en una habitación de cría controlada a temperatura/humedad: 22 ± 3 °C / 50 ± 20 %, frecuencia de ventilación: 10-15 veces/h, tiempo de iluminación: iluminación artificial durante 12 horas (8:00-20:00), y se les dio acceso libre al pienso sólido CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.) mediante el uso de un alimentador de metal, con agua del grifo disponible libremente mediante el uso de un proveedor de agua automático.
<Método>
• Las ratas se sometieron a anestesia por inhalación con éter dietílico (Kishida Chemical Co., Ltd.).
• Las ratas se sometieron a laparotomía mediante sección mediana y se expusieron las venas porta.
• Se inyectó una porción de 4 mL de solución acuosa de péptido a través del tallo de la vena porta con una aguja de inyección 26G (Terumo Corp.), y la hemorragia desde el sitio del pinchazo se detuvo inmediatamente con solución acuosa de péptido.
• Los hígados se extrajeron 5 minutos después de la inyección y se fijaron inmediatamente con formalina al 10 % (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
• El tejido se tiñó con hematoxilina eosina (HE) 1 semana después de la fijación.
<Resultados>
Como se muestra en la Figura 12, se confirmó la embolización de la vena porta con solución acuosa de péptido. [Ejemplo de referencia 12]
Confirmación del autoensamblaje de la solución acuosa de péptido que disuelve el iopamidol
Se evaluó el autoensamblaje de una solución acuosa de péptido que disuelve iopamidol.
<Materiales>
• Solución acuosa de péptidos
Solución acuosa de péptido al 3 % (secuencia de péptido: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
• Medio de cultivo celular (medio Eagle modificado de Dulbecco, Gibco)
• Iopamidol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
<Método>
• Se disolvieron 306,2 mg de iopamidol en 1 mL de solución acuosa de péptido al 3 %.
• La solución acuosa de péptido al 3 % que contiene iopamidol se diluyó con agua MilliQ para preparar una solución acuosa de péptido al 0,0468 %. Se añadió una porción de 300 pl de medio de cultivo celular en 6 porciones, 50 pl a la vez, hasta 100 pl de la solución acuosa de péptido que contiene iopamidol al 3 % y la solución acuosa de péptido que contiene iopamidol al 0,0468 %, al rodear y poner en contacto la solución acuosa de péptido que contiene iopamidol al 3 % y la solución acuosa de péptido que contiene iopamidol al 0,0468 %. A los 15 minutos de la adición del medio de cultivo, se retiró el medio de cultivo circundante y se confirmó visualmente la gelificación. <Resultados>
Como se muestra en la Figura 13, se confirmó el autoensamblaje con las soluciones acuosas de péptidos que contienen iopamidol.
[Ejemplo de referencia 13]
Confirmación del autoensamblaje de solución acuosa de péptido acuoso al 3 % que contiene iopamidol después del paso del microcatéter
Se evaluó el autoensamblaje de una solución acuosa de péptido al 3% que disuelve iopamidol.
<Materiales>
• Solución acuosa de péptidos
Solución acuosa de péptido al 3 % (secuencia de péptido: Ac-(RADA)4-NH2, CPC Scientific, Inc.)
• Medio de cultivo celular (medio Eagle modificado de Dulbecco, Gibco)
• Iopamidol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
• Microcatéter (2,4 Fr, 150/20, Boston Scientific)
<Método>
• Se disolvieron 306,2 mg de iopamidol en 1 mL de solución acuosa de péptido al 3 %.
• La solución acuosa de péptido al 3 % que contiene iopamidol se descargó en el medio de cultivo celular a través de un catéter.
<Resultados>
Como se muestra en la Figura 14, se confirmó el autoensamblaje con la solución acuosa de péptido al 3 % que contiene iopamidol.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la composición no es infecciosa.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el péptido es IEIK13 que tiene la secuencia (Ac-(IEIK)aI-CONH2).
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende, además, un fármaco de molécula pequeña.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, en donde el fármaco de molécula pequeña se selecciona del grupo que consiste en glucosa, sacarosa, sacarosa purificada, lactosa, maltosa, trehalosa, dextrano, yodo, cloruro de lisozima, dimetilisopropilazuleno, tretinoína tocoferil, povidona yodada, alprostadil alfadex, alcohol de anís, salicilato de isoamilo, alcohol a ,a -dimetilfeniletílico, bacdanol, helional, sulfazina de plata, bucladesina sódica, alprostadil alfadex, sulfato de gentamicina, clorhidrato de tetraciclina, fusidato de sodio, hidrato de calcio de mupirocina y benzoato de isoamilo.
5. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 que es una solución acuosa, en donde opcionalmente la solución comprende 1-3 % del péptido.
6. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la forma de un polvo.
7. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la forma de un hidrogel.
8. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 que presenta una estructura P -laminar en solución acuosa a pH fisiológico y/o en presencia de un catión, en donde opcionalmente dicho pH fisiológico está en el intervalo de pH 6 hasta 8, y/o dicho catión es un ion sodio o un ion potasio en una cantidad de 5 mM hasta 5 M.
9. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método de oclusión de un sitio de fuga de fluido del cual se retira el exceso de fluido corporal.
10. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método de hemostasia, opcionalmente en el tratamiento de: (a) hemorragia de sangre en un estado de función de coagulación reducida inducida por la adición de un anticoagulante; o (b) superficie de la herida hemorrágica de un órgano parenquimatoso; o (c) hemorragia arterial; o (d) fleborragia.
11. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en un método de:
(a) evitar la fuga de bilis de la vesícula biliar o del conducto biliar; o
(b) evitar hemorragia o fuga de aire de los pulmones; o
(c) elevar un sitio de escisión en la desmucosación endoscópica; o
(d) evitar hemorragias y fugas de fluidos corporales desde un sitio de escisión en un método de escindir una sección de tejido de la mucosa que se ha elevado mediante la infusión de un líquido en el tejido de la mucosa.
12. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso como agente hemostático para la hemostasia de un sitio de escisión en la desmucosación endoscópica en donde la composición se administra mediante aplicación transcatéter.
13. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso como agente de oclusión arteriovenosa para oclusión arteriovenosa o como agente de escleroterapia de várices para escleroterapia de várices, en donde opcionalmente: (a) la várice es várice esofágica y/o (b) la composición comprende, además, un agente contra el cáncer y/o un agente de contraste.
14. Una gasa, vendaje o revestimiento que comprende la composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
15. Un pulverizador atomizador que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 5 o la reivindicación 6.
16. Una jeringa precargada que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 5.
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