ES2822586T3 - Inhibidores de btk de tipo nicotinimida sustituida y su preparación y uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias - Google Patents

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** (E)-6-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-cianofenoxi)fenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** e6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(3-fluoro-4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxamida; **(Ver fórmula)** 5-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxamida; **(Ver fórmula)** 2-(4-fenoxifenil)-6-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 2-(4-fenoxifenil)-6-(1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)nicotinamida; **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de btk de tipo nicotinimida sustituida y su preparación y uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias

Campo y antecedentes

La presente invención se refiere a compuestos químicos, composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedades. En particular, la presente invención se refiere al uso de nicotinimidas sustituidas como inhibidores irreversibles de tirosina quinasas útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la tirosina quinasa de Bruton (BTK) que incluyen cáncer, inflamación y enfermedades autoinmunitarias.

BTK es una proteína quinasa no receptora de la familia Tec que desempeña un papel en múltiples vías de transducción de señales que regulan la supervivencia, activación, proliferación y diferenciación de las células linfoides del linaje B. BTK se sobreexpresa y es activa en varias neoplasias malignas linfoides del linaje B. BTK se expresa en células malignas en seres humanos con leucemia linfoblástica aguda (ALL) de precursores de células B (BCP), leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma no Hodgkin (NHL). BTK es un activador corriente arriba de moléculas y redes de señalización antiapoptóticas, que incluyen: proteína transductora de señal y activadora de la transcripción 5 (STAT5), fosfatidilinositol (PI), vía de 3-quinasa/AKT/diana de rapamicina de mamíferos (mTOR) y factor nuclear kappa B (NF-kB). D'Cruz, Osmond J., OncoTargets and Therapy 2013: 6, 161-176.

El documento PCT/CN2012/000971 de De Man y otros describe que BTK se expresa en células B y células mieloides, y es una enzima terminal en la vía de señalización del receptor de antígeno de células B (BCR). Las mutaciones en la BTK humana conducen a la agammaglobulinemia ligada a X (XLA), una enfermedad por inmunodeficiencia relacionada con la falta de generación de células B maduras que conduce a una reducción de la inmunoglobulina en suero. Por tanto, BTK está implicada en la regulación de la producción de autoanticuerpos en enfermedades autoinmunitarias. Además, BTK puede desempeñar un papel en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias caracterizadas por la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias por parte de las células B debido a la posición de BTK en la vía del BCR. Los inhibidores de BTK se pueden usar para el tratamiento de linfomas de células B debido a la participación de BTK en la regulación de la proliferación y la apoptosis de las células B. La inhibición de BTK es relevante en particular para los linfomas de células B debido a la señalización crónica activa del BCR. Davis y otros, Nature, 463 (2010), 88-94.

Las respuestas inmunitarias adaptativas pueden implicar la activación de los linfocitos B y la ausencia de activación de los linfocitos B es un indicio de enfermedad autoinmunitaria. El tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, tales como la artritis reumatoide (AR), con rituximab, una terapia anti-CD20, demuestra que las terapias dirigida a células B son eficaces. Además, se ha demostrado que el tratamiento con rituximab mejora los síntomas de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (RRMS) y lupus eritematoso sistémico (SLE). Por consiguiente, el uso de la inmunidad por células B como diana es eficaz para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

Resumen

La presente invención incluye ciertos compuestos sustituidos, como se define en la reivindicación 1, sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos, productos intermedios, composiciones farmacéuticas y sus formulaciones, y los métodos para tratar enfermedades que incluyen cánceres, inflamación y enfermedades autoinmunitarias con los mismos.

Como referencia, los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la siguiente estructura:

En algunos aspectos, los compuestos de la invención son inhibidores irreversibles de quinasas, que incluyen la tirosina quinasa de Bruton (BTK). En algunos aspectos, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de BTK.

En algunos aspectos, la invención incluye métodos para tratar enfermedades proliferativas, particularmente cánceres, afecciones que causan inflamación y enfermedades autoinmunitarias mediadas al menos en parte por BTK, solos o en regímenes combinados con otras terapias.

Los compuestos de la presente invención, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles como inhibidores de proteínas quinasas. En algunas modalidades, los compuestos son eficaces como inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). Como referencia, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I son:

en donde:

A se selecciona de C3-12cicloalquilo, C3-12heterocicloalquilo, C3-12arilo o C3-12heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G1;

B1 se selecciona de C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquilo-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C0-12alquil-heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G2;

B2 se selecciona de C^0-12alquil, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-Co-¹²alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G3;

L1 se selecciona de -Cwalquil-, -CR5R6-, -C0-3alquil(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH²O-,-OCH²-, -CF²-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)m1-, -N(R5)S(O)m1- o -S(O)m¹N(R5)-;

L2 se selecciona de -C0-4alquil-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)- o -N(R7)S(O)m²-;

X se selecciona de C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-ncicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G4;

Y se selecciona de -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3- o -N(R8)S(O)m3-;

R1 se selecciona de -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1-4alquinilo, OR9, S(O)m4R9R10 o -CN;

R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de C⁰-i²alquilo, -CN, halo, C3-i2CÍcloalquil-C0-i2alquil-, C³-i ²heterocicloalquil-C⁰-i²alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-12cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil-, o heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G5;

R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de C⁰-i²alquilo, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i ²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil- o heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G6;

Gi , G2, G3, G4, G5 y G6 se seleccionan cada uno independientemente de uno o más de C⁰-i²alquilo, -C²-i²alquenilo, -C²-i²alquinilo, D, -CD³ , -OCD³ , halo, -CN, -oxo-, -CF³ , -OCF3,-OCHF2, -NO² , -B(OH)² , -P(O)C0-3 alquilo, -PO(OR11)² , -PO(OR11)R12, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i ²cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil-, heteroaril-C3-i ²heterocicloalquil-, -C^0-6alquilOR11,-OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11,-NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11 y -NR11S(O)m5R12, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes Q1;

Q1 se selecciona de uno o más de C^0-12alquil-, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, halo,-CN, -CD3, -OCD3, -oxo-, -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR14)² ,-PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C^0-6alquilOR14, aril-C⁰-i ²alquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²cicloalquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil-, C3-i2heterocicloalquil-C3-i2cicloalquil-, C3-i2cicloalquil-C3-i2cicloalquil-, C³-i2heterocicloalquil-C3-i2heterocicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14,-NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)niC(O)R14, -(CR15R16)n¹C(O)OR14,-(CR15R16)n¹C(O)NR14R17, -(CR15R16)n¹S(O)m⁶NR14R17, -(CR15R16)n¹NR14R17, -(CR15R16)niOR14, -(CR15R16)niS(O)m6R14, -NR16C(O)NR14R15 y -NR16S(O)m6NR14R15, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes E1 seleccionados independientemente;

E1 se selecciona de uno o más de sustituyentes C⁰-i²alquil-, -C²-i²alquenilo, -C²-i²alquinilo, D, halo,-CN, -oxo-, -CD³ , -OCD³ , -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR18)² ,-PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C⁰-i ²alquilOR18, aril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-aril-C0-i2cicloalquil-heteroaril-C3-i2cicloalquil-C3-i2heterocicloalquil-C3-i2cicloalquil-C3-i2cicloalquil-C3-i2cicloalquil-, C³-i2heterocicloalquil-C3-i2heterocicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C^0-12alquilC(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19,-(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R2tV C (O )N R 18R21,-(CR19R20)n2S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R20)n2OR18, -(CR19R10)n2S(O)m7R18,-NR20C(O)NR18R19 y -NR20S(O)m7NR18R19;

R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de H, Ci-6alquil-, C3-8cicloalquil-C0-6alquil-, C3-8heterocicloalquil-C0-6alquil-, aril-C^0-6alquil-, aril-C3-8cicloalquil-, aril-C3-8heterocicloalquil-, heteroaril-Ci-6alquil-, heteroaril-C3-8cicloalquil- o heteroaril-C3-8heterocicloalquil-;

R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o insaturado de 3-12 miembros, en donde dicho anillo incluye opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S(O)m8;

m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1 y n2 se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2;

o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como referencia, en algunos aspectos de la Fórmula I, los compuestos son un subgénero de la Fórmula I, que tiene la Fórmula Ia:

en donde:

B1 se selecciona de C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-ncicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G2;

B2 se selecciona de C^0-12alquilo, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-12cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G3;

L1 se selecciona de -Cwalquil-, -CR5R6-, -C0-3alquil(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH²O-,-OCH²-, -CF²-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)m¹-, -N(R5)S(O)m¹- o -S(O)m¹N(R5)-;

L2 se selecciona de -C0-4alquil-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)- o -N(R7)S(O)m²-;

X se selecciona de C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G4;

Y se selecciona de -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3- o -N(R8)S(O)m3-;

Z1 es (C)^0-1;

Z2 se selecciona de CRb, NRb, O o S;

Z3 se selecciona de C o N;

Z4 se selecciona de CRc, NRc, O o S;

R1 se selecciona de -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1-4alquinilo, OR9, S(O)m4R9R10 o - ■CN;

R2, R3, R4, Ra, Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente de C^0-12alquilo, -CN, halo, C3-i2CÍcloalquil-C0-¹²alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-12cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-12heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G5;

R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de C^0-12alquilo, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-,

C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-12cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-¹²alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-12heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G6;

G1, G2, G3, G4, G5 y G6 se seleccionan cada uno independientemente de uno o más de C^0-12alquilo, -C^2-12alquenilo,

-C^2-12alquinilo, D, -CD³ , -OCD³ , halo, -CN, -oxo-, -CF³ , -OCF3,-OCHF2, -NO² , -B(OH)² , -P(O)C0-3 alquilo, -PO(OR11)² , -PO(OR11)R12, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil-, heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, -C^0-6alquilOR11,-OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11,-NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11 y -NR11S(O)m5R12, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes Q1 seleccionados independientemente;

Q1 se selecciona de uno o más de C^0-12alquil-, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, halo,-CN, -CD³ , -OCD³ , -oxo-, -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR14)² ,-PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C^0-6alquilOR14, aril-C⁰-¹²alquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12cicloalquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil-, C3-12heterocicloalquil-C3-12cicloalquil-, C3-12cicloalquil-C3-12cicloalquil-, C³-12heterocicloalquil-C3-12heterocicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C3-12heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14,-NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)n1C(O)R14, -(CR15R16)n¹C(O)OR14,-(CR15R16)n¹C(O)NR14R17, -(CR15R16)n¹S(O)m⁶NR14R17, -(CR15R16)n¹NR14R17, -(CR15R16)n¹OR14, -(CR15R16)n¹S(O)m⁶R14, -NR16C(O)NR14R15 y -NR16S(O)m6NR14R15, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes E1 seleccionados independientemente;

E1 se selecciona de uno o más de sustituyentes C^0-12alquil-, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, halo,-CN, -oxo-, -CD³ , -OCD³ , -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR18)² ,-PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C⁰-¹²alquilOR18, aril-C^0-12alquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C0-12cicloalquil-heteroaril-C3-12cicloalquil-C3-12heterocicloalquil-C3-12cicloalquil-, C3-12cicloalquil-C3-12cicloalquil-,

C3-12heterocicloalquil-C3-12heterocicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C3-12heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C^0-12alquilC(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19,-(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R2tV C (O )N R 18R21,-(CR19R20)n2S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R20)n2OR18, -(CR19R10)n1S(O)m7R18,-NR20C(O)NR18R19 y -NR20S(O)m7NR18R19;

R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 se seleccionan cada uno independie C3-8cicloalquil-C0-6alquil-, C3-8heterocicloalquil-C0-6alquil-, aril-C^0-6alquil-, aril-C3-8cicloalquil-, aril-C3-8heterocicloalquil-, heteroaril-C^1-6alquil-, heteroaril-C3-8cicloalquil- o heteroaril-C3-8heterocicloalquil-;

R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o insaturado de 3-12 miembros, en donde dicho anillo incluye opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S(O)m8;

m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1 y n2 se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2;

o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como referencia, en algunos aspectos de la Fórmula I, los compuestos son un subgénero de la Fórmula I seleccionado de una de las Fórmulas Ib-Ii:

en donde:

B1 se selecciona de C3-i2CÍcloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i ²CÍcloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil- o heteroaril-C3-i ²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G2;

B2 se selecciona de C⁰-i²alquilo, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil- o heteroaril-C3-i ²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G3;

L1 se selecciona de -Cwalquil-, -CR5R6-, -C0-3alquil(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH²O-,-OCH²-, -CF²-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)mi-, -N(R5)S(O)mi- o -S(O)miN(R5)-;

L2 se selecciona de -C0-4alquil-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)- o -N(R7)S(O)m²-;

X se selecciona de C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-aril-C0-i2alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil- o heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G4;

Y se selecciona de -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3- o -N(R8)S(O)m3-;

R1 se selecciona de -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, Ci-4alquinilo, OR9, S(O)m4R9R10 o -CN;

R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de C⁰-i²alquilo, -CN, halo, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C³-i ²heterocicloalquil-C⁰-i²alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil-, o heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G5;

R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de C⁰-i²alquilo, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i ²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil- o heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G6;

G1, G2, G3, G4, G5 y G6 se seleccionan cada uno independientemente de uno o más de C⁰-i²alquilo, -C²-i²alquenilo,

-C²-i²alquinilo, D, -CD³ , -OCD³ , halo, -CN, -oxo-, -CF³ , -OCF3,-OCHF2, -NO² , -B(OH)² , -P(O)C0-3 alquilo, -PO(OR11)² , -PO(OR11)R12, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil-, heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, -C^0-6alquilOR11,-OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11,-NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11 y -NR11S(O)m5R12, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes Q1 seleccionados independientemente;

Q1 se selecciona de uno o más de C^0-12alquil-, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, halo,-CN, -CD³ , -OCD³ , -oxo-, -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR14)² ,-PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C^0-6alquilOR14, aril-C⁰-¹²alquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12cicloalquilheteroaril-C3-12cicloalquil-, C3-12heterocicloalquil-C3-12cicloalquil-, C3-12cicloalquil-C3-12cicloalquil-, C³-12heterocicloalquil-C3-12heterocicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C3-12heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14,-NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)n1C(O)R14, -(CR15R16)n1C(O)OR14,-(CR15R16)n1C(O)NR14R17, -(CR15R16)n1S(O)m6NR14R17, -(CR15R16)n1NR14R17, -(CR15R16)n¹OR14, -(CR15R16)n¹S(O)m⁶R14, -NR16C(O)NR14R15, -NR16S(O)m6NR14R15, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes E1 seleccionados independientemente;

E1 se selecciona de uno o más sustituyentes C^0-12alquil-, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, halo,-CN, -oxo-, -CD³ , -OCD³ , -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR18)² ,-PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C⁰-¹²alquilOR18, aril-C^0-12alquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12cicloalquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil-, C3-12heterocicloalquil-C3-12cicloalquil-, C3-12cicloalquil-C3-¹²cicloalquil-, C3-12heterocicloalquil-C3-12heterocicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C^0-12alquilC(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19,-(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R2tV C (O )N R 18R21,-(CR19R10)n1S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R2tV O R 18, -(CR19R20)n2S(O)m7R18,-NR20C(O)NR18R19 y -NR20S(O)m7NR18R19;

R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 se seleccionan cada uno independie C3-8cicloalquil-C0-6alquil-, C3-8heterocicloalquil-C0-6alquil-, aril-C^0-6alquil-, aril-C3-8cicloalquil-, aril-C3-8heterocicloalquil-, heteroaril-C^1-6alquil-, heteroaril-C3-8cicloalquil- o heteroaril-C3-8heterocicloalquil-;

R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o insaturado de 3-12 miembros, en donde dicho anillo incluye opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S(O)m8;

m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1 y n2 se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2;

o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, B1 se selecciona de C4-8cicloalquil-C0-12alquil-, C⁴-⁸heterocicloalquil-C^0-12alquil-, C4-8aril-C0-12alquil- o C4-8heteroaril-C0-12alquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G2.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, B2 se selecciona de C4-8cicloalquil-C0-12alquil-, C⁴-⁸heterocicloalquil-C^0-12alquil-, C4-8aril-C0-12alquil- o C4-8heteroaril-C0-12alquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G3.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, L1 se selecciona de -C^0-2alquil-, -CR5R6-, -C⁰-3alquil(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH²O-, -OCH²-, -CF²-, -N(R5)-,-N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -O- o -S(O)m¹-.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, L1 se selecciona de -C^0-2alquil-, -CR5R6-, -C¹-²alquil(R5)(OH)-, -C(O)-, -CF²-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -O- o -S(O)m¹-.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, L2 se selecciona de -C^0-2alquil-, -C(O)- o -N(R7)-.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, X se selecciona de C4-8cicloalquil-C0-12alquil-, C⁴-⁸heterocicloalquil-C^0-12alquil-, C4-8aril-C0-12alquil- o C4-8heteroaril-C0-12alquil-.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, Y se selecciona de -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)- o -S(O)m3-.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, R1 se selecciona de -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1-4alquinilo o -CN.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de C^0-12alquilo, -CN, halo, C3-6cicloalquil-C0-12alquil-, C3-6heterocicloalquil-C0-12alquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G5.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, G1, G2, G3, G4, G5 y G6 se seleccionan cada uno independientemente de uno a tres de C^0-12alquilo, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, -CD³ , -OCD³ , halo, -CN, -oxo-, -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -P(O)C0-3 alquilo,-PO(OR11)² , -PO(OR11)R12, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C³

i ²heterocicloalquil-C⁰-i²alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2CÍcloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2CÍcloalquil-, heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, -C^0-6alquilOR11,-OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12,-S(O)m5R11 y -NR11S(O)m5R12, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes Q1 seleccionados independientemente.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, G1, G2, G3, G4, G5 y G6 se seleccionan cada uno independientemente de uno a dos de C⁰-i²alquilo, -C²-i²alquenilo, -C²-i²alquinilo, D,-CD3, -OCD³ , halo, -CN, -oxo-, -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -P(O)C0-3 alquilo,-PO(OR11)² , -PO(OR11)R12, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C³-i ²heterocicloalquil-C⁰-i²alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil-, heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, -C^0-6alquilOR11,-OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12,-S(O)m5R11 y -NR11S(O)m5R12, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes Q1 seleccionados independientemente.

Como referencia, una composición farmacéutica que incluye el compuesto o la sal de cualquiera de los compuestos de Fórmula I se formula con o sin uno o más portadores farmacéuticos.

En algunos aspectos, la presente invención incluye un método para el tratamiento de al menos uno de cáncer, inflamación crónica y enfermedad autoinmunitaria mediados al menos en parte por BTK que incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal como se define en la reivindicación 1.

En algunos aspectos, la presente invención incluye un método para tratar cáncer, inflamación crónica o enfermedad autoinmunitaria en un mamífero que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesita.

En algunos aspectos, la presente invención incluye un método de inhibición irreversible de tirosina quinasas, el método incluye administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de tirosina quinasa que incluye un compuesto como se define en la reivindicación 1.

En algunos aspectos, la presente invención incluye un método de inhibición irreversible de BTK, el método incluye administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BTK que incluye un compuesto como se define en la reivindicación 1.

Los métodos descritos en el presente documento incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos inhibidores de BTK descritos en el presente documento. Sin estar ligado a la teoría, los diversos roles que desempeña la señalización de BTK en varias funciones de las células hematopoyéticas, por ejemplo, la activación del receptor de células B, sugiere que los inhibidores de BTK de molécula pequeña son útiles para reducir el riesgo o tratar una variedad de enfermedades afectadas por o que afectan a muchos tipos de células del linaje hematopoyético que incluyen, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, afecciones o enfermedades heteroinmunitarias, enfermedades inflamatorias, cáncer (por ejemplo, trastornos proliferativos de células B) y trastornos tromboembólicos. Además, los compuestos inhibidores de BTK descritos en el presente documento se pueden usar para inhibir un pequeño subconjunto de otras tirosina quinasas que comparten homología con BTK al tener un residuo de cisteína (que incluye un residuo de Cys 481) que puede formar un enlace covalente con el inhibidor. Por tanto, un subconjunto de tirosina quinasas distintas a BTK puede ser útil como dianas terapéuticas en varias afecciones médicas.

Los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar una enfermedad autoinmunitaria, que incluye, pero no se limita a, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, lupus, diabetes (tipo I y tipo II), miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria cálida, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universalis, enfermedad de Behqet, fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, esclerodermia y vulvodinia.

Los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar afecciones o enfermedades heteroinmunitarias, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de injerto contra huésped, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergias (por ejemplo, alergias al polen de plantas, látex, fármacos, alimentos, venenos de insectos, pelo de animal, caspa de animal, ácaros del polvo o cáliz de cucaracha), hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma alérgica y dermatitis atópica.

Los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar una enfermedad inflamatoria, que incluye, pero no se limita a, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis y vulvitis.

Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar un cáncer, por ejemplo, trastornos proliferativos de células B, que incluyen, pero no se limitan a, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplénico de zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, linfoma extranodal de zona marginal de células B, linfoma nodal de zona marginal de células B, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes mediastínico (tímico), linfoma de células B grandes intravascular, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt y granulomatosis linfomatoide.

Los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar trastornos tromboembólicos, que incluyen, pero no se limitan a, infarto del miocardio, angina de pecho (que incluye angina inestable), reoclusiones o restenosis después de angioplastia o derivación aortocoronaria, accidente cerebrovascular, isquemia transitoria, trastornos oclusivos de arterias periféricas, embolias pulmonares y trombosis venosas profundas.

En el presente documento se describe un método para tratar una neoplasia maligna hematológica en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene la estructura definida en la reivindicación 1.

La neoplasia maligna hematológica es una leucemia linfocítica crónica (CLL), un linfoma de linfocitos pequeños (SLL), una CLL de alto riesgo o un linfoma no CLL/SLL. En algunas modalidades, la neoplasia maligna hematológica es linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, linfoma de zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma de células B de alto grado no Burkitt o linfoma extranodal de zona marginal de células B. En algunas modalidades, la neoplasia maligna hematológica es leucemia mielógena (o mieloide) aguda o crónica, síndrome mielodisplásico o leucemia linfoblástica aguda. En algunas modalidades, la neoplasia maligna hematológica es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario, linfoma de células del manto recidivante o refractario, linfoma folicular recidivante o refractario, CLL recidivante o refractaria; SLL recidivante o refractario; mieloma múltiple recidivante o refractario. En algunas modalidades, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica que se clasifica como de alto riesgo. En algunas modalidades, la neoplasia maligna hematológica es CLL de alto riesgo o SLL de alto riesgo.

Los trastornos linfoproliferativos de células B (BCLD) son neoplasias de la sangre y abarcan, entre otros, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia. Los BCLD pueden originarse en los tejidos linfáticos (como en el caso del linfoma) o en la médula ósea (como en el caso de la leucemia y el mieloma) y todos están relacionados con el crecimiento descontrolado de linfocitos o glóbulos blancos. Hay muchos subtipos de BCLD, por ejemplo, leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma no Hodgkin (NHL). El curso de la enfermedad y el tratamiento de BCLD dependen del subtipo de BCLD; sin embargo, incluso dentro de cada subtipo, la presentación clínica, el aspecto morfológico y la respuesta a la terapia son heterogéneos.

Los linfomas malignos son transformaciones neoplásicas de células que residen predominantemente dentro de tejidos linfoides. Dos grupos de linfomas malignos son el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin (NHL). Ambos tipos de linfomas se infiltran en los tejidos reticuloendoteliales. Sin embargo, difieren en la célula neoplásica de origen, el sitio de la enfermedad, la presencia de síntomas sistémicos y la respuesta al tratamiento (Freedman y otros, "Non-Hodgkin's Lymphomas" Capítulo 134, Cancer Medicine, (una publicación aprobada de American Cancer Society, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003).

En el presente documento se describe un método para tratar un linfoma no Hodgkin en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene la estructura de las Fórmulas I, la-Ii o Ila-IId.

En el presente documento también se describe un método para tratar el linfoma no Hodgkin recidivante o refractario en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene la estructura de las Fórmulas I, Ia-Ii o IIa-IId. En algunas modalidades, el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario, linfoma de células del manto recidivante o refractario o linfoma folicular recidivante o refractario.

Los linfomas no Hodgkin (NHL) son un grupo diverso de neoplasias malignas que se originan predominantemente de células B. El NHL puede desarrollarse en cualquier órgano asociado con el sistema linfático, tal como el bazo, los ganglios linfáticos o las amígdalas, y puede ocurrir a cualquier edad. El NHL a menudo se caracteriza por agrandamiento de los ganglios linfáticos, fiebre y pérdida de peso. El NHL se clasifica como NHL de células B o de células T. Los linfomas relacionados con trastornos linfoproliferativos después de un trasplante de médula ósea o de células madre suelen ser NHL de células B. En el esquema de clasificación de Working Formulation, el NHL se ha dividido en categorías de grado bajo, intermedio y alto en virtud de sus antecedentes naturales (ver "The NonHodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project", Cáncer 49 (1982):2112- 2135). Los linfomas de grado bajo son de progresión lenta, con una mediana de supervivencia de 5 a 10 años (Horning y Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471-1475). Aunque la quimioterapia puede inducir remisiones en la mayoría de los linfomas de progresión lenta, las curas son poco frecuentes y la mayoría de los pacientes eventualmente recaen y requieren terapia adicional. Los linfomas de grado intermedio y alto son tumores más agresivos, pero tienen una mayor probabilidad de curación con quimioterapia. Sin embargo, una proporción significativa de estos pacientes recaerá y requerirá tratamiento adicional.

Una lista no limitante de NHL de células B incluye linfoma de Burkitt (por ejemplo, linfoma de Burkitt endémico y linfoma de Burkitt esporádico), linfoma cutáneo de células B, linfoma cutáneo de zona marginal (MZL), linfoma difuso de células grandes (DLBCL), linfoma difuso mixto de células pequeñas y grandes, células hendidas pequeñas difusas, linfoma difuso de linfocitos pequeños, linfoma extranodal de zona marginal de células B, linfoma folicular, folicular de células hendidas pequeñas (grado 1), folicular mixto de células hendidas pequeñas y grandes (grado 2), folicular de células grandes (grado 3), linfoma intravascular de células B grandes, linfomatosis intravascular, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma de células grandes (LCL), linfoma linfoblástico, linfoma MALT, linfoma de células del manto (MCL), linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de precursores B, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma de linfocitos pequeños (SLL), linfoma extranodal de zona marginal de células B, linfoma de tejido linfático asociado con la mucosa (Ma Lt ), linfoma mediastínico de células B grandes, linfoma nodal de zona marginal de células B, linfoma esplénico de zona marginal de células B, linfoma de células B mediastínico primario, linfoma linfoplasmocítico, leucemia de células peludas, macroglobulinemia de Waldenstrom y linfoma primario del sistema nervioso central (CNS). Se contemplan linfomas no Hodgkin adicionales dentro del alcance de la presente invención y son evidentes para los expertos en la técnica.

En el presente documento se describe un método para tratar un DLCBL en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en las reivindicaciones.

Como se usa en el presente documento, el término "linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)" se refiere a una neoplasia de los linfocitos B del centro germinal con un patrón de crecimiento difuso y un índice de proliferación de intermedio a alto. Los DLBCL representan aproximadamente el 30 % de todos los linfomas y pueden presentarse con varias variantes morfológicas que incluyen los subtipos centroblástico, inmunoblástico, rico en células T/histiocitos, anaplásico y plasmoblástico. Las pruebas genéticas han demostrado que existen diferentes subtipos de DLBCL. Estos subtipos parecen tener diferentes perspectivas (pronósticos) y respuestas al tratamiento. El DLBCL puede afectar a cualquier grupo de edades, pero ocurre principalmente en personas mayores (la edad promedio es de alrededor de 60 años).

En el presente documento se describe un método para tratar el linfoma difuso de células B grandes, subtipo similar a las células B activadas (ABC-DLBCL), en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo un inhibidor irreversible de BTK en una cantidad de 300 mg/día hasta, y que incluye, 1000 mg/día. Se cree que el subtipo ABC del linfoma difuso de células B grandes (ABC-DLBCL) surge de las células B posteriores al centro germinal que se detienen durante la diferenciación plasmática. El subtipo ABC de DLBCL (ABC-DLBCL) representa aproximadamente el 30 % de los diagnósticos totales de DLBCL. Se considera el menos curable de los subtipos moleculares de DLBCL y, como tal, los pacientes diagnosticados con ABC-DLBCL típicamente muestran tasas de supervivencia significativamente reducidas en comparación con los individuos con otros tipos de DLCBL. ABC-DLBCL se asocia más comúnmente con translocaciones cromosómicas que desregulan el regulador maestro del centro germinal BCL6 y con mutaciones que inactivan el gen de PRDM1, que codifica un represor transcripcional requerido para la diferenciación a células plasmáticas.

Una vía de señalización particularmente relevante en la patogenia de ABC-DLBCL es la mediada por el complejo de transcripción del factor nuclear (NF)-kB. La familia de NF-kB comprende 5 miembros (p50, p52, p65, c-rel y RelB) que forman homodímeros y heterodímeros y funcionan como factores de transcripción que median una variedad de respuestas de proliferación, apoptosis, inflamatorias e inmunitarias y son fundamentales para el desarrollo y supervivencia de las células B normales. NF-kB se usa ampliamente en células eucariotas como regulador de genes que controlan la proliferación celular y la supervivencia celular. Como tal, muchos tipos diferentes de tumores humanos tienen pérdida de la regulación de NF-kB: es decir, NF-kB está activo constitutivamente. El NF-kB activo activa la expresión de los genes que mantienen la proliferación celular y protegen a la célula de condiciones que de otro modo harían que muera por apoptosis.

La dependencia de ABC DLBCL de NF-kB depende de una vía de señalización corriente arriba de la quinasa IkB compuesta por CARD11, BCL10 y MALT1 (el complejo CBM). La interferencia con la vía CBM extingue la señalización de NF-kB en células de ABC DLBCL e induce la apoptosis. La base molecular de la actividad constitutiva de la vía de NF-kB es un tema de investigación actual, pero algunas alteraciones somáticas en el genoma de ABC DLBCL claramente se acogen a esta vía. Por ejemplo, las mutaciones somáticas del dominio de hélice superenrollada de CARD11 en DLBCL hacen que esta proteína de andamio de señalización pueda nuclear espontáneamente la interacción proteína-proteína con MALT1 y BCL10, lo que causa actividad de IKK y activación de NF-kB. La actividad constitutiva de la vía de señalización del receptor de células B se ha implicado en la activación de NF-kB en los ABC DLBCL con CARD11 de tipo silvestre, y esto está asociado con mutaciones dentro de las colas citoplasmáticas de las subunidades CD79A y CD79B del receptor de células B. Las mutaciones activadoras oncogénicas en el adaptador de señalización MYD88 activan a NF-kB y actúan en sinergia con la señalización del receptor de células B para mantener la supervivencia de las células ABC DLBCL. Además, las mutaciones inactivadoras en un regulador negativo de la vía de NF-kB, A20, ocurren casi exclusivamente en ABC DLBCL.

De hecho, las alteraciones genéticas que afectan a múltiples componentes de la vía de señalización de NF-kB se han identificado recientemente en más de 50 % de los pacientes con ABC-DLBCL, donde estas lesiones promueven la activación constitutiva de NF-kB, para contribuir así al crecimiento del linfoma. Estas incluyen mutaciones de CARD11 ("10 % de los casos), una proteína de andamiaje citoplasmática específica de linfocitos que, junto con MALT1 y BCL10, forma el señalosoma de BCR, que transmite señales de los receptores de antígenos a los mediadores corriente abajo de la activación de NF-kB. Una fracción aún mayor de casos (~30 %) porta lesiones genéticas bialélicas que inactivan el regulador negativo de NF-kB A20. Además, se han observado altos niveles de expresión de los genes diana de NF-kB en muestras de tumores ABC-DLBCL. Ver, por ejemplo, U. Klein y otros, (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23; R. E. Davis y otros, (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874; G. Lentz y otros, (2008), Science 319:1676-1679; M. Compagno y otros, (2009), Nature 459:712-721; y L. Srinivasan y otros, (2009), Cell 139:573-586).

En el presente documento se describe un método para tratar un linfoma folicular en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.

Como se usa en el presente documento, el término "linfoma folicular" se refiere a cualquiera de varios tipos de linfoma no Hodgkin en el que las células linfomatosas se agrupan en nódulos o folículos. El término folicular se usa porque las células tienden a crecer en un patrón circular o nodular en los ganglios linfáticos. La edad promedio de las personas con este linfoma es de aproximadamente 60 años.

En el presente documento se describe un método para tratar una CLL o un SLL en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.

La leucemia linfocítica crónica y el linfoma de linfocitos pequeños (CLL/SLL) suelen considerarse la misma enfermedad con manifestaciones ligeramente diferentes. El lugar donde se acumulan las células cancerosas determina si se llama CLL o SLL. Cuando las células cancerosas se encuentran principalmente en los ganglios linfáticos, las estructuras del sistema linfático en forma de judía (un sistema principalmente de vasos diminutos que se encuentran en el cuerpo), se llama SLL. El SLL representa aproximadamente el 5 % al 10 % de todos los linfomas. Cuando la mayoría de las células cancerosas se encuentran en el torrente sanguíneo y la médula ósea, se llama CLL.

Tanto la CLL como el SLL son enfermedades de crecimiento lento, aunque la CLL, que es mucho más común, tiende a crecer más lentamente. La CLL y el SLL se tratan de la misma manera. Por lo general, no se consideran curables con tratamientos estándar, pero en dependencia del estadio y la tasa de crecimiento de la enfermedad, la mayoría de los pacientes viven más de 10 años. Ocasionalmente, con el tiempo, estos linfomas de crecimiento lento pueden transformarse en un tipo de linfoma más agresivo.

La leucemia linfoide crónica (CLL) es el tipo más común de leucemia. Se estima que 100760 personas en los Estados Unidos viven o están en remisión de CLL. La mayoría (>75 %) de las personas recién diagnosticadas con CLL tienen más de 50 años. Actualmente, el tratamiento de la CLL se centra en controlar la enfermedad y sus síntomas en lugar de una cura total. La CLL se trata con quimioterapia, radioterapia, terapia biológica o trasplante de médula ósea. A veces, los síntomas se tratan quirúrgicamente (extirpación del bazo agrandado por esplenectomía) o por radioterapia ("reducción del volumen" de los ganglios linfáticos inflamados). Aunque la CLL progresa lentamente en la mayoría de los casos, generalmente se considera incurable. Ciertas CLL se clasifican como de alto riesgo. Como se usa en el presente documento, "CLL de alto riesgo" significa CLL caracterizada por al menos uno de los siguientes 1) 17p13-; 2) 11q22-; 3) IgVH no mutada junto con ZAP-70+ y/o CD38+; o 4) trisomía 12.

El tratamiento de la CLL se administra típicamente cuando los síntomas clínicos o los recuentos sanguíneos del paciente indican que la enfermedad ha progresado hasta un punto en el que puede afectar la calidad de vida del paciente.

La leucemia de linfocitos pequeños (SLL) es muy similar a la CLL descrita anteriormente y también es un cáncer de células B. En la SLL, los linfocitos anormales afectan principalmente a los ganglios linfáticos. Sin embargo, en la CLL, las células anormales afectan principalmente a la sangre y la médula ósea. El bazo puede verse afectado en ambas condiciones. La SLL representa aproximadamente 1 en 25 de todos los casos de linfoma no Hodgkin. Puede ocurrir en cualquier momento desde la adultez temprana hasta la vejez, pero es poco frecuente antes de los 50 años. SLL se considera un linfoma de progresión lenta. Esto significa que la enfermedad progresa muy lentamente y los pacientes tienden a vivir muchos años después del diagnóstico. Sin embargo, a la mayoría de los pacientes se les diagnostica una enfermedad avanzada y, aunque la SLL responde bien a una variedad de fármacos de quimioterapia, generalmente se considera incurable. Aunque algunos cánceres tienden a ocurrir con más frecuencia en un género u otro, los casos y las muertes debidos a SLL se dividen equitativamente entre hombres y mujeres. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 60 años.

Aunque la SLL es de progresión lenta, es persistentemente progresiva. El patrón habitual de esta enfermedad es de altas tasas de respuesta a la radioterapia y/o quimioterapia, con un período de remisión de la enfermedad. A esto le sigue una recaída inevitable meses o años después. El retratamiento conduce nuevamente a una respuesta, pero nuevamente la enfermedad recaerá. Esto significa que, aunque el pronóstico a corto plazo de la SLL es bastante bueno, con el tiempo, muchos pacientes desarrollan complicaciones mortales de la enfermedad recurrente. Teniendo en cuenta la edad de los individuos diagnosticados típicamente con CLL y SLL, existe la necesidad en la técnica de un tratamiento simple y eficaz de la enfermedad con efectos secundarios mínimos que no dificulten la calidad de vida del paciente. La presente invención satisface esta necesidad de larga data en la técnica.

En el presente documento se describe un método para tratar un linfoma de células del manto en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.

Como se usa en el presente documento, el término "linfoma de células del manto" se refiere a un subtipo de linfoma de células B, debido a células B CD5 positivas del centro pregerminal no expuestas a antígeno, dentro de la zona del manto que rodea los folículos del centro germinal normal. Las células de m Cl generalmente sobreexpresan la ciclina D1 debido a una translocación cromosómica t(11;14) en el ADN. Más específicamente, la translocación está en t(11;14)(q13;q32). Solo aproximadamente el 5 % de los linfomas son de este tipo. Las células son de tamaño pequeño a mediano. Los hombres se ven afectados con mayor frecuencia. La edad promedio de los pacientes es de 60 años. El linfoma suele estar muy extendido cuando se diagnostica, con afectación de los ganglios linfáticos, la médula ósea y, muy a menudo, el bazo. El linfoma de células del manto no es un linfoma de crecimiento muy rápido, pero es difícil de tratar.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un linfoma de zona marginal de células B en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.

Como se usa en el presente documento, el término "linfoma de zona marginal de células B" se refiere a un grupo de neoplasias de células B relacionadas que afectan a los tejidos linfoides en la zona marginal, el área irregular fuera de la zona del manto folicular. Los linfomas de zona marginal representan aproximadamente del 5 % al 10 % de los linfomas. Las células de estos linfomas se ven pequeñas bajo el microscopio. Hay 3 tipos principales de linfomas de zona marginal, que incluyen los linfomas extranodales de zona marginal de células B, el linfoma nodal de zona marginal de células B y el linfoma esplénico de zona marginal.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un MALT en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.

El término "linfoma de tejido linfático asociado con la mucosa (MALT)", como se usa en el presente documento, se refiere a manifestaciones extranodales de linfomas de zona marginal. La mayoría de los linfomas MALT son de grado bajo, aunque una minoría se manifiesta inicialmente como linfoma no Hodgkin (NHL) de grado intermedio o evoluciona a partir de la forma de grado bajo. La mayoría de los linfomas MALT ocurren en el estómago y aproximadamente el 70 % de los linfomas MALT gástricos están asociados con la infección por Helicobacter pylori. Se han identificado varias anomalías citogenéticas, donde la más común es la trisomía 3 o t(11;18). Muchos de estos otros linfomas MALT también se han relacionado con infecciones por bacterias o virus. La edad promedio de los pacientes con linfoma MALT es de aproximadamente 60 años.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un linfoma nodal de zona marginal de células B en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.

El término "linfoma nodal de zona marginal de células B" se refiere a un linfoma de células B de progresión lenta que se encuentra principalmente en los ganglios linfáticos. La enfermedad es poco frecuente y solo representa el 1 % de todos los linfomas no Hodgkin (NHL). Se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes mayores y las mujeres son más susceptibles que los hombres. La enfermedad se clasifica como linfoma de zona marginal porque la mutación ocurre en la zona marginal de las células B. Debido a su confinamiento en los ganglios linfáticos, esta enfermedad también se clasifica como nodal.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un linfoma esplénico de zona marginal de células B en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.

La expresión "linfoma esplénico de zona marginal de células B" se refiere a un linfoma específico de células B pequeñas de grado bajo que se incorpora a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Los rasgos característicos son esplenomegalia, linfocitosis moderada con morfología vellosa, patrón intrasinusoidal de afectación de varios órganos, especialmente médula ósea, y curso de progresión relativamente lenta. En una minoría de pacientes se observa progresión tumoral con aumento de formas blásticas y comportamiento agresivo. Los estudios moleculares y citogenéticos han mostrado resultados heterogéneos probablemente debido a la falta de criterios de diagnóstico estandarizados.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un linfoma de Burkitt en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene la estructura definida en la reivindicación 1.

El término "linfoma de Burkitt" se refiere a un tipo de linfoma no Hodgkin (NHL) que comúnmente afecta a los niños. Es un tipo de linfoma de células B muy agresivo que a menudo comienza en y afecta a partes del cuerpo distintas a los ganglios linfáticos. A pesar de su naturaleza de crecimiento rápido, el linfoma de Burkitt a menudo es curable con terapias intensivas modernas. Hay dos tipos generales de linfoma de Burkitt: las variedades esporádica y endémica: el linfoma de Burkitt endémico y el linfoma de Burkitt esporádico.

El linfoma de Burkitt endémico afecta a los niños mucho más que a los adultos, y está relacionado con la infección por el virus de Epstein Barr (EBV) en el 95 % de los casos. Ocurre principalmente en África ecuatorial, donde aproximadamente la mitad de todos los cánceres infantiles son linfoma de Burkitt. Característicamente, tiene una alta probabilidad de afectar la mandíbula, una característica bastante distintiva que es poco frecuente en el Burkitt esporádico. También suele afectar al abdomen.

El linfoma de Burkitt esporádico es un tipo de linfoma de Burkitt que afecta al resto del mundo, que incluye Europa y las Américas. También en este caso se trata principalmente de una enfermedad infantil. El vínculo entre el virus de Epstein Barr (EBV) no es tan fuerte como con la variedad endémica, aunque hay evidencia directa de presencia de infección por EBV en uno de cada cinco pacientes. Más que la afectación de los ganglios linfáticos es el abdomen el que se ve afectado notablemente en más del 90 % de los niños. La afectación de la médula ósea es más común que en la variedad esporádica.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar una macroglobulinemia de Waldenstrom en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.

El término "macroglobulinemia de Waldenstrom", también conocido como linfoma linfoplasmocítico, es un cáncer que afecta a un subtipo de glóbulos blancos llamados linfocitos. Se caracteriza por una proliferación clonal incontrolada de linfocitos B diferenciados terminalmente. También se caracteriza porque las células del linfoma producen un anticuerpo llamado inmunoglobulina M (IgM). Los anticuerpos IgM circulan en la sangre en grandes cantidades y hacen que la parte líquida de la sangre se espese, como un jarabe. Esto puede provocar una disminución del flujo sanguíneo a muchos órganos, lo que puede causar problemas de visión (debido a la circulación deficiente en los vasos sanguíneos en la parte posterior de los ojos) y problemas neurológicos (tales como dolor de cabeza, mareos y confusión) causados por un flujo sanguíneo deficiente dentro del cerebro. Otros síntomas pueden incluir sensación de cansancio y debilidad, y una tendencia a sangrar fácilmente. La etiología subyacente no se comprende totalmente, pero se han identificado varios factores de riesgo, que incluyen el locus 6p21.3 en el cromosoma 6. Hay un aumento de 2 a 3 veces el riesgo de desarrollar WM en personas con antecedentes personales de enfermedades autoinmunitarias con autoanticuerpos y riesgos particularmente elevados asociados con hepatitis, virus de inmunodeficiencia humana y rickettsiosis.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un mieloma en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.

El mieloma múltiple, también conocido como MM, mieloma, mieloma de células plasmáticas o como enfermedad de Kahler (por Otto Kahler) es un cáncer de los glóbulos blancos conocidos como células plasmáticas. Un tipo de célula B, las células plasmáticas, son una parte crucial del sistema inmunológico responsable de la producción de anticuerpos en seres humanos y otros vertebrados. Se producen en la médula ósea y se transportan a través del sistema linfático.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar una leucemia en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.

La leucemia es un cáncer de la sangre o de la médula ósea que se caracteriza por un aumento anormal de las células sanguíneas, por lo general de leucocitos (glóbulos blancos). La leucemia es un término amplio que cubre un espectro de enfermedades. La primera división es entre sus formas aguda y crónica: (i) la leucemia aguda se caracteriza por el rápido aumento de células sanguíneas inmaduras. Esta aglomeración hace que la médula ósea no pueda producir células sanguíneas sanas. Se requiere tratamiento inmediato en la leucemia aguda debido a la rápida progresión y acumulación de las células malignas, que luego se derraman en el torrente sanguíneo y se diseminan a otros órganos del cuerpo. Las formas agudas de leucemia son las formas más comunes de leucemia en los niños; (ii) la leucemia crónica se distingue por la acumulación excesiva de glóbulos blancos relativamente maduros, pero no obstante anormales. Típicamente, tarda meses o años en progresar, las células se producen a una tasa mucho más alta que las células normales, lo que da como resultado muchos glóbulos blancos anormales en la sangre. La leucemia crónica ocurre principalmente en personas mayores, pero teóricamente puede ocurrir en cualquier grupo de edades. Además, las enfermedades se subdividen de acuerdo con el tipo de célula sanguínea afectada. Esta división divide las leucemias en leucemias linfoblásticas o linfocíticas y leucemias mieloides o mielógenas: (i) en las leucemias linfoblásticas o linfocíticas, el cambio canceroso tiene lugar en un tipo de célula de la médula ósea que normalmente pasa a formar linfocitos, que son las células del sistema inmunológico que combaten las infecciones; (ii) en las leucemias mieloides o mielógenas, el cambio canceroso tiene lugar en un tipo de célula de la médula ósea que normalmente pasa a formar glóbulos rojos, algunos otros tipos de glóbulos blancos y plaquetas.

Dentro de estas categorías principales, hay varias subcategorías que incluyen, pero no se limitan a, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML) y leucemia de células peludas (HCL).

En la técnica se conocen síntomas, pruebas de diagnóstico y pruebas de pronóstico para cada una de las afecciones mencionadas anteriormente. Ver, por ejemplo, Harrison's Principles of Internal Medicine®", 16ta ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey y otros (2006), Cytojournal 3(24), y el sistema de clasificación "Revised European American Lymphoma" (REAL) (ver, por ejemplo, el sitio web mantenido por el Instituto Nacional del Cáncer).

Varios modelos animales son útiles para establecer un rango de dosis terapéuticamente eficaces de compuestos inhibidores de BTK para tratar cualquiera de las enfermedades anteriores.

Por ejemplo, la dosificación de compuestos inhibidores de BTK para tratar una enfermedad autoinmunitaria puede evaluarse en un modelo de ratón de artritis reumatoide. En este modelo, la artritis se induce en ratones Balb/c mediante la administración de anticuerpos anticolágeno y de lipopolisacárido. Ver Nandakumar y otros (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837.

En otro ejemplo, la dosificación de inhibidores de BTK para el tratamiento de trastornos proliferativos de células B puede examinarse, por ejemplo, en un modelo de xenoinjerto de humano a ratón en el que se implantan células de linfoma de células B humanas (por ejemplo, células Ramos) en ratones inmunodeficientes (por ejemplo, ratones "desnudos") como se describe en, por ejemplo, Pagel y otros (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866.

También se conocen modelos animales para el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

La eficacia terapéutica del compuesto para una de las enfermedades anteriores puede optimizarse durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, un sujeto en tratamiento puede someterse a una evaluación de diagnóstico para correlacionar el alivio de los síntomas o patologías de la enfermedad con la inhibición de la actividad de BTK in vivo lograda mediante la administración de una dosis determinada de un inhibidor de BTK. Se pueden usar ensayos celulares conocidos en la técnica para determinar la actividad de BTK in vivo en presencia o ausencia de un inhibidor de BTK. Por ejemplo, dado que la BTK activada se fosforila en la tirosina 223 (Y223) y la tirosina 551 (Y551), la tinción inmunocitoquímica específica de fósforo de las células positivas para P-Y223 o P-Y551 se puede usar para detectar o cuantificar la activación de BTK en una población de células (por ejemplo, por análisis FACS de células teñidas frente a no teñidas). Ver, por ejemplo, Nisitani y otros (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226. Por tanto, la cantidad del compuesto inhibidor de BTK que se administra a un sujeto puede aumentarse o disminuirse según sea necesario para mantener un nivel de inhibición de BTK óptimo para tratar el estado patológico del sujeto.

Los compuestos descritos en el presente documento inhiben irreversiblemente la BTK y se pueden usar para tratar mamíferos que padecen afecciones o enfermedades dependientes de tirosina quinasa de Bruton o mediadas por tirosina quinasa de Bruton, que incluyen, pero no se limitan a, cáncer, enfermedades autoinmunitarias y otras enfermedades inflamatorias. Los compuestos descritos en el presente documento han mostrado eficacia en una amplia variedad de enfermedades y afecciones que se describen en el presente documento.

Un aspecto adicional reside en el uso de compuestos como se definen en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la fabricación de un medicamento que se usará para el tratamiento de trastornos crónicos de células B en los que las células T desempeñan un papel prominente.

En otro aspecto más, los compuestos como se definen en la reivindicación 1 se usan para la fabricación de un medicamento que se usará para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por BTK. Estas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de linfomas de células B resultantes de la señalización crónica del receptor de células B activo.

Los trastornos mediados por BTK o las afecciones mediadas por BTK como se usan en el presente documento, significan cualquier estado patológico u otra afección perjudicial en la que las células B, los mastocitos, las células mieloides o los osteoclastos desempeñan un papel central. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inmunitarias, autoinmunitarias e inflamatorias, alergias, enfermedades infecciosas, trastornos de resorción ósea y enfermedades proliferativas.

Las enfermedades inmunitarias, autoinmunitarias e inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse con un compuesto como se define en la reivindicación 1 incluyen además enfermedades reumáticas (por ejemplo, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, artritis traumática, artritis gotosa, osteoporosis, síndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda y espondilitis), glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrótico), trastornos hematológicos autoinmunitarios (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática y neutropenia) y enfermedades inflamatorias intestinales autoinmunitarias (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de aloinjerto, tiroiditis crónica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, lupus eritematoso sistémico, dermatitis de contacto, eccema, quemaduras solares en la piel, insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, dolor inflamatorio, esprue idiopático, caquexia, sarcoidosis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar es decir, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

Las alergias que se pueden tratar o prevenir incluyen, entre otras, alergias a los alimentos, aditivos alimentarios, venenos de insectos, ácaros del polvo, polen, materiales animales y alérgenos de contacto, asma alérgica por hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica.

Las enfermedades infecciosas que se pueden tratar o prevenir incluyen, entre otras, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias Gram-negativas, shigelosis, meningitis, malaria cerebral, neumonía, tuberculosis, miocarditis viral, hepatitis viral (hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH, retinitis causada por citomegalovirus, influenza, herpes, tratamiento de infecciones asociadas con quemaduras graves, mialgias causadas por infecciones, caquexia secundaria a infecciones e infecciones virales veterinarias tales como lentivirus, virus de la artritis caprina, visna-maedi virus, virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina.

En algunas modalidades, los compuestos como se definen en la reivindicación 1 están presentes como un material en forma sustancialmente pura.

Los compuestos se seleccionan de los definidos en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención incluye los compuestos y sus sales, sus formas físicas, la preparación de los compuestos, los productos intermedios útiles y las composiciones farmacéuticas y sus formulaciones.

Los compuestos de la presente invención y el término "compuesto" en las reivindicaciones incluyen cualquiera de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y cualquier forma amorfa o cristalina, o tautómeros, ya sea que se mencionen específicamente en el contexto o no.

La presente invención incluye todos los isómeros de los compuestos. Los compuestos pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede ocurrir isomería tautomérica ("tautomería"). Un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería.

La presente invención incluye cualquier estereoisómero, incluso si no se muestra específicamente, individualmente, así como mezclas, isómeros geométricos y sus sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen compuestos que presentan más de un tipo de isomería. Cuando se describe o muestra un compuesto o estereocentro sin estereoquímica definitiva, se debe considerar que abarca todos los posibles isómeros individuales, configuraciones y sus mezclas. Por tanto, una muestra de material que contiene una mezcla de estereoisómeros se abarcará mediante una mención de cualquiera de los estereoisómeros o una mención sin estereoquímica definitiva. También se contemplan los isómeros cis/trans o los tautómeros de los compuestos descritos. Cuando existe un tautómero de un compuesto como se define en la reivindicación 1, el compuesto de la presente invención incluye cualquiera de los tautómeros posibles y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas, excepto donde se indique específicamente de otro modo.

Descripción detallada de la invención

En el presente documento se describen, con fines de referencia, compuestos de Fórmula I, que incluyen los compuestos de referencia de las Fórmulas Ia-Ii y IIa-IId, y composiciones y formulaciones que contienen dichos compuestos, y métodos de uso y preparación de dichos compuestos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones moduladas al menos en parte por BTK.

Se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula I, en donde el compuesto de Fórmula I está representado por el compuesto de referencia de Fórmula IIa:

en donde, R1-R4, G2, G3, L1, L2, X, Y y Z1-Z4, son como se describieron anteriormente para un compuesto de Fórmula I y B1 y B2 se seleccionan independientemente de C6cicloalquilo, C6heterocicloalquilo, C6arilo o C6heteroarilo.

Se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula I, en donde el compuesto de referencia de Fórmula I está representado por el compuesto de referencia de Fórmula IIb:

en donde, R1-R4, B1, B2, L1, L2, Y y Z1-Z4, son como se describió anteriormente para un compuesto de referencia de Fórmula I, Z5 y Z6 se seleccionan cada uno independientemente de C(Ra) o N, donde Ra es alquilo o H, y n y m se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2.

Se proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula de referencia I y, en donde el compuesto de referencia de Fórmula I está representado por el compuesto de Fórmula IIc:

en donde, R1-R4, B1, B2, L1, L2 y Z1-Z4, son como se describió anteriormente para un compuesto de referencia de Fórmula I, Z5 y Z6 se seleccionan cada uno independientemente de C o N, y n y m se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2.

Se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula I, en donde el compuesto de referencia de Fórmula I está representado por el compuesto de Fórmula IId:

en donde, R1-R4, L1, L2, G2, G3 y Z1-Z4, son como se describió anteriormente para un compuesto de referencia de Fórmula I, Z5 y Z6 se seleccionan cada uno independientemente de C o N, B1 y B2 se seleccionan independientemente de C6cicloalquilo, C6heterocicloalquilo, C6arilo o C6heteroarilo, y n y m se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2.

La presente invención incluye los compuestos, productos intermedios, ejemplos y métodos de síntesis descritos en el presente documento. Los compuestos se preparan de acuerdo con los esquemas de reacción descritos en el presente documento. A menos que se indique de otro modo, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente.

Métodos de síntesis:

Los compuestos de la presente invención se definen en la reivindicación 1. Los métodos de síntesis proporcionados en el presente documento están generalmente precedidos por sus respectivos esquemas de síntesis. Cuando un procedimiento para un producto intermedio o ejemplo se refiere a un procedimiento análogo para un producto intermedio o ejemplo análogo, dicha referencia incluye el procedimiento para ese producto intermedio o ejemplo análogo, el esquema de síntesis asociado, así como los procedimientos y esquemas utilizados para la síntesis del producto intermedio o ejemplo análogo.

Los compuestos de Fórmulas I, Ia-Ii y IIa-d pueden prepararse mediante los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivatizaciones que son familiares para los expertos en la técnica. Los materiales de partida usados en el presente documento están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos habituales conocidos en la técnica [tales como los métodos descritos en libros de referencia estándar tales como el Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-VI (Wiley-Interscience); o el Comprehensive Organic Transformations, de R.C. Larock (Wiley-Interscience)]. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.

Durante cualquiera de las siguientes secuencias de síntesis, puede ser necesario y/o conveniente proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que se incorporan en el presente documento como referencia.

Los compuestos de Fórmulas I, Ia-Ii y IIa-d, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción analizados a continuación y con el uso de la experiencia común en la técnica. A menos que se indique de otro modo, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y purificación de los productos se realiza mediante procedimientos estándar, que son conocidos para un químico con experiencia común.

Cuando se hace referencia a un procedimiento de síntesis general o ilustrativo, un experto en la técnica puede determinar fácilmente los reactivos apropiados, si no se indican, por extrapolación de los procedimientos generales o ilustrativos. Algunos de los procedimientos generales se proporcionan como ejemplos para la preparación general de los compuestos. Un experto en la técnica puede adaptar fácilmente dichos procedimientos a la síntesis de otros compuestos específicos. La representación de una posición no sustituida en las estructuras mostradas o mencionadas en los procedimientos generales es por conveniencia y no excluye la sustitución como se describe en otra parte del presente documento. Para los grupos específicos que pueden estar presentes, ya sea como grupos en los procedimientos generales o como sustituyentes opcionales no mostrados, consulte las descripciones en el resto de este documento, que incluye las reivindicaciones y la descripción detallada.

Un procedimiento general para la síntesis de los compuestos de Fórmulas I, Ia-Ii y IIa-d se muestra en el Esquema General, a continuación.

Esquema general:

Donde A, B1, B2, L1, X, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente para un compuesto de Fórmulas I, la-Ii e Ilad y LG es igual a un grupo saliente adecuado tal como triflato, mesilato, tosilato, HATU, Cl, Br o I.

En una preparación típica de un compuesto de las Fórmulas I, Ia-Ii y IIa-d, un compuesto de Fórmula (a) se hizo reaccionar en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico adecuado. Las condiciones adecuadas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de los compuestos de Fórmula (a) con una base adecuada, tal como Cs2CO3 o K²CO³ , y un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(dppf)Cl² DCM. Los disolventes adecuados para el uso en la síntesis anterior incluyen 1,4-dioxano, agua, DME y mezclas de los mismos. La mezcla se desgasificó con nitrógeno seis veces y se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 h en atmósfera de nitrógeno para producir el compuesto de Fórmula (b). El proceso anterior se llevó a cabo a temperaturas entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 150 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 100 °C. El proceso anterior se llevó a cabo preferentemente a presión atmosférica o cercana a esta, aunque si se desea se pueden usar presiones más altas o más bajas. Se usaron preferentemente cantidades sustancialmente equimolares de reactivos, aunque si se desea se pueden usar cantidades mayores o menores.

El compuesto de Fórmula (b) se hizo reaccionar con un ácido borónico adecuado en condiciones de acoplamiento de Suzuki. Las condiciones adecuadas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de compuestos de Fórmula (b) con una base adecuada, tal como Cs2CO3 o K²CO³ , y un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(dppf)ChDCM o Pd(PPh3)4. Los disolventes adecuados para el uso en la síntesis anterior incluyen 1,4-dioxano, agua, DMe y mezclas de los mismos. La mezcla se desgasificó con nitrógeno seis veces y se calentó a reflujo durante aproximadamente 5 h en atmósfera de nitrógeno para producir el compuesto de Fórmula (c). El proceso anterior se llevó a cabo a temperaturas entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 90 °C. El proceso anterior se llevó a cabo preferentemente a presión atmosférica o cercana a esta, aunque si se desea se pueden usar presiones más altas o más bajas. Se usaron preferentemente cantidades sustancialmente equimolares de reactivos, aunque si se desea se pueden usar cantidades mayores o menores.

El compuesto de Fórmula (c) se hizo reaccionar en atmósfera de hidrógeno con paladio sobre carbono, preferentemente con desgasificación de la mezcla con hidrógeno aproximadamente 6 veces. Los disolventes adecuados para el uso en la síntesis anterior incluyen acetato de etilo y metanol. El proceso anterior se llevó a cabo a temperaturas entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 60 °C, o preferentemente a temperatura ambiente, para producir el compuesto de Fórmula (d). El proceso anterior se llevó a cabo preferentemente a presión atmosférica o cercana a esta, aunque si se desea se pueden usar presiones más altas o más bajas. Se usaron preferentemente cantidades sustancialmente equimolares de reactivos, aunque si se desea se pueden usar cantidades mayores o menores.

El compuesto de Fórmula (d) se hizo reaccionar con un cloruro de acriloílo adecuado con una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen bases orgánicas tales como TEA o DIPEA. El proceso anterior se llevó a cabo a temperaturas entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente temperatura ambiente, o preferentemente a 0 °C, para producir el compuesto de Fórmula (d). El proceso anterior se llevó a cabo preferentemente a presión atmosférica o cercana a esta, aunque si se desea se pueden usar presiones más altas o más bajas. Se usaron preferentemente cantidades sustancialmente equimolares de reactivos, aunque si se desea se pueden usar cantidades mayores o menores.

Ejemplos: Preparaciones y Productor intermedios

Esquema 1 (Referencia)

2-cloro-6-(3-nitrofenil)nicotinonitrilo (3). A una solución de ácido 3-nitrofenilborónico 2 (5,19 g, 30 mmol), Cs2CO3 (19,56 g, 60 mmol) y 2,6-dicloronicotinonitrilo 1 (5,51 g, 33 mmol) en 1,4-dioxano seco (100 mL) se añadió Pd(dppf)CbDCM (2,4 g, 3,0 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se sometió a reflujo por 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 20:1 a 3:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1,6 g, 21%).

2-cloro-6-(3-nitrofenil)nicotinamida (4). A una solución de 2-cloro-6-(3-nitrofenil)nicotinonitrilo 3 (259 mg, 1,0 mmol) y acetaldoxima (88 mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y agua (5 mL) se añadió CuCl² (15 mg, 0,1 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (240 mg, 84%). MS (ESI): m/z =277,9 [M+H]+.

6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (6). A una solución de 2-cloro-6-(3-nitrofenil)nicotinamida 4 (240 mg, 0,87 mmol), Cs2cO3 (567 mg, 1,74 mmol) y ácido bifenil-4-ilborónico 5 (203 mg, 0,95 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2,5 mL) se añadió Pd2(dba)3 (80 mg, 0,09 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se sometió a reflujo por 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 150:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (110 mg, crudo).

6-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (7). A una solución de 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 6 (110 mg, 0,27 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se añadió Pd/C (10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un aceite rojo (61 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 382,1 [M+H]+.

Ejemplo 1 (Referencia)

6-(3-acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida

A una solución de 6-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 7 (38 mg, 0,1 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 8 (9 mg, 0,1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (30 mg, 71%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 610,36 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,72-7,97 (m, 7H), 7,49 (s, 1H), 7,33-7,52(m, 3H), 7,24(t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,9-7,13(m, 4H), 6,45 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 10,5 Hz, 1H), MS (ESI, método A): m/z = 436,0 [M H]+, tR=1,553 min., HPLC: 97,5% (214nm), 98,0% (254nm).

Esquema 2

2,6-dicloronicotinamida (2). A 2,6-dicloronicotinonitrilo 1 (1,73 g, 10 mmol) se añadió conc H²SO⁴ (10 mL) y agua (2 mL). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó por 1 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua helada, luego se ajustó a PH = 8 con amoníaco-agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua (20 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido marrón (1,4 g, 73%). MS (ESI): m/z = 191,1 [M+H]+.

6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (4). A una solución de 2,6-dicloronicotinamida 2 (668 mg, 3,5 mmol), Cs2CO3 (1,14 g, 7 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 3 (749 mg, 3,5 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) se añadió Pd(dppf)CbDCM (285 mg, 0,35 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se sometió a reflujo por 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 20:1 a 3:1 éter de petróleo/acetato de etilo (PE/EA) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (611 mg, 53%). MS (ESI): m/z = 325,0 [M+H]+.

terc-butil-4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (6). A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina 5 (232 mg, 0,75 mmol), K²CO³ (207 mg, 1,50 mmol) y 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 4 (162 mg, 0,50 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 mL) y agua (1 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,10 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 70:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (232 mg, crudo).

terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (7). A una solución de 4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 6 (232 mg, 0,75 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se añadió Pd/C (10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (215 mg, 60% para dos etapas). MS (ESI): m/z = 474,1 [M+H]+.

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (Ejemplo 2) (8). A una solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)piperidina-1 -carboxilato 7 (215 mg, 0,45 mmol) en diclorometano seco (6 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 5:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (120 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 374,2 [M+H]+.

Ejemplo 3

6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida 8 (26 mg, 0,07 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 9 (7 mg, 0,07 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (13 mg, 44%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) ó 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71­ 7,62 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,21-7,11 (m, 2H), 7,10-7,01 (m, 4H), 6,60 (dd, J = 16,8, 10,5 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,68 (dd, J = 10,5, 2,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,79 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,03 (br, 2H), 1,80 (ddd, J = 25,5, 12,5, 4,2 Hz, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 428,0 [M H]+, tn=1,480 min. HPLC: 96,7% (214nm), 99,3% (254nm).

Esquema 3

terc-butil 4-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato (3). A una solución de 2,6-dicloronicotinonitrilo 1 (519 mg, 3,0 mmol) y terc-butil piperazina-1-carboxilato 2 (558 mg, 3,0 mmol) en etanol (15 mL) se añadió K²CO³ (636 mg, 6,0 mmol), y la solución resultante se sometió a reflujo por 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 5:1 a 2:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un sólido blanco (600 mg, 62%). MS (ESI): m/z = 345,1 [M Na]+.

6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (4). A terc-butil-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato 3(600 mg, 10 mmol) se añadió H²SO⁴ (conc., 5 mL) y agua (1 mL). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó por 1 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua helada, luego se ajustó a PH = 8 con amoníacoagua. El precipitado se filtró, se lavó con agua (20 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (420mg, 94%). MS (ESI): m/z = 241,0 [M H]+.

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (Ejemplo 4) (6). A una solución de 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 4 (420 mg, 1,75 mmol), K²CO³ (483 mg, 3,5 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 5 (374 mg, 1,75 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (231 mg, 0,20 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 70:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (260 mg, 58%). MS (ESI): m/z = 375,0 [M H]+.

Ejemplo 5

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida 6 (59 mg, 0,16 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 7 (14 mg, 0,16 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (27 mg, 40%) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCb) ó 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 12,0, 8,4 Hz, 4H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64-6,56 (m, 1H), 6,37 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,73 (s, 4H).MS (ESI, método A): m/z = 429,2 [M H]+, tn=1,454 min., HPLC: 97,5% (214nm), 98,0% (254nm).

Esquema 4

6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (1). 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 1 se sintetizó usando el mismo procedimiento anterior proporcionando un sólido amarillo (611 mg, 53%). MS (ESI): m/z = 325,0 [M+H]+.

terc-butil-3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (3). El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato provided como un sólido blanco (300 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 458,2 [M+H]+.

terc-butil-3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (4). El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)piperidina-1 -carboxilato proporcionado como un sólido blanco (240 mg, 45% para dos etapas). MS (ESI): m/z = 460,1 [M+H]+.

2-(4-fenoxifenil)-6-(pirrolidin-3-il)nicotinamida(5). El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida como un sólido blanco (190 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 360,1 [M+H]+.

Ejemplo ⁶

6-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 3 como un sólido blanco (18 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, CD³OD) ó 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = ^{8 , 8} Hz, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,65 (dd, J = 16,7, 10,6 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,74 (dd, J = 9,5, 7,4 Hz, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 3H), 2,34 (dtd, J = 30,9, 12,6, 8,0 Hz, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 414,2 [M H]+, tR=1,421 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

Esquema 5 (Referencia)

terc-butil 4-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato (3). A una solución de 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 1 (130 mg, 0,4 mmol) y ácido 4-nitrofenilborónico 2 (67 mg, 0,4 mmol) en DME (10 mL)/agua (3 mL), se añadió K²CO³ (110 mg, 0,8 mmol) y Pd(dppf)Cl² (33 mg, 0,04 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 70:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 412,1 [M+H]+.

6-(4-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (4). A una solución de terc-butil 4-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato 3 (60 mg, 0,15 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se añadió Pd/C (6 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (42 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 382,0 [M+H]+.

Ejemplo 7 (Referencia)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida

A una solución de 6-(4-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 4 (42 mg, 0,11 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 5 (10 mg, 0,11 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (2,5 mg, 10%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD³OD) ó 8,17-8,11 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,81 (s, 3H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,47-6,38 (m, 2H), 5,82-5,76 (m, 1H). MS (ESI, método A): m/z = 435,9 [M H]+, tn=1,540 min., HPLC: 97,5% (214nm), 98,7% (254nm).

Esquema 6

Ejemplo 8

terc-butil 5-(trifluorometilsulfoniloxi)-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (3). A una solución de terc-butil 3-oxopiperidina-1-carboxilato 1 (495 mg, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) en un frasco de tres cuellos se añadió diisopropilamida de litio (2,0M, 2,5 mL, 5,0 mmol) a - 78 °C. Después de agitar por 2 h a -78 °C, una solución de trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida 2 (1,8 g, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió, y la solución se agitó por un período adicional de 30 min a esta temperatura, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 3 h. Agua (30 mL) se añadió para apagar la reacción, y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con éter de petróleo para producir el compuesto del título como un aceite marrón (1,4 g, 85%).

terc-butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (5). A una solución de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) 4 (559 mg, 2,2 mmol), k Oac (588 mg, 6,0 mmol) y terc-butil 5-(trifluorometilsulfoniloxi)-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 3 (662 mg, 2,0 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 mL) se añadió Pd(dppf)ChDCM (326 mg, 0,4 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 85°C y se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con 100:1 a 20:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un aceite marrón (336 mg, 54%).

terc-butil-5-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (7). A una solución de terc-butil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -3,4-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato 5 (260 mg, 0,84 mmol), Cs²COa (456 mg, 1,4 mmol) y 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 6 (227 mg, 0,7 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió Pd(dppf)ChDCM (57 mg, 0,07 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 100:1 a 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (240 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 472,2 [M H]+.

terc-butil 3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (8). A una solución de terc-butil 5-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 7 (240 mg, 0,5 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se añadió Pd/C (24 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (230 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 474,2 [M H]+.

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-3-il)nicotinamida (9). A una solución de terc-butil 3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)piperidina-1 -carboxilato 8 (150 mg, 0,32 mmol) en diclorometano seco (6 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (77 mg, 71%). MS (ESI): m/z =374,2 [M H]+.

Ejemplo 8

6-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-3-il)nicotinamida 9 (19 mg, 0,05 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 10 (5 mg, 0,05 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (7 mg, 34%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCla) ó 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,12-7,01 (m, 4H), 6,62 (dd, J = 16,6, 10,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,75-5,60 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,89-4,55 (m, 1H), 4,30-3,90 (m, 1H), 3,50 (t, J = 12,2 Hz, 0,5H), 3,24-3,06 (m, 1H), 2,99 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 12,2 Hz, 0,5H), 2,13 (s, 1H), 1,87 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,64 (s, 1H). MS (ESI, método A): m/z = 428,0 [M H]+, tn=1,526 min., HPLC: 93,3% (214nm), 99,8% (254nm).

Esquema 7 (Referencia)

20% Ejemplo 9

terc-butil 1-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato (3). A una solución de 2,6-dicloronicotinonitrilo 1 (346 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 mL) se añadió terc-butil piperidin-4-ilcarbamato 2 (400 mg, 2,0 mmol) y K²CO³ (552 mg, 4,0 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo se agitó por 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 a 5:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un sólido blanco (470 mg, 70%). MS (ESI, método A): m/z = 337,2 [M H].+

6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-cloronicotinamida (4). A terc-butil 1-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il) piperidin-4-ilcarbamato 3 (470 mg, 1,4 mmol) se añadió H²SO⁴ (conc., 5 mL) y agua (1 mL). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó por 1 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua helada, luego se ajustó a PH = 8 con amoníaco-agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua (10 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (340 mg, 96%). MS (ESI): m/z = 255,0 [M H]+.

6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (6). A una solución de 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-cloronicotinamida 4 (51 mg, 0,2 mmol), K²CO³ (55 mg, 0,4 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 5 (43 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (18 mg, 0,02 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 70:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 389,2 [M H]+.

Ejemplo 9 (Referencia)

6-(4-acrilamidopiperidin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida

A una solución de 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 6 (62 mg, 0,16 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 7 (15 mg, 0,16 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (14 mg, 20%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCla) ó 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 4H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,44 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 4,24-4,08 (m, 1H), 3,08 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,47 (dt, J = 11,3, 6,1 Hz, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 443,2 [M H]+, tn=1,434 min., HPLC: 99,1% (214nm), 99,3% (254nm).

Esquema 8 (Referencia)

Ejemplo 10

terc-butil 1-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato (3). A una solución de 2, 6-dicloronicotinonitrilo 1 (346 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 mL) se añadió terc-butil piperidin-4-ilcarbamato 2 (372 mg, 2,0 mmol) y K²CO³ (552 mg, 4,0 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó por 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 a 5:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un sólido blanco (365 mg, 57%). MS (ESI, método A): m/z = 345,1 [M Na]+.

6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-cloronicotinamida (4). A terc-butil 1-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il) pirrolidin-3-ilcarbamato 3 (357 mg, 1,1 mmol) se añadió H²SO⁴ (conc., 5 mL) y agua (1 mL). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó por 1 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua helada, luego se ajustó a PH = 8 con amoníaco-agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua (10 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido marrón (192 mg, 72%). MS (ESI, método A): m/z = 241,0 [M h ]+.

6-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (6). A una solución de 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-cloronicotinamida 4 (192 mg, 0,79 mmol), K²CO³ (220 mg, 1,6 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 5 (171 mg, 0,8 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (69 mg, 0,08 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 70:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (92 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 375,2 [M H]+.

Ejemplo 10 (Referencia)

6-(3-acrilamidopirrolidin-1 -il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida

A una solución de 6-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 6 (92 mg, 0,25 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,14 mL, 1,0 mmol) y cloruro de acriloilo 7 (23 mg, 0,25 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (58 mg, 54%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCb) ó 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 12,6, 8,3 Hz, 4H), 6,40-625 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 2H), 5,67 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,71 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 11,2, 6,0 Hz, 1H), 3,75-340 (m, 4H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H). MS (ESI, método A): m/z = 429,0 [M H]+, tR=1,443 min., HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

Ejemplo 11 (Referencia)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.

Ejemplo 12 (Referencia)

1-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.

Ejemplo 13 (Referencia)

1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.

Ejemplo 14 (Referencia)

1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

Con referencia al Ejemplo 34 esquema y associated experimental procedures y data described below.

Esquema 9 (Referencia)

terc-butil 3-(tosiloxi)azetidina-1-carboxilato (2). A una solución de terc-butil 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato 1 (2,0 g, 11,5 mmol) en piridina (25 mL) se añadió TsCl (2,64 g, 13,8 mmol), y la solución resultante se agitó por 16 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo crudo se purificó por columna de gel de sílice, eluyendo con 5:1 éter de petróleo/acetato de etilo para producir el compuesto del título (3,2 g, 85%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 350,0 [M+Na]+.

Etil-1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (4). A una solución de tercbutil 3-(tosiloxi)azetidina-1-carboxilato 2 (1,3 g, 3,88 mmol) y CsCO3 (2,12 g, 6,48 mmol) en DMF (25 mL) se añadió etil 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato 3 (1,0 g, 3,24 mmol), y la solución resultante se agitó por 16 h a 100°C. El solvente se evaporó y el residuo crudo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con 3:1 éter de petróleo/acetato de etilo para producir el compuesto del título (1,39 g, 93%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 464,0 [M+H]+.

ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5). A una solución de etil 1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato 4 (1,39 g, 3,0 mmol) en EtOH (20 mL) y agua (2 mL) se añadió LiOH (630 mg, 15,0 mmol), y la solución resultante se agitó por 16 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en agua (5 mL) y la solución resultante se acidificó con 2 N ácido hidroclórico hasta pH = 6. El precipitado se filtró, se lavó con agua (15 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título (1,2 g, 92%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 436,0 [M+H]+.

terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato (6). A una solución de ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 5 (800 mg, 1,84 mmol), NH4Cl (120 mg, 2,21 mmol) y HATU (1,04 mg, 2,76 mmol) en DMF seco (10 mL) se añadió DIPEA (957 mg, 7,36 mmol), y la solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completó, la solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con 40:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (700 mg, 82%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 435,0 [M+H]+.

1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (7). A una solución de 3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato 6 (700 mg, 1,61 mmol) en DCM (20 mL) se añadió HCl concentrado (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después de que la reacción se completó, la solución se concentró para producir el compuesto del título (600 mg, 100%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 335,0 [M H]+.

Ejemplo 15 (Referencia)

1-(1-acriloilazetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

A una solución de 1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 7 (300 mg, 0,81 mmol) en DCM seco (15 mL) se añadieron DIEA (316 mg, 2,43 mmol) y cloruro de acriloilo (88 mg, 0,97 mmol) a 0°C, y la solución resultante se agitó a 0°C por 10 min. Agua (10 mL) se añadió para apagar la reacción. La mezcla se diluyó con DCM (20 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (ACN-H²O = 20-70, 0,1%FA) para producir el compuesto del título (160 mg, 51%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 68,38 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 5H), 6,43-6,34 (m, 1H), 6,20-6,12 (m, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,38-5,29 (m, 1H), 4,78-4,68 (m, 1H), 4,59-4,49 (m, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 389,1 [M H]+, tR = 1,374 min. HPLC: 99,7% (214nm), 99,7% (254nm).

Ejemplo 16 (Referencia)

1-(4-acrilam idofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.

Ejemplo 17 (Referencia)

1-(3-aminofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.

Ejemplo 18 (Referencia)

1-(3-acrilam idofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.

Ejemplo 19 (Referencia)

(S)-1 -(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.

Ejemplo 20 (Referencia)

(R)-1 -(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.

Esquema 10 (Referencia)

D

Ejemplo 21

2.4- dicloropirimidina-5-carbonM cloruro (2). A una solución de ácido 2,4-dihidroxipirimidina-5-carboxílico (5,0 g, 32,0 mmol) en POCl3 (50 mL) se añadió PCls (23,9 g, 115,2 mmol), y la solución resultante se calentó hasta 115 °C y se agitó por 12 h. El solvente se evaporó y el residuo crudo se diluyó con acetato de etilo (100 mL). El sólido se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite marrón (6,2 g, 92%).

2.4- dicloropirimidina-5-carboxamida (3). A una solución de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonil cloruro (6,2 g, 29,3 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se añadió amoníaco (1,0 g, 58,3 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) en forma de gotas a 0 °C, y la solución resultante se agitó por 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL), y se lavó con agua (2 x 80 mL) y salmuera (2 x 80 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (4,5 g, 80%). MS (ESI): m/z = 191,8 [M H]+.

2-cloro-4-(4-fenoxifenil)pirimidina-5-carboxamida (4). A una solución de ácido 4-fenoxifenilborónico (1,0 g, 4,7 mmol), K²CO³ (1,4 g, 10,4 mmol) y 2,4-dicloropirimidina-5-carboxamida (1,0 g, 5,2 mmol) en 1,4-dioxano (24 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (380 mg, 0,52 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 60 °C y se agitó por 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con 100 : 1 diclorometano/metanol para producir el compuesto del título como un sólido marrón (410 mg, 24%). MS (ESI): m/z = 325,9 [M H]+.

ferc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (6). A una solución de 2-cloro-4-(4-fenoxifenil)pirimidina-5-carboxamida 4 (410 mg, 1,26 mmol), K²CO³ (521,6 mg, 3,78 mmol) y terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 5 (583 mg, 1,89 mmol) en DME (30 mL) y agua (5 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (146 mg, 0,126 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, y luego se calentó hasta 85 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 80 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido marrón (420 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 472,8 [M H]+.

terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato (7). A una solución de ferc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 6 (100 mg, 0,212 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se añadió Pd/C (20 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (96 mg). MS (ESI): m/z = 474,8 [M+H]+.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)pirimidina-5-carboxamida (8). A una solución de ferc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il) piperidina-1-carboxilato 7 (96 mg, crudo) en diclorometano seco (2 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 5 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 88% para dos etapas). MS (ESI): m/z = 374,9 [M+H]+.

Ejemplo 21 (Referencia)

2-(1-acriloilpiperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)pirimidina-5-carboxamida

A una solución de 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)pirimidina-5-carboxamida 8 (70 mg, 0,187 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TEA (56,7 mg, 0,56 mmol) y cloruro de acriloilo (25,3 mg, 0,28 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 min. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (50 mg, 63%) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,95 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49-7,36 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 1H), 7,16-7,04 (m, 4H), 6,64 (dd, J = 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,71 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,37-3,19 (m, 2H), 2,89 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 9,9 Hz, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 428,8 [M H]+, tn=1,407 min., HPLC: 99,8% (214nm), 99,6% (254nm).

Esquema 11 (Referencia)

1- (íerc-butoxicarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il trifluorometanosulfonato (2). A una solución de terc-butil 3-oxopirrolidina-1-carboxilato 1 (5,0 g, 27,0 mmol) en tetrahidrofurano (130 mL) en un frasco de tres cuellos se añadió diisopropilamida de litio (2,0M, 16,2 mL, 32,4 mmol) a -78 °C. Después de agitar por 2 h a -78 °C, una solución de trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil) metanosulfonamida (10,1 g, 28,4 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió, y la solución se agitó por un período adicional de 30 min a esta temperatura, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 3 h. Agua (30 mL) se añadió para apagar la reacción, y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo para producir el compuesto del título como un aceite marrón (4,2 g, 49%).MS (ESI): m/z = 318,1 [M H]+.

íerc-butil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato (3). A una solución de bis(pinacolato)diborona (4,0 g, 15,9 mmol), KOAc (2,59 g, 26,4 mmol) y 1-(ferc-butoxicarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il trifluorometanosulfonato 2 (4,2 g, 13,2 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (965 mg, 1,32 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 85 °C y se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo desde 100 : 1 a 20 : 1 éter de petróleo/acetato de etilo para producir el compuesto del título como un aceite marrón (1,2 g, 31%). MS (ESI): m/z = 296,1 [M H]+.

íerc-butil-3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato (5). A una solución de tercbutil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato 3 (136 mg, 0,46 mmol), K²CO³ (127 mg, 0,92 mmol) y 2-cloro-4-(4-fenoxifenil)pirimidina-5-carboxamida 4 (100 mg, 0,31 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (35,5 mg, 0,031 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 70 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 64%). MS (ESI): m/z = 458,8 [M H]+.

íerc-butil-3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (6). A una solución de ferc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato 5 (90 mg, 0,20 mmol) en acetato de etilo (3 mL) y MeOH (3 mL) se añadió Pd/C (20 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (80 mg, 88%). MS (ESI): m/z = 461,1 [M+H]+.

4-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)pirimidina-5-carboxamida (7). A una solución de ferc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato 6 (80 mg, 0,174 mmol) en diclorometano seco (2 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 360,8 [M+H]+.

Ejemplo 22 (Referencia)

2- (1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)pirimidina-5-carboxamida

A una solución de 4-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)pirimidina-5-carboxamida 7 (70 mg, crudo) en DCM (5 mL) se añadió TEA (59 mg, 0,58 mmol) y cloruro de acriloilo (26 mg, 0,29 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 min. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (20 mg, 25%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) ó 8,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 6,55-6,47 (m, 1H), 6,39 (d, J = 16,8, Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,14-3,96 (m, 2H), 3,94-3,78 (m, 2H), 3,76-3,62 (m, 1H), 2,55­ 2,36 (m, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 414,8 [M H]+, tn=1,382 min., HPLC: 99,0% (214nm), 98,4% (254nm).

Esquema 12

terc-butil-3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato (3). A una solución de terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato 1 (136 mg, 0,0,46 mmol), K²CO³ (127,5 mg, 0,92 mmol) y 6-cloro-2-(4-fenoxifenil) nicotinamida 2 (100 mg, 0,31 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 mL) y agua (1 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (35,6 mg, 0,031 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 85 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 50 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (84 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 458,1 [M+H]+.

terc-butil 3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (4). A una solución de terc-butil 3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato 3 (84 mg, 0,18 mmol) en acetato de etilo (5 mL) y MeOH (5 mL) se añadió Pd/C (40 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 12 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (80 mg, 95%). MS (ESI): m/z = 459,8 [M+H]+.

2-(4-fenoxifenil)-6-(pirrolidin-3-il)piridina-3-carboxamida (5). A una solución de terc-butil 3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato 4 (80 mg, 0,17 mmol) en diclorometano seco (2 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 359,9 [M+H]+.

Ejemplo 23

6-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)piridina-3-carboxamida

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(pirrolidin-3-il)piridina-3-carboxamida 5 (70 mg, crudo) en DCM (5 mL) se añadió TEA (59 mg, 0,58 mmol) y cloruro de acriloilo (26,4 mg, 0,29 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 min. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (18 mg, 25% para dos etapas) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,06 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11-7,09 (m, 4H), 6,55-6,47 (m, 1H), 6,41 (d, J = 16,8, Hz, 1H), 5,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,65 (br, 1H), 5,45 (br, 1H), 4,14-3,96 (m, 1H), 3,94-3,78 (m, 2H), 3,76-3,62 (m, 2H), 2,55-2,36 (m, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 413,8 [M H]+, tn=1,393 min., HPLC: 97,3% (214nm), 99,5% (254nm).

Esquema 13 (Referencia)

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)piridina-3-carbonitrilo (2). A solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)piperidina-1 -carboxilato (100 mg, 0,21 mmol) en POCE (3 mL) se calentó hasta 100 °C y se agitó por 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (3 mL), y se basificó con NaHCO3 acuoso saturado hasta PH=10. Luego la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 8: 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un aceite marrón (10 mg, 13%). MS (ESI): m/z = 356,1 [M H]+.

Ejemplo 24 (Referencia)

6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)piridina-3-carbonitrilo

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)piridina-3-carbonitrilo 2 (10 mg, 0,028 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TEA (8,5 mg, 0,084 mmol) y cloruro de acriloilo (3,8 mg, 0,042 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 min. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (13 mg, 44%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 4H), 6,64 (dd, J = 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,85-4,79 (m, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 3,25­ 4,18 (m, 1H), 3,12 (tt, J = 12,0, 3,8 Hz, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 409,8 [M H]+, tn=1,669 min., HPLC: 98,7% (214nm), 98,8% (254nm).

Esquema 14

terc-butil 4-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato (3). A una solución de 2,6-dicloronicotinonitrilo 1 (1,0 g, 5,78 mmol) y ferc-butil piperazina-1-carboxilato 2 (1,08 g, 5,78 mmol) en etanol (20 mL) se añadió K²CO³ (636 mg, 6,0 mmol). La solución resultante se sometió a reflujo por 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo desde 5:1 a 2:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un sólido blanco (800 mg, 43%). m S (ESI): m/z = 345,1 [M Na]+.

6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (4). A terc-butil-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato 3(800 mg, 2,5 mmol) se añadió H²SO⁴ conc. (5 mL) y agua (1 mL). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó por 40 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua helada, luego se ajustó a PH = 8 con amoníaco-agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua (20 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (580 mg, 96%). MS (ESI): m/z = 241,1 [M H]+.

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (6). A una solución de 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 4 (580 mg, 2,41 mmol), Cs2CO3 (2,35 g, 7,23 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 5 (619 mg, 2,89 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd2(dba)3 (220 mg, 0,24 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (480 mg, 52%). MS (ESI): m/z = 375,1 [M H]+.

Ejemplo 25

(E)-6-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-1 -il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida

A mezcla de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida 6 (100 mg, 0,27 mmol), hidrocloruro del ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico 7 (53 mg, 0,32 mmol), HATU (152 mg, 0,4 mmol), y DIPEA (172,5 mg, 1,34 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente por 12 h. La solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (30 mg, 23%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ó 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 15,3, 8,3 Hz, 4H), 6,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 3,89-3,68 (m, 10H), 2,76 (s, 6H). MS (ESI, método F): m/z = 485,9 [M H]+, tR=1,249 min., HPLC: 93,3% (214nm), 93,0% (254nm).

Esquema 15 (Referencia)

Ejemplo 26

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (3). A una solución de terc-butil 4-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato 1 (300 mg, 0,93 mmol), K²CO³ (385 mg, 2,79 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 2 (297 mg, 1,39 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL) y agua (2 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (68 mg, 0,093 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (260 mg, 58%). MS (ESI): m/z = 457,1 [M H]+.

hidrocloruro del ácido 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotínico (4). En un tubo sellado de 20 mL, se colocó una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida 3 (140 mg, 0,31 mmol) en HCl concentrado (5 mL). La mezcla se calentó hasta 115 °C y se agitó por 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (120 mg, 95%). MS (ESI): m/z = 376,1 [M H]+.

Ejemplo 26 (Referencia)

ácido 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)piridina-3-carboxílico

A una solución de hidrocloruro del ácido 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotínico 4 (120 mg, 0,32 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (162 mg, 1,6 mmol) y cloruro de acriloilo (35 mg, 0,38 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (15 mg, 11%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 68,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 80 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,65-6,55(m, 2H), 6,38 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,86-375 (m, 8H). MS (ESI, método F): m/z = 429,8 [M H]+, tR=1,477 min., HPLC: 93,5% (214nm), 93,0% (254nm).

Esquema 16

4-(4-bromofenoxi)benzonitrilo (3). La mezcla de 4-bromofenol 1 (0,50 g, 2,9 mmol), 4-fluorobenzonitrilo 2 (0,28 g, 2,3l mmol), K²CO³ (0,80 g, 5,8 mmol) y DMF (4 mL) se agitó a 115 °C por 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con 100:1 éter de petróleo/EtOAc para producir el compuesto del título (0,59 g, 74%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67,86 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 60 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 5,1, 4,7 Hz, 4H).

4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (4). La mezcla de 4-(4-bromofenoxi)benzonitrilo 3 (0,59 g, 2,15 mmol), bispinacolato diboron (1,09 g, 4,3 mmol), KOAc (0,63 g, 6,45 mmol), Pd(dppf)Cl² (0,157 g, 0,215 mmol) y DMF (3,5 mL) se desgasificó con N²6 veces y luego se agitó bajo reflujo por 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con 50:1 éter de petróleo/EtOAc para producir el compuesto del título (0,55 g, 79%) como un sólido blanco.

2-(4-(4-cianofenoxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (ver Esquema 48) como un sólido amarillo (0,15 g, 37%). MS (e S i): m/z = 400,1 [M H]+.

Ejemplo 27

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-cianofenoxi)fenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (40 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 4H), 6,86 (dd, J = 17,8, 9,3 Hz, 2H), 6,16 (dd, J = 16,7, 2,2 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,4, 2,2 Hz, 1H), 3,66-3,67 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 454,1 [M H]+, tR=1,685 (min). HPLC: 97,1% (214nm), 99,7% (254nm).

Esquema 17 (Referencia)

C

1- bromo-4-(ciclohexiloxi)benceno (3). La mezcla de 1-bromo-4-yodobenceno 1 (2,83 g, 10 mmol), ciclohexanol 2 (5,0 g, 50 mmol), CuI (^{0 , 381} g, 2,0 mmol), 1,10-fenantrolina (0,793 g, 4,0 mmol), Cs²CO³ (8,15 g, 25 mmol) y tolueno (5 mL) se agitó a 120 °C en a tubo sellado bajo N² por 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se secó sobre Na²SO⁴ , concentró al vacío y se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con 20:1 éter de petróleo/EtOAc para producir el compuesto del título (1,17 g, 46%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCla) ⁶ 7,40-7,33 (m, 2H), 6,83-6,77 (m, 2H), 4,26-4,16 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,65-1,47 (m, 3H), 1,45-1,25 (m, 3H).

2- (4-(ciclohexiloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un aceite marrón (1,04 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) ⁶ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,40-4,25 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 4H), 1,48-1,23 (m, 14H).

2-(4-(ciclohexiloxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como una goma marrón (0,157 g, 41%). MS (ESI): m/z = 381,1 [M H]+.

Ejemplo 28 (Referencia)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(ciclohexiloxi)fenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (61 mg, 34%). 1H NMR(400 MHz, CD³OD) ⁶ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87-6,76 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 4,43-4,35 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, ⁸ H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,63-1,34 (m, ⁶ H). MS (ESI, método A): m/z = 435,2 [M H]+, tR=1,800 (min). HPLC: 98,2% (214nm), 98,5% (254nm).

Esquema 18 (Referencia)

Ejemplo ¿-.i

2-(3-metoxi-4-metilfenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (ver Esquema 48) como un sólido marrón (0,238 g, 58%). MS (ESI): m/z = 327,1 [M H]+.

Ejemplo 29 (Referencia)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(3-metoxi-4-metilfenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (115 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 67,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 6,88-6,78 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75-3,78 (m, 8H), 2,24 (s, 3H).MS (ESI, método A): m/z = 381,1 [M H]+, tn=1,513 (min). HPLC: 95,9% (214nm), 98,7% (254nm).

Esquema 19 (Referencia)

2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como una goma marrón (0,264 g, 72%). MS (ESI): m/z = 331,1 [M H]+.

Ejemplo 30 (Referencia)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (45 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 67,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, = 1H), 6,88-6,77 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87-3,71 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 385,1 [M H]+, tR=1,527 (min). HPLC: 99,6% (214nm), 99,7% (254nm).

Esquema 20 (Referencia)

5- bromo-2-fenoxipiridina (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-bromofenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un sólido amarillo (3,85 g, 81%).

2-fenoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un sólido amarillo (0,536 g, 90%).

6'-fenoxi-6-(piperazin-1-il)-2,3'-bipiridina-3-carboxamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como una goma marrón (0,14 g, 55%). MS (ESI): m/z = 376,1 [M H]+.

Ejemplo 31 (Referencia)

6- (4-acriloilpiperazin-1-il)-6'-fenoxi-2,3'-bipiridina-3-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (50 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88­ 6,77 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J= 10,6, 1,8 Hz, 1H), 3,87-3,69 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 430,1 [M H]+, tn=1,620 (min). HPLC: 95,1% (214nm), 96,2% (254nm).

Esquema 21 (Referencia)

2-(4-bromofenoxi)piridina (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-bromofenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un sólido amarillo (2,83 g, 57%). MS (ESI): m/z = 250,1 [M H]+.

2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piridina (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un sólido marrón (0,882 g, 74%). MS (ESI): m/z = 298,1 [M H]+.

6-(piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)nicotinamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (ver Esquema 48) como una goma marrón (0,198 g, 53%). m S (Es I): m/z = 376,0 [M H]+.

Ejemplo 32 (Referencia)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (41 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,18 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 8,4, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,82-7,74 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88-6,79 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,86-3,71 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 430,1 [M H]+, tn=1,560 (min). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

Esquema 22 (Referencia)

2-(4-clorofenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (ver Esquema 48) como una goma marrón (0,23 g, 72%).

Ejemplo 33 (Referencia)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (50 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 67,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,87-3,69 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 371,0 [M H]+, tn=1,645 (min). HPLC: 95,1% (214nm), 95,3% (254nm).

Esquema 23 (Referencia)

Etil 3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato (2). A una solución de carbonato de dietilo (14 g, 120 mmol) en tolueno (100 mL) se añadió NaH (60%, 4,7 g, 12 mmol) a 0 °C, y la solución resultante se calentó hasta 90 °C, luego una solución de 1-(4-fenoxifenil)etanona 1 (10 g, 47 mmol) en tolueno (50 mL) se añadió en forma de gotas durante 30 min, y la solución se sometió a reflujo por 20 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, AcOH/H²O (55 mL/275 mL) se añadió. Tolueno se retiró al vacío, y el residuo crudo se diluyó con agua (500 mL). Luego la mezcla se extrajo con diclorometano (4 x 800 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 9:1 PE/EA para dar el compuesto del título como un aceite marrón (11,5 g, 79%). MS (ESI): m/z = 285,0 [M H]+.

Etil 3-(dimetilamino)-2-(4-fenoxibenzoil)acrilato (3). A solución de etil 3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 2 (9,6 g, 34 mmol) en DMA-DMF (100 mL) se agitó a 100 °C por 1 h. La solución resultante se concentró en alto vacío para dar el compuesto del título (12 g, 100%) como un aceite marrón grueso. MS (ESI): m/z = 340,1 [M H]+.

Etil 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (4). A una solución de etil 3-(dimetilamino)-2-(4-fenoxibenzoil)acrilato 3 (6 g, 17 mmol) en etanol (30 mL) se añadió hidrato de hidrazina(875 mg, 17 mmol), y la solución resultante se calentó hasta 85 °C y se agitó por 3 h. El solvente se evaporó y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 4:1 PE/EA para dar el compuesto del título como un aceite marrón (4,3 g, 78%). MS (ESI): m/z = 309,0 [M H]+.

Etil-1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6c). Cs2CO3 (1,08 g, 3,3 mmol) se añadió a una solución de etil 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato 4 (500 mg, 1,6 mmol) y terc-butil 3-(tosiloxi)pirrolidina-1 -carboxilato 5c (1,1 g, 3,2 mmol) en DMF (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C por 16 h. La mezcla de reacción se concentró en alto vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 DCM/EA para dar el compuesto del título (780 mg, 100%) como un aceite grueso incoloro. MS (ESI): m/z = 478,1 [M H]+.

Se usaron procedimientos similares para preparar los siguientes compuestos: 6a, 6b, 6d, 6g, 6h.

terc-butil-3-(4-(etoxicarbonil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (6a), aceite grueso incoloro, 340 mg, 36%. MS (ESI): m/z = 492,1 [M H]+.

terc-butil-4-(4-(etoxicarbonil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (6b), aceite grueso, 557 mg, 71%. MS (ESI): m/z = 492,1 [M H]+.

Etil-1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6d), sólido blanco, 1,7 g, 61%. MS (ESI): m/z = 464,1 [M H]+.

(S)-etil-1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6g), aceite incoloro, 1,5 g, 99%. MS (ESI): m/z = 478,1 [M H]+.

(R)-etil-1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6h), aceite amarillo, 2 g, 100%. MS (ESI): m/z = 478,1 [M H]+.

Etil 1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6e). A una solución de etil 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato 4 (300 mg, 1,0 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno 5e (140 mg, 1,0 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (8 mL) se añadió carbonato de cesio (950 mg, 3,0 mmol), y la solución resultante se calentó hasta 130 °C y se agitó por 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 4:1 PE/EA para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (290 mg, 68%). MS (ESI): m/z = 430,1 [M H]+.

Se usaron procedimientos similares para preparar el compuesto de 6f: etil 1-(3-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6f), sólido amarillo, 290 mg, 40%. MS (ESI): m/z = 430,1 [M H]+.

ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7c). A una solución de etil 1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-lH- pirazol-4-carboxilato 6c (390 mg, 0,8 mmol) en EtOH (8 mL) se añadió 1N LOH/H²O (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C por 1 h. Luego a la solución se añadió 1N HCl/H²O hasta pH = 4-5, se concentró para dar compuesto del título (690 mg, crudo) como un sólido blanco que contenía sal de LiCl. MS (ESI): m/z = 450,1 [M H]+.

Se usaron procedimientos similares para preparar los siguientes compuestos: 7a, 7b, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h.

1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico ácido (7 a), sólido blanco, 310 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 464,1 [M H]+.

1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico ácido (7b), sólido amarillo, 525 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 464,1 [M H]+.

ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7d), sólido amarillo, 300 mg, 80%. MS (ESI): m/z = 436,1 [M H]+.

ácido 1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7e), sólido blanco, 280 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 402,1 [M H]+.

ácido 1-(3-nitrofenil)-3-(4-phenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7f), aceite amarillo, 260 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 402,1 [M H]+.

ácido (S)-1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7g), espuma amarilla, 1,2 g, 99%. MS (ESI): m/z = 450,1 [M H]+.

ácido (R)-1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7h), aceite amarillo, 1,2 g, 99%. MS (ESI): m/z = 450,1 [M H]+.

Terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato (8c). A una solución de ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 7c (630 mg, crudo, 0,67 mmol) en DMF (20 mL) se añadió HATU (510 mg, 1,33 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, la solución resultante se burbujeó con gas NH³ por 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la solución se concentró en alto vacío y el residuo crudo se diluyó con DCM (50 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4, concentrado para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 100:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (120 mg, 33%) como una espuma incolora. MS (ESI): m/z = 471,2 [M Na]+.

Se usaron procedimientos similares para preparar los siguientes compuestos: 8a, 8b, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (8a), aceite incoloro, 310 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 463,1 [M H]+.

terc-butil-4-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (8b), sólido amarillo, 320 mg, 63%. MS (ESI): m/z = 463,1 [M H]+.

terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato (8d), sólido amarillo, 300 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 435,1 [M H]+.

1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (8e), sólido amarillo, 230 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 401,1 [M H]+.

1-(3-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (8f), sólido amarillo, 260 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 401,0 [M H]+.

(S)-terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato (8g), sólido blanco, 1,2 g, 100%. MS (ESI): m/z = 449,0 [M H]+.

(R) -terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato (8h), sólido blanco, 960 mg, 80%. MS (ESI): m/z = 449,0 [M H]+.

3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. A una solución de terc-butil 3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato 8c (120 mg, 0,27 mmol) en DCM (10 mL) se añadió 6 N HCl/EtOH (5 mL, 30 mmol), se agitó a temperatura ambiente por 1 h, la solución resultante se concentró en alto vacío y el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para dar compuesto del título (86 mg, 91%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDaOD): 68,20 (s, 1H), 7,75 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 4H), 5,32-5,27 (m, 1H), 3,87-3,72 (m, 3H), 3,59-3,50 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 349,1 [M H]+, tR= 1,242 min. HPLC: 99,3% (214nm), 99,5% (254nm).

Se usaron procedimientos similares para preparar los siguientes compuestos: 9a, 9b, 9d, 9g, 9e, y 9f.

3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (9a), sólido blanco, 240 mg, 99%. 1H NMR (400 MHz, CDaOD): 68,23 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48-7,31 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,12-6,97 (m, 4H), 4,76-4,65 (m, 1H), 3,74-3,57 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,28-3,15 (m, 1H), 2,39-2,02 (m, 3H), 2,01-1,84 (m, 1H). MS (ESI, Método A): m/*z = 363,2 [M H]+, tR= 1,255 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (9b), sólido amarillo claro, 3,1 mg, 40%. 1H NMR (300 MHz, CDaOD): 68,18 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 1H), 7,07-6,95 (m, 4H), 4,65­ 4,55 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,29-3,17(m, 2H), 2,42-2,23 (m, 4H). MS (ESI, Método A): m/z = 363,0 [M H]+, tR= 1,288 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 14) (9d), sólido amarillo, 300 mg, 100%. 1H NMR (300 MHz, CD³OD): 68,20-8,14 (m, 1H), 7,82-7,66 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 2H), 7,18-7,1 1(m, 1H), 7,07-6,96 (m, 4H), 5,52-5,40 (m, 1H), 4,64-4,55 (m, 4H). MS (ESI, Método A): m/z = 335,1 [M H]+, tR = 1,235-1,255 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

(S) -3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (9g), sólido blanco, 90 mg, 83%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD): 68,25 (s, 1H), 7,80-7,68 (m, 2H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,11-6,98 (m, 4H), 5,38-5,25 (m, 1H), 3,88-3,69 (m, 3H), 3,62-3,49 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 349,1 [M H]+, tR= 1,219 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

(R)-3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (9h), aceite amarillo, 100mg, 100%. MS (ESI, Método A): m/z = 349,1 [M H]+.

1-(4-aminofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (9e). A una solución de 1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 8e (200 mg, 0,50 mmol) en etanol (8 mL) se añadió NH4Cl acuoso saturado (4 mL), seguido por la adición de polvo de zinc (260 mg, 4,0 mmol) en porciones durante 5 min, luego la solución resultante se agitó por 10 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (150 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD): 68,47 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H),

7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,19-7,13 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 371,1 [M H]+, tR= 1,468 min. HPLC: 97,8% (214nm), 98,0% (254nm).

Se usaron procedimientos similares para preparar el compuesto 8f.

1-(3-aminofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (8f), sólido blanco, 105 mg, 47%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD): 68,60 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,28-7,03 (m, 8H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 371,1 [M H]+, tR= 1,507 min. HPLC: 96,9% (214nm), 98,2% (254nm).

1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 13, referencia)) (10c). A una solución de 3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida 9c (43 mg, 0,12 mmol) y TeA (50 mg, 0,5 mmol) en DCM (10 mL) se añadió cloruro de acriloilo (22 mg, 0,24 mmol) y se agitó a 75 °C por 1 h, el compuesto resultante se concentró y se purificó por TLC preparativa eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (17 mg, 35%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD³OD): 68,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,18-7,08 (m, 1H), 7,03 (dd, J= 15,5, 8,3 Hz, 4H), 6,72-6,58 (m, 1H), 6,32 (dd, J= 15,9, 4,0 Hz, 1H), 5,83-5,73 (m, 1H), 5,18-5,04 (m, 1H), 4,21-3,65 (m, 4H), 2,63-2,45 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 403,1 [M H]+, tR= 1,414 min. HPLC: 95,3% (214nm), 95,3% (254nm).

Se usaron procedimientos similares para preparar los siguientes compuestos: 10a, 10b, 10d, 10e, 10f, 10g y 10h.

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 11, referencia) (10a). Sólido blanco, 39 mg, 23%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 12,3, 8,4 Hz, 4H), 6,89-6,73 (m, 1H), 6,3-6,12 (m, 1H), 5,76 (dd, J = 25,5, 10,7 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 11,5 Hz, 0,5 H), 4,45-4,17 (m, 2H), 4,08 (d, J = 14,3 Hz, 0,5 H), 3,85-3,73 (m, 0,5 H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,27-3,14 (m, 0,5 H), 2,39-2,18 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 417,2 [M H]+, tR= 1,468 min. HPLC: 97,7% (214nm), 98,7% (254nm).

1-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 12, referencia) (10b). Sólido blanco, 4,7 mg, 20,8%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,19 (s, 1H), 7,69 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,25­ 7,12 (m, 1H), 7,04 (dd, J= 12,2, 8,5 Hz, 4H), 6,84 (dd, J = 16,8, 10,7 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 16,8, 1,5 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 10,7, 1,5 Hz, 1H), 4,77-4,64 (m, 1H), 4,61-4,46 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 1H), 3,38 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,34-2,17 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 417,1 [M H]+, tR=1,421 min. HPLC: 97,5% (214nm), 97,8% (254nm).

1-(1-acriloilazetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (10d). Sólido blanco, 19 mg, 18%. 1H NMR (300 MHz, CD³OD) 68,21 (s, 1H), 7,71 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,20-7,09 (m, 1H), 7,06-6,94 (m, 4H), 6,46-6,22 (m, 2H), 5,78 (dd, J = 9,9, 2,3 Hz, 1H), 5,33 (td, J= 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,83-4,65 (m, 2H), 4,62-4,41 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 389,1 [M H]+, tR=1,388-1,401 min. HPLC: 95,1% (214nm), 96,1% (254nm).

1-(4-acrilamidofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 16, referencia) (10e). Sólido blanco, 52 mg, 46%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,67 (s, 1H), 7,89-7,78 (m, 6H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,52-6,37 (m, 2H), 5,82 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 425,2 [M H]+, tR=1,521 min. HPLC: 97,3% (214nm), 97,0% (254nm).

1-(3-acrilamidofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 18, referencia) (10f). Sólido blanco, 24 mg, 24%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 1H), 7,20-7,13(m, 4H), 6,53-6,38(m, 2H), 5,83 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 425,1 [M H]+, tR=1,547 (min). HPLC: 97,6% (214nm), 98,6% (254nm).

(S)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 20, referencia) (10g). Sólido gris, 120 mg, 27%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD) : 68,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,20­ 7,10 (m, 1H), 7,10-6,96 (m, 4H), 6,75-6,55 (m, 1H), 6,32 (ddd, J = 16,8, 4,8, 1,9 Hz, 1H), 5,86-5,72 (m, 1H), 5,21-5,03 (m, 1H), 4,22-4,07 (m, 1H), 4,05-3,67 (m, 3H), 2,64-2,43 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 403,2 [M H]+, tR= 1,421 min. HPLC: 99,0% (214nm), 99,0% (254nm).

(R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 19, referencia) (10h). Sólido blanco, 20 mg, 6%. 1H NMR (300 MHz, CD³OD) : 68,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42-7,30 (m, 2H), 7,17-6,92 (m, 5H), 6,71-6,56 (m, 1H), 6,34-6,25 (m, 1H), 5,80-5,72 (m, 1H), 5,18-5,02 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 4,02-3,65 (m, 3H), 2,62-2,45 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 403,1 [M H]+, tR= 1,409 min. HPLC: 95,0% (214nm), 97,0% (254nm).

Esquema 24 (Referencia)

Ejemplo 34 (Referencia)

1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

A una solución de ácido 4-(dimetilamino)but-2-enóico 11 (22 mg, 0,17 mmol) y HATU (98 mg, 0,26 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida 9c (Esquema 23) (60 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (22 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La solución se concentró en alto vacío y el residuo se diluyó en DCM (10 mL), se lavó con agua (3 x 10 mL), se secó sobre Na²SO⁴ , se concentró para dar un residuo que se purificó por TLC preparativa eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (26 mg, 37%) como un sólido marrón. 1H NMR (300 MHz, CD³OD): ⁶ 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73-7,56 (m, 2H), 7,41-7,27 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05-6,91 (m, 4H), ⁶ ,^{8 8} -^{6 , 6 6} (m, 2H), 5,22-5,02 (m, 1H), 4,24-4,06 (m, 1H), 4,05-3,76 (m, 4,5H), 3,76-3,61 (m, 0,5H), 2,86 (d, J = 6,1 Hz, ⁶ H), 2,66-2,39 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 459,8 [M H]+, tR= 1,244 min. HPLC: 97,5% (214nm), 98,2% (254nm).

Esquema 25

4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un sólido blanco (^{10 , 2} g, 80%).

2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4). La mezcla de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol 2 (1,0g, 4,5mmol), 3-fluorofenilborónico 3 (0,70 g, 5,0 mmol), Cu(OAc)² (1,0 g, 5,0 mmol), Et3N (2,75 g, 27,3 mmol), tamiz molecular 4A (1 g) y CH²Cl² (15 mL) se agitó a temperatura ambiente por 16 h. Luego la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con ^{20 : 1} éter de petróleo/EtOAc para producir el compuesto del título (0,45 g, 32%) como un sólido blanco.

2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como un sólido blanco (0,15 g, 41%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]+.

Ejemplo 35

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (50 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,93-6,75 (m, 5H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,84 -3,72 (m, ⁸ H). MS (ESI, método A): m/z = 447,1 [M H]+, tn=1,746 (min). HPLC: 95,9% (214nm), 96,4% (254nm).

Esquema 26

4-bromo-2-fluoro-1-fenoxibenceno (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (ver Esquema 25) como un aceite amarillo (1,5 g, 21%). MS (ESI): m/z = 267,1 [M H]+.

2-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un aceite amarillo (1,04 g, 73%).

2-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como una goma marrón (0,194 g, 49%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]+.

Ejemplo 36

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(3-fluoro-4-fenoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (38 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 (m, 2H), 7,59 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,95-6,81 (m, 2H), 6,16 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,79-3,50 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 447,1 [M H]+, tn=1,753 (min). HPLC: 98,6% (214nm), 98,4% (254nm).

Esquema 27

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (ver Esquema 25) como un sólido blanco (0,45 g, 32%).

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como una goma marrón (0,18 g, 41%).

Ejemplo 37

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (80 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 67,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17­ 7,05 (m, 4H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87-6,76 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 3,87-3,71 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 447,0 [M H]+, tn=1,739 (min). HPLC: 99,8% (214nm), 100% (254nm).

Esquema 28

H2I2, nitrito 06 anulo

ChkCN. 75 C

Pa(dppf)Cl2, KOAc Pd2(dba)3, CS2CO3 DMF, reflujo dioxano/H²⁰ , 120 G C a

Ejemplo 38

1-fluoro-2-(4-nitrofenoxi)benceno (3). La mezcla de 1-fluoro-4-nitrobenceno 1 (10,0 g, 70,8 mmol), 2-fluorofenol 2 (9,54 g, 85,0 mmol), Cs2CO3 (34,6 g, 106 mmol) y DMF (80 mL) se calentó hasta 120 °C y se agitó por 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL x 3), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de MeOH (20 mL x 2) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (14,6 g, 88%).

4-(2-fluorofenoxi)benenamina (4). A la mezcla de 1-fluoro-2-(4-nitrofenoxi)benceno 3 (16,2 g, 69,3 mmol), solución saturada acuosa de NH4Cl (30 mL) y EtOH (150 mL) se añadió polvo de hierro (19,4 g, 347 mmol) lentamente y luego la mezcla resultante se calentó hasta 70 °C por 3,5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (160 mL) y se lavó sucesivamente con agua (100 mL x 2) y salmuera (100 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (13,6 g, 96%) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) 67,35-7,28 (m, 1H), 7,14-7,00 (m, 2H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,80-6,73 (m, 2H), 6,64-6,56 (m, 2H), 4,99 (brs, 2H).

1-fluoro-2-(4-yodofenoxi)benceno (5). La mezcla de 4-(2-fluorofenoxi)benenamina 4 (7,94 g, 39,1 mmol), CH² I² (29,0 g, 136,8 mmol) y CH³CN (120 mL) se calentó hasta 55 °C y luego nitrito de amilo (11,6 g, 97,7 mmol) se añadió. La mezcla resultante se calentó hasta 75 °C por 3,5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y luego se lavó sucesivamente con 10% Na2S2O3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró, se concentró al vacío y se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con éter de petróleo para producir el compuesto del título (4,12 g, 51%) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 67,78-7,63 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,34-7,14 (m, 3H), 6,87-6,74 (m, 2H).

2-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un aceite amarillo (0,40 g, 13%).

2-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (9). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como un sólido blanco (0,16 g, 31%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]+.

Ejemplo 38

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (28 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 67,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,34-7,13 (m, 4H), 6,99 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,88-6,79 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,89­ 3,71 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 447,1 [M H]+, tR=1,723 (min). HPLC: 98,6% (214nm), 98,8% (254nm).

Esquema 29

3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (ver Esquema 25) como un sólido blanco (4,1 g, 66%). MS (ESI): m/z = 239,2 [M H]+.

2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (ver Esquema 25) como un sólido blanco (2,1 g, 39%).

2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como un sólido marrón (0,105 g, 21%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]+.

Ejemplo 39

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (78 mg, 65%). 1H NMR(400 MHz, MeOD) 67,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 11,8, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44-7,33 (m, 2H), 7,17-7,06 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 3,86-3,70 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 447,0 [M H]+, tn=1,770 (min). HPLC: 96,5% (214nm), 96,9% (254nm).

Esquema 30 (Referencia)

reactivo de Lawesson A NHj

to jeno k^NBoc _{HOHifiiV C}

Ejemplo 40

terc-butil 2-carbamoilpiperidina-1-carboxilato (2). A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico 1 (5,0 g, 21,8 mmol) en THF seco (100 mL) se añadió TEA (3,30 g, 32,7 mmol), carbonocloridato de isobutilo (3,27 g, 23,99 mmol) a 0°C y la solución resultante se agitó por 20 min. NH³-H²O se añadió y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con Na2CO3 sat. ac. (2 x 20 mL) y ácido cítrico sat. ac. (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto crudo (3,6 g, 72%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 173,0 [M - 55]+.

terc-butil 2-carbamotioilpiperidina-1-carboxilato (3). A una solución de terc-butil 2-carbamoilpiperidina-1-carboxilato 2 (2,0 g, 8,77 mmol) en tolueno seco (20 mL) se añadió Reactivo Lawesson (2,13 g, 5,26 mmol) una atmósfera de N². La solución resultante se agitó a 80°C por 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con Na2CO3 saturado acuoso (sat. ac.) (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 4 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (330 mg, 15%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 245,2 [M H]+.

etil-2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (5). A solución de terc-butil 2-carbamotioilpiperidina-1-carboxilato 3 (60 mg, 0,239 mmol) y etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 4 (250 mg, 0,7 mmol) en EtOH (10 mL) se agitó por 2 h a 60°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 40 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (120 mg, 34%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 509,3 [M H]+.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (6). A solución de etil 2-(1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato 5 (120 mg, 0,263 mmol) en THF-H²O (1/1, 20 mL) y LiOH adicional (30 mg, 0,71 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 13 h. La mezcla se evaporó y se diluyó con agua (5 mL), y la solución se acidificó con 2 N ácido hidroclórico hasta pH = 4. El residuo se extrajo con acetato de etilo (EA) (3 x 30 mL). Se secó y se concentró para dar el compuesto crudo (110 mg, 100%) como un líquido rojo claro. MS (ESI): m/z = 481,0 [M H]+.

terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (7). La mezcla de ácido 2-(1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico 6 (110 mg, 0,229 mmol), HATU (113 mg, 0,297 mmol), DIPEA (88 mg, 0,687 mmol) y DMF seco (10 mL) se burbujeó con NH³ por 20 min, y la solución resultante se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa con 3 : 2 PE/EA para dar el compuesto del título (100 mg, 75%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 480,1 [M H]+.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)tiazol-5-carboxamida (8). A una solución de terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1 -carboxilato 7 (100 mg, 0,21 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (2,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 3 h. La mezcla se diluyó con agua (2 x 150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y se lavó con salmuera (2 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (60 mg, 76%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 380,0 [M H]+.

Ejemplo 40 (Referencia)

2-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida

A una solución de 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)tiazol-5-carboxamida 8 (60 mg, 0,155 mmol) en diclorometano seco (10 mL) se añadieron TEA (19 mg, 0,21 mmol) y cloruro de acriloilo 9 (32 mg, 0,316 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Agua (10 mL) se añadió para apagar la reacción. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa con 17:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (33 mg, 50%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (brs, 1H),7,70 (brs, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 4H), 6,92-6,82 (m, 1H), 6,14-6,04 (m, 1H), 5,73-5,64 (m, 1H), 4,65-4,62 (m, 0,5H), 4,15-4,04 (m, 0,5H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,59-3,56 (m, 0,5H), 3,26-3,14 (m, 1,5H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,22-2,16 (m, 1H), 1,90-1,74 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 1H). MS (ESI, método A): m/z = 433,8 [M H]+, tR=1,488 min. HPLC: 99,1% (214 nm), 99,2% (254 nm).

Esquema 31 (Referencia)

terc-butil 3-carbamoilpirrolidina-l-carboxilato (2). A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico 1 (5 g, 23,23 mmol) en THF seco (100 mL) se añadió TEA (4,69 g,46,46 mmol), carbonocloridato de isobutilo (3,8 g, 27,87 mmol) a 0°C y la solución resultante se agitó por 20 min. Se añadió NH³-H²O y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con Na2CO3 saturado (sat.) (2 x 20 mL) y ácido cítrico sat. (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar producto crudo (2,39 g, 49%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 159,0 [M H]+.

terc-butil 3-carbamotioilpirrolidina-1-carboxilato (3). A una solución de terc-butil 3-carbamoilpirrolidina-1-carboxilato 2 (0,76 g, 3,55 mmol) en tolueno seco (20 mL) se añadió Reactivo de Lawesson (0,71 g, 1,77 mmol) a una atmósfera de N². La solución resultante se agitó a 80°C por 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con Na2CO3 sat. (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 6 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (230 mg, 28%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 175,2 [M H]+.

etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (5). A solución de terc-butil 3-carbamotioilpirrolidina-1-carboxilato 3 (360 mg, 0,1 mmol) y etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 4 (230 mg, 0,1 mmol) en EtOH (10 mL) se agitó por 2 h a 60°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 30 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (100 mg, 20%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 495,3 [M H]+.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (6). A solución de etil 2-(1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato 5 (100 mg, 0,2 mmol) en THF-H²O (1/1, 20 mL) y added LiOH (84 mg, 2 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 13 h. La mezcla se evaporó y se diluyó con agua (5 mL), y la solución se acidificó con 2 N ácido hidroclórico hasta pH = 4. El residuo se extrajo con EA (3 x 30 mL). Se secó y se evaporó para dar el compuesto crudo (95 mg, 100%) como un aceite rojo. MS (ESI): m/z = 411,0 [M H]+.

terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (7). La mezcla de ácido 2-(1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico 6 (950 mg, 0,2 mmol), HATU (116 mg, 0,3 mmol), DIPEA (103 mg, 0,8 mmol) y DMF seco (10 mL) se burbujeó con NH³ por 20 min, y la solución resultante se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa con 2 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (70 mg, 75%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 466,1 [M H]+.

terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (8). A una solución de terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato 7 (70 mg, 0,15 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (2,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 3 h. La mezcla se diluyó con agua (2 x 150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y se lavó con salmuera (2 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (65 mg, 100%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 366,1 [M H]+.

Ejemplo 41 (Referencia)

2-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida

A terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato 8 (65 mg, 0,15 mmol) en diclorometano seco (10 mL) se añadieron TEA (50 mg, 0,45 mmol) y cloruro de acriloilo 9 (20,4 mg, 0,225 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Agua (10 mL) se añadió para apagar la reacción. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa con 1 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (22 mg, 35%) como un sólido blanco. NMR (400 MHz, DMSO) 67,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (brs, 1 H),7,70 (brs, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,6 Hz, 4H), 6,65-6,59 (m, 1H), 6,19-6,15 (m, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 0,5H), 3,99-3,95 (m, 0,5H), 3,91-3,78 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 1,5H), 3,50-3,47 (m, 0,5H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 0,5H), 2,18-2,13 (m, 0,5H). MS (ESI, método A): m/z = 419,8 [M H]+, tn=1,429 min. HPLC: 97,2% (214 nm), 97,5% (254 nm).

Esquema 32 (Referencia)

O C U T : _n

NaH, tolueno, reflujo . , H, rl 4 min

Ejemplo 42

etil 3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato (2). A una mezcla de carbonato de dietilo (14 g, 120 mmol) y NaH (4,8 g, 120 mmol) en tolueno (100 mL) se añadió 1-(4-fenoxifenil)etanona 1 (10 g, 47 mmol) en forma de gotas por 20 min. La mezcla resultante se sometió a reflujo por 40 min. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, que se apagó con AcOH/H²O (6 mL/30 mL), luego se diluyó con EA (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 PE/EA para dar el compuesto del título (7,5 g, 56%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 285,1 [M H]+.

etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato (3). A una mezcla de etil 3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 2 (6,55 g, 23,1 mmol) en dioxano (100 mL) se añadió Br² (3,69 g, 23,1 mmol) en forma de gotas a 0 °C bajo N². La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La fase volátil se retiró a presión reducida. Esto resultó en compuesto del título crudo (9,5 g, durante toda la noche) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 363,0/365,0 [M H]+.

1- terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il)piperidina-1,3-dicarboxilato (4). A una mezcla de etil 2- bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 3 (1,0 g, 2,75 mmol) en CH³CN (20 mL) se añadió DIEA (0,39 g, 3,0 mmol) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La fase volátil se retiró a presión reducida. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 3:1 PE/EA para dar el compuesto del título (1,15 g, 82%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 412,1 [M H - Boc]+.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)oxazol-5-carboxilato (5). A mezcla de 1-terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il)piperidina-1,3-dicarboxilato 4 (1,15 g, 2,25 mmol) y AcONH4 (0,86 g, 11,23 mmol) en AcOH (20 mL) se agitó a 120 °C por 2 h. La fase volátil se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EA (50 mL), que se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Esto resultó en compuesto del título crudo (0,85 g, crudo) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]+.

Etil-2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxilato (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (ver Esquema 37) como un aceite amarillo pálido (0,35 g, 33%, dos etapas). MS (ESI): m/z = 437,0 [M H - 56]+.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxílico (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxílico (ver Esquema 45) como un aceite amarillo (350 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 465,1 [M H]+.

terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)oxazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (8). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato (ver Esquema 23) como un sólido amarillo pálido (250 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 408,0 [M H - 56]+.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)oxazol-5-carboxamida hidrocloruro (9). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (150 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 364,1 [M H]+.

Ejemplo 42 (Referencia)

2-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito a continuación en el Ejemplo 43 como un sólido blanco (60 mg, 45%, cuatro etapas). 1H n Mr (300 MHz, DMSO) 58,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53-7,29 (m, 2H), 7,25-7,13 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,33-3,14 (m, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 418,1 [M H]+, tn=1,488 min. HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm).

Esquema 33 (Referencia)

1- terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il) piperidina-1,3-dicarboxilato (ver Esquema 32) como un aceite amarillo pálido (1,1 g, 80%). MS (ESI): m/z = 441,8 [M H - 56]+.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)oxazol-5-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)oxazol-5-carboxilato (ver Esquema 32) como un aceite amarillo (0,80 g, crudo). MS (ESI): m/z = 420,1 [M H 41]+.

etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxilato (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (ver Esquema 37) como un aceite amarillo pálido (0,35 g, 33%, dos etapas). MS (ESI): m/z = 423,1 [M H - 56]+.

2- (1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxílico ácido (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxílico (ver Esquema 45) como un aceite amarillo (350 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 395,0 [M H - 56]+.

terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)oxazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1 -il)pirrolidina-1-carboxilato (ver Esquema 23) como un sólido amarillo pálido (250 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 394,1 [M H - 56]+.

4-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)oxazol-5-carboxamida hidrocloruro (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (150 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 350,1 [M H]+.

Ejemplo 43 (Referencia)

2-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 15 como un sólido blanco (45 mg, 34%, cuatro etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,69-6,55 (m, 1H), 6,19 (d, J= 18,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,08-3,96 (m, 1H), 3,90-3,65 (m, 3H), 3,64-3,55 (m, 0,5H), 3,53­ 3,45 (m, 0,5H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H). MS (ESI, método A): m/z = 404,1 [M H]+, tn=1,542 min. HPLC: 98% (214nm), 98% (254nm).

Esquema 34 (Referencia)

terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (ver Esquema 35) como un aceite amarillo (0,35 g, 30%). MS (ESI): m/z = 440,7 [M - 55]+.

etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxilato (ver Esquema 35) como un aceite amarillo (0,12 g, 61%). MS (ESI): m/z = 494,7 [M H]+.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxílico (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (ver Esquema 46) como un aceite incoloro (110 mg, 97%). MS (ESI): m/z = 488,7 [M Na]+.

terc-butil 3-(4-carbamoil-5-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-carbamoilpiperidina-1-carboxilato (ver Esquema 42) como un aceite incoloro (95 mg, 87%). MS (ESI): m/z = 487,7 [M Na]+.

5-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)tiazol-4-carboxamida hidrocloruro (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un aceite incoloro (90 mg, 100%). MS (ESI): m/z = ^{3 6 5 , 8} [M H]+.

Ejemplo 44 (Referencia)

2-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 3 como un sólido blanco (30 mg, 30%). 1H NMR (300 MHz, CD³OD) 67,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,64 (ddd, J = 16,9, 10,4, 7,2 Hz, 1H), 6,29 (dt, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,76 (dt, J = 10,4, 1,7 Hz, 1H), 4,19-4,05 (m, 0,5H), 4,03-3,82 (m, 3H), 3,83-3,71 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 0,5H), 2,61-2,23 (m, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 419,7 [M H]+, tn=1,487 min. HPLC: 99,3% (214nm), 98,7% (254nm).

Esquema 35 (Referencia)

Ejemplo 45

(E)-etil 2-(hidroxiimino)-3-oxo-3-(4-fenoayfenil)propanoato (2). A una solución de etil 3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 1 (1 g, 3,52 mmol) en AcOH (15 mL) se añadió una solución de NaNO² (0,364 g, 5,28 mmol) en agua (10 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 h. Después de que terminó, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1,1 g, 100%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 313,8 [M H]+.

etil 2-amino-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato hidrocloruro (3). A la solución de (E)-etil 2-(hidroxiimino)-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 2 (6 g, 19,15 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió Pd/C (10%, 500 mg) y HCl/EtOH (33%, 20 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la solución resultante se agitó por 24 h a temperatura ambiente, luego se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa eluyendo con CH³CN/H²O (que contenía 0,5% TFA) de 10:90 a 60:40 para dar el compuesto del título (3,5 g, 61%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 299,9 [M H]+.

terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (4). A la solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (0,5 g, 2,18 mmol) en DCM (10 mL) se añadió cloruro de oxalilo (0,415 g, 3,27 mmol) y 5 gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h, se concentró para dar la mezcla cruda. A la solución de etil 2-amino-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato hidrocloruro 3 (0,73 g, 2,18 mmol) en DCM (20 mL) se añadió TEA (0,66 g, 6,54 mmol) y una solución de la mezcla anterior en DCM (10 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (2 x 10 mL), se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 1:1 PE/EA para dar el compuesto del título (0,16 g, 14%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 454,7 [M - 55]+.

etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxilato (5). A una solución de terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato 4 (0,16 g, 0,31 mmol) en THF (20 mL) se añadió reactivo Lawesson (0,127 g, 0,31 mmol). La mezcla se desgasificó con N² por 3 veces, luego se calentó hasta reflujo y se agitó por 2 h. Cuando terminó, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con NaHCO3 sat. (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 2:1 PE/Ea para dar el compuesto del título (90 mg, 57%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 508,8 [M H]+.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxílico (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (ver Esquema 46) como un sólido blanco (80 mg, 94%). MS (ESI): m/z = 480,8 [M H]+.

terc-butil 3-(4-carbamoil-5-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-carbamoilpiperidina-1-carboxilato (ver Esquema 42) como un aceite incoloro como un aceite incoloro (40 mg, 50%). MS (ESI): m/z = 479,7[M H]+.

5-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)tiazol-4-carboxamida hidrocloruro (8). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un aceite amarillo (35 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 379,8[M H]+.

Ejemplo 45 (Referencia)

2-(1-acriloilpiperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 3 como un sólido blanco (10 mg, 27%). 1H NMR (300 MHz, CD³OD) ó 7,56-7,48 (m, 2H), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,84 (ddd, J = 23,2, 16,7, 10,6 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 11,6 Hz, 0,5H), 4,27 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 4,15 (d, J = 12,8 Hz, 0,5H), 4,00 (d, J = 13,6 Hz, 0,5H), 3,72 (dd, J = 13,5, 8,9 Hz, 0,5H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,29-3,15 (m, 1,5H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,08-1,85 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 1H). MS (ESI, método F): m/z = 433,8 [M H]+, tR=1,557 min. HPLC: 96,7% (214nm), 98,0% (254nm).

E squ em a 36 (R e fe re n c ia )

1-terc-butil 4-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il) piperidina-1,4-dicarboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il) piperidina-1,3-dicarboxilato (ver Esquema 32) como un aceite amarillo pálido (0,85 g, 60%). MS (ESI): m/z = 456,1 [M H - 56]+.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)oxazol-5-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)oxazol-5-carboxilato (ver Esquema 32) como un aceite amarillo (0,80 g, crudo). MS (ESI): m/z = 393,2 [M H]+.

Etil-2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxilato (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (ver Esquema 37) como un aceite amarillo pálido (0,85 g, 68%, dos etapas). MS (ESI): m/z = 437,2 [M H - 56]+.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxílico (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxílico ácido (ver Esquema 45) como un aceite amarillo (0,8 g, 99%). MS (ESI): m/z = 409,1 [M H - 56]+.

terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)oxazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1 -il)pirrolidina-1-carboxilato (ver Esquema 23) como un sólido amarillo pálido (390 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 408,0 [M H - 56]+.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)oxazol-5-carboxamida hidrocloruro (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (400 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 364,1 [M H]+.

Ejemplo 46 (Referencia)

2-(1-acriloilpiperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 15 como un sólido blanco (45 mg, 34%, tres etapas). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 68,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,674 (s, 1H), 7,53-7,29 (m, 2H), 7,25-7,13 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,33-3,14 (m, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 418,1 [M H]+, tR=1,489 min. HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm).

Esquema 37 (Referencia)

Ejemplo 47

terc-butil 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato (3). A una solución de di(1H-imidazol-1-il)metanotiona 2 (2,14 g, 12 mmol) en THF anhidro (30 mL) se añadió terc-butil piperazina-1-carboxilato 1 (1,86 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 h, luego la mezcla se calentó a 55 °C por 1 h. La mezcla se concentró al vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen. A la mezcla de reacción restante se añadió 2 M solución de amoníaco en metanol (20 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 días. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 50:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (1,7 g, 69%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 246,1 [M H]+.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato (5). A una solución de etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 4 (362 mg, 1 mmol) en etanol (10 mL)se añadió terc-butil 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato 3 (245 mg, 1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó hasta reflujo y se agitó por 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 40:1 a 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (214 mg, 52%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 410,1 [M H]+.

etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (6). Al compuesto de etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato 5 (214 mg, 0,51 mmol) se añadieron di-terc-butil dicarbonato (134 mg, 0,6 mmol) y t Ea (0,2 mL, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 50:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (190 mg, 73%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 510,1 [M H]+.

ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (7). A una solución de etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato 6 (190 mg, 0,37 mmol) en THF (50 mL)/H²O (1 mL)/MeOH (3 mL) se añadió hidróxido de litio (30 mg, 0,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó hasta 60 °C y se agitó por 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (173 mg, 97%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 482,0 [M H]+.

terc-butil 4-(5-(metilcarbamoil)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato (8). A una solución de ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico 7 (124 mg, 0,26 mmol) en DCM (10 mL) se añadió HATU (117 mg, 0,3 mmol) y metanamina (0,26 ml, 0,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 1:5 EA/PE para producir el compuesto del título (115 mg, 90%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 495,2 [M H]+.

N-metil-4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (9). A una solución de terc-butil 4-(5-(metilcarbamoil)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato 8 (115 mg, 0,23 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (117 mg, 100%) como un aceite incoloro.

Ejemplo 47 (Referencia)

2-(4-acriloilpiperazin-1-il)-N-metil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida

A una solución de N-metil-4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida 9 (117 mg, 0,23 mmol) en DCM (5 mL) se añadieron TEA (0,1 mL, 0,7 mmol) y cloruro de acriloilo 10 (0,21 mg, 0,23 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 50:1 a 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (50 mg, 49%) como un sólido blanco. 1H n Mr (400 MHz, CDCb) 5 7,57 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 6,60 (dd, J= 16,8, 10,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 5,79 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 48,5 Hz, 4H), 3,62 (s, 4H), 2,80 (d, J= 4,8 Hz, 3H), MS (ESI, método A): m/z = 449,1 [M H]+, tn=1,528 min. HPLC: 96,9% (214nm), 96,9% (254nm).

E squ em a 38 (R e fe re n c ia )

terc-butil-3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil) pirrolidina-1 -carboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15 como un aceite amarillo (0,35 g, 30%). MS (ESI): m/z = 440,7 [M - 55]+.

Etil-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxilato (3). A una solución de Ph3P (159 mg, 0,604 mmol) en DCM (20 mL) se añadió I² (153 mg, 0,604 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N²3 veces y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. TEA (122 mg, 1,208 mmol) se añadió y se agitó por 10 min, luego una solución de terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato 2 (150 mg, 0,302 mmol) se añadió y se agitó por 15 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL), y se lavó con Na2S2O3 sat. (20 mL), salmuera (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 1:1 PE/EA para dar el compuesto del título (0,11 g, 76%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 422,8 [M - 55]+.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxílico (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (ver Esquema 46) como un aceite amarillo (110 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 394,8 [M - 55]+

terc-butil 3-(4-carbamoil-5-(4-fenoxifenil)oxazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-carbamoilpiperidina-1-carboxilato (ver Esquema 42) como un aceite incoloro (95 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 393,8 [M - 55]+.

5-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)oxazol-4-carboxamida hidrocloruro (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (75 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 349,9 [M H]+.

Ejemplo 48 (Referencia)

2-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blancuzco (50 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 68,27-8,22 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 7,21 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 4H), 6,67-6,58 (m, 1H), 6,16 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 5,70 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 4,05-4,01 (m, 0,5H), 3,97-3,92 (m, 0,5H), 3,90-3,59 (m, 3,5H), 3,53-3,45 (m, 0,5H), 2,45-2,21 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 404,1 [M H]+, tn=1,484 min. HPLC: 99,5% (214nm), 99,3% (254nm)

Esquema 39 (Referencia)

terc-butil-4-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15 como un aceite incoloro (0,18 g, 16%). MS (ESI): m/z = 454,8[M - 55]+

etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 2-carbamotioilpiperidina-1-carboxilato (ver Esquema 30) como un aceite incoloro (0,12 g, 67%). MS (ESI): m/z = 508,8 [M H]+.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxílico (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (ver Esquema 46) como un aceite amarillo (120 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 480,8 [M H]+.

terc-butil 4-(4-carbamoil-5-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1 -carboxilato (ver Esquema 30) como un aceite incoloro (100 mg, 88%). MS (ESI): m/z = 479,8[M H]+.

5-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida hidrocloruro (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (80 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 379,8[M H]+.

Ejemplo 49 (Referencia)

2-(1-acriloilpiperidin-4-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 51 como un sólido blancuzco (20 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 67,68 (s, 1H), 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,21 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,85 (dd, J= 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,12 (dd, J= 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,69 (dd, J= 10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,33-3,19 (m, 2H), 2,88 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 2,12 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 1,73-1,55 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 434,0 [M H]+, tR=1,606 min. HPLC: 95,0% (214nm), 96,6% (254nm)

E squ em a 40 (R e fe re n c ia )

Ejemplo 50 (Referencia)

1-(1-(2-cianoacetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

A una solución de 1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 7 (ver esquema del Ejemplo 15, procedimientos y datos asociados) (900 mg, 2,4 mmol), ácido 2-cianoacético (178 mg, 2,1 mmol), EDCI (534 mg, 2,8 mmol) y HOBT (64 mg, 0,48 mmol) en DCM seco (20 mL) se añadió DIPeA (936 mg, 7,2 mmol) a 0°C. Luego la solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente lentamente y se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Después de que la reacción se completó, la solución se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con 30:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (250 mg, 26%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 68,18 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H), 5,65 (s, 2H), 5,24-5,14 (m, 1H), 4,87-4,73 (m, 2H), 4,62-4,49 (m, 2H), 3,35 (s, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 402,1 [M H]+, tR = 1,361 min. HPLC: 98,0% (214nm), 98,6% (254nm).

Esquema 41 (Referencia)

terc-butil 4-carbamotioilpiperazina-l-carboxilato (3). A una solución de di(1H-imidazol-1-il)metanotiona 2 (2,14 g, 12 mmol) en THF anhidro (30 mL) se añadió terc-butil piperazina-1-carboxilato 1 (1,86 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 h, y luego la mezcla se calentó hasta 55 °C por 1 h. La mezcla se concentró al vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen. A la mezcla de reacción restante se añadió a 2 M amoníaco en metanol (20 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 días. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 50:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (1,7 g, 69%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 246,1 [M H]+.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato (5). A una solución de etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 4 (362 mg, 1 mmol) en etanol (10 mL)se añadió terc-butil 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato 3 (245 mg, 1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó hasta reflujo y se agitó por 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 40:1 a 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (214 mg, 52%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 410,1 [M H]+.

Etil-2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (6). Al compuesto de etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato 5 (214 mg, 0,51 mmol) se añadió di-terc-butil dicarbonato (134 mg, 0,6 mmol) y TEA (0,2 mL, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 50:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (190 mg, 73%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 510,1 [M H]+.

ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (7). A una solución de etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato 6 (190 mg, 0,37 mmol) en THF (50 mL)/H2O(1mL)/MeOH(3 mL) se añadió hidróxido de litio (30 mg, 0,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó hasta 60 °C y se agitó por 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (173 mg, 97%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 482,0 [M H]+.

terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato (8). A una solución de ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico 7 (173 mg, 4,6 mmol) en DCM (10 mL) se añadió HATU (164 mg, 0,43 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó tres veces con amoníaco gas y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de amoníaco por 6 h. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 30:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (170 mg, 100%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 481,1 [M H]+.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (9). A solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato 8 (170 mg, 0,35 mmol) en DCM (5 mL) y TFA (1 mL) a temperatura ambiente se agitó por 1 h. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 a 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (110 mg, 58%) como un sólido blanco.

Ejemplo 51 (Referencia)

2-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida

A una solución de 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida 9 (110 mg, 0,22 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,1 mL, 0,66 mmol) y cloruro de acriloilo 10 (0,20 mg, 0,22 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (70 mg, 73%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ó 7,66-7,61 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,83 (dd, J = 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,87-3,78 (m, 4H), 3,69-3,61 (m, 4H). MS (ESI, método A): m/z = 435,0 [M H]+, tR=1,539 min., HPLC: 95,5% (214nm), 96,4% (254nm).

E squ em a 42 (R e fe re n c ia )

Ejemplo 52

terc-butil 4-carbamoilpiperidina-1-carboxilato (2). A una mezcla de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico ácido 1 (2,29 g, 10 mmol), DIEA (3,87 g, 30 mmol) y HATU (4,18 g, 11 mmol) en DMF (50 mL) se añadió NH³ burbujeando por 20 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con EA (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con EA para dar el compuesto del título (1,3 g, 56%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 173,2 [M H - 56]+.

terc-butil 4-carbamotioilpiperidina-1-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ciclopentanocarbotioamida (ver Esquema 30) como un sólido amarillo pálido (0,35 g, 29%). MS (ESI): m/z = 245,2 [M H]+.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-5-carboxilato (5). El compuesto del título crudo se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-ciclopentil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (ver Esquema A-2) como un aceite amarillo (0,90 g, durante toda la noche). Ms (ESI): m/z = 408,8 [M H]+.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-5-carboxilato (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (ver Esquema 37) como un sólido amarillo (0,30 g, 30%, dos etapas). MS (ESI): m/z = 509,1 [M H]+.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxílico (ver Esquema 45) como un aceite amarillo (250 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 481,0 [M H]+.

terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (8). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato (ver Esquema 23) como un sólido amarillo pálido (250 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 480,1 [M H]+.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-5-carboxamida (9). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (300 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 380,1 [M H]+.

Ejemplo 52 (Referencia)

2-(1-acriloilpiperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 15 como un sólido blanco (50 mg, 23%, cuatro etapas). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 67,76-7,69 (m, 4H), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 4H), 6,84 (dd, J = 16,7, 10,4 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,52-4,41 (m, 1H), 4,19-4,08 (m, 1H), 3,32-3,15 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,14-2,06 (m,, 2H), 1,73-1,46 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 434,0 [M H]+, tR=1,540 min. HPLC: 96% (214nm), 96% (254nm)

Esquema 43 (Referencia)

Ejemplo 53 (Referencia)

(E)-1 -(1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

A una solución de 1-(1-(2-cianoacetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,25 mmol) y piperidina (2 gotas) en EtOH (10 mL) se añadió ciclopropanocarbaldehido (70 mg, 1,0 mmol). Luego la solución se agitó a 70°C por 1 h. Después de que la reacción se completó, la solución se concentró y se purificó por TLC preparativa con 10:1 DCM/MeOH para dar el producto crudo (70 mg) y luego se purificó por HPLC preparativa (ACN/H²O = 42%, 0,1%FA) para producir el compuesto del título (15 mg, 13%) como un sólido blanco. 1H n Mr (400 MHz, CDCla) 68,16 (s, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,15-7,03 (m, 5H), 5,60 (s, 2H), 5,23-5,13 (m, 1H), 5,11-4,95 (m, 2H), 4,68-4,54 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,02-0,95 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 454,1 [M H]+, tR = 1,485 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

E squ em a 44 (R e fe re n c ia )

terc-butil-3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y Ejemplo 15 como un aceite amarillo (0,4 g, 36%). MS (ESI): m/z = 454,8 [M-55]+.

Etil-2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxilato (ver Esquema 44) como un aceite amarillo (0,25 g, 65%). MS (ESI): m/z = 492,8 [M H]+.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxílico (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido (ver Esquema 46) como un aceite amarillo (0,25 g, 100%). MS (ESI): m/z = 464,8 [M H]+.

terc-butil 3-(4-carbamoil-5-(4-fenoxifenil)oxazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1 -carboxilato (ver Esquema 30) como un aceite amarillo (0,2 g, 84%). MS (ESI): m/z = 407,8 [M - 55]+.

5-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)oxazol-4-carboxamida hidrocloruro (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un aceite marrón (180 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 363,8[M H]+.

Ejemplo 54 (Referencia)

2-(1-acriloilpiperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido amarillo (70 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 68,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,57 (s, 1,5H), 7,50 (s, 0,5H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,96-6,78 (m, 1H), 6,13 (t, J = 18 Hz, 1H), 5,75-5,57 (m, 1H), 4,51 (d, J = 11,6 Hz, 0,5H), 4,08 (d, J = 12 Hz, 0,5H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 3,85-3,73 (m, 0,8H), 3,34-3,20 (m, 2H), 3,10-2,97 (m, 0,7H), 2,27-2,09 (m, 1H), 2,07-1,64 (m, 2H), 1,60-1,43 (m, 1H). MS (ESI, método F): m/z = 418,1 [M H]+, tn=1,679 (min). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

E squ em a 45

Boc

Pd2(dbab, K_í PO_í ,

dioxano, H2u,110 C

Ejemplo 55

etil 4-bromo-2-clorobenzoato (2). A una mezcla de ácido 4-bromo-2-clorobenzóico 1 (1,9 g, 8,1 mmol) en EtOH (50 mL) se añadió H²SO⁴ (5 mL) en forma de gotas cuidadosamente a 0 °C. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante toda la noche. La fase volátil se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EA (100 mL), que se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Esto resultó en el compuesto del título (2,0 g, 95%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 263,0/265,0 [M H]+.

terc-butil 4-(3-cloro-4-(etoxicarbonil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (3). A mezcla de etil 4-bromo-2-clorobenzoato 2 (0,53 g, 2,0 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (0,74 g, 2,4 mmol), carbonato de potasio (0,83 g, 6,0 mmol) y Pd(dppf)Cl² (0,15 g, 0,2 mmol) en dioxano/H²O (20 mL/5 mL) se agitó a 80 °C por 4h bajo una atmósfera de N². La fase volátil se retiró a presión reducida. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 6:1 PE/EA para dar el compuesto del título (0,7 g, 96%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 310,1 [M H - 56]+.

terc-butil 4-(6-(etoxicarbonil)-4'-fenoxibifenil-3-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (4). A mezcla de terc-butil 4-(3-cloro-4-(etoxicarbonil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 3 (200 mg, 0,66 mmol), ácido 4-fenoxifenilborónico (172 mg, ^{0 , 8 0} mmol), K³PO⁴ (414 mg, 2,0 mmol), triciclohexilfosfina (40 mg, 0,14 mmol) y Pd2(dba)3 (64 mg, 0,07 mmol) en dioxano/H²O (15 mL/3 mL) se agitó a 110 °C durante toda la noche bajo una atmósfera de N². La fase volátil se retiró a presión reducida. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 6:1 PE/EA para dar el compuesto del título (200 mg, 61%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 500,0 [M H]+.

terc-butil 4-(6-(etoxicarbonil)-4'-fenoxibifenil-3-il)piperidina-1-carboxilato (5). Una mezcla de 4-(6-(etoxicarbonil)-4'-fenoxibifenil-3-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 4 (180 mg, 0,36 mmol) y Pd/C (húmedo al 10%, 18 mg) en MeOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H² por 5h. El sólido se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto resultó en el compuesto del título (180 mg, 99%) como un aceite incoloro, que se usó directamente para la siguiente etapa. MS (ESI): m/z = 524,0 [M Na]+.

ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxílico (6). A mezcla de terc-butil 4-(6-(etoxicarbonil)-4'-fenoxibifenil-3-il)piperidina-1-carboxilato 5 (180 mg, 0,36 mmol) y NaOH (72 mg, 1,8 mmol) en THF/MeOH/H²O (5 mL/5 mL/5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La fase volátil se retiró a presión reducida. Su PH se ajustó hasta 3 con HCl (1 N), que se extrajo con EA (2 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Esto resultó en el compuesto del título (180 mg, durante toda la noche) en aceite incoloro, que se usó directamente para la siguiente etapa. MS (ESI): m/z = 374,1 [M H - Boc]+.

terc-butil 4-(6-carbamoil-4'-fenoxibifenil-3-il)piperidina-1-carboxilato (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato (ver Esquema 23) como un sólido amarillo pálido (200 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 416,8 [M H - 56]+.

terc-butil 4-(6-carbamoil-4'-fenoxibifenil-3-il)piperidina-1-carboxilato (8). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (200 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 373,1 [M H]+.

Ejemplo 55

5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 61 como un sólido blanco (70 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, CDCla) 67,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 4H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,11-6,99 (m, 4H), 6,62 (dd, J = 16,5 Hz, 10,5 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 16,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 5,73 (brs, 1H), 5,71 (dd, J = 10,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 5,35 (brs, 1H), 4,99-4,74 (m, 1H), 4,24-4,03 (m, 1H), 3,30-3,05 (m, 1H), 2,97-2,58 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,83-1,58 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 427,1 [M H]+, tn=1,563 min. HPLC: 99% (214nm), 99% (254nm).

Esquema 46 (Referencia)

(4-fenoxifenil)hidrazina (2). A una solución de 4-fenoxibenenamina 1 (1,0 g, 5,4 mmol) en HCl (100 mL) se añadió NaNO² (700 mg, 10,1 mmol) a 0°C. Luego la mezcla se agitó a 0°C por 1 h. A solución de SnCh (5,0 g, 22,1 mmol) en HCl (100 mL) se añadió a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Se añadió NaOH (3N) acuosa para ajustar el pH a 10, y la mezcla se extrajo con EA (3 x 50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4. El solvente se retiró a presión reducida para dar un compuesto del título crudo (567 mg, 56%) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): m/z = 201,0 [M+H]+.

etil 5-hidroxi-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato (4). A la solución de fumarato de dietilo 3 (260mg, 1,5 mmol) en EtOH (25 mL) se añadió (4-fenoxifenil)hidrazina 2 (254 mg, 1,3 mmol), y la solución resultante se agitó durante toda la noche a 80°C. El solvente se evaporó al vacío y el residuo crudo se diluyó con agua (30 mL). La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (174 mg, 42%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 325,1 [M+H]+.

etil 1-(4-fenoxifenil)-5-(trifluorometilsulfoniloxi)-1H-pirazol-3-carboxilato (6). A una solución de etil 5-hidroxi-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato 4 (170 mg, 0,5 mmol) en DCM (20 mL) se añadió anhidruro trifluorometanosulfónico 5 (295 mg, 1,0 mmol) y se agitó por 1 h a -30°C bajo atmósfera N². La mezcla se vertió en agua (60 mL), y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5:1 PE/EA para producir el compuesto del título (210 mg, 92%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 457,0 [M+H]+.

terc-butil-4-(3-(etoxicarbonil)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (8). A una solución de etil 1-(4-fenoxifenil)-5-(trifluorometilsulfoniloxi)-1H-pirazol-3-carboxilato 6 (210 mg, 0,5 mmol), K²CO³ (552 mg, 4,0 mmol) y terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 7 (201 mg, 0,6 mmol) en dioxano/H²O (10:1, 20 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (327 mg, 0,2 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (95 mg, 42%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 490,2[M+H]+.

terc-butil-4-(3-(etoxicarbonil)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (9). La mezcla de terc-butil 4- (3-(etoxicarbonil)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 8 (95 mg, 0,2 mmol), Pd/C (10% paladio sobre carbono, 56,5% agua, 48 mg) y MeOH (20 mL) se desgasificó con H²6 veces y luego se agitó bajo H² a temperatura ambiente por 1 h. Luego la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (56 mg, 58%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 492,2 [M H]+.

ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (10). A la solución de terc-butil 4-(3-(etoxicarbonil)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato 9 (166mg, 0,3 mmol) en THF/MeOH/H²O (20 : 20 : 10 mL) se añadió LiOH (60mg, 1,4 mmol), y la solución resultante se agitó por 15 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con agua (10 mL), y la solución se acidificó con ácido cítrico hasta pH = 4, se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL), se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (120 mg, 76%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 464,2 [M H]+

terc-butil-4-(3-carbamoil-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (11). A una solución de ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico 10 (250 mg, 0,59 mmol) y HATU (147 mg, 0,38 mmol) en dry N,N-dimetil formamida (25 mL) se añadió DIPEA (67 mg, 0,51 mmol), y la solución resultante se agitó por 20 min a temperatura ambiente, luego NH4Cl (28 mg, 0,51 mmol) se añadió y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (100 mg, 84%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 463,2 [M+H]+.

1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (12). A una solución de terc-butil 4-(3-carbamoil-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato 11 (100mg, 0,21 mmol) en EtOH (20 mL) se añadió HCl/EtOH (33%, 2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se concetró para dar el compuesto del título (70 mg, 89%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z =363,1 [M H]+.

Ejemplo 56 (Referencia)

5- (1-acriloilpiperidin-4-il)-1 -(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida

A la solución de 1-(4-fenox¡fen¡l)-5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da hidrocloruro 12 (110 mg, 0,3 mmol), DIPEA (117 mg, 0,9 mmol) y CH²Cl² (10 mL) se añad¡ó cloruro de acr¡lo¡lo (28 mg, 0,3 mmol) en forma de gotas y luego la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0°C por 1 h. La mezcla se d¡luyó con CH²Cl² (20 mL) y se lavó con soluc¡ón saturada acuosa de NaHCÜ3 (20 mL). La fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (20 mL). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío y se pur¡f¡có por TLC preparat¡va en desarrollo con 20:1 CH²Cl²/MeOH para dar el compuesto del título (66 mg, 52%) como un ace¡te amar¡llo. 1H NMR (300 MHz, CD³OD) 5 7,52-7,37 (m, 4H), 7,24-7,06 (m, 5H), 6,84-6,68 (m, 2H), 6,21 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H), 6,15 (d, J = 2,0Hz, 0,5H), 5,73 (dd, J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,04 (tt, J = 8,0, 7,5 Hz, 2H), 2,77-2,59 (m, 1H), 2,03-1,81 (m, 2H), 1,72-1,46 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 417,1 [M H]+, tR=1,547 m¡n. HPLC: 98,2% (214nm), 98,8% (254nm).

Esquema 47

metil 2-bromo-4-fluorobenzoato (2). A una mezcla de 2-bromo-4-fluorobenzó¡co ác¡do 1 (2,19 g, 10 mmol) en MeOH (20 mL) se añad¡ó SOCl² (0,5 mL) en forma de gotas a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se agitó a 60°C por 10 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (2 g, 86%) como un ace¡te marrón. MS (ESI): m/z = 232,8 [M H]+.

ácido 2-bromo-4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)benzóico (4). A una soluc¡ón de met¡l 2-bromo-4-fluorobenzoato 2 (1,8 g, 7,72 mmol) en Dm So (30 mL) se añad¡ó terc-but¡l p¡peraz¡na-1-carbox¡lato 3 (1,726 g, 9,27 mmol) y K²CO³ (4,26 g, 30,9 mmol). La mezcla se ag¡tó a 120°C por 5 h. Cuando term¡nó, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL), y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (2 x 50 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró para dar un res¡duo que se pur¡f¡có por cromatografía de columna de gel de síl¡ce eluyendo con 10:1 PE/EA para dar el compuesto del título (1,1 g, 36%) como un ace¡te amar¡llo. MS (ESI): m/z = 328,7 [M - 55]+.

terc-butil 4-(3-bromo-4-carbamoilfenil)piperazina-1-carboxilato (5). El compuesto del título se obtuvo usando un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en terc-but¡l 3-(5-carbamo¡l-4-(4-fenox¡fen¡l)t¡azol-2-¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (ver Esquema 31) como un sól¡do amar¡llo (0,8 g, 73%). MS (ESI): m/z = 327,7 [M - 55]+.

terc-butil 4-(6-carbamoil-4'-fenoxibifenil-3-il)piperazina-1-carboxilato (6). A una mezcla de terc-but¡l 4-(3-bromo-4-carbamo¡lfen¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato 5 (192 mg, 0,5 mmol), ác¡do 4-fenox¡fen¡lborón¡co (102 mg, 0,5 mmol) y K²CO³ (207 mg, 1,5 mmol) en d¡oxano/agua (20/4 mL) se añad¡eron Pd(dppf)²Cl² (36,55 mg, 0,05 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có con N²3 veces, luego se calentó hasta 100 °C y se ag¡tó por 16 h. Después de enfr¡ar hasta temperatura ambiente, la mezcla se añadió a acetato de etilo (30 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 30:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (50 mg, 21%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 473,8 [M H]+

4’-fenoxi-5-(piperazin-1-il)bifenil-2-carboxamida hidrocloruro (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido amarillo (40 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 374,1 [M H]+.

Ejemplo 57

5-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4’-fenoxibifenil-2-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blancuzco (15 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 7,52-7,30 (m, 6H), 7,25-6,93 (m, 7H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,15 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,70 (d, J= 12,0 Hz, 4H), 3,27 (s, 4H). MS (ESI, método A): m/z =428,1 [M H]+, tR=1,525 min. HPLC: 96,4% (214nm), 99,3% (254nm)

Esquema 48 (Referencia)

2-(4-benzoilfenil)-6-cloronicotinamida (2). A una solución de ácido 4-fenoxifenilborónico (650 mg, 2,88 mmol), K²CO³ (1,08 g, 7,86 mmol) y 2,6-dicloronicotinamida (500 mg, 2,62 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL) y agua (4 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (192 mg, 0,262 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 60 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con 80 : 1 diclorometano/metanol para producir el compuesto del título como un aceite marrón (868 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 336,9 [M H]+.

terc-butil 4-(6-(4-benzoilfenil)-5-carbamoilpiridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (4). A una solución de terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (1,2 g, 3,87 mmol), K²CO³ (1,07 g, 7,74 mmol) y 2-(4-benzoilfenil)-6-cloronicotinamida 2 (868 mg, 2,58 mmol) en 1,4-dioxano (24 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (188 mg, 0,258 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con 80 : 1 diclorometano/metanol para producir el compuesto del título como un aceite marrón (800 mg, 64%). MS (ESI): m/z = 484,0 [M H]+.

terc-butil-4-(5-carbamoil-6-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (5). A una solución de terc-butil 4-(6-(4-benzoilfenil)-5-carbamoilpiridin-2-il) - 5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 4 (800 mg, 1,65 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió Pd/C (150 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta proporcionó producto crudo como un sólido blanco (500 mg, 62%). MS (ESI): m/z = 488,1 [M+H]+.

2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (6). A una solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato 5 (500 mg, 1,03 mmol) en diclorometano seco (5 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 3 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (350 mg, 88%). MS (ESI): m/z = 388,1 [M+H]+.

Ejemplo 58 (Referencia)

6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)nicotinamida

A una solución de 2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il) nicotinamida 6 (350 mg, 0,90 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TEA (182 mg, 1,8 mmol) y cloruro de acriloilo (90 mg, 0,99 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 min. El solvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (150 mg, 38%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCla) ó 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,56-7,15 (m, 9H), 6,67-6,49 (m, 1H), 6,27 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,68 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 27,1 Hz, 2H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,80-2,74(m, 1H), 2,08-1,98(m, 2H), 1,78 (d, J = 10,5 Hz, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 441,8 [M H]+, tn=1,268 min., HPLC: 100,0% (214nm), 100,0% (254nm).

Esquema 49 (Referencia)

Ejemplo 59 (Referencia)

(E)-1 -(1-(2-cianobut-2-enoil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

A una solución de 1-(1-(2-cianoacetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (150 mg, 0,37 mmol) y piperidina (3 gotas) en AcOH (10 mL) se añadió acetaldehido (99 mg, 0,74 mmol), luego se agitó a 45°C durante toda la noche. Después de que la reacción se completó, se añadió NaOH sat. a la solución hasta pH = 6-7. Luego la solución se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La capa orgánica se combinó y se concentró al vacío hasta secarse. El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeOH-H²O = 60-70, 0,1%FA) para producir el compuesto del título (40 mg, 26%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCls) 68,15 (s, 1H), 7,79-7,68 (m, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 4H), 5,62 (s, 2H), 5,26-5,10 (m, 1H), 5,08-4,79 (m, 2H), 4,71-4,51 (m, 2H), 3,51-3,36 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 428,1 [M H]+, tR = 1,438 min. HPLC: 98,4% (214nm), 98,4% (254nm).

Esquema 50 (Referencia)

8-(4-bromofenoxi)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-bromo-4-(ciclohexiloxi)benceno (ver Esquema 17) como un aceite incoloro (0,272 g, 87%).

4-(4-bromofenoxi)ciclohexanona (4). A solución de 8-(4-bromofenoxi)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano 3 (0,272 g, 0,87 mmol) en THF (5 mL) se trató con HCl (1 N, 5 mL) a 50 °C por 1 h. Luego la mezcla se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5:1 éter de petróleo/EtOAc para dar el compuesto del título (147 mg, 63%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 67,46-7,37 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,43-2,25 (m, 4H), 2,15-2,08 (s, 2H).

1- bromo-4-((4,4-difluorociclohexil)oxi)benceno (5). A la solución de 4-(4-bromofenoxi)ciclohexanona 4 (0,538 g, 2,0 mmol) en DCM seco (5 mL) se añadió una solución de DAST (0,654 g, 4,0 mmol) en DCM seco (5 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La reacción se apagó con agua helada (5 mL), se basificó con saturado NaHCO3 hasta pH = 8 y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 10:1 éter de petróleo/EtOAc para producir el compuesto del título (0,547 g, 94%) como un aceite amarillo.

2- (4-((4,4-difluorociclohexil)oxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6). La mezcla de 1-bromo-4-((4,4-difluorociclohexil)oxi)benceno 5 (0,328 g, 1,13 mmol), bis(pinacolato)diboron (0,429 g, 1,69 mmol), Pd(dppf)Cl² (0,168 g, 0,23 mmol), KOAc (0,323 g, 3,29 mmol) y dry dioxano (3 mL) se agitó a 100 °C por 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con PE para producir el compuesto del título (0,258 g, 68%) como un sólido blanco.

2-(4-((4,4-difluorociclohexil)oxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (8). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como un sólido blanco (0,10 g, 31%). MS (ESI): m/z = 417,1 [M H]+.

Ejemplo 60 (Referencia)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-((4,4-difluorociclohexil)oxi)fenil)nicotinamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (6 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 4H), 6,86 (dd, J = 17,8, 9,3 Hz, 2H), 6,16 (dd, J = 16,7, 2,2 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,4, 2,2 Hz, 1H), 3,66-3,67 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 471,2 [M H]+, tR=1,753 (min). HPLC: 99,2% (214nm), 99,2% (254nm).

Esquema 51 (Referencia)

2,6-dicloronicotinamida (2). El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2,6-dicloronicotinamida (ver Esquema 51) (9,5 g, 81%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 191,0 [M H]+.

metil 4-(3-carbamoil-6-cloropiridin-2-il)benzoato (4). A una solución de 2,6-dicloronicotinamida 2 (1,91 g, 10,0 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico 3 (1,8 g, 10,0 mmol) y Pd(dppf)Cl² (816 mg, 1,0 mmol) en DME/H²O (20 mL/2mL) se añadió Cs2CO3 (6,5 g, 20,0 mmol). La solución resultante se desgasificó con N²6 veces y se agitó durante toda la noche a 90 °C bajo protección de N². Después de que la reacción se completó, la solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice diluido con 100:1 a 60:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (1,95g, 67%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 291,1 [M H]+.

terc-butil-4-(5-carbamoil-6-(4-(metoxicarbonil)fenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (6). A una solución de metil 4-(3-carbamoil-6-cloropiridin-2-il)benzoato 4 (170 mg, 0,59 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 5 (200 mg, 0,65 mmol) y Pd(dppf)Cl² (50 mg, 0,06 mmol) en DME/H²O (20 mL/2mL) se añadió Cs2CO3 (390 mg, 1,2 mmol), la solución resultante se desgasificó con N²6 veces y se agitó durante toda la noche a 90 °C bajo N². Después de que la reacción se completó, la solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice diluido con 50:1 a 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (145 mg, 56%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 438,2 [M H]+.

terc-butil-4-(5-carbamoil-6-(4-(metoxicarbonil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (7). A una solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-(metoxicarbonil)fenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 6 (145 mg, 0,33 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C (15 mg) y se desgasificó con H²6 veces y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo H². Después de que la reacción se completó, la solución se filtró y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (100 mg, 69%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 440,2 [M H]+.

ácido 4-(6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-carbamoilpiridin-2-il)benzóico (8) A una solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-(metoxicarbonil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato 7 (460 mg, 1,05 mmol) en THF/H²O (20 mL/2 mL) se añadió LiOH (84 mg, 2,1 mmol), la solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completó, la solución se concentró, se añadió agua (10 mL) y se acidificó con HCl (conc., 1 mL) hasta pH = 5-6, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (390 mg, 87%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 426,2 [M H]+.

terc-butil-4-(5-carbamoil-6-(4-(fenilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (9). A una solución de ácido 4-(6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-carbamoilpiridin-2-il)benzóico 8 (390 mg, 0,917 mmol), anilina (102 mg, 1,101 mmol) y HATU (418 mg, 1,101 mmol) en DMF seco (10 mL) se añadió DIEA (355 mg, 2,751 mmol), la solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa con 20:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (120 mg, 27%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 501,2 [M H]+.

2-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (10) A una solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-(fenilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1 -carboxilato 9 (120 mg, 0,24 mmol) en DCM seco (10 mL) se añadió TFA (3 mL), la solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con NaHCO3/H2O (3 x 20 mL) y salmuera (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se concentró para dar el compuesto del título (100 mg, 99%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 401,2 [M H]+.

Ejemplo 61 (Referencia)

6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-(fenilcarbamoil)fenil)nicotinamida

A una solución de 2-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida 10 (100 mg, 0,24 mmol) en DCM seco (15 mL) se añadió DIEA (95 mg, 0,72 mmol) y cloruro de acriloilo (35 mg, 0,36 mmol) a 0 °C, y la solución resultante se agitó a 0 °C por 10 min. Agua (10 mL) se añadió para apagar la reacción. La mezcla se diluyó con DCM (20 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (ACN-H²O = 30-90, 0,1%FA) para producir el compuesto del título (31 mg, 29%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCb) ó 8,59 (s, 1H), 8,04-7,58 (m, 3H), 7,75-7,54 (m, 4H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,21-7,08 (m, 2H), 6,65-6,49 (m, 1H), 6,29-6,10 (m, 3H), 5,74-5,63 (m, 1H), 4,79-4,63 (m, 1H), 4,17-3,99 (m, 1H), 3,27-2,96 (m, 2H), 2,83-2,66 (m, 1H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,83-1,60 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 455,2 [M H]+, tR = 1,316 min. HPLC: 95,3% (214nm), 93,0% (254nm).

Esquema 52

Ejemplo 62

2-(4-fenoxifenil)-6-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)nicotinamida

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida 1 (200 mg, 0,53 mmol) en DCM (8 mL) se añadió TEA (161 mg, 1,59 mmol) y 2-cloroetanosulfonil cloruro (131 mg, 0,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con CH²Cl² (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 100 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (17 mg, 6,9%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCb) ó 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09-7,01(m, 4H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,6, 9,7 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,46 (br, 1H), 5,28 (br, 1H), 3,87-3,75 (m, 4H), 3,32-3,18 (m, 4H). MS (ESI, método F): m/z = 465,1,0 [M H]+, tR=1,546 min., HPLC: 99,5% (214nm), 98,3% (254nm).

Esquema 53

Ejemplo 63

2-(4-fenoxifenil)-6-(1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)nicotinamida

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida 1 (200 mg, 0,54 mmol) en DCM (8 mL) se añadió TEA (164 mg, 1,62 mmol) y cloruro 2-cloroetanosulfonilo (131 mg, 0,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (40 mg, 16%) como un sólido blanco.

1H NMR (300 MHz, CDCla) ó 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 2H), 7,10-7,01(m, 4H), 6,46 (dd, J = 16,6, 9,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,60 (b, 1H), 5,41 (b, 1H), 3,94-3,82(m, 2H), 2,97-2,86(m, 1H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,11-1,92(m, 4H). MS (ESI, método F): m/z = 464,0 [M H]+, tR=1,566 min., HPLC: 99,3% (214nm), 100,0% (254nm).

Los siguientes ejemplos se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos referenciados a continuación y usando las habilidades de un experto en la técnica. Se cree que estos ejemplos son útiles como inhibidores de BTK en base a las actividades biológicas de los compuestos descritos anteriores.

Ejemplo 64 (Referencia)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15.

Ejemplo 65 (Referencia)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15.

Ejemplo 66 (Referencia)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-(fenilcarbamoil)fenil)nicotinamida

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 16.

Ejemplo 67 (Referencia)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil) nicotinamida

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 16.

Ejemplo 68 (Referencia)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en los Ejemplos 15 y 58.

Ejemplo 69 (Referencia)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(metil(fenil)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15.

Ejemplo 70 (Referencia)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil)nicotinamida

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en los Ejemplos 16 y 58.

Ejemplo 71 (Referencia)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-(difluoro(fenil)metil)fenil)nicotinamida

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 16.

Ejemplo 72 (Referencia)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15.

Ejemplo 73 (Referencia)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-(fenilsulfonil)fenil) nicotinamida

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 16.

Esquema A-1 (Referencia)

etil 5-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (ver Esquema 23) como un aceite amarillo (0,3 g, 97%). MS (ESI): m/z = 308,8 [M H]+.

etil 1-ciclopentil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (4). A una solución de etil 5-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato 2 (150 mg, 0,486 mmol) en DMF (10 mL) se añadió bromociclopentano 3 (87 mg, 0,584 mmol) y Cs2CO3 (475,5 mg, 1,46 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C por 3 h. Después de terminar, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL), y se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera (3 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0,13 g, 71%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 376,9 [M H]+

ácido 1-ciclopentil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (ver Esquema 46) como un aceite amarillo (0,12 g, 100%). MS (ESI): m/z = 348,8 [M H]+. Análogo 1 (Referencia)

1-ciclopentil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (ver Esquema 31) como un sólido blancuzco (70 mg, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 68,23 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 7,15 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,78-4,62 (m, 1H), 2,19-1,55 (m, 8H). MS (ESI, método F): m/z = 347,9 [M H]+, tn=1,589 (min). HPLC: 97,6% (214nm), 98,0% (254nm).

Esquema A-2 (Referencia)

O v O X , , EtOH, reflujo

ciclopentanocarboxamida (2). A una mezcla de ácido ciclopentanocarboxílico 1 (2,85 g, 25 mmol) y DMF (3 gotas) en DCM (60 mL) se añadió (COCl)² (3,2 g, 25 mmol) en forma de gotas cuidadosamente a 0 °C bajo N². La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2h, luego NH⁴OH (5 mL) se añadió en forma de gotas a esta mezcla a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por otra hora, que se diluyó con DCM (50 mL). Esta se lavó con agua (50 mL), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Esto resultó en el compuesto del título (1,8 g, 64%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 114,8 [M H]+.

ciclopentanocarbotioamida (3). A mezcla de ciclopentanocarboxamida 2 (1,8 g, 15,9 mmol) y reactivo Lawesson (3,2 g, 8,0 mmol) en tolueno (40 mL) se agitó a 80 °C por 2h bajo una atmósfera de N². Se apagó con NaHCO3 sat. (50 mL). que se extrajo con EA (2 x 40 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 3:1 PE/EA para dar el compuesto del título (0,25 g, 12%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 130,1 [M H - 56]+.

etil 2-ciclopentil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (4). A mezcla de ciclopentanocarbotioamida 3 (150 mg, 1,16 mmol) y etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato (422 mg, 1,16 mmol) en EtOH (15 mL) se sometió a reflujo por 2 h. La fase volátil se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EA (50 mL), que se lavó con NaHCO3 sat. (30 mL), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 4:1 PE/EA para dar el compuesto del título (200 mg, 43%) como un aceite amarillo pálido. MS (ESI): m/z = 394,1 [M H]+.

ácido 2-ciclopentil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4’-fenoxibifenil-2-carboxílico (ver Esquema 45) como un sólido amarillo pálido (190 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 366,1 [M H]+.

Análogo 2 (Referencia)

2-ciclopentil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-(6-carbamoil-4'-fenoxibifenil-3-il)piperidina-1-carboxilato (ver Esquema 45) como un sólido blanco (70 mg, 38%). 1H NMR (300 MHz, CDCla) 67,66-7,56 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 4H), 5,73 (brs, 2H), 3,52-3,35 (m, 1H), 2,32-2,16 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,76-1,66 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 365,1 [M H]+, tR=1,780 min. HPLC: 97% (214nm), 96% (254nm).

Condiciones analíticas

A menos que se indique de otro modo, todos los disolventes, productos químicos y reactivos se obtuvieron comercialmente y se usaron sin purificación. Los espectros de 1H-NMR se obtuvieron en CDCl3, DMSO-d6, CD³OD o acetona-d6 a 25 °C a 300 MHz o 400 MHz en un OXFORD (Varían) con desplazamiento químico (6, ppm) informado en relación con TMS como estándar interno. Los cromatogramas y espectros de HPLC-MS se obtuvieron con un sistema Agilent 1200-6110. Los instrumentos de HPLC preparativa fueron Gilson GX-281 (Gilson) y el sistema de gradiente preparativo P230 (gradiente: 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, gradiente de 30-50 min a 25 % de agua, 75 % de acetonitrilo). El instrumento de microondas era un CEM Discover SP.

Propiedades biológicas: determinación de IC⁵⁰ de inhibidores de BTK en ensayo bioquímico de quinasa ADP-Glo La actividad de los Ejemplos y análogos descritos en el presente documento, como inhibidores de BTK, se demuestra y confirma mediante ensayos farmacológicos in vitro. La actividad que poseen los compuestos puede demostrarse in vivo. Los expertos en la técnica apreciarán que se puede usar una variedad de formatos de ensayo para determinar la actividad de los compuestos descritos en el presente documento.

Materiales:

Ensayo de quinasa ADP-Glo™ (cat. V9102, 10000 pruebas), componentes:

• 1 x50 ml de reactivo ADP-Glo™,

• 1x100 ml de tampón de detección de quinasa,

• 1 xSustrato de detección de quinasa (liofilizado),

• 1x5 ml de ATP ultra puro, 10 mM

• 1x5 ml de ADP, 10 mM

Reactivos y placa:

Tris.Hcl (Sigma cat. 154563), MgCb (Sigma cat. M1028), MnCb (Sigma, M3634), BSA (Sigma cat. 05470), sustrato de BTK (Signalchem, P61-58), DTT (Sigma, D0632), DMSO (Sigma, S5879), enzima Bt K. (1,5 mg/ml, pureza 75 %, 90 ng/ul, preparada internamente). Placa de ensayo de 384 pocillos (cat. 3674).

Condiciones de ensayo:

• Concentración de enzima: 8 ng/5ul.

• Concentración de ATP: 50 uM

• Concentración de sustrato (péptido): 0,2 mg/ml.

• Composición del tampón de reacción: 40 mM de Tris-HCl pH 7,5, 10 mM de MgCb, 2 mM de MnCb, 0,1 mg/ml de BSA, 0,05 mM de DTT.

• Concentración del compuesto de prueba: DMSO<0,5 %.

Métodos:

Preparación de la solución de gradiente de dosificación del compuesto:

Se preparó una dilución en serie de 3 veces del compuesto de prueba para 10 puntos de gradiente (100, 33,33, 11,11, 3,70, 1,23, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,005 uM) en DMSO al 100 %. La dilución intermedia se preparó por adición de 2 ul de compuesto diluido en 78 ul de tampón de ensayo (que contenía 40 mM de Tris.Hcl, pH 7,510mM de MgCb, 2mM de MnCl, 0,1 mg/ml de BSA, 0,05 mM de DTT), para obtener la concentración final del compuesto (1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05 nM) y una concentración de DMSO de 0,5 % en porcentaje.

Protocolo del ensayo de quinasa ADP-Glo para pruebas de inhibidores de BTK:

Al principio se prepararon tampones de ensayo 1x y 2x. La BTK quinasa se diluyó con tampón de ensayo 1x pero el sustrato se diluyó con tampón de ensayo 2x. Se transfirió 1 ul de compuesto diluido a una placa de ensayo de 384 pocillos, y luego se añadieron 2,0 ul de solución enzimática y se centrifugó a 2000 rpm durante 1 min. Esta mezcla se incubó a 24 °C durante 30 min. Se añadieron 2 ul de mezcla de sustrato peptídico/ATP a la placa de ensayo para comenzar la reacción. La mezcla se mezcló bien y luego la placa de 384 pocillos se centrifugó y se incubó a 24 °C durante 60 min. Se añadieron 5,0 ul de reactivo ADP-Glo para detener la actividad de la quinasa y agotar el ATP no consumido, y la placa se mezcló bien y se incubó a 24 °C durante 40 min. Luego, se añadieron 10,0 ul de reactivo de detección de quinasa y la placa se centrifugó y luego se mantuvo a 24 °C durante 30 min. La señal de luminiscencia se leyó en Envision.

Análisis de los datos:

El % de inhibición de los compuestos a cada concentración diferente se calcula a partir de la Ecuación (1):

% de inhibición = 100-100* (control de señal baja)/(control alto-control bajo).... Ecuación (1) Los valores de IC⁵⁰ de los compuestos se calcularon a partir de un ajuste de 4 parámetros con el uso de la ecuación (2):

Y=Inferior (SUPERIOR-Inferior)/(1+((C/X)Apendiente)).... Ecuación (2) En la Ecuación 2, Y representa el % de inhibición, X es el valor logarítmico de la concentración del compuesto de prueba. IC⁵⁰ fue la concentración de compuesto a la que se alcanzó la mitad de la inhibición máxima.

Todos los datos se analizaron con el programa informático IDBS XLfit5 (ID Business Solutions Ltd., Reino Unido). Los datos de IC⁵⁰ se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1: Valores IC⁵⁰ de actividad de BTK para los Ejemplos 1-63

La Tabla 2 proporciona una comparación de los Ejemplos 3 y 5 con los Análogos 1 y 2 en términos de potencia de BTK in vitro. Los Ejemplos 3 y 5 demuestran una mejora de aproximadamente 100x en la potencia con respecto a los Análogos 1 y 2 cuando se comparan en ensayos comparativos con fármacos de referencia.

Tabla 2: Comparación de los Ejemplos 3 y 5 con los Análogos 1 y 2

Los Ejemplos 3 y 5 también demuestran diferencias de 10x - 100x en la potencia entre BTK y Src y, por tanto, son más selectivos para BTK que para Src.

Además, se determinó la selectividad de los Ejemplos 3 y 5. La Tabla 3 proporciona datos bioquímicos in vitro que demuestran que los Ejemplos 3 y 5 son más selectivos para BTK que para Src.

Tabla 3: Datos de selectividad para los Ejemplos 3 y 5

Para obtener los datos proporcionados en la Tabla 3, se cultivaron cepas de fago T7 marcadas con quinasa en paralelo en bloques de 24 pocillos en un huésped E. coli derivado de la cepa BL21. Las E. coli se cultivaron hasta la fase logarítmica y se infectaron con el fago T7 de una reserva congelada (multiplicidad de infección = 0,4) y se incubaron con agitación a 32 °C hasta la lisis (90-150 minutos). Los lisados se centrifugaron (6000 x g) y se filtraron (0,2 pm) para eliminar los restos celulares. Las quinasas restantes se produjeron en células HEK-293 y posteriormente se marcaron con ADN para la detección por qPCR. Se trataron microesferas magnéticas recubiertas de estreptavidina con ligandos de molécula pequeña biotinilados durante 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad para ensayos de quinasa. Las microesferas con ligandos se bloquearon con exceso de biotina y se lavaron con tampón de bloqueo (SeaBlock (Pierce), BSA al 1 %, Tween 20 al 0,05 %, 1 mM de DTT) para eliminar el ligando no unido y reducir la unión inespecífica del fago. Las reacciones de unión se ensamblaron mediante la combinación de quinasas, microesferas de afinidad con ligandos y compuestos de prueba en tampón de unión 1x (SeaBlock al 20 %, PBS 0,17x, Tween 20 al 0,05 %, 6 mM de DTT).

Los compuestos de ejemplo se prepararon como reservas 40x en DMSO al 100 % y se diluyeron directamente en el ensayo. Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 384 pocillos en un volumen final de 0,04 ml. Las placas de ensayo se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y las microesferas de afinidad se lavaron con tampón de lavado (1x p Bs , Tween 20 al 0,05 %). Después, las microesferas se resuspendieron en tampón de elución (1x PBS, Tween 20 al 0,05 %, ligando de afinidad no biotinilado 0,5 pM) y se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. La concentración de quinasa en los eluatos se midió por qPCR.

El(Los) compuesto(s) se tamizó(aron) a 1000 nM, y los resultados de las interacciones de unión del tamizaje primario se proporcionan en la Tabla 3 como "% de Ctrl", donde los números más bajos indican los compuestos de actividad más fuerte. El % de Ctrl se calcula de acuerdo con la Ecuación (1), a continuación:

_[ señal del compuesto de prueba - señal del control positivo '

señal del control negativo - señal del control positivo . x 100 (1)

Donde:

compuesto de prueba = Ejemplo

control negativo = DMSO (100 % de Ctrl)

control positivo = compuesto de control (0 % de Ctrl)

En la Tabla 4, a continuación, se proporcionan datos de selectividad biológica adicionales para los Ejemplos 3 y 5 frente a cada miembro de la familia SRC de proteína quinasas, así como EGFR. Los datos de la Tabla 4 se obtuvieron con el uso del mismo procedimiento descrito anteriormente con respecto a los datos de la Tabla 3.

Tabla 4: Datos de selectividad para los Ejemplos 3 y 5

Composiciones:

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención, que se formula para un modo de administración deseado con o sin uno o más portadores útiles y farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos también pueden incluirse en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos adicionales.

Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden un compuesto de la invención (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como ingrediente activo, portador(es) farmacéuticamente aceptable(s) opcional(es) y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos o adyuvantes. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (que incluye la subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dependerá del huésped particular y de la naturaleza y gravedad de las afecciones para las cuales se administra el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.

Los compuestos de la invención pueden combinarse como ingrediente activo en una mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas en dependencia de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (que incluye la intravenosa). Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para la administración oral tales como cápsulas, sellos o pastillas que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden presentarse como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, los compuestos de la reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden administrarse por medios y/o dispositivos de suministro de liberación controlada. Las composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, tales métodos incluyen una etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan al mezclar de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. A continuación, el producto puede moldearse convenientemente en la presentación deseada.

El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, un líquido o un gas. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.

Una pastilla que contiene la composición de esta invención puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares o adyuvantes. Las pastillas comprimidas pueden prepararse por compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma fluida tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclada con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Las pastillas moldeadas pueden fabricarse por moldeo en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada pastilla contiene preferentemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo y cada sello o cápsula contiene preferentemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo.

Una formulación destinada a la administración oral para seres humanos puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de agente activo, combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitarias contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 g del ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.

Los compuestos de la invención pueden proporcionarse para formulación con alta pureza, por ejemplo, al menos aproximadamente 90 %, 95 % o 98 % en peso puros.

Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para la administración parenteral pueden prepararse como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Además, se puede incluir un conservante para prevenir el crecimiento perjudicial de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para facilitar la inyección. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; por tanto, preferentemente deben conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvos para espolvorear o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para el uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse con el uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante métodos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, una crema o ungüento se prepara al mezclar material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 10 % en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en donde el portador es un sólido. Se prefiere que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente al mezclar primero la composición con el(los) portador(es) ablandado(s) o fundido(s), seguido de enfriamiento y conformación en moldes.

Además de los ingredientes portadores antes mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según convenga, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (que incluyen antioxidantes) y similares. Además, se pueden incluir otros adyuvantes para hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto.

Las composiciones que contienen un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también pueden prepararse en forma de polvo o concentrado líquido.

Usos:

Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de BTK en animales, que incluyen los seres humanos, y son útiles en el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades y afecciones tales como cáncer, inflamación, enfermedades fibróticas y enfermedades autoinmunitarias causadas, mediadas y/o propagadas por BTK. En particular, los compuestos de la invención, y sus composiciones, son inhibidores de BTK y son útiles en el tratamiento de afecciones moduladas, al menos en parte, por BTK.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar un cáncer mediado al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para tratar un cáncer, tal como los descritos en el presente documento, mediado al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar la inflamación y el alojamiento de linfocitos mediados al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para tratar la inflamación y el alojamiento de linfocitos, tal como los descritos en el presente documento, mediados al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el dolor neuropático que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el dolor neuropático mediado al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para tratar el dolor neuropático, tal como los descritos en el presente documento, mediado al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar enfermedades fibróticas que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención. En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar enfermedades fibróticas mediadas al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad fibrótica, tal como las descritas en el presente documento, mediada al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar la trombosis que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar la trombosis mediada al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para tratar la trombosis, tal como las descritas en el presente documento, mediada al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el prurito colestásico que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el prurito colestásico mediado al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para el prurito colestásico, tal como los descritos en el presente documento, mediado al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, que incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos, sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, neoplasia maligna hematopoyética y ascitis maligna. Más específicamente, los cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de riñón, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata (que incluye metástasis óseas), carcinoma hepatocelular, cáncer de ovario, carcinoma de células escamosas de esófago, melanoma, un linfoma anaplásico de células grandes, un tumor miofibroblástico inflamatorio y un glioblastoma.

En algunos aspectos, los métodos anteriores se usan para tratar uno o más de cáncer de vejiga, colorrectal, de pulmón de células no pequeñas, de mama o páncreas. En algunos aspectos, los métodos anteriores se usan para tratar uno o más de cáncer de ovario, gástrico, de cabeza y cuello, de próstata, hepatocelular, renal, glioma o sarcoma.

En algunos aspectos, la invención incluye un método, que incluye los métodos anteriores, en donde el compuesto se usa para inhibir la transición celular epitelial a mesenquimal (EMT).

En algunos aspectos, el método comprende además administrar al menos un agente activo adicional. En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención, en donde se usa al menos un agente anticanceroso activo adicional como parte del método.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar la enfermedad descrita en el presente documento mediada al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita un régimen terapéuticamente eficaz que comprende un compuesto o una sal como se define en la reivindicación 1 y al menos un agente activo adicional. Generalmente, los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g al día por paciente. Por ejemplo, inflamación, cáncer, psoriasis, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmunológico, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central (CNS) pueden tratarse eficazmente mediante la administración de aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g al día por paciente.

Sin embargo, se entiende que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia.

Definiciones generales y abreviaturas:

Salvo que se indique de otro modo, se aplican los siguientes convenios y definiciones generales. A menos que se indique de otro modo en el presente documento, el lenguaje y los términos deben recibir su interpretación más amplia y razonable según los entienda el experto en la técnica. Los ejemplos proporcionados no son limitantes.

Los títulos o subtítulos de las secciones en el presente documento son para conveniencia del lector y/o cumplimiento formal y no son limitantes.

Una mención de un compuesto en el presente documento es abierta y abarca cualquier material o composición que contiene el compuesto enumerado (por ejemplo, una composición que contiene una mezcla racémica, tautómeros, epímeros, estereoisómeros, mezclas impuras, etc.). Dado que una sal, solvato o hidrato, polimorfo u otro complejo de un compuesto incluye el propio compuesto, una mención de un compuesto abarca los materiales que contienen tales formas. Los compuestos marcados isotópicamente también se incluyen excepto cuando se excluyan específicamente. Por ejemplo, el hidrógeno no se limita al hidrógeno que contiene cero neutrones. Por ejemplo, en el presente documento el deuterio se denomina "D" y significa un átomo de hidrógeno que tiene un neutrón.

El término "agente activo" significa un compuesto de la invención en cualquier forma de sal, polimorfo, cristal, solvato o hidratada.

El término "sustituido" y las sustituciones contenidas en las fórmulas en el presente documento se refieren al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con un radical especificado o, si no se especifica, al reemplazo con cualquier radical químicamente factible. Cuando más de una posición en una estructura dada se puede sustituir con más de un sustituyente seleccionado de grupos especificados, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes en cada posición (seleccionada independientemente) a menos que se indique de otro modo. En algunos casos, dos posiciones en una estructura dada se pueden sustituir con un sustituyente compartido. Se entiende que no se desean ni se prevén configuraciones químicamente imposibles o altamente inestables, como apreciaría el experto en la técnica.

En las descripciones y reivindicaciones en las que la materia objeto (por ejemplo, la sustitución en una posición molecular dada) se menciona como seleccionada de un grupo de posibilidades, se pretende específicamente que la mención incluya cualquier subconjunto del grupo mencionado. En el caso de múltiples posiciones o sustituyentes variables, también se contempla cualquier combinación de grupos o subconjuntos variables. A menos que se indique de otro modo, un sustituyente, dirradical u otro grupo mencionado en el presente documento puede unirse a través de cualquier posición adecuada a una molécula en cuestión mencionada. Por ejemplo, el término "indolilo" incluye 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, etc.

La convención para describir el contenido de carbono de ciertos restos es "(Ca-b)" o "Ca-Cb", lo que significa que el resto puede contener cualquier número de átomos de carbono de "a" a "b". Coalquilo significa un enlace químico covalente simple cuando es un resto de conexión, y un hidrógeno cuando es un resto terminal. De manera similar, "xy" puede indicar un resto que contiene de x a y átomos, por ejemplo, 5-6heterocicloalquilo significa un heterocicloalquilo que tiene cinco o seis miembros en el anillo. "Cx-y" se puede usar para definir el número de carbonos en un grupo. Por ejemplo, "C^0-12alquilo" significa alquilo que tiene 0-12 carbonos, en donde Coalquilo significa un enlace químico covalente simple cuando es un grupo de enlace y significa hidrógeno cuando es un grupo terminal. El C^0-12alquilo incluye varias modalidades alternativas, que incluyen, pero no se limitan a, C^1-12alquilo, C^2-12alquilo, C3-12alquilo, C⁴-¹²alquilo, C5-12alquilo, C^6-12alquilo, C^8-12alquilo, C^8-12alquilo, C9-12alquilo, C^10-12alquilo, Cn ^-12alquilo, C¹-nalquilo, C¹-¹⁰alquilo, C1-9alquilo, C¹-salquilo, Cwalquilo, C^1-6alquilo, C1-5alquilo, C1-4alquilo, C1-3alquilo, C^1-2alquilo, C¹alquilo y Coalquilo. El C^0-12alquilo incluye además cualquier combinación de "a" y "b" y/o "x" y "y" número de átomos de carbono que incluyen, pero no se limitan a, C^2-12alquilo, C3-nalquilo, C4-10alquilo, C5-9alquilo, C6-8alquilo y C7alquilo.

El término "ausente", como se usa en el presente documento para describir una variable estructural (por ejemplo, "-R-está ausente") significa que el dirradical R no tiene átomos y simplemente representa un enlace entre otros átomos contiguos, a menos que se indique de otro modo.

A menos que se indique de otro modo (tal como mediante un "-" de conexión), las conexiones de los restos del nombre del compuesto están en el resto mencionado más a la derecha. Es decir, el nombre del sustituyente comienza con un resto terminal, continúa con cualquier resto de puente y termina con el resto de conexión. Por ejemplo, "heteroariltioC¹-4alquilo" es un grupo heteroarilo conectado a través de un tio azufre a un C1-4alquilo, cuyo alquilo se conecta a la especie química portadora del sustituyente.

El término "alifático" significa cualquier resto hidrocarbonado y puede contener partes lineales, ramificadas y cíclicas, y puede ser saturado o insaturado.

El término "alquilo" significa cualquier grupo hidrocarbonado saturado que sea de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y similares.

El término "alquenilo" significa cualquier grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada etilénicamente insaturado. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo y similares.

El término "alquinilo" significa cualquier grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada acetilénicamente insaturado. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo y similares.

El término "alcoxi" significa -O-alquilo, -O-alquenilo u -O-alquinilo. "Haloalcoxi" significa un grupo -O-(haloalquilo). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, tribromometoxi y similares.

"Haloalquilo" significa un alquilo, preferentemente un alquilo de cadena corta, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno iguales o diferentes.

"Hidroxialquilo" significa un alquilo, preferentemente un alquilo de cadena corta, que está sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi; por ejemplo, hidroximetilo, 1 o 2-hidroxietilo, 1,2-, 1,3- o 2,3-dihidroxipropilo y similares.

El término "alcanoilo" significa -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo o -C(O)-alquinilo.

"Alquiltio" significa un grupo -S-(alquilo) o un grupo -S-(cicloalquilo no sustituido). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares.

El término "cíclico" significa cualquier sistema de anillo con o sin heteroátomos (N, O o S(O)^0-2), y que puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado. Los sistemas de anillos pueden unirse por puentes y pueden incluir anillos condensados. El tamaño de los sistemas de anillos puede describirse con el uso de terminología tal como "xycíclico", que significa un sistema de anillo cíclico que puede tener de x a y átomos en el anillo. Por ejemplo, el término "9-10carbocíclico" significa un sistema de anillo carbocíclico bicíclico 5,6 o 6,6 condensado que puede ser saturado, insaturado o aromático. También significa un fenilo condensado a un grupo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros. Los ejemplos no limitantes de tales grupos incluyen naftilo, 1,2,3,4 tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo y similares.

El término "carbocíclico" significa un resto de anillo cíclico que contiene solo átomos de carbono en el(los) anillo(s) sin tener en cuenta la aromaticidad. Un carbocíclico de 3-10 miembros significa carbocíclicos monocíclicos y bicíclicos condensados químicamente factibles que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. De manera similar, un carbocíclico de 4-6 miembros significa restos de anillo carbocíclico monocíclico que tienen de 4 a 6 carbonos en el anillo, y un carbocíclico de 9-10 miembros significa restos de anillo carbocíclico bicíclico condensados que tienen de 9 a 10 carbonos en el anillo.

El término "cicloalquilo" significa un resto de anillo no aromático alifático monocíclico, bicíclico o policíclico de 3-12 carbonos. El cicloalquilo puede ser bicicloalquilo, policicloalquilo, con puente o espiroalquilo. Uno o más de los anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, adamantano, cicloheptano, cicloheptatrieno y similares.

El término "carbocíclico insaturado" significa cualquier cicloalquilo que contiene al menos un enlace doble o triple. El término "cicloalquenilo" significa un cicloalquilo que tiene al menos un doble enlace en el resto de anillo.

Los términos "bicicloalquilo" y "policicloalquilo" significan una estructura que consiste en dos o más restos cicloalquilo que tienen dos o más átomos en común. Si los restos cicloalquilo tienen exactamente dos átomos en común, se dice que están "condensados". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.0]hexilo, perhidronaftilo y similares. Si los restos cicloalquilo tienen más de dos átomos en común, se dice que tienen "puente". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[2.2.1]heptilo ("norbornilo"), biciclo[2.2.2]octilo y similares.

El término "espiroalquilo" significa una estructura que consiste en dos restos cicloalquilo que tienen exactamente un átomo en común. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, espiro[4.5]decilo, espiro[2.3]hexilo y similares.

El término "aromático" significa restos de anillo plano que contienen 4n+2 electrones pi, en donde n es un número entero.

El término "arilo" significa restos aromáticos que solo contienen átomos de carbono en su sistema de anillo. Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo y antracenilo. Los términos "aril-alquilo" o "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a cualquier alquilo que forme una porción de puente con un arilo terminal.

"Aralquilo" significa alquilo que está sustituido con un grupo arilo como se definió anteriormente; por ejemplo, -CH² fenilo, -(CH²)²fenilo, -(CH2)3 fenilo, CH3CH(CH3)CH2fenilo, y similares y sus derivados.

El término "heterocíclico" significa un resto de anillo cíclico que contiene al menos un heteroátomo (N, O o S(O)^0-2), que incluye heteroarilo, heterocicloalquilo, que incluye anillos heterocíclicos insaturados.

El término "heterocicloalquilo" significa un resto de anillo no aromático heterocíclico monocíclico, bicíclico o policíclico de 3 a 12 átomos en el anillo que contiene al menos un anillo que tiene uno o más heteroátomos. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de anillos de heterocicloalquilo incluyen azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano, tiazolidina, oxazolidina, oxazetidina, pirazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina, azepano, 1,4-diazapano, azocano, [1,3]dioxano, oxazolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina, 1.2.3.6- tetrahidropiridina y similares. Otros ejemplos de anillos de heterocicloalquilo incluyen las formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. Por tanto, tetrahidrotiofeno-1-óxido, tetrahidrotiofeno-1,1-dióxido, tiomorfolina-1-óxido, tiomorfolina-1,1-dióxido, tetrahidrotiopiran-1-óxido, tetrahidrotiopiran-1,1 -dióxido, tiazolidina-1-óxido y tiazolidin-1,1 -dióxido también se consideran anillos de heterocicloalquilo. El término "heterocicloalquilo" también incluye sistemas de anillos condensados y puede incluir un anillo carbocíclico que está parcial o totalmente insaturado, tal como un anillo de benceno, para formar anillos de heterocicloalquilo benzocondensados. Por ejemplo, 3,4-dihidro-1,4-benzodioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y similares. El término "heterocicloalquilo" también incluye heterobicicloalquilo, heteropolicicloalquilo o heteroespiroalquilo, que son bicicloalquilo, policicloalquilo o espiroalquilo, en los que uno o más átomos de carbono se reemplazan con uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S. Por ejemplo, 2-oxa-espiro[3.3]heptano, 2,7-diaza-espiro[4.5]decano, 6-oxa-2-tia-espiro[3.4]octano, octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octano y similares son tales heterocicloalquilos.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, tiaranilo, aziridinilo, oxetanilo, tiatanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-oxatianilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, 1,4-azatianilo, oxepanilo, tiepanilo, azepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tieazepanilo, 1,4-diazepanilo. Los grupos heterocíclicos que no son arilo incluyen sistemas saturados e insaturados y pueden incluir grupos que tienen solo 4 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Se entiende que la mención del azufre del anillo incluye el sulfuro, sulfóxido o sulfona cuando sea factible. Los grupos heterocíclicos también incluyen sistemas de anillos de 4­ 10 miembros parcialmente insaturados o totalmente saturados, por ejemplo, anillos simples de 4 a 8 átomos de tamaño y sistemas de anillos bicíclicos, que incluyen anillos aromáticos de arilo o heteroarilo de 6 miembros condensados a un anillo no aromático. También se incluyen sistemas de anillos de 4-6 miembros ("heterocíclico de 4-6 miembros"), que incluyen heteroarilos de 5-6 miembros e incluyen grupos tales como azetidinilo y piperidinilo. Los heterocíclicos pueden estar unidos a heteroátomos cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Otros heterocíclicos incluyen imidazo(4,5-b)piridin-3-ilo y benzoimidazol-1-ilo.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo y similares.

El término "heterocíclico insaturado" significa un heterocicloalquilo que contiene al menos un enlace insaturado. El término "heterobicicloalquilo" significa una estructura de bicicloalquilo en la que al menos un átomo de carbono está reemplazado con un heteroátomo. El término "heteroespiroalquilo" significa una estructura de espiroalquilo en la que al menos un átomo de carbono está reemplazado con un heteroátomo.

Ejemplos de grupos heteroalicíclicos parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a: 3,4-dihidro-2H-piranilo, 5.6- dihidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo y 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo.

Los términos "heteroarilo" o "hetarilo" significan un resto de anillo aromático heterocíclico monocíclico, bicíclico o policíclico que contiene 5-12 átomos. Los ejemplos de tales anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Los términos "heteroarilo" también incluyen anillos de heteroarilo con sistemas de anillos carbocíclicos condensados que están parcial o totalmente insaturados, tal como un anillo de benceno, para formar un heteroarilo benzocondensado. Por ejemplo, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, indazol, imidazo[1,2-a]piridina, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-ilo, 2-metil-2H-indazol-5-ilo, 3-metilimidazo[1,5-a]piridina, 2-metil-1H-benzo[d]imidazol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, 2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y similares. Además, los términos "heteroarilo" incluyen sistemas de anillos 5-6, 5-5, 6-6 condensados, que opcionalmente poseen un átomo de nitrógeno en una unión de anillo. Ejemplos de tales anillos de hetarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolopirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[4,5-b]piridina, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo pueden unirse a otros grupos a través de sus átomos de carbono o el(los) heteroátomo(s), si es aplicable. Por ejemplo, el pirrol puede estar conectado en el átomo de nitrógeno o en cualquiera de los átomos de carbono.

Los heteroarilos incluyen, por ejemplo, monocíclicos de 5 y 6 miembros tales como pirazinilo y piridinilo, y restos de anillos bicíclicos condensados de 9 y 10 miembros, tales como quinolinilo. Otros ejemplos de heteroarilo incluyen quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo y piridin-2-ilo. Otros ejemplos de heteroarilo incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo y similares. Ejemplos de heteroarilos de 5-6 miembros incluyen, tiofenilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1.2.3- tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4 oxadiazolilo, 1,2,5-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridina y similares.

Grupo "heteroaralquilo" significa alquilo, preferentemente alquilo de cadena corta, que está sustituido con un grupo heteroarilo; por ejemplo, -CH² piridinilo, -(CH²)²pirimidinilo, -(CH2)3imidazolilo y similares, y sus derivados.

Un heteroarilo farmacéuticamente aceptable es uno que es suficientemente estable para unirse a un compuesto de la invención, formularse en una composición farmacéutica y posteriormente administrarse a un paciente que lo necesita.

Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a: pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1-oxa -2,3-diazolilo, 1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1 -tia-3,4-diazolil tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo.

Ejemplos de grupos heteroarilo de anillo condensado incluyen, pero no se limitan a: benzoduranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-c]pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, azaquinazolina, quinoxalinilo, ftalazinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirimido[2,3-b] pirazinilo, pirimido[4,5-d]pirimidinilo.

"Ariltio" significa un grupo -S-arilo o -S-heteroarilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio y similares y sus derivados.

El término "heterocíclico de 9-10 miembros" significa un resto de anillo heterocíclico bicíclico 5,6 o 6,6 condensado, que puede ser saturado, insaturado o aromático. La expresión "heterocíclico bicíclico condensado de 9-10 miembros" también significa un fenilo condensado a un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros. Los ejemplos incluyen benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzoxazolilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, dihidroftazinilo, 1H-imidazo[4,5-c] piridin-1-ilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 1,3 benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromanilo, isocromanilo, 5-oxo-2,3 dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,4,5,6 tetrahidropiridazilo, 1,2,3,4,7,8hexahidropteridinilo, 2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-ilo, 3,7-dihidro-1H-purin-8-ilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 3,4-dihidroftalazinilo, 2,3-ihidro-1H-indolilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropteridinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, 4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, 1,3-dimetil-6-oxo-2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 2-oxo-1,3-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-5H-1.3- tiazolo-[3,2-a]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 4-oxocromanilo, 1,3-benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, furilpiridilo, tiofenilpirimidilo, tiofenilpiridilo, pirrolilpiridilo, oxazolilpiridilo, tiazolilpiridilo, 3,4-dihidropirimidin-1-il imidazolilpiridilo, quinoliílo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirazolil[3,4]piridina, 1,2-dihidroisoquinolinilo, cinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]-tiofenil-2-ilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina, 4,8-dihidroxi-quinolinilo, 1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolinilo, 4-fenil-[1,2,3]tiadiazolilo y similares.

El término "ariloxi" significa un grupo -O-arilo o un -O-heteroarilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi y similares, y sus derivados.

El término "oxo" significa un compuesto que contiene un grupo carbonilo. Un experto en la técnica comprende que un "oxo" requiere un segundo enlace del átomo al que está unido el oxo.

El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.

"Acilo" significa un grupo -C(O)R, donde R puede seleccionarse del grupo no limitante de hidrógeno o alquilo de cadena corta opcionalmente sustituido, trihalometilo, cicloalquilo no sustituido, arilo u otro sustituyente adecuado.

"Tioacilo" o "tiocarbonilo" significa un grupo C(S)R", con R como se definió anteriormente.

El término "grupo protector" significa un grupo químico adecuado que puede unirse a un grupo funcional y eliminarse en una etapa posterior para revelar el grupo funcional intacto. Se describen ejemplos de grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2da Ed., John Wiley and Sons (1991 y ediciones posteriores); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). El término "grupo protector de hidroxi", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye Ac, CbZ y varios grupos protectores de hidroxi familiares para los expertos en la técnica, que incluyen los grupos mencionados en Greene.

El término "estructura lineal" significa un resto que tiene sustituyentes que no se ciclan para formar un sistema de anillo. Un ejemplo representativo incluye, pero no se limita a, un compuesto que incluye -NRXRY donde cualquier átomo de "RX" y cualquier átomo de "RY" no se conectan para formar un anillo.

Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas del compuesto original y no presentan problemas de seguridad o toxicidad. El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se conoce en la técnica e incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos y prepararse o ser el resultado de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables.

El término "composición farmacéutica" significa un compuesto activo en cualquier forma adecuada para la administración eficaz a un sujeto, por ejemplo, una mezcla del compuesto y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en el presente documento, un "portador fisiológicamente/farmacéuticamente aceptable" significa un portador o diluyente que no causa una irritación significativa a un organismo y no anula la actividad y las propiedades biológicas del compuesto administrado.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar aún más la administración de un compuesto. Los ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.

Los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" significan revertir, aliviar, inhibir el progreso, o prevenir parcial o completamente el trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. "Prevenir" significa tratar antes de que ocurra una infección.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto que se administra que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas del trastorno que se trata, o dará como resultado la inhibición del progreso o al menos la inversión parcial de la afección.

NMR Resonancia magnética nuclear

MDP(S) Purificación por HPLC dirigida a espectrometría de masas (sistema)

LC/MS Espectrometría de masas acoplada a cromatografía líquida

LDA Diisopropilamida de litio

terc-BuOH terc-butanol

AcOH Ácido acético

CDI 1,1'-Carbonildiimidazol

DCE 1,1-Dicloroetano

DCM Diclorometano

DMF Dimetilformamida

THF Tetrahidrofurano

MeOH Metanol

EtOH Etanol

EtOAc Acetato de etilo

MeCN Acetonitrilo

DMSO Dimetilsulfóxido

Boc terc-Butiloxicarbonilo

DME 1,2-Dimetoxietano

DMF N,N-dimetilformamida

DIPEA/DIEA Diisopropiletilamina

PS-DIEA Diisopropiletilamina con soporte de polímero

PS-PPh3-Pd Pd(PPh3)4 con soporte de polímero

LAH Hidruro de litio y aluminio

EDC 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

HATU: Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido HOBt 1-Hidroxibenzotnazol

DMAP 4-Dimetilaminopiridina

SEM-Cl Cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo

TBTU Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo

TFA (A) Ácido trifluoroacético (anhídrido)

TLC Cromatografía en capa fina

TMSCN Cianuro de trimetilsililo

Min Minuto(s)

NMO N-metilmorfolina N-óxido

h Hora(s)

d Día(s)

RT, R.T., r.t., r.t o rt Temperatura ambiente

tR Tiempo de retención

Conc. Concentrado

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

   6-(1-acrMoilpiperidin-4-M)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida;

   

   6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida;

   

   6-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida;

   

   6-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida;

   

   (E)-6-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida;

   

   6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-cianofenoxi)fenil)nicotinamida;

   

   6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida;

   

   6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida;

   

   -(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)nicotinamida;

   

   -(1-acriloilpiperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxamida;

   

   -(4-acriloilpiperazin-1-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxamida;

   

   -(4-fenoxifenil)-6-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)nicotinamida;

   

   -(4-fenoxifenil)-6-(1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)nicotinamida;

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, que es

   

   

   

   Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación crónica o una enfermedad autoinmunitaria en un mamífero, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.