ES2825423T3 - Composiciones y su uso en la curación ósea - Google Patents
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Abstract
Composición implantable en el cuerpo de un mamífero que comprende un portador fisiológicamente aceptable y partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, teniendo las partículas de vidrio bioactivo esféricas una sección transversal circular u ovalada, en la que el empaquetamiento de las partículas de vidrio bioactivo forma una porosidad completamente interconectada; y en la que las partículas de vidrio bioactivo esféricas tienen una distribución de tamaño de partícula bimodal, en la que la distribución de tamaño de partícula bimodal incluye partículas de entre 32 y 180 μm y partículas de entre 300 y 800 μm.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y su uso en la curación ósea
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
[0001] La solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional US n° 61/550.706, presentada el 24 de octubre de 2011.
CAMPO TÉCNICO
[0002] La presente invención está dirigida a la utilización de partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas en materiales útiles para la curación ósea.
ANTECEDENTES
[0003] Los vidrios bioactivos son materiales quirúrgicos bien conocidos que han sido utilizados como materiales de injerto de hueso durante más de 24 años. La composición original de vidrio bioactivo 45S5 fue descubierta por Hench y tiene la siguiente composición: 45% SiO2, 24,5% Na2O, 24,5% CaO y 6% P2O5 [Hench J. Biomed. Mater. Res. Symp. 117-141 (1971)]. Como material de injerto óseo, los vidrios bioactivos tienen la propiedad única de formar una capa de hidroxicarbonato apatita (HCA) sobre la superficie del vidrio cuando se implantan in vivo. La formación de esta capa está relacionada con la disolución del vidrio, la posterior liberación de iones de calcio (Ca) y fósforo (P) y la formación de una capa rica en Ca-P en la superficie del vidrio. La capa finalmente cristaliza en hidroxicarbonato apatita y da como resultado una unión interfacial entre el vidrio bioactivo y el hueso que mejora la curación ósea alrededor de las partículas de vidrio bioactivo.
[0004] Tras el descubrimiento original de Hench de la fórmula 45S5, se evaluaron composiciones adicionales, pero se encontró que sólo un intervalo estrecho de la proporción de CaO-SiO2-Na2O era bioactivo con la composición de 45S5 proporcionando los mejores resultados. Hench et al. Life Chem Rep 13: 187 (1996).
[0005] También se llevó a cabo un trabajo en la determinación de un tamaño óptimo de partículas. Inicialmente, esto se centró en mejorar la manipulación intraoperatoria del vidrio húmedo durante la cirugía. Low et al. (Patente de Estados Unidos N° 4.851.046) examinó el efecto del tamaño de partícula de vidrio bioactivo 45S5 sobre la cohesión intraoperatoria y la manipulación del vidrio. Las pruebas mostraron que un tamaño de partícula amplio de 90-710 um tenía la mejor manipulación intraoperatoria y formación de hueso in vivo en un defecto periodontal de primates.
[0006] Schepers y Ducheyne (US 5.204.106) también examinaron los efectos del tamaño de partícula de vidrio bioactivo 45S5. Esto se realizó para controlar la velocidad de disgregación y disolución de las partículas de vidrio bioactivo. Se demostró que la implantación de varios tamaños de partículas en el hueso de la mandíbula canina daba como resultado diferentes respuestas biológicas al vidrio. Los resultados mostraron que el intervalo de tamaños de 280-425 pm proporcionó la mejor respuesta de formación ósea en este sitio esquelético.
[0007] Aunque los resultados del estudio de hueso de la mandíbula anterior encontraron respuestas subóptimas para partículas más pequeñas, esto se atribuyó al mayor flujo de fluido y la vascularización en la mandíbula. Esto condujo a una reabsorción más rápida del vidrio antes de que pudiera producirse un crecimiento óseo suficiente. El esqueleto apendicular, sin embargo, tiene menor vascularización y un flujo de líquido mínimo en comparación con la mandíbula. Tras su estudio dental original, Schepers y Ducheyne (US 5.658.332) encontraron que partículas más pequeñas (200-300 pm) de vidrio bioactivo implantadas en el esqueleto apendicular no se reabsorbían al ritmo rápido que se observa en la mandíbula. Descubrieron que el intervalo de tamaño más pequeño aumentaba la velocidad de formación de hueso al proporcionar un núcleo para la formación de tejido óseo. Las pruebas realizadas en un defecto de la cresta ilíaca de un conejo mostraron que un tamaño de partícula de 200-300 pm favorecía el crecimiento óseo en la superficie de las partículas (osteoconducción) y dentro del área central de las partículas (excavación). Además, las pruebas in vivo de varias composiciones de vidrio mostraron que el vidrio 45S5 tenía la mejor formación ósea.
[0008] Un trabajo adicional por Yang (US 6,228,386) se dirigió a la cuestión de los costes relacionados con los intervalos estrechos de fabricación de vidrio bioactivo. El trabajo de Yang amplió los 200-300 pm a 200-400 pm de Schepers y Ducheyne para reducir el coste de fabricación de las partículas de vidrio bioactivo. Este intervalo de tamaño más amplio se probó en un modelo de cresta ilíaca de conejo in vivo y se comparó con el intervalo de 200 300 pm de Schepers y Ducheyne y el intervalo original de 90-710 pm descrito por Low. Aunque los resultados fueron semicuantitativos y se basaron en 2 animales por grupo, los datos mostraron que los 200-400 pm ligeramente más amplios tuvieron el mejor rendimiento.
[0009] La técnica anterior mostró que el tamaño de partícula tenía efectos sobre la manipulación intraoperatoria de material particulado, la disolución de vidrio, la función como un sitio de nucleación del hueso y costes de fabricación.
Tras este trabajo inicial, se descubrió que una nueva característica del vidrio eran los principales contribuyentes a la curación ósea del vidrio bioactivo. En un estudio de Oonishi, el vidrio bioactivo 45S5 se comparó directamente con un material de injerto óseo ampliamente utilizado (hidroxiapatita) en un modelo de fémur de conejo in vivo [Oonishi et al. Clin. Orthop. Rel. Res. 334: 316-325 (1997)]. Los resultados mostraron que el vidrio bioactivo dio lugar a una formación ósea más rápida y robusta que la hidroxiapatita. Oonishi planteó la hipótesis de que el aumento de la formación de hueso con el vidrio 45S5 se atribuyó a la liberación de iones de sílice, calcio y fósforo que estimularon la colonización y proliferación de células madre en la superficie del vidrio. Este hallazgo fue confirmado posteriormente por varios estudios que demostraron que los iones liberados del vidrio bioactivo aumentaron la formación de hueso a través de una mayor diferenciación celular, proliferación y expresión de proteínas [Xynos et al. Biochem Biophys Res Commun 276: 461-465 (2000); Bosetti et al. Biomaterials 26: 3873-3879 (2005); Jell et al. J. Mater. Sci: Mater. Medicina. 17: 997-1002 (2006)].
[0010] A pesar de que los datos de optimización de vidrio bioactivo original evaluaron el tamaño de la partícula de vidrio, todo este trabajo se basó en el uso de partículas de vidrio irregulares y no se tuvo en cuenta los datos recientes que muestran que la liberación de iones tiene un impacto significativo en la capacidad del vidrio bioactivo de promover la curación ósea. Las partículas de forma irregular de la técnica anterior se tamizaron en intervalos de tamaño específicos y tenían una forma muy irregular y aleatoria con bordes irregulares y dentados. Además, el aislamiento de intervalos de tamaño específicos no es completamente exacto debido a las partículas oblongas en forma de "grano de arroz" que pueden o no pasar a través del tamiz durante el proceso de separación. El documento US 2011/150963 describe un material de reemplazo óseo que comprende partículas que tienen una distribución de tamaño bimodal y el documento EP 2322134 describe una pasta implantable que comprende partículas de biovidrio de las cuales una fracción puede ser esférica.
[0011] La técnica anterior también ha demostrado que el vidrio bioactivo que es demasiado pequeño puede rápidamente disolverse y conducir a una liberación súbita de iones al sitio que podría tener un efecto perjudicial sobre la curación ósea (patente de Estados Unidos No 5.658.332). Por el contrario, las partículas que son demasiado grandes pueden liberar los iones demasiado lentamente y el vidrio bioactivo no se beneficiaría de la estimulación iónica a corto plazo de las células locales. Además, las enseñanzas de la técnica anterior indican que es esencial utilizar partículas de bordes rugosos de forma irregular con microfisuras para lograr una respuesta de curación ósea beneficiosa.
[0012] Se necesitan una optimización adicional de la forma y el tamaño de las partículas de vidrio bioactivo para producir nuevos materiales para mejorar aún más la respuesta de la curación ósea.
CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
[0013] La presente invención se dirige a composiciones implantables en cuerpos de mamíferos que comprenden un portador fisiológicamente aceptable y partículas sustancialmente esféricas de vidrio bioactivo, tal como se define por las reivindicaciones 1-10. También dentro del alcance de la invención están las partículas sustancialmente esféricas de vidrio bioactivo que tienen una distribución de tamaño de partícula bimodal. La distribución, tal como se define en las reivindicaciones 12-15. Una estructura conformada porosa que comprende partículas sustancialmente esféricas de vidrio bioactivo sinterizadas, tal como se define en la reivindicación 11, es también parte de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0014] La Figura 1 representa una imagen de micrografía electrónica de barrido de partículas 45S5 de la técnica anterior (32-710 pm).
La figura 2 muestra una comparación de una esfera uniforme con un radio igual (D1 = D2) frente a una partícula irregular de la técnica anterior con un radio desigual (D1 t D2).
La Figura 3 muestra una imagen de micrografía electrónica de barrido de partículas 45S5 sustancialmente esféricas de la presente invención.
La Figura 4 muestra una imagen de micrografía electrónica de barrido de un intervalo de tamaño de partícula bimodal de una realización de la presente invención: vidrio bioactivo 45S5 sustancialmente esférico.
La Figura 5 muestra el empaquetamiento de tres esferas que dan como resultado un poro de forma triangular.
La figura 6 muestra el empaquetamiento más denso de partículas irregulares de la técnica anterior que indica áreas de porosidad bloqueada y porosidad baja.
La Figura 7 muestra la formación de una capa de HCA en la superficie de una partícula de vidrio bioactivo, seguida de un recubrimiento exterior con una capa de estabilización mecánica.
La Figura 8A representa los perfiles de liberación de iones de sílice para diversos intervalos de tamaño esférico unimodal (partículas sustancialmente esféricas de 90-180 pm, 180-355 pm y 355-500 pm) que muestran los beneficios de ciertas realizaciones de la presente invención.
La Figura 8B representa perfiles de liberación de iones de sílice de grupos sustancialmente esféricos que tienen una distribución de tamaño de partícula bimodal (90-180/355-500 pm; y 180-355 pm/355-500 pm) y el grupo de partículas irregulares (32-710 pm) de la técnica anterior.
La Figura 9 muestra imágenes de microCT de muestras de estudio de fémur de conejo de 6 y 12 semanas de las
partículas 45S5 sustancialmente esféricas de la presente invención y el grupo de partículas irregulares de la técnica anterior. Las partículas de la presente invención mostraron una mayor formación de hueso en el centro del defecto. La Figura 10 representa los resultados histológicos de 6 y 12 semanas de un estudio de fémur de conejo usando partículas 45S5 bimodales de la presente invención.
La Figura 11 representa los resultados del análisis histomorfométrico del estudio del fémur de conejo que compara las partículas de la presente invención con los grupos de partículas irregulares de la técnica anterior.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES ILUSTRATIVAS
[0015] A diferencia de la divulgación de la técnica anterior de que partículas de forma irregular de vidrio bioactivo son necesarias para la curación ósea, se ha descubierto ahora inesperadamente que el uso de partículas sustancialmente esféricas de vidrio bioactivo, en particular, partículas de vidrio 45S5, mejora significativamente la tasa de formación ósea, fusión ósea y curación ósea. También se ha descubierto ahora que el uso de partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, que tienen un intervalo de tamaño de partícula unimodal o bimodal particular, mejora aún más la velocidad de formación ósea, fusión ósea y curación ósea. Dichos materiales y su uso en biomateriales, por ejemplo, implantes de reparación ósea, se describen en el presente documento.
[0016] Los materiales de la presente invención pueden ser utilizados como injertos óseos implantables en todas las zonas del esqueleto, incluyendo los huesos largos, columna vertebral, huesos craneomaxilofaciales, dentales y periodontales. Tal como se usa en este documento, "implantable" se refiere a materiales fisiológicamente aceptables que se pueden colocar en el cuerpo de un mamífero. Dichos materiales fisiológicamente aceptables serán estériles, apirógenos y no inmunogénicos. Los mamíferos previstos para ser tratados usando las composiciones y procedimientos de la presente invención incluyen seres humanos y animales domesticados, tales como perros, gatos y caballos.
[0017] La presente invención se refiere a injertos óseos fabricados de un material de vidrio bioactivo, tal como vidrio bioactivo 45S5, vidrio de borato, o cualquier otro material de vidrio bioactivo adecuado. Los materiales de ejemplo pueden comprender combinaciones de SiO2 y CaO; SiO2, CaO y P2O5; o SiO2, CaO, P2O5 y Na2O. Estos materiales, así como otros materiales que no incluyen las combinaciones indicadas, son bien conocidos en la técnica.
[0018] Los materiales de la presente invención comprenden partículas de vidrio bioactivo de una forma y tamaño específicos que dan lugar a una mayor actividad biológica y una mejor formación de hueso que las partículas de vidrio bioactivo de forma iregular anteriores. Las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, que tienen las distribuciones de tamaño de partículas descritas en este documento para su uso en la invención, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica y pueden fabricarse a medida por fabricantes, tales como Mo-Sci Corporation (Rolla, Missouri).
[0019] Un aspecto de la presente invención es el uso de partículas de vidrio bioactivo que tienen el perfil de liberación de iones más uniforme. Las partículas de vidrio bioactivo utilizadas dentro del alcance de la presente invención incluyen partículas que son "sustancialmente esféricas". Tal como se usa en el presente documento, "sustancialmente esféricas" se refiere a partículas que tienen una sección transversal sustancialmente circular u ovalada y que aparecen como partículas redondas o redondeadas a nivel microscópico, por ejemplo, en una imagen de micrografía electrónica de barrido. Las partículas que son esferoides achatados, es decir, partículas que son elipsoides rotacionalmente simétricos con un eje polar más corto que el diámetro del círculo ecuatorial, cuyo plano lo biseca, también están dentro del alcance de las partículas "sustancialmente esféricas" de la presente invención.
[0020] Se puede determinar si las partículas son sustancialmente esféricas usando procedimientos conocidos en la técnica. Después de fabricar las partículas, se inspeccionan microscópicamente para evaluar cualitativamente si las partículas son sustancialmente esféricas. Las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas de la presente invención tienen una forma a diferencia de las partículas de vidrio bioactivo típicas que tienen una forma irregular y una superficie rugosa que se basa en la rotura o trituración del vidrio después de la formación de la masa fundida (Figura 1). Las partículas que tienen una superficie rugosa, son esferas oblongas con cola, son fragmentos esféricos rotos o son partículas que están fusionadas entre sí, no se consideran sustancialmente esféricas dentro del alcance de la presente invención.
[0021] Las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas de la presente invención incorporan preferiblemente una distribución de tamaño de partícula unimodal o bimodal. Tal como se usa en este documento, "distribución del tamaño de partículas bimodal" se refiere a los materiales de la presente invención en los que la mayoría de los tamaños de partículas caen dentro del alcance de dos distribuciones de tamaños de partículas. Una realización preferida de una distribución bimodal de la presente invención comprenderá una minoría de partículas pequeñas y una mayoría de partículas más grandes. Las composiciones de la presente invención que comprenden una distribución de tamaño de partículas bimodal pueden incluir una minoría de tamaños de partículas que quedan fuera del alcance de cualquiera de las dos distribuciones de tamaños de partículas especificadas. Preferiblemente, al menos el 60-99% de las partículas, en peso, caerán dentro de las dos distribuciones de tamaño de partículas especificadas. Más preferiblemente, al menos 80-90%, por ejemplo 85%, de las partículas, en peso, se encontrarán
dentro de las dos distribuciones de tamaño de partículas especificadas.
[0022] También se contemplan distribuciones de tamaño de partícula multimodal. En tales distribuciones multimodales, la mayoría de los tamaños de partícula se encuentran dentro del alcance de tres o más distribuciones de tamaños de partículas.
[0023] En realizaciones preferidas, los materiales de la presente invención incluirán partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas que tienen una primera distribución de tamaño de partícula entre 32 y 180 |im y una segunda distribución del tamaño de partícula de entre 300 y 800 |im. Preferiblemente, entre el 5% y el 50% de las partículas, más preferiblemente aproximadamente el 10% de las partículas, en peso, tendrán tamaños de partícula comprendidos entre 32 y 180 |im, más preferiblemente entre 90 y 180 |im.
[0024] También se prefieren realizaciones que tienen entre 50% y 95% de las partículas, más preferiblemente aproximadamente el 90% de las partículas, en peso, tamaños de partícula comprendidos en el intervalo de 300 y 800 |im, preferiblemente de 355 a 500 |im.
[0025] En realizaciones particularmente preferentes, los materiales de la presente invención incluirán partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas que tienen una primera distribución de tamaño de partícula entre 90 y 180 |im y una segunda distribución de tamaño de partícula de entre 355 y 500 |im.
[0026] A lo largo de la presente memoria descriptiva, el término "sustancialmente esferoidal" se ha utilizado para definir las partículas de vidrio bioactivo que se prefieren para uso en la invención en comparación con partículas que no son preferidas. Debe entenderse que el término definido "sustancialmente esférica" es cualitativo y difícil de medir o determinar por medios mecánicos. En consecuencia, las partículas deberían verse como "sustancialmente esféricas" si un experto en la técnica puede visualizarlas mediante microscopía como que son generalmente esféricas en forma global tridimensional y que tienen una superficie predominantemente lisa. Se entenderá que pocos objetos, ya sea en la naturaleza o creados por la mano del hombre, son verdaderamente geométricamente esféricos. Más bien, las familias de formas que se acercan a la esfericidad geométrica se consideran esferas o sustancialmente esféricas. Por tanto, los esferoides achatados, los esferoides que tienen una o más protuberancias o abultamientos y los esferoides que incluyen uno o más hoyuelos o depresiones pueden, si se considera que se acercan a la esfericidad general, incluirse en el conjunto de partículas “sustancialmente esféricas”.
[0027] De igual importancia a la forma geométrica general es la lisura de la superficie de partícula. A este respecto, las partículas preferidas para su uso en la presente invención deben distinguirse de las enseñadas por la técnica anterior para su uso en vidrio bioactivo en que dichas partículas anteriores son al menos preponderantemente rugosas y fracturadas, no lisas. La lisura, de nuevo, es una propiedad cualitativa de las partículas de la presente invención, cuya propiedad se determina mediante visualización con microscopio por un experto en la técnica. Se entenderá que las partículas de la técnica anterior son rugosas o están fracturadas, tienen múltiples formaciones angulares o dentadas sobre las mismas. De hecho, se cree que la técnica anterior ha provocado intencionadamente fracturas y morfología rugosa para aumentar el área superficial de las partículas. Las presentes partículas en el conjunto de partículas "sustancialmente esféricas" de vidrio bioactivo no están sometidas a fuerzas que probablemente den como resultado tal morfología; se desea bastante lisura de la superficie.
[0028] No todas las partículas de vidrio bioactivo utilizados en la práctica de una o más de las realizaciones de la presente invención necesitan ser "sustancialmente esféricas". Dentro del alcance de la presente invención, aunque se prefieren los mayores porcentajes en número de partículas que se clasifican como "sustancialmente esféricas", se pueden lograr buenos resultados con el empleo de partículas que son al menos aproximadamente el 70% en número de partículas que están dentro de los intervalos de tamaño preferidos y "sustancialmente esféricas". Aún más preferido es el empleo de partículas que están entre el 70% y aproximadamente el 90%, preferiblemente aproximadamente el 80% u 85%, en número de partículas que están dentro de los intervalos de tamaño preferidos y "sustancialmente esféricas".
[0029] La distribución del tamaño de partícula bimodal de partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas puede crearse mediante la mezcla, por ejemplo, mediante medios mecánicos, dos distribuciones de tamaño de partícula de las partículas de vidrio bioactivo. Pueden usarse técnicas de tamizado conocidas en la técnica para separar las partículas sustancialmente esféricas en distintos intervalos de tamaño. Tales técnicas son más precisas con la presente invención porque las partículas tienen una forma más regular que las de la técnica anterior. Esto permite aislar intervalos de tamaño precisos usando las partículas de la presente invención.
[0030] El proceso de tamizado permite crear combinaciones de intervalos de tamaño de dos o más tamaños. El tamizado es una técnica bien conocida en la técnica y estas técnicas se describen, por ejemplo, en la NIST Recommended Practie Guide, Publicación especial 960-1, Particle Size Characterization, enero de 2001. Usando un intervalo de tamaños combinado, el perfil de liberación puede modificarse para proporcionan una liberación óptima de partículas de varios tamaños. En la Figura 4 se muestra un ejemplo de un intervalo de tamaño bimodal que
contiene dos tamaños sustancialmente esféricos. En esta realización, una mezcla esférica de vidrio bioactivo se forma combinando un porcentaje, preferiblemente un porcentaje bajo, de partículas de vidrio bioactivo pequeñas, sustancialmente esféricas, con un porcentaje, preferiblemente un porcentaje mayor, de partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas más grandes.
[0031] En los materiales de la presente invención, las partículas más pequeñas proporcionan una liberación inicial controlada de iones para estimular el proceso de curación. Dado que la liberación de iones de estas partículas está moderada por las composiciones descritas en este documento, puede controlarse para evitar la liberación perjudicial de una cantidad excesiva de iones de vidrio bioactivo. Además, la presencia de partículas más grandes permite que las partículas actúen como un andamio para la formación continua de hueso. Estas partículas tienen una velocidad de disolución y reabsorción más lenta y podrán funcionar como una superficie osteoconductora durante todo el proceso de curación.
[0032] Las partículas de vidrio bioactivo de la presente invención utilizan la forma que tiene la liberación de iones más reproducible y un empaquetamiento tridimensional óptimo. Al examinar varias formas geométricas, se eligió la forma esférica debido a la distancia generalmente constante desde el centro de la partícula hasta el borde, la superficie redonda, generalmente uniforme, y la capacidad de formar una porosidad completamente interconectada debido a su empaquetamiento tridimensional (Figura 2). Una partícula sustancialmente esférica de vidrio bioactivo proporciona la geometría de partícula más constante y un perfil de liberación de iones controlable.
[0033] Un ejemplo de partículas de vidrio bioactivo 45S5 sustancialmente esféricas se muestra en la figura 3. Cuando se implantan in vivo, la exposición del vidrio bioactivo a fluidos corporales inicia un proceso de disolución que libera iones fuera del vidrio. Dado que el proceso de disolución depende de la forma de la partícula, el uso de una partícula esférica uniforme proporciona una liberación de iones controlada. Al cambiar el tamaño de las partículas, también se puede cambiar el perfil de liberación de iones resultante. Las pruebas de disolución han demostrado que las partículas más pequeñas proporcionan una liberación más rápida, mientras que las partículas más grandes proporcionan una liberación más lenta.
[0034] Otra ventaja de usar partículas esféricas es que el empaquetamiento de las partículas en el espacio tridimensional es más propicio para el crecimiento óseo que la porosidad creada a partir del empaquetamiento de las partículas irregulares. El empaquetamiento de las partículas sustancialmente esféricas da como resultado una porosidad completamente interconectada con poros abiertos y sin bloqueos de poros. El control del tamaño de los poros se logra mediante el uso de partículas de un diámetro específico (las esferas más grandes crean poros más grandes).
[0035] Se ha demostrado previamente que el crecimiento óseo en las estructuras porosas depende del tamaño de poro [Hollis et al. Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Boca Raton: CRC Press págs. 806 807 (1995)]. Los poros que son demasiado pequeños no permitirán el crecimiento óseo en la estructura porosa, mientras que los poros que son demasiado grandes retrasarán el proceso de formación de hueso. Una ventaja del empaquetamiento de esferas es que el tamaño de los poros se puede controlar mediante el tamaño de la partícula. Además, la superficie redondeada de las partículas sustancialmente esféricas evita que las partículas se empaqueten en una disposición que evitaría la formación de porosidad o una disposición que da como resultado poros demasiado pequeños para el crecimiento del hueso. En el empaquetamiento de esferas, el poro más pequeño que se puede crear se produce a partir del empaquetamiento de tres partículas juntas (Figura 5). Al utilizar una esfera más grande, se pueden evitar los poros que son demasiado pequeños para el crecimiento óseo. Como resultado, las partículas sustancialmente esféricas de la presente invención pueden crear un sistema de poros que está completamente interconectado y permite el crecimiento óseo en toda la porosidad.
[0036] Por el contrario, las partículas de forma irregular pueden empaquetarse en disposiciones más densas con un % de porosidad inferior, poros más pequeños, y las áreas de porosidad "bloqueada”. En particular, la superficie plana y la relación de aspecto pequeña de partículas irregulares permite el empaquetamiento que crea áreas de poca o ninguna porosidad (tal como se muestra en la Figura 6). Este tipo de empaquetamiento denso reduciría la cantidad de hueso que podría formarse entre las partículas y dentro del sitio del implante.
[0037] También dentro del alcance de la presente invención están procedimientos para mejorar la bioactividad de partículas de vidrio bioactivo. Este aspecto de la presente invención puede aplicarse a todas las formas de vidrios bioactivos, incluidas partículas de forma irregular, partículas de forma regular, partículas esféricas, fibras y armazones porosos. En esta realización de la presente invención, el vidrio bioactivo se incuba en una solución iónica, tal como fluido corporal simulado (SBF) durante el proceso de fabricación para iniciar la formación de una capa de hidroxicarbonato apatita (HCA) sobre la superficie del vidrio. Cuando se implanta in vivo, la presencia de la capa de HCA proporcionará una mejor superficie para la unión y formación de hueso nuevo. Además, si la capa de HCA ya está presente en el momento de la implantación, la respuesta de curación se aceleraría al eliminar el tiempo necesario para formar la capa in vivo. Esto permitiría una formación de hueso más rápida inmediatamente después de la implantación.
[0038] Aunque una capa de HCA preformada sería ventajoso para la curación del hueso, la capa formada mediante un proceso in vitro es frágil y se separa fácilmente de la superficie del vidrio bioactivo. La manipulación normal durante la fabricación y distribución eliminaría la capa superficial de HCA reaccionada previamente y el vidrio perdería este recubrimiento ventajoso. Para evitar este problema, la capa de HCA en el vidrio bioactivo se puede estabilizar mecánicamente mediante la adición de un recubrimiento exterior (Figura 7). Este recubrimiento externo puede incluir materiales biorreabsorbibles solubles en agua, tales como ácido hialurónico, gelatina, alginato, quitosano u otros hidrogeles, así como mezclas de los mismos. En estas realizaciones, el vidrio bioactivo se incuba en una solución iónica, tal como SBF, y se deja que se forme la capa de HCA. Una vez que la superficie se recubre sustancialmente con HCA, el vidrio bioactivo se puede sumergir en una solución de recubrimiento exterior separada que se deja secar sobre la superficie del vidrio. Después de este proceso, el recubrimiento exterior tenderá a estabilizar la capa de HCA, reducirá su fragilidad y evitará que se desprenda durante la manipulación y el procesamiento normales. Cuando las partículas de vidrio bioactivo recubiertas con HCA y estabilizadas mecánicamente de la presente invención se colocan en un defecto óseo, el recubrimiento exterior se disolverá y expondrá la capa de hCa al fluido y las células circundantes y permitirá que comience la curación del hueso.
[0039] También dentro del alcance de la presente invención está el uso de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas de la presente invención en un injerto de hueso o materiales de cemento. Una realización de ejemplo de la presente invención es una composición que es una "masilla" para injerto óseo que comprende las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas de la presente invención en combinación con un portador fisiológicamente aceptable para formar la masilla para injerto óseo. Tal como se usa en el presente documento, una "masilla" es una composición que tiene una consistencia blanda, moldeable, de tipo pasta. La masilla para injerto óseo se puede preparar mezclando las partículas de vidrio bioactivo de la presente invención en una composición moldeable "pastosa" para crear una masilla.
[0040] Dado que la liberación de iones es activada por un medio acuoso, no se pueden utilizar portadores a base de agua. Preferiblemente, los portadores fisiológicamente aceptables usados en este documento son compuestos no acuosos que son apirógenos, no inmunogénicos, esterilizables y tienen un perfil de resorción a corto plazo. Preferiblemente, los portadores usados en los injertos óseos de la presente invención tenderán a disolverse en aproximadamente 3-7 días in vitro o in vivo.
[0041] Los portadores preferidos para uso en las masillas de la presente invención incluyen uno o más fosfolípidos, poliéteres o compuestos polihidroxilados. Preferiblemente, los portadores son una mezcla de dos o más componentes.
[0042] Una ventaja de un portador de dos componentes o múltiples componentes es que permite que se optimicen las propiedades del portador para la aplicación de injerto óseo. Por ejemplo, los polímeros a base de cera o fosfolípidos pueden no ser adecuados solos para crear un portador moldeable. Sin embargo, mezclándolos con un líquido que funciona como un agente de ablandamiento, se puede crear un portador moldeable. Además, alterando la concentración del agente de ablandamiento permite crear una variedad de portadores de masilla. Esto incluye una masilla "pastosa" para adherirse a otros materiales de injerto óseo y al sitio del implante, una masilla extruible que puede administrarse con una jeringa o cánula y una masilla firme para usarse como injerto óseo independiente.
[0043] Los portadores preferidos para uso en las masillas de la presente invención incluyen mezclas de fosfolípidos, por ejemplo, fosfatidilcolinas, con triglicéridos, monoglicéridos, ácidos grasos, o combinaciones de los mismos. Dichos materiales son conocidos en la técnica per se y están disponibles comercialmente de proveedores tales como Lipoid GmbH (Ludwigshafen, Alemania) y American Lecithin Company (Oxford, CT).
[0044] En realizaciones de masilla de ejemplo de la presente invención, el portador comprenderá una mezcla de una forma sólida sustancialmente pura de fosfatidilcolina, por ejemplo, Phospholipon 90G (Lipoid GmbH) y una forma líquido solubilizada de fosfatidilcolina, por ejemplo, Phosal 53 MCT (Lipoid GmbH) para crear un portador mezclado moldeable. La mezcla contiene del 10% al 50%, preferiblemente de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 40%, de la forma sólida de fosfatidilcolina, en peso de la mezcla, y del 50% al 90%, preferiblemente, de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 80%, de la forma líquida de fosfatidilcolina, en peso de la mezcla. Más preferiblemente, la mezcla contiene aproximadamente un 35% de la forma sólida de fosfatidilcolina, basado en el peso de la mezcla, y aproximadamente un 65% de la forma líquida de fosfatidilcolina, en peso de la mezcla.
[0045] Se puede desear, en ciertos usos de las masillas de la presente invención, que la masilla sea más blanda y extruible. La forma más blanda se puede utilizar en cirugía mínimamente invasiva (MIS) e inyectarse directamente en el sitio de implantación. Pueden crearse formas más blandas de las masillas de la presente invención, por ejemplo, aumentando la cantidad de la forma líquida de la fosfatidilcolina presente en la mezcla. Tales mezclas pueden incluir aproximadamente el 25% de la forma sólida de la fosfatidilcolina, en peso de la mezcla, y aproximadamente el 75% de la forma líquida de la fosfatidilcolina, en peso de la mezcla.
[0046] Las masillas bioactivas de la presente invención puede por tanto formarse mediante la incorporación de 60% a 90%, preferiblemente de 70% a 80%, de las partículas bioactivas sustancialmente esféricas de la presente
invención, en peso de la composición de masilla, y de 10% a 40%, preferiblemente del 15% al 35% o del 15% al 25%, de la mezcla portadora, en peso de la composición de masilla. Preferiblemente, las composiciones de masilla contienen aproximadamente el 80% de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la composición de masilla, y aproximadamente el 20% de la mezcla de portadores, en peso de la composición de masilla. Otra realización preferida incluye composiciones de masilla que contienen aproximadamente el 75% de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la composición de masilla, y aproximadamente el 25% de la mezcla de portadores, en peso de la composición de masilla.
[0047] Las masillas de la presente invención pueden incluir una distribución de tamaño de partícula unimodal, bimodal o multimodal de partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas.
[0048] Las composiciones de la masilla de la presente invención tienen excelentes propiedades de manipulación y no se ven afectadas por la esterilización. Son moldeables y mantienen su forma sin pegarse a los guantes quirúrgicos. Las mezclas de portadores utilizadas en las composiciones de masilla tienen un período de reabsorción corto, no interfieren con el crecimiento óseo y son resistentes a la irrigación.
[0049] Se pueden fabricar versiones más rígidas de las composiciones de masilla de la presente invención para crear tiras de masilla flexibles. Estas tiras se pueden utilizar, por ejemplo, en fusiones vertebrales. Esto se logra aumentando la cantidad de la forma sólida sustancialmente pura de fosfatidilcolina en la mezcla de portadores. Dichas mezclas de portadores pueden incluir del 50% al 80%, preferiblemente de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70%, de la forma sólida de fosfatidilcolina, en peso de la mezcla de portadoers, y del 20% al 50%, preferiblemente de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 40%, de la forma líquida de fosfatidilcolina, en peso de la mezcla de portadores. Por ejemplo, se pueden preparar tiras de masilla flexibles utilizando una mezcla que comprende aproximadamente el 60% de la forma sólida de fosfatidilcolina, en peso de la mezcla, y aproximadamente el 40% de la forma líquida de fosfatidilcolina, en peso de la mezcla.
[0050] Tales tiras de masilla pueden incluir del 60% al 90%, preferiblemente del 70% al 80%, de las partículas bioactivas sustancialmente esféricas de la presente invención, en peso de la tira de masilla, y del 10% al 40%, preferiblemente, del 15% al 35 % o del 15% al 25% o del 20% al 30%, de la mezcla de portadores, en peso de la tira de masilla. Preferiblemente, las tiras de masilla contienen aproximadamente el 80% de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de las tiras de masilla, y aproximadamente el 20% de la mezcla de portadores, en peso de las tiras de masilla. Otra realización preferida incluye tiras de masilla que contienen aproximadamente el 75% de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la tira de masilla, y aproximadamente el 25% de la mezcla de portadores, en peso de la tira de masilla.
[0051] Las tiras de masilla de la presente invención pueden incluir una distribución de tamaño de partícula unimodal, bimodal o multimodal de partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas.
[0052] Las composiciones de masilla y las tiras de masilla de la presente invención también se pueden formar usando las partículas de vidrio bioactivo recubiertas con HCA, estabilizadas mecánicamente, descritas en el presente documento.
[0053] En otra realización de la presente invención, el portador puede comprender materiales reabsorbibles o no reabsorbibles que se mezclan en el momento de la cirugía y se endurecen en un material de cemento óseo rígido. Esto incluye, pero no se limita a, cementos reabsorbibles que incluyen sulfato de calcio, fosfato de calcio, carbonato de calcio y cementos no reabsorbibles, tales como cementos a base de metacrilato y cementos de ionómero de vidrio. En esta realización, las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas de la presente invención se premezclan con materiales de cemento secos. Durante la cirugía, se mezcla una solución de estabilización del cemento con el material seco y el implante cambia de una pasta a una masilla pastosa que finalmente se endurece y adquiere una forma rígida. Estos cementos bioactivos se pueden usar para indicaciones quirúrgicas, tales como reparación de fracturas, relleno de huecos óseos, fusión, vertebroplastia, cifoplastia, reparación ósea reconstructiva y reemplazo de articulaciones.
[0054] En un ejemplo, las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas de la presente invención se mezclan con un cemento reabsorbible, tal como el sulfato de calcio hemihidratado, por ejemplo. La mezcla de vidrio bioactiv/sulfato de calcio hemihidratado se mezcla a continuación con solución salina estéril durante la cirugía. A medida que el sulfato de calcio hemihidratado reacciona con el agua para formar sulfato de calcio dihidratado, el cemento se espesa y forma una masilla. A continuación, la masilla de cemento se coloca en el defecto óseo donde finalmente se endurece. El implante rígido resultante de sulfato de calcio dihidratado y las esferas de vidrio bioactivo incrustadas proporciona estabilidad mecánica al sitio del injerto óseo. Una vez implantado, el implante absorbe los fluidos corporales y comienza la disolución del vidrio bioactivo. Además, el sulfato de calcio dihidratado también comienza a reabsorberse y expone lentamente las esferas de vidrio bioactivo a la superficie del implante. Durante el proceso de reabsorción, el implante se reemplaza por hueso nuevo. El uso de vidrio bioactivo sustancialmente esférico en un cemento reabsorbible es ventajoso, ya que los iones de vidrio bioactivo pueden difundirse fuera del cemento para estimular la curación en la superficie del implante.
[0055] En una realización de cemento de ejemplo de la presente invención, el cemento bioactivo comprenderá una mezcla de sulfato de calcio hemihidratado (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) y las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas de la presente invención. La mezcla contiene del 20% al 90%, preferiblemente de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 80%, de sulfato de calcio hemihidratado, en peso de la mezcla, y del 10% al 80%, preferiblemente, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 50%, de partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la mezcla. Más preferiblemente, la mezcla contiene aproximadamente un 70% de sulfato cálcico hemihidratado, basado en el peso de la mezcla y aproximadamente un 30% de vidrio bioactivo sustancialmente esférico, en peso de la mezcla.
[0056] La mezcla de sulfato cálcico hemihidratado/vidrio bioactivo se proporcionará en forma de kit con un recipiente separado para la solución de estabilización. En el momento de la cirugía, la solución de estabilización se combinará con la mezcla de vidrio bioactivo/sulfato de calcio hemihidratado seco. El kit contiene 1 cc de solución de estabilización por cada 2 g a 6 g, preferiblemente 3 g a 4 g, de material de cemento seco. Más preferiblemente, la mezcla contiene 1 cc de solución de estabilización por cada 3,5 g de cemento seco. Las soluciones de estabilización son conocidas en la técnica y pueden seleccionarse entre agua, solución salina o soluciones de hidrogel, tales como gelatina, alginato, quitosano, ácido hialurónico.
[0057] Otra realización de ejemplo de la presente invención comprende composiciones que incluyen las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas de la presente invención y un portador que es un material poroso, reabsorbible. Los materiales "porosos", tal como se usan en el presente documento, son materiales con un sistema de poros interconectados que conecta la superficie exterior del material con el interior. Dichos materiales porosos permiten el crecimiento de tejido óseo en toda la estructura. Los materiales "reabsorbibles" son aquellos que pueden descomponerse y asimilarse o excretarse del cuerpo de los mamíferos. Los materiales reabsorbibles usados para crear injertos óseos porosos son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, colágeno de tipo I, quitosano, alginato, gelatina, ácido hialurónico y polímeros y copolímeros reabsorbibles, tales como poli(hidroxiácidos), o una combinación de los mismos.
[0058] Las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas se pueden incorporar en el material poroso reabsorbible para formar una lámina usando procedimientos conocidos en la técnica. En aquellos procedimientos que emplean colágeno de tipo I como portador, se pueden utilizar procedimientos de procesamiento de colágeno estándar para formar las láminas. Por ejemplo, una suspensión ácida de fibras de colágeno de tipo I y partículas de vidrio bioactivo de la presente invención puede moldearse en forma de lámina, neutralizarse y liofilizarse para eliminar toda el agua y crear una composición que tiene una porosidad interconectada. La lámina resultante se puede reticular utilizando procedimientos de reticulación de colágeno estándar, tales como reticulación deshidrotermal. Las láminas de la presente invención contendrán partículas de vidrio bioactivo incrustadas de la presente invención en una red de colágeno poroso. Además del colágeno, se pueden usar otros materiales porosos para crear las láminas, por ejemplo, polímero o fibras de vidrio, espumas o mallas.
[0059] En una realización, una lámina de la presente invención comprenderá 50-90% de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas de la presente invención, basado en el peso de la lámina, y del 10% al 50% del material poroso, reabsorbible, basado en el peso de la lámina. En otras realizaciones, las láminas contienen 80-90% de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas de la presente invención, basado en el peso de la lámina, y del 10% al 20% del material poroso, reabsorbible, basado en el peso de la lámina. Las láminas de la presente invención se pueden fabricar con un intervalo de densidad que incluye de 0,2 g/cc a 0,5 g/cc.
[0060] Las láminas de la presente invención también se pueden formar usando las partículas de vidrio bioactivo recubiertas con HCA, estabilizadas mecánicamente, descritas en el presente documento.
[0061] Otra realización de la presente invención incluye estructuras porosas conformadas que comprenden partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas sinterizadas. En tales realizaciones, se pueden crear implantes de vidrio bioactivo sinterizado poroso, vertiendo partículas sustancialmente esféricas sueltas en un molde y calentando el molde hasta el punto de sinterización del vidrio bioactivo. Las distribuciones de tamaño de partículas unimodales, bimodales y multimodales pueden usarse dentro de esta realización de la presente invención.
[0062] En estas realizaciones, dado que el vidrio se sinteriza y no funde, el calentamiento térmicamente unirá las esferas entre sí en sus puntos de contacto sin provocar que la estructura se derrumbe. La estructura resultante tendrá una porosidad interconectada que se crea mediante el empaquetamiento tridimensional de las esferas juntas. Este procedimiento se puede utilizar para crear una variedad de formas porosas, incluidos tapones, bloques, cuñas, anillos, etc. Estas formas se pueden utilizar para la fusión de pie y tobillo, fusión de facetas, fusión intersomática, reconstrucción de articulaciones, reparación de fracturas, osteotomías y otras procedimientos quirúrgicos. Además, el implante sinterizado también se puede sumergir en fluido corporal simulado para dar como resultado la formación de una capa de HCA. Dado que la porosidad interna está protegida de la superficie externa, el recubrimiento puede necesitar o no estabilizarse con un recubrimiento externo, por ejemplo, gelatina o ácido hialurónico.
EJEMPLO 1
[0063] Las composiciones de masilla que comprenden partículas de vidrio bioactivo 45S5 de la presente invención se prepararon de acuerdo con la Tabla I y se compararon con una masilla de vidrio bioactivo 45S5 disponible comercialmente que tenía partículas de forma irregular.
TABLA I
Grupo Intervalo de tamaño de partícula Portador 1 90-180 pm Phospholipon 90G y Phosal 53 MCT 2 180-355 pm Phospholipon 90G y Phosal 53 MCT 3 355-500 pm Phospholipon 90G y Phosal 53 MCT 4 10% 90-180 pm Phospholipon 90G y Phosal 53 MCT 90% 355-500 pm
5 50% 180-355 pm Phospholipon 90G y Phosal 53 MCT 50% 355-500 pm
6 32-710 pm Polietilenglicol y glicerol [0064] En cada grupo, el portador se eliminó de las masillas para aislar las partículas. Las partículas aisladas se incubaron en un fluido de disolución SBF a 37°C. La concentración de iones de sílice en el fluido de disolución se midió mediante espectroscopía de emisión óptica de plasma acoplado inductivamente.
[0065] Los resultados del estudio de disoluciones se muestran en las Figuras 8A y 8B. Los perfiles de liberación de sílice para los tamaños de esferas unimodales utilizados en el estudio (90-180 pm, 180-355 pm y 355-500 pm) se muestran en la Figura 8A. Los datos mostraron que la velocidad de liberación de sílice (y la disolución de 45S5 resultante) dependía del tamaño de partícula. El grupo de 90-180 pm demostró la liberación más rápida, seguido por el grupo de 180-355 pm y el grupo de 355-500 pm.
[0066] La inclusión de los perfiles de liberación de sílice de los grupos esféricos bimodales (esferas de 90-180/355-500 |im; y esferas de 180-355 |im/355-500 |im) y el grupo de partículas irregulares de 32 a 710 |im de la técnica anterior se muestra en la Figura 8B. Los datos mostraron que el uso de una distribución de tamaño bimodal permitió controlar la velocidad de liberación. En los grupos bimodales esféricos, la adición de partículas sustancialmente esféricas de 90-180 pm y 180-355 pm a las partículas sustancialmente esféricas de 355-500 pm aumentó la velocidad de liberación de sílice de las partículas de 355-500 pm solas. Ambos grupos bimodales esféricos tenían perfiles de liberación entre el grupo de 180-355 pm y el grupo esférico de 355-500 pm.
[0067] Los datos también mostraron que la forma de las partículas tiene un efecto significativo sobre la disolución, tal como se observa por el perfil de liberación del grupo de partículas irregulares de 32-710 |im en la figura 8B. Aunque este grupo tenía partículas más grandes que el grupo sustancialmente esférico más grande (355-500 pm), el grupo de partículas irregulares de 32-710 pm tenía una velocidad de liberación rápida que era comparable con el grupo sustancialmente esférico más pequeño (90-180 pm). Si bien no se desea limitarse a ninguna teoría en particular, este efecto puede atribuirse a la rápida disolución de las partículas pequeñas e irregulares y la disolución de los bordes rugosos en las partículas irregulares más grandes.
EJEMPLO 2
[0068] Se fabricaron masillas estériles con partículas de vidrio bioactivo 45S5 sustancialmente esféricas de 90-180 pm y 355-500 pm, Phospholipon 90G y Phosal 53 MCT, y se ensayaron para determinar las propiedades de la masilla. La disolución del portador se determinó incubando la masilla en solución salina a 37 °C durante 7 días y midiendo la pérdida de peso del portador. Además, se midieron la manipulación y la resistencia a la irrigación de la masilla después de la exposición a temperaturas extremas frías y calientes durante 2 semanas (60 °C y -2 °C). Los datos se compararon con un control a temperatura ambiente. Esto se hizo para imitar las condiciones extremas que se pueden encontrar durante la distribución del producto.
[0069] Los resultados del estudio de disolución del portador mostraron que el portador se eliminó eficazmente a través de un proceso de disolución acuosa. Esto estaba representado por una disminución lineal del peso durante el estudio. Con un tiempo total de disolución de ~ 5 días, el portador se eliminará rápidamente del sitio y no interferirá con el proceso de curación ósea.
[0070] El estudio de temperatura mostró que la manipulación de las masillas expuestas a las diversas condiciones de almacenamiento era idéntica y no hubo diferencias en la capacidad de moldeo, la cohesión o pegajosidad. Todas las masillas se moldeaban fácilmente, mantenían su forma y no se desmoronaban ni se pegaban a los guantes quirúrgicos. En el estudio de irrigación, las masillas se sumergieron completamente en solución salina y la disolución se evaluó cualitativamente durante 60 minutos. Durante el transcurso del estudio, las masillas exhibieron una disolución insignificante y permanecieron completamente intactas sin que se cayeran partículas de la muestra de
masilla. Esto se observó en las tres condiciones de almacenamiento. La capacidad de la masilla para resistir la disolución inicial de la irrigación es una propiedad beneficiosa del portador y minimizará la migración del injerto debido al exceso de irrigación. Según las observaciones, la consistencia de la masilla y la resistencia a la irrigación ayudarán al cirujano a colocar las partículas bioactivas y permitirán que el injerto permanezca en su lugar.
EJEMPLO 3
[0071] Se colocaron masillas que contienen vidrio bioactivo (5 implantes por grupo) en un defecto de tamaño crítico 6 x 10mm en el fémur distal de conejos blancos de Nueva Zelanda. A las 6 y 12 semanas, se extrajeron los fémures y se visualizaron mediante rayos X y tomografía microcomputada (micro-CT). A continuación, los fémures se embebieron en polimetilmetacrilato y se tomaron secciones seriadas. Los cortes histológicos se tiñeron con azul de metileno y fucsina para visualizar el implante y el hueso. Los portaobjetos de histología se evaluaron cualitativamente para examinar la respuesta del tejido local al implante y la bioactividad de las partículas de vidrio bioactivo. Se realizó un análisis histomorfométrico para cuantificar la cantidad de hueso en cada grupo. Usando software de análisis de imágenes para identificar y cuantificar la cantidad de hueso en el sitio del defecto, se calcularon los valores promedio de formación de hueso para cada grupo.
[0072] Los resultados mostraron masillas que usando las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas de la presente invención se obtenía una mejor curación y mostraron una mejora considerable en la formación de hueso, en comparación con las partículas 45S5 irregulares. En la Figura 9 se muestra una imagen microCT representativa de 6 y 12 semanas para cada uno de los grupos. A las 6 semanas, las imágenes del grupo de tamaño de partícula irregular de 32-710 pm mostraron un crecimiento óseo desde la periferia del defecto hacia el centro. En el borde del defecto, se vio crecer hueso en la superficie de las partículas y en el espacio entre las partículas. Sin embargo, la curación ósea no abarcó todo el defecto y se observó un vacío lleno de gránulos de vidrio bioactivo intactos en el centro del defecto. En comparación, las imágenes de 6 semanas de las partículas sustancialmente esféricas de la presente invención mostraron sustancialmente más crecimiento óseo en el sitio del defecto. La mejor formación de hueso se observó en el grupo de 180-355 pm, el grupo de 355-500 pm y los grupos bimodales. Estos grupos mostraron una extensa formación de hueso en toda el área del implante con todo el defecto rellenado con hueso. Sin embargo, el intervalo de tamaño de 90-180 pm de la presente invención no tenía hueso en todo el defecto. Aunque había más hueso que con el grupo de partículas irregulares de 32-710 pm, todavía había un pequeño vacío en el centro del defecto.
[0073] A las 12 semanas, los resultados con microCT mostraron la formación continuada de hueso dentro del defecto en todos los grupos. El grupo de partículas irregulares de 32-710 pm mostró hueso en puente a lo largo de la corteza exterior, sin embargo, todavía había algunas partículas sin crecimiento óseo presentes en el centro del defecto. El grupo de 90-180 pm mostró un llenado del defecto interno con un pequeño espacio cerca de la corteza externa. De forma similar a los resultados de las 6 semanas, el grupo de 180-355 pm, el grupo de 355-500 pm y los dos grupos bimodales mostraron la mayor formación de hueso con hueso que se extendía por todo el defecto.
[0074] El análisis histológico de las muestras mostró que todos los grupos apoyaron el crecimiento del hueso en la superficie y en medio de las partículas de vidrio bioactivo. Además, la histología mostró que todos los grupos eran bioactivos con la formación de una capa de HCA en la superficie de la partícula. Cualitativamente, el análisis histológico comparó los datos de microCT con más hueso observados en el grupo de 180 pm-355 pm, el grupo de 355 pm-500 pm y los dos grupos bimodales, con el grupo de partículas irregulares de 32-710 pm y el grupo sustancialmente esférico de 90-180 pm.
[0075] Un ejemplo representativo de la histología se muestra en la Figura 10. Esta imagen muestra crecimiento óseo en la superficie de las esferas del grupo de 90-180 |im/355-500 |im a las 6 y 12 semanas. Tal como se observa en las imágenes, el hueso vascularizado es visible rodeando completamente las partículas sustancialmente esféricas. Además, la región de HCA característica se muestra como una capa blanca en la superficie exterior de las partículas. A las 12 semanas, la formación de hueso ha aumentado y el grosor de la capa de HCA ha aumentado y algunas de las partículas más pequeñas muestran una conversión completa.
[0076] Usando las imágenes de histología, la cantidad de hueso dentro del defecto de cada grupo se cuantificó utilizando histomorfometría. Los resultados del análisis histomorfométrico coincidieron con las observaciones cualitativas del microCT y el análisis histológico, y se muestran en la Figura 11. Los datos mostraron que el grupo de 180-355 pm, 355-500 pm y los grupos bimodales dieron como resultado un aumento sustancial a la cantidad promedio del % de hueso encontrado en el sitio a las 6 y 12 semanas. Los datos de formación se utilizaron para calcular el cambio en la formación de hueso en comparación con el grupo de partículas irregulares de 32-710 pm. En la Tabla II se muestra un resumen del aumento en los datos de formación ósea.
Tabla II
Grupo de partícula______Tipo de distribución de______ Incremento a las 6_______ Incremento a las 12 esférica partícula semanas semanas [descenso] 90-180 pm unimodal 41 % - 16 %
180-355 pm unimodal 84 % 5 %
355-500 pm unimodal 45 % 27 %
90-180/355-500 pm bimodal 66 % 29 %
180-355/355-500 pm bimodal 31 % 10 %
[0077] Los datos mostraron que todos los grupos sustancialmente esféricos (con la excepción de 90-180 pm) mostraron una mayor formación de hueso en ambos puntos de tiempo. Fue evidente a partir de los resultados que la forma mejorada de las partículas de vidrio bioactivo daba lugar a una curación ósea más rápida y robusta durante todo el estudio. Los datos también mostraron que la respuesta de curación también dependía del tamaño de las partículas. La comparación dentro de los grupos sustancialmente esféricos mostró que el grupo bimodal con el 10% de las partículas sustancialmente esféricas de 90-180 pm y el 90% de las partículas sustancialmente esféricas de 355-500 pm tuvo los mejores resultados combinados a las 6 y 12 semanas.
[0078] Por el contrario, el grupo de 90-180 pm tenía la respuesta más baja de formación de hueso dentro de los grupos de partículas sustancialmente esféricas. Este grupo tenía un perfil de liberación de iones (del ejemplo 1) similar al del grupo de partículas irregulares de 32-710 90-180 pm. En general, los datos mostraron que el control sobre la liberación de iones a través de la forma y el tamaño de las partículas puede tener una mejora sustancial en la curación ósea. Contrariamente a la técnica anterior, este efecto no dependía de una forma de partícula irregular con una superficie rugosa, sino más bien de una partícula lisa y sustancialmente esférica que proporcionaba una porosidad y un perfil de liberación de iones óptimos.
EJEMPLO 3
[0079] Las partículas 45S5 sustancialmente esféricas de la presente invención, o partículas 45S5 de forma irregular conocidas en la técnica, pueden ser pretratadas con fluido corporal simulado para formar un recubrimiento de HCA sobre la superficie. El fluido corporal simulado (SBF) es una solución artificial que contiene iones similares al fluido extracelular humano. Las soluciones de SBF son bien conocidas por los expertos en la técnica y pueden tener una variedad de composiciones diferentes. En una realización, el vidrio bioactivo se incuba a 37 °C en la solución descrita por Kukubo [Kokubo et al. J. Biomed. Mater. Res. 24: 721-734 (1990)] durante 7 días. Después de la formación de la capa de HCA, el vidrio se extrae suavemente de la solución SBF y se enjuaga.
[0080] Las partículas recubiertas de HCA resultantes se pueden recubrir por inmersión usando, por ejemplo, una solución al 3% de ácido hialurónico. También se puede utilizar gelatina como recubrimiento exterior. A continuación, se deja secar el vidrio bioactivo con recubrimiento exterior para crear una forma de vidrio bioactivo previamente reaccionado y estabilizado mecánicamente.
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Claims (15)
1. Composición implantable en el cuerpo de un mamífero que comprende un portador fisiológicamente aceptable y partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, teniendo las partículas de vidrio bioactivo esféricas una sección transversal circular u ovalada, en la que el empaquetamiento de las partículas de vidrio bioactivo forma una porosidad completamente interconectada; y en la que las partículas de vidrio bioactivo esféricas tienen una distribución de tamaño de partícula bimodal, en la que la distribución de tamaño de partícula bimodal incluye partículas de entre 32 y 180 pm y partículas de entre 300 y 800 pm.
2. Composición, según la reivindicación 1, en la que la distribución de tamaño de partícula bimodal incluye partículas de entre 90 pm y 180 pm y partículas de entre 355 pm y 500 pm.
3. Composición, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que:
i) el portador es una mezcla de al menos dos compuestos no acuosos, preferiblemente en la que los compuestos son fosfolípidos, compuestos polihidroxílicos, poliéteres o una mezcla de los mismos, más preferiblemente, en la que la mezcla comprende una forma sólida de fosfatidilcolina y una forma líquida de fosfatidilcolina; y en la que la composición comprende preferiblemente del 60 % al 90 % de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la composición, más preferiblemente del 70 % al 80 % de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la composición; o
ii) el portador es un material poroso reabsorbible; preferiblemente en el que el material poroso reabsorbible es un polímero fisiológicamente aceptable, un hidrogel fisiológicamente aceptable, colágeno, preferiblemente colágeno de tipo I o ácido hialurónico; y en el que la composición comprende preferiblemente del 50 % al 90 % de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la composición, más preferiblemente del 80 % al 90 % de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la composición.
4. Composición, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el portador es un cemento reabsorbible o no reabsorbible, preferiblemente en la que el cemento comprende metacrilato, ionómero de vidrio o una mezcla de los mismos.
5. Composición implantable en el cuerpo de un mamífero que comprende un portador fisiológicamente aceptable y partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas que tienen una sección transversal circular u ovalada, en la que el empaquetamiento de las partículas de vidrio bioactivo forma una porosidad completamente interconectada; en la que el portador es: i) una mezcla de al menos dos fosfolípidos que comprende una forma sólida de fosfatidilcolina y una forma líquida de fosfatidilcolina; o ii) un material poroso reabsorbible; y en la que las partículas de vidrio bioactivo esféricas tienen una distribución de tamaño de partícula unimodal, en la que la distribución de tamaño de partícula unimodal incluye partículas de entre 180 y 500 pm; preferiblemente, en la que la distribución de tamaño de partícula unimodal incluye partículas de entre 180 y 355 pm o partículas de entre 355 y 500 pm.
6. Composición, según la reivindicación 5, en la que el portador es i) la mezcla de al menos dos fosfolípidos que comprende una forma sólida de fosfatidilcolina y una forma líquida de fosfatidilcolina y la composición comprende del 60 % al 90 % de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la composición, preferiblemente del 70 % al 80 % de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la composición; o en la que el portador es ii) el material poroso reabsorbible y la composición comprende del 50 % al 90 % de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la composición, preferiblemente, del 80 % al 90 % de las partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas, en peso de la composición.
7. Composición, según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que el material poroso reabsorbible comprende colágeno, ácido hialurónico o una combinación de los mismos.
8. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el vidrio bioactivo es vidrio 45S5 y/o en la que las partículas de vidrio bioactivo están recubiertas o parcialmente recubiertas con una capa de hidroxicarbonato apatita; preferiblemente, en la que la capa de hidroxicarbonato apatita está adicionalmente recubierta o parcialmente recubierta con un recubrimiento exterior que, preferiblemente, comprende gelatina, alginato, quitosano, ácido hialurónico u otros hidrogeles, así como mezclas de los mismos.
9. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además del 10 % al 30 %, en peso de la composición, de partículas de vidrio bioactivo no sustancialmente esféricas.
10. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición tiene las características de una masilla para injerto óseo, pasta para injerto óseo, un cemento para injerto óseo, un gel o una lámina flexible.
11. Estructura conformada porosa que comprende partículas de vidrio bioactivo sinterizadas sustancialmente esféricas que tienen una sección transversal circular u ovalada y en la que el empaquetamiento de las partículas de vidrio bioactivo forma una porosidad completamente interconectada, preferiblemente en la que el vidrio bioactivo es vidrio 45S5.
12. Partículas de vidrio bioactivo sustancialmente esféricas que tienen una sección transversal circular u ovalada, en las que el empaquetamiento de las partículas de vidrio bioactivo forma una porosidad completamente interconectada, y que tienen una distribución de tamaño de partícula bimodal que incluye partículas de entre 32 pm y 200 pm y partículas de entre 300 pm y 800 pm, en las que del 10 % al 50 % de las partículas, en peso, están entre 32 pm y 200 pm; y, preferiblemente, en las que el vidrio bioactivo es vidrio 45S5.
13. Partículas, según la reivindicación 12, en las que la distribución de tamaño de partículas bimodal incluye partículas entre 90 pm y 180 pm y partículas entre 355 pm y 500 pm, preferiblemente, en las que el 10 % de las partículas, en peso, están entre 90 pm y 180 pm.
14. Partículas, según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en las que las partículas de vidrio bioactivo están recubiertas o parcialmente recubiertas con una capa de hidroxicarbonato apatita, preferiblemente en las que la capa de hidroxicarbonato apatita está adicionalmente recubierta o parcialmente recubierta con un recubrimiento exterior que, preferiblemente, comprende gelatina, alginato, quitosano, ácido hialurónico u otros hidrogeles, así como mezclas de los mismos.
15. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en la curación y/o reparación de huesos.
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