ES2825700T3 - Derivados de pirimidina sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias - Google Patents

Derivados de pirimidina sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias Download PDF

Info

Publication number
ES2825700T3
ES2825700T3 ES15771947T ES15771947T ES2825700T3 ES 2825700 T3 ES2825700 T3 ES 2825700T3 ES 15771947 T ES15771947 T ES 15771947T ES 15771947 T ES15771947 T ES 15771947T ES 2825700 T3 ES2825700 T3 ES 2825700T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compounds
pyrrolo
phenyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15771947T
Other languages
English (en)
Inventor
John Southern
Stephen Connon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin
Original Assignee
College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin filed Critical College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin
Application granted granted Critical
Publication of ES2825700T3 publication Critical patent/ES2825700T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: R1 se selecciona de H y CH3 R2 se selecciona de alquilo C4H9 y C3H6-fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con OH u OCH3 X es O o S; y Y es C, N o S.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirimidina sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias
Campo técnico
La invención se refiere a novedosos derivados de pirimidina sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, particularmente esclerosis múltiple. La presente invención también se refiere al uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, particularmente esclerosis múltiple y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Técnica anterior
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad debilitante del sistema nervioso central (SNC) en la que el sistema inmunitario propio del cuerpo ataca la materia blanca del cerebro y la médula espinal. Esto desencadena un daño inducido por inflamación a la capa de mielina protectora del SNC que causa desmielinización. La pérdida de mielina expone las neuronas a un ataque adicional que conduce a la formación de múltiples lesiones escleróticas. Este daño altera la capacidad de partes del sistema nervioso para comunicarse, dando como resultado una amplia variedad de problemas que incluyen fatiga, visión borrosa, deterioro cognitivo y espasticidad. Muchos pacientes padecen el desarrollo de incapacidad motora irreversible. El pronóstico a largo plazo es malo, en el plazo de 15 años desde la aparición de la enfermedad aproximadamente el 50 % de los pacientes son incapaces de andar sin ayuda (Polman y Uitdehaag, B.M.J., 2000, 321,490-494).
La EM adopta varias formas, con nuevos síntomas que ocurren en ataques aislados (formas recidivantes) o que se desarrollan con el tiempo (formas progresivas).
Actualmente no existe cura conocida para la esclerosis múltiple. Los tratamientos actuales intentan mejorar la función después de un ataque y/o prevenir los ataques posteriores. Las medicaciones usadas para tratar EM, aunque son modestamente eficaces, pueden tener efectos adversos y ser mal toleradas.
Existen varias terapias inyectables de primera línea:
• interferón beta-1a (Avonex)
• interferón beta-1a (Rebif)
• interferón beta-1b (Betaferon)
• acetato de glatiramer (Copaxone)
Los interferones pueden producir síntomas de tipo gripe y algunas personas que toman glatiramer sufren una reacción después de la inyección con rubor, opresión torácica, palpitaciones del corazón, disnea y ansiedad, que normalmente dura menos de treinta minutos. Más peligroso, pero mucho menos común, es el daño hepático. Copaxone se asocia con irritación de la piel en el sitio de inyección.
Terapias adicionales incluyen:
• Natalizumab reduce la tasa de recaída más que los agentes de primera línea; sin embargo, debido a cuestiones de efectos adversos tales como leucoencefalopatía multifocal progresiva, es un agente de segunda línea reservado para aquellos que no responden a otros tratamientos o con enfermedad intensa.
• Fingolimod (Gilenya) - autorizado en marzo de 2011 para personas con EM remitente recidivante intensa que evoluciona rápidamente (dos o más recaídas al año), y como tratamiento de segunda línea para personas cuya EM sigue estando activa a pesar del tratamiento con uno de los fármacos de interferón beta.
• El fumarato de dimetilo (Tecfidera) fue autorizado por la FDA en 2013 y es una terapia de primera línea oral para adultos con formas remitentes recidivantes de EM.
• La teriflunomida (Aubagio) fue aprobada por la FDA en septiembre de 2012, es un fármaco inmunomodulador disponible por vía oral para el tratamiento de formas recidivantes de EM.
• La mitoxantrona, cuyo uso está limitado por intensos efectos adversos, disfunción sistólica, infertilidad y leucemia mieloide aguda, es una opción de tercera línea para aquellos que no responden a otras medicaciones.
Los corticosteroides (o esteroides) se administran algunas veces durante algunos días, o en forma de comprimidos o por goteo intravenoso. Aunque no existe evidencia de que los esteroides tengan algún efecto sobre la evolución a largo plazo de la enfermedad, pueden ser eficaces en acelerar la recuperación de la recaída.
Ningún tratamiento ha mostrado que cambie el curso de la EM progresiva primaria y desde 2011 solo una medicación, la mitoxantrona, ha sido autorizada para la EM progresiva secundaria. En esta población, una evidencia conjetural respalda que la mitoxantrona ralentiza moderadamente la progresión de la enfermedad y la disminución de las tasas de recaída durante dos años.
Existe una investigación en curso que busca tratamientos más eficaces, convenientes y tolerables para EM recidivanteremitente.
Los anticuerpos monoclonales han producido altos niveles de interés. El anticuerpo monoclonal contra CD52 alemtuzumab, anticuerpo monoclonal contra CD25 daclizumab y los anticuerpos monoclonales contra CD20 tales como rituximab, ocrelizumab y ofatumumab han mostrado todos cierto beneficio y están en estudio como posibles tratamientos. Su uso también ha estado acompañado por la aparición de efectos adversos posiblemente peligrosos y, lo que es más importante, infecciones oportunistas.
Por consiguiente, existe una enorme necesidad médica sin cumplir para el tratamiento de EM.
Sumario de la invención
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, un compuesto de fórmula (I) como se desvela en la reivindicación 1 para su uso como un medicamento según la reivindicación 10, y un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias según la reivindicación 11. La presente invención proporciona nuevos medicamentos para el tratamiento de afecciones autoinmunitarias, particularmente esclerosis múltiple. Una realización de la invención describe compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos en donde:
R1 se selecciona de H y CH3
R2 se selecciona de alquilo C4 H9 y C3H6-fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con OH u OCH3 , X es O o S
Y es C, N o S.
Preferentemente, las cadenas de alquilo son cadenas lineales.
En una realización preferida, R1 es H
En una realización preferida, R2 se selecciona de alquilo C4 H9 y C3H6-fenilo.
En una realización particularmente preferida, R2 es C3H6-fenilo
En una realización preferida, X es O
En una realización preferida, Y es C o N
En una realización particularmente preferida, Y es N
Se prefieren particularmente aquellos compuestos de la fórmula (I) donde:
X es O
Y es N
R1 es H; y
R2 se selecciona de alquilo C4 H9 y C3H6-fenilo
En una realización particularmente preferida, R2 es C3H6-fenilo
Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen:
2-amino-5-((butilamino)metil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
cloruro de W-((2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-a]pirimidin-5-il)metil)butan-1 -aminio
Queuina; 2-amino-5-((((1S,4S,5R)-4,5-dihidroxiciclopent-2-en-1-il)amino)metil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
HCl de queuina 2-Amino-5-[[[(1 S,4S,5fi)-4,5-dihidroxi-2-ciclopenten-1-il]amino]metil]-1,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona, monoclorhidrato
El/Los más preferido/s es/son: 2-amino-5-(((3-fenilpropil)amino)metil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona cloruro de W-((2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-a]pirimidin-5-il)metil)-3-fenilpropan-1-aminio;
Las sales adecuadas incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de la fórmula 1 son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edentato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, edentato de diclorhidrato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y valerato.
Las sales preferidas incluyen clorhidrato y cloruro de aminio.
El objeto de la invención también incluye compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a los descritos, pero para la sustitución de un átomo por un isótopo correspondiente. Los ejemplos de isótopos incluyen isótopos de hidrógeno tales como deuterio y tritio; isótopos de carbono tales como 13C. Los expertos en la técnica conocen bien otros ejemplos.
Cuando corresponda, los compuestos de la presente invención incluyen cualquier isómero en cis/trans.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por varias rutas de síntesis. El Esquema 1 describe un protocolo sintético convencional para la síntesis de compuestos de la fórmula (I) donde X e Y son como se describen en el presente documento.
Figure imgf000005_0001
Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (II) por la etapa de proceso (i) adición de un grupo protector de amina adecuado. El término 'PG' se usa para indicar cualquier grupo protector adecuado. Se pueden encontrar grupos y condiciones adecuadas en 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, 4a Edición, 2006, ISBN: 978-0-471-69754-1 publicado por Wiley.
Los grupos protectores particularmente favorecidos son octil alquil amidas, que dan como resultado niveles más bajos de subproductos e isómeros en etapas posteriores. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden producir a partir de compuestos de la fórmula (III) por la etapa de proceso (ii) en la que ocurre una reacción de sustitución aromática electrófila entre el compuesto (iii) y el ion iminio formado por la condensación de dibencilamina con formaldehído en las condiciones convencionales de la reacción de tipo Mannich. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden producir por la etapa de proceso (iii) una reacción de intercambio de amina seguida por escisión del grupo protector en condiciones ácidas o básicas, o con un nucleófilo.
Se describe una vía alternativa en el Esquema 2:
Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con un grupo protector de amina adecuado en las condiciones de la etapa de proceso (i). Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden sintetizar por etapas que consisten en la reducción e hidrólisis (en cualquier orden) de compuestos de la fórmula (VI). Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (VII) en las condiciones de proceso (v) - una aminación reductora seguida por retirada del grupo protector. Las condiciones adecuadas se describen en 'Procedimiento general A' en la parte experimental.
Los compuestos de la fórmula (Ia) también se pueden sintetizar como se describe en el Esquema 3.
Figure imgf000006_0001
Los compuestos de la fórmula (VIII) en la que PG es lábil a los ácidos se tratan en condiciones ácidas de la etapa de proceso (vi) para retirar el grupo protector lábil ácido y formar la sal de adición de ácido de (I), descrita como (Ia). La invención también proporciona terapias novedosas para el tratamiento de enfermedad.
Sin desear quedar ligado a teoría, parece que los compuestos de la presente invención funcionan por una nueva vía de fármaco. Explotan un complejo enzimático compuesto de dos proteínas TGT (ARNt guanina transglucosilasa) también conocida como queuina ARNt-ribosiltransferasa 1, y Qv1 (1 que contiene dominio de queuina ARNt transglucosilasa). El efecto es aumentar las poblaciones relativas de linfocitos Treg y/o disminuir las poblaciones de linfocitos Tef. Los linfocitos Treg son una parte del sistema inmunitario que participan intrincadamente en la determinación de proteínas propias de no propias, es decir, protección de proteínas de las propias de ser atacadas por el sistema inmunitario (que es la causa de muchas enfermedades autoinmunitarias). Los datos adicionales para demostrar la eficacia de los compuestos se proporcionan en la sección experimental.
El ARN de transferencia (ARNt) de células rápidamente proliferantes es deficiente (está hipomodificado) en la modificación de queuina; los ejemplos incluyen hígado fetal, múltiples tipos de tumores y regeneración del hígado adulto. Por el contrario, el ARNt de células adultas completamente diferenciadas contiene altos niveles de queuina, que no se puede desplazar una vez incorporada.
Cabría esperar que el ARNt de células inmunitarias que se expanden rápidamente (como ocurre en una respuesta autoinmunitaria) sea asimismo deficiente en la modificación de queuina. La incorporación de novedosos sustratos de queuina insertasa selectivamente en el ARNt deficiente en queuina de células inmunitarias podría alterar la proliferación y la producción de citocinas, modulando así la respuesta inmunitaria.
La presente invención proporciona nuevos medicamentos para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, particularmente esclerosis múltiple.
La presente invención también se refiere a compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000006_0002
en donde:
R 1 se selecciona de H y CH 3
R2 se selecciona de alquilo C4H9, y C3 H6-fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con OH u OCH3 , X es O o S
Y es C, N o S.
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para su uso como un medicamento.
La invención también proporciona compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000007_0001
en donde:
R1 se selecciona de H y CH3
R2 se selecciona de H, alquilo C4H9 , alquilo C6H13 , (1 R,2S,5S)-ciclopent-3-eno-1,2-diol y C3H6-fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con OH u OCH3 ,
X es O o S
Y es C, N o S.
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de afecciones autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, colitis ulcerosa, psoriasis, diabetes y enfermedad inflamatoria del intestino, que incluye enfermedad de Crohn; y como agentes de supresión del rechazo de trasplante.
La presente invención también se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple.
Se puede proporcionar un método de tratamiento de esclerosis múltiple en un mamífero, particularmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
El término 'tratamiento' pretende incluir curar, invertir, aliviar, tratamiento paliativo y profiláctico de la afección.
La invención se refiere además a moléculas de la invención en combinación con otros agentes adecuados, para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple.
Los pacientes que padecen esclerosis múltiple son comúnmente agentes terapéuticos adicionales coadministrados. Para pacientes que padecen un ataque intenso, se pueden coadministrar con cualquier tratamiento corticosteroides intravenosos, tales como metilprednisolona o técnicas tales como o plasmaféresis.
Los efectos del daño a las células nerviosas provocado por la esclerosis múltiple dan como resultado diversas formas de daño al paciente. El daño nervioso puede conducir a dolor, dificultad con el control de la vejiga y muchos otros problemas. Por este motivo, frecuentemente se prescriben medicamentos adicionales a los pacientes con esclerosis múltiple para ayudar a tratar los efectos del daño por la EM. Los agentes de coadministración adecuados incluirían:
Para problemas de vejiga
• toxina botulínica (Botox)
• desmopresina (Desmospray, Desmotabs)
• oxibutinina (Ditropan, Lyrinel)
• tolterodina (Detrusitol)
Para depresión
amitriptilina (Triptafen)
fluoxetina (Prozac)
imipramina (Tofranil)
paroxetina (Seroxat)
3ara disfunción eréctil
alprostadilo (Caverject, MUSE, Viridal Duo) citrato de sildenafilo (Viagra)
tadalafilo (Cialis)
vardenafilo (Levitra)
Para fatiga
amantadina (Lysovir, Symmetrel) modafinilo (Provigil)
Para neuritis óptica
esteroides
Para dolor
amitriptilina (Triptafen)
carbamazepina (Tegretol)
gabapentina (Neurontin)
ibuprofeno
imipramina (Tofranil)
lamotrigina (Lamictal)
fenitoína (Epanutim)
pregabalina (Lyrica)
Para problemas con el caminar
fampridina (Fampyra)
Para afecto pseudobulbar
Nuedexta
Para espasticidad y espasmos
baclofeno (Lioresal)
toxina botulínica (Botox)
carbamazepina (Tegretol)
clonazepam (Rivotril)
dantroleno (Dantrium)
diazepam (Valium)
gabapentina (Neurontin)
• fenol
• tetrahidrocannabinol y cannabidiol (Sativex)
• tizanidina (Zanaflex)
Para temblor
• clonazepam (Rivotril)
• talamotomía
Para neuralgia trigeminal
• carbamazepina (Tegretol)
• gabapentina (Neurontin)
• oxcarbazepina (Trileptal)
• fenitoína (Epanutim)
• pregabalina (Lyrica)
Otros agentes terapéuticos se administran comúnmente a pacientes con EM. Se conocen bien por los médicos y otros expertos en la terapia otros de dichos medicamentos.
Dichos agentes se pueden administrar uno detrás del otro, simultáneamente o concomitantemente.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una molécula de la presente invención y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y métodos para su preparación serán rápidamente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar por vía oral. La administración por vía oral puede implicar tragar, de manera que el compuesto entra en el tubo gastrointestinal, o se pueden emplear administración bucal o sublingual por lo que el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración por vía oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquidos), chicles, multi- y nanopartículas, geles, disolución sólida, liposoma, películas, óvulos, esprays y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y normalmente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más emulsionantes y/o agentes de suspensión. También se pueden preparar formulaciones líquidas por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, desde un sobre.
También se puede usar compuestos de la fórmula (I) en formas farmacéuticas de rápida disolución, de rápida disgregación, tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang y Chen (2001).
Para formas farmacéuticas en comprimido, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde 1 % en peso hasta 80 % en peso de la forma farmacéutica, más normalmente desde 5 % en peso hasta 60 % en peso de la forma farmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos contienen, en general, un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá desde 1 % en peso hasta 25 % en peso. En una realización de la presente invención, el disgregante comprenderá desde 5 % en peso hasta 20 % en peso de la forma farmacéutica. Los aglutinantes se usan, en general, para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidratado. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los tensioactivos pueden comprender desde 0,2 % en peso hasta 5 % en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender desde 0,2 % en peso hasta 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos también contienen, en general, lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes comprenden, en general, desde 0,25 % en peso hasta 10 % en peso. En una realización de la presente invención, los lubricantes comprenden desde 0,5 % en peso hasta 3 % en peso del comprimido. Otros posibles componentes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y enmascaradores del sabor.
Los comprimidos a modo de ejemplo contienen hasta aproximadamente 80 % de fármaco, desde aproximadamente 10 % en peso hasta aproximadamente 90 % en peso de aglutinante, desde aproximadamente 0 % en peso hasta aproximadamente 85 % en peso de diluyente, desde aproximadamente 2 % en peso hasta aproximadamente 10 % en peso de disgregante y desde aproximadamente 0,25 % en peso hasta aproximadamente 10 % en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o por rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden ser alternativamente granuladas en seco, húmedo o fundidas, congeladas fundidas, o extruidas antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y pueden estar recubiertas o sin recubrir; incluso se pueden encapsular. Las formulaciones de comprimidos se tratan en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son normalmente formas farmacéuticas en película fina flexible solubles en agua o hinchables en agua que se pueden disolver rápidamente o ser mucoadhesivas y normalmente comprenden un compuesto de la fórmula (I), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. El polímero formador de película se puede seleccionar de polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos, y normalmente está presente en el intervalo 0,01 a 99 % en peso, más normalmente en el intervalo 30 a 80 % en peso. Otros posibles componentes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del aroma, conservantes, agentes estimulantes de la salivación, agentes de enfriamiento, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y enmascaradores del sabor. Las películas según la invención normalmente se preparan por secado evaporativo de películas acuosas finas recubiertas sobre un soporte o papel de fijación desprendible. Esto se puede hacer en un horno o túnel de secado, normalmente una recubridora-secadora combinada, o por liofilización o a vacío.
Se pueden formular formulaciones sólidas para administración por vía oral para ser de liberación inmediata y/o modificada. La liberación modificada incluye liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas a efectos de la invención se describen en la patente de EE. UU. N° 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas, se encuentran en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1­ 14, por Verma et al. (2001). El uso de chicle para lograr la liberación controlada se describe en el documento de patente WO-A-00/35298.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar directamente en la corriente sanguínea, en el músculo, o en un órgano interno. Dicha administración parenteral incluye administración intravenosa, intrarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, normalmente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco, como un espray en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, espray, atomizador (preferentemente un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor apropiado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, espray, atomizador o nebulizador contiene una disolución o suspensión del compuesto de la fórmula (I) que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del compuesto, un propulsor como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.
Antes de su uso en un polvo seco o formulación en suspensión, el medicamento se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración por inhalación (normalmente inferior a 5 micrómetros). Esto se puede lograr por cualquier método de trituración apropiado, tal como molienda con chorro en espiral, molienda con chorro en lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión, o secado por pulverización.
Se pueden formular cápsulas (fabricadas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como I-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferentemente el último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación para disolución adecuada para su uso en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener desde 1 pg hasta 20 mg del compuesto de la invención por descarga y el volumen de descarga puede variar desde 1 pl hasta 100 pl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de la fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Se pueden añadir aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a aquellas formulaciones de la invención previstas para administración intranasal. Las formulaciones para administración intranasal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. La liberación modificada incluye liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar directamente al ojo u oído, normalmente en forma de gotas de una suspensión o disolución micronizada en solución salina estéril isotónica de pH ajustado.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad cuando se usa cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados. Se encuentra que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son, en general, útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como una alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Lo más comúnmente usado para estos fines son alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de los cuales se pueden encontrar en las publicaciones de patente internacionales WO-A-91 /11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
Parte experimental
Se describe a continuación la síntesis de diversas moléculas adecuadas para su uso en la presente invención.
Todos los materiales de partida y reactivos están comercialmente disponibles y se obtuvieron de Aldrich con excepción de 2-amino-3H-pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4(7H)-ona que se compró de Fluorochem.
Preparación 1: 2-octanoilamino-pirrolo[2,3-d|pirimidin-4-ona
Figure imgf000011_0001
Se cargó un matraz redondo de 50 cm3 que contenía una barra de agitación con 2-amino-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (2,00 g, 13,33 mmoles). El matraz se ajustó con un tapón y se dispuso bajo una atmósfera de Ar. Se añadió piridina recién destilada (20,00 cm3) mediante una jeringa y la suspensión resultante se enfrió sobre hielo. Se dejó que la disolución se equilibrara a esta temperatura (aproximadamente 5 min) y luego se añadió gota a gota cloruro de octanoílo (6,80 cm3 , 39,99 mmoles). La suspensión resultante se calentó a 85 °C durante 30 min. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente se añadió amoniaco etanólico al 6,5 % (60 cm3) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se retiró el precipitado de producto por filtración a vacío y se lavó con etanol seguido por dietil éter dando el producto deseado (2,56 g, 70 %) puro como un sólido amarillo, p.f. > 300 °C (descomposición). Procedimiento basado en Akimoto et al. 1986 y Akimoto et al. 1988.
5 h (400 MHz, DMSO-d6): 0.86 (3H, t, J 7.1), 1.25 (8H, m), 1.57 (2H, m) 2.42 (2H, t, J 7.1), 3.57 (4H, s),
3.76 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.23 (2H, t, J 7.3), 7.31 (4H, t ap.), 7.41 (4H, d, J 7.3), 11.34 (1H, s, NH), 11.57 (1H, s, NH), 11.68 (1 H, s, NH)
HRMS (m/z ESI+): Hallado: 275,1517 ([M-H]- C 14H19N4O2 ; requiere: 275,1508)
Preparación 2: 2-octanoilamino-5-((dibencil)amino)metil)-pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-ona
Figure imgf000012_0001
Se cargó un recipiente de reacción de 50 cm3 que contenía una barra de agitación con 2-octanoilamino-pirrolo[2,3-d|pirimidin-4-ona (1,00 g, 3,60 mmoles), dibencilamina (2,00 cm3 , 10,80 mmoles), formalina (349,00 pL, 12,60 mmoles) y 80 % de ácido acético acuoso (36 cm3). La suspensión resultante se calentó a 60 °C durante 20 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con HCl 0,5 M (36 cm3) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se neutralizó con amoniaco ac. conc. (36 cm3) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 cm3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSÜ4) y se evaporaron a sequedad. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (9:1 de diclorometano-MeÜH - 7:3 diclorometano-MeÜH) dando el compuesto deseado (1,45 g, 84 %) como un polvo amarillo, p.f. > 300 °C (descomposición). Procedimiento basado en Akimoto et al. 1986 y Akimoto et al. 1988
5h (400 MHz, DMSO-d6): 0.86 (3H, t, J 7.1), 1.25 (8H, m), 1.57 (2H, m) 2.42 (2H, t, J 7.1), 3.57 (4H, s),
3.76 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.23 (2H, t, J 7.3), 7.31 (4H, t ap.), 7.41 (4H, d, J 7.3), 11.34 (1H, s, NH), 11.57 (1H, s, NH), 11.68 (1 H, s, NH)
HRMS (miz ESI+): Hallado: 486,2863 ([M+H]+ C29H36N5O2 ; requiere: 486,2869)
Ejemplo 1: 2-amino-5-(((3-fenilpropil)amino)metil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
Figure imgf000012_0002
Se cargó un gran tubo para carrusel que contenía una barra de agitación con 2-octanoilamino-5-((dibencil)amino)metil)-pirrolo[2,3-a]pirimidin-4-ona (100,0 mg, 0,21 mmoles), 3-fenilpropilamina (146,00 pL, 1,03 mmoles) y 1:1 de THF-metanol (2,00 cm3). Se desgasificó la suspensión y se cerró el recipiente de reacción. Se calentó la suspensión a 75 °C durante 24 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con KÜH 5 M (146,00 pL) y se agitó a temperatura ambiente durante 65 h. Se concentró a vacío la disolución y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (9:0,9:0,1 diclorometano-MeÜH-NH 4 ÜH). Se lavó el sólido resultante con hexano de calidad para HPLC, seguido por dietil éter para retirar impurezas mínimas. Esto dio el compuesto deseado (28 mg, 46 %) como polvo naranja, p.f. > 300 °C (descomposición). Procedimiento basado en Akimoto et al. 1986 y Akimoto et al.
1988.
5h (600 MHz, DMSÜ- 1.24 (1 H, br s, NH), 1.66 (2H, quintete ap.), 1.91 (1H, s, NH), 2.44 (2H, t, J de): 6.9,), 2.57 (2H, t, J 6.9,), 3.59 (2H, s,), 6.15 (2H, br s,), 6.45 (1 H, s,), 7.15 (1H,
t, J 7.4,), 7.16 (3H, m), 7.25 (2H, t ap.), 10.70 (1H, br s)
5c (600 MHz, DMSÜ- 30.6, 32.9, 45.2, 47.5, 48.6, 79.2, 98.7 (q), 113.6 (q), 125.5, 128.2, 128.3, 142.3 d6): (q), 152.2 (q), 160.5 (C=Ü)
vmáx (película)icm-1 : 697, 748, 749, 1080, 1420, 1596, 2927
HREM (miz ESI+): Hallado: 298,1662 ([M+H]+ C16 H20N5Ü; requiere: 298,1668)
Preparación 3: 2-cloro-3-oxopropanonitrilo
Figure imgf000012_0003
En un matraz redondo seco bajo una presión de argón positiva, se enfrió una suspensión de NaÜMe (7,14 g, 0,13 moles) en THF seco (90 mL) hasta -5 °C. Se añadió gota a gota formiato de metilo (9 mL, 0,15 moles) durante 1 min por jeringa y la agitación continuó a -5 °C durante 20 min. Entonces se añadió gota a gota cloroacetonitrilo (8,33 mL, 0,13 moles) por un embudo de goteo durante 45 min. La mezcla viró de blanca a amarilla y se agitó durante 2 h adicionales a -5 °C, momento en el que la mezcla de reacción fue naranja. Se retiró el baño y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se trató una alícuota de la mezcla de reacción con una gota de HCl concentrado y se analizó por CCF que indicó la presencia del producto deseado con una Rf = 0,45, eluyendo con 100 % de EtOAc. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota HCl concentrado (12 mL), tiempo durante el cual la mezcla reacción se volvió rojo cereza. Se filtró la suspensión resultante a través de una almohadilla de Celite, y el Celite se lavó con EtOAc hasta que el filtrado se volvió incoloro. Se concentraron los filtrados recogidos a presión reducida con el baño de agua a una temperatura no superior a 40 °C para proporcionar cloro(formil)acetonitrilo1 como un aceite negro, con rendimiento cuantitativo, que se usó sin más purificación. Procedimiento basado en Brooks 2012.
ÓH (400 MHz, CDCls ) 9.38 (s, 1H).
5c NMR (400 MHz, DMSO-de) 5168.2, 126.6, 67.8.
Preparación 4: 2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000013_0001
Se añadió 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina (3,00 g, 24 mmoles) a una disolución de acetato sódico (6,4 g, 76 mmoles) en agua Millipore (90 mL) y se agitó a 50 °C durante 1 hora. Mientras estaba todavía a 50 °C se añadió gota a gota una disolución de cloro(formil)acetonitrilo en bruto (3,00 g, 32 mmoles) en agua mQ (44 mL) con un embudo de goteo, tiempo durante el cual la reacción viró a beis y el calentamiento continuó durante 18 h a 50 °C, tiempo después del cual la reacción se calentó hasta 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se retiró el sólido por filtración. El sólido se suspendió en EtOH y se añadió disolución acuosa 5 M de KOH hasta que se disolvió el sólido. Se añadió carbón vegetal a la disolución y la mezcla se agitó durante 30 minutos antes de la retirada del sólido por filtración. Se ajustó el pH del filtrado a pH=6 con disolución acuosa concentrada de HCl, momento durante el cual se formó un precipitado y se recogió por filtración. Para retirar las trazas finales de agua del sólido se disolvió en una mezcla de tolueno/metanol 1/1 y luego se concentró a presión reducida. Se secó el sólido resultante sobre P2O5 para proporcionar el compuesto deseado (1,68 g, 9,6 mmoles, 40 % de rendimiento) como un sólido beis. Procedimiento basado en Brooks 2012.
5h (400 MHz, DMSO-de) 511,98 (s a, 1H) 10,74 (s a, 1 H), 7,59 (s, 1H), 6,43 (s, 2H).
5c (100 MHz, DMSO-de) 5158,0, 154,3, 152,1, 128,2, 116,4, 99,2, 86,0.
HRMS (m/z ESI-): C7 H5N5O [M-H]- Hallado 174.0415 Requiere: 174,0416.
Preparación 5: 4,7-Dihidro-4-oxo-2-[(trifenilmetil)amino]-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000013_0002
En un matraz redondo seco bajo una atmósfera de argón, se añadió cloruro de tritilo (1,20 g, 4,28 mmoles) a una disolución de 2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo (0,50 g, 2,85 mmoles) en piridina seca (29 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 90 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, entonces se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH con un gradiente que empezó en 2 % de MeOH y que subió hasta 10 %. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido marrón (0,63 g, 1,5 mmoles, 53 % de rendimiento).
Procedimiento basado en Olgen 2008.
5h (400 MHz, DMSO-de) 511,80 (s a, 1H); 10,64 (s a, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 1 H), 7,29-7,28 (m, 12H), 7,23-7,17 (m, 3H), 5,73 (s, 1 H).
HRMS (m/z ESI+): C 26 H 18 N 5 O [M-H]+ Hallado 416,1514 Requiere: 416,1511.
Preparación 6: 4,7-Dihidro-4-oxo-2-[(trifenilmetil)amino]-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbaldehído
Figure imgf000014_0001
Se añadió HMDS (6 mmoles, 1,3 mL) a una mezcla de 4,7-dihidro-4-oxo-2-[(trifenilmetil)amino]-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo (1,30 g, 3 mmoles) con sulfato de amonio (397 mg, 0,3 mmoles) en tolueno seco (8 mL) en un matraz redondo. Se ajustó un condensador de reflujo, y el matraz se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Bajo una presión de argón positiva, se solubilizó la mezcla de reacción en bruto en diclorometano seco (8 mL) y se enfrió hasta -78 °C. A esta temperatura, se añadió gota a gota DiBAL-H (4,5 mL, 1 M en diclorometano, 4,5 mmoles). Después de 2 horas, el análisis por CCF (EtOAc 100 %) indicó que quedó algo de material de partida. Así, se añadieron gota a gota 2 mL adicionales de disolución de DiBAL-H. Después de 1 hora, la reacción estaba completa y se añadió una mezcla de H2 O/AcOH (9/1,3,5 mL) a -78 °C. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente lentamente. Se añadió una mezcla de EtOAc/H2O (1/1,300 mL) a la mezcla de reacción y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera y las fases acuosas se extrajeron con EtOAc. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se filtró el producto de reacción en bruto a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con EtOAc proporcionando un sólido amarillo (1,01 g, 2,38 mmoles, 76 %). Procedimiento basado en Brooks 2010 y Brooks 2012.
5h (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,82 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 13H), 7,23-7,19 (m, 3H).
HRMS (m/z ESI-): C26H18N4O2 [M-H]- Hallado 419,1508 Requiere: 419,1508.
Preparación 7: 5-((3-fenilpropilamino)metil)-2-(tritilamino)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-o]pirimidin-4-ona
Figure imgf000014_0002
Procedimiento general A : A una suspensión de W-((4-oxo-2-(tritilamino)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)formamida (200,0 mg, 0,48 mmoles) y sulfato de sodio (5,0 mg) en metanol (5 cm3) bajo una atmósfera de argón se añadió 3-fenilpropilamina (74,00 pL, 0,52 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se añadió borohidruro de sodio (55,00 mg, 1,43 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h adicional. Se añadió agua (5 cm3) y la suspensión resultante se agitó durante 10 min antes de ser extraída con diclorometano (3 x 5 cm3). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentraron a vacío dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de diclorometano-MeOH) dando el compuesto deseado como un sólido blanco (210 mg, 41,8 %), p.f. > 300 °C (descomposición). Procedimiento basado en Brooks 2010 y Brooks 2012.
1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,73 (2H, quintete, J 7,8), 2,56 (4H, m), 3,74 (1H, s), 6,42 (1H, s, H-6), 7,19 (20H, m), 7,45 (1 H, s a, NH), 10,78 (1H, s a, NH)
13C (400 MHz, DMSO-d6): 31,7, 32,8, 45,4, 47,8, 70,4 (c), 99,7 (c), 114,9, 117,6 (c), 125,9, 126,0, 126,9, 128,0, 128,6, 129,0, 142,6 (c), 145,4 (c), 150,0 (c), 150,4 (c), 159,7 (C=O)
HRMS (m/z - ESI+): Hallado: 540,2757 [M+H]+ C 35 H 34 N 5 O Requiere: 540,2765) vmáx/cm-1: 1542, 1611, 1670, 2868, 2951
Ejemplo 2: Cloruro de W-((2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3W-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)-3-fenilpropan-1-aminio
Figure imgf000015_0001
Procedimiento general B: Se cargó un recipiente de reacción de 5 cm3 que contenía una barra de agitación con 5-((3-fenilpropilamino)metil)-2-(tritilamino)-3H-pirrolo[2,3-a]pirimidin-4(7H)-ona (210,0 mg, 0,39 mmoles) y HCl metanólico 1,25 M (3 cm3). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se retiró el producto precipitado por filtración a vacío y se lavó con diclorometano dando el compuesto deseado como un polvo blanco (84 mg, 68 %), p.f. > 300 °C (descomposición). Procedimiento basado en Brooks 2010 y Brooks 2012.
5h (600 MHz, DMSO- 1,90 (2H, quintete ap.), 2,63 (2H, t, J 7,8), 2,90 (2H, m), 4,13 (2H, t, J 5,2), d6): 6,57 (2H, s a), 6,80 (1H, d, J 2,3), 7,16 (3H, m), 7,26 (2H, t, J 7,0), 9,11 (2H, s a), 11,05 (1H, m, NH), 11,31 (1H, doblete ancho, NH)
5c (125 MHz, DMSO- 27,6, 32,1, 42,9, 45,6, 48,9, 98,6, 108,7 (c), 117,9 (c),126,4, 128,6, 128,7, de): 140,9 (c), 152,9 (c), 160,5 (C=O)
HRMS (m/z ESI+): Hallado: 298,1662 (M+ C16 H20N5O Requiere: 298,1664)
vmáx (película)/cm-1: 1456, 1625, 2443, 2713, 2756, 2873, 2933, 3184
Preparación 8: 5-((3-butilamino)metil)-2-(tritilamino)-3H-pirrolo[2,3-a]pirimidin-4(7H)-ona
Figure imgf000015_0002
Se preparó según el procedimiento general A usando W-((4-oxo-2-(tritilamino)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)formamida (200,00 mg, 0,48 mmoles), n-butilamina (95,00 pL, 0,95 mmoles) y NaBH4 (55 mg, 1,43 mmoles) dando el producto deseado como un polvo blanco (200 mg, 88 %), p.f. > 300 °C (descomposición).
5h (400 MHz, DMSO-de): 0,84 (3H, t, J 7,3), 1,30 (2H, sextete ap.), 1,51 (2H, quintete ap.), 2,82 (2H, t, J 7,3), 4,01 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,24 (15H, m), 7,57 (1H, s a), 11,07 (1H, s a)
5 c (400 MHz, DMSO-de): 13,9, 19,6, 28,0, 42,9, 46,0, , 70,6 (c), 99,4 (c), 108,9, 118,0 (c), 127,0,
128,1, 129,0, 145,2 (c), 150,5 (c), 150,6 (c), 160,3 (C=O)
vmáx (película)/cm-1: 1545, 1613, 1672, 2870, 2956
HRMS (m/z ESI+): Hallado: 478.2600 ([M+H]+ C30H32N5O; Requiere: 478.2607)
Ejemplo 3: cloruro de W-((2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)butan-1-aminio
Figure imgf000015_0003
Se preparó según el procedimiento general B usando 5-((butilamino)metil)-2-(tritilamino)-3H-pirrolo[2,3-a]pirimidin-4(7H)-ona (108 mg, 0,39 mmoles) y HCl metanólico 1,25 M (3 cm3) dando el producto deseado como un polvo blanco (72 mg, 67 %), p.f. > 300 °C (descomposición).
5h (400 MHz, DMSO- 0,86 (3H, t, J 7,4), 1,31 (2H, sextete ap.), 1,57 (2H, quíntete ap.), 2,90 (2H, de): m), 4,12 (2H, t, J 5,3), 6,49 (2H, s a), 6,81 (1H, s), 9,01 (2H, s a), 10,98 (2H,
s a), 11,29 (1H, s a)
5e (400 MHz, DMSO- 18,7, 24,7, 32,7, 47,4, 50,6, 103,6 (c), 114,0, 123,2 (c), 153,3 (c), 157,6 (c), de): 164,7 (C=O)
HRMS (m/z ESI+): Hallado: 236.1518 (M+ C 1 1 H 18 N 5 O Requiere: 236.1511)
vmáx (película)/cm-1: 1456, 1625, 1668, 2443, 2713, 2756, 2873, 2933, 3184
Preparación 9: 5-((3-hexilamino)metil)-2-(tritilamino)-3H-pirrolo[2,3-a|pirimidin-4(7H)-ona
Figure imgf000016_0001
Se preparó según el procedimiento general A usando W-((4-oxo-2-(tritilamino)-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-a|pirimidin-5-il)metil)formamida (200,0 mg, 0,48 mmoles), n-hexilamina (125,00 pL, 0,95 mmoles) y borohidruro de sodio (55 mg, 1,43 mmoles) dando el producto deseado como un polvo blanco (200 mg, 83,0 %), p.f. > 300 °C (descomposición).
5h (400 MHz, DMSO-de): 0,82 (3H, t, J 7,4), 1,20 ( 6 H, m), 1,34 (2H, quintete ap.), 2,40 (2H, t, J 7,4),
3,60 (2H, s), 6,30 (1 H, s), 7,23 (15H, m), 7,37 (1H, s a), 10,62 (1H, s a)
5c (400 MHz, DMSO-de): 14,4, 22,5, 26,8, 31,6, 29,6, 45,2, 48,3, 70,4 (c), 99,7 (c), 115,2, 116,7 (c),
127,0, 128,1, 129,0, 145,4 (c), 150,1 (c), 150,5 (c), 159,7 (C=O)
Vmáx (película)/cm-1: 1552, 1648, 1734, 2856, 2928
HRMS (m/z ESI-): Hallado: 504,2769 ([M-H]- C32H34N5O; Requiere: 504,2763)
Ejemplo 4: cloruro de W-((2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)hexan-1-aminio
Figure imgf000016_0002
Se preparó según el procedimiento general B usando 5-((hexilamino)metil)-2-(tritilamino)-3H-pirrolo[2,3-a|pirimidin-4(7H)-ona (190 mg, 0,39 mmoles) y HCl metanólico 1,25 M ( 3 cm3) dando el producto deseado como un polvo blanco (70 mg, 64,8 %), p.f. > 300 °C.
5h (400 MHz, DMSO-d6): 0,83 (3H, t, J 7,2), 1,25 (6H, m), 1,59 (2H, sextete ap., J 7,2), 2,87 (2H, m),
4,11 (2H, t, J 5,3), 6,71 (2H, s a), 6,84 (1H, d, J 3,6), 9,11 (2H, s a), 11,25 (1H, s a), 11,46 (1H, s a)
5c (400 MHz, DMSO-d6): 14,3, 22,3, 25,8, 25,9, 31,1,42,6, 46,1,98,9 (c), 109,3 (c), 118,5, 148,1 (c),
152,8 (c), 159,8 (C=O)
Vmáx (película)/cm-1 : 1578, 1625, 1669, 2429, 2712, 2861,2930, 2957, 3266
HRMS (m/z ESI+): Hallado: 264.1830 ([M+H]+ C13 H22N5O Requiere: 264.1824)
H. Akimoto et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1998, 1627-1644.
H. Akimoto et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1749-1753.
S. Olgen et al., Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2008, 341,113 - 120.
A.F. Brooks et al., Tetrahedron Lett., 2010, 51,4163-4165.
A.F. Brooks PhD Thesis "Synthesis of Tritium Labeled Queuine, PreQ1 and Related Azide Probes Toward Examining the Prevalence of Queuine" University of Michigan, 2012.
Para evaluar el potencial de estos compuestos in vivo, se indujo una enfermedad EAE monofásica crónica en ratones antes del tratamiento con la nueva entidad química (NCE). La enfermedad EAE se indujo en ratones hembra de 8-10 semanas (C57BL/6) por inyección subcutánea (s.c.) de 200 |j L de emulsión que contenía 150 |jg del péptido MOG33-55 (Genscript) en adyuvante completo de Freund (CFA; que contiene 5 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis termoinactivado). El mismo día, a los ratones se les administraron 500 ng de toxina de Pertussis (Kaketsuken, Japón) por vía intraperitoneal (i.p.) y otra vez dos días después. Se registró la intensidad de la enfermedad cada 24 horas: 0-Normal; 1-cola flácida; 2-marcha alterada/tambaleante; 3-completa debilidad de las extremidades traseras; 4-parálisis de las extremidades traseras y las extremidades delanteras; 5-estado moribundo/muerte. El protocolo se basa en Nature Protocols for Active induction of experimental allergic encephalomyelitis, que incluye la metodología de puntuación:
Stromnes IM, Goverman JM (2006) Active induction of experimental allergic encephalomyelitis. Nat Protoc. 1 (4): 1810­ 9.
La Figura 1 muestra los resultados de la prueba in vivo para la molécula cloruro de N-((2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-a^pirimidin-5-il)metil)-3-fenilpropan-1 -aminio (Compuesto I). La puntuación de EAE se refiere a una evaluación de la progresión de la enfermedad con respecto a cuestiones tales como la parálisis de la cola y la parálisis de las extremidades, una puntuación más alta es una afección peor. Una puntuación de 1 indica disminución del tono de la cola, una puntuación de 2 indica debilidad de las patas traseras (paraparesia), una puntuación de 3 indica parálisis de las extremidades traseras y/o incontinencia. Obsérvese que los animales sin tratar tienen un empeoramiento continuo y progresivo de la enfermedad. A diferencia, los animales tratados con cloruro de N-((2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d|pirimidin-5-il)metil)-3-fenilpropan-1-aminio (Compuesto I) presentan una rápida inversión de los síntomas (en 24 horas) a la dosis más alta administrada (30 mg/kg, i.p.) y los animales se puntuaron como sin enfermedad después de 4 tratamientos diarios. A dosis más bajas, los animales fueron más lentos en responder pero en todos los casos se detuvo y se invirtió la progresión de la enfermedad.
La Figura 2 muestra que de acuerdo con las puntuaciones de incapacidad observadas, los animales tratados mostraron un espectacular regreso al aumento de peso normal, alcanzando un nivel de peso del 96,6 % de aquél de los controles (19,9 gramos frente a 20,6 gramos), 21 días después de la inoculación (dpi). Esto contrasta con la disminución sostenida en el peso corporal de animales enfermos por EAE no tratados hasta un nivel del 86,4 % de aquél de los controles 21 dpi (17,8 gramos frente a 20,6 gramos). También se evaluaron la coordinación motora y la resistencia de las extremidades posteriores por la capacidad de los ratones para cruzar una barra horizontal (Figura 3). Los animales no enfermos cruzaron la barra con un tiempo promedio de 4,3 ± 0,57 segundos. A partir de 9 dpi, los ratones con EAE mostraron un rápido deterioro en el rendimiento y posteriormente fueron incapaces de mantener el agarre sobre el aparato. Sorprendentemente, el tratamiento con cloruro de N-((2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d|pirimidin-5-il)metil)-3-fenilpropan-1-aminio (Compuesto I) restauró completamente la actividad de los ratones enfermos por EAE a los niveles de control en 4 tratamientos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000018_0001
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en donde:
R 1 se selecciona de H y CH 3
R 2 se selecciona de alquilo C 4 H 9 y C 3 H 6 -fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con OH u OCH 3 X es O o S; y
Y es C, N o S.
2. Compuestos de la fórmula (I) como se desvela en la reivindicación 1 donde X es O.
3. Compuestos de la fórmula (I) como se desvela en cualquier reivindicación precedente donde Y es C o N.
4. Compuestos de la fórmula (I) como se desvela en cualquier reivindicación precedente donde Y es N.
5. Compuestos de la fórmula (I) como se desvela en cualquier reivindicación precedente donde R1 es H.
6. Compuestos de la fórmula (I) como se desvela en cualquier reivindicación precedente donde R2 es C3H6-fenilo.
7. Compuestos de la fórmula (I) como se desvela en la reivindicación 1 donde:
X es O
Y es N
R1 es H; y
R 2 se selecciona de alquilo C 4 H 9 y C 3 H 6 -fenilo.
8. Un compuesto de la fórmula (I) como se desvela en la reivindicación 7 donde R2 es C3H6-fenilo.
9. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 seleccionado de:
cloruro de W-((2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)butan-1 -aminio;
2-amino-5-(((3-fenilpropil)amino)metil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; y
cloruro de W-((2-amino-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metil-3-fenilpropan-1-aminio.
10. Compuestos de la fórmula (I) como se desvela en la reivindicación 1
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos para su uso como un medicamento.
11. Compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000019_0001
en donde:
R1 se selecciona de H y CH3
R2 se selecciona de H, alquilo C4 H9, alquilo C6H13 , (1 R,2S,5S)-ciclopent-3-eno-1,2-diol y C3 H6-fenilo, dicho fenil opcionalmente sustituido con OH u OCH3 ,
X es O o S
Y es C, N o S.
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.
12. Los compuestos de la fórmula (I) para su uso según la reivindicación 11 donde la enfermedad autoinmunitaria es esclerosis múltiple.
13. Los compuestos de la fórmula (I) para su uso según la reivindicación 11 donde la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide.
14. Los compuestos de la fórmula (I) para su uso según las reivindicaciones 10 y 11 en combinación con agentes terapéuticos adicionales, en donde los agentes terapéuticos son preferentemente medicamentos para el tratamiento de los efectos de la esclerosis múltiple daño en pacientes.
15. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyentes.
ES15771947T 2014-09-29 2015-09-29 Derivados de pirimidina sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias Active ES2825700T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1417163.1A GB201417163D0 (en) 2014-09-29 2014-09-29 Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases
PCT/EP2015/072486 WO2016050804A1 (en) 2014-09-29 2015-09-29 Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2825700T3 true ES2825700T3 (es) 2021-05-17

Family

ID=51901285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15771947T Active ES2825700T3 (es) 2014-09-29 2015-09-29 Derivados de pirimidina sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias

Country Status (8)

Country Link
US (2) US10793572B2 (es)
EP (1) EP3201198B1 (es)
JP (1) JP6679581B2 (es)
AU (1) AU2015326987B2 (es)
CA (1) CA2962863C (es)
ES (1) ES2825700T3 (es)
GB (1) GB201417163D0 (es)
WO (1) WO2016050804A1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3290039B1 (en) * 2016-08-30 2020-03-25 Amabiotics Compounds for treating diseases associated with a mitochondrial dysfonction
MA53258A (fr) * 2018-03-07 2021-08-04 Amabiotics Composés pour le traitement de la maladie d'alzheimer
KR102133569B1 (ko) 2018-06-28 2020-07-13 한국과학기술연구원 신규한 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP4028014A1 (en) * 2019-09-12 2022-07-20 Stellate Therapeutics Compounds for treating neurodegenerative diseases
GB202011812D0 (en) 2020-07-29 2020-09-09 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds
GB202011811D0 (en) * 2020-07-29 2020-09-09 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds
CN114163397A (zh) * 2021-11-18 2022-03-11 安徽益多康尔医药科技有限公司 一种2-氨基噻唑-4-腈及其制备方法
WO2025153819A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 Azadyne Limited Protein manufacturing process additives
WO2026057085A1 (zh) * 2024-09-15 2026-03-19 澳门科技大学 Queuine在抗衰老中的用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US119591A (en) * 1871-10-03 Improvement in locomotive-engines
JPS5885889A (ja) * 1981-11-18 1983-05-23 Takeda Chem Ind Ltd 新規７−デアザプリン誘導体
JPS58157790A (ja) 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ７−デアザプリン誘導体およびその製造法
JPS5936615A (ja) 1982-08-24 1984-02-28 Takeda Chem Ind Ltd 発がん予防剤
EP0119591B1 (en) 1983-03-17 1988-06-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiodeazapurine derivatives
JPS6056980A (ja) 1983-09-07 1985-04-02 Takeda Chem Ind Ltd ７−デアザプリン誘導体の製造法
US5061707A (en) 1986-08-26 1991-10-29 Warner-Lambert Company 9-deazaguanines to treat psoriasis
CA1293727C (en) 1986-08-26 1991-12-31 Catherine Rose Kostlan 9-deazaguanines
US5002950A (en) 1986-10-24 1991-03-26 Warner-Lambert Co. 7-deazaguanines as immunomodulators
CA1294960C (en) 1986-10-24 1992-01-28 Thomas C. Malone 7-deazaguanines as immunomodulators
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5312900A (en) 1991-04-08 1994-05-17 La Jolla Cancer Research Foundation 23K protein with binding specificity for queuine
CA2217696A1 (en) 1995-04-25 1996-10-31 Oridigm Corporation S-adenosyl methionine regulation of metabolic pathways and its use in diagnosis and therapy
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
BR9916302A (pt) 1998-12-15 2003-11-18 Wrigley W M Jun Co Liberação controlada de agentes ativos a partir de um revestimento de goma de mascar
US20030078231A1 (en) 2001-06-22 2003-04-24 Wilburn Michael D. Orthomolecular sulpho-adenosylmethionine derivatives with antioxidant properties
WO2009082247A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Industrial Research Limited Process for preparing immucillins having a methylene link
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20110256130A1 (en) 2008-12-01 2011-10-20 Joshua Robert Schultz Methods of treating inflammatory disorders
WO2012150866A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Industrial Research Limited Phosphoribosyltransferase inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3201198B1 (en) 2020-07-29
US10793572B2 (en) 2020-10-06
WO2016050804A1 (en) 2016-04-07
US20210024529A1 (en) 2021-01-28
CA2962863C (en) 2023-08-29
AU2015326987A1 (en) 2017-04-27
US11518765B2 (en) 2022-12-06
CA2962863A1 (en) 2016-04-07
US20170240553A1 (en) 2017-08-24
NZ730806A (en) 2020-12-18
AU2015326987B2 (en) 2020-05-14
JP2017528510A (ja) 2017-09-28
JP6679581B2 (ja) 2020-04-15
EP3201198A1 (en) 2017-08-09
GB201417163D0 (en) 2014-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2825700T3 (es) Derivados de pirimidina sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias
JP7345182B2 (ja) 自己免疫疾患の処置
ES2928666T3 (es) Piridinetionas, sus composiciones farmacéuticas y su uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades proliferativas, inflamatorias, neurodegenerativas o inmunomediadas
JP2025502208A (ja) トリプタミン組成物および方法
ES2983628T3 (es) Compuestos
US20210277016A1 (en) Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof
US20230295165A1 (en) Compounds
CA2962866C (en) Treatments of autoimmune diseases with substrates for the queuine-insertase complex
NZ730806B2 (en) Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases
EA050697B1 (ru) Соединение для лечения заболеваний, опосредованных tgt-путем
NZ730757B2 (en) Treatments for autoimmune diseases