ES2827005T3 - Composiciones de gamma-hidroxibutirato y su uso para el tratamiento de trastornos - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una sal de sodio de gamma-hidroxibutirato (Na-GHB), una sal de potasio de gamma-hidroxibutirato (K-GHB), una sal de magnesio de gamma-hidroxibutirato (Mg-(GHB)2), y una sal de calcio de gamma-hidroxibutirato (Ca-(GHB)2), en donde la sal sódica de gamma-hidroxibutirato (Na-GHB) está presente en un % mol. equiv. de 5% a 40%, la sal de potasio de gamma-hidroxibutirato (K-GHB) está presente en un % mol. equiv. de 10% a 40%, la sal de magnesio de gamma-hidroxibutirato (Mg-(GHB)2) está presente en % mol. equiv. de 5% a 30%, y la sal de calcio de gammahidroxibutirato (Ca-(GHB)2) está presente en un % mol. equiv. del 20% al 80%
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones de gamma-hidroxibutirato y su uso para el tratamiento de trastornos
2. CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas y formulaciones que comprenden sales de gammahidroxibutirato (GHB). En una realización preferida, las sales abarcan más de un tipo de catión. También se proporcionan en el presente documento métodos para preparar las composiciones y formulaciones farmacéuticas, y métodos para su uso para el tratamiento de trastornos que incluyen fibromialgia y trastornos del sueño. Dichos trastornos del sueño incluyen apnea, alteraciones del tiempo del sueño, narcolepsia, cataplejía, parálisis del sueño, alucinaciones hipnagógicas, despertar del sueño, insomnio y mioclonías nocturnas.
3. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El gamma-hidroxibutirato (GHB), también conocido como "oxibato", es un compuesto endrógeno con propiedades hipnóticas que se encuentra en muchos tejidos del cuerpo humano. El GHB está presente, por ejemplo, en el cerebro de los mamíferos y en otros tejidos. En el cerebro, la concentración más alta de GHB se encuentra en el hipotálamo y los ganglios basales y se postula que el GHB funciona como un neurotransmisor (véase Snead y Morley, 1981, Brain Res. 227 (4): 579-89). Los efectos neurofarmacológicos del GHB incluyen aumentos en la acetilcolina cerebral, aumentos en la dopamina cerebral, inhibición de la transaminasa GABA-cetoglutarato y depresión de la utilización de glucosa, pero no del consumo de oxígeno en el cerebro. El tratamiento con GHB reduce sustancialmente los signos y síntomas de la narcolepsia, es decir, somnolencia diurna, cataplejía, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas. Además, el GHB aumenta el tiempo total de sueño y el sueño r Em , y disminuye la latencia REM, reduce la apnea del sueño y mejora la anestesia general (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses núms. 6,472,431; 6,780,889; 7,262,219; 7,851,506; 8,263,650; y 8,324,275.
[0003] El oxibato de sodio (Nâ GHB), que se vende comercialmente como Xyrem®, está aprobado para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva y la cataplejía en pacientes con narcolepsia. También se ha informado que el NaGHB es eficaz para aliviar el dolor y mejorar la función en los pacientes con síndrome de fibromialgia (véanse Scharf et al., 2003, J. Rheumatol. 30: 1070; Russell et al., 2009, Arthritis. Rheum. 60: 299), y en el alivio de la somnolencia diurna excesiva y la fatiga en pacientes con enfermedad de Parkinson, mejorar el mioclono y el temblor esencial, y reducir la discinesia tardía y el trastorno bipolar (Ver Ondo et al., 2008, Arch. Neural. 65: 1337; Frucht et al., 2005, Neurology 65: 1967; Berner, 2008, J. Clin. Psychiatry 69: 862).
[0004] Xyrem®, para su uso con pacientes con narcolepsia, es un producto de uso crónico que requiere altos niveles de la droga. La cantidad de ingesta de sodio del medicamento aumenta significativamente la ingesta de sodio en la dieta de los pacientes, lo que no es deseable para pacientes con hipertensión, enfermedad cardíaca, enfermedad renal o con riesgo de accidente cerebrovascular. Además, a pesar de un historial general de seguridad cuando se usa según lo prescrito, existen riesgos de abuso y uso indebido de Xyrem® que pueden causar problemas médicos graves, como convulsiones, pérdida del conocimiento, coma y muerte (consulte, por ejemplo, la etiqueta del producto de la FDA con fecha 13/11/2006 para NDA n° 021196).
[0005] Se han realizado pocas investigaciones sobre las sales de GHB, distintas de Na GHB, y no tenemos conocimiento de ninguna combinación de sales múltiples (véanse, por ejemplo, las Patentes de EE.Uu . 4,393,236; 4,983,632; 6,472,431; Ferris y Went, 2012, Forensic Science International 216: 158-162).
[0006] Por lo tanto, hay una necesidad de formulaciones de GHB que minimizan los efectos secundarios indeseables de la de sodio, particularmente en pacientes con hipertensión, enfermedad cardíaca, enfermedad renal o en riesgo de accidente cerebrovascular, sin embargo, proporcionar beneficios de salud adicionales a partir de la presencia de la otra sales. Es deseable que tales formulaciones modificadas proporcionen buena solubilidad, estabilidad y pureza con el fin de proporcionar dosis seguras, eficaces y consistentes a los pacientes, y también muestren propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas aceptables.
4. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0007] En la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden sales de gamma-hidroxibutirato (GHB) que son útiles en el tratamiento de afecciones que responden a GHB, para los trastornos de ejemplo, la fibromialgia y del sueño tales como apnea, trastornos del tiempo de sueño, narcolepsia, cataplejía, parálisis del sueño, alucinaciones hipnagógicas, despertar del sueño, insomnio y mioclonías nocturnas.
[0008] En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se reducen en contenido de sodio, que las haría particularmente adecuadas para el tratamiento de pacientes con hipertensión, enfermedad cardíaca o renal enfermedad, o que están en riesgo de accidente cerebrovascular.
[0009] En un aspecto, proporcionadas en este documento están composiciones farmacéuticas que comprenden una
mezcla de sales de GHB, en donde la mezcla comprende dos o más sales seleccionadas del grupo que consiste de una sal de sodio de hidroxibutirato (Na^GHB), una sal de potasio de gamma-hidroxibutirato (K^GHB), una sal de magnesio de gamma-hidroxibutirato (Mg^(GHB)2) y una sal de calcio de gamma-hidroxibutirato (Ca^(GHB)2).
[0010] En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2, y Câ (GHB)2. En ciertas realizaciones, la sal de Nâ GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 30%, de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 35% o de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 40%. En ciertas realizaciones, la sal de Nâ GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35% o aproximadamente el 40%. En ciertas realizaciones, la sal de K^GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%. En ciertas realizaciones, la sal de K^GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35% o aproximadamente 40%. En ciertas realizaciones, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, o aproximadamente 25% a aproximadamente 30%. En determinadas realizaciones, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en unpeso/peso% de aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25% o aproximadamente el 30%. En ciertas realizaciones, la sal de Câ (GHB)2 está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, aproximadamente 35% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, aproximadamente del 70% a aproximadamente el 75%, o aproximadamente del 75% a aproximadamente el 80%. En ciertas realizaciones, la sal de Câ (GHB)2 está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75% o aproximadamente 80%. En ciertas realizaciones, la sal de Na^GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 40%, la sal de K^GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 40%, el Mg^La sal (GHB)2 está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, y la sal de Câ (GHB)2 está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%. En ciertas realizaciones, las sales de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2 están presentes en una proporción depeso/peso% de aproximadamente 8%: 32%: 20%: 40%, respectivamente. En ciertas realizaciones, las sales de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2 están presentes en una proporción depeso/peso% de aproximadamente 29%: 31%: 13%: 27%, respectivamente. En ciertas realizaciones, las sales de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2 están presentes en una proporción depeso/peso% de aproximadamente 8%: 23%: 21%: 48%, respectivamente.
[0011] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una mezcla de cualquiera de tres de las sales seleccionada de entre el grupo que consiste en Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2.
[0012] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende Nâ GHB, K^GHB, y Câ (GHB)2. En ciertas realizaciones, la sal de Nâ GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, la sal de K^GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, y la sal de Câ (GHB)2 está presente en unpeso/peso% de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 80%. En ciertas realizaciones, las sales de Nâ GHB, K^GHB y Câ (GHB)2 están presentes en una proporción depeso/peso% de aproximadamente 11%: 39%: 50%, respectivamente.
[0013] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En ciertas realizaciones, la sal de K^GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50%, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en unpeso/peso% de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60%. y la sal de Câ (GHB)2 está presente en unpeso/peso% de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 40%. En determinadas realizaciones, las sales de K^GHB, Mg^(GHB)2 y Ca^(GHB)2 están presentes en una proporción depeso/peso% de aproximadamente 33%: 42%: 25%, respectivamente.
[0014] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una solución acuosa de aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de GHB, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,0, en donde la composición es químicamente estable y resistente a crecimiento microbiano, y donde la composición está libre de conservantes. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un pH de aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,1, aproximadamente 7,2, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,4, aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,6, aproximadamente 7,7, aproximadamente 7,8, aproximadamente 7,9,
aproximadamente 8,0, aproximadamente 8,1, aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,3, aproximadamente 8,4, aproximadamente 8,5, aproximadamente 8,6, aproximadamente 8,7, aproximadamente 8,8, aproximadamente 8,9 o aproximadamente 9,0. En determinadas realizaciones, la composición tiene un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,0, de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,5, de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 8,5 o de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 9,0. En determinadas realizaciones, la composición tiene un pH de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 8,5. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un agente tamponador o regulador del pH. En determinadas realizaciones, el agente tamponador o regulador del pH es un ácido. En determinadas realizaciones, el ácido es un ácido inorgánico o un ácido orgánico. En determinadas realizaciones, el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido málico, ácido cítrico, ácido acético, ácido bórico, ácido láctico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico y ácido nítrico. En determinadas formas de realización, el ácido es ácido málico.
[0015] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se formula como una formulación líquida. En ciertas realizaciones, la formulación es químicamente estable y resistente al crecimiento microbiano y está libre de conservantes. En ciertas realizaciones, el nivel de gamma-butirolacetona (GBL) es 0,1% o menos de la formulación. En ciertas realizaciones, la formulación es adecuada para administración oral. En determinadas realizaciones, la formulación comprende además un agente aromatizante. En determinadas realizaciones, la formulación se administra en un régimen de dosificación único o múltiple.
[0016] En otros aspectos, proporcionadas en este documento son composiciones para uso en los métodos de tratamiento que comprenden la administración de las composiciones farmacéuticas o formulaciones descritas en este documento.
[0017] En ciertas realizaciones, el método trata cataplejía o somnolencia diurna en un paciente que ha sido diagnosticado con la narcolepsia. En determinadas realizaciones, el método trata afecciones que responden a GHB, por ejemplo, fibromialgia y trastornos del sueño como apnea, alteraciones del tiempo de sueño, narcolepsia, cataplejía, parálisis del sueño, alucinaciones hipnagógicas, despertar del sueño, insomnio y mioclonías nocturnas. En determinadas realizaciones, el paciente al que se le ha diagnosticado narcolepsia también se le ha diagnosticado hipertensión, enfermedad cardíaca, enfermedad renal o tiene riesgo de accidente cerebrovascular.
[0018] En ciertas realizaciones, el método comprende la administración oral de la formulación en un régimen de dosificación múltiple. En determinadas realizaciones, el régimen de dosificación múltiple comprende: (i) diluir una solución acuosa que comprende aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una primera dosis de aproximadamente 2,25 a aproximadamente 4,5 gramos de la mezcla de sales; (ii) diluir una solución acuosa que comprende aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una segunda dosis de aproximadamente 2,25 a aproximadamente 4,5 gramos de la mezcla de sales; (iii) administrar por vía oral a un paciente que tiene narcolepsia la primera dosis dentro de una hora antes del inicio del sueño inicial; y (iv) administrar oralmente al paciente que tiene narcolepsia la segunda dosis dentro de las 2,5 a 4 horas siguientes al inicio del sueño inicial.
[0019] En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación múltiple comprende: (i) diluir una solución acuosa que comprende aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una primera dosis de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 4,5 gramos de la mezcla de sales; (ii) diluir una solución acuosa que comprende aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gammahidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una segunda dosis de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 4,5 gramos de la mezcla de sales; (iii) administrar por vía oral a un paciente que tiene narcolepsia la primera dosis dentro de una hora antes del inicio del sueño inicial; y (iv) administrar oralmente al paciente que tiene narcolepsia la segunda dosis dentro de las 2,5 a 4 horas siguientes al inicio del sueño inicial.
[0020] En otros aspectos, proporcionados en este documento son procedimientos de fabricación de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
[0021] En ciertas realizaciones, el método de fabricación comprende, por ejemplo, hacer reaccionar GBL con una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, y calcio hidróxido. En determinadas formas de realización, la reacción se lleva a cabo en un solo recipiente. En determinadas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en múltiples recipientes y el producto se combina posteriormente
5. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0022] La FIGURA 1 proporciona los resultados del estudio de motilidad gastrointestinal en ratones CD-1 para solución salina, solución Xyrem® (oxibato de sodio) y mezclas de sales A y G, que se describen en los ejemplos 1 y 5, respectivamente.
6. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
6.1 DEFINICIONES
[0023] Tal como se utiliza aquí, el término "gamma-hidroxibutirato" (GHB) o "oxibato" se refiere a la carga negativa o forma aniónica (base conjugada) de ácido gamma-hidroxibutírico. Sin estar limitados por la teoría, se cree que GHB tiene la siguiente estructura:
[0024] Tal como se utiliza aquí, el término "ácido gamma-hidroxibutírico" se refiere a la forma protonada (ácido conjugado) de gamma-hidroxibutirato. Sin estar limitados por la teoría, se cree ácido gamma-hidroxibutírico tiene la siguiente estructura:
[0025] Como se usa en el presente documento, los términos "gamma-hidroxibutirato de sodio" (Na^GHB) o "oxibato de sodio" (Na^oxibato) se refiere a la forma de sal de sodio del ácido gamma-hidroxibutírico que tiene un peso molecular de 126,09. Sin estar limitados por ninguna teoría, se cree que Nâ GHB tiene la siguiente estructura:
[0026] Tal como se utiliza aquí, el término "gamma-hidroxibutirato de potasio" (K^GHB) o "oxibato de potasio" (K^oxibato) se refiere a la forma de sal de potasio del ácido gamma-hidroxibutírico que tiene un peso molecular de 142,19. Sin estar limitado por ninguna teoría, K^GHB se cree que tiene la siguiente estructura:
[0027] Tal como se utiliza aquí, el término "magnesio gamma-hidroxibutirato" (Mg^(GHB)2) o "magnesio oxibato" (Mg^oxibato) se refiere a la forma de sal de magnesio del ácido gamma-hidroxibutírico que tiene un peso molecular de 230,50. Sin estar limitados por la teoría, Mg^(GHB)2 se cree que tiene la siguiente estructura:
[0028] Tal como se utiliza aquí, el término "gamma-hidroxibutirato de calcio" (Câ (GHB)2) o "oxibato de calcio" (Ca^oxibato) se refiere a la forma de sal de calcio del ácido gamma-hidroxibutírico que tiene un peso molecular de 246,27. Sin estar limitado por la teoría, se cree que Câ (GHB)2 tiene la siguiente estructura:
[0029] Tal como se utiliza aquí, el término "gamma-butirolactona" (GBL) se refiere a un líquido aceitoso incoloro. Sin estar limitados por la teoría, se cree que GBL tiene la siguiente estructura:
[0030] Tal como se utiliza aquí, el término "paciente" se refiere a un mamífero, particularmente un ser humano.
[0031] Los términos "tratar", "tratado" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refieren a un método para aliviar o abrogar una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes.
[0032] Como se usa en este documento, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por los expertos en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En determinadas realizaciones, el término "aproximadamente” o “alrededor de" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente” o “alrededor de" significa dentro del 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% o 0,05% de un valor o rango dado.
[0033] Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el ingrediente activo, el catión, sal, diluyente, excipiente o vehículo debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no indebidamente perjudicial, por ejemplo, que el ingrediente activo, catión, sal, diluyente, excipiente o vehículo no produzca una reacción adversa, alérgica u otra reacción adversa, cuando se administra a un animal o un ser humano, según corresponda.
[0034] El término "sal" o "sales", como se usa aquí, se refiere a un compuesto formado por la interacción de un ácido y una base, los átomos de hidrógeno del ácido que se sustituye por el ion positivo o catión de la base. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como málico, acético, oxálico, tartárico, mandélico y similares. Las sales formadas también se pueden derivar de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, silicatos, amonio, calcio o hidróxidos férricos y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína y similares. En ciertas realizaciones preferidas, la sal se forma a partir de una base inorgánica que es un metal, por ejemplo, un metal alcalino, como litio, potasio, sodio o similares, un metal alcalinotérreo, como magnesio, calcio, bario, o similares, o aluminio o zinc. Otras sales pueden comprender amonio. Se pueden usar metales alcalinos, tales como litio, potasio, sodio y similares, preferiblemente con un ácido para formar un agente de ajuste del pH. Ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio o hidróxido de amonio, y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci 66: 1).
[0035] Como se usa en este documento, los términos "sal de GHB" o "sales de GHB," tal como se utiliza aquí, se refieren a un compuesto formado por la interacción de ácido gamma-hidroxibutírico (el ácido conjugado de GHB) con una base, por ejemplo, NaOH, KOH, Mg(OH)2 y Ca(OH)2, y similares, siendo reemplazados los átomos de hidrógeno del ácido por el ion o catión positivo de la base. Tales sales pueden incluir, por ejemplo, Nâ GHB, K^GHB, Mg^GHB)2 y Câ (GHB)2, y similares. Los expertos en la técnica entenderán que tales sales pueden estar en forma sólida, o tales sales pueden estar en forma parcial o totalmente solvatada, por ejemplo, como cuando se disuelven en un medio acuoso. Los expertos en la técnica entenderán además que, dependiendo de la solubilidad de la sal en el medio acuoso, la sal puede estar presente en el medio acuoso como catión(es) y anión(es) solvatados, o como un sólido precipitado, como se ilustra a continuación para el equilibrio de solubilidad de Ca^GHB)2:
11,0
Ca*(01113)2(j}) Ca+2(ac) - 2(GHB)(ac)
[0036] los términos "mezcla de sales" o "mezcla de sal", como se usa aquí, se refiere a sales de GHB donde dos o más diferentes cationes están presentes en combinación entre sí en una composición. Tales mezclas de sales pueden incluir, por ejemplo, dos o más sales seleccionadas del grupo que consiste en Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2.
[0037] El término "peso/peso%," utilizado en el presente documento, se refiere al porcentaje en peso normalizado de una sal particular en una mezcla de sal. En el Ejemplo 1 de la presente divulgación se proporciona un cálculo de muestra depeso/peso%.
[0038] El término "proporción peso/peso%", como se usa en este documento, se refiere a la relación de los valores
depeso/peso% en una mezcla de sal. Por ejemplo, cuando las sales Nâ GHB, K^GHB, Mg^GHB)2 y Ca^GHB)2 están presentes enpeso/peso% de 8%, 32%, 20% y 40%, respectivamente, la relación p/p% de Nâ GHB, K^Gh B, Mg^GHB)2 y Câ (GHB)2 en la mezcla es 8%: 32%: 20%: 40%.
[0039] El término "agente tampón," como se usa en el presente documento, se refiere a un ácido débil o base utilizada para mantener el pH de una solución cerca de un valor de pH elegido después de la adición de otro compuesto ácido o básico. La función de tal agente es prevenir el cambio de pH cuando se agregan ácidos o bases a una solución. Dichos agentes pueden ser ácidos, bases o combinaciones de los mismos.
[0040] El término "agente de ajuste", como se usa aquí, se refiere a un ácido o base usada para alterar el pH de una solución a un valor de pH elegido. La función de tal agente es alterar el pH de una solución al valor deseado después de la adición de compuestos ácidos o básicos.
[0041] El término "ácido", como se usa aquí, se refiere a una sustancia que acepta una parte de un par de electrones. Tales sustancias incluyen ácido málico, ácido cítrico, ácido acético, ácido bórico, ácido láctico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido nítrico y similares.
[0042] El término, "base", como se usa aquí, se refiere a una sustancia que comparte un par de electrones. Tales sustancias incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio y similares.
[0043] El término, "químicamente estable", como se usa aquí, se refiere a un compuesto químico que no es particularmente reactivo en un entorno específico y conserva sus propiedades útiles en una escala de tiempo de su utilidad esperada. Específicamente, la utilidad del compuesto se mantiene en presencia de aire, humedad o calor. Por el contrario, el compuesto carece de estabilidad química si se descompone en las condiciones de un entorno específico. Como se usa en el presente documento en determinadas realizaciones, "químicamente estable" puede significar resistente a la degradación del GHB en sus elementos de descomposición conocidos o desconocidos. El nivel de GBL que es aceptable puede ser de hasta el 0,15% de la formulación según las pautas de ICH para la determinación de la vida útil.
[0044] El término, "microbiano", como se usa aquí, se refiere a un organismo microscópico que comprende una sola célula, clúster de células u organismo multicelular.
[0045] El término "resistente al crecimiento microbiano" o "resistente a la exposición microbiana", como se usa aquí, significa que los composiciones o formulaciones cumplen los criterios establecidos por la Administración de Drogas y Alimentos y la Farmacopea de EE.UU. para productos elaborados con bases o vehículos acuosos, lo que para las bacterias significa una reducción logarítmica no menor de 1.0 desde el recuento inicial a los 14 días, y sin aumento desde el recuento de 14 días a los 28 días, y para levaduras y mohos, sin aumento desde el recuento calculado a los 14 y 28 días.
[0046] El término "conservante", como se usa aquí, se refiere a una sustancia de origen natural o producida sintéticamente, que puede añadirse a los alimentos, productos farmacéuticos, pinturas, muestras biológicas, madera, etc., para evitar la descomposición por crecimiento microbiano o por descomposición química.
[0047] El término "formulación", como se usa aquí, se refiere a un establo y preparación farmacéuticamente aceptable de una composición farmacéutica descrita en este documento.
[0048] El término "formulación líquida," tal como se utiliza aquí, se refiere a una formulación a base de agua, en particular, una formulación que es una solución acuosa.
[0049] El término, "cataplexia," como se utiliza aquí, se refiere a una condición en que un paciente exhibe una pérdida repentina y transitoria del tono muscular, a menudo desencadenada por emociones.
[0050] El término "somnolencia diurna," como se usa en el presente documento, se refiere a una condición en donde un paciente presenta somnolencia persistente, y, a menudo una falta general de energía, incluso después de sueño nocturno adecuado aparente.
[0051] El término "narcolepsia," como se usa en el presente documento, se refiere a un trastorno crónico del sueño caracterizado por somnolencia excesiva y ataques del sueño en momentos inadecuados.
[0052] El término, "apnea", como se usa aquí, se refiere a una condición en la que un paciente suspende la respiración externa.
[0053] El término "trastornos del tiempo de sueño," tal como se utiliza aquí, se refiere a una condición donde un paciente presenta anormales patrones de sueño. Las alteraciones del horario de sueño pueden ser lo suficientemente graves como para interferir con el funcionamiento físico, mental y emocional normal.
[0054] El término, "parálisis del sueño," como se utiliza aquí, se refiere a una condición en donde un paciente que se está quedando dormido o se despierta del sueño experimenta una incapacidad para moverse. Es un estado de transición entre la vigilia y el reposo caracterizado por una completa debilidad muscular.
[0055] El término, "alucinación hipnagógica", como se usa aquí, se refiere a un estado de transición entre la vigilia y el sueño donde un paciente experimenta alucinaciones vivas.
[0056] El término, "excitación del sueño", como se usa aquí, se refiere a una condición en donde un paciente realiza actos sexuales mientras todavía dormido.
[0057] El término, "insomnio", como se usa aquí, se refiere a una condición en donde un paciente tiene dificultades para conciliar el sueño y mantener el sueño.
[0058] El término "mioclono nocturno", como se usa aquí, se refiere a una condición en donde un paciente tiene movimiento repetitivo de las extremidades durante el sueño o incluso la vigilia, que a veces se confunde con una convulsión.
[0059] El término "aromatizante" o "agente aromatizante", como se usa aquí, se refiere a una sustancia que altera el sabor de la composición durante el consumo oral. Un tipo de "agente aromatizante" sería un edulcorante.
[0060] El término "colorante" o "agente colorante", como se usa aquí, se refiere a una sustancia que altera el color de la composición.
6.2 REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
6.2.1 Composiciones farmacéuticas comprenden mezclas de sal de GHB
[0061] En ciertos aspectos, proporcionados en este documento son composiciones farmacéuticas que comprenden gamma-hidroxibutirato (GHB) y uno o más cationes farmacéuticamente aceptables de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo. Como se usa en este documento, "metal alcalino" significa cualquiera de los elementos que se encuentran en el Grupo IA de la tabla periódica, incluidos, por ejemplo, litio, sodio y potasio. Como se usa en este documento, "metal alcalinotérreo" significa cualquiera de los elementos que se encuentran en el Grupo II de la tabla periódica, incluidos, por ejemplo, magnesio y calcio.
[0062] En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden GHB y más de un catión farmacéuticamente aceptable de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo.
[0063] En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden GHB y más de un catión seleccionado del grupo que consiste de Na+, K+, Mg+2, y Ca+2. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden GHB y dos o más cationes seleccionados del grupo que consiste en Na+, K+, Mg+2 y Ca+2. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden GHB y tres o más cationes seleccionados del grupo que consiste en Na+, K+, Mg+2 y Ca+2. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden GHB y los cuatro cationes seleccionados del grupo que consiste en Na+, K+, Mg+2 y Ca+2. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden GHB y más de un catión seleccionado del grupo que consiste en K+, Mg+2y Ca+2. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden GHB y los tres cationes seleccionados del grupo que consiste en K+, Mg+2 y Ca+2. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas no comprenden el catión Na+, para minimizar los efectos secundarios indeseables del sodio, particularmente en pacientes con hipertensión, enfermedad cardíaca, enfermedad renal o con riesgo de accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas no comprenden el catión Na+, con el fin de mejorar el sabor de las composiciones.
[0064] En ciertos aspectos, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden sales de GHB. Como se usa en este documento, el término "sal de GHB" o "sales de GHB" se usa indistintamente con el término "catión". Por ejemplo, los expertos en la técnica entenderán que una composición farmacéutica que comprende GHB y los cuatro cationes Na+, K+, Mg+2 y Ca+2 también significa una composición farmacéutica que comprende las sales Nâ GHB, K^GHB, Mg^GHB)2 y Ca^GHB)2. Los expertos en la técnica también entenderán que tales sales pueden estar en forma sólida, o pueden estar en forma parcial o totalmente solvatada, por ejemplo, como cuando se disuelven en un medio acuoso. Los expertos en la técnica entenderán además que, dependiendo de la solubilidad de la sal en el medio acuoso, la sal puede estar presente en el medio acuoso como catión(es) y anión(es) solvatados, o como un sólido precipitado.
[0065] En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden más de una sal seleccionada del grupo que consiste en una sal de sodio de hidroxibutirato (Nâ GHB), una sal de potasio de gamma-hidroxibutirato (K^GHB), una sal de magnesio de gamma-hidroxibutirato (Mg^(GHB)2) y una sal de calcio de gamma-hidroxibutirato (Ca^GHB)2). En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden dos o más sales seleccionadas del grupo que consiste en Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, las composiciones
farmacéuticas comprenden tres o más sales seleccionadas del grupo que consiste en Na^GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden las cuatro sales seleccionadas del grupo que consiste en NaGHB, KGHB, Mg(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden más de una sal seleccionada del grupo que consiste en K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden las tres sales seleccionadas del grupo que consiste en K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas no comprenden la sal Nâ GHB, para minimizar los efectos secundarios indeseables del sodio, particularmente en pacientes con hipertensión, enfermedad cardíaca, enfermedad renal o con riesgo de accidente cerebrovascular.
[0066] En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden una mezcla de más de una sal seleccionada del grupo que consiste de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden una mezcla o dos o más sales seleccionadas del grupo que consiste en Na^GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden una mezcla de tres o más sales seleccionadas del grupo que consiste en Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una mezcla de las cuatro sales Na^GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2y Câ (GHB)2. En ciertas realizaciones, la mezcla de sales no comprende la sal Nâ GHB.
[0067] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una mezcla de cualquiera de tres de las sales seleccionadas de entre el grupo que consiste en Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende Nâ GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende Nâ GHB, K^GHB y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende Na^GHB, K^GHB y Mg^(GHB)2.
[0068] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una mezcla de cualquiera de dos de las sales seleccionadas de entre el grupo que consiste en Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende Na^GHB y K^GHB. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende Nâ GHB y Mg^(GHB)2. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende Na^GHB y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende K^GHB y Mg^(GHB)2. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende K^GHB y Câ (GHB)2. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2.
6.2.2 Peso/Peso y porcentajes equivalentes molares
[0069] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende diversos porcentajes peso/peso (peso/peso%) de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2.
[0070] En determinadas formas de realización, la sal de Nâ GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 75%, aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, aproximadamente 80% a aproximadamente 85%, aproximadamente 85% a aproximadamente 90%, aproximadamente del 90% a aproximadamente el 95%, o aproximadamente del 95% a aproximadamente 100%. En ciertas realizaciones, la sal de Nâ GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 1%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% o aproximadamente 100%. En ciertas realizaciones, la sal de Nâ GHB está ausente.
[0071] En ciertas realizaciones, la sal de K^GHB está presente en unpeso/peso% de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 75%, aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, aproximadamente 80% a aproximadamente 85%, aproximadamente 85% a aproximadamente 90%, aproximadamente 90% a aproximadamente 95% o aproximadamente 95% a aproximadamente 100%. En ciertas realizaciones, la sal de K^GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente 1%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%,
aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% o aproximadamente 100%. En ciertas realizaciones, la sal de K^GHB está ausente.
[0072] En ciertas realizaciones, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente el 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 75%, aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, aproximadamente 80% a aproximadamente 85%, aproximadamente 85% a aproximadamente 90%, aproximadamente 90% a aproximadamente 95% o aproximadamente 95% a aproximadamente 100%. En ciertas realizaciones, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente el 1%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o aproximadamente 100%. En determinadas realizaciones, la sal de Mg^(GHB)2 está ausente.
[0073] En ciertas realizaciones, la sal Câ (GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente el 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 75%, aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, aproximadamente 80% a aproximadamente 85%, aproximadamente 85% a aproximadamente 90%, aproximadamente 90% a aproximadamente 95% o aproximadamente 95% a aproximadamente 100%. En ciertas realizaciones, la sal de Câ (GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 1%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o aproximadamente 100%. En determinadas realizaciones, la sal de Câ (GHB)2 está ausente.
[0074] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Nâ GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, o de aproximadamente un 35% a aproximadamente un 40%. En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Nâ GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35% o aproximadamente 40%.
[0075] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de K^GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35% o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%. En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Ca^GHB)2, la sal de K GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35% o aproximadamente 40%.
[0076] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal Mg^(GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25% o aproximadamente 25% a aproximadamente 30%. En determinadas realizaciones, en las que la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en peso/peso% de aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25% o aproximadamente
30% .
[0077] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, se contempla que la sal Mg^(GHB)2 puede estar presente en un peso/peso% de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, o incluso superior. En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, se contempla que la sal de Mg^(GHB)2 pueda estar presente en un peso/peso% o aproximadamente un 35%, aproximadamente un 40% o aproximadamente un 45%, aproximadamente un 50% o incluso más.
[0078] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal Câ (GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, aproximadamente 35% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 75% o aproximadamente 70% a aproximadamente 80 %. En ciertas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Na^GHB, K^GHB, Mg^GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Câ (GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, o aproximadamente 80%.
[0079] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Nâ GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, la sal de K^GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, y la sal Ca^(GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%.
[0080] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, el Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y las sales de Ca^GHB)2 están presentes en una relación de peso/peso% de aproximadamente 8%: 32%: 20%: 40%, respectivamente.
[0081] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y las sales de Câ (GHB)2 están presentes en una relación de peso/peso% de aproximadamente 29%: 31%: 13%: 27%, respectivamente.
[0082] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, el Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y las sales de Câ (GHB)2 están presentes en una relación de peso/peso% de aproximadamente 8%: 23%: 21%: 48%, respectivamente.
[0083] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, y Câ (GHB)2, la sal de Nâ GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, la sal K^GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, y la sal de Câ (GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%.
[0084] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, y Câ (GHB)2, la sal de Nâ GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, la sal de K GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 40%, y la sal de Câ (GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60%.
[0085] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, y Câ (GHB)2, Nâ GHB, K^GHB, y las sales de Câ (GHB)2 están presentes en una relación de peso/peso% de aproximadamente 11%: 39%: 50%, respectivamente.
[0086] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de K^GHB, Mg^(GHB)2, y Câ (GHB)2, la sal de K^GHB está presente en un peso/peso% de alrededor de 10% a aproximadamente 50%, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, y la sal de Câ (GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%.
[0087] En ciertas realizaciones, la sal de K^GHB está presente en un peso/peso% de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, y la sal de Câ (GHB)2 está presente en un peso/peso% de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 40%.
[0088] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de K^GHB, Mg^(GHB)2, y Câ (GHB)2, la K^GHB, Mg^GHB)2 y Ca^Las sales de GHB)2 están presentes en una relación de peso/peso% de aproximadamente 33%: 42%: 25%, respectivamente.
[0089] En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden diferentes porcentajes de oxibato, expresado como equivalentes molares% (% mol. equiv.) de Na^GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Ca^GHB)2. Los términos "% de equivalentes molares" y "% de equiv. mol.", como se usan en este documento, se refieren a la composición molar de sales expresada como un porcentaje de equivalentes de GHB. Los expertos en la técnica entenderán que como cada unidad de GHB se considera un equivalente molar, los cationes monovalentes, Na+ y K+, tienen un equivalente molar por sal, y los cationes divalentes, Mg+2 y Ca+2, tienen dos equivalentes molares por sal. Un cálculo de muestra de % mol. equiv. se proporciona en el Ejemplo 1 de la presente divulgación.
[0090] En ciertas realizaciones, la sal de Nâ GHB está presente en un % en mol. equiv. de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 75%, aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, aproximadamente 80% a aproximadamente 85%, aproximadamente 85% a aproximadamente 90%, aproximadamente 90% a aproximadamente aproximadamente 95%, o aproximadamente 95% a aproximadamente 100%. En ciertas realizaciones, la sal de Nâ GHB está presente en un % en moles. equiv. de aproximadamente 1%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% o aproximadamente 100%.
[0091] En ciertas realizaciones, la sal de K^GHB está presente en un % en mol. equiv. de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 75%, aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, aproximadamente 80% a aproximadamente 85%, aproximadamente 85% a aproximadamente 90%, aproximadamente 90% a aproximadamente aproximadamente 95%, o aproximadamente 95% a aproximadamente 100%. En ciertas realizaciones, la sal de K^g Hb está presente en un % en mol. equiv. de aproximadamente 1%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% o aproximadamente 100%.
[0092] En ciertas realizaciones, la sal de Mg^GHB)2 está presente en un % en mol. equiv. de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 75%, aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, aproximadamente 80% a aproximadamente 85%, aproximadamente 85% a aproximadamente 90%, aproximadamente 90% a aproximadamente aproximadamente 95%, o aproximadamente 95% a aproximadamente 100%. En ciertas realizaciones, la sal de Mg^GHB)2 está presente en un % en mol. equiv. de aproximadamente 1%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% o aproximadamente 100%.
[0093] En ciertas realizaciones, la sal de Câ (GHB)2 está presente en un % en mol. equiv. de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%,
aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 75%, aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, aproximadamente 80% a aproximadamente 85%, aproximadamente 85% a aproximadamente 90%, aproximadamente 90% a aproximadamente aproximadamente 95%, o aproximadamente 95% a aproximadamente 100%. En determinadas formas de realización, la sal de Câ (GHB)2 está presente en un % en mol. equiv. de aproximadamente 1%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% o aproximadamente 100%.
[0094] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Nâ GHB está presente en un % en mol. equiv. de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%. En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Nâ GHB está presente en % mol. equiv. de aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35% o aproximadamente 40%.
[0095] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de K^GHB está presente en un % en mol. equiv. de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35% o aproximadamente 35% a aproximadamente 40%. En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Na^GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de K^GHB está presente en un % mol. equiv. de aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35% o aproximadamente 40%.
[0096] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en un % mol. equiv. de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% o de aproximadamente 25% a aproximadamente 30%. En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en % mol. equiv. de aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25% o aproximadamente 30%.
[0097] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Ca^GHB)2, se contempla que la sal de Mg^(GHB)2 puede estar presente en un % mol. equiv. de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, o incluso más. En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, se contempla que la sal de Mg^(GHB)2 pueda estar presente en un % mol. equiv. de aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45% o aproximadamente 50%, o incluso más.
[0098] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Câ (GHB)2 está presente en un % mol. equiv. de aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, aproximadamente 25% a aproximadamente 30%, aproximadamente 30% a aproximadamente 35%, aproximadamente 35% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 75% o aproximadamente 75% a aproximadamente 80%. En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Câ (GHB)2 está presente en % mol. equiv. de aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75% o aproximadamente 80%.
[0099] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, la sal de Nâ GHB está presente en un % en mol. equiv. de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 40%, la sal de K^GHB está presente en un % mol. equiv. de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, la sal de Mg (GHB)2 está presente en un % mol. equiv. de aproximadamente un 5% a
aproximadamente un 30%, y la sal de Câ (GHB)2 está presente en un % mol. equiv. de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%.
[0100] En ciertas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, el Nâ GHB, K^GHB, las sales de Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2 están presentes en relación de % mol. equiv. de aproximadamente 8%: 28%: 22%: 41%, respectivamente.
[0101] En ciertas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, el Nâ GHB, K^GHB, las sales de Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2 están presentes en relación de % mol. equiv. de aproximadamente 29%: 28%: 15%: 28%, respectivamente.
[0102] En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, Mg^GHB)2 y Câ (GHB)2, el Nâ GHB, K^GHB, las sales de Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2 están presentes en relación de % mol. equiv. de aproximadamente 8%: 23%: 21%: 48%, respectivamente.
[0103] En ciertas realizaciones, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB, y Câ (GHB)2, la sal de Nâ GHB está presente en un % en mol. equiv. de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 40%, la sal de K^GHB está presente en un % mol. equiv. de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 40%, y la sal de Câ (GHB)2 está presente en un % mol. equiv. de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%.
[0104] En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de Nâ GHB, K^GHB y Câ (GHB)2, las sales de Nâ GHB, K^GHB y Câ (GHB)2 están presentes en una relación de % mol. equiv. de aproximadamente 11%: 36%: 53%, respectivamente.
[0105] En ciertas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de K^GHB, Mg^(GHB)2, y Câ (GHB)2, la sal de K^GHB está presente en un % mol. equiv. de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, la sal de Mg^(GHB)2 está presente en un % mol. equiv. de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, y la sal de Câ (GHB)2 está presente en un % mol. equiv. de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 40%.
[0106] En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende una mezcla de K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2, las sales de K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2 están presentes en relación de % mol. equiv. de aproximadamente 33%: 42%: 25%, respectivamente.
6.2.3 Concentraciones y pH
[0107] En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una solución acuosa.
[0108] En ciertas realizaciones, la concentración de la mezcla de sales de GHB en la solución es aproximadamente 100 a aproximadamente 150 mg/ml, aproximadamente 150 a aproximadamente 200 mg/ml, aproximadamente 200 a aproximadamente 250 mg/ml, de aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg/ml, aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg/ml, aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mg/ml, aproximadamente 400 a aproximadamente 450 mg/ml, aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg/ml, aproximadamente 500 a aproximadamente 550 mg/ml, aproximadamente 550 a aproximadamente 600 mg/ml, aproximadamente 600 a aproximadamente 650 mg/ml, aproximadamente 650 a aproximadamente 700 mg/ml, aproximadamente 700 a aproximadamente 750 mg/ml, aproximadamente 750 a aproximadamente 800 mg/ml, aproximadamente 800 a aproximadamente aproximadamente 850 mg/ml, o aproximadamente 850 a aproximadamente 900 mg/ml. En determinadas realizaciones, la concentración de la mezcla de sales de GHB en la solución es de aproximadamente 250 mg/ml a aproximadamente 750 mg/ml. En ciertas realizaciones, la concentración de la mezcla de sales de GHB en la solución es aproximadamente 150 mg/ml, aproximadamente 200 mg/ml, aproximadamente 250 mg/ml, aproximadamente 300 mg/ml, aproximadamente 350 mg/ml, aproximadamente 400 mg/mL, aproximadamente450 mg/mL, aproximadamente 500 mg/mL, aproximadamente 550 mg/mL, aproximadamente 600 mg/mL, aproximadamente 650 mg/mL, aproximadamente 700 mg/mL, aproximadamente 750 mg/mL, aproximadamente 800 mg/mL, aproximadamente 850 mg/ml, o aproximadamente 900 mg/ml. En determinadas realizaciones, la concentración de la mezcla de sales de GHB en la solución es de aproximadamente 500 mg/ml.
[0109] Se entenderá que la solubilidad máxima de GHB se ve afectada por el pH del medio acuoso. Por ejemplo, a aproximadamente pH 4, la cantidad máxima de Nâ GHB que se puede disolver es de aproximadamente 450 mg/ml. El valor de pH que conduce a la solubilidad del GHB aumenta de modo que se encontró que el pH mínimo que disolverá 750 mg/ml de GHB es de aproximadamente 6,8.
[0110] Por consiguiente, en determinadas realizaciones, la composición tiene un pH de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,0, aproximadamente 4,0 a aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,0, aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,0, aproximadamente 6,0 a aproximadamente 6,5, aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 8,5 o de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9,0. En determinadas realizaciones, la composición tiene un pH de aproximadamente 3,5,
aproximadamente 4,0, aproximadamente 4,5, aproximadamente 5,0, aproximadamente 5,5, aproximadamente 6,0, aproximadamente 6,5, aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,5, aproximadamente 8,0, aproximadamente 8,5 o aproximadamente 9,0. En determinadas realizaciones, la composición tiene un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,0, de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,5, de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 8,5 o de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 9,0. En determinadas realizaciones, la composición tiene un pH de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 8,5.
[0111] En determinadas realizaciones, la composición es químicamente estable y resistente al crecimiento microbiano. En determinadas formas de realización, la composición está libre de conservantes.
[0112] También se entenderá que el pH de la solución acuosa afecta a la resistencia de la composición a crecimiento microbiano a aproximadamente 500 mg/ml GHB. Por ejemplo, Na^GHB a esta concentración en un medio acuoso que está entre aproximadamente pH 5 y pH 9 es resistente al crecimiento microbiano, siendo las composiciones a aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 7,5 particularmente resistentes al crecimiento microbiano. Sin embargo, a concentraciones de GHB superiores a aproximadamente 750 mg/ml por encima de aproximadamente pH 7,5, se reduce la resistencia al crecimiento microbiano.
[0113] Se entenderá además que la concentración de GHB en la composición, cuando se evalúa en relación con el pH, afecta la resistencia de la composición de GHB al desafío microbiano. Por ejemplo, las composiciones de Nâ GHB a 150 mg/ml o menos son poco resistentes al desafío microbiano desde un rango de pH de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 9. Sin embargo, concentraciones de Na^GHB superiores a aproximadamente 150 mg/ml, hasta aproximadamente 1000 mg/ml de GHB, se cree que son adecuadamente resistentes a la contaminación microbiana en estos intervalos de pH.
[0114] Se entenderá además que la estabilidad química de GHB se ve afectada por el pH. Por consiguiente, el método para preparar GHB, como se describe en este documento, particularmente como se describe en los ejemplos específicos, varía con el pH. La GBL comienza a formarse si el pH es de aproximadamente 6 o menos. Se prefieren las composiciones con un pH superior a aproximadamente 6,0 para producir formulaciones químicamente estables de GHB. Por tanto, un intervalo preferido para producir GHB químicamente estable sería de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 9. Sin embargo, también se contempla como preferido cualquier pH o intervalo de valores de pH donde se produzca una cantidad clínicamente aceptable de GBL, y está comprendido por la presente invención. El intervalo de GBL podría ampliarse regulatoriamente con la disponibilidad de suficientes datos toxicológicos.
[0115] En ciertas realizaciones, un ajuste del pH o agente tampón puede ser añadido a la composición. La elección de un agente tamponador o de ajuste del pH puede afectar la resistencia al desafío microbiano y/o la estabilidad del GHB, medida por la reducción del GHB ensayable. Las composiciones de GHB, con pH ajustado o tamponadas con ácido málico son resistentes tanto al crecimiento microbiano como a la degradación química del GHB, y son las preferidas. Pueden seleccionarse otros agentes reguladores o tamponantes del pH. Los agentes que ajustan el pH que se seleccionan sobre esta base se someterán a un estudio de prueba de sabor. Sin embargo, cualquier agente regulador o tamponador del pH descrito en este documento o como sería conocido por los expertos en la técnica se contempla como útil a partir de las composiciones o formulaciones descritas en este documento. Por supuesto, cualquier sal, aromatizantes, excipiente, u otra adición farmacéuticamente aceptable descrita en el presente documento o como sería conocido por los expertos en la técnica es contemplado como útil para las composiciones o formulaciones descritas en el presente documento.
[0116] En ciertas realizaciones, el ajuste del pH o agente tampón es un ácido. En determinadas realizaciones, el agente regulador o tamponador del pH es un ácido inorgánico o un ácido orgánico. En determinadas realizaciones, el agente regulador o tamponador del pH se selecciona del grupo que consiste en ácido málico, ácido cítrico, ácido acético, ácido bórico, ácido láctico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico y ácido nítrico. En ciertas realizaciones, el agente tamponador o regulador del pH es ácido málico.
[0117] Las soluciones acuosas descritas en este documento comprenden típicamente una cantidad efectiva de GHB, que pueden disolverse o dispersarse en un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un medio acuoso.
[0118] Como se usa en este documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticas activas es bien conocido en la técnica. En la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas no es apropiado. Se pueden incorporar ingredientes activos complementarios compatibles en las composiciones. Para la administración humana, las preparaciones deben cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza requeridos por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
6.2.4 Formulaciones
[0119] En ciertas realizaciones, las composiciones aquí descritas se proporcionan en una formulación,
preferiblemente, una formulación líquida, aunque también se contemplan formulaciones sólidas.
[0120] En ciertas realizaciones, la formulación es químicamente estable y resistente al crecimiento microbiano. En determinadas formas de realización, la formulación está libre de conservantes. En ciertas realizaciones, el nivel de gamma-butirolacetona (GBL) es 0,1% o menos de la formulación.
[0121] En determinadas realizaciones, la formulación es adecuada para administración oral.
[0122] En ciertas realizaciones, la formulación comprende adicionalmente un agente aromatizante. Los edulcorantes o aromatizantes preferidos serían microbianamente no metabolizables. Los edulcorantes o aromatizantes especialmente preferidos serían carbohidratos tales como xilitol y sorbitol. Dichos agentes aromatizantes incluyen, pero no se limitan a, jarabe de acacia, anetol, aceite de anís, elixir aromático, benzaldehído, compuesto elixir de benzaldehído, alcaravea, aceite de alcaravea, aceite de cardamomo, semilla de cardamomo, alcohol de cardamomo, compuesto de tintura de cardamomo, jugo de cereza, jarabe de cereza, canela, aceite de canela, agua de canela, ácido cítrico, jarabe de ácido cítrico, aceite de clavo, coca, jarabe de coca, aceite de cilantro, dextrosa, eriodictyon, extracto fluido eriodictyon, jarabe aromático eriodictyon, acetato de etilo, etilo, vainillina, aceite de hinojo, jengibre, extracto de fluido de jengibre, oleorresina de jengibre, glucosa, glicerina, glicirrhiza, glicirrhiza elixir, extracto de glicirrhiza, extracto de glicirrhiza puro, glicirrhiza, extracto de fluido de miel, extracto de glicirrhiza elixir alcohólico, aceite de lavanda, extracto o aceite de cítricos, aceite de limón, tintura de limón, manitol, salicilato de metilo, aceite de nuez moscada, elixir amargo de naranja, aceite amargo de naranja, aceite de flor de naranja, agua de flor de naranja, aceite de naranja, piel de naranja amarga, tintura dulce de cáscara de naranja, compuesto de licor de naranja, compuesto de jarabe de naranja, menta, aceite de menta, licor de menta, agua de menta, alcohol feniletílico, jugo de frambuesa, jarabe de frambuesa, aceite de romero, aceite de rosa, agua de rosas, sacarina, sacarina cálcica, sacarina sódica, jarabe de zarzaparrilla, solución de sorbitol, menta verde, aceite de hierbabuena, sucralosa, sacarosa, jarabe, aceite de tomillo, bálsamo de tolú, jarabe de bálsamo de tolú, vainilla, tintura de vainilla, vainillina o jarabe de cereza silvestre.
[0123] En determinadas realizaciones, la formulación comprende adicionalmente un agente colorante. Los agentes colorantes preferidos serían microbianamente no metabolizables.
[0124] En ciertas realizaciones, la formulación se administra en un régimen de dosificación única o múltiple.
[0125] Cualquiera de las formulaciones anteriores se pueden preparar y/o empaquetar como una forma en polvo o seco para la mezcla con un medio acuoso antes de la administración oral, o se pueden preparar en un medio acuoso y se envasa. Después de mezclar con un medio acuoso, preferiblemente para preparar una solución, estas formulaciones son resistentes tanto al crecimiento microbiano como a la conversión química de GHB en GBL, aumentando así la vida útil de las formulaciones terapéuticas de GHB en un medio acuoso. Estas formulaciones proporcionan entonces un medio líquido fácilmente valorable para medir la dosis de GHB que se va a administrar a un paciente. Realizaciones adicionales de la composición y métodos de preparación se describen a continuación y en los ejemplos.
[0126] El GHB puede liofilizarse para una formulación más fácil en un vehículo o medio deseado cuando sea apropiado. Los compuestos activos pueden formularse para administración parenteral, por ejemplo, formularse para inyección por vía intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea, intralesional, intraperitoneal u otras vías parenterales. Los expertos en la técnica conocerán la preparación de una composición que comprende una solución acuosa que contiene un agente GHB como componente o ingrediente activo a la luz de la presente descripción. Normalmente, tales composiciones se pueden preparar como inyectables, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas. También se pueden preparar formas sólidas adecuadas para usar para preparar soluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también se pueden emulsionar.
[0127] Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones; formulaciones que incluyen, por ejemplo, propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una fácil jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, como bacterias y hongos.
[0128] Las soluciones de los compuestos activos como ácido libre o sales farmacológicamente aceptables se pueden preparar en agua mezclada de manera adecuada con hidroxipropilcelulosa y/o un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos, así como en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, esta preparación puede contener mejor un conservante para prevenir aún más el crecimiento de microorganismos.
[0129] El portador también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, o similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de una sustancia, tal como lecitina (p. ej., un revestimiento), mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y
mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede realizarse mediante cualquiera de los conservantes descritos en este documento, o como sabrán los expertos en la técnica, incluidos varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio.
[0130] Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con, varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo. También se contempla la preparación de soluciones más concentradas o altamente concentradas para inyección directa, donde se prevé que el uso de DMSO como disolvente (aunque el DMSO puede no ser ahora un fármaco humano permitido) dará como resultado una penetración extremadamente rápida, entregando altas concentraciones de los agentes activos a un área pequeña.
[0131] Tras la formulación, las soluciones se administrarán de una manera compatible con la formulación de dosificación y en tal cantidad que sea terapéuticamente eficaz. Las formulaciones se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación, tales como el tipo de soluciones inyectables descritas anteriormente, pero también se pueden emplear cápsulas de liberación de fármacos y similares.
[0132] Para la administración parenteral en una solución acuosa, por ejemplo, la solución debe estar adecuadamente tamponada si es necesario y el diluyente líquido que primero se hace isotónico con solución salina o glucosa suficiente. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los expertos en la técnica conocerán los medios acuosos estériles que pueden emplearse a la luz de la presente descripción. Por ejemplo, una dosis podría disolverse en 1 ml de solución isotónica de NaCl y agregarse a 1000 ml de líquido o inyectarse en el lugar de infusión propuesto (ver, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 15a edición, páginas 1035-1038 y 1570-1580). Necesariamente se producirá alguna variación en la dosificación dependiendo de la condición del sujeto que se esté tratando. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.
[0133] El GHB activo se puede formular dentro de una mezcla terapéutica para comprender aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 miligramos por dosis. También se pueden administrar dosis múltiples.
[0134] Además de los compuestos formulados para la administración parenteral, tal como inyección intravenosa o intramuscular, otra formas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, comprimidos u otros sólidos; formulaciones liposomales; cápsulas de liberación prolongada ; y cualquier otra forma actualmente utilizada, incluidas las cremas, que luego se pueden mezclar con un medio acuoso para administración oral.
[0135] También se pueden usar soluciones nasales o pulverizadores, aerosoles o inhalantes en la presente invención. Las soluciones nasales suelen ser soluciones acuosas diseñadas para administrarse a los conductos nasales en gotas o aerosoles. Las soluciones nasales se preparan para que sean similares en muchos aspectos a las secreciones nasales, de modo que se mantenga la acción ciliar normal. Por tanto, las soluciones nasales acuosas suelen ser isotónicas y ligeramente tamponadas para mantener un pH de 5,5 a 6,5, aunque se contemplan otros intervalos de pH descritos en este documento como ejemplos específicos, tales como pH 3 a aproximadamente pH 9, o pH 6 a aproximadamente 7,5. En adición, conservantes, similares a los utilizados en preparaciones oftálmicas, y estabilizadores de fármacos apropiados, si es necesario, pueden incluirse en la formulación. Se conocen varias preparaciones nasales comerciales e incluyen, por ejemplo, antibióticos y antihistamínicos y se utilizan para la profilaxis del asma.
[0136] Las formulaciones orales preferidas pueden incluir excipientes normalmente empleados tales como, por ejemplo, grados farmacéuticos de xilitol, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio y similares. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, formulaciones de liberación sostenida o polvos para mezclar con un medio acuoso. En ciertas realizaciones definidas, las composiciones farmacéuticas orales comprenderán un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable, o pueden estar encerradas en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, o pueden comprimirse en tabletas, o el GHB puede empaquetarse por separado o en combinación con los excipientes, sales, aromatizantes o cualquier otro componente descrito en este documento, para mezclarlo con un medio acuoso para formulaciones orales o inyectables, o pueden incorporarse directamente con el alimento (es decir, una bebida) de la dieta.
[0137] Para la administración terapéutica oral, los compuestos activos pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, comprimidos bucales o pastillas, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas
y similares, para mezclar con un medio acuoso. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 75% del peso de la unidad, o preferiblemente entre 25-60%. La cantidad de compuestos activos en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis adecuada.
[0138] Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: un aglutinante, natural como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina o sintético como acetato de polivinilo; excipientes, como fosfato dicálcico; un agente desintegrante, como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante, como estearato de magnesio; y se puede añadir un agente edulcorante, como sacarosa, lactosa o sacarina o un agente aromatizante natural o sintético. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula para mezclar con un volumen específico de un medio acuoso, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Pueden estar presentes varios otros materiales como revestimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas se pueden recubrir con azúcar, polímeros naturales o sintéticos, o ambos. Un jarabe o elixir puede contener los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante, conservante, colorante y/o aromatizante.
[0139] Además, cualquier excipiente, sal, ácido, mediación de pH, el ajuste o tamponado del compuesto o agente, aromatizantes, solución, disolvente, la dispersión, glicerol, glicol, aceite, agentes antibacterianos y antifúngicos, antibióticos y antihistamínicos, aglutinantes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes o cualquier otro aditivo o ingrediente de los enumerados anteriormente o en los ejemplos, o en cualquier composición o vehículo farmacéuticamente aceptable descrito en este documento, o como lo sabrá un experto en la técnica, se contempla para su uso en medios acuosos o formas sólidas de las composiciones de GHB de la invención. Una o más de estas composiciones pueden empaquetarse con GHB o empaquetarse por separado de GHB antes del consumo. Si se envasan por separado, se pueden obtener composiciones útiles de GHB mezclando GHB con los otros componentes con un medio acuoso antes del consumo. Dichos componentes se pueden empaquetar en un kit, que se describe a continuación.
[0140] Kits terapéuticos de la presente invención son kits que comprenden GHB. Dichos kits contendrán generalmente, en un recipiente adecuado, una formulación farmacéuticamente aceptable de GHB. El kit puede tener un solo recipiente, o puede tener un recipiente distinto para cada componente, o un recipiente distinto para varias combinaciones de componentes.
[0141] Cuando los componentes del kit se proporcionan en una o más formulaciones líquidas, la formulación líquida es un medio acuoso, con una solución acuosa estéril particularmente preferida. Las composiciones de GHB también se pueden formular en una composición inyectable. En cuyo caso, el medio contenedor puede ser en sí mismo una jeringa, pipeta, vial, ampolla u otro aparato similar, desde el cual la formulación puede aplicarse a un área infectada del cuerpo, inyectarse en un animal, o incluso aplicarse y mezclarse. con los demás componentes del kit.
[0142] Sin embargo, los componentes del kit se pueden proporcionar como polvo(s) secado(s). Cuando los reactivos o componentes se proporcionan como un polvo seco, el polvo se puede reconstituir mediante la adición de un disolvente adecuado. Se prevé que el disolvente también se pueda proporcionar en otros medios de recipiente.
[0143] Los medios de recipiente incluirán generalmente al menos un vial, tubo de ensayo, frasco, botella, jeringa de bolsa u otros medios de recipiente, en donde se colocan la formulación de GHB o componentes de la misma, preferiblemente, adecuadamente asignados. Los kits también pueden comprender un segundo medio de recipiente para contener un tampón u otro diluyente estéril, farmacéuticamente aceptable.
[0144] Los kits de la presente invención también incluirán típicamente un medio para contener los viales en un confinamiento cerrado para la venta comercial, tal como, por ejemplo, inyección o recipientes de plástico moldeados por soplado en donde se retienen los viales deseados.
[0145] En ciertas realizaciones, los kits de la presente invención contienen uno o más botellas de formulación líquida que comprenden GHB, dos vasos dosificadores con tapones a prueba de niños, un dispositivo de medición de líquido y una guía del medicamento.
[0146] Independientemente del número o tipo de envases, los kits de la invención pueden comprender también, o estar envasados con, un instrumento para asistir en la inyección/administración o colocación de la composición GHB dentro del cuerpo de un animal. Dicho instrumento puede ser un vaso para beber, una jeringa, una pipeta o cualquier vehículo de entrega aprobado médicamente.
6.2.5 Las composiciones para uso en métodos de tratamiento
[0147] Las composiciones y formulaciones que comprenden sales mixtas de GHB, descritas en el presente documento, también se contemplan para ser útiles en el tratamiento de cualquiera de estos trastornos o condiciones en los pacientes. El GHB también se ha utilizado solo como narcótico en pacientes con un estado carcinomatoso
terminal. El GHB se ha utilizado con otros analgésicos, neurolépticos o con una dosis de barbitúricos subliminal para su uso como anestesia. También se contempla que las composiciones y formulaciones de GHB descritas en el presente documento puedan usarse como narcótico, hipnótico o soporífero. Se contempla además que las composiciones y formulaciones de GHB que comprenden sales mixtas de GHB, descritas en este documento, se pueden usar en combinación con analgésicos, neurolépticos o barbitúricos para su uso como anestesia.
[0148] Las composiciones de GHB y formulaciones que comprenden sales mixtas de GHB, descritas en el presente documento, pueden prepararse y administrarse por cualquiera de los medios descritos en el presente documento, particularmente los descritos en la sección "formulaciones" y los ejemplos, o por cualquier medio como sería conocidos por los expertos en la técnica.
[0149] Por consiguiente, en ciertos aspectos, se describen en el presente documento composiciones para su uso en métodos de tratamiento que comprenden la administración a un paciente de las composiciones o formulaciones que comprenden sales mixtas de GBH.
[0150] En ciertas realizaciones, las composiciones o formulaciones que comprenden sales mixtas de GHB, descritas en el presente documento, son útiles en el tratamiento de cataplexia o somnolencia diurna en un paciente que ha sido diagnosticado con la narcolepsia.
[0151] En ciertas realizaciones, las composiciones o formulaciones que comprenden sales mixtas de GHB, descritas en el presente documento, son útiles en el tratamiento de afecciones que responden a GHB, por ejemplo, trastornos del sueño tales como apnea, perturbaciones del sueño, la narcolepsia, la cataplexia, parálisis del sueño, alucinaciones hipnagógicas, despertar del sueño, insomnio y mioclonías nocturnas.
[0152] En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan composiciones para uso en métodos de tratamiento que comprenden la administración de las composiciones o formulaciones que comprenden sales mixtas GHB.
[0153] En ciertas realizaciones, el método comprende la administración oral de las composiciones o formulaciones que comprenden sales mixtas GHB, descritas aquí, en un régimen de dosificación múltiple.
[0154] En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación múltiple comprende una o más etapas, como sigue: (i) diluir una solución acuosa que comprende de aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una primera dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 gramos de la mezcla de sales; (ii) diluir una solución acuosa que comprende aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una segunda dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 gramos de la mezcla de sales; (iii) administrar por vía oral a un paciente que tiene narcolepsia la primera dosis dentro de una hora antes del inicio del sueño inicial; y (iv) administrar oralmente al paciente que tiene narcolepsia la segunda dosis dentro de las 2,5 a 4 horas siguientes al inicio del sueño inicial.
[0155] En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación múltiple comprende una o más etapas, como sigue: (i) diluir una solución acuosa que comprende de aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una primera dosis de aproximadamente 2,25 a aproximadamente 4,5 gramos de la mezcla de sales; (ii) diluir una solución acuosa que comprende aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una segunda dosis de aproximadamente 2,25 a aproximadamente 4,5 gramos de la mezcla de sales; (iii) administrar por vía oral a un paciente que tiene narcolepsia la primera dosis dentro de una hora antes del inicio del sueño inicial; y (iv) administrar oralmente al paciente que tiene narcolepsia la segunda dosis dentro de las 2,5 a 4 horas siguientes al inicio del sueño inicial.
[0156] En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación múltiple comprende una o más etapas, como sigue: (i) diluir una solución acuosa que comprende de aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una primera dosis de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 4,5 gramos de la mezcla de sales; (ii) diluir una solución acuosa que comprende aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una segunda dosis de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 4,5 gramos de la mezcla de sales; (iii) administrar por vía oral a un paciente que tiene narcolepsia la primera dosis dentro de una hora antes del inicio del sueño inicial; y (iv) administrar oralmente al paciente que tiene narcolepsia la segunda dosis dentro de las 2,5 a 4 horas siguientes al inicio del sueño inicial.
[0157] En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación múltiple comprende una o más etapas, como sigue: (i) diluir una solución acuosa que comprende de aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una primera dosis de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 10 gramos de la mezcla de sales; (ii) diluir una solución acuosa que comprende aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una segunda dosis de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 10 gramos de la mezcla de sales; (iii) administrar por vía oral a un paciente que tiene narcolepsia la primera dosis dentro de una hora antes del inicio del sueño inicial; y (iv) administrar oralmente al paciente que tiene narcolepsia la segunda dosis dentro de las 2,5 a 4 horas siguientes al inicio del sueño inicial.
[0158] En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación múltiple comprende una o más etapas, como sigue: (i) diluir una solución acuosa que comprende de aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una primera dosis de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 10 gramos de la mezcla de sales; (ii) diluir una solución acuosa que comprende aproximadamente 500 mg/ml de la mezcla de sales de gamma-hidroxibutirato con un medio acuoso para proporcionar una segunda dosis de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 10 gramos de la mezcla de sales; (iii) administrar por vía oral a un paciente que tiene narcolepsia la primera dosis dentro de una hora antes del inicio del sueño inicial; y (iv) administrar oralmente al paciente que tiene narcolepsia la segunda dosis dentro de las 2,5 a 4 horas siguientes al inicio del sueño inicial.
[0159] Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variarse y dependerá de una variedad de factores incluyendo: la estabilidad metabólica y la duración de la acción, la edad, el peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y momento de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, gravedad de la afección particular y el hospedador que se somete a la terapia.
6.2.6 Métodos de preparación
[0160] En ciertos aspectos, se proporcionan en este documento métodos para preparar las composiciones o formulaciones que comprenden las sales mixtas de GHB descritas en este documento. Se han informado varios métodos diferentes de preparación en la bibliografía (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n° 4,393,236; 4,983,632; 6,472,431; Ferris y Went, 2012, Forensic Science International 216: 158-162). Los expertos en la técnica reconocerán que estos métodos pueden incorporarse en la preparación de las composiciones o formulaciones que comprenden las sales mixtas de GHB descritas en el presente documento.
[0161] En ciertas realizaciones, las mezclas de sales de GHB se pueden hacer por reacción directa de GBL con una mezcla acuosa de una o más de las siguientes bases: hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, y hidróxido de magnesio. Después de la reacción, la mezcla se puede filtrar a un vacío suave.
[0162] En ciertas realizaciones, un disolvente, tal como agua, se utiliza para disolver la mezcla de sal de GHB a una concentración deseada, por ejemplo, mediante el ajuste de la cantidad de agua en la mezcla.
[0163] En ciertas realizaciones, la concentración de una solución de sal de GHB se ajusta mediante la concentración de la mezcla usando procedimientos estándar, tales como evaporadores, ósmosis inversa y técnicas similares conocidas por los expertos en la técnica.
[0164] En ciertas realizaciones, el método de hacer reaccionar comprende gamma-butirolactona (GBL) con una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, y el hidróxido de calcio.
[0165] En ciertas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en un único recipiente. Por ejemplo, una mezcla de Na^GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Ca^GHB)2 se puede preparar mediante la adición directa de GBL en un solo recipiente que contiene una mezcla acuosa de hidróxido de sodio, potasio hidróxido, hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio.
[0166] En ciertas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en múltiples vasos y el producto se combina posteriormente. Por ejemplo, Ca^GHB)2 se puede preparar mediante la adición directa de GBL a hidróxido de sodio acuoso, y el producto se combina con Mg^(GHB)2.
[0167] En ciertas realizaciones, los métodos de realización incluyen métodos de fabricación de las composiciones farmacéuticas y formulaciones descritas en este documento.
[0168] Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones preferidas de la invención. Los expertos en la técnica deben apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas que el inventor ha descubierto que funcionan bien en la práctica de la invención y, por tanto, se puede considerar que constituyen modos preferidos para su práctica.
7. EJEMPLOS
7.1 EJEMPLO 1: SÍNTESIS DE LA MEZCLA A
[0169] Los siguientes ejemplos sintéticos proporcionan las síntesis de ejemplo de mezcla de sales oxibato. A continuación se describen métodos alternativos para sintetizar mezclas de sales de oxibato, incluidos métodos para sintetizar sales adicionales de oxibato ; aún otros métodos sintéticos alternativos serán evidentes para los expertos en la técnica.
[0170] La Mezcla A de la Tabla 2 se obtuvo por reacción directa de GBL con una mezcla acuosa de cuatro bases.
Hidróxido de sodio (reactivo Sigma Aldrich, ensayo al 98,50%), hidróxido de potasio (reactivo Sigma Aldrich ACS, ensayo al 86,72%), hidróxido de calcio (reactivo Sigma Aldrich ACS, ensayo al 99,0%) e hidróxido de magnesio (reactivo Sigma Aldrich, ensayo al 99,5%) se pesaron 1,398 gramos, 7,337 gramos, 6,268 gramos y 2,611 gramos, respectivamente, en un matraz aforado Pyrex de 100 ml. A esto, se le añadieron 68,03 gramos de agua (ultrapura por ósmosis inversa) con mezcla y posteriormente se dejó enfriar. Se añadió GBL (99,9% de pureza) en alícuotas de 1 ml para un total de 34,38 gramos. Durante la adición, la reacción se produjo inmediatamente y se desprendió calor. Con enfriamiento, la temperatura no superó los 80°C. Después de la adición de GBL, la mezcla se colocó en un kit de baño de agua con temperatura controlada a 80°C con mezclado, y se dejó reaccionar hasta completar en aproximadamente 3 horas. A continuación, la mezcla se filtró a vacío suave, se enfrió a temperatura ambiente y se caracterizó por pH final, ensayo (por titulación), contenido de sólidos (por pérdida por secado) y pureza (por HPLC en gradiente de fase inversa). El pH fue de 8,04, el ensayo fue del 100,8% de la diana, el contenido de sólidos fue del 42,25% y las impurezas consistieron en GBL sin reaccionar (0,169%) y ácido hidroxibutilo butírico (HBBA, 0,083%). La solución filtrada fue transparente. Los detalles de esto y las mezclas de los Ejemplos 2-5 (incluyendo, por ejemplo, Mezclas BG) se proporcionan en las Tablas 1-6.
[0171] Los cálculos de ejemplo de equivalentes molares y peso/peso% para mezclas de sal se muestran a continuación para la Mezcla A en la Tabla 1. Para la Mezcla A, se cargaron 34,38 g de GBL al 99,9%, que es (34,38 x 0,999/68,089 x 1000) = 399,0 mMol. Los equivalentes de base totales cargados fueron 404,40 mEq. Por tanto, el exceso de base fue ((404,40-399,0)/(399,0 x 100%)) = 1,35%.
Tabla 2 : Mezcla de reacción (gramos)
Tabla 3 : Concentración de sal de oxibato (peso/peso%)
Tabla 4 : Concentración de sal oxibato (mg/mL)
Tabla 5 : Concentración de sal oxibato (equiv. molar)
Tabla 6 : Resultados y caracterización de fórmulas
7.2 EJEMPLO 2: SINTESIS DE LA MEZCLA B
[0172] La Mezcla B, que contiene sodio, potasio, calcio, pero no magnesio, también se obtuvo por reacción directa de GBL con una mezcla acuosa de las bases. Por separado, se preparó oxibato de magnesio (Mezcla C) con la misma fuerza molar por reacción de GBL con una suspensión acuosa de hidróxido de magnesio. La última reacción fue considerablemente más lenta, y especialmente lenta a medida que la reacción se acercaba a completarse y se agotaba la mayor parte del hidróxido de magnesio. Luego se filtraron ambos lotes. Luego, las dos mezclas se combinaron en una proporción de 0,78: 0,22 (v/v) para llegar a la Mezcla D, que es la misma composición que la Mezcla A. El producto elaborado con este método de "2 recipientes" tiene propiedades comparables a las del método de “1 recipiente”, pero en algunas circunstancias puede ser el preferido.
7.3 EJEMPLO 3: SÍNTESIS DE LA MEZCLA E
[0173] La Mezcla E se produjo en un tamaño de lote aproximadamente 8 veces mayor en un recipiente de 1 litro. Se pesaron las bases en el recipiente y se añadió agua rápidamente con agitación. La temperatura se elevó de 21°C a 40°C y se dejó enfriar a 23°C por inmersión en un baño de agua fría. Después, el recipiente se retiró del enfriamiento y luego se añadió GBL en alícuotas de 10 g mientras se registraba la temperatura. La temperatura aumentó de manera constante con cada alícuota de GBL añadida hasta una adición de entre el 75% y el 79%, momento en donde la temperatura comenzó a descender lentamente a pesar de la adición de GBL, debido al enfriamiento. Este fenómeno fue consistente con las reacciones relativamente rápidas de los hidróxidos de sodio, potasio y calcio, y la reacción mucho más lenta del hidróxido de magnesio, ya que este último fue de aproximadamente un 23% por estequiometría. Después de la adición de GBL, el recipiente se colocó en un baño de agua controlado a 80°C. Después de 6,5 horas, el producto se filtró y se caracterizó por pH, ensayo, contenido de sólidos y pureza.
7.4 EJEMPLO 4: SÍNTESIS DE LA MEZCLA F
[0174] Aunque generalmente es más conveniente añadir el GBL a una mezcla agitada de bases en el agua, a la inversa orden de adición produce un producto comparable. Para producir la Mezcla F, primero se cargó GBL en un recipiente de reacción de 100 ml. Por separado, se preparó una mezcla acuosa de las cuatro bases con agitación y luego esta mezcla se añadió al GBL en alícuotas de 1 ml. Luego, la mezcla de reacción se colocó en un baño de agua a 80°C durante 3,5 horas, se recuperó después y se caracteriza por pH, ensayo, % de sólidos y pureza. Los resultados son generalmente comparables a los de la Mezcla A, que se produjo usando el orden de adición opuesto.
7.5 EJEMPLO 5: SÍNTESIS DE LA MEZCLA G
[0175] La Mezcla G se obtuvo mediante la adición directa de gamma butirolactona (GBL) a una mezcla acuosa de las cuatro bases. Después de la adición de GBL, la mezcla se colocó en un kit de baño de agua con temperatura controlada a 80°C con mezcla y se dejó reaccionar hasta completar en aproximadamente 3,5 horas. A continuación, la mezcla se filtró a vacío suave, se enfrió a temperatura ambiente y se caracterizó por el pH final, el ensayo (por titulación), el contenido de sólidos (por pérdida por secado) y la pureza (por HPLC en gradiente de fase inversa). El pH fue 8,27, el ensayo fue 97,6% de la diana, el contenido de sólidos fue 41,06% y las impurezas consistieron en GBL sin reaccionar (0,143%) y ácido hidroxibutilo butírico (HBBA, 0,061%). La solución filtrada fue transparente.
7.6 EJEMPLO 6: SÍNTESIS DE MEZCLAS H E I
[0176] La composición de mezcla de sal de oxibato se puede ajustar para producir una mezcla que tiene la misma potencia de masa total como oxibato sódico. En otras palabras, el peso molecular medio ponderado por equivalente molar de oxibato es el mismo (126,09). Por tanto, la dosificación absoluta de la mezcla de sal de oxibato, en gramos de sustancia farmacéutica, es la misma que la de oxibato de sodio. Esto es particularmente útil para evitar posibles confusiones y reducir los errores de medicación como resultado de cambiar a los pacientes de un producto de oxibato de sodio a un producto de sal mixta. En otras palabras, una dosis de 6,0 gramos de oxibato de sodio es también una dosis de 6,0 gramos de la mezcla de sal. Esta característica no se puede lograr en sales simples alternativas de
oxibato.
[0177] Dos de tales formulaciones se produjeron por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. El hidróxido de sodio (Reactivo Sigma Aldrich, ensayo de 98,20%), hidróxido de potasio (Reactivo Sigma Aldrich ACS, ensayo de 86,72%), calcio hidróxido (Reactivo Sigma Aldrich ACS, Ensayo al 99,0%) e hidróxido de magnesio (Reactivo Sigma Aldrich, ensayo al 99,5%) se pesaron como se indica en la Tabla 7, respectivamente, en una botella Pyrex de 100 ml. A esto, se le añadió agua (ultrapura por ósmosis inversa) con mezcla y finalmente se añadió GBL (99,9% de pureza) en alícuotas de aproximadamente 2 ml. Durante la adición, la reacción se produjo inmediatamente y se desprendió calor. Después de la adición de GBL, la mezcla se colocó en un kit de baño de agua con temperatura controlada a 80°C con mezcla y se dejó reaccionar hasta completar. Después de cuatro horas, la conversión de la reacción fue de aproximadamente 99,5% y 98,5% (medida por GBL residual). Para acelerar la finalización, se añadió una pequeña cantidad de hidróxido de magnesio. Después de 5,25 horas, las mezclas se filtraron a un vacío suave y se enfriaron a temperatura ambiente. Las soluciones filtradas eran claras. Las soluciones se caracterizaron por pH final, ensayo por titulación, contenido de sólidos por evaporación a 150°C (4 h) seguido de equilibrio a 60°C, y pureza por HPLC en gradiente de fase inversa. El peso molecular por equivalente de oxibato de cada mezcla se calculó a partir del ensayo y los resultados del contenido de sólidos, y coincidieron razonablemente con el oxibato de sodio (127,0 y 126,4 g/molequiv frente a 126,09 para el oxibato de sodio).
Tabla 7: Condiciones y resultados
7.7 EJEMPLO 7: ESTUDIO DE MOTILIDAD GASTROINTESTINAL
[0178] Este ejemplo demuestra que las composiciones farmacéuticas que comprenden sales mixtas de oxibato, descritas en este documento, muestran propiedades farmacocinéticas aceptables (medidas como tasas de tránsito gastrointestinal), similares a las de Xyrem®.
[0179] En este estudio, solución salina, solución Xyrem® (oxibato sódico), y dos formulaciones (que comprenden las mezclas A y G, correspondientes a los Ejemplos 1 y 5, respectivamente; en lo sucesivo como "formulaciones de sales mixtas" en el Ejemplo 7) fueron dosificadas por vía oral, seguido de la administración oral del marcador no absorbible, Carmín, en ratones machos CD-1. Después de la dosificación, se extrajo el intestino delgado, desde el píloro hasta el ciego. La distancia recorrida por el compuesto marcador se midió y calculó como un porcentaje de la longitud total del intestino delgado. Los animales de los Grupos 2 a 4 mostraron letargo después de recibir los compuestos de prueba. Los animales del Grupo 1 mostraron una actividad normal durante el estudio. Los detalles del estudio se proporcionan a continuación y se resumen en la Tabla 8.
[0180] 1.0 OBJETIVO: Evaluación de la motilidad GI de Xyrem® (oxibato de sodio) y otras dos formulaciones de sales mixtas después de la administración oral en un modelo de motilidad GI de ratón CD-1 macho ~ dosificación y muestreo solamente.
2.0 EXPERIMENTAL:
a. Materiales
[0181]
i. Los compuestos de prueba fueron proporcionados por Jazz Pharmaceuticals, 3180 Porter Drive, Palo Alto, CA 94304.
ii. Se obtuvieron ratones CD-1 machos de Hilltop Lab Animals, Scottdale, PA 15683.
b. Preparación de la solución de dosificación
[0182] Todas las soluciones de dosificación eran recién preparadas en el día de la dosificación y se dosificaron dentro de una hora de preparación.
c. Dosificación de animales
[0183]
i. Los animales se alojaron cinco por jaula. Todos los ratones fueron identificados por una etiqueta de jaula y una marca de cola. Se utilizó una habitación individual para este estudio.
ii. Los animales estaban sanos al comienzo del estudio. Los ratones tenían un peso de 25 a 31 g.
iii. La duración de la aclimatación fue de dos días.
iv. A los animales se les suministró agua y una dieta comercial para roedores adlibitum antes del inicio del estudio. Se retuvo la comida de los animales durante un mínimo de doce horas antes del estudio y durante el estudio. Se suministró agua ad libitum.
v. Los animales se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento al llegar.
vi. El estudio no fue cegado.
vii. Los animales se dosificaron a través de la ruta apropiada en el momento 0 del día apropiado.
d. Recogida de muestras
[0184] A los 20 minutos después de la dosis de Carmín, los ratones fueron sacrificados y se eliminó el intestino delgado desde el píloro al ciego. Se midió la distancia recorrida por el compuesto marcador y se calculó como un porcentaje de la longitud total del intestino delgado.
Continuación
Mezclas de sal:
[0185]
Porcentaje de oxibato (equiv. molar)
3.0 RESULTADOS:
a. Observaciones
[0186] Los animales que recibieron la solución Xyrem® y otras dos formulaciones de sal mixta por vía oral, mostraron letargo. Los animales del Grupo 1 mostraron una actividad normal durante el estudio.
b. Datos
Ver Tabla 9 y Figura 1.
[0187]
__________
(Continuación)
_ __________
[0188] 4.0 CONCLUSIONES: Solución salina, Xyrem® (oxibato de sodio) y otras dos formulaciones de sales mixtas se dosificaron por vía oral, seguido de la administración oral del marcador no absorbible, Carmín, en ratones machos CD-1. A los 20 minutos después de la dosis de carmín, los ratones se sacrificaron y se extrajo el intestino delgado desde el píloro hasta el ciego. La distancia recorrida por el compuesto marcador se midió y calculó como un porcentaje de la longitud total del intestino delgado. Los grupos tratados con el compuesto de prueba mostraron una tasa de tránsito más baja en comparación con el grupo de control (solución salina); mientras que las Mezclas A y G mostraron tasas de tránsito similares a las de Xyrem®.
7.8 EJEMPLO 8: EXPOSICIÓN MICROBIANA Y PRUEBA DE ESTABILIDAD DE LAS FORMULACIONES
[0189] Este ejemplo proporciona protocolos para la exposición microbiana y pruebas de estabilidad de las formulaciones descritas en el presente documento.
[0190] 1.0 OBJETIVO: Preparar, probar y evaluar formulaciones múltiples usando sales mixtas alternativas de gamma-hidroxibutirato.
2.0 EXPERIMENTAL:
a. Preparación
[0191] Método para la preparación de diversas formulaciones: Para una cantidad un litro de producto, agregar la mezcla de sales de GHB en 500 ml de purificado y agitación hasta que se disuelva. Preparar una solución al 10% del ácido (málico o cítrico) y agregar lentamente a la solución. Se debe monitorear el pH y la temperatura de la solución y registrar ambas variables a intervalos razonables (cada 10 o 15 minutos). Cuando se alcanza el pH diana, la solución será QS a 1 litro, y el pH se volverá a verificar y registrar. Las soluciones finales se filtrarán a través de filtros de 10 mm y se dispensarán 200 ml en 5 botellas de PET ámbar con tapones. Se utilizan dos botellas para estudios de provocación microbiana y las botellas restantes se utilizan para la evaluación de estabilidad limitada.
b. Ensayos
[0192] Las formulaciones se ensayaron mediante dos métodos de evaluación:
i. Evaluación de estabilidad limitada: (1) Condiciones de almacenamiento: 25°C. (2) Puntos de atracción: Día 0 (día de preparación) y día 28 (3) Requisitos de prueba: apariencia (visual), potencia (HPLC), impurezas (HPLC) y pH.
ii. Exposición microbiana: (1) Condiciones de almacenamiento: Los estudios de exposición microbiana de las formulaciones anteriores se preparan con 5 microorganismos y se almacenan durante 28 días a 20-25°C, según USP <51> Octavo Suplemento. (2) Microorganismos: Después de preparar una cantidad suficiente de cada formulación, se inoculan alícuotas con 5 microorganismos a una concentración de al menos 105 microorganismos/cc: (a) Escherichia coli, ATCC 8739 (b) Pseudomonas aeruginosa, ATCC 9027 (c) Staphylococcus aureus, ATCC 6538 (d) Aspergillus niger, a Tc C 18404 (e) Candida albicans, ATCC 10231. (3) Puntos temporales:
Se realiza una determinación de la concentración de células viables en cada recipiente inoculado después
de 0, 1, 3, 7, 14, 21 y 28 días.
3.0 RESULTADOS:
[0193]
i. Evaluación de estabilidad limitada: Se determina que las formulaciones son químicamente estables si el nivel de GBL es 0,15% o menos de la formulación según las pautas de ICH para la determinación de la vida útil.
ii. Exposición microbiana: se determina que las formulaciones "pasan o no pasan" según los criterios de USP para la efectividad del conservante que establece: Para las bacterias, "No menos de 1 reducción logarítmica del recuento microbiano inicial a los 14 días y ningún aumento del recuento de 14 días en 28 días"; y para levaduras y mohos, "No hay aumento del recuento calculado inicial a los 14 y 28 días". Las soluciones que cumplen con estos criterios se designan como "Aprobado" y las que no cumplen con estos criterios se designan como "No aprobado".
7.9 EJEMPLO 9: PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN UNA MEZCLA DE SALES DE GHB
[0194] Este ejemplo proporciona composiciones farmacéuticas ejemplares que comprenden mezclas de sales de GHB.
[0195] Composición farmacéutica que comprende la mezcla A: Una composición farmacéutica se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1. La composición farmacéutica comprende Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y sales de Câ (GHB)2 en una relación de peso/peso% de aproximadamente 8%: 32%: 20%: 40%, respectivamente, a una concentración total de aproximadamente 500 mg/ml. Se mide el pH de la composición en aproximadamente 8,0. No se agregan conservantes a la composición. La composición se prueba de acuerdo con los protocolos del Ejemplo 8 y se encuentra que es químicamente estable y resistente al crecimiento microbiano.
[0196] Composición farmacéutica que comprende la mezcla B: Una composición farmacéutica se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2. La composición farmacéutica comprende Na^GHB, K^GHB, y sales de Ca^GHB)2 en una relación peso/peso% de aproximadamente 11%: 39%: 50% respectivamente, a una concentración total de aproximadamente 500 mg/ml. Se mide el pH de la composición en aproximadamente 8,5. No se agregan conservantes a la composición. La composición se prueba de acuerdo con los protocolos del Ejemplo 8 y se encuentra que es químicamente estable y resistente al crecimiento microbiano.
[0197] Composición farmacéutica que comprende la mezcla G: Una composición farmacéutica se prepara según el Ejemplo 5. La composición farmacéutica comprende Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y sales de Câ (GHB)2 en una relación peso/peso% de aproximadamente 29%: 31%: 13%: 27%, respectivamente, a una concentración total de aproximadamente 500 mg/ml. Se mide el pH de la composición en aproximadamente 8,3. No se agregan conservantes a la composición. La composición se prueba de acuerdo con los protocolos del Ejemplo 8 y se encuentra que es químicamente estable y resistente al crecimiento microbiano.
[0198] Composición farmacéutica que comprende la mezcla H: Una composición farmacéutica se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6. La composición farmacéutica comprende Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y sales de Câ (GHB)2 en una relación peso/peso% de aproximadamente 8%: 23%: 21%: 48%, respectivamente, a una concentración total de aproximadamente 500 mg/ml. Se mide el pH de la composición en aproximadamente 8,3. No se agregan conservantes a la composición. La composición se prueba de acuerdo con los protocolos del Ejemplo 8 y se encuentra que es químicamente estable y resistente al crecimiento microbiano.
[0199] Composición farmacéutica que comprende la mezcla I: Una composición farmacéutica se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6. La composición farmacéutica comprende K^GHB, Mg^GHB)2 y sales de Ca^GHB)2 en una relación peso/peso% de aproximadamente 33%: 42%: 25%, respectivamente, a una concentración total de aproximadamente 500 mg/ml. Se mide el pH de la composición en aproximadamente 8,3. No se agregan conservantes a la composición. La composición se prueba de acuerdo con los protocolos del Ejemplo 8 y se encuentra que es químicamente estable y resistente al crecimiento microbiano.
Claims (10)
1. Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una sal de sodio de gamma-hidroxibutirato (Na^GHB), una sal de potasio de gamma-hidroxibutirato (K^GHB), una sal de magnesio de gamma-hidroxibutirato (Mg^GHB)2), y una sal de calcio de gamma-hidroxibutirato (Ca^GHB)2),
en donde la sal sódica de gamma-hidroxibutirato (Na^GHB) está presente en un % mol. equiv. de 5% a 40%, la sal de potasio de gamma-hidroxibutirato (K^GHB) está presente en un % mol. equiv. de 10% a 40%, la sal de magnesio de gamma-hidroxibutirato (Mg^GHB)2) está presente en % mol. equiv. de 5% a 30%, y la sal de calcio de gammahidroxibutirato (Ca^(GHB)2) está presente en un % mol. equiv. del 20% al 80%.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde las sales de Nâ GHB, K^GHB, Mg^(GHB)2 y Câ (GHB)2 están presentes en relación de % mol. equiv. de aproximadamente 8%: 23%: 21%: 48%, respectivamente.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en donde la composición se formula como una formulación líquida y en donde la formulación líquida tiene una concentración total de sales de GHB de aproximadamente 350 mg/ml a aproximadamente 650 mg/ml.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la concentración total de sales de GHB es de aproximadamente 500 mg/ml.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 o 4, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,0.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 8,5.
7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde la composición es químicamente estable y resistente al crecimiento microbiano, y en donde la composición está libre de conservantes.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en donde la composición está en una formulación sólida.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde la formulación sólida es una tableta, píldora, cápsula o polvo.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde la cápsula es una cápsula de liberación prolongada.
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