ES2828574T3 - Carbamatos de alquinilo sustituidos con xantina/carbamatos inversos como antagonistas de A2B - Google Patents

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Anthony Beauglehole
Guoquan Wang
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I o II o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en las que: R1 se selecciona entre: alquilo C1-5, -alquilen C2-5-OH, -alquilen C2-5 5-O-alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, -alquilen C1-3- cicloalquilo-C3-6, -CH2-alquenilo C2-4, -CH2-alquinilo C2-4 y -cicloalquileno C3-6-O-alquilo C1-3; R2 se selecciona entre: alquilo C1-5, -alquilen C2-5-OH, -alquilen C2-5-O-alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, -alquilen C1-3- cicloalquilo-C3-6, -CH2-alquenilo C2-4, -CH2-alquinilo C2-4 y -cicloalquileno C3-6-O-alquilo C1-3; R3 se selecciona entre: alquilo C1-6, -alquilen C2-5-O-alquilo C1-5, -alquilen C2-5-S-alquilo C1-5, -alquilen C2-5-NRaRb, -alquilen C2-5-OH, -alquilen C2-5-SH, -alquilen C2-5-NRaRb, cicloalquilo C3-6, y, -alquilen C1-3-cicloalquilo-C3-6; R4 se selecciona entre: fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; los grupos fenilo y heteroarilo de R4 están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -alquilen C1-3-cicloalquilo-C3-6, F, Cl, Br, I, -CN, ORa, SRa, NRaRb, CF3, OCF3, CORa, CO2Ra, C(O)NRaRb, OC(O)Ra, OCO2Ra, OC(O)NRaRb, NRbCORa, NRbCO2Ra, NRbC(O)NRaRb y S(O)pN-RaRb; cada Ra se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6; cada Rb se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6; como alternativa, cada grupo NRaRb se selecciona opcionalmente entre una amina cíclica de 3-6 miembros; y, p se selecciona independientemente entre: 0, 1, y 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Carbamatos de alquinilo sustituidos con xantina/carbamatos inversos como antagonistas de A2B
Campo de la invención
La presente invención se refiere a carbamatos de alquinilo sustituidos con xantina/carbamatos inversos y composiciones farmacéuticas de los mismos que son antagonistas de los receptores de adenosina A2B (AR). Estos compuestos y composiciones son útiles como agentes farmacéuticos.
Antecedentes de la invención
Los antagonistas de los receptores de adenosina A2B están indicados para numerosos usos diferentes, que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los esfuerzos han dado como resultados antagonistas de A2B selectivos y potentes (véase por ejemplo Wang, G. y col., documento WO 2006/091896; Wang, G. y col., documento WO 2011/005871; Thompson, R. y col., US 2009/0163491 y Müller C.E. y col., Biochimica et Biophysica Acta 1808 (2011) 1290-1308). Sin embargo, los antagonistas de A2B (por ejemplo, el CVT-6883 basado en xantina) normalmente no son muy solubles y simultáneamente tienen una baja biodisponibilidad y una mala penetración en el tejido (véanse, por ejemplo, Bedford, S. T. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5945-9 y Wang, G. y col., documento US 7.601.723).
Por tanto, es importante seguir sintetizando y ensayando antagonistas adicionales del receptor A2B para desarrollar nuevos y mejorados agentes terapéuticos.
Sumario de la invención
Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona novedosos carbamatos de alquinilo sustituidos con xantina/carbamatos inversos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son antagonistas de A2B. En otro aspecto, la presente invención proporciona novedosas composiciones farmacéuticas, que comprende: un transportador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos para su uso en terapia médica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una patología o síntoma en un mamífero en el que está implicado el receptor de A2B y el antagonismo del receptor proporciona una ventaja terapéutica.
Estos y otros objetos, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido por el descubrimiento de los inventores de que se espera que los compuestos o estereoisómeros o formas salinas de los mismos actualmente reivindicadas farmacéuticamente aceptables sean eficaces antagonistas de A2B.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona novedosos compuestos de Fórmula I o II, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000002_0001
en las que:
R1 se selecciona entre: alquilo C1 -5 , -alquilen C2-5-OH, -alquilen C2-5-O-alquilo C1 -5 , cicloalquilo C3-6, -alquilen C1 -3-cicloalquilo-C3-6, -CH2-alquenilo C2-4 , -CH2-alquinilo C2-4 y -cicloalquileno C3-6-O-alquilo C1 -3 ;
R2 se selecciona entre: alquilo C1 -5 , -alquilen C2-5-OH, -alquilen C2-5-O-alquilo C1.5, cicloalquilo C3-6, -alquilen C1 -3cicloalquilo-C3-6, -CH2-alquenilo C2-4 , -CH2-alquinilo C2-4 y -cicloalquileno C3-6-O-alquilo C1 -3 ;
R3 se selecciona entre: alquilo C1 -6 , -alquilen C2-5-O-alquilo C1 -5 , -alquilen C2-5-S-alquilo C1 -5 , -alquilen C2-5-NRaRb, -alquilen C2-5-OH, -alquilen C2-5-SH, -alquilen C2-5-NRaRb, cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1 -3-cicloalquilo C3-6;
R4 se selecciona entre: fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
los grupos fenilo y heteroarilo de R4 están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6, -alquilen C1 -3-cicloalquilo-C3-6, F, Cl, Br, I, -CN, ORa, SRa, NRaRb, CF3 , OCF3 , CORa, CO2 Ra , C(O)NRa Rb, OC(O)Ra , OCO2 Ra , OC(O)NRaRb, NRbCORa, NRbCO2 Ra, NRbC(O)NRaRb y S(O)pNRaRb;
cada Ra se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1 -8 , cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1 -3-cicloalquilo C3-6; cada Rb se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1 -8 , cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1 -3-cicloalquilo C3-6; alternativamente, cada grupo NRaRb se selecciona opcionalmente entre una amina cíclica de 3-6 miembros; y, p se selecciona independientemente entre: 0, 1, y 2.
En otro aspecto, el compuesto tiene la Fórmula I o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, el compuesto tiene la Fórmula I o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
R1 se selecciona entre: alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6;
R2 se selecciona entre: alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona entre: alquilo C1-6 y -alquilen C1 -3-cicloalquilo C3-6;
R4 se selecciona entre: fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
los grupos fenilo y heteroarilo de R4 están opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6, -alquilen C1 -3-cicloalquilo-C3-6, F, Cl, Br, I, -CN, ORa, SRa, NRaRb, CF3 , OCF3 , CORa, CO2 Ra , C(O)NRa Rb, OC(O)Ra , OCO2 Ra , OC(O)NRaRb, NRbCORa, NRbCO2 Ra, NRbC(O)NRaRb y S(O)pNRaRb;
cada Ra se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1 -3-cicloalquilo C3-6; cada Rb se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1 -3-cicloalquilo C3-6; y,
p se selecciona independientemente entre: 0, 1, y 2.
En otro aspecto, el compuesto tiene la Fórmula I o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
el anillo R4 se selecciona entre fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirimidilo y piridazinilo.
En otro aspecto, el compuesto tiene la Fórmula I o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
el anillo R4 se selecciona entre fenilo y piridilo.
En otro aspecto, el compuesto tiene la Fórmula I o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
R1 se selecciona entre: metilo, etilo y ciclopropilo;
R2 se selecciona entre: metilo, etilo y ciclopropilo;
R3 se selecciona entre: metilo, etilo y -metilen-ciclopropilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6, -alquilen C1 -3-cicloalquilo-C3-6, F, Cl, -CN, ORa , NRa Rb, CF3 y OCF3 ;
cada Ra se selecciona independientemente entre: H, metilo y etilo; y,
cada Rb se selecciona independientemente entre: H, metilo y etilo.
En otro aspecto, el compuesto se selecciona entre los compuestos 1-6:
Figure imgf000003_0001
(continuación)
Figure imgf000004_0001
mente aceptables.
En otro aspecto, el compuesto tiene la Fórmula II o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, el compuesto tiene la Fórmula II o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
R1 se selecciona entre: alquilo C1 -3 y cicloalquilo C3-6;
R2 se selecciona entre: alquilo C1 -3 y cicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona entre: alquilo C1-6 y -alquilen C1 -3-cicloalquilo C3-6;
R4 se selecciona entre: fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
los grupos fenilo y heteroarilo de R4 están opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6, -alquilen C1 -3-cicloalquilo-C3-6, F, Cl, Br, I, -CN, ORa, SRa, NRaRb, CF3, OCF3, CORa, CO2 Ra , C(O)NRaRb, OC(O)Ra , OCO2 Ra , OC(O)NRaRb, NRbCORa, NRbCO2 Ra, NRbC(O)NRaRb y S(O)pNRaRb;
cada Ra se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6; cada Rb se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1 -3-cicloalquilo C3-6; y,
p se selecciona independientemente entre: 0, 1, y 2.
En otro aspecto, el compuesto tiene la Fórmula II o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
el anillo R4 se selecciona entre fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirimidilo y piridazinilo.
En otro aspecto, el compuesto tiene la Fórmula II o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
el anillo R4 se selecciona entre fenilo y piridilo.
En otro aspecto, el compuesto tiene la Fórmula II o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
R1 se selecciona entre: metilo, etilo y ciclopropilo;
R2 se selecciona entre: metilo, etilo y ciclopropilo;
R3 se selecciona entre: metilo, etilo y -metilen-ciclopropilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6, -alquilen C1-3-cicloalquilo-C3-6, F, Cl, -CN, ORa , NRaRb, CF3 y OCF3 ;
cada Ra se selecciona independientemente entre: H, metilo y etilo; y,
cada Rb se selecciona independientemente entre: H, metilo y etilo.
En otro aspecto, el compuesto se selecciona entre los compuestos 7-8:
Figure imgf000005_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se describe también un novedoso compuesto de Fórmula I o II, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: uno o más H se sustituyen por D. Por ejemplo, R1 puede ser un grupo metilo deuterado (por ejemplo, CD3) o los átomos de hidrógeno del alquinilo pueden sustituirse por deuterio (-CD2-). Además, los grupos citados en R1, R2, R3, R4, Ra y Rb que contienen un átomo de hidrógeno (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, alquileno, arilo y heteroarilo) puede estar parcial o totalmente sustituido por D (por ejemplo, CD3 , CD2CD3 , CD2CD(CD3)2 , ds-ciclopropilo, d7-ciclobutilo, d9-ciclopentilo, d5-ciclopropil-CD2 , ds-fenilo, d4-fenilo (un sustituyente está presente), d3-fenilo (dos sustituyentes están presentes), d4-piridilo, d3-piridilo (un sustituyente está presente), y d2-piridilo (dos sustituyentes están presentes).
También se describe un novedoso compuesto de Fórmula I o II, en el que el compuesto es un compuesto enriquecido con deuterio de I1-II1 o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0001
Los compuestos de la presente invención enriquecidos con deuterio se pueden preparar por numerosos procedimientos que incluyen intercambio por deuterio de los hidrógenos lábiles en medio ácido (por ejemplo, poniendo en contacto el compuesto con NaOD en D2O) y usando materiales de partida deuterados (por ejemplo, yodoadenosina-uronamida deuterado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una novedosa composición farmacéutica, que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la patología asociada al receptor de adenosina A2B se selecciona entre asma, broncoconstricción, trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), angiogénesis, fibrosis pulmonar, enfisema, alergias, enfermedades alérgicas (por ejemplo, rinitis alérgica (por ejemplo, (perenne, estacional y laboral) y sinusitis), enfermedades autoinmunitarias, inflamación, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, retinopatía, enfermedades diarreicas, resistencia a la insulina, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidad, enfermedad de hígado graso, dolor (por ejemplo, dolor nociceptivo), cicatrización de heridas, enfermedades del tracto gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedad de células falciformes, cáncer (por ejemplo, vejiga (por ejemplo, línea celular MB49) y mama (por ejemplo, línea celular 4T1-12B)), infarto de miocardio, retinopatía diabética, retinopatía hiperbárica inducida por oxígeno, inhibición de la angiogénesis en tejidos neoplásicos, trastornos gastrointestinales, trastornos inmunitarios, trastornos de hipersensibilidad, trastornos neurológicos y enfermedades cardiovasculares debidas tanto a hiperproliferación celular como apoptosis.
En otro aspecto, la patología es una enfermedad autoinmunitaria seleccionada entre: enfermedad de Addison, anemia hemolítica autoinmunitaria, enfermedad de Crohn, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple, miastenia grave, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, glomerulonefritis posterior a estreptococo, psoriasis, artritis reumatoide, esclerodermia, síndrome de Sjogren, infertilidad espontánea y lupus eritematoso sistémico.
En otro aspecto, la patología asociada al receptor de adenosina A2B se selecciona entre: asma, resistencia a la insulina, ateroesclerosis, enfermedad de hígado graso, cáncer de vejiga y cáncer de mama.
En otro aspecto, la patología asociada al receptor de adenosina A2B es asma.
En otro aspecto, la patología asociada al receptor de adenosina A2B es resistencia a la insulina.
En otro aspecto, la patología asociada al receptor de adenosina A2B es ateroesclerosis.
En otro aspecto, la patología asociada al receptor de adenosina A2B es esteatosis hepática.
En otro aspecto, la patología asociada al receptor de adenosina A2B es cáncer de vejiga.
En otro aspecto, la patología asociada al receptor de adenosina A2B es cáncer de mama.
En otro aspecto, la patología asociada al receptor de adenosina A2B es cáncer de mama de la línea celular humana MDA-MB-231.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una indicación citada en el presente documento.
En otro aspecto, los ejemplos del peso molecular de los compuestos de la presente invención incluyen (a) menos de aproximadamente 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 gramos por mol; (b) menos de aproximadamente 950 gramos por mol; (c) menos de aproximadamente 850 gramos por mol; y, (d) menos de aproximadamente 750 gramos por mol.
En otro aspecto, los ejemplos de la solubilidad de los compuestos de la presente invención incluyen más de 5060, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 y 1000 pg/ml.
Definiciones
Un compuesto o compuestos de la presente invención, tal como se utiliza en el presente documento, incluye, cuando sea apropiado, los estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
"Antagonista del receptor de adenosina A2b" incluye compuestos que desactivan el receptor de adenosina A2B con un valor de K1 de <1 pM como se determina mediante un ensayo de unión conocido. Un antagonista del receptor de adenosina A2B también puede reaccionar en cruzado con otros subtipos de receptores de adenosina (por ejemplo, A 1 , A2A y A3). En una realización, el antagonista del receptor de adenosina A2B puede ser selectivo para A2B (por ejemplo, al menos 2, 10, 50 o 100/1 respecto de otros subtipos del receptor de adenosina) o puede activar/antagonizar otros receptores con una afinidad mayor o menor que el receptor de A2B .
"Patología asociada al receptor de adenosina A2b" incluyen aquellas enfermedades o trastornos que están directa o indirectamente implicados en la ruta del receptor de adenosina A2B . Sin limitarse a la teoría, se cree que la administración de un antagonista de adenosina A2B bloquea la actividad biológica del receptor de adenosina A2B natural. Por consiguiente, una patología asociada al receptor de adenosina A2B incluye aquellas enfermedades y trastornos directamente asociados con la actividad del receptor de adenosina A2B o la actividad de la ruta biológica asociada con el receptor de adenosina A2 B .
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos, centros geométricos (por ejemplo, doble enlace), o ambos. Todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura se abarcan, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden estar aislados en forma ópticamente activa o racémica. En la técnica se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas, mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o a través del uso de quirales auxiliares. Los isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, u otros tipos de dobles enlaces pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento y, por lo tanto, los isómeros estables están incluidos en la presente invención. Específicamente, se describe que también pueden existir isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas independientes. Todos los tautómeros de los compuestos de la invención también se consideran parte de la presente invención.
La presente invención incluye todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno del átomo designado está sustituido con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se supere, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos.
"Estable" significa que el compuesto es adecuado para uso farmacéutico.
La presente invención cubre compuestos estables y por tanto evita, salvo que se indique lo contrario, los siguientes tipos de enlace: heteroátomo-halógeno, N-S, O-S, O-O y S-S.
"Alquilo" incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. alquilo C1 -6 , por ejemplo, incluye grupos alquilo C1 , C2 , C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo.
Cuando un "eno" finaliza un grupo, esto indica que el grupo está unido a otros dos grupos. Por ejemplo, metileno se refiere a un resto -CH2-.
"Alquenilo" incluye el número especificado de átomos de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada con uno o másenlaces carbono-carbono saturados que pueden estar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo. alquenilo C2-6 incluye grupos alquenilo C2 , C3 , C4, C5 y C6.
"Alquinilo" incluye el número especificado de átomos de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada con uno o más triples enlaces carbono-carbono saturados que pueden estar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. alquinilo C2-6 incluye grupos alquinilo C2 , C3 , C4, C5 y C6.
"Alcoxi" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen los grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, t-butiloxi, isobutiloxi, butoxi y pentoxi.
"Cicloalquilo» incluye el número especificado de átomos de hidrocarburo en un anillo saturado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Cicloalquilo C3-8 incluye grupos cicloalquilo C3 , C4, C5, Ce , C7 y C8.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
"Arilo" se refiere a cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13 miembros, en el que al menos un anillo, si está presente más de uno, es aromático. Los ejemplos de arilo incluyen fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo.
"Heteroarilo" se refiere a cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que es aromático, y que consiste de átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. Si el grupo heteroarilo es bicíclico o tricíclico, entonces al menos uno de los dos o tres anillos debe contener un heteroátomo, aunque ambos o los tres debe contener, cada uno de ellos, uno o más heteroátomos. Si el grupo heteroarilo es bicíclico o tricíclico, entonces, uno de los anillos debe ser aromático. El grupo N puede ser N, NH o N-sustituyente, dependiendo del anillo seleccionado y de si se citan sustituyentes. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, S, S(O), S(O)2 y N-O). El anillo de heteroarilo puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos de heteroarilo descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable.
Los ejemplos de heteroarilo incluye acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benztetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
"Mamífero" y "paciente" abarcan mamíferos de sangre caliente que típicamente reciben atención médica (por ejemplo, seres humanos y animales domésticos). Los ejemplos incluyen felinos, caninos, equinos, bovinos, primates no humanos y seres humanos, así como simplemente seres humanos.
"Tratar" o "tratamiento" abarca el tratamiento de una patología en un mamífero, e incluye: (a) prevenir la aparición de la patología en un sujeto, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, por ejemplo, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, por ejemplo, produciendo la regresión de la patología hasta que se alcanza un punto final deseado. Tratar también incluye la mejora de un síntoma de una enfermedad (por ejemplo, disminuir el dolor o la incomodidad), en el que dicha mejora puede afectar o no directamente la enfermedad (por ejemplo, causa, transmisión, expresión, etc.).
Las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados en las que el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, sales minerales u orgánicas de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen, aunque no de forma limitativa, las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados entre ácido 1,2-etanodisulfónico, 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhidrato, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicíclico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico y toluenosulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos; generalmente, los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo son de utilidad. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en "Remington Pharmaceutical Sciences", 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p 1445.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administrar en solitario o combinada a una indicación relacionada en el presente documento. "Cantidad terapéuticamente eficaz" también incluye una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados que es eficaz para tratar la indicación deseada. La combinación de los compuestos puede ser una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, en Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administran combinados es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos en monoterapia. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, mayor efecto, o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.
Formulaciones y dosificaciones
Los compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas y administrarse a un mamífero hospedador, tal como un paciente humano en una variedad de formas adaptadas a la ruta de administración escogida, por ejemplo, por vía oral o parenteral, por vía intravenosa (por ejemplo, continua o en bolo), intratecal, intramuscular, tópica, intradérmica, intraperitoneal, intraocular, de inhalación o subcutánea. Algunas composiciones farmacéuticas de ejemplo se desvelan en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA.
Por tanto, los presentes compuestos pueden administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, junto con un transportador/excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un transportador comestible asimilable. Se pueden incluir en una cápsula de gelatina dura o blanda, se pueden comprimir en comprimidos o se pueden incorporar directamente al alimento en la dieta del paciente. Para la administración terapéutica por vía oral, el principio activo se puede combinar con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos para ser ingeridos, comprimidos bucales, comprimidos ovalados, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. La cantidad de principio activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se puede obtener un nivel de dosificación eficaz.
La cantidad del compuesto de la presente invención o de una sal o derivado de la misma activo, necesaria para su uso en el tratamiento variará no solo dependiendo del compuesto en particular o sal seleccionada, sino también de la vía de administración, la naturaleza de la dolencia que se va a tratar y la edad y estado físico del paciente, y finalmente dependerá del criterio del médico o especialista que atienda al paciente. En general, sin embargo, una dosis adecuada estará comprendida en el intervalo de (a) aproximadamente 1,0-1000 mg/kg de peso corporal al día, (b) aproximadamente 10-500 mg/kg de peso corporal al día, y (c) aproximadamente 5-20 mg/kg de peso corporal al día.
Para un colirio, la composición contendrá típicamente un principio activo a una concentración generalmente de 0,000001 al 10 % (p/v), también de 0,00001 al 3 % (p/v), de 0,0001 al 1 % (p/v), y de 0,001 al o 0,1 % (p/v) se puede instilar a un adulto de una a varias veces a día.
Para la administración oral, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un adulto de una vez o divididos en varias veces a una dosis de generalmente de 0,001 a 5000 mg al día, también de 0,1 a 2500 mg al día, y de 1 a 1000 mg al día.
Para una composición líquida (por ejemplo, en una loción), la concentración de los compuestos de la presente invención puede ser de (a) aproximadamente 0,1-25% en peso y (b) aproximadamente 0,5-10% en peso. La concentración en una composición sólida o semisólida tal como un gel o un polvo puede ser (a) aproximadamente 0,1­ 5 % en peso y (b) aproximadamente 0.5-2,5 % en peso.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar cómodamente en una forma de dosificación unitaria; por ejemplo, comprimidos, comprimidos oblongos, etc., que contienen (a) aproximadamente 4-400 mg, (b) aproximadamente 10-200 mg, y (c) aproximadamente 20-100 mg de principio activo por forma de dosificación unitaria.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para alcanzar concentraciones punta en plasma del principio activo de (a) aproximadamente 0,02-20 pM, (b) aproximadamente 0,1-10 pM, y (c) aproximadamente 0,5­ 5 pM. Estas concentraciones se pueden conseguir, por ejemplo, mediante inyección intravenosa (por ejemplo, continua o en bolo) de una solución al 0,005-0,5 % del principio activo, o administrarse por vía oral en forma de un bolo que contiene aproximadamente 4-400 mg del principio activo.
Cuando un compuesto de la presente invención se administra junto con otro agente o agentes(por ejemplo, coadministra), entonces, el compuesto de la presente invención y el otro agente se pueden administrar simultáneamente o en cualquier orden. Se pueden administra como una composición farmacéutica única o como composiciones separadas. La administración del compuesto de la presente invención puede ser anterior a la del resto de agentes, con minutos de diferencia entre los mismos, o incluso en horas (por ejemplo, 24 o 48) o incluso días después de la administración del resto de agentes. Por ejemplo, la administración del compuesto de la presente invención puede estar comprendida en un plazo de aproximadamente 24 horas o en un plazo de aproximadamente 12 horas.
Los comprimidos, comprimidos ovalados, píldoras, cápsulas y similares también pueden comprender los siguientes: aglutinantes tales como tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame o un agente aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria o aromatizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, esta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un transportador líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Otros diversos materiales pueden estar presentes como revestimiento o modificar de otra manera la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, Los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar revestidos con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el principio activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metilparabeno y propilparabeno como conservantes, y tinte y aromatizante tal como sabor a cereza o naranja. Como es evidente, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el principio activo puede incorporarse a preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía intravenosa (por ejemplo, continuamente o en bolo) o por vía intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones de los compuestos de la presente invención o de sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezclada con un tensioactivo no tóxico. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos, así como en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el principio activo que está adaptado para la preparación extemporánea de soluciones o disoluciones o dispersiones inyectables o infusibles, encapsuladas opcionalmente en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final deberá ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El transportador o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse por medio de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. Puede lograrse la absorción prolongada de la composición inyectable mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el principio activo en la cantidad necesaria en el disolvente adecuado junto al resto de diversos ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación son secado al vacío y técnicas de criodesecación, que proporcionan un polvo del principio activo junto con cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones anteriormente esterilizadas por filtración.
Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden aplicar en forma pura, por ejemplo, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlo a la piel en forma de composiciones o formulaciones, junto con un portador dermatológicamente aceptable, que puede ser sólido o líquido.
Los transportadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los transportadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las que los presentes compuestos se pueden disolver o dispensar a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Puede añadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades de un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse desde almohadillas absorbentes, usadas para impregnar vendajes y otros apósitos o pulverizarse sobre la zona afectada usando un pulverizador tipo bomba o aerosol.
Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden usar para administrar los compuestos de la presente invención a la piel son conocidos en la técnica; por ejemplo, véanse Jacquet y col. (patente de Estados Unidos n.° 4.608.392), Geria (patente de Estados Unidos n.° 4.992.478), Smith y col., (patente de Estados Unidos n.° 4.559.157) y Wortzman (patente de Estados Unidos n.° 4.820.508). Las dosificaciones útiles de los compuestos de la presente invención se pueden determinar comparando su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Se conocen en la técnica procedimientos para extrapolar las dosificaciones eficaces en ratones y otros animales, a seres humanos; por ejemplo, véase la patente de Estados Unidos n.° 4.938.949.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante inhalación desde un inhalador, insuflador, atomizador o envase presurizado u otros medios de administrar una pulverización en aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la forma de dosificación unitaria se puede determinar proporcionando un valor para administrar una cantidad medida. Los inhaladores, insufladores y atomizadores se describen ampliamente en los libros de referencia de farmacopea tales como Remington's Pharmaceutical Sciences Volúmenes 16 (1980) o 18 (1990) Mack Publishing Co.
La dosis deseada de los compuestos de la presente invención se puede presentar cómodamente en una única dosis o como dosis divididas administradas en intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis en sí misma puede subdividirse, por ejemplo, en un número de administraciones separadas espaciadas de manera general; tales como múltiples inhalaciones de un insuflador o mediante la aplicación de múltiples gotas en el ojo.
SÍNTESIS
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de numerosas formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos descritos más adelante, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética o por variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los procedimientos útiles incluyen, aunque no de forma limitativa, los que se indican más adelante. Las reacciones se realizan en un disolvente adecuado para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se lleven a cabo. Los expertos en la materia de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de procesamiento concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas que se presentan al técnico experto es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley y Sons, 1991).
Un estereoisómero de un compuesto de la presente invención puede ser un antagonista de A2B más potente que sus análogo(s). Por tanto, los estereoisómeros están incluidos en la presente invención. Cuando sea necesario, la separación del material racémico se puede conseguir por HPLC usando una columna quiral o mediante una resolución usando un agente de resolución tal como se describe en Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308 o usando ácidos y bases enantioméricamente puros. Un compuesto quiral de la presente invención también se puede sintetizar directamente usando un catalizador quiral o un ligando quiral, por ejemplo, Jacobsen, E. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431 o usando otras reacciones y reactivos enantioselectivos y diastereoselectivos conocidos del experto en la técnica de la síntesis asimétrica.
Otros rasgos de la invención serán evidentes en el curso de las siguientes descripciones de realizaciones ilustrativas de realizaciones ilustrativas que se proporcionan para ilustrar la invención.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son representativos de los procedimientos utilizados para preparar los compuestos de la presente invención.
Procedimiento para la síntesis de 1,3-diciclopropilxantina:
Figure imgf000011_0001
6-amino-1,3-diciclopropil-5-nitrosopirimidina-2,4-diona (10,0 g, 42,33 mmoles) se suspendió en metanol (150 ml). Se añadió Pd al 10%/C (1,30 g, peso húmedo ). La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a 20 psi durante una noche. Después de la filtración, el líquido madre se concentró y se secó al vacío para dar el compuesto de diamina intermedio. El compuesto de diamina se suspendió en ortoformiato de trietilo (83 ml) en un tubo presurizado, se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a 140 °C durante 4 horas. Después de un periodo de refrigeración, el sólido se filtró y se lavó con éter para dar 9,2 g, 41,3 mmoles, rendimiento del 97 %.
Procedimiento para la síntesis de 1-ciclopropil-3-propilxantina:
Figure imgf000012_0001
6-amino-3-ciclopropil-1-propil-5-nitrosopirimidina-2,4-diona (3,0 g, 12,59 mmoles) se suspendió en metanol (50 ml). Se añadió Pd al 10%/C (0,50 g, peso húmedo ). La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a 20 psi durante una noche. Después de la filtración, el líquido madre se concentró y se secó al vacío para dar el compuesto de diamina intermedio. El compuesto de diamina se suspendió en ortoformiato de trietilo (30 ml) en un tubo presurizado, se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a 140 °C durante cuatro horas. Después de un periodo de refrigeración, el sólido se filtró y se lavó con éter para dar 2,6 g, 11,10 mmoles, rendimiento del 88 %.
Procedimiento para la síntesis de 1,3-diciclopropil-8-yodoxantina:
Figure imgf000012_0002
1,3-Diciclopropilxantina (4g, 17,2 mmoles) y N-yodosuccinimida (5,8 g, 25,8 mmoles) se añadieron a DMF (dimetilformamida)(20 ml) y acetonitrilo (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (ta) durante 72 horas. El disolvente de acetonitrilo se eliminó al vacío. A continuación, los sólidos se filtraron, se lavaron con acetonitrilo y se recogieron. El licor madre se dejó a ta durante 72 horas y el precipitado resultante se recogió. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetonitrilo. El producto combinado se hizo ebullir en acetonitrilo y se filtró para dar 3,7 g, 10,30 mmoles, rendimiento del 60 %.
Procedimiento para la síntesis de 1-ciclopropil-3-propil-8-yodoxantina:
Figure imgf000012_0003
1-ciclopropil-3-propilxantina (1,81 g, 7,73 mmoles) y N-yodosuccinimida (2,59 g, 11,50 mmoles) se añadieron a DMF (15 ml) y acetonitrilo (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (ta) durante 72 horas. El disolvente de acetonitrilo se eliminó al vacío. A continuación, los sólidos se filtraron, se lavaron con acetonitrilo y se recogieron. El licor madre saturado a ta durante 72 horas precipitó más producto. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetonitrilo. El producto combinado se hizo ebullir en acetonitrilo y se filtró para dar 840 mg, 2,33 mmoles, rendimiento del 30 %.
Procedimientos generales para la síntesis de alquinos:
Procedimiento A) N-alquil-N-(prop-2-in-1-il)carbamatos de arilo:
Figure imgf000013_0001
Una mezcla de N-alquilpropargilamina (1 equivalente) y piridina (2.1 equivalentes) en DCM seco (diclorometano) (50 vol) se enfrió sobre hielo. Se añadió cloroformiato de arilo (1,1 equivalentes) en porciones lentamente. Se retiró el hielo, y la mezcla se agitó a 25 °C durante 47 h. La mezcla se vertió en agua con hielo (200 vol) y se extrajo con DCM (3x100 vol). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (2x100 vol), se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos. Las fracciones análogas se recogieron, y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto. En caso necesario, se puede usar una segunda columna eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos. Las fracciones análogas se recogieron, y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto.
Procedimiento B) Carbamato de prop-2-in-l-il N-alquil-N-arilo:
Figure imgf000013_0002
Una mezcla de compuesto de N-alquilamina aromática (1 equivalente) y piridina (2 equivalentes) en DCM (42 vol) se enfrió sobre hielo. Se añadió cloroformiato de propargilo (1,2 equivalentes) en porciones lentamente. Se retiró el hielo y la mezcla se agitó a 25 °C durante 21 h. La mezcla se vertió en agua con hielo (150 vol) y se extrajo con DCM (3x80 vol). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (2x80 vol), se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos. Las fracciones análogas se recogieron, y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto.
Ejemplo A1: N-Metil-N-(prop-2-in-1-il)carbamatos de fenilo:
Figure imgf000013_0003
N-metilpropargilamina (0,45 ml, 5,33 mmoles), piridina (0,9 ml, 11,17 mmoles) y cloroformiato de fenilo (0,75 ml, 5,98 mmoles). Cromatografía en columna (Si=43 g), eluyendo con EtOAc (2-6%)/hexanos. Una segunda columna (Si=43 g) eluyendo con EtOAc (1-4%)/hexanos para dar 0,626 g, 3,31 mmoles, rendimiento del 62 %.
Ejemplo A2: N-Metil-N-(prop-2-in-1-il)carbamato de 4-fluorofenilo:
Figure imgf000013_0004
N-Metilpropargilamina (0,67 g, 10,99 mmoles), piridina (1,60 ml, 19,86 mmoles) y cloroformiato de 4-fluorofenilo (2,38 g, 12,75 mmoles). Cromatografía en columna (Si=43 g), eluyendo con 100% DCM para dar 2,0 g, 9,12 mmoles, rendimiento del 83 %.
Ejemplo A3: N-metil-N-(prop-2-in-1-il)carbamato de 3-(trifluorometil)fenilo:
Figure imgf000014_0001
N-metilpropargilamina (0,35 ml, 4,15 mmoles), piridina (0,7 ml, 8,69 mmoles) y cloroformiato de 3-(trifluorometM)fenMo (0,73 ml, 4,70 mmoles). Cromatografía en columna (Si=75 g), eluyendo con EtOAc (2-4%) /hexanos para dar 0,69 g, 2,70 mmoles, rendimiento del 65 %.
Ejemplo A4: N-metil-N-(prop-2-in-1-il)carbamato de 2-metoxifenilo:
Figure imgf000014_0002
N-Metilpropargilamina (0,67 g, 10,99 mmoles), piridina (1,60 ml, 19,86 mmoles) y cloroformiato de 2-metoxifenilo (2,38 g, 12,75 mmoles). Cromatografía en columna (Si=75 g), eluyendo con 100% DCM para dar 2,0 g, 2,70 mmoles, rendimiento del 83 %.
Ejemplo A5: N-metil-N-(prop-2-in-1-il)carbamato de 2-clorofenilo:
Figure imgf000014_0003
N-metilpropargilamina (0,4 ml, 4,74 mmoles), piridina (0,8 ml, 9,93 mmoles) y cloroformiato de 2-clorofenilo (0,75 ml, 5,38 mmoles). Cromatografía en columna (Si=75 g), eluyendo con EtOAc (2-5%)/hexanos para dar 0,6 g, 2,69 mmoles, rendimiento del 57 %.
Ejemplo B1: N-metil-N-fenilcarbamato de prop-2-in-1-ilo:
Figure imgf000014_0004
N-metilanilina (0,6 ml, 5,54 mmoles), piridina (0,9 ml, 11,17 mmoles) y cloroformiato de propargilo (0,65 ml, 6,66 mmoles) en DCM (25 ml). Cromatografía en columna (Si=75 g), eluyendo con EtOAc (0-7%)/hexanos para dar 1,1 g, 5,82 mmoles, rendimiento del 105 %.
Ejemplo B2: N-4-clorofenil-N-metilcarbamato de prop-2-in-1-ilo:
Figure imgf000014_0005
4-Cloro-N-metilanilina (0,74 ml, 5,73 mmoles), piridina (1,10 ml, 13,60 mmoles) y cloroformiato de propargilo (0,650 ml, 6,66 mmoles) en DCM (25 ml). Cromatografia en columna (Si=43 g), eluyendo con EtOAc (0-5%)/hexanos para dar 700 mg, 3,13 mmol, 55 % de rendimiento.
Procedimiento general para la síntesis de 8-alquinil-1,3-dialquilxantina:
Figure imgf000015_0001
Una solución de 1,3-dialquil-8-yodoxantina (1 equivalente), carbonato potásico (3,0 equivalentes), yoduro de cobre (I) (0,1 equivalentes), tetraquistrifenilfosfina paladio(0) (0,1 equivalentes) y alquino (1,2 equivalentes) en THF se agitaron a 25 °C durante al menos 6 a 24 h. Se añadieron Pd (II) unido a gel de sílice, secuestrante Si-Tiol (4 mmoles equivalentes de Pd) y secuestrante Pd (0) Si-TAAcOH (4 mmoles equivalentes de Pd) y la agitación se continuó a 25 °C durante 24 h más. La mezcla se filtró, as adhirió a gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Las fracciones análogas se recogieron, y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto.
Ejemplo 1: 1,3-Diciclopropil-8-(3-(metil((4-fluorofenoxi)carbonil)amino)prop-1-in-1-il)xantina:
1.3- Diciclopropil-8-yodoxantina (115 mg, 0,32 mmol), yoduro de cobre (I) (62 mg, 0,33 mmol), carbonato potásico (190 mg, 1,37 mmoles), THF (20 ml), tetraquistrifenilfosfina paladio(0) (70 mg, 0,061 mmol) y 4-fluorofenilo N-metil-N-(prop-2-in-1-il)carbamato (147 mg, 0,71 mmol) se agitaron a ta durante 45 h. Se añadió Pd(II) unido a gel de sílice secuestrante Si-Tiol (0,4 g) y se agitó a ta durante 72 h. Cromatografía en columna (Si=14 g), eluyendo con MeOH (0­ 2 %)/DCM para dar 48 mg, 1,1 mmoles, rendimiento del 34 %. Condiciones de HPLC-EM: MeOH 20 %-95 % (ácido fórmico al 0,1 %)/H2O (ácido fórmico al 0,1 %) 10 min. parada de 10 min, Tr=10,089, LRMS ESI (M+H+) 438,35.
Ejemplo 2: 1-Ciclopropil-3-propil-8-(3-(metil((4-fluorofenoxi)carbonil)amino)prop-1-in-1-il)xantina:
1-Ciclopropil-3-propil-8-yodoxantina (103 mg, 0,29 mmol), yoduro de cobre (I) (52 mg, 0,27 mmol), carbonato potásico (177 mg, 1,28 mmoles), THF (16 ml), DMF (2 ml), tetraquistrifenilfosfina paladio(0) (70 mg, 0,061 mmol) y N-metil-N-(prop-2-in-1-il)carbamato de 4-fluorofenilo (167 mg, 0,81 mmol) se agitaron a ta durante 46 h. Se añadieron 75 mg más del alquino y la mezcla se agitó durante 4 h. Se añadió Pd(II) unido a gel de sílice secuestrante Si-Tiol (0,5 g) y se agitó a ta durante 55 h. Cromatografia en columna (Si=26 g), eluyendo con metanol (0-3%) /DCM para dar 59 mg, 0,134 mmoles, rendimiento del 47%. Condiciones de HPLC-EM: MeOH 20 %-95 % (ácido fórmico al 0,1 %)/H2O (ácido fórmico al 0,1 %) 10 min. parada de 10 min, Tr=10,702, LRMS ESI (M+H+) 440,30.
Ejemplo 3: 1,3-Diciclopropil-8-(3-(metil(fenoxicarbonil)amino)prop-1-in-1-il)xantina:
1.3- Diciclopropil-8-yodoxantina (58,2 mg, 0,163 mmol), carbonato potásico (0,095 g, 0,69 mmol), yoduro de cobre (I) (35,6 mg, 0,187 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio(0) (48,0 mg, 0,068 mmol) y N-metil-N-(prop-2-in-1-il)carbamatos de fenilo (0,121 g, 0,64 mmol) en THF (15 ml) se agitó a ta durante 21 h. Se añadieron Pd(II) unido a gel de sílice, secuestrante Si-Tiol (0,25 g) y secuestrante Pd(0) Si-TAAcOH (0,56 g) y la agitación se continuó a ta durante 24 h más. Se purificó en un lecho de gel de sílice con hexanos/éter después metanol/DCM y cromatografía en columna de gel de sílice (Si=14 g), eluyendo con metanol (0-0,5 %)/DCM para dar 33,7 mg, 0,034 mmoles, rendimiento del 21 %. Condiciones de HPl C-EM: MeOH 20 %-80 % (ácido fórmico al 0,1 %)/H2O (ácido fórmico al 0,1 %) 10 min. parada de 10 min, Tr=10,265, LRMS ESI (M+H+) 420,30.
Ejemplo 4: 1,3-Diciclopropil-8-(3-(metil((3-(trifluorometil)fenoxi)carbonil)-amino)prop-1-in-1-il)xantina:
1.3- Diciclopropil-8-yodoxantina (63,0 mg, 0,18 mmoles), carbonato potásico (0,105 g, 0,76 mmol), yoduro de cobre (I) (62,5 mg, 0,33 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio(0) (69,0 mg, 0,098 mmol) y N-metil-N-(prop-2-in-1-il)carbamato de 3-(trifluorometil)fenilo (0,167 g, 0,65 mmol) en THF (15 ml) se agitó a ta durante 21 h. Se añadieron Pd(II) unido a gel de sílice, secuestrante Si-Tiol (0,33 g) y secuestrante Pd(0) Si-TAAcOH (0,79 g) y la agitación se continuó a ta durante 47 h más. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice=14 g), eluyendo con metanol (0-1 %)/DCM para dar 11 mg, 0,023 mmoles, rendimiento del 13 %. Condiciones de HPLC-e M: MeOH 20 %-95 % (ácido fórmico al 0,1 %)/H2O (ácido fórmico al 0,1 %) 10 min. parada de 10 min, Tr=11,009, LRMS ESI (M+H+) 488,35.
Ejemplo 5: 1,3-Dicidopropil-8-(3-(metil((2-metoxifenoxi)carbonil)amino)prop-1-in-1-il)xantina:
1.3- Diciclopropil-8-yodoxantina (203 mg, 0,57 mmol), yoduro de cobre (I) (135 mg, 0,71 mmol), carbonato potásico (352 mg, 2,55 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio(0) (154 mg, 0,13 mmol), N-metil-N-(prop-2-in-1-il)carbamato de 2-metoxifenilo (335 mg, 1,53 mmol), en THF (30 ml) se agitó a ta durante 70 h. Se añadió Pd(II) unido a gel de sílice secuestrante Si-Tiol (0,8 g) y la agitación a ta continuó 72 h más. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Si=14g), eluyendo con metanol (0-3 %)/DCM para dar 95 mg, 0,21 mmoles, rendimiento del 37%. Condiciones de HPLC-EM: MeOH 20 %-95 % (ácido fórmico al 0,1 %)/H2O (ácido fórmico al 0,1 %) 10 min. parada de 10 min, Tr=10,075, LRMS ESI (M+H+) 450,20.
Ejemplo 6: 8-(3-(((2-Clorofenoxi)carboml)(metM)ammo)prop-1-m-1-M)-1,3-diddopropMxantma:
1.3- Diciclopropil-8-yodoxantina (71,8 mg, 0,20 mmol), carbonato potásico (0,12 g, 0,84 mmol), yoduro de cobre (I) (40,5 mg, 0,21 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio(0) (58,0 mg, 0,083 mmol) y N-metil-N-(prop-2-in-1-il)carbamato de 2-clorofenilo (0,128 g, 0,57 mmol) en THF (15 ml) se agitó a ta durante 44 h. Se añadieron Pd(II) unido a gel de sílice, secuestrante Si-Tiol (0,29 g) y secuestrante Pd(0) Si-TAAcOH (0,67 g) y la agitación se continuó a ta durante 25 h más. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Si=14 g), eluyendo con metanol (0-0.5%) /DCM ay de nuevo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Si=14 g), eluyendo con metanol (0-3 %)/DCM para dar 14 mg, 0,031 mmoles, rendimiento del 15 %. Condiciones de Hp LC-e M: MeOH 20 %-95 % (ácido fórmico al 0,1 %)/H2O (ácido fórmico al 0,1 %) 10 min. parada de 10 min, Tr=10,627, LRMS ESI (M+H+) 454,30.
Ejemplo 7: 1,3-DiddopropM-8-(3-((metM(feml)carbamoM)oxi)prop-1-m-1-M)xantma:
1.3- Diciclopropil-8-yodoxantina (64,8 mg, 0,18 mmol), carbonato potásico (0,11 g, 0,8046 mmol), yoduro de cobre (I) (41,0 mg, 0,22 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio(0) (65,0 mg, 0,093 mmol) y metil(fenil)carbamato de prop-2-in-1-ilo (0,11 g, 0,587 mmol) en THF (15 ml) se agitó a ta durante 24 h. Se añadió más cantidad de N-metil-N-fenilcarbamato de prop-2-in-1-ilo (0,09 g, 0,48 mmol) y la agitación se continuó durante 19 h. Se añadieron Pd(II) unido a gel de sílice, secuestrante Si-Tiol (0,299 g) y secuestrante Pd(0) Si-TAAcOH (0,740 g) y la agitación se continuó a ta durante 6 días más. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Si=14 g), eluyendo con metanol (0-3 %)/DCM para dar 36 mg, 0,085 mmoles, rendimiento del 47 %. Condiciones de HPLC-EM: MeOH 40 %-80 % (ácido fórmico al 0,1 %)/H2O (ácido fórmico al 0,1 %) 10 min. parada de 5 min, Tr=10,395, LRMS ESI (M+H+) 420,30.
Ejemplo 8: 8-(3-(((4-Clorofeml)(metM)carbamoM)oxi)prop-1-m-1-M)-1,3-diddopropMxantma:
1.3- Diciclopropil-8-yodoxantina (85,6 mg, 0,24 mmol), carbonato potásico (0,1607 g, 1,16 mmol), yoduro de cobre (I) (42,4 mg, 0,22 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio(0) (67,0 mg, 0,096 mmol), N-4-clorofenil-N-metilcarbamato de prop-2-in-1-ilo (0,127 g, 0,57 mmol) en THF (15 ml) se agitó a ta durante 21.5 h. Se añadieron Pd(II) unido a gel de sílice, secuestrante Si-Tiol (0,339 g) y secuestrante Pd(0) Si-TAAcOH (0,755 g) y la agitación se continuó a ta durante 27 h. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice=14 g), eluyendo con metanol (0­ 0,5 %) /DCM ay de nuevo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Si=14 g), eluyendo con metanol (0­ 2 %)/DCM para dar 8 mg, 0,02 mmoles, rendimiento del 7 %. Condiciones de Hp LC-e M: MeOH 20 %-95 % (ácido fórmico al 0,1 %)/H2O (ácido fórmico al 0,1 %) 10 min. parada de 10 min, Tr=10,500, LRMS ESI (M+H+) 454,10.
Los compuestos representativos de la presente invención se han estudiado para determinar su actividad como antagonistas de A2By mostraron ser activos. Por ejemplo, Los valores de unión del porcentaje de inhibición a 1x10'7M para los compuestos estudiados se proporciona en la Tabla 1. Estos valores se obtuvieron usando la siguiente metodología.
Las células se suspendieron en tampón HBSS (Invitrogen) complementado con HEPES 20 mM (pH 7,4), a continuación se distribuyó en microplacas a una densidad de 5x103 células/pocillo y se preincubaron durante 5 min a temperatura ambiente en presencia de HBSS (control basal), el compuesto de ensayo o el agonista de referencia. Después, el agonista de referencia NECA se añadió a una concentración final de 1 pM. Para las mediciones del control basal, los pocillos de ensayo independientes no contenían NECA. Después de 10 min de incubación a 37 °C, las células se lisaron y se añadieron el aceptor fluorescente (AMPc marcado con D2) y el donante fluorescente (anticuerpo anti-AMPc marcado con criptato de europio). Después de 60 min a temperatura ambiente, se midió la transferencia de fluorescencia a Aex=337 nm y Aem=620 y 665 nm usando un lector de microplacas (Rubystar, BMG). La concentración de AMPc se determinó dividiendo la señal medida a 665 nm por la medida a 620 nm (cociente). Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición de la respuesta del control a NECA 1 pM. El agonista patrón de referencia es XAC, que se analizó en cada experimento a varias concentraciones para generar una curva de concentraciónrespuesta para la que se calculó su valor de CI50.
Referencia: Cooper, J., Hill, S.J., y Alexander, S.P.H. (1997), An endogenous A2B adenosine receptor coupled to ciclic AMP generation en human embryonic kidney (HEK-293) cells, Brit. J. Pharmacol., 122: 546.
Tabla 1
Figure imgf000017_0001
(continuación)
Figure imgf000018_0001
Los ejemplos 1-46 de las Tablas 2A-B son ejemplos representativos adicionales de la presente invención. Estos ejemplos se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos anteriormente por acoplamiento de la correspondiente metil/etil/ciclopropil-uronamida y el correspondiente 2-sustituido-propin-1-ilo. Los grupos 2-sustituidopropin-1-ilo de partida pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos generales proporcionados anteriormente.
Tabla 2A
Figure imgf000019_0001
(continuación)
Figure imgf000020_0001
(continuación)
Figure imgf000021_0001
(continuación)
Figure imgf000022_0001
(continuación)
Figure imgf000023_0001
(continuación)
Figure imgf000024_0001
(continuación)
Figure imgf000025_0001
Tabla 2B
Figure imgf000025_0002
(continuación)
Figure imgf000026_0001
(continuación)
Figure imgf000027_0001

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I o II o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000028_0001
en las que:
R1 se selecciona entre: alquilo C1 -5 , -alquilen C2-5-OH, -alquilen C2-5-O-alquilo C1 -5 , cicloalquilo C3-6, -alquilen C1 -3-cicloalquilo-C3-6, -CH2-alquenilo C2-4, -CH2-alquinilo C2-4 y -cicloalquileno C3-6-O-alquilo C1 -3 ;
R2 se selecciona entre: alquilo C1 -5 , -alquilen C2-5-OH, -alquilen C2-5-O-alquilo C1.5 , cicloalquilo C3-6, -alquilen C1 -3-cicloalquilo-C3-6, -CH2-alquenilo C2-4, -CH2-alquinilo C2-4 y -cicloalquileno C3-6-O-alquilo C1.3 ;
R3 se selecciona entre: alquilo C1 -6 , -alquilen C2-5-O-alquilo C1.5 , -alquilen C2-5-S-alquilo C1.5 , -alquilen C2-5-NRaRb, -alquilen C2-5-OH, -alquilen C2-5-SH, -alquilen C2-5-NRaRb, cicloalquilo C3-6, y, -alquilen C1 -3-cicloalquilo-C3-6; R4 se selecciona entre: fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
los grupos fenilo y heteroarilo de R4 están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6, -alquilen C1 -3-cicloalquilo-C3-6, F, Cl, Br, I, -CN, ORa, SRa, NRaRb, CF3, OCF3, CORa, CO2 Ra , C(O)NRaRb, OC(O)Ra , OCO2 Ra , OC(O)NRaRb, NRbCORa, NRbCO2 Ra, NRbC(O)NRaRb y S(O)pN-RaRb;
cada Ra se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1 -8 , cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6; cada Rb se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1 -8 , cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6; como alternativa, cada grupo NRaRb se selecciona opcionalmente entre una amina cíclica de 3-6 miembros; y, p se selecciona independientemente entre: 0, 1, y 2.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula I o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en las que:
R1 se selecciona entre: alquilo C1 -3 y cicloalquilo C3-6;
R2 se selecciona entre: alquilo C1 -3 y cicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona entre: alquilo C1-6 y -alquilen C1 -3-cicloalquilo C3-6;
R4 se selecciona entre: fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
los grupos fenilo y heteroarilo de R4 están opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6, -alquilen C1 -3-cicloalquilo-C3-6, F, Cl, Br, I, -CN, ORa, SRa, NRaRb, CF3, OCF3, CORa, CO2Ra , C(O)NRaRb, OC(O)Ra , OCO2Ra , OC(O)NRaRb, NRbCORa, NRbCO2Ra, NRbC(O)NRaRb y S(O)pN-RaRb;
cada Ra se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6; cada Rb se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1 -3-cicloalquilo C3-6; y,
p se selecciona independientemente entre: 0, 1, y 2.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en las que:
el anillo R4 se selecciona entre fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirimidilo y piridazinilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en las que:
el anillo R4 se selecciona entre fenilo y piridilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en las que:
R1 se selecciona entre: metilo, etilo y ciclopropilo;
R2 se selecciona entre: metilo, etilo y ciclopropilo;
R3 se selecciona entre: metilo, etilo y -metilen-ciclopropilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1 -4 , cicloalquilo C3-6, -alquilen Ci-3-cicloalquilo-C3-6, F, Cl, -CN, ORa, NRaRb, CF3 y OCF3; cada Ra se selecciona independientemente entre: H, metilo y etilo; y,
cada Rb se selecciona independientemente entre: H, metilo y etilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los compuestos 1-6:
Figure imgf000029_0001
(continuación)
Figure imgf000030_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los compuestos 1-26:
Figure imgf000030_0002
(continuación)
Figure imgf000031_0001
(continuación)
Figure imgf000032_0001
(continuación)
Figure imgf000033_0001
(continuación)
Figure imgf000034_0001
(continuación)
Figure imgf000035_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los compuestos 27-34:
Figure imgf000035_0002
(continuación)
Figure imgf000036_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula II o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, en las que:
R1 se selecciona entre: alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6;
R2 se selecciona entre: alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona entre: alquilo C1-6 y -alquilen C i-3-cicloalquilo C3-6;
R4 se selecciona entre: fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
los grupos fenilo y heteroarilo de R4 están opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -alquilen C1-3-cicloalquilo-C3-6, F, Cl, Br, I, -CN, ORa, SRa, NRaRb, CF3, OCF3, CORa, CO2Ra, C(O)NRaRb, OC(O)Ra, OCO2Ra, OC(O)NRaRb, NRbCORa, NRbCO2Ra, NRbC(O)NRaRb y S(O)pN-RaRb;
cada Ra se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6; cada Rb se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y -alquilen C1-3-cicloalquilo C3-6; y,
p se selecciona independientemente entre: 0, 1, y 2.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en las que:
el anillo R4 se selecciona entre fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirimidilo y piridazinilo.
13. Un compuesto de la reivindicación 12, en las que:
el anillo R4 se selecciona entre fenilo y piridilo.
14. Un compuesto de la reivindicación 13, en las que:
R1 se selecciona entre: metilo, etilo y ciclopropilo;
R2 se selecciona entre: metilo, etilo y ciclopropilo;
R3 se selecciona entre: metilo, etilo y -metilen-ciclopropilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre: alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -alquilen C1-3-cicloalquilo-C3-6, F, Cl, -CN, ORa, NRaRb, CF3 y OCF3;
cada Ra se selecciona independientemente entre: H, metilo y etilo; y,
cada Rb se selecciona independientemente entre: H, metilo y etilo.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los compuestos 7-8:
Figure imgf000037_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los compuestos 35-46:
Figure imgf000038_0001
(continuación)
Figure imgf000039_0001
(continuación)
Figure imgf000040_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
17. Una composición farmacéutica, que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una de las reivindicaciones 1-16 o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable.
ES16777436T 2015-04-08 2016-04-08 Carbamatos de alquinilo sustituidos con xantina/carbamatos inversos como antagonistas de A2B Active ES2828574T3 (es)

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