ES2828735T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende 4-amino-α,α-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol (resiquimod), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o mejora del linfoma cutáneo de células T (CTCL), donde la composición ha de administrarse por vía tópica, transdérmica, intradérmica o intralesional, donde la composición comprende aproximadamente un 0,03-0,06 % (p/p) de resiquimod.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T

La presente invención se hizo con el apoyo del gobierno con las subvenciones números 5R01 CA122569-4 y R01 FD004092 concedidas por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.

Antecedentes de la invención

El linfoma cutáneo de células T (Cutaneous T-Cell Lymphoma, CTCL) es una enfermedad relativamente rara, con una incidencia anual de aproximadamente 0,29 casos por cada 100.000 personas en los Estados Unidos. Aunque se ha informado que el CTCL es aproximadamente la mitad de común en Europa Oriental, esta discrepancia se puede atribuir a una diferencia del conocimiento médico de la enfermedad más que a una diferencia real de la existencia. En los Estados Unidos, se identifican aproximadamente 1.500 nuevos casos cada año, y aproximadamente 100-200 muertes anuales. El CTCL se ve habitualmente en adultos mayores (la edad media del diagnóstico es de 55-60 años), y afecta dos veces más a los hombres que a las mujeres. La esperanza de vida media en el momento del diagnóstico es de 7­ 10 años, incluso sin tratamiento.

El CTCL es un cáncer indolente (de bajo grado) de los glóbulos blancos sanguíneos que afecta en primer lugar a la piel y afecta solo secundariamente a otros sitios. Esta enfermedad implica la proliferación incontrolable de los linfocitos T conocidos como células T auxiliares (TH). La proliferación de las células T auxiliares da como resultado la penetración, o infiltración, de estas células anormales en las capas de la dermis o epidermis de la piel. La piel puede reaccionar con picor, lesiones ligeramente descamativas, aunque los sitios de mayor infiltración no se correspondan necesariamente con los sitios de las lesiones. Las lesiones se localizan más a menudo en el tronco, pero pueden estar presentes en cualquier parte del cuerpo. En el curso más común de la enfermedad, también conocido como micosis fungoides (MF), las lesiones en forma de parche progresan a placas palpables que son rojo oscuro y tiene límites más definidos. Eventualmente, se pueden desarrollar tumores de piel. Finalmente, el cáncer puede progresar a una implicación extracutánea, a menudo en los ganglios linfáticos o las vísceras. En casos raros, los individuos afectados pueden desarrollar un síndrome de Sezary (SS), una variante leucémica de MF.

Los linfocitos T proliferativos del CTCL se caracterizan por el fenotipo CD4+/CD45RO+/CLA+/CCR4+. El MF y SS se diferencian en la implicación de la sangre periférica. El MF aparece normalmente sin una implicación evidente de la sangre periférica mediante células T malignas circulantes, mientras que el SS normalmente incluye células T malignas diseminadas en la corriente sanguínea. La implicación de la sangre periférica se asocia normalmente con una disminución de la inmunidad mediada por células incluyendo una disminución en la producción de citocinas tipo TH1 tales como, por ejemplo, IFN-y e IL-2, y la disminución de la producción de citocinas tipo TH2 tales como, por ejemplo, IL-4 e IL-5.

Los pacientes con CTCL, particularmente los pacientes con el SS, son deficientes en la producción de IL-12 que es el resultado, al menos en parte, de la disminución del número de células dendríticas mieloides, con son productoras importantes de IL-12. La IL-12 estimula la producción de células NK y células T, aumenta la actividad citolítica de las células NK, y estimula la producción de IFN-y, que a su vez aumenta la producción de la IL-12 por las CD y los monocitos.

La administración exógena de las citocinas tipo TH1 produce respuestas clínicas medibles en los pacientes tratados. Por ejemplo, La administración de IFN-a, IFN-y, e/o IL-12 se ha utilizado en dichas terapias, pero la identificación de agentes terapéuticos eficaces con una baja incidencia de efectos secundarios y una capacidad para estimular los múltiples componentes del sistema inmunitario continúa.

Se ha hecho un gran esfuerzo en los últimos años para descubrir nuevos compuestos farmacológicos que actúen estimulando ciertos aspectos clave del sistema inmunitario, así como suprimiendo ciertos otros aspectos (véase, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. N.° 6.039.969 y 6.200.592). Estos compuestos, a los que se hace referencia en el presente documento como modificadores de la respuesta (Immune Response Modifiers, IRM), parece que actúan mediante mecanismos básicos del sistema inmunitario conocidos como receptores tipo Toll (Toll-Like Receptors, TLR) que dan lugar a la biosíntesis de citocinas, la inducción de moléculas co-estimulantes, y el aumento de la capacidad de presentación de antígenos.

Pueden ser útiles para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y afecciones. Por ejemplo, ciertos IRM pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades víricas (por ejemplo, el virus del papiloma humano, hepatitis, herpes), neoplasias (por ejemplo, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica, melanoma), y enfermedades mediadas por los TH2 (por ejemplo, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica), enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, esclerosis múltiple), y también son útiles como adyuvantes vacunales.

Muchos compuestos IRM son moléculas orgánicas pequeñas derivados amino de imidazoquinolina (véase, por ejemplo, la Patente de EE. UU. N.° 4.689.338), pero también se conocen varias clases de otros compuestos (véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5.446.153; 6.194.425; y 6.110.929; y la Publicación internacional N.° WO 2005/0791 95) y aún se siguen descubriendo más. Otros IRM tienen pesos moleculares más altos, tales como los oligonucleótidos, que incluyen los CpG (véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. N.° 6.194.388).

Sigue existiendo la necesidad en la técnica de composiciones nuevas y mejoradas que se puedan utilizar para tratar enfermedades o trastornos refractarios tales como el CTCL. La presente invención aborda esta necesidad.

Breve sumario de la invención

La invención se define en las reivindicaciones. Se desvela en el presente documento un método de tratamiento o mejora del linfoma cutáneo de células T (CTCL) en un sujeto que lo necesite. En ciertas realizaciones no limitantes, el método comprende la administración al sujeto por vía tópica, transdérmica, intradérmica o intralesional de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto modificador de la respuesta inmunitaria (IRM), con el que se trata o mejora el CTCL en el sujeto.

También se desvela en el presente documento un método de aumento de una respuesta inmunitaria mediada por células en un sujeto que padece un CTCL. En ciertas realizaciones no limitantes, el método comprende la administración al sujeto por vía tópica, transdérmica, intradérmica o intralesional de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto IRM, con el que aumenta la respuesta inmunitaria en el sujeto.

En distintas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores o cualquier aspecto de la invención delineada en el presente documento, la administración de la composición al sujeto es tópica. El compuesto IRM para su uso de acuerdo con la invención comprende el 4-amino-a,a-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones de la invención, la composición comprende un gel. Incluso en otras realizaciones, la composición comprende desde aproximadamente un 0,01 % (p/p) de IRM a aproximadamente un 0,5 % (p/p) de IRM. En otras realizaciones más de la invención, la composición comprende desde aproximadamente un 0,03 % (p/p) de IRM a aproximadamente un 0,06 % (p/p) de IRM.

En distintas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores o cualquier aspecto de la invención delineada en el presente documento, la composición se aplica a al menos una lesión del CTCL del sujeto. En ciertas realizaciones de la invención, la administración da como resultado al menos un aclaramiento parcial de la al menos una lesión de CTCL en la que se aplicó la composición. En otras realizaciones de la invención, la administración da como resultado al menos un aclaramiento parcial de la al menos una lesión de CTCL en la que no se aplicó la composición. En otras realizaciones más de la invención, la administración resulta en un aclaramiento del 50 % o más de las lesiones totales de CTCL en el sujeto. En otras realizaciones más de la invención, la cantidad de IRM que se administra al sujeto es desde aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. En otras realizaciones más de la invención, la cantidad de IRM que se administra al sujeto es desde aproximadamente 100 ng/lesión a aproximadamente 1 mg/lesión. En otras realizaciones más de la invención, la composición se administra al sujeto con una frecuencia de al menos una vez al día, al menos una vez por semana, o al menos una vez al mes. En otras realizaciones más de la invención, la composición se administra al sujeto de manera repetida durante una duración al menos de un día, al menos de una semana, al menos de un mes, o al menos de un año.

En distintas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores o cualquier aspecto de la invención delineada en el presente documento, la administración activa una respuesta inmunitaria antitumoral mediada por células en el sujeto. En ciertas realizaciones de la invención, la administración induce la infiltración de células NK activadas o células T activadas en al menos una lesión del sujeto. En otras realizaciones de la invención, la administración da como resultado un aumento del nivel de granzima o IFNa en al menos una lesión del sujeto. En otras realizaciones más de la invención, la administración activa las células dendríticas mieloides circulantes o las células NK circulantes en la sangre del sujeto. En otras realizaciones más de la invención, las células dendríticas mieloides circulantes activadas tienen aumentada la expresión de CD80.

En distintas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores o cualquier aspecto de la invención delineada en el presente documento, la composición se administra al sujeto durante un primer periodo de tratamiento y durante un segundo periodo de tratamiento, y donde el primer periodo de tratamiento y el segundo periodo de tratamiento están separados por un periodo de no tratamiento. En ciertas realizaciones de la invención, la composición se administra al sujeto durante el primer periodo de tratamiento con una frecuencia de al menos una vez al día, al menos una vez por semana, o al menos una vez al mes. En otras realizaciones de la invención, el gel se administra al sujeto durante el segundo periodo de tratamiento con una frecuencia de al menos una vez al día, al menos una vez por semana, o al menos una vez al mes. En otras realizaciones más de la invención, el primer periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, al menos aproximadamente de cuatro semanas, al menos aproximadamente de cinco semanas, al menos aproximadamente de seis semanas, al menos aproximadamente de siete semanas, o al menos aproximadamente de ocho semanas. En otras realizaciones más de la invención, el segundo periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, al menos aproximadamente de cuatro semanas, al menos aproximadamente de cinco semanas, al menos aproximadamente de seis semanas, al menos aproximadamente de siete semanas, o al menos aproximadamente de ocho semanas. En otras realizaciones más de la invención, el periodo de no tratamiento que separa el primer periodo de tratamiento y el segundo periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de una semana, al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, o al menos aproximadamente de cuatro semanas. En otras realizaciones más de la invención, el sujeto es un mamífero. En otras realizaciones más de la invención, el mamífero es un ser humano. Los aspectos y realizaciones desvelados en el presente documento que no se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención.

Breve descripción de los dibujos

La siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la invención se entenderá mejor cuando se lea junto con los dibujos adjuntos. A fin de ilustrar la invención, se muestran en los dibujos las realizaciones que se prefieren actualmente. Se debería enteder, sin embargo, que la invención no está limitada a las disposiciones precisas e instrumentos de las realizaciones mostradas en los dibujos.

Figura 1, que comprende las Figuras 1A-1B, comprende fotografías de un paciente inscrito en un ensayo clínico mencionado en la presente solicitud. La Figura 1A ilustra la lesión cutánea antes de la aplicación de resiquimod, y la Figura 1B ilustra la lesión cutánea al final de la semana 8 de tratamiento. Estos resultados demuestran que el resiquimod aclara las lesiones tratadas e induce la resolución de lesiones distantes.

La Figura 2 es un gráfico que ilustra el porcentaje de células dendríticas mieloides positivas a CD80 en la sangre periférica de pacientes inscritos en el estudio. Estos resultados indican que la expresión de CD80 se activó en estas células durante las ocho semanas iniciales de la terapia y de nuevo después de la interrupción del tratamiento durante cuatro semanas que terminó la semana 12.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona las siguientes realizaciones 1-13:

1. Una composición que comprende 4-amino-a,a-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol (resiquimod), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o mejora del linfoma cutáneo de células T (CTCL), donde la composición ha de administrarse por vía tópica, transdérmica, intradérmica o intralesional donde la composición comprende aproximadamente un 0,03-0,06 % (p/p) de resiquimod.

2. Una composición que comprende 4-amino-a,a-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol (resiquimod), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el aumento de una respuesta inmunitaria mediada por células en un sujeto que padece un CTCL, donde la composición ha administrarse por vía tópica, transdérmica, intradérmica o intralesional, donde la composición comprende aproximadamente un 0,03-0,06 % (p/p) de resiquimod.

3. La composición para el uso de la realización 1 o 2, donde la composición se aplica a al menos una lesión del CTCL del sujeto.

4. La composición para el uso de la realización 1 o 2, donde la administración da como resultado al menos un aclaramiento parcial de al menos una lesión de CTCL en la que no se aplicó la composición.

5. La composición para el uso de la realización 1 o 2, donde la administración resulta en un aclaramiento del 50 % o más de las lesiones totales de CTCL en el sujeto.

6. La composición para el uso de la realización 1 o 2, donde la cantidad de resiquimod que se administra al sujeto es desde aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg.

7. La composición para el uso de la realización 1 o 2, donde la composición se administra al sujeto con una frecuencia de al menos una vez al día, al menos una vez por semana, o al menos una vez al mes.

8. La composición para el uso de la realización 1 o 2, donde el compuesto se administra al sujeto durante un primer periodo de tratamiento y durante un segundo periodo de tratamiento, y donde el primer periodo de tratamiento y el segundo periodo de tratamiento están separados por un periodo de no tratamiento.

9. La composición para el uso de la realización 8, donde la composición se administra al sujeto durante el primer periodo de tratamiento con una frecuencia de al menos una vez al día, al menos una vez por semana, o al menos una vez al mes.

10. La composición para el uso de la realización 9, donde el primer periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, al menos aproximadamente de cuatro semanas, al menos aproximadamente de cinco semanas, al menos aproximadamente de seis semanas, al menos aproximadamente de siete semanas, o al menos aproximadamente de ocho semanas.

11. La composición para el uso de la realización 9, donde el segundo periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, al menos aproximadamente de cuatro semanas, al menos aproximadamente de cinco semanas, al menos aproximadamente de seis semanas, al menos aproximadamente de siete semanas, o al menos aproximadamente de ocho semanas.

12. La composición para el uso de la realización 9, donde el periodo de no tratamiento que separa el primer periodo de tratamiento y el segundo periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de una semana, al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, o al menos aproximadamente de cuatro semanas.

13. La composición para el uso de la realización 1 o 2, donde el sujeto es un ser humano.

La presente divulgación incluye un método de tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL) en un sujeto. Los pacientes con CTCL avanzado tienen una capacidad significativamente alterada para generar una respuesta inmunitaria mediada por células, y esta discapacidad hace difícil que el sistema inmunitario del paciente controle y contenga el CTCL. En una realización no limitante, los compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria (IRM) se utilizan para estimular las respuestas inmunitarias de otras poblaciones de células inmunitarias, que todavía respondan, para ayudar a controlar y contener el CTCL.

La presente invención se basa en parte en el descubrimiento inesperado de que una formulación que contenga resiquimod (4-amino-a,a-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol o una sal del mismo) es particularmente ventajosa para el tratamiento del CTCL debido a que proporciona un efecto pro-inflamatorio local en las lesiones diana tratadas, mientras que las lesiones distantes también responden debido a la activación inmunitaria sistémica.

Como se describe en el presente documento, las lesiones diana tratadas presentan un importante flujo intralesional de células T citotóxicas y células NK activadas lo que se manifiesta en un aumento de la expresión de granzima e IFN-Y. La divulgación proporciona adicionalmente pruebas de un aumento inmunitario sistémico, que incluye la activación progresiva de células dendríticas mieloides y células NK circulantes en la sangre. En realizaciones particulares, las formulaciones inducen altas tasas de respuesta clínica tanto de la lesión diana tratada localmente, como de las lesiones distantes, y poseen la capacidad de reforzar la inmunidad celular sistémica. Las divulgaciones del presente documento son relevantes para el tratamiento no solo del CTCL, sino también de otros cánceres cutáneos.

Definiciones

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. Aunque en la práctica o análisis de la invención también se puede usar cualquier método y material similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, se describen los métodos y materiales preferidos.

Como se utilizan en el presente documento, cada uno de los siguientes términos tiene el significado asociado con él en esta sección.

Los artículos "un" y "una" se usan en el presente documento para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. Como ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.

"Aproximadamente", como se usa en el presente documento, cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal y similares, pretende abarcar variaciones de ± 20 % o ± 10 %, más preferentemente ± 5 %, incluso más preferentemente ± 1 %, y aún más preferentemente ± 0,1 % del valor especificado, ya que dichas variaciones son apropiadas para realizar los métodos divulgados.

Como se utiliza en el presente documento, el término "IRM" se refiere a un modificador de la respuesta inmunitaria.

Un "agonista" como se utiliza en el presente documento se refiere a un compuesto que puede combinarse con un receptor (por ejemplo, un TLR) para inducir una actividad celular. Un agonista puede ser un ligando que se una directamente al receptor. De manera alternativa, un agonista puede combinarse con un receptor de manera indirecta mediante, por ejemplo, (a) la formación de un complejo con otra molécula que se una directamente con el receptor, o (b) cualquier forma que resulte en la modificación de otro compuesto de manera que el otro compuesto se una directamente con el receptor. Se puede hacer referencia a un agonista de un TLR en particular (por ejemplo, un agonista del TLR6) o una combinación particular de TLR (por ejemplo, un agonista de TLR 7/8 - un agonista tanto de TLR7 y TLR8).

"Actividad inmunitaria mediada por células" como se utiliza en el presente documento se refiere a una actividad biológica que se considera parte de una respuesta inmunitaria mediada por células tal como, por ejemplo, un aumento de la producción de al menos una citocina TH1.

"Célula inmunitaria" como se utiliza en el presente documento se refiere a una célula del sistema inmunitario, es decir, una célula que está implicada directa o indirectamente en la generación o mantenimiento de una respuesta inmunitaria, tanto si la respuesta inmunitaria es innata, adquirida, humoral, o mediada por células.

Un "signo" o "signo clínico" como se utiliza en el presente documento se refiere a un hallazgo físico objetivo relacionado con una afección particular capaz de ser descubierto por alguien distinto del paciente.

Un "síntoma" como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier prueba subjetiva de enfermedad o de la afección del paciente.

"Aclaramiento" cuando se aplica a una lesión se refiere a la reducción de tamaño, número y/o gravedad de una o más lesiones de un sujeto. Por lo tanto, el término "aclaramiento" puede aplicarse a una única lesión, un subconjunto de la lesión total, o el total de lesiones de un sujeto. En una realización, el aclaramiento tiene lugar en al menos una lesión en la que se administró la composición para su uso de acuerdo con la invención. En otra realización, el aclaramiento tiene lugar en al menos una lesión en la que no se administró la composición para su uso de acuerdo con la invención.

El término "anormal", cuando se utiliza en el contexto de organismos, tejidos, células o componentes de las mismas, se refiere a los organismos, tejidos, células o componentes de las mismas que se diferencian al menos en una característica observable o detectable (por ejemplo, la edad, tratamiento, momento del día, etc.) de los organismos, tejidos, células o componentes de las mismas que presentan la respectiva característica "normal" (esperada). Las características que son normales o esperadas para un tipo de célula o de tejido pueden ser anormales para un tipo de célula o tejido diferente.

Una "enfermedad" como se utiliza en el presente documento es un estado de salud de un animal donde el animal no puede mantener la homeostasis, y donde si la enfermedad no mejora, la salud del animal continúa deteriorándose.

Por el contrario, como se utiliza en el presente documento un "trastorno" en un animal es un estado de salud en el que el animal es capaz de mantener la homeostasis, pero en el que el estado de salud del animal es menos favorable de lo que sería en ausencia del trastorno. Si se deja sin tratar, un trastorno no necesariamente causa una disminución adicional en el estado de salud del animal.

Como se utiliza en el presente documento, una enfermedad o trastorno se "alivia" o "trata" si se reduce la gravedad de un síntoma de la enfermedad o trastorno, la frecuencia con la que un paciente experimenta dicho síntoma, o ambas.

"Mejorar" como se utiliza en el presente documento se refiere a cualquier reducción en la extensión, gravedad, frecuencia, y/o probabilidad de un síntoma o signo clínico característicos de una afección en particular.

Como se utiliza en el presente documento, un tratamiento "terapéutico" es un tratamiento administrado a un sujeto que presenta signos de patología, con el fin de disminuir o eliminar estos signos.

Como se utiliza en el presente documento, el término "tratamiento" o "tratar" se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico, es decir, un compuesto útil dentro de la invención (solo o en combinación con otro agente farmacéutico), a un paciente, o aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido o línea celular aislada de un paciente (p.ej., para diagnóstico o aplicaciones ex vivo), que tiene una enfermedad o trastorno, un síntoma de una enfermedad o trastorno o el potencial de desarrollar una enfermedad o trastorno, con el propósito de curar, cicatrizar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, recuperar, mejorar o afectar a la enfermedad o trastorno, los síntomas de la enfermedad o trastorno o el potencial de desarrollar la enfermedad o trastorno. Dichos tratamientos pueden adaptarse o modificarse específicamente, según el conocimiento obtenido en el campo de la farmacogenómica.

Como se utiliza en el presente documento, el término "prevenir" o "prevención" significa sin desarrollo del trastorno o de la enfermedad si no se había producido ninguno, o sin desarrollo adicional del trastorno o de la enfermedad si ya se había producido el trastorno o la enfermedad. También se considera la capacidad para prevenir algunos o todos los síntomas asociados con el trastorno o la enfermedad.

Como se utilizan en el presente documento, los términos "paciente", "individuo" o "sujeto" se refieren a un ser humano o mamífero no humano. Los mamíferos no humanos incluyen, por ejemplo, el ganado y las mascotas, tales como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y murinos. Preferentemente, el paciente, individuo o sujeto es un ser humano.

Como se utilizan en el presente documento, las expresiones "cantidad eficaz", "cantidad farmacéuticamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente para proporcionar el resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Un experto habituado en la técnica puede determinar una cantidad terapéutica apropiada en cualquier caso individual utilizando experimentación de rutina.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto administrado preparada a partir de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos, bases inorgánicas, ácidos orgánicos, bases inorgánicas, solvatos, hidratos y clatratos de los mismos. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen sulfato, hidrógeno sulfato, ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico (incluyendo hidrógeno fosfato y dihidrógeno fosfato). Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse a partir de ácidos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y clases sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfonico, p-toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos para su uso de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas que incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y sales de metales de transición tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas fabricadas a partir de aminas básicas tales como, por ejemplo, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiados con el compuesto.

Como se utiliza en el presente documento, el término "composición" o la expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de al menos un compuesto útil dentro de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un paciente. Existen múltiples técnicas de administración de un compuesto en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, intravenosa, oral, aerosol, inhalatoria, rectal, vaginal, transdérmica, intranasal, bucal, sublingual, parenteral, intratecal, intragástrica, oftálmica, pulmonar y tópica.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptables, tal como una carga líquida o sólida, estabilizante, agente de dispersión, agente suspensor, diluyente, excipiente, agente espesante, disolvente o material encapsulante, implicados en llevar o transportar un compuesto útil dentro de la invención dentro o al paciente de modo que pueda realizar su función prevista. Normalmente, dichas construcciones se llevan o transportan desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Cada vehículo también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, incluido el compuesto útil dentro de la invención, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agentes tensioactivos; ácido algínico; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones tampón de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. Como se utiliza en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye también todos y cada uno de los revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, y agentes retardadores de la absorción, y similares que son compatibles con la actividad del compuesto útil dentro de la invención, y son fisiológicamente aceptables para el paciente. Los compuestos activos complementarios también se pueden incorporar en las composiciones. El "vehículo farmacéuticamente aceptable" puede incluir adicionalmente una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto útil dentro de la invención. Se conocen en la técnica otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas usadas en la práctica de la invención y se describen, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA).

Como se utiliza en el presente documento, una "cantidad eficaz" de un vehículo de suministro es la cantidad suficiente para unirse o suministrar eficazmente un compuesto.

Como se utiliza en el presente documento, el término "potencia" se refiere a la dosis necesaria para producir la mitad de la respuesta máxima (ED⁵⁰).

Como se utiliza en el presente documento, El término "eficacia" se refiere al efecto máximo (E^max) que se alcanza dentro de un ensayo.

Intervalos: a lo largo de esta divulgación, se pueden presentar diversos aspectos de la invención en un formato de intervalo. Debería entenderse que la descripción en formato de intervalo es únicamente por conveniencia y brevedad y no debería interpretarse como una limitación inflexible en el alcance de la invención. En consecuencia, debería considerarse que la descripción de un intervalo ha divulgado específicamente todos los posibles subintervalos así como valores numéricos individuales en ese intervalo. Por ejemplo, debería considerarse que la descripción de un intervalo tal como de 1 a 6 tiene subintervalos específicamente divulgados tales como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6, etc., así como números individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 y 6. Esto es aplicable independientemente de la amplitud del intervalo.

Descripción

El CTCL es un cáncer indolente (de bajo grado) de los glóbulos blancos sanguíneos que afecta en primer lugar a la piel y afecta solo secundariamente a otros sitios del sujeto. Esta enfermedad implica la proliferación incontrolable de los linfocitos T conocidos como células T auxiliares (TH). La proliferación de las células T auxiliares da como resultado la penetración, o infiltración, de estas células anormales en las capas de la dermis o epidermis de la piel.

Los modificadores de la respuesta inmunitaria ("IRM") incluyen compuestos que poseen una actividad inmunomoduladora, que incluye, pero no se limitan a, actividad antivírica y antitumoral. Ciertos IRM modulan la producción y secreción de citocinas. Por ejemplo, ciertos compuestos IRM inducen la producción y secreción de citocinas tales como, por ejemplo, interferones tipo I, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1, y/o MCP-1. Como otro ejemplo, ciertos compuestos IRM pueden inhibir la producción y secreción de citocinas TH2, tales como IL-4 e IL-5. Adicionalmente, se ha expuesto que algunos compuestos IRM suprimen la IL-1 y el TNF (véase la Patente de EE.UU. N.° 6.518.265).

Ciertos IRM son moléculas orgánicas pequeñas (por ejemplo, de un peso molecular por debajo de aproximadamente 1.000 Daltons, preferentemente por debajo de aproximadamente 500 Daltons) tales como las que se describen en, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N.° 4.689.338; 4.929.624; 5.266.575; 5.268.376; 5.346.905; 5.352.784; 5.389.640; 5.446.153; 5.482.936; 5.756.747; 6.110.929; 6.194.425; 6.331.539; 6.376.669; 6.451.810; 6.525.064; 6.541.485; 6.545.016; 6.545.017; 6.573.273; 6.656.938; 6.660.735; 6.660.747; 6.664.260; 6.664.264; 6.664.265; 6.667.312; 6.670.372; 6.677.347; 6.677.348; 6.677.349; 6.683.088; 6.756.382; 6.797.718; 6.818.650; y 7.7091.214; Las Publicaciones de Patente de EE. UU. N.° 2004/0091491; 2004/0176367; y 2006/0100229; y las Publicaciones Internacionales N.° WO 2005/18551, WO 2005/18556, WO 2005/20999, WO 2005/032484, WO 2005/048933, WO 2005/048945, WO 2005/051317, WO 2005/051324, WO 2005/066169, WO 2005/066170, WO 2005/066172, WO 2005/076783, WO 2005/079195, WO 2005/094531, WO 2005/123079, WO 2005/123080, WO 2006/009826, WO 2006/009832, WO 2006/026760, WO 2006/028451, WO 2006/028545, WO 2006/028962, WO 2006/029115, WO 2006/038923, WO 2006/065280, WO 2006/074003, WO 2006/083440, WO 2006/086449, WO 2006/091394, WO 2006/086633, WO 2006/086634, WO 2006/091567, WO 2006/091568, WO 2006/091647, WO 2006/093514, y WO 2006/098852.

Ejemplos adicionales de IRM de molécula pequeña incluyen ciertos derivados de la purina (tales como los descritos en las Patentes de EE.UU. N.° 6.376.501 y 6.028.076). ciertos derivados de amidas de imidazoquinolina (tales como los descritos en la Patente de EE. UU. N.° 6.069.149), ciertos derivados de la imidazopiridina (tales como las descritas en la Patente de EE. UU. N.° 6.518.265), ciertos derivados del bencimidazol (tales como los descritos en la Patente de EE.UU. N.° 6.387.938), ciertos derivados de una 4-aminopirimidina fusionada a un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene nitrógeno (tales como los derivados de adenina descritos en las Patentes de EE.UU. N.° 6.376.501; 6.028.076 y 6.329.381; y en el documento WO 02/08905), y ciertos derivados de la 3-p-D-ribofu ranosiltiazolo[4,5-d]pirimidina (tales como los descritos en la Publicación de EE. UU. N.° 2003/0199461), y ciertos compuestos inmunopotenciadores de molécula pequeña tales como los descritos, por ejemplo, en la Publicación de Patente de EE. UU. N.° 2005/0136065.

El compuesto IRM puede ser un modificador de la respuesta inmunitaria de molécula pequeña (por ejemplo, con un peso molecular de menos de aproximadamente 1.000 Daltons). En realizaciones preferidas, el compuesto IRM comprende 4-amino-a,a-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol (es decir, resiquimod) o una sal del mismo.

A menos de que se indique de otra manera, la referencia a un compuesto puede incluir el compuesto en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualquier isómero (por ejemplo, un diaestereómero o enantiómero), una sal, un solvato, un polimorfo, y similares. En particular, si un compuesto es activo ópticamente, la referencia al compuesto puede incluir cada uno de los enantiómeros del compuesto así como mezclas racémicas de los enantiómeros.

El compuesto IRM puede ser un agonista de al menos un TLR tal como, por ejemplo, al menos uno de TLR7 o TLR8. El IRM también puede ser en algunos casos un agonista del TLR9. En algunas realizaciones, El compuesto IRM puede ser un agonista de al menos uno de TLR7 y TLR8 tal como, por ejemplo, un agonista de TLR7/8, un agonista selectivo de TLR8, o un agonista selectivo de TLR7.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "agonista selectivo de TLR8" se refiere a cualquier compuesto que actúa como un agonista de TLR8, pero no actúa como un agonista de TLR7.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "agonista selectivo de TLR7" se refiere a un compuesto que actúa como un agonista de TLR7, pero no actúa como un agonista de TLR8.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "agonista de TLR7/8" se refiere a un compuesto que actúa como un agonista tanto de TLR7 como de TLR8.

Un agonista selectivo de TLR8, o un agonista selectivo de TLR7, pueden actuar como agonista para el TLR indicado y uno o más de entre el TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR9, o el TLR10. En consecuencia, aunque un "agonista selectivo de TLR8" se puede referir a un compuesto que actúa como agonista para el TLR8 y no para otro TLR, puede referirse de manera alternativa a un compuesto que actúa como un agonista del TLR8 y, por ejemplo, el TLR6. De manera similar, un "agonista selectivo de TLR7" se puede referir a un compuesto que actúa como agonista para el TLR7 y no para otro TLR, pero puede referirse de manera alternativa a un compuesto que actúa como un agonista del TLR7 y, por ejemplo, el TLR6.

El agonismo para TLR de un compuesto en particular se puede evaluar de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, se describen ensayos y líneas celulares recombinantes adecuados para la detección del agonismo para TLR de compuestos de ensayo, por ejemplo, en las Publicaciones de Patente de EE. UU. N.° US 2004/0014779, US 2004/0132079, US 2004/0162309, US 2004/0171086, US 2004/0191833, y US 2004/0197865.

Independientemente del ensayo en particular que se emplee, se puede identificar un compuesto como agonista de un TLR en particular si al llevar a cabo el ensayo con un compuesto da como resultado al menos un aumento del umbral de alguna actividad biológica mediada por el TLR en particular. Por el contrario, se puede identificar un compuesto que no actúe como agonista de un TLR especificado si, cuando se utiliza para llevar a cabo un ensayo diseñado para detectar una actividad biológica mediada por el TLR especifico, el compuesto falla en producir un aumento del umbral de la actividad biológica. A menos de que se indique de otra manera, un aumento de la actividad biológica se refiere a un aumento de la misma actividad biológica sobre la que se observa en un control apropiado. Se puede llevar a cabo o no un ensayo en conjunción con el control apropiado. Con la experiencia, un experto en la técnica puede desarrollar la suficiente familiaridad con un ensayo en particular (por ejemplo, el intervalo de valores observado en un control apropiado en condiciones de ensayo específicas) como para que no sea siempre necesario llevar a cabo un control para determinar el agonismo para un TLR de un compuesto en un ensayo en particular.

El aumento preciso del umbral de la actividad biológica mediada por un TLR para la determinación de si un compuesto en particular es un agonista o no de un TLR particular en un ensayo determinado puede variar de acuerdo con factores conocidos en la técnica, que incluye, pero no se limita, a la actividad biológica observada como punto final del ensayo, el método utilizado para medir o detectar el punto final del ensayo, la relación señal respecto a ruido del ensayo, la precisión del ensayo, y si el mismo ensayo se está utilizando para determinar el agonismo de un compuesto para más de un TLR. En consecuencia, no es práctico exponer en general el aumento de umbral de la actividad biológica mediada por el TLR necesario para identificar un compuesto que es agonista o no agonista de un TLR en particular para todos los ensayos posibles. Los expertos en la técnica, sin embargo, pueden determinar fácilmente el umbral apropiado con la debida consideración de dichos factores.

En una realización, los ensayos que emplean células HEK293 transfectadas con un gen estructural TLR que se puede expresar puede utilizar un umbral de, por ejemplo, al menos un aumento de tres veces de una actividad biológica mediada por TLR (por ejemplo, la activación de NFKB) cuando se proporciona el compuesto a una concentración de, por ejemplo, desde aproximadamente 1 |jM a aproximadamente 10 |jM para la identificación de un compuesto como agonista del TLR transfectado en la célula. Sin embargo, en ciertas circunstancias puede que sean adecuados diferentes umbrales y/o diferentes intervalos de concentración. También, pueden ser apropiados diferentes umbrales para diferentes ensayos.

El pretratamiento de las células mononucleares de sangre periférica (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC) con un interferón Tipo II tal como, por ejemplo, el IFN-y aumenta significativamente la producción de IL-12 por las PBMC estimuladas con los compuestos IRM. De hecho, se ha demostrado que la sensibilización con el IFN-y da como resultado niveles de producción de IL-12 comparables a los de voluntarios sanos sometidos al mismo tratamiento. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento pueden incluir poner en contacto una población celular con una dosis sensibilizante de un IFN-y Tipo II o la administración a un paciente de una dosis sensibilizante de un interferón Tipo II. El interferón Tipo II puede ser un derivado recombinante o de origen natural.

Métodos

En un aspecto, la divulgación incluye un método de tratamiento o mejora del linfoma cutáneo de células T (CTCL) en un sujeto que lo necesite. En ciertas realizaciones no limitantes, el método comprende la administración al sujeto por vía tópica, transdérmica, intradérmica o intralesional de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto modificador de la respuesta inmunitaria (IRM), con el que se trata o mejora el CTCL en el sujeto.

En otro aspecto, la divulgación incluye un método de aumento de una respuesta inmunitaria mediada por células en un sujeto que padece un CTCL. En ciertas realizaciones no limitantes, el método comprende la administración al sujeto por vía tópica, transdérmica, intradérmica o intralesional de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto IRM, con el que aumenta la respuesta inmunitaria en el sujeto.

En distintas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores o cualquier aspecto de la invención delineada en el presente documento, la administración de la composición al sujeto es tópica. De acuerdo con la invención, El compuesto IRM comprende el 4-amino-a,a-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones de la invención, la composición comprende un gel. Incluso en otras realizaciones, la composición comprende desde aproximadamente un 0,01 % (p/p) de IRM a aproximadamente un 0,5 % (p/p) de IRM. En otras realizaciones más de la invención, la composición comprende desde aproximadamente un 0,03 % (p/p) de IRM a aproximadamente un 0,06 % (p/p) de IRM.

En distintas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores o cualquier aspecto de la invención delineada en el presente documento, la composición se aplica a al menos una lesión del CTCL del sujeto. En ciertas realizaciones de la invención, la administración da como resultado al menos un aclaramiento parcial de la al menos una lesión de CTCL en la que se aplicó la composición. En otras realizaciones de la invención, la administración da como resultado al menos un aclaramiento parcial de la al menos una lesión de CTCL en la que no se aplicó la composición. En otras realizaciones más de la invención, la administración resulta en un aclaramiento del 50 % o más de las lesiones totales de CTCL en el sujeto. En otras realizaciones más de la invención, la cantidad de IRM que se administra al sujeto es desde aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. En otras realizaciones más de la invención, la cantidad de IRM que se administra al sujeto es desde aproximadamente 100 ng/lesión a aproximadamente 1 mg/lesión. En otras realizaciones más de la invención, la composición se administra al sujeto con una frecuencia de al menos una vez al día, al menos una vez por semana, o al menos una vez al mes. En otras realizaciones más de la invención, la composición se administra al sujeto de manera repetida durante una duración al menos de un día, al menos de una semana, al menos de un mes, o al menos de un año.

En distintas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, la administración activa una respuesta inmunitaria antitumoral mediada por células en el sujeto. En ciertas realizaciones, la administración induce la infiltración de células NK activadas o células T activadas en al menos una lesión del sujeto. En otras realizaciones, la administración da como resultado un aumento del nivel de granzima o IFNa en al menos una lesión del sujeto. Incluso en otras realizaciones, la administración activa las células dendríticas mieloides circulantes o las células NK circulantes en la sangre del sujeto. Incluso en otras realizaciones, las células dendríticas mieloides circulantes activadas tienen aumentada la expresión de CD80.

En distintas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores o cualquier aspecto de la invención delineada en el presente documento, la composición se administra al sujeto durante un primer periodo de tratamiento y durante un segundo periodo de tratamiento, y donde el primer periodo de tratamiento y el segundo periodo de tratamiento están separados por un periodo de no tratamiento. En ciertas realizaciones de la invención, la composición se administra al sujeto durante el primer periodo de tratamiento con una frecuencia de al menos una vez al día, al menos una vez por semana, o al menos una vez al mes. En otras realizaciones de la invención, el gel se administra al sujeto durante el segundo periodo de tratamiento con una frecuencia de al menos una vez al día, al menos una vez por semana, o al menos una vez al mes. En otras realizaciones más de la invención, el primer periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, al menos aproximadamente de cuatro semanas, al menos aproximadamente de cinco semanas, al menos aproximadamente de seis semanas, al menos aproximadamente de siete semanas, o al menos aproximadamente de ocho semanas. En otras realizaciones más de la invención, el segundo periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, al menos aproximadamente de cuatro semanas, al menos aproximadamente de cinco semanas, al menos aproximadamente de seis semanas, al menos aproximadamente de siete semanas, o al menos aproximadamente de ocho semanas. En otras realizaciones más de la invención, el periodo de no tratamiento que separa el primer periodo de tratamiento y el segundo periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de una semana, al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, o al menos aproximadamente de cuatro semanas. En otras realizaciones más de la invención, el sujeto es un mamífero. En otras realizaciones más de la invención, el mamífero es un ser humano.

Formulación, Dosificación y Administración

El compuesto IRM puede proporcionarse en una formulación adecuada para ponerse en contacto con las células in vitro o para la administración a un sujeto. En una realización, la formulación se administra al sujeto por vía inhalatoria, tópica, oral, nasal, bucal, rectal, pleural, peritoneal, vaginal, intramuscular, subcutánea, transdérmica, epidural, intratecal o intravenosa. En otra realización, la formulación se administra por vía tópica, intradérmica, transdérmica o intralesional. En otra realización más, la formulación que contiene el compuestos IRM es un gel.

En una realización, el sujeto es un ave o un mamífero que incluye pero no se limita a un ratón, rata, hurón, cobaya, primate no humano (tal como un mono), perro, gato, caballo, vaca, cerdo y otros animales de granja. En otra realización, el sujeto es un ser humano.

En algunas realizaciones, los métodos desvelados en el presente documento incluyen la administración de un compuesto IRM a un sujeto en una formulación de, por ejemplo, desde aproximadamente un 0,0001 % a aproximadamente un 20 % (a menos de que se indique otra cosa, todos los porcentajes proporcionados en el presente documento son peso/peso con respecto a la formulación total) al sujeto, aunque en algunas realizaciones el compuesto IRM puede administrarse utilizando una formulación que proporciona un compuesto IRM con una concentración fuera de este intervalo. En ciertas realizaciones, el método incluye la administración a un sujeto de una formulación que incluye desde aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 % de compuesto IRM, por ejemplo, una formulación que incluye aproximadamente desde un 0,1 % a aproximadamente un 0,5 % de compuesto IRM. En otras ciertas realizaciones, los métodos incluyen la administración a un sujeto de una formulación que incluye desde aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,5 % de compuesto IRM, por ejemplo, desde aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,2 % de compuesto IRM, desde aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,15 % de compuesto IRM, desde aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,1 % de compuesto IRM, desde aproximadamente un 0,025 % a aproximadamente un 0,15 % de compuesto IRM, desde aproximadamente un 0,025 % a aproximadamente un 0,1 % de compuesto IRM, desde aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,15 % de compuesto IRM, desde aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,1 % de compuesto IRM, o aproximadamente un 0,01 %, un 0,02 %, un 0,03 %, un 0,04 %, un 0,05 %, un 0,06 %, un 0,07 %, un 0,08 %, un 0,09 % o un 0,1 % de compuesto IRM.

Una cantidad de un compuesto IRM eficaz para el tratamiento del CTCL es una cantidad suficiente para limitar, reducir, mejorar, o enlentecer la progresión o gravedad de al menos un síntoma o signo clínico de CTCL. La cantidad precisa del compuesto IRM para el tratamiento del CTCL variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica que incluyen pero no se limitan a la naturaleza física y química del compuesto IRM, la naturaleza del vehículo, el régimen de dosificación que se pretende, el estado del sistema inmunitario del sujeto (por ejemplo, suprimido, comprometido, estimulado), el método de administración del compuesto IRM, y la especie a la que se va a administrar el compuesto IRM. En consecuencia, no es práctico exponer específicamente la cantidad que constituye una cantidad eficaz de compuesto IRM para el tratamiento del CTCL para todas las aplicaciones posibles. Los expertos en la técnica, sin embargo, pueden determinar fácilmente la cantidad apropiada con la debida consideración de dichos factores.

En algunas realizaciones, los métodos desvelados en el presente documento incluyen la administración de suficiente compuesto IRM a un sujeto para proporcionar una dosis de, por ejemplo, desde aproximadamente 100 pg/kg a aproximadamente 50 mg/kg al sujeto, aunque en algunas realizaciones los métodos pueden llevarse a cabo administrando el compuesto IRM con una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye la administración de suficiente compuesto IRM para proporcionar una dosis de aproximadamente 10 ng/kg a aproximadamente 10 mg/kg al sujeto. En algunas realizaciones, la dosis se puede calcular utilizando el peso corporal actual obtenido justo antes del inicio del curso del tratamiento.

Se puede calcular el área de superficie corporal (m2) antes del inicio del curso del tratamiento utilizando el método de Dubois: m2 = (peso en kg0425 x altura en cm0725) x 0,007184. En dichas realizaciones, los métodos desvelados en el presente documento incluyen la administración de suficiente compuesto IRM para proporcionar una dosis de, por ejemplo, desde aproximadamente 0,01 mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2 al paciente, aunque en algunas realizaciones los métodos pueden llevarse a cabo administrando el compuesto IRM con una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye la administración de suficiente IRM para proporcionar una dosis de desde aproximadamente 0,1 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2 al paciente.

En algunas realizaciones, los métodos desvelados en el presente documento incluyen la administración de suficiente compuesto IRM en una lesión, para proporcionar una dosis por aplicación de, por ejemplo, desde aproximadamente 100 ng/lesión a aproximadamente 1 mg/lesión del sujeto. En algunas de estas realizaciones, el método incluye la administración de suficiente compuesto IRM a un sujeto para proporcionar una dosis por aplicación de, por ejemplo, desde aproximadamente 100 pg/lesión a aproximadamente 1 mg/lesión del sujeto. En diversas realizaciones, el método incluye la administración de suficiente compuesto IRM a un sujeto para proporcionar una dosis por aplicación de, por ejemplo, al menos aproximadamente 100 pg/lesión, al menos aproximadamente 200 pg/lesión, al menos aproximadamente 300 pg/lesión, al menos aproximadamente 400 pg/lesión, al menos aproximadamente 500 pg/lesión, al menos aproximadamente 600 pg/lesión, al menos aproximadamente 700 pg/lesión, al menos aproximadamente 800 pg/lesión, o al menos aproximadamente 900 pg/lesión del sujeto.

El régimen de dosificación y la duración de la terapia puede depender al menos en parte de muchos factores conocidos en la técnica que incluyen pero no se limitan a la naturaleza física y química del compuesto IRM, la naturaleza del vehículo, la cantidad de IRM a administrarse, el estado del sistema inmunitario del sujeto (por ejemplo, suprimido, comprometido, estimulado), el método de administración del compuesto IRM, y la especie a la que se va a administrar el compuesto IRM. En consecuencia no es práctico exponer específicamente el régimen de dosificación y la duración de la terapia eficaz para el tratamiento del CTCL para todas las aplicaciones posibles. Los expertos en la técnica, sin embargo, pueden determinar fácilmente un régimen de dosificación y duración de la terapia apropiados con la debida consideración de dichos factores.

En algunas realizaciones, el compuesto IRM se puede administrar basándose en "según las necesidades", es decir, solo cuando aparecen los síntomas o signos clínicos del CTCL. En otras realizaciones, el compuesto IRM se puede administrar durante una duración de tiempo prescrita, tal como al menos un día, al menos una semana, al menos un mes, o al menos un año. En algunas realizaciones de la invención, el compuesto IRM puede administrarse, por ejemplo, desde una administración única a una frecuencia de al menos una vez al día durante un largo periodo. En algunas realizaciones, el compuesto IRM se puede administrar aproximadamente al menos una vez al día, aproximadamente al menos una vez por semana, o aproximadamente al menos una vez al mes. En algunas realizaciones, el compuesto IRM se puede administrar aproximadamente al menos dos veces al día, aproximadamente al menos dos veces por semana, o aproximadamente al menos dos veces al mes. La administración del compuesto IRM puede ser continua a lo largo de un periodo de tiempo prescrito o, de manera alternativa, se pueden incorporar uno o más periodos de descanso en el periodo de tiempo prescrito.

La duración de la terapia puede ser, por ejemplo, al menos de una semana, al menos de dos semanas, al menos de tres semanas, al menos de cuatro semanas, al menos de cinco semanas, al menos de seis semanas, al menos de siete semanas, al menos de ocho semanas, al menos de tres meses, al menos de cuatro meses, al menos de cinco meses, al menos de seis meses, al menos de siete meses, al menos de ocho meses, al menos de nueve meses, al menos de diez meses, al menos de once meses, o al menos de un año.

En diversas realizaciones, el compuesto IRM puede administrarse al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos siete veces a la semana durante al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, al menos trece, al menos catorce, al menos quince, o al menos dieciséis semanas, en al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, o al menos seis ciclos que no tengan incluido un periodo de descanso o que tengan incluidos al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, o al menos seis periodos de descanso de al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, o al menos diez semanas. En realizaciones particulares, el compuesto IRM se administra al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o al menos diariamente por cada uno de los ciclos de 8 semanas que tienen un periodo de descanso de 4 semanas entre cada ciclo de 8 semanas.

Las composiciones farmacéuticas que son útiles en los métodos desvelados en el presente documento pueden ser desarrolladas adecuadamente para la administración nasal, inhalatoria, oral, rectal, vaginal, pleural, peritoneal, parenteral, tópica, transdérmica, pulmonar, intranasal, bucal, oftálmica, epidural, intratecal, intravenosa u otra vía. En una realización preferida, las composiciones se desarrollan para la administración tópica, intradérmica, transdérmica o intralesional.

Las vías de administración de cualquiera de las composiciones para su uso de acuerdo con la invención incluyen la inhalatoria, oral, nasal, rectal, parenteral, sublingual, transdérmica, transmucosa (por ejemplo, sublingual, lingual, (trans)bucal, (trans)uretral, vaginal (por ejemplo, trans- y perivaginal), (intra)nasal, y (trans)rectal), intravesical, intrapulmonar, intraduodenal, intragástrica, intratecal, epidural, intrapleural, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraarterial, intravenosa, intrabronquial, por inhalación, y tópica.

Las composiciones adecuadas y las formas de dosificación incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos ovalados, píldoras, cápsulas de gel, trociscos, emulsiones, dispersiones, suspensiones, soluciones, jarabes, gránulos, perlas, parches transdérmicos, geles, polvos, aglomerados, magmas, pastillas para chupar, cremas, pastas, apósitos, lociones, discos, supositorios y pulverizadores de líquidos. Se debería entender que las formulaciones y composiciones que serían útiles en la presente invención no están limitadas a las formulaciones y composiciones particulares que se describen en el presente documento.

Un obstáculo para la administración tópica de productos farmacéuticos es la capa de estrato córneo de la epidermis. El estrato córneo es una capa altamente resistente comprendido por proteínas, colesterol, esfingolípidos, ácidos grasos libres y otros lípidos distintos, e incluye células cornificadas y vivas. Uno de los factores que limitan la tasa de penetración (flujo) de un compuesto a través del estrato córneo es la cantidad de sustancia activa que se puede cargar o aplicar sobre la superficie cutánea. Cuanto mayor sea la cantidad de sustancia activa que se aplique por unidad de área de piel, mayor será el gradiente de concentración entre la superficie cutánea y las capas inferiores de la piel, y a su vez mayor será la fuerza de difusión de la sustancia activa a través de la piel. Por tanto, es más probable que una formulación que contenga una mayor concentración de la sustancia activa dé como resultado la penetración de la sustancia activa a través de la piel, y más de esta, y con una tasa más constante, que una formulación que tenga una menor concentración, con el resto de las cosas igual.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen, pero no se limitan a, preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas, y soluciones o suspensiones. Las formulaciones que se pueden administrar por vía tópica pueden comprender, por ejemplo, desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 % (p/p) de ingrediente activo, aunque la concentración del ingrediente activo puede ser tan alta como el límite de solubilidad del ingrediente activo en el disolvente. Las formulaciones para la administración tópica pueden comprender adicionalmente uno o más de los ingredientes adicionales descritos en el presente documento.

Se pueden utilizar potenciadores de la permeabilidad. Estos materiales aumentan la tasa de penetración de fármacos a través de la piel. Los potenciadores típicos en la técnica incluyen etanol, monolaurato de glicerol, PGML (monolaurato de polietilenglicol), dimetilsulfóxido, y similares. Otros potenciadores incluyen el ácido oleico, alcohol oleílico, etoxidiglicol, laurocapram, ácidos alcanocarboxílicos, dimetilsulfóxido, lípidos polares, o N-metil-2-pirrolidona.

Un vehículo aceptable para el suministro tópico de algunas de las composiciones para su uso de acuerdo con la invención puede contener liposomas. La composición de los liposomas y su uso se conocen en la técnica, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. N.° 6.323.219.

En realizaciones alternativas, la composición farmacéutica activa por vía tópica puede combinarse opcionalmente con otros ingredientes tales como adyuvantes, antioxidantes, agentes quelantes, tensioactivos, agentes espumantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, viscosificadores, agentes tampón, conservantes, y similares. En otra realización, se incluye en la composición un potenciador de permeabilidad o penetración y es eficaz para mejorar la penetración percutánea del ingrediente activo dentro y a través del estrato córneo con respecto a una preparación que carezca del potenciador de permeabilidad. Distintos potenciadores de la permeabilidad, que incluyen el ácido oleico, alcohol oleílico, etoxidiglicol, laurocapram, ácidos alcanocarboxílicos, dimetilsulfóxido, lípidos polares, o N-metil-2-pirrolidona, son conocidos por los expertos en la técnica. En otro aspecto, la composición puede comprender adicionalmente un agente hidrotrópico, que funciona aumentando el desorden en la estructura del estrato córneo, y permitiendo de esta manera el aumento de transporte a través del estrato córneo. Distintos agentes hidrotrópicos tales como el alcohol isopropílico, propilenglicol, o sulfonato de xileno sódico, son conocidos por los expertos en la técnica.

La composición farmacéutica activa por vía tópica se debería aplicar en una cantidad eficaz para efectuar los cambios deseados. Como se utiliza en el presente documento "cantidad eficaz" significará una cantidad suficiente para cubrir la región de superficie cutánea en la que se desea un cambio. Un compuesto activo debería estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,0001 % a aproximadamente un 15 % por peso del volumen de la composición. Más preferentemente, debería estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,0005 % a aproximadamente un 5 % de la composición; más preferentemente, debería estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,001 % a aproximadamente un 1 % de la composición. Dichos compuestos pueden ser de origen sintético o natural.

Las formas de dosificación adicionales de esta invención incluyen formas farmacéuticas como se describe en las patentes de EE.UU. números 6.340.475, 6.488.962, 6.451.808, 5.972.389, 5.582.837, y 5.007.790. Las formas de dosificación adicionales también incluyen formas de dosificación como se describe en las Solicitudes de Patente de EE.UU. N.° 20030147952, 20030104062, 20030104053, 20030044466, 20030039688, y 20020051820. Las formas de dosificación adicionales incluyen también formas de dosificación como se describen en las Solicitudes PCT N.° WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755, y WO 90/11757.

Formulaciones de liberación controlada y sistemas de suministro de fármacos

Las formulaciones de liberación controlada o sostenida de una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la invención se pueden fabricar utilizando tecnología convencional. En algunos casos, las formas de dosificación que se van a utilizar pueden proporcionarse como de liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos de las mismas utilizando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapa, micropartículas, liposomas, o microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas que son conocidas por los expertos habituados en la técnica, que incluyen las descritas en el presente documento, se pueden seleccionar fácilmente para su uso en las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la invención.

La mayoría de los productos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a la que se consigue con sus equivalentes no controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de manera óptima en el tratamiento médico se caracteriza porque se va a emplear un mínimo de sustancia farmacológica para curar o controlar la afección en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la extensión de la actividad del fármaco, la reducción de la frecuencia de dosificación, el aumento de la conformidad del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden utilizar para afectar al tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como el nivel sanguíneo del fármaco, y por lo tanto puede afectar a la existencia de efectos secundarios.

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco que produzca inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y que liberen gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico durante un periodo de tiempo prolongado. Con el fin de mantener este nivel constante del fármaco en el cuerpo, el fármaco se debe liberar desde la forma de dosificación con una velocidad que remplace la cantidad de fármaco que se metabolice y excrete del cuerpo.

La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular mediante distintos inductores, por ejemplo, el pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. La expresión "componente de liberación controlada" en el contexto de la presente invención se define en el presente documento como un compuesto o compuestos, que incluye, pero no se limitan a, polímeros, matrices poliméricas, geles, membranas permeables, liposomas, o microesferas o una combinación de los mismos que facilite la liberación controlada del ingrediente activo.

En ciertas realizaciones, las formulaciones para su uso de acuerdo con la presente invención pueden ser, pero no se limitan a, formulaciones de liberación a corto plazo, de compensación rápida, así como de liberación controlada, por ejemplo, sostenida, de liberación retardada y pulsátil.

La expresión liberación sostenida se usa en su sentido convencional para referirse a una formulación farmacológica que proporciona la liberación gradual de un fármaco durante un período prolongado de tiempo y que puede, aunque no necesariamente, dar como resultado niveles sanguíneos sustancialmente constantes de un fármaco durante un período prolongado de tiempo. El período de tiempo puede ser de hasta un mes o más y debería ser una liberación más larga que la misma cantidad de agente administrado en forma de bolo.

Para la liberación sostenida, los compuestos pueden formularse con un polímero adecuado o material hidrófobo que proporcione propiedades de liberación sostenida a los compuestos. Como tal, los compuestos para su uso de acuerdo con la invención se pueden administrar en forma de micropartículas, por ejemplo, mediante inyección o en forma de obleas o discos mediante un implante.

En una realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran a un paciente, solos o en combinación con otro agente farmacéutico, utilizando una formulación de liberación sostenida.

La expresión liberación retardada se utiliza en el presente documento en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que proporciona una liberación inicial del fármaco después de cierto retraso tras la administración del fármaco y que puede, aunque no necesariamente, incluir un retraso de aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 24 horas.

La expresión liberación pulsátil se utiliza en el presente documento en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que proporciona la liberación del fármaco de tal manera que produce perfiles plasmáticos pulsátiles del fármaco después de la administración del fármaco.

La expresión liberación inmediata se usa en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que proporciona la liberación del fármaco inmediatamente después de la administración del fármaco.

Como se utiliza en el presente documento, a corto plazo se refiere a cualquier período de tiempo de hasta e incluyendo aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 20 minutos o aproximadamente 10 minutos y todos y cada uno de los incrementos completos o parciales de los mismos después de la administración del fármaco.

Como se utiliza en el presente documento, de compensación rápida se refiere a cualquier período de tiempo de hasta e incluyendo aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 20 minutos, o aproximadamente 10 minutos y todos y cada uno de los incrementos completos o parciales de los mismos después de la administración del fármaco.

Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de discernir no utilizando más que la experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos, realizaciones, reivindicaciones, y ejemplos descritos en el presente documento. Dichos equivalentes se consideran dentro del alcance de la presente invención y cubiertos por las reivindicaciones adjuntas a esta. Por ejemplo, se debería entender que, las modificaciones en las condiciones de reacción, que incluyan pero no se limitan a los tiempos de reacción, tamaño/volumen de la reacción, y reactivos experimentales, tales como disolventes, catalizadores, presiones, condiciones atmosféricas, por ejemplo, atmósfera de nitrógeno y agentes reductores/oxidantes, con alternativas reconocidas en la técnica y que no utilizan más que la experimentación de rutina, están dentro del alcance de la presente solicitud.

Se tiene que entender que cualesquiera que sean los valores e intervalos proporcionados en el presente documento, todos los valores e intervalos englobados por estos valores e intervalos, se prevé que estén todos incluidos dentro del alcance de la presente invención. Por otra parte, todos los valores que se encuentren dentro de estos intervalos, así como los límites superior o inferior de un intervalo de valores, también están contemplados por la presente solicitud.

Los siguientes ejemplos ilustran más aspectos de la presente invención. Sin embargo, de ninguna manera son una limitación de las enseñanzas o la divulgación de la presente invención como se establece en el presente documento.

EJEMPLOS

La invención se describe ahora en referencia a los siguientes Ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos, y la invención no se limita a estos Ejemplos, sino que más bien engloba todas las variaciones que sean evidentes como resultado de las enseñanzas proporcionadas en el presente documento.

Ejemplo 1:

Como se ha descrito en el presente documento por primera vez, se inició un ensayo sin ocultación de Fase I con dosis variables de resiquimod en gel para pacientes con CTCL, en estadios IA-IIA.

Se aplicó a cuatro pacientes altamente refractarios (tres en estadio IB; uno en estadio IIA), en los que habían fallado más de seis tratamientos previos de media, que incluían interferón, bexaroteno oral, PUVA (psoraleno radiación UVA), mostaza nitrogenada tópica, carmustina tópica, esteroides tópicos potentes y radiación con rayo de electrones, no más de 500 mg/aplicación de un 0,06 % de resiquimod en gel hasta en cuatro lesiones diana con frecuencias variables durante dos ciclos de ocho semanas con un periodo de descanso de cuatro semanas entre ellos.

Todos los pacientes tratados experimentaron un aclaramiento de las lesiones diana, así como una mejoría de las lesiones distantes no tratadas y una mejoría en la gravedad del prurito.

Todos los pacientes experimentaron varios días de fiebre de bajo grado al iniciar con el fármaco. Los resultados preliminares demuestran un importante flujo intralesional de células T citotóxicas y células NK activadas lo que se manifiesta en un aumento de la expresión de granzima e interferón gamma. La evidencia del aumento inmunitario sistémico incluye la activación progresiva de las células dendríticas mieloides circulantes y las células NK.

Los resultados de la Fase I indican que el resiquimod en gel es un agente terapéutico eficaz para el CTCL con propiedades de aumento inmunitario potentes. Los resultados expuestos en el presente documento indican que el resiquimod induce altas tasas de respuesta clínica de las lesiones tanto tratadas como las no tratadas, distantes, y posee la capacidad de reforzar de manera significativa la inmunidad celular sistémica dirigida contra el CTCL. La importancia de estos hallazgos es significativa no solo para el tratamiento del CTCL, sino también para el tratamiento de otros cánceres cutáneos.

Ejemplo 2.

El ensayo en Fase I expuesto en el Ejemplo 1 se expandió hasta un total de diez pacientes (en los cuales habían fallado al menos dos terapias anteriores, y en la mayoría de los cuales habían fallado cinco o más terapias anteriores). Ocho de estos pacientes recibieron un tratamiento con un 0,06 % de resiquimod en gel, mientras que los dos pacientes restantes recibieron un tratamiento con un 0,03 % de resiquimod en gel.

El diseño del ensayo final requiere un total de 16-20 pacientes, con una primera media cohorte tratada por vía tópica con gel al 0,06 % y la segunda media cohorte tratada por vía tópica con gel al 0,03 %.

De acuerdo con el diseño del estudio, solo se permite el tratamiento de cuatro a cinco lesiones diana durante ocho semanas; seguido por cuatro semanas de descanso y otras ocho semanas de terapia. La evaluación final se lleva a cabo después de cuatro semanas sin terapia.

Los datos iniciales se hicieron disponibles para nueve pacientes.

Ocho de estos nueve pacientes habían demostrado una respuesta significativa al tratamiento según se midió por la reducción de la lesión. De estos ocho pacientes, todos tenían una respuesta clínica significativa (definida como más de un 50 % de disminución en la extensión de la implicación cutánea por lesiones de la piel del linfoma cutáneo de células T), y dos habían experimentado una respuesta clínica completa (definida como el aclaramiento de toda evidencia de enfermedad en la piel y en cualquier sitio). La Figura 1 comprende fotografías de un paciente en el estudio en Fase I. Este paciente, que era refractario a los tratamientos previos, presentó aclaramiento de las lesiones cutáneas en la semana 8 de tratamiento.

Esto es una tasa de respuesta inesperadamente alta, que se consideraría en el campo como sin precedentes ya que la mayoría de los agentes tópicos producen tasas de respuesta de aproximadamente el 50 % o menos. El presente tratamiento fue bien tolerado sin ningún efecto adverso grave; los únicos problemas menores fueron alguna irritación cutánea causada por la aplicación del gel.

Los análisis de los resultados del ensayo indicaron que había una importante activación de las respuestas inmunitarias antitumorales directamente en los sitios lesionales tratados con el gel tópico. Esta respuesta incluía la infiltración de las lesiones durante la terapia mediante células citolíticas naturales altamente activadas así como células T citotóxicas CD8+ activadas. Tanto las células NK como las células T CD8+ que entraron en las lesiones durante la terapia expresaban altos niveles de interferón gamma, granzima y perforina (donde la granzima y la perforina son enzimas citolíticas necesarias para eliminar las células tumorales).

El análisis de los resultados del ensayo también indicó una activación de células inmunitarias importantes en la sangre periférica de los pacientes, que incluían células dendríticas mieloides (como se evidenciaba por el aumento de expresión de la molécula co-estimulante CD80) y células citolíticas naturales circulantes (como se evidenciaba por el aumento de expresión de CD107 sobre las células NK CD56+).

La Figura 2 ilustra el aumento de expresión de CD80 en las células dendríticas mieloides CD11c+ en la sangre periférica de los pacientes, lo que indica la activación de estas células durante las ocho semanas iniciales de la terapia y de nuevo después de la interrupción del tratamiento durante cuatro semanas que terminó la semana 12.

Los resultados obtenidos hasta ahora no tienen precedentes, en vista de los datos anteriores menos prometedores del tratamiento cutáneo de lesiones de CTCL en la práctica clínica actual. El ensayo con resiquimod para el CTCL demostró que el tratamiento tópico es bien tolerado, fácil de cumplir, y muestra solo un grado I de toxicidad cutánea. Las tasas de respuesta clínica eran altas para las lesiones tratadas y no tratadas entre los pacientes de CTCL refractarios en un estadio temprano. Además, los estudios demostraron una activación inmunitaria sistémica en pacientes tratados con el resiquimod en gel.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende 4-amino-a,a-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol (resiquimod), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o mejora del linfoma cutáneo de células T (CTCL), donde la composición ha de administrarse por vía tópica, transdérmica, intradérmica o intralesional, donde la composición comprende aproximadamente un 0,03-0,06 % (p/p) de resiquimod.

2. Una composición que comprende 4-amino-a,a-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol (resiquimod), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el aumento de una respuesta inmunitaria mediada por células en un sujeto que padece un CTCL, donde la composición ha de administrarse por vía tópica, transdérmica, intradérmica o intralesional, donde la composición comprende aproximadamente un 0,03-0,06 % (p/p) de resiquimod.

3. La composición para el uso de la reivindicación 1 o 2, donde la composición se aplica a al menos una lesión del CTCL del sujeto.

4. La composición para el uso de la reivindicación 1 o 2, donde la administración da como resultado al menos un aclaramiento parcial de al menos una lesión de CTCL en la que no se aplicó la composición.

5. La composición para el uso de la reivindicación 1 o 2, donde la administración resulta en un aclaramiento del 50 % o más de las lesiones totales de CTCL en el sujeto.

6. La composición para el uso de la reivindicación 1 o 2, donde la cantidad de resiquimod que se administra al sujeto es desde aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg.

7. La composición para el uso de la reivindicación 1 o 2, donde la composición se administra al sujeto con una frecuencia de al menos una vez al día, al menos una vez por semana, o al menos una vez al mes.

8. La composición para el uso de la reivindicación 1 o 2, donde el compuesto se administra al sujeto durante un primer periodo de tratamiento y durante un segundo periodo de tratamiento, y donde el primer periodo de tratamiento y el segundo periodo de tratamiento están separados por un periodo de no tratamiento.

9. La composición para el uso de la reivindicación 8, donde la composición se administra al sujeto durante el primer periodo de tratamiento con una frecuencia de al menos una vez al día, al menos una vez por semana, o al menos una vez al mes.

10. La composición para el uso de la reivindicación 9, donde el primer periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, al menos aproximadamente de cuatro semanas, al menos aproximadamente de cinco semanas, al menos aproximadamente de seis semanas, al menos aproximadamente de siete semanas, o al menos aproximadamente de ocho semanas.

11. La composición para el uso de la reivindicación 9, donde el segundo periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, al menos aproximadamente de cuatro semanas, al menos aproximadamente de cinco semanas, al menos aproximadamente de seis semanas, al menos aproximadamente de siete semanas, o al menos aproximadamente de ocho semanas.

12. La composición para el uso de la reivindicación 9, donde el periodo de no tratamiento que separa el primer periodo de tratamiento y el segundo periodo de tratamiento es al menos aproximadamente de una semana, al menos aproximadamente de dos semanas, al menos aproximadamente de tres semanas, o al menos aproximadamente de cuatro semanas.

13. La composición para el uso de la reivindicación 1 o 2, donde el sujeto es un ser humano.