ES2829504T3 - Compuestos de benzamida y nicotinamida y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Compuestos de benzamida y nicotinamida y métodos de uso de los mismos Download PDF

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Abstract

Compuesto que tiene la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** en la que X es un átomo de carbono o átomo de nitrógeno, R1 se selecciona del grupo que consiste en un anillo heterocíclico de cinco a ocho miembros, anillo arilo de seis miembros, anillo heteroarilo de cinco o seis miembros, grupo cicloalquilo C3 a C8, grupo alquilo C1 a C6, **(Ver fórmula)**y**(Ver fórmula)** , sustituidos o no sustituidos; R2 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros, un anillo arilo de cinco o seis miembros, grupo cicloalquilo C3 a C6, sistema de anillo heterocíclico de ocho a diez miembros y**(Ver fórmula)** , sustituidos o no sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilheteroarilo C2 a C8, grupo alquilenheteroarilo C2 a C8, grupo arilo C6 a C10, grupo heteroarilo C2 a C5, grupo alquilarilo C7 a C13, grupo alquilenarilo C7 a C13, grupo alquilhetrociclilo C2 a C8, grupo alquilenhetrociclilo C2 a C8, grupo alquilcicloalquilo C4 a C8 o grupo alquilencicloalquilo C4 a C8, sustituidos o no sustituidos; y Ra es un grupo arilo C5 a C6 o grupo alquilo C1 a C6, sustituidos o no sustituidos.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de benzamida y nicotinamida y métodos de uso de los mismos
La invención se limita al objeto definido en las reivindicaciones adjuntas; la siguiente descripción se limita a esta limitación.
Antecedentes de la divulgación
El cáncer sigue siendo un problema sanitario principal en los Estados Unidos y en todo el mundo. En 2014, en Estados Unidos, se espera que haya más de 1,5 millones de casos nuevos de cáncer y más de 580.000 muertes por cáncer. Las muertes relacionadas con cáncer representan casi 1/4 de todas las muertes en los EE.UU. Los cánceres infantiles más comunes son leucemias, linfomas, tumores de cerebro y cáncer de huesos, mientras que los cánceres de adultos es más probable que se produzcan en el pulmón, colon, mama, próstata y páncreas. Aunque el diagnóstico y tratamiento de tumor en estadio temprano potenciados han aumentado significativamente la supervivencia de pacientes, todavía se necesita el desarrollo y descubrimiento de nuevas terapias anticancerosas, en parte porque algunos pacientes muestran insensibilidad frente a los fármacos anticancerosos actuales o desarrollan resistencia al fármaco después de un periodo de tratamiento.
La leucemia es una de las neoplasias malignas hematológicas más comunes en seres humanos que comienza habitualmente en la médula ósea y da como resultado altos números de glóbulos blancos anómalos. Entre la leucemia aguda, la leucemia linfoblástica aguda (ALL) es una causa predominante de leucemia infantil, mientras que la leucemia mieloide aguda (AML) representa aproximadamente el 90% de toda la leucemia de adultos y la segunda leucemia pediátrica más común. Aunque imatinib ha mejorado la terapia de leucemia mielogénica crónica debido a la especificidad de su diana, el producto génico de fusión bcr-abl, el tratamiento actual de ALL y AML incluye fármacos que afectan a la proliferación de células que no son selectivos para neoplasias malignas hematológicas, tales como vincristina, antraciclina, ciclofosfamida, etc. Tales tratamientos conducen con frecuencia a efectos secundarios intensos, desarrollo de resistencia y bajas tasas de supervivencia.
Breve sumario de la divulgación
En un aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de benzamida y nicotinamida. Los compuestos pueden usarse para destruir selectivamente células cancerosas (por ejemplo, cánceres de la sangre).
En diversas realizaciones, los compuestos tienen la siguiente estructura:
Figure imgf000002_0001
En estas diversas realizaciones, X es un átomo de carbono o átomo de nitrógeno, Y es un enlace sencillo o triple, R1 se selecciona del grupo que consiste en un anillo heterocíclico de cinco a ocho miembros, anillo arilo de seis
I ,Ra
miembros, anillo heteroarilo de cinco o seis miembros, grupo cicloalquilo C3 a C8, grupo alquilo Ci a C6, Ra y
b ORa
, sustituidos o no sustituidos; R2 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros, un anillo arilo de cinco o seis miembros, grupo cicloalquilo C3 a C6 , sistema de
anillo heterocíclico de ocho a diez miembros, y
Figure imgf000002_0002
, sustituidos o no sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilheteroarilo C2 a C8, grupo alquilenheteroarilo C2 a C8, grupo arilo C6 a C10, grupo heteroarilo C2 a C5, grupo alquilarilo C7 a C13, grupo alquilenarilo C7 a C13, grupo alquilh alquilenhetrociclilo C2 a C8, grupo alquilcicloalquilo C4 a C8, grupo alquilencicloalquilo C4 a C8, sustituidos o no sustituidos, o tomado junto con R4 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros sustituido o no sustituido. R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y grupo alquilo C1 a C6 sustituido o no sustituido. Ra es un grupo arilo C5 a C6 o grupo alquilo C1 a C6 sustituidos o no sustituidos.
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos de uso de los compuestos. Los compuestos pueden usarse, por ejemplo, para tratar cáncer.
En una realización, un método de tratamiento de cáncer en un individuo con diagnóstico de, o que se sospecha que tiene, cáncer comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos. En una realización, el cáncer es un cáncer hematopoyético. El cáncer hematopoyético es, por ejemplo, leucemia.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Ejemplo de crecimiento de tumores en modelo de xenoinjerto de MV4-11 de AML en ratones SCID tratados con control de vehículo y TT-03197 a 10 mg/kg y 40 mg/kg administrados por vía intraperitoneal. Se trataron los ratones 6 días por semana tal como se indica en la figura. Los resultados son la media ± EE (n = 14-16).
Figura 2. Ejemplo de crecimiento de tumores en modelo de xenoinjerto de MV4-11 de AML en ratones SCID tratados con control de vehículo y TT-03203 a 10 mg/kg y 25 mg/kg administrados por vía oral. Se trataron los ratones 6 días por semana tal como se indica en la figura. Los resultados son la media ± Ee (n = 17-20).
Figura 3. Ejemplo de supervivencia de ratones SCID en los que se inocularon por vía i.v. células MV4-11 y tratados mediante sonda oral con control de vehículo, TT-01901 a 100 mg/kg y TT-03586 a 50 mg/kg 6 días por semana en los días 4-58. Se sacrificaron los ratones según los reglamentos de IACUC después de perder más del 20% de peso corporal o pasar a estar moribundos y paralizados.
Descripción detallada de la divulgación
En un aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de benzamida y nicotinamida. Los compuestos pueden usarse para destruir selectivamente células cancerosas (por ejemplo, cánceres de la sangre).
En una realización, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la siguiente estructura (I):
Figure imgf000003_0001
en la que X es un átomo de carbono o átomo de nitrógeno, Y es un enlace sencillo o triple, R1 se selecciona del grupo que consiste en un anillo heterocíclico de cinco a ocho miembros, anillo arilo de seis miembros, anillo L -R’
r \ . |—or«
heteroarilo de cinco o seis miembros, grupo cicloalquilo C3 a Cs, grupo alquilo C1 a C6 , y , sustituidos o no sustituidos; R2 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros, un anillo arilo de cinco o seis miembros, grupo cicloalquilo C3 a C6, sistema de anillo heterocíclico de QRa
b p ^ a Ra
ocho a diez miembros, y , sustituidos o no sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilheteroarilo C2 a Cs, grupo alquilenheteroarilo C2 a Cs, grupo arilo C6 a C10, grupo heteroarilo C2 a C5, grupo alquilarilo C7 a C13, grupo alquilenarilo C7 a C13, grupo alquilhetrociclilo C2 a Cs, grupo alquilenhetrociclilo C2 a Cs, grupo alquilcicloalquilo C4 a Cs, grupo alquilencicloalquilo C4 a Cs, sustituidos o no sustituidos, o tomado junto con R4 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros sustituido o no sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y grupo alquilo C1 a C6 sustituido o no sustituido; y Ra es un grupo arilo C5 a C6 o grupo alquilo C1 a C6 sustituidos o no sustituidos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo alquilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a hidrocarburos ramificados o no ramificados. Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen grupos metilo, grupos etilo, grupos propilo, grupos butilo, grupos isopropilo, grupos terc-butilo y similares. Por ejemplo, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo C1 a C6 que incluye todos los números enteros de carbonos e intervalos de números de carbonos entre los mismos. El grupo alquilo puede no estar sustituido o estar sustituido con diversos sustituyentes (por ejemplo, tal como se describe en el presente documento).
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquileno”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un grupo alquilo que contiene uno o más dobles enlaces.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo arilo” , a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo). El grupo arilo está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes. El grupo arilo puede no estar sustituido o estar sustituido con diversos sustituyentes (por ejemplo, tal como se describe en el presente documento).
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo heteroarilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un anillo cíclico aromático (es decir, totalmente insaturado) que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen tiofeno, furano y piridina. El grupo heteroarilo está sustituido con 0, 1, 2, 3 o sustituyentes. El grupo heteroarilo puede no estar sustituido o estar sustituido con diversos sustituyentes tal como se describe en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo cicloalquilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un grupo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (no aromático) de desde 3 carbonos hasta 6 carbonos que tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Por ejemplo, los grupos cicloalquilo pueden ser ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclohepteno, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.4.0]octano y similares. Cicloalquilo también incluye grupos carbocíclicos a los que se condensa un anillo arilo o heteroarilo, por ejemplo indano y tetrahidronaftaleno. El grupo cicloalquilo puede no estar sustituido o estar sustituido con diversos sustituyentes (por ejemplo, tal como se describe en el presente documento).
Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclo” o “anillo heterocíclico”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un compuesto cíclico que tiene un anillo en el que al menos uno o más de los átomos que forman el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, etc.). El anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático, e incluir compuestos que están saturados, parcialmente insaturados y totalmente insaturados. Los ejemplos de tales grupos incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, dihidropirdinona, dihidropiridazinona, dihidrooxepinona, dihidroazepinona, pirazolona, pirrolona, isoxazolona, piranona, dihidrodiazepinona, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, oxazolina, lactama, lactona, dihidrofurano, tetrahidrofurano, furanona, oxazolona, piridinona, pirimidinona, dihidropiridazina, piranona, oxazinona y similares. Por ejemplo, el anillo heterocíclico puede ser un anillo de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que contiene un número de átomos de carbono que oscila entre 1 y 7 y un número de heteroátomos que oscila entre 1 y 7. El anillo puede estar unido a otros anillos para formar sistemas de anillos. El anillo heterocíclico puede no estar sustituido o estar sustituido con diversos sustituyentes (por ejemplo, tal como se describe en el presente documento).
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo alquilheteroarilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, unido a un grupo heteroarilo tal como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo alquilenheteroarilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un grupo alquileno, tal como se define en el presente documento, unido a un grupo heteroarilo tal como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo alquilarilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, unido a un grupo arilo tal como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo alquilenarilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un grupo alquileno, tal como se define en el presente documento, unido a un grupo arilo tal como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo alquilhetrociclilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, unido a un anillo heterocíclico tal como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo alquilenhetrociclilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un grupo alquileno, tal como se define en el presente documento, unido a un anillo heterocíclico tal como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo alquilcicloalquilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, unido a un grupo cicloalquilo tal como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo alquilencicloalquilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a un grupo alquileno, tal como se define en el presente documento, unido a un grupo cicloalquilo tal como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sustituyentes”, a menos que se mencione lo contrario se refiere a uno o más de los siguientes grupos: grupos alquilo, aminas, grupos alcohol, grupos alcoxilo, átomos de halógeno, haluros de alquilo, grupos alquilheteroarilo, grupos alcoxilo, grupos hidroxilo, alcoholes alquílicos, alquil éteres, alquilamidas, alquilaminas, cetonas, carbamatos, grupos PEG (polietilenglicol), grupos cicloalquilo, ésteres alquílicos, grupos heteroarilo, grupos arilo, nitrilos, grupos azido, amidas, grupos alquienilo, grupos alquinilo, grupos tiol, grupos heterociclilo, grupos alquilenheteroarilo, grupos alquilarilo, grupos alquilenarilo, grupos alquilhetrociclilo, grupos alquilenhetrociclilo, grupos alquilcicloalquilo y grupos alquilencicloalquilo.
En una realización, la divulgación proporciona compuestos que tienen la siguiente estructura (II):
Figure imgf000005_0001
en la que X, R1, R2, R3 y R4 son tal como se define en el presente documento.
En una realización, la divulgación proporciona compuestos que tienen la siguiente estructura (III):
Figure imgf000005_0002
en la que X, R1, R2 y R3 son tal como se define en el presente documento.
En una realización, la divulgación proporciona compuestos que tienen la siguiente estructura (IV):
Figure imgf000005_0003
en la que R5 es un grupo heteroarilo C2 a C5 y X, R1 y R2 son tal como se define en el presente documento.
En una realización, la divulgación proporciona compuestos que tienen la siguiente estructura (V):
Figure imgf000005_0004
en la que X, R1 y R3 son tal como se define en el presente documento.
En una realización, la divulgación proporciona compuestos que tienen la siguiente estructura (VI):
Figure imgf000006_0001
en la que X, R2, R3 y R4 son tal como se define en el presente documento.
En una realización, la divulgación proporciona compuestos que tienen las siguientes estructuras (VII) y (VIII):
Figure imgf000006_0002
en las que X, R1 y R2 son tal como se define en el presente documento.
En una realización, la divulgación proporciona compuestos que tienen las siguientes estructuras (IX) y (X):
Figure imgf000006_0003
en las que X y R1 son tal como se define en el presente documento.
En una realización, la divulgación proporciona compuestos que tienen las siguientes estructuras (XI) y (XII):
Figure imgf000006_0004
en las que X y R2 son tal como se define en el presente documento.
Figure imgf000006_0005
En determinadas realizaciones, R1 se selecciona de los siguientes grupos:
Figure imgf000007_0002
’ en los que Z es N(R6)2 o OR6, en los que cada R6 es independientemente un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1 a C6 sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R2 se selecciona de los siguientes grupos:
Figure imgf000007_0001
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mente un átomo
de hidrógeno o grupo alquilo Ci a C6 sustituido o no sustituido y n es 1,2, 3 ó 4.
En determinadas realizaciones, el anillo formado por R3-N-R4 se selecciona de las siguientes estructuras:
Figure imgf000008_0002
En determinadas realizaciones, R3 se selecciona de los si uientes grupos:
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En una realización, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
En una realización, R1 es un anillo heterocíclico de cinco a ocho miembros sustituido o no sustituido. Por ejemplo, el anillo heterocíclico de cinco a ocho miembros comprende al menos un átomo de nitrógeno.
En diversas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación se selecciona de las siguientes estructuras:
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En una realización, el compuesto de la divulgación tiene la siguiente estructura:
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En una realización, el compuesto de la divulgación no es N-(3-(1H-imidazol-1-M)propil)-3-(feniletinil)-4-(1H-pirazol-1-il)benzamida:
Figure imgf000047_0002
En los siguientes esquemas (i) y (ii) se proporcionan ejemplos no limitativos de métodos generales para la preparación de los compuestos de la presente divulgación:
Adición nucleofílica o 1. Reducción acoplamiento cruzado 2. Reacción de Sandmeyer
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3. Acoplamiento cruzado
Saponificación
Acoplamiento
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ptidico
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Adición nucleofílica o 1. Reducción acoplamiento cruzado 2. Reacción de Sandmeyer
Figure imgf000048_0005
Figure imgf000048_0006
3. Acoplamiento cruzado
Saponificación
2. Acoplamiento
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peptidico
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En los siguientes ejemplos se ilustran ejemplos más específicos de métodos para sintetizar compuestos de la presente.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende al menos un compuesto de la divulgación. Las composiciones que comprenden al menos un compuesto de la divulgación incluyen, por ejemplo, preparaciones farmacéuticas.
La presente divulgación incluye todos los posibles estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)). La presente divulgación incluye tanto compuestos racémicos como isómeros ópticamente activos. Cuando se desean los compuestos de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) como enantiómero individual, puede obtenerse o bien mediante resolución del producto final o bien mediante síntesis estereoespecífica a partir o bien de material de partida isoméricamente puro o bien mediante el uso de un reactivo auxiliar quiral, por ejemplo, véase Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), páginas 883-888 (1997). La resolución del producto final, un producto intermedio o un material de partida puede lograrse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Adicionalmente, en situaciones en las que son posibles tautómeros de compuestos de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)), se pretende que la presente divulgación incluya todas las formas tautoméricas de los compuestos.
También pueden usarse profármacos de los compuestos de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) como compuesto en un método de la presente divulgación. Está bien establecido que un enfoque de profármaco, en el que se derivatiza un compuesto para dar una forma adecuada para su formulación y/o administración, y después se libera como fármaco in vivo, se ha empleado satisfactoriamente para alterar transitoriamente (por ejemplo, de manera biorreversible) las propiedades fisicoquímicas del compuesto (véase, H. Bundgaard, Ed., “Design of Prodrugs”, Elsevier, Ámsterdam, (1985); R. B. Silverman, “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, Academic Press, San Diego, capítulo 8, (1992); K. M. Hillgren et al., Med. Res. Rev., 15, 83 (1995)).
Los compuestos de la presente divulgación pueden contener uno o más grupos funcionales. Los grupos funcionales, si se desea o es necesario, pueden modificarse para proporcionar un profármaco. Los profármacos adecuados incluyen, por ejemplo, derivados de ácido, tales como amidas y ésteres. Los expertos en la técnica también aprecian que pueden usarse N-óxidos como profármaco.
Los compuestos de la divulgación pueden estar en forma de sales. Generalmente se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la divulgación en los métodos de la divulgación. Tal como se usa en el presente documento, el término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales o formas zwitteriónicas de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)). Pueden prepararse sales de compuestos de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos o por separado haciendo reaccionar el compuesto con un ácido que tiene un catión adecuado. En una realización, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) son sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como nítrico, bórico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Los ejemplos no limitativos de sales de compuestos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, 2-hidroxietanosulfonato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerolfosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, succinato, fumarato, maleato, ascorbato, isetionato, salicilato, metanosulfonato, mesitilenosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato, undecanoato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, etanodisulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Además, los grupos amino disponibles presentes en los compuestos de la divulgación pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. A la vista de lo anterior, se pretende que cualquier referencia a compuestos de la presente divulgación que aparezca en el presente documento incluya compuestos de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) así como sales, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También puede conjugarse o unirse un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) a restos auxiliares que fomentan una propiedad beneficiosa del compuesto en un método de uso terapéutico. Tales conjugados pueden potenciar el suministro de los compuestos a un sitio anatómico particular o región de interés (por ejemplo, un tumor), permitir concentraciones terapéuticas sostenidas de los compuestos en células diana, alterar propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los compuestos y/o mejorar el índice terapéutico o perfil de seguridad de los compuestos. Los restos auxiliares adecuados incluyen, por ejemplo, aminoácidos, oligopéptidos o polipéptidos, por ejemplo, anticuerpos tales como anticuerpos monoclonales y otros anticuerpos modificados por ingeniería; y ligandos naturales o sintéticos para receptores en células o tejidos diana. Otros agentes auxiliares adecuados incluyen restos de lípidos o ácidos grasos que fomentan la biodistribución y/o captación del compuesto por células diana (véase, por ejemplo, Bradley et al., Clin. Cancer Res. (2001) 7:3229).
En un aspecto, la divulgación proporciona un método de tratamiento de cáncer en un individuo con diagnóstico de, o que se sospecha que tiene, cáncer que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) tal como se describe en el presente documento. En una realización, el cáncer es un cáncer de la sangre. El cáncer de la sangre puede ser, por ejemplo, leucemia.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto de la divulgación se refiere a una cantidad de un agente que es eficaz, tras la administración de dosis individuales o múltiples al paciente, en la inhibición de la proliferación celular y/o síntomas de un trastorno de proliferación celular, o en la prolongación de la supervivencia del paciente con un trastorno de proliferación celular de este tipo más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento. La cantidad exacta deseada o requerida puede variar dependiendo del compuesto o la composición particular usado, su modo de administración y similares. La cantidad eficaz apropiada puede determinarse por un experto habitual en la técnica con conocimiento de la presente divulgación usando únicamente experimentación de rutina.
Dentro del significado de la divulgación, “tratamiento” también incluye profilaxis de recidiva o profilaxis de fase, así como el tratamiento de signos, síntomas y/o disfunción agudos o crónicos. El tratamiento puede orientarse de manera sintomática, por ejemplo, para suprimir síntomas. Puede realizarse a lo largo de corto plazo, orientarse a lo largo de medio plazo o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo dentro del contexto de una terapia de mantenimiento.
Pueden prepararse composiciones que comprenden un compuesto de la divulgación y un agente farmacéutico junto al lecho de un paciente o por un fabricante farmacéutico. En este último caso, las composiciones pueden proporcionarse en cualquier recipiente adecuado, tal como una ampolla o vial estéril sellado, y pueden envasarse adicionalmente para incluir documentos de instrucciones para su uso por un farmacéutico, médico u otro profesional sanitario. Las composiciones pueden proporcionarse como líquido o como forma liofilizada o en polvo que puede reconstituirse si es necesario cuando están listas para usarse. Las composiciones pueden proporcionarse en combinación con cualquier vehículo o forma de administración adecuado, ejemplos de los cuales incluyen, por ejemplo, líquidos, comprimidos oblongos, cápsulas, comprimidos, inhalantes o aerosol, etc. Los dispositivos de administración pueden comprender componentes que facilitan la liberación de los agentes farmacéuticos a lo largo de determinados periodos y/o intervalos de tiempo, y pueden incluir composiciones que potencian la administración de los productos farmacéuticos, tales como formulaciones de nanopartículas, microesferas o liposomas, de los cuales se conoce una variedad en la técnica y están comercialmente disponibles. Además, cada composición descrita en el presente documento puede comprender uno o más agentes farmacéuticos. Las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir uno o más portadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Pueden encontrarse ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables en: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2005) 21a edición, Filadelfia, PA. Lippincott Williams & Wilkins.
Pueden usarse diversos métodos conocidos por los expertos en la técnica para introducir las composiciones de la divulgación en un individuo. Estos métodos, por ejemplo, de introducción del compuesto de benzamida o nicotinamida, o composiciones que contienen el compuesto de benzamida o nicotinamida, pueden administrarse de cualquier manera incluyendo, pero sin limitarse a, por vía oral, parenteral, sublingual, transdérmica, rectal, transmucosa, tópica, mediante inhalación, mediante administración bucal o combinaciones de las mismas. La administración parenteral incluye, pero no se limita a, intravenosa, intraarterial, intracraneal, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratecal e intraarticular. El compuesto de benzamida o nicotinamida también puede administrarse en forma de un implante, lo cual permite una liberación lenta del compuesto, así como una infusión i.v. controlada lenta.
La dosis de la composición que comprende un compuesto de la divulgación y un agente farmacéutico depende generalmente de las necesidades del individuo al que va a administrarse la composición de la divulgación. Estos factores incluyen, por ejemplo, el peso, edad, sexo, historia clínica y naturaleza y estadio de la enfermedad para la que se desea un efecto terapéutico o profiláctico. Las composiciones pueden usarse junto con cualquier otra modalidad de tratamiento convencional diseñada para mejorar el trastorno para el que se pretende un efecto terapéutico o profiláctico deseado, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen intervenciones quirúrgicas y radioterapias. Las composiciones pueden administrarse una vez o a lo largo de una serie de administraciones a diversos intervalos determinados usando la experiencia habitual en la técnica y dado el beneficio de la presente divulgación.
Las composiciones de la divulgación pueden comprender más de un agente farmacéutico. Por ejemplo, una primera composición que comprende un compuesto de la divulgación y un primer agente farmacéutico puede prepararse por separado de una composición que comprende el mismo compuesto de la divulgación y un segundo agente farmacéutico, y tales preparaciones pueden mezclarse para proporcionar un enfoque de dos (o más) aspectos para lograr la profilaxis o terapia deseada en un individuo. Además, pueden prepararse composiciones de la divulgación usando preparaciones mixtas de cualquiera de los compuestos dados a conocer en el presente documento.
Por tanto, se prevé que un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) es útil en el tratamiento de una variedad de estados y enfermedades. Por tanto, la presente divulgación se refiere al uso de compuestos de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de las entidades, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tales estados y enfermedades.
Los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse de manera terapéutica como el producto químico puro, pero se prefiere administrar un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) como formulación o composición farmacéutica. Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. También se proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Por consiguiente, la presente divulgación proporciona además formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)), o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros componentes terapéuticos y/o profilácticos. Los portadores son “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demás componentes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de la misma.
Los ejemplos de portador farmacéuticamente aceptable incluyen material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, que participa en portar o transportar el producto químico objeto desde un órgano, o porción del organismo, hasta otro órgano, o porción del organismo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) goma tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de semilla de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) disoluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamina-tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
En una realización, la formulación farmacéuticamente aceptable es de tal manera que proporciona el suministro sostenido de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) a un sujeto durante al menos 3 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas después de administrarse la formulación farmacéuticamente aceptable al sujeto.
En determinadas realizaciones, estas composiciones farmacéuticas son adecuadas para administración tópica u oral a un sujeto. En otras realizaciones, tal como se describe en detalle a continuación, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden formularse especialmente para su administración en forma sólida o líquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, dosificadores (disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, bolos, polvos, gránulos, pastas; (2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, disolución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como crema, pomada o pulverización aplicada a la piel; (4) por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como óvulo vaginal, crema o espuma; o (5) aerosol, por ejemplo, como aerosol acuoso, preparación liposómica o partículas sólidas.
Las composiciones pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped que esté tratándose, el modo de administración particular. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación individual será generalmente la cantidad de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) que produce un efecto terapéutico. Generalmente, con respecto al cien por ciento, esta cantidad oscilará entre aproximadamente el 1 por ciento y aproximadamente el noventa y nueve por ciento de principio activo, preferiblemente entre aproximadamente el 5 por ciento y aproximadamente el 70 por ciento, más preferiblemente entre aproximadamente el 10 por ciento y aproximadamente el 30 por ciento.
Métodos de preparación de estas composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) con el portador y, opcionalmente, uno o más componentes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto.
Las composiciones de la divulgación adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, cachets, píldoras, comprimidos, píldoras para chupar (usando una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o goma tragacanto), polvos, gránulos o como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como enjuagues bucales y similares, que contienen cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) como principio activo. También puede administrarse un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) como bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede realizarse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Los comprimidos preparados por compresión pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del principio activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden ranurarse opcionalmente o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo en los mismos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden tener una composición que liberan el/los principio(s) activo(s) únicamente, o de manera preferible, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación para administración rectal o vaginal pueden presentarse como supositorio, que puede prepararse mezclando un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el agente activo.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. Un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propelente que pueda requerirse.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)), excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, goma tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)), excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarbonos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.
Habitualmente, un aerosol acuoso se realiza formulando una disolución o suspensión acuosa del agente junto con estabilizadores y portadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizadores varían con los requisitos de los compuestos de benzamida o nicotinamida particulares (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)), pero normalmente incluyen tensioactivos no iónicos (compuestos Tween, compuestos Pluronic o polietilenglicol), proteínas inocuas tales como albúmina sérica, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles se preparan generalmente a partir de disoluciones isotónicas.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) al organismo.
Tales formas de dosificación pueden realizarse disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del principio activo a través de la piel. La tasa de tal flujo puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de la tasa o bien dispersando el principio activo en una matriz de polímero o gel.
También se contempla que formulaciones oftálmicas, pomadas oftálmicas, polvos, disoluciones y similares, están dentro del alcance de la divulgación.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación adecuadas para administración parenteral comprenden un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse para dar disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la divulgación incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol-sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene una escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un fármaco administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite.
Se realizan formas de depósito inyectables formando matrices microencapsuladas de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la razón de fármaco con respecto a polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación de fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poliortoésteres y polianhídridos. También se preparan formulaciones inyectables de depósito atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejido corporal.
Cuando un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) se administra como productos farmacéuticos a individuos (por ejemplo, a seres humanos y seres no humanos (es decir, animales)), pueden administrarse en sí mismos o como composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99,5% (más preferiblemente, del 0,5 al 90%) de principio activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII), que puede usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación, se formulan para dar formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
En determinadas realizaciones, los métodos de la divulgación incluyen administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) en combinación con otro principio farmacéuticamente activo. Ejemplos de principios farmacéuticamente activos conocidos para tratar trastornos de proliferación celular, por ejemplo, agente anticanceroso, agente antiproliferativo, producto quimioterápico. Otros principios farmacéuticamente activos que pueden usarse pueden encontrarse en Harrison's Principles of Internal Medicine, decimotercera edición, Eds. T.R. Harrison et al. McGraw-Hill N.Y., NY; y Physicians Desk Reference, 50a edición 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co., cuyo contenido completo se incorpora expresamente en el presente documento como referencia. Un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) y el principio farmacéuticamente activo pueden administrarse al sujeto en la misma composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas diferentes (al mismo tiempo o en tiempos diferentes).
Los métodos descritos en el presente documento incluyen aquellos en los que se identifica que el sujeto necesita un tratamiento mencionado particular. Identificar un sujeto que necesita tal tratamiento puede ser según el criterio de un sujeto o un profesional sanitario y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medible mediante una prueba o método de diagnóstico). En otros métodos, se examina previamente al sujeto o se identifica como que necesita tal tratamiento mediante evaluación para detectar un marcador o indicador relevante de idoneidad para tal tratamiento. La identificación de aquellos pacientes que necesitan tratamiento profiláctico para trastornos de proliferación celular se encuentra dentro de las capacidades y el conocimiento de un experto en la técnica. Algunos de los métodos para la identificación de pacientes que corren el riesgo de desarrollar trastornos de proliferación celular que pueden tratarse mediante el método objeto se aprecian en las ciencias médicas, tales como historia familiar y la presencia de factores de riesgo asociados con el desarrollo de ese estado patológico en el paciente objeto. Un médico experto en la técnica puede identificar fácilmente tales pacientes candidatos, mediante el uso, por ejemplo, de pruebas clínicas, exploración física e historia clínica/familiar. El sujeto puede tener un trastorno de proliferación celular, puede correr el riesgo de desarrollar un trastorno de proliferación celular o puede necesitar tratamiento profiláctico antes de una exposición anticipada o no anticipada a una(s) condición/condiciones que puede(n) aumentar la propensión a un trastorno de proliferación celular, por ejemplo, exposición a carcinógenos o a radiación ionizante.
En un aspecto, la divulgación proporciona un kit para tratar un trastorno de proliferación celular en un sujeto que se proporciona e incluye un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)), ésteres, sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, e instrucciones de uso. En aspectos adicionales, la divulgación proporciona kits para inhibir la proliferación celular, someter a ensayo la eficacia de un tratamiento contra la proliferación celular en un sujeto, monitorizar la evolución de un sujeto que está tratándose con un inhibidor de la proliferación celular, seleccionar a un sujeto con un trastorno de proliferación celular para su tratamiento con un inhibidor de la proliferación celular, y/o tratar a un sujeto que padece o es propenso a cáncer. En determinadas realizaciones, la divulgación proporciona: un kit para tratar un trastorno de proliferación celular en un sujeto, comprendiendo el kit un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)).
Para uso veterinario, un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)), o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable, se administra como formulación aceptable de manera adecuada según la práctica veterinaria normal. El veterinario puede determinar fácilmente la pauta posológica y vía de administración que es más apropiada para un animal particular. Los animales que pueden tratarse mediante los presentes compuestos y métodos incluyen, pero no se limitan a, mascotas, ganado, animales para espectáculos y animales de zoológico.
Cuando se administra en combinación con otros productos terapéuticos, un presente compuesto de benzamida o nicotinamida puede administrarse a dosificaciones relativamente inferiores. Además, el uso de agentes de direccionamiento puede permitir que la dosificación necesaria sea relativamente baja. Determinados compuestos pueden administrarse a dosificaciones relativamente altas debido a factores incluyendo, pero sin limitarse a, baja toxicidad y alto aclaramiento.
Para su uso en seres humanos, un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) puede administrarse solo, pero generalmente se administra en mezcla con un portador farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas para su uso según la presente divulgación pueden formularse de una manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) para dar preparaciones farmacéuticas.
Los presentes compuestos de benzamida o nicotinamida pueden administrarse de manera simultánea o metronómica con otros tratamientos anticancerosos, tales como quimioterapia y/o radioterapia. El término “simultáneo” o “simultáneamente” significa que el otro tratamiento anticanceroso y el compuesto de benzamida o nicotinamida se administran dentro del plazo de 6 horas, 3 horas o menos, uno con respecto al otro. El término “de manera metronómica” significa la administración de los otros tratamientos anticancerosos en momentos diferentes de los tratamientos anticancerosos y a una determinada frecuencia con respecto a la administración repetida y/o al régimen de tratamiento anticanceroso.
Los compuestos de benzamida o nicotinamida de la presente divulgación pueden usarse para tratar una variedad de enfermedades y estados. Por ejemplo, pueden usarse compuestos de la presente divulgación en combinación con radiación y/o un agente quimioterápico en el tratamiento de cánceres. Por ejemplo, los compuestos de benzamida o nicotinamida pueden usarse para potenciar el tratamiento de tumores que se tratan habitualmente con un antimetabolito, por ejemplo, metotrexato o 5-fluorouracilo (5-FU).
El uso de compuestos de benzamida o nicotinamida de la presente divulgación puede dar como resultado la regresión parcial o completa de células cancerosas, es decir, la desaparición parcial o completa de tales células a partir de la población celular. Por ejemplo, puede usarse un método de la divulgación para ralentizar la tasa de crecimiento tumoral, disminuir el tamaño o número de tumores, o inducir una regresión tumoral parcial o completa.
En una realización, los cánceres tratados mediante compuestos de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) son tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células 8, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas, linfoma histiocítico y linfoma de Burkett, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide y leucemia promielocítica.
Un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) puede usarse para tratar una enfermedad o estado in vivo mediante administración a un individuo que lo necesita. La enfermedad o estado puede ser un cáncer. Puede tratarse una variedad de cánceres incluyendo, pero sin limitarse a: carcinomas, incluyendo de vejiga (incluyendo cáncer de vejiga acelerado y metastásico), mama, colon (incluyendo cáncer colorrectal), riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas y adenocarcinoma de pulmón), ovarios, próstata, testículos, tracto genitourinario, sistema linfático, recto, laringe, páncreas (incluyendo carcinoma pancreático exocrino), esófago, estómago, vesícula biliar, cuello uterino, tiroides, renal y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma, rabdomioscarcoma y osteosarcoma; y otros tumores, incluyendo melanoma, xenodermia pigmentosa, queratoactantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides, teratocarcinoma, carcinoma de células renales (RCC), cáncer pancreático, mieloma, leucemia mieloide y linfoblástica, neuroblastoma y glioblastoma.
Un método de la presente divulgación comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un presente compuesto de benzamida o nicotinamida en combinación con un agente quimioterápico que puede realizar roturas de ADN mono o bicatenario o que puede bloquear la replicación de ADN o proliferación celular. Alternativamente, un método de la presente divulgación comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un presente compuesto de benzamida o nicotinamida en combinación con terapias que incluyen el uso de un anticuerpo, por ejemplo, herceptina, que tiene actividad en la inhibición de la proliferación de células cancerosas. Por consiguiente, cánceres, por ejemplo, cánceres colorrectales, cánceres de cabeza y cuello, cánceres pancreáticos, cánceres de mama, cánceres gástricos, cánceres de vejiga, cánceres de vulva, leucemias, linfomas, melanomas, carcinomas de células renales, cánceres de ovarios, tumores de cerebro, osteosarcomas y carcinomas de pulmón, son propensos a tratamiento potenciado mediante administración de una presente benzamida o nicotinamida en combinación con un agente quimioterápico o un anticuerpo.
Sin pretender limitarse a ninguna teoría particular, se considera que los compuestos de la presente divulgación inhiben NAMPT (nicotinamida fosforibosiltransferasa). Se considera que, basándose en tal inhibición, los compuestos de la presente divulgación tienen eficacia contra enfermedades relacionadas con esta diana tales como síndrome de dificultad respiratoria agudo (ARDS), envejecimiento, aterosclerosis, cáncer, diabetes mellitus, artritis reumatoide y septicemia.
Los cánceres que pueden tratarse mediante la presente divulgación también incluyen tumores sólidos, es decir, carcinomas y sarcomas. Los carcinomas incluyen neoplasias malignas derivadas de células epiteliales que se infiltran en (es decir, invaden) tejidos circundantes y dan lugar a metástasis. Los adenocarcinomas son carcinomas derivados de tejido glandular, o de tejidos que forman estructuras glandulares reconocibles. Otra categoría amplia de cánceres incluye sarcomas, que son tumores cuyas células están incorporadas en una sustancia fibrilar u homogénea, tal como tejido conjuntivo embrionario. La presente divulgación también permite el tratamiento de cánceres de los sistemas mieloide o linfoide, incluyendo leucemias, linfomas y otros cánceres que normalmente no están presentes como una masa tumoral, sino que están distribuidos en los sistemas vascular o linforreticular.
Las formas adicionales de cáncer que puede tratarse mediante los presentes compuestos de benzamida o nicotinamida incluyen, por ejemplo, oncología de adultos y pediátrica, crecimiento de tumores sólidos/neoplasias malignas, carcinoma de células redondas y mixoide, tumores localmente avanzados, cáncer metastásico, sarcomas de tejidos blandos humanos, incluyendo sarcoma de Ewing, metástasis de cáncer, incluyendo metástasis linfáticas, carcinoma de células escamosas, particularmente de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas esofágico, carcinoma oral, neoplasias malignas de células sanguíneas, incluyendo mieloma múltiple, leucemias, incluyendo leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica y leucemia de células pilosas, linfomas de efusión (linfomas basados en cavidad corporal), linfoma tímico, cáncer de pulmón (incluyendo carcinoma de células pequeñas, linfoma de células T cutáneo, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de la corteza suprarrenal, tumores productores de ACTH, cánceres de células no pequeñas, cáncer de mama, incluyendo carcinoma de células pequeñas y carcinoma ductal), cánceres gastrointestinales (incluyendo cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer colorrectal y pólipos asociados con neoplasia colorrectal), cáncer pancreático, cáncer de hígado, cánceres urológicos (incluyendo cáncer de vejiga, tal como tumores de vejiga superficiales primarios, carcinoma de células de transición invasivo de la vejiga, y cáncer de vejiga invasivo muscular), cáncer de próstata, neoplasias malignas del aparato reproductor femenino (incluyendo carcinoma de ovarios, neoplasias epiteliales peritoneales primarias, carcinoma de cuello uterino, cánceres endometriales uterinos, cáncer vaginal, cáncer de la vulva, cáncer uterino y tumores sólidos de los folículos ováricos), neoplasias malignas del aparato reproductor masculino (incluyendo cáncer de testículos y cáncer de pene), cáncer de riñón (incluyendo carcinoma de células renales, cáncer de cerebro (incluyendo tumores de cerebro intrínsecos, neuroblastoma, tumores de cerebro astrocíticos, gliomas e invasión de células tumorales metastásicas en el sistema nervioso central), cánceres de huesos (incluyendo osteomas y osteosarcomas), cánceres de piel (incluyendo melanoma maligno, progresión tumoral de queratinocitos de piel humanos y cáncer de células escamosas), cáncer de tiroides, retinoblastoma, neuroblastoma, efusión peritoneal, fusión pleural maligna, mesotelioma, tumores de Wilms, cáncer de vesícula biliar, neoplasias trofoblásticas, hemangiopericitoma y sarcoma de Kaposi. Por consiguiente, se espera que la administración de un presente compuesto de benzamida o nicotinamida potencie los regímenes de tratamiento.
En un aspecto, un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) muestra actividad anticancerosa. En diversas realizaciones, los compuestos de la divulgación son aquellos en los que se muestran valores de CI50 en experimentos de citotoxicidad frente a líneas celulares MV4-11 y U937 de >20 |iM, 10-20 |iM, 5-10 |iM, 1-5 |iM o <1 |iM.
Tal como aprecian los expertos en la técnica, pueden usarse agentes activos o auxiliares adicionales en los métodos descritos en el presente documento. La referencia en el presente documento a tratamiento también se extiende a la profilaxis, así como al tratamiento de enfermedades o síntomas establecidos.
El compuesto de la presente divulgación puede aplicarse a poblaciones celulares ex vivo. Por ejemplo, los presentes compuestos de benzamida o nicotinamida pueden usarse ex vivo para determinar el calendario óptimo y/o la dosificación de administración del presente compuesto de benzamida o nicotinamida para una indicación, tipo de célula, paciente y otro parámetro dado. La información deducida a partir de tal uso puede usarse con fines experimentales o en la clínica para establecer un protocolo para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los que es adecuada la divulgación resultan evidentes para los expertos en la técnica.
Un presente compuesto de benzamida o nicotinamida también puede administrarse en combinación con radiación. Las enfermedades que pueden tratarse con radiación electromagnética incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerosas.
El tratamiento con radiación electromagnética de otras enfermedades no indicadas en el presente documento también queda contemplado por la presente divulgación. Realizaciones preferidas de la presente divulgación emplean la radiación electromagnética de: radiación gamma (de 10-20 a 10-13 m), radiación de rayos X (de 10-12 a 10-9 m), luz ultravioleta (de 10 nm a 400 nm), luz visible (de 400 nm a 700 nm), radiación infrarroja (de 700 nm a 1 mm) y radiación de microondas (de 1 mm a 30 nm).
Muchos protocolos de tratamiento contra el cáncer emplean actualmente radiosensibilizadores activados mediante radiación electromagnética, por ejemplo, rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FUdR), hidroxiurea, cisplatino y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
La terapia fotodinámica (PDT) de cánceres emplea luz visible como activador de radiación del agente de sensibilización. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, PHOTOFRIN riD, derivados de benzoporfirina, NPe6, etioporfirina de estaño (SnET2), feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de cinc y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
Pueden administrarse radiosensibilizadores junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos además de un presente compuesto de benzamida o nicotinamida, incluyendo tales compuestos, pero sin limitarse a, compuestos que fomentan la incorporación de radiosensibilizadores a las células diana, compuestos que controlan el flujo de productos terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana, agentes quimioterápicos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional, u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar cáncer u otra enfermedad. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que pueden usarse junto con radiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a, 5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de glóbulos rojos, perfluorocarbonos (por ejemplo, FLUOSOLW®-DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueadores de canales de calcio, pentoxifilina, compuestos antiangiogénesis, hidralazina y L-BSO.
El agente quimioterápico puede ser cualquier agente o compuesto farmacológico que induce apoptosis. El agente o compuesto farmacológico puede ser, por ejemplo, una molécula orgánica pequeña, péptido, polipéptido, ácido nucleico o anticuerpo. Los agentes quimioterápicos que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes, antimetabolitos, hormonas y antagonistas de las mismos, productos naturales y sus derivados, radioisótopos, anticuerpos, así como productos naturales, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, un compuesto de benzamida o nicotinamida de la presente divulgación puede administrarse con antibióticos, tales como doxorubicina y otros análogos de antraciclina, mostazas de nitrógeno, tales como ciclofosfamida, análogos de pirimidina tales como 5-fluorouracilo, cisplatino, hidroxiurea, taxol y sus derivados naturales y sintéticos y similares. Como otro ejemplo, en el caso de tumores mixtos, tales como adenocarcinoma de mama, en los que los tumores incluyen células dependientes de gonadotropina e independientes de gonadotropina, el compuesto puede administrarse junto con leuprolida o goserelina (análogos de péptidos sintéticos de LH-RH). Otros protocolos antineoplásicos incluyen el uso de un compuesto inhibidor con otra modalidad de tratamiento, por ejemplo, cirugía o radiación, también denominadas en el presente documento “modalidades antineoplásicas adyuvantes”. Los agentes quimioterápicos adicionales útiles en la divulgación incluyen hormonas y antagonistas de las mismas, radioisótopos, anticuerpos, productos naturales y combinaciones de los mismos.
Un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) de esta divulgación puede proporcionarse en composiciones farmacéuticas. En una realización, la composición farmacéutica comprende uno o más compuestos de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) de la presente divulgación y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, los kits de la divulgación pueden comprender uno o más compuestos de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) solos, como preparaciones farmacéuticas o preparaciones farmacéuticas independientes comprendiendo cada preparación farmacéutica un compuesto de benzamida o nicotinamida (por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura (I) a (XII)) independiente.
EJEMPLO 1
Este ejemplo proporciona procedimientos de síntesis para benzamidas y nicotinamidas de la presente divulgación.
Procedimiento para la síntesis de compuesto 24. Se agitó una suspensión de compuesto 14 (33,6 g, 156 mmol, 1,0 eq) e hidrato de hidrazina (12 ml, 386 mmol, 2,5 eq) en etanol (280 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas. Se separó por filtración el precipitado formado y se secó. Se purificó el producto obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 2:1) dando el compuesto 24 (10,86 g, 33%) como un sólido de color amarillo-naranja. a Pc I-EM (m/z (intensidad)): 211,70 ([M+H]+, 90%), 253,13 ([M+MeCN+H]+, 100%).
Figure imgf000057_0001
Esquema 1. (a) N2H4*H2O, EtOH, TA, 20 h; (b) HCl ac. conc., H2O, (MeO)2CHCH2CH(OMe)2 , EtOH, reflujo, 2,5 h; (c) H2 , Ra-Ni, MeOH, TA, 16 h; (d) NaNO2, H2O, HCl ac. conc., H2O, 0°C, KI, TA, 30 min; (e) fenilacetileno, PdCl2[PPhs]2, t-BusP, EtaN, DMF, Ar, 80°C, 2 h; (f) NaOH, H2O, MeOH, 55°C, 2,5 h; (g) TBTU, DIPEA, DCM, THF, TA, 2 h
Procedimiento para la síntesis de compuesto 25. Se añadió una mezcla de disolución acuosa concentrada de HCl (0,75 ml, 8,6 mmol, 0,17 eq) y agua (37 ml) a una suspensión de compuesto 24 (10,85 g, 51,38 mmol, 1,0 eq) y 1,1,3,3-tetrametoxipropano (12,50 g, 76,12 mmol, 1,5 eq) en EtOH (74 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 2,5 horas. Se recogió el precipitado formado mediante filtración y se secó. Se purificó el producto obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 4:1) dando el compuesto 25 (12,05 g, 95%) como cristales amarillentos. APCI-EM (m/z (intensidad)): 248,10 ([M+H]+, 100%), 289,12 ([M+MeCN+H]+, 10%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 26. Se hidrogenó (2 atm) una mezcla de compuesto 25 (12,05 g, 48,74 mmol, 1,0 eq), catalizador de níquel de Raney (2,4 g, 40,89 mmol, 0,84 eq) y metanol (500 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se retiró el catalizador mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 4:1) dando el compuesto 26 (9,91 g, 94%) como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 218,10 ([M+H]+, 100%). 1H-RMN Sh (400 MHz, D6-DMSO): 3,85 (s, 3H), 5,93 (s. a., 2H), 6,54 (t, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 27. Se añadió lentamente una disolución de nitrito de sodio (3,14 g, 45.50 mmol, 1,0 eq) en agua (45 ml) a una suspensión con agitación de compuesto 26 (9,75 g, 44,88 mmol, 1,0 eq) en una mezcla de disolución acuosa concentrada de HCl (45 ml) y agua (45 ml) a 0°C. Al final de la adición de la disolución de nitrito de sodio la mezcla de reacción se volvió transparente. Tras la adición, se observó la formación de un precipitado. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos tras la adición. Después, se añadió una disolución de yoduro de potasio (14,82 g, 89,28 mmol, 2,0 eq) en agua (45 ml) a la mezcla a 0°C. Se formó una mezcla de color rojo-marrón muy viscosa que se volvió de color marrón oscuro. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con disolución acuosa saturada de carbonato de potasio hasta alcanzar pH>8 y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de NaHSO3 , con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 4:1) dando el compuesto 27 (12,04 g, 82%) como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 329,07 ([M+H]+, 100%), 370,09 ([M+MeCN+H]+, 20%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 28. Se añadieron trietilamina (10 ml), t-Bu3P (668 mg, 3,30 mmol, 9% en moles) y PdCh[PPh3]2 (773 mg, 1,10 mmol, 3% en moles) a una disolución de compuesto 27 (12,02 g, 36,63 mmol, 1,0 eq) en DMF anhidra (60 ml). Se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió fenil-acetileno (7,49 g, 73,39 mmol, 2,0 eq) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a 75-80°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite lavando con acetato de etilo. Se diluyó el filtrado con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/DCM, 4:1), después se lavó con dietil éter frío y se secó dando el compuesto 28 (8,68 g, 78%) como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 303,18 ([M+H]+, 100%). 1H-RMN Sh (400 MHz, D6-DMSO): 3,95 (s, 3H), 6,64 (t, 1H), 7,43-7,47 (m, 3H), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 29. Se añadió una disolución de NaOH (4,55 g, 113,75 mmol, 5,0 eq) en agua (40 ml) a una suspensión de compuesto 28 (6,90 g, 22,82 mmol, 1,0 eq) en MeOH (350 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 50-55°C durante 2,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (200 ml) y se acidificó con una disolución acuosa de HCl (1 M) hasta alcanzar pH 5. Se recogió el precipitado formado mediante filtración, se secó a presión reducida con P2O5, se lavó con éter frío y se secó dando el compuesto 29 (6,38 g, 97%) como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 289,12 ([M+H]+, 100%). 1H-RMN Sh (400 MHz, D6-DMSO): 3,50 (s. a., 1 H+H2O), 6,58 (t, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 30. Se agitó una mezcla de compuesto 29 (4,97 g, 17,24 mmol, 1,0 eq), TBTU (7,75 g, 24,15 mmol, 1,4 eq), DCM (50 ml) y THF (150 ml) a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después, se añadieron 3-imidazol-1-il-propilamina (4) (2,38 g, 18,98 mmol, 1,1 eq) y DIPEA (6 ml, 34.50 mmol, 2,0 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 (volumen equivalente), se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/MeOH/NH4OH, 40:2:1) dando el compuesto 30 (5,78 g, 85%) como un sólido blanco.
Figure imgf000058_0001
Esquema 2. (a) R1R2NH, TBTU, Et3N, DCM, THF, TA, 4 h
Tabla 1.
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0002
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 32a-u. Se agitó una suspensión de compuesto 29 (140 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq), TBTU (263 mg, 0,82 mmol, 1,7 eq) y THF (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadieron la amina correspondiente (R1R2NH) (0,58 mmol, 1,2 eq), trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol, 3,0 eq) y DCM (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 (volumen equivalente), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna dando los compuestos objetivo (32a-u).
Figure imgf000060_0001
Esquema 3. (a) TBTU, Et3N, DCM, TA, 50 h; (b) fenilacetileno, PdC^PPhbh, t-Bu3P, Et3N, DMF, Ar, 80°C, 2 h
Procedimiento para la síntesis de compuesto 35. Se agitó una mezcla de ácido 3-bromo-benzoico (34) (700 mg, 3,48 mmol, 1,0 eq), TBTU (1,680 g, 5,22 mmol, 1,5 eq), 3-imidazol-1-il-propilamina (4) (500 mg, 3,99 mmol, 1,1 eq), trietilamina (0,7 ml, 5,00 mmol, 1,4 eq) y DCM (15 ml) a temperatura ambiente durante 50 horas, se diluyó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/MeOH), se lavó con dietil éter y se secó dando el compuesto 35 (855 mg, 80%) como un sólido blanco.
Procedimiento para la síntesis de compuesto 36. Se agitó una mezcla de compuesto 35 (308 mg, 1,00 mmol, 1,0 eq), PdCl2[PPh3]2 (30 mg, 0,04 mmol, 4% en moles), t-Bu3P (30 mg, 0,15 mmol, 15% en moles), trietilamina (3 ml) y DMF (3 ml) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió fenil­ acetileno (200 mg, 2,00 mmol, 2,0 eq) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a 75-80°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/MeOH/NH4OH, 10:2:1) dando el compuesto 36 (230 mg, 70%) como un sólido blanco.
Parte experimental: métodos experimentales generales. CL-EM. El análisis de CL/EM se realizó en Surveyor MSQ (Thermo Fisher Scientific) con ionización APCI. 1. Tipo de columna de HPLC: Phenomenex Onyx Monolithic C18; 25x4,6 mm; n.° de pieza: CHO-7645. 2. Disolvente para disolución de muestras: el 50% de Dm SO, el 50% de acetonitrilo. 3. Velocidad de flujo: 1,5 ml/min; temperatura de columna de 25°C. 4. Fase móvil: A = disolución al 0,1% de ácido fórmico en agua, B = disolución al 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo. 5. Gradiente:
tiempo, min A, % B, %
0,0 100 0
0,1 100 0
2,1 5 95
2.5 5 95
2.6 100 0
4,0 100 0
6. Detección: red de diodos (PDA), 200-800 nm; detector de red de fotodiodos. Se llevó a cabo la detección en el intervalo completo de ultravioleta-visible de desde 200 hasta 800 nm. APCI (iones y/o -) - ionización química a presión atmosférica ELSD (PL-ELS 2100). 7. Tiempo de ejecución total del método: 4,5 min. 8. Volumen de inyección: 2 |al.
RMN: Los espectros de 1H-RMN se registraron en un espectrómetro MERCURY plus 400 MHz (Varian). Los valores de desplazamiento químico se facilitan en ppm con respecto a tetrametilsilano (TMS), con la resonancia de protón de disolvente residual como patrón interno.
HPLC: El análisis de HPLC se realizó en un instrumento Agilent 1100. 1. Tipo de columna de HPLC: Onyx Monolithic C18, 100x4,6 mm. 2. Velocidad de flujo: 1 ml/min; temperatura de columna: ambiental. 3. Fase móvil: A = TFA al 0,1% en agua, B = TFA al 0,1% en acetonitrilo.
Lista de abreviaturas: Ac - acetilo, MeCO, APCI - ionización química a presión atmosférica, ac. - acuoso, Ar - arilo o argón, atm - atmósfera(s), s. a. - singlete ancho, Bu - butilo, conc. - concentrado, d - doblete, DABCO - 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, DCM - diclorometano, dd - doblete de dobletes, DIPEA - diisopropiletilamina, DMF -dimetilformamida, DMSO - dimetilsulfóxido, dppf - 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, ELSD - detector de dispersión de luz por evaporación, Et - etilo, eq - equivalente, h - hora(s), HPLC - cromatografía de líquidos de alta resolución, i- -iso-, i-Pr - i-propilo, m - multiplete, Me - metilo, MeCN - acetonitrilo, MHz - megahercio, n- - normal-, n-Bu - n-butilo, min - minuto(s), EM - espectrometría de masas, MWI - irradiación por microondas, NBS - N-bromosuccinimida, RMN - resonancia magnética nuclear, PDA - red de fotodiodos, Ph - fenilo, Pr - propilo, q - cuartete, Ra-Ni - níquel de Raney, TA - temperatura ambiente, s - singlete, t - triplete, t- - terc-, TBTU - tetrafluoroborato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio, t-Bu - terc-butilo, THF - tetrahidrofurano, TMS (tms) - trimetilsililo, UV - ultravioleta.
EJEMPLO 2
Este ejemplo proporciona procedimientos de síntesis para benzamidas y nicotinamidas de la presente divulgación.
Figure imgf000061_0001
Esquema 4. (a) acetileno; PdCl2[PPhs]2 , Cul, EtaN, MeCN, Ar, reflujo, 4-8 h; (b) NaOH, THF, H2O, MeOH, 50°C, 1­ 2 h; (c) TBTU, EtaN, DMF, TA, 8-12 h
Tabla 2.
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Tabla 3.
Figure imgf000062_0003
Tabla 4.
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0001
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 2a-aa: A una disolución de compuesto 1 (656 mg, 2,00 mmol, 1,0 eq) en MeCN (10 ml) se le añadieron trietilamina (0,56 ml, 4,00 mmol, 2,0 eq), después, bajo atmósfera de argón, PdCl2[PPh3]2 (70 mg, 0,10 mmol, 5% en moles), CuI (19 mg, 0,10 mmol, 5% en moles) y el acetileno correspondiente (3,00 mmol, 1,5 eq). Se sometió la mezcla a reflujo bajo atmósfera de argón durante 4­ 8 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/acetato de etilo o hexano/acetato de etilo) para dar un compuesto objetivo (2a-aa). Compuesto 2a: rendimiento de 580 mg, 96% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 304,20 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2b: rendimiento de 320 mg, 51% como un sólido beis. APCI-EM (m/z (intensidad)): 317,22 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2c: rendimiento de 450 mg, 70% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 321,23 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2d: rendimiento de 600 mg, 81% como un aceite marrón. Compuesto 2e: rendimiento de 514 mg, 76% como un sólido blanco. Compuesto 2f: rendimiento de 565 mg, 84% como un sólido beis. Compuesto 2g: rendimiento de 625 mg, 84% como un sólido beis. Compuesto 2h: rendimiento de 270 mg, 56% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 321,20 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2i: rendimiento de 530 mg, 79% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 337,22, 338,44 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2j: rendimiento de 465 mg, 73% como un sólido blanco. Compuesto 2k: rendimiento de 586 mg, 97% como un sólido de color beis claro. APCI-EM (m/z (intensidad)): 304,20 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2l: rendimiento de 140 mg, 42% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 330,10 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2m: rendimiento de 500 mg, 75% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 333,20 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2n: rendimiento de 280 mg, 44% como un sólido beis. Compuesto 2o: rendimiento de 540 mg, 86% como un sólido beis. Compuesto 2p: rendimiento de 370 mg, 59% como un aceite incoloro. Compuesto 2q: rendimiento de 164 mg, 49% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 333,06 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2r: rendimiento de 500 mg, 68% como un sólido blanco. Compuesto 2s: rendimiento de 515 mg, 91% como un aceite amarillo. Compuesto 2t: rendimiento de 630 mg, 97% como un aceite amarillo. Compuesto 2u: rendimiento de 240 mg, 38% como un sólido amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 318,77 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2v: rendimiento de 195 mg, 64% como un sólido gris. Compuesto 2w: rendimiento de 200 mg, 62% como un sólido beis. Compuesto 2x: rendimiento de 175 mg, 52% como un sólido beis. Compuesto 2y: rendimiento de 250 mg, 73% como un sólido marrón. APCI-EM (m/z (intensidad)): 343,12 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2z: rendimiento de 120 mg, 35% como un sólido amarillo. Ap CI-EM (m/z (intensidad)): 347,11 ([M+H]+, 100%). Compuesto 2aa: rendimiento de 220 mg, 61% como un sólido blanco.
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 3a-aa: Se disolvió el éster correspondiente (2a-aa) (cantidad completa preparada en la etapa anterior) en MeOH caliente o mezcla de MeOH-THF (2:1, 10-25 ml). Después, se añadió una disolución de NaOH (200 mg, 5,00 mmol) en agua (10 ml). Se agitó la mezcla resultante a 50°C durante 1-2 horas (control mediante CCF), se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con disolución acuosa concentrada de HCl (para ajustar a pH 4-5). Se recogió el precipitado formado mediante filtración, se lavó con agua fría y dietil éter y se secó para dar un compuesto objetivo (3a-aa). Compuesto 3a: rendimiento de 480 mg, 87% como un sólido beis. APCI-EM (m/z (intensidad)): 290,11 ([M+H]+, 100%). APCI-EM (m/z (intensidad)): 288,07 ([M-H]-, 85%), 334,12 ([M-H+ácido fórmico]', 100%). Compuesto 3b: rendimiento de 270 mg, 88% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 303,17 ([M+H]+, 100%). APCI-EM (m/z (intensidad)): 301,11 ([M-H]-, 100%), 347,19 ([M-H+ácido fórmico]-, 90%). Compuesto 3c: rendimiento de 406 mg, 94% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 306,68 ([M+H]+, 100%). APCI-EM (m/z (intensidad)): 305,14 ([M-H]-, 100%), 651,22 ([M-H+ácido fórmico]-, 85%). Compuesto 3d: rendimiento de 451 mg, 75% como un sólido de color beis-verde. APCI-EM (m/z (intensidad)): 357,06 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3e: rendimiento de 470 mg, 95% como un sólido de color verde claro. APCI-EM (m/z (intensidad)): 323,09, 325,10 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3f: rendimiento de 520 mg, 96% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 323,09, 325,09 ([M+h ]+, 100%). Compuesto 3g: rendimiento de 373 mg, 62% como un sólido blanco. APCI-e M (m/z (intensidad)): 357,07 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3h: rendimiento de 248 mg, 96% como un sólido blanco. APCI-Em (m/z (intensidad)): 305,13 ([M-H]-, 100%), 351,19 ([M-H+ácido fórmico]-, 90%). Compuesto 3i: rendimiento de 470 mg, 93% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 322,64, 323,84 ([M+H]+, 100%). APCI-EM (m/z (intensidad)): 321,11, 322,35 ([M-H]-, 100%), 367,19 ([M-H+ácido fórmico]-, 50%). Compuesto 3j: rendimiento de 426 mg, 96% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 306,68 ([M+H]+, 100%). APCI-EM (m/z (intensidad)): 305,11 ([M-H]-, 100%), 351,20 ([M-H+ácido fórmico]-, 60%). Compuesto 3k: rendimiento de 466 mg, 83% como un sólido beis. APCI-EM (m/z (intensidad)): 290.12 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3l: rendimiento de 110 mg, 82% como un sólido gris. a Pc I-EM (m/z (intensidad)): 319,21 ([M+H]+, 100%). APCI-EM (m/z (intensidad)): 317,13 ([M-H]-, 100%), 363,23 ([M-H+ácido fórmico]-, 80%). Compuesto 3m: rendimiento de 448 mg, 94% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 319,23 ([M+h ]+, 100%). Compuesto 3n: rendimiento de 260 mg, 97% como un sólido beis. a Pc I-EM (m/z (intensidad)): 305,18 ([M+H]+, 100%). APCI-EM (m/z (intensidad)): 303,13 ([M-H]-, 45%), 349,17 ([M-H+ácido fórmico]-, 100%). Compuesto 3o: rendimiento de 460 mg, 89% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 302,51 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3p: rendimiento de 300 mg, 85% como un sólido blanco. a Pc I-EM (m/z (intensidad)): 302,45 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3q: rendimiento de 105 mg, 67% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 319,07 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3r: rendimiento de 386 mg, 80% como un sólido de color verde claro. APCI-EM (m/z (intensidad)): 357,07 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3s: rendimiento de 357 mg, 73% como un sólido beis. APCI-EM (m/z (intensidad)): 270,45 ([M+H]+, 100%), 253,10 ([M-H2O+H]+, 65%). Compuesto 3t: rendimiento de 590 mg, 98% como un sólido blanco. a Pc I-EM (m/z (intensidad)): 311,19 ([M+H]+, 70%), 293,17 ([M-H2O+H]+, 100%). Compuesto 3u: rendimiento de 120 mg, 52% como un sólido beis. a Pc I-e M (m/z (intensidad)): 305.13 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3v: rendimiento de 150 mg, 81% como un sólido gris. a Pc I-EM (m/z (intensidad)): 290,14 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3w: rendimiento de 190 mg, 99% como un sólido beis. APCI-EM (m/z (intensidad)): 308,13 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3x: rendimiento de 165 mg, 99% como un sólido beis. APCI-EM (m/z (intensidad)): 324,11, 326,10 ([M+H]+, 100%). APCI-EM (m/z (intensidad)): 322,01 ([M-H]-, 100%), 367,96 ([M-H+ácido fórmico]-, 60%). Compuesto 3y: rendimiento de 170 mg, 71% como un sólido beis. APCI-EM (m/z (intensidad)): 329,35 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3z: rendimiento de 115 mg, 99% como un sólido beis. APCI-EM (m/z (intensidad)): 33,07 ([M+H]+, 100%). Compuesto 3aa: rendimiento de 210 mg, 99% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 346,10 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 5a-o: Se agitó una mezcla del derivado de ácido correspondiente (3a-k, m, n, p, r) (0,33-0,86 mmol, 1,0 eq), TBTU (1,2 eq), trietilamina (3,0 eq) y DMF seca (5 ml) a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió 3-imidazol-1-il-propilamina (4) (1,2 eq). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 8-12 horas, se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con una disolución acuosa de K2CO3 (30 ml), agua (3 * 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar un compuesto objetivo (5a-o). Compuesto 5a: rendimiento de 197 mg, 62% como un sólido blanco. Compuesto 5b: rendimiento de 115 mg, 65% como un sólido blanco. Compuesto 5c: rendimiento de 186 mg, 69% como un sólido blanco. Compuesto 5d: rendimiento de 290 mg, 99% como un sólido blanco. Compuesto 5e: rendimiento de 80 mg, 26% como un sólido blanco. Compuesto 5f: rendimiento de 145 mg, 42% como un sólido blanco. Compuesto 5g: rendimiento de 213 mg, 88% como un sólido blanco. Compuesto 5h: rendimiento de 86 mg, 53% como un sólido gris. Compuesto 5i: rendimiento de 210 mg, 69% como un sólido blanco. Compuesto 5j: rendimiento de 187 mg, 66% como un sólido blanco. Compuesto 5k: rendimiento de 193 mg, 61% como un sólido beis. Compuesto 5l: rendimiento de 180 mg, 61% como un sólido blanco. Compuesto 5m: rendimiento de 70 mg, 42% como un sólido blanco. Compuesto 5n: rendimiento de 167 mg, 81% como un sólido blanco. Compuesto 5o: rendimiento de 153 mg, 62% como un sólido blanco.
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 7a-aa: Igual que el procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 5a-o usando clorhidrato de 3-(1H-pirazol-4-il)-propilamina (6) (1,2 eq) y trietilamina (4,0 eq). Compuesto 7a: rendimiento de 188 mg, 59% como un sólido blanco. Compuesto 7b: rendimiento de 109 mg, 62% como un sólido beis. Compuesto 7c: rendimiento de 200 mg, 75% como un sólido blanco. Compuesto 7d: rendimiento de 204 mg, 70% como un sólido blanco. Compuesto 7e: rendimiento de 188 mg, 62% como un sólido blanco. Compuesto 7f: rendimiento de 200 mg, 58% como un sólido blanco. Compuesto 7g: rendimiento de 134 mg, 56% como un sólido blanco. Compuesto 7h: rendimiento de 40 mg, 25% como un aceite incoloro. Compuesto 7i: rendimiento de 246 mg, 81% como un sólido blanco. Compuesto 7j: rendimiento de 188 mg, 66% como un aceite amarillento. Compuesto 7k: rendimiento de 145 mg, 46% como un sólido beis. Compuesto 7l: rendimiento de 80 mg, 54% como un sólido beis. Compuesto 7m: rendimiento de 200 mg, 68% como un sólido blanco. Compuesto 7n: rendimiento de 78 mg, 47% como un sólido blanco. Compuesto 7o: rendimiento de 85 mg, 63% como un sólido blanco. Compuesto 7p: rendimiento de 128 mg, 62% como un sólido blanco. Compuesto 7q: rendimiento de 102 mg, 73% como un sólido blanco. Compuesto 7r: rendimiento de 133 mg, 54% como un sólido blanco. Compuesto 7s: rendimiento de 87 mg, 63% como un sólido beis. Compuesto 7t: rendimiento de 75 mg, 53% como un sólido blanco. Compuesto 7u: rendimiento de 75 mg, 46% como un sólido blanco. Compuesto 7v: rendimiento de 53 mg, 26% como un aceite marrón. Compuesto 7w: rendimiento de 143 mg, 56% como un sólido beis. Compuesto 7x: rendimiento de 136 mg, 62% como un sólido beis. Compuesto 7y: rendimiento de 155 mg, 69% como un sólido blanco. Compuesto 7z: rendimiento de 108 mg, 70% como un sólido blanco. Compuesto 7aa: rendimiento de 135 mg, 49% como un sólido blanco.
Figure imgf000065_0001
Esquema 5. (a) NaOH, H2O, MeOH, 50°C, 1 h; (b) amina 6, TBTU, EtaN, DMF, TA, 8 h; (c) Boc2O, EtaN, DCM, THF, TA, 4 h; (d) PdCl2[PPh3]2, Cul, Et3N, MeCN, Ar, reflujo, 4 h; (e) HCl, MeOH, H2O, TA, 1 h
Procedimiento para la síntesis de compuesto 9. A una disolución de compuesto 1 (656 mg, 2,00 mmol, 1,0 eq) en MeOH (20 ml) se le añadió una disolución de NaOH (200 mg, 5,00 mmol, 2,5 eq) en agua (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con disolución acuosa concentrada de HCl para ajustar a pH 4-5. Se recogió el precipitado formado mediante filtración, se lavó con agua fría y dietil éter y se secó para dar el compuesto 9 (580 mg, 92%) como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 315,00 ([M+H]+, 100%). APCI-EM (m/z (intensidad)): 312,94 ([M-H]-, 100%), 358,91 ([M-H+ácido fórmico]-, 80%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 10. Se agitó una mezcla de compuesto 9 (580 mg, 1,85 mmol, 1,0 eq), TBTU (709 mg, 2,20 mmol, 1,2 eq), trietilamina (0,98 ml, 7,00 mmol, 3,4 eq) y DMF seca (30 ml) a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió clorhidrato de 3-(1H-pirazol-4-il)-propilamina (6) (356 mg, 2,20 mmol, 1,2 eq). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 8 horas, se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 150 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con una disolución acuosa de K2CO3 (100 ml), agua (3 * 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar el compuesto 10 (770 mg, 99%) como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 422,02 ([M+H]+, 100%).
Figure imgf000066_0001
Esquema 6. (a) TMS-acetileno; PdCl2[PPh3]2, Cul, Et3N, MeCN, Ar, reflujo, 3,5 h; (b) TBAF*3H2O, hexano, acetato de etilo, 0°C, 20 min; (c) NaOH, THF, H2O, MeOH, 40°C, 1 h; (d) amina 4 ó 6, TBTU, Et3N, DMF, TA, 8-12 h
Procedimiento para la síntesis de compuesto 13. A una disolución de compuesto 10 (210 mg, 0,50 mmol, 1,0 eq) en una mezcla de DCM (10 ml) y THF (5 ml) se le añadieron trietilamina (0,1 ml, 0,71 mmol, 1,4 eq) y Boc2O (125 mg, 0,58 mmol, 1,16 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró a presión reducida para dar el producto 11 bruto como aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Se disolvió el producto 11 bruto (aproximadamente 0,50 mmol, 1,0 eq) en MeCN (20 ml). Después, se añadieron trietilamina (0,4 ml), PdCl2[PPh3]2 (10 mg, 0,015 mmol, 3% en moles), Cul (10 mg, 0,05 mmol, 10% en moles) y 2-etinil-6-pirrolidin-1-il-piridina (12) (125 mg, 0,73 mmol, 1,46 eq) bajo atmósfera de argón. Se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/acetato de etilo, 2:1) para dar el compuesto 13 (112 mg, 40%) como un aceite incoloro. APCI-EM (m/z (intensidad)): 566,53 ([M+H]+, 100%), 466,43 ([M-Boc+H]+, 20%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 14. A una disolución de compuesto 13(112 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq) en MeOH (10 ml) se le añadió una disolución acuosa de HCl (15%, 2 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, se neutralizó con una disolución acuosa de K2CO3 y se extrajo con DCM (2 * 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH, 20:1) para dar el compuesto 14 (43 mg, 47%) como un sólido beis.
Procedimiento para la síntesis de compuesto 16. Se sometió una mezcla de compuesto 1 (3,28 g, 10,00 mmol, 1.0 eq), trietilamina (4,2 ml, 30,00 mmol, 3,0 eq), PdCl2[PPh3]2 (0,35 g, 0,50 mmol, 5% en moles), Cul (0,19 g, 1.00 mmol, 10% en moles) y TMS-acetileno (1,96 g, 20,00 mmol, 2,0 eq) y MeCN (25 ml) a reflujo durante 3,5 horas bajo atmósfera de argón y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 10:1) para dar el compuesto 16 (1,90 g, 64%) como un aceite amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 299,15 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 17. A una disolución de compuesto 16 (1,90 g, 6,38 mmol, 1,0 eq) en hexano (50 ml) se le añadió gota a gota una disolución de TBAF trihidratado (0,85 g, 3,19 mmol, 0,50 eq) en acetato de etilo (10 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos a 0°C, se lavó con agua (2 * 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM) para dar el compuesto 17 (1,11 g, 77%) como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 227,16 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 18. A una disolución de compuesto 17 (470 mg, 2,08 mmol, 1,0 eq) en MeOH (10 ml) se le añadió una disolución de NaOH (200 mg, 5,00 mmol, 2,4 eq) en agua (10 ml). Se agitó la mezcla resultante a 40°C durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con disolución acuosa concentrada de HCl para ajustar a pH 4-5. Se recogió el precipitado formado mediante filtración, se lavó con agua fría y dietil éter y se secó para dar el compuesto 18 (435 mg, 99%) como un sólido beis. APCI-EM (m/z (intensidad)): 213,19 ([M+H]+, 100%).
Figure imgf000067_0001
Esquema 7. (a) PdC^PPhs^, Cul, EtaN, MeCN, Ar, reflujo, 7 h; (b) NaOH, THF, H2O, MeOH, 50°C, 1 h; (c) amina 6, TBTU, EtaN, DMF, TA, 12 h; (d) HCl, H2O, MeOH, TA, 8 h
Procedimiento para la síntesis de compuesto 19. Se preparó el compuesto 19 según el procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 5a-o usando compuesto 18 (210 mg, 0,99 mmol). Rendimiento de 78 mg, 25% como un sólido beis.
Procedimiento para la síntesis de compuesto 20. Se preparó el compuesto 20 según el procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 7a-aa usando compuesto 18 (210 mg, 0,99 mmol). Rendimiento de 144 mg, 46% como un sólido blanco.
Procedimiento para la síntesis de compuesto 22. Se preparó el compuesto 22 según el procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 2a-aa usando compuesto 1 (328 mg, 1,00 mmol, 1,0 eq) y éster terc-butílico del ácido (4-etinil-bencil)-carbámico (21) (300 mg, 1,30 mmol, 1,3 eq). Rendimiento de 188 mg, 44% como un sólido amarillento.
Procedimiento para la síntesis de compuesto 23. Se preparó el compuesto 23 según el procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 3a-aa usando compuesto 22 (188 mg, 0,44 mmol). Rendimiento de 177 mg, 97% como un sólido beis. APCI-EM (m/z (intensidad)): 418,19 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 24. Se preparó el compuesto 24 según el procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 7a-aa usando compuesto 23 (177 mg, 0,42 mmol). Rendimiento de 133 mg, 50% como un sólido blanco.
Procedimiento para la síntesis de compuesto 25. A una disolución de compuesto 24 (93 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq) en MeOH (5 ml) se le añadió una disolución acuosa de HCl (15%, 2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 horas, se neutralizó con una disolución acuosa de K2CO3 y se extrajo con DCM (2 * 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH, 10:1) para dar el compuesto 25 (70 mg, 92%) como un sólido beis
Procedimiento para la síntesis de compuesto 27. Se preparó el compuesto 27 según el procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 2a-aa usando compuesto 1 (656 mg, 2 , 0 0 mmol, 1 , 0 eq) y 4-etinil-benzonitrilo (26) (380 mg, 3,00 mmol, 1,5 eq). Rendimiento de 437 mg, 67% como un sólido de color beis-amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 328,14 ([M+H]+, 100%), 369,11 ([M+MeCN+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuestos 30 y 31. Se preparó una mezcla de productos intermedios 28 y 29 (420 mg, con una razón de 2:3 según CL-EM) según el procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 3aaa usando compuesto 27 (437 mg, 1,34 mmol). Se usó la mezcla obtenida para la siguiente etapa sin separación. Se agitó una parte de la mezcla (150 mg, aproximadamente 0,48 mmol), TBTU (225 mg, 0,70 mmol, 1,5 eq), trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol, 4,2 eq) y DMF seca (5 ml) a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió clorhidrato de 3-(1H-pirazol-4-il)-propilamina (6 ) (113 mg, 0,70 mmol, 1,5 eq). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 12 horas, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con una disolución acuosa de K2CO3 (30 ml), agua (3 * 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar por separado los compuestos 30 (76 mg, 38% para 2 etapas) como un sólido blanco y 31 (63 mg, 30% para 2 etapas) como un sólido blanco.
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Esquema 8. (a) P dC yP P h^, Cul, EtaN, MeCN, Ar, reflujo, 8 h; (b) NaOH, THF, H2O, MeOH, 50°C, 2 h; (c) amina 6 , TBTU, EtsN, DMF, TA, 12 h
Procedimiento para la síntesis de compuesto 34. Se agitó una mezcla de compuesto 33 (300 mg, 0,76 mmol, 1.0 eq), catalizador de Pd al 10%/C (100 mg, 0,094 mmol, 9% en moles) y MeOH (50 ml) bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró el catalizador mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/MeOH/NH4OH, 40:2:1) dando el compuesto 34 (252 mg, 83%) como un sólido blanco.
Procedimiento para la síntesis de compuesto 36. Se agitó una mezcla de ácido 4-(1H-pirazol-1-il)benzoico (35) (278 mg, 1,48 mmol, 1,00 eq), 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (4) (200 mg, 1,60 mmol, 1,08 eq), TBTU (622 mg, 2.00 mmol, 1,35 eq), trietilamina (0,28 ml, 2,00 mmol, 1,35 eq) y DCM (10 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas, se diluyó con un volumen igual de disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la mezcla resultante con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/MeOH, 20:1), después se recristalizó en DCM/hexano dando el compuesto 36 (101 mg, 23%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000069_0001
Esquema 9. (a) H2, Pd/C, MeOH, TA, 3 h
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Esquema 10. (a) amina 4, TBTU, Et3N, DCM, TA, 20 h
Tabla 5.
Figure imgf000069_0003
a rendimiento para 2 etapas
Tabla 6.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Tabla 7.
Figure imgf000070_0003
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 43a-e. Se calentó una mezcla de éster metílico del ácido 4 cloro-3-nitro-benzoico (41) (5,39 g, 25,00 mmol, 1,0 eq), la amina correspondiente (37,50 mmol, 1,5 eq), DIPEA (4,35 ml, 25,00 mmol, 1,0 eq) y etanol (50 ml) a reflujo durante 6 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para dar un producto intermedio (42a-e) usado en la siguiente etapa sin caracterización adicional. Se añadió polvo de níquel (al 10% en peso con respecto a un producto intermedio 42a-e) a una disolución del producto intermedio correspondiente (42a-e) en metanol. Se agitó la mezcla obtenida a temperatura ambiente bajo H2 (3-4 atm) durante 8 horas, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para dar un compuesto objetivo (43a-e). Compuesto 43a: rendimiento de 5,33 g, 91% (para 2 etapas) como un sólido amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 235,23 ([M+H]+, 100%). Compuesto 43b: rendimiento de 4,63 g, 75% (para 2 etapas) como un sólido amarillo. ApCI-EM (m/z (intensidad)): 279,20 ([M+H]+, 100%). Compuesto 43c: rendimiento de 2,15 g, 95% (para 2 etapas) como un sólido amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 456,08 ([M+H]+, 100%). Compuesto 43d: rendimiento de 6,04 g, 84% (para 2 etapas) como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 289,21 ([M+H]+, 100%). Compuesto 43e: rendimiento de 0,51 g, 30% (para 2 etapas) como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 302,80 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 43f. Se calentó una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (41) (5,39 g, 25,00 mmol, 1,0 eq), 3-hidroximetilpiperidina (3,23 g, 25,00 mmol, 1,0 eq), DIPEA (3,51 ml, 25.00 mmol, 1,0 eq) y DMF (50 ml) a 100°C durante 5 horas, después se añadió la segunda porción de 3-hidroximetilpiperidina (323 mg, 2,50 mmol, 0,1 eq). Se agitó la mezcla a 100°C durante 8 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para dar el producto intermedio 42f como un aceite amarillo (4,13 g) usado en la siguiente etapa sin caracterización adicional. Se añadió polvo de níquel (413 mg, 10% en peso) a una disolución del producto intermedio 42f en metanol (10%, 40 ml). Se agitó la mezcla obtenida a temperatura ambiente bajo H2 (3-4 atm) durante 8 horas, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto 43f como un aceite amarillo (3,34 g, 48% para 2 etapas). APCI-EM (m/z (intensidad)): 279,21 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 43g. Se calentó una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (41) (5,39 g, 25,00 mmol, 1,0 eq), N-boc-piperazina (5,12 g, 27,50 mmol, 1,1 eq), DIPEA (4,35 ml, 25.00 mmol, 1,0 eq) y etanol (50 ml) a reflujo durante 4 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para dar el producto intermedio 42g como un aceite amarillento (8,77 g). Se añadió polvo de níquel (877 mg, 10% en peso) a una disolución del producto intermedio 42g en metanol (10%, 90 ml). Se agitó la mezcla obtenida a temperatura ambiente bajo H2 (3-4 atm) durante 8 horas, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto 43g como un sólido amarillo (7,21 g, 86% para 2 etapas). APCI-EM (m/z (intensidad)): 336,18 ([M+H]+, 100%).
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Esquema 11. (a) amina, DIPEA, EtOH, reflujo, 4-6 h; (b) amina, DIPEA, DMF, 100°C, 13 h; (c) H2, Ni, TA, 8 h; (d) HCl, NaNO2, H2O, KI, de -5°C a TA, 30 min; (e) HCl, NaNO2, H2O, KI, de -5°C a TA, 30 min, después Boc2O, EtOH, TA, 16 h; (f) 4-fluorofenilacetileno; PdC yPPh^, CuI, EtsN, MeCN, Ar, 60°C, 1,5 h; (g) NaOH, THF, H2O, MeOH, TA, 16 h; (h) Hci*dioxano, THF, TA, 21 h; (i) ácido fórico, paraform y formaldehído, EtOH, reflujo, 14 h; (j) LiOH, H2O, THF, MeOH, TA, 16 h; (k) TBTU, Et3N, DCM, TA, 5-16 h
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 44a-f. Se añadió lentamente una disolución de nitrito de sodio (1,58 g, 23,00 mmol, 1,02 eq) en agua (23 ml) a una disolución con agitación de la amina correspondiente (43a-f) (22,62 mmol, 1,00 eq) en una mezcla de disolución acuosa concentrada de HCl (23 ml) y agua (23 ml) a -5°C. Al final de la adición de la disolución de nitrito de sodio la mezcla de reacción se volvió transparente. Se agitó la mezcla de reacción a -5°C -2°C durante 10 minutos tras la adición. Después, se añadió una disolución de yoduro de potasio (7,51 g, 43,00 mmol, 1,90 eq) en agua (23 ml) a la mezcla a -2°C. Después, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con DCM, se trató con disolución acuosa saturada de carbonato de potasio hasta alcanzar pH >8 y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de Na2S2O5, con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para dar un compuesto objetivo (44a-f). Compuesto 44a: rendimiento de 6,11 g, 78% como un aceite rojo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 346,04 ([M+H]+, 100%). Compuesto 44b: rendimiento de 4,70 g, 70% como un aceite amarillo. ApCI-EM (m/z (intensidad)): 360,02 ([M+H]+, 100%). Compuesto 44c: rendimiento de 2,16 g, 70% como un aceite rojizo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 374,04 ([M+H]+, 100%). Compuesto 44d: rendimiento de 4,97 g, 59% como un sólido rojo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 400,00 ([M+H]+, 100%). Compuesto 44e: rendimiento de 0,50 g, 71% como un aceite naranja. APCI-EM (m/z (intensidad)): 413,59 ([M+H]+, 100%). Compuesto 44f: rendimiento de 2,60 g, 56% como un aceite rojo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 390,04 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 44g. Se añadió lentamente una disolución de nitrito de sodio (1,51 g, 21,93 mmol, 1,05 eq) en agua (23 ml) a una disolución con agitación de compuesto 43g (7,21 g, 21,50 mmol, 1.00 eq) en una mezcla de disolución acuosa concentrada de HCl (23 ml) y agua (23 ml) a -8°C. Al final de la adición de la disolución de nitrito de sodio la mezcla de reacción se volvió transparente. Se agitó la mezcla de reacción a de -8°C a -2°C durante 10 minutos tras la adición. Después, se añadió una disolución de yoduro de potasio (7,14 g, 43.00 mmol, 2,00 eq) en agua (23 ml) a la mezcla a -2°C. Después, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con DCM, se trató con disolución acuosa saturada de carbonato de potasio hasta alcanzar pH >8 y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de Na2S2O5 , agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para dar una mezcla del compuesto 44g y terminar un subproducto, un derivado del compuesto 44g con grupo protector Boc escindido (1:1, 2,03 g). Se disolvió la mezcla resultante en EtOH (30 ml). Se añadió BoC2O (0,5 eq) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto 44g como un aceite incoloro (2,85 g, 30%). APCI-EM (m/z (intensidad)): 446,59 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 45a-g. Se agitó una mezcla del yoduro correspondiente (44a-g) (3,24 mmol, 1,0 eq), 4-fluorofenilacetileno (0,584 g, 4,86 mmol, 1,5 eq), PdCl2[PPh3]2 (0,070 g, 0,10 mmol, 3% en moles), yoduro de cobre (0,019 g, 0,10 mmol, 3% en moles), trietilamina (0,910 ml, 6,48 mmol, 2,0 eq) y acetonitrilo anhidro (20 ml) bajo atmósfera de argón a 60°C durante 1,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para dar un compuesto objetivo (45a-g). Compuesto 45a: rendimiento de 1,08 g, 99% como un aceite amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 338,16 ([M+H]+, 100%). Compuesto 45b: rendimiento de 0,58 g, 92% como un aceite amarillento. APCl-EM (m/z (intensidad)): 352,16 ([M+H]+, 100%). Compuesto 45c: rendimiento de 0,51 g, 93% como un aceite amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 365,68 ([M+H]+, 100%). Compuesto 45d: rendimiento de 0,55 g, 93% como un aceite amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 392,22 ([M+H]+, 100%). Compuesto 45e: rendimiento de 0,43 g, 94% como un aceite amarillento. APCl-EM (m/z (intensidad)): 406,14 ([M+H]+, 100%). Compuesto 45f: rendimiento de 0,52 g, 91% como un aceite amarillento. Ap CI-EM (m/z (intensidad)): 439,19 ([M+H]+, 100%). Compuesto 45g: rendimiento de 1,36 g, 49% como un aceite amarillento. APCl-EM (m/z (intensidad)): 439,19 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 46a-f. A una disolución del éster eorrespondiente (45a-f) (1,66 mmol, 1,0 eq) en THF (4 ml) y MeOH (4 ml) se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio (50%, 250 |il, 5,00 mmol, 3,0 eq) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró a presión reducida, se diluyó con agua, se trató con una disolución acuosa de HCl (1 M) hasta alcanzar pH 5 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía (gel de sílice, etanol/DCM) para dar un compuesto objetivo (46a-f). Compuesto 46a: rendimiento de 1,08 g, 99% como un sólido beis. APCl-EM (m/z (intensidad)): 324,18 ([m H]+, 100%). Compuesto 46b: rendimiento de 0,44 g, 79% como un sólido marrón. a Pc I-EM (m/z (intensidad)): 338,19 ([M+H]+, 100%). Compuesto 46c: rendimiento de 0,35 g, 70% como un sólido parduzco. a Pc I-EM (m/z (intensidad)): 352,18 ([M+H]+, 100%). Compuesto 46d: rendimiento de 0,42 g, 80% como un sólido parduzco. APCl-EM (m/z (intensidad)): 378,24 ([M+H]+, 100%). Compuesto 46e: rendimiento de 0,37 g, 89% como un sólido parduzco. APCl-EM (m/z (intensidad)): 392,13 ([M+H]+, 100%). Compuesto 46f: rendimiento de 0,39 g, 78% como un sólido blanco. APCl-EM (m/z (intensidad)): 368,12 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 46g. A una disolución de compuesto 45g (1,088 g, 2,48 mmol, 1,0 eq) en THF (15 ml) y MeOH (18 ml) se le añadió una disolución de LiOH*H2O (420 mg, 10,00 mmol, 4,0 eq) en agua (16 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con agua, se trató con una disolución acuosa de HCl hasta alcanzar pH 5 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, etanol/DCM) para dar el compuesto 46g (676 mg, 64%) como un sólido beis. APCl-EM (m/z (intensidad)): 425,16 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 48. Se trató una disolución de compuesto 45g (272 mg, 0,62 mmol, 1,0 eq) en THF (5 ml) con una disolución de HCl en dioxano (16%, 4,7 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 21 horas, se vertió en una disolución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica a presión reducida. Se secó el residuo obtenido dando el producto intermedio 47 (238 mg) como un sólido beis, que se usó en la siguiente etapa sin purificación ni caracterización adicional. Se agitaron el producto intermedio 47 (238 mg), HCO2H (380 |il, 10,00 mmol), paraform (93 mg, 3,10 mmol) y EtOH (3 ml) a reflujo durante 5 horas, después se añadió una disolución acuosa de formaldehído (40%, 430 |il). Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 9 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una disolución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, etanol/DCM) para dar el compuesto 48 (81 mg, 37% para 2 etapas) como un aceite de color marrón oscuro. APCl-EM (m/z (intensidad)): 353,16 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 46h. A una disolución de compuesto 48 (81 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq) en MeOH (4 ml) se le añadió una disolución de LiOH*H2O (28 mg, 0,69 mmol, 3,0 eq) en agua (4 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con agua, se trató con una disolución acuosa de HCl hasta alcanzar pH 6 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y se concentraron a presión reducida. Se secó el residuo obtenido dando el compuesto 46h (58 mg, 75%) como un sólido blanco. APCl-EM (m/z (intensidad)): 339,18 ([M+H]+, 100%).
Figure imgf000074_0001
Esquema 12. (a) HCl*dioxano, THF, TA, 16 h
Figure imgf000074_0002
Esquema 13. (a) amina, EtaN, EtOH, reflujo, 1-10 h; (b) PhOH, K2CO3 , CuI, DMF, Ar, 100°C, 2 h; (c) R3-H, DIPEA, MeCN, reflujo, 6-22 h; (d) R3B(OH)2 , [PPh^Pd, Na2COa, EtOH, tolueno, H2O, reflujo, 2-4 h; (e) H2 , Ni, EtOH, TA, 8­ 70 h; (f) NaNO2, KI, HCl, H2O, de 0°C a TA, 30 min; (g) fenilacetileno; PdCl2[PPha]2, t-BuaP, EtaN, DMF, Ar, 80°C, 1­ 4,5 h; (h) 4-fluorofenilacetileno; PdCl2[PPh3]2 , CuI, Et3 N, MeCN, Ar, reflujo, 2,5-4 h; (i) NaOH, EtOH o MeOH, H2O, 55-60°C, 30 min-5,5 h; (j) amina 4 ó 6, TBTU, EfeN, DCM, TA, 3-15 h
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 49a-h. Se agitó una mezcla del ácido correspondiente (46ah) (0,40 mmol, 1,0 eq), TBTU (180 mg, 0,56 mmol, 1,4 eq), trietilamina (0,126 |al, 0,90 mmol, 2,2 eq) y DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió clorhidrato de 3-(1H-pirazol-4-il)-propilamina (6) (78 mg, 0,48 mmol, 1,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5-16 horas, se vertió en una disolución acuosa de NaOH (1 N) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y se concentró. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, etanol/DCM) para dar un compuesto objetivo (49a-h). Compuesto 49a: rendimiento de 41 mg, 38% como un sólido amarillo. Compuesto 49b: rendimiento de 139 mg, 78% como un sólido amarillo. Compuesto 49c: rendimiento de 181 mg, 98% como un sólido blanco. Compuesto 49d: rendimiento de 110 mg, 56% como un sólido amarillo. Compuesto 49e: rendimiento de 179 mg, 90% como un sólido amarillo. Compuesto 49f: rendimiento de 146 mg, 61% como un sólido blanco. Compuesto 49g: rendimiento de 67 mg, 39% como un sólido blanco. Compuesto 49h: rendimiento de 36 mg, 48% como un sólido blanco
Procedimiento para la síntesis de compuesto 50. Se trató una disolución de compuesto 49g (52 mg, 0,098 mmol) en THF (5 ml) con una disolución de HCl en dioxano (16%, 0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se vertió en una disolución acuosa de NaHCO3, se diluyó con EtOH y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica a presión reducida. Se secó el residuo obtenido dando el compuesto 50 (48 mg, 99%) como un sólido beis.
Tabla 8.
Figure imgf000075_0002
a Se obtuvieron los compuestos como ésteres de Et Tabla 9.
Figure imgf000075_0003
Tabla 10.
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Tabla 11.
Figure imgf000076_0002
____ ____
Tabla 12.
Figure imgf000076_0003
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 53a-c. Se agitó una suspensión de éster metílico del ácido 4 cloro-3-nitro-benzoico (41) o éster etílico del ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico (52a) (31,57 mmol, 1,0 eq), la amina correspondiente (35,00 mmol, 1,1 eq) y trietilamina (5,6 ml, 40,00 mmol, 1,3 eq) en etanol (200 ml) a reflujo durante 1-10 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo) dando un compuesto objetivo (53a-c). Compuesto 53a: rendimiento de 6,89 g, 93% como un sólido amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 225,14 ([M+H]+, 100%). Compuesto 53b: rendimiento de 7,02 g, 6 6 % como un sólido amarillo. 1H-RMN 8 h (400 MHz, D6-DMSO): 1,28 (t, 3H), 1,90-1,94 (m, 4H), 3,17-3,24 (m, 4H), 4,27 (q, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 265,16 ([M+H]+, 100%). Compuesto 53c: rendimiento de 8,80 g, 99% como un sólido amarillo. 1H-RMN 8 h (400 MHz, D6-DMSO): 1,39 (t, 3H), 3,16 (t, 4H), 3,85 (t, 4H), 4,38 (q, 2H), 7,09 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 281,14 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 53d. Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (41) (9,92 g, 46,00 mmol. 1,0 eq), fenol (5,20 g, 55,20 mmol, 1,2 eq), K2CO3 (7,63 g, 55,20 mmol, 1,2 eq), Cul (0,26 g, 1,37 mmol, 3% en moles) y DMF (20 ml) a 110°C durante 1,8 horas bajo atmósfera de argón. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con agua (100 ml). Se recogió el sólido formado mediante filtración, se secó y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo) dando el compuesto 53d (8,85 g, 70%) como un sólido amarillo. 1H-RMN 8 h (400 MHz, D6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,24­ 7,29 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 273,10 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 53e,f. Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (52b) (6,39 g, 30,0 mmol, 1,0 eq), la amina correspondiente (30,0 mmol, 1,0 eq), DIPEA (7,8 ml, 81,6 mmol, 2,7 eq) y MeCN (60 ml) a reflujo durante 6-22 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo) dando un compuesto objetivo (53e,f). Compuesto 53e: rendimiento de 7,43 g, 90% como un sólido amarillo. 1H-RMN 8 h (400 MHz, D6-DMSO): 1,35 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,41 (q, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 275,69 ([M+H]+, 100%). Compuesto 53f: rendimiento de 6,40 g, 8 6 % como un sólido naranja. 1H-RMN 8 h (400 MHz, D6-DMSO): 1,36 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 8.05 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,17 (s, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 263,10 ([M+H]+, 100%), 304,17 ([M+MeCN+H]+, 20%).
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 53g-i. A una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico (41) (6 , 26 g, 29,07 mmol, 1,0 eq) y el ácido borónico correspondiente (R3 -B(OH)2) (43,60 mmol, 1.5 eq) en tolueno (80 ml) y EtOH (80 ml) se le añadió rápidamente una mezcla de Pd[PPh3]4 (725 mg, 0,63 mmol, 0,2 eq) y una disolución acuosa de Na2CO3 (2 M, 35 ml, 70,00 mmol, 2,4 eq) en tolueno ( 60 ml) y EtOH (60 ml). Después, se añadió agua (35 ml). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo bajo atmósfera de argón durante 1 hora, después se añadió una porción de adición de Pd[PPh3]4 (725 mg, 0,63 mmol, 0,2 eq). Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 1-3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo obtenido con agua y DCM y se filtró a través de Celite. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dando un compuesto objetivo (53g-i). Compuesto 53g: rendimiento de 3,37 g, 43% como un sólido amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 273,14 ([M+H]+, 100%), 314,22 ([M+MeCN+H]+, 21%). Compuesto 53h: rendimiento de 2,44 g, 34% como un sólido amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 273,13 ([M+H]+, 100%). Compuesto 53i: rendimiento de 1,89 g, 70% como un sólido amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 275,75 ([M+H]+, 100%), 317,20 ([M+MeCN+H]+, 16%).
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 54a-i. Se agitó una mezcla del derivado de nitro correspondiente (53a-i) (29,21 mmol, 1,0 eq), catalizador de níquel de Raney (3,00 g, 51,12 mmol, 1,75 eq) y EtOH (450 ml) bajo atmósfera de hidrógeno (1-20 atm) a temperatura ambiente durante 8-70 horas. Se retiró el catalizador mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dando un compuesto objetivo (54a-i). Compuesto 54a: rendimiento de 3,37 g, 59% como un sólido blanco. A p C i-EM (m/z (intensidad)): 194,80 ([M+H]+, 100%). Compuesto 54b: rendimiento de 2,86 g, 51% como un sólido parduzco. 1H-RMN 8 h (400 MHz, CDCh): 1,30 (t, 3H), 1,82-1,95 (m, 4H), 3,13-3,20 (m, 4H), 3,72 (s. a., 2H), 4,30 (q, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,41(d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 235,23 ([M+H]+, 1 0 0 %). Compuesto 54c: rendimiento de 3,59 g, 46% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 257,17 ([M+H]+, 100%). 1H-RMN 8 h (400 MHz, D6-DMSO): 1,35 (t, 3H), 2,95 (t, 4H), 3,87 (t, 4H), 3,96 (s. a., 2H), 4,32 (q, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,47 (d, 1H). Compuesto 54d: rendimiento de 7,03 g, 93% como un sólido blanco. 1H-RMN 8 h (400 MHz, CDCh): 3,83 (s, 3H), 3,94 (s. a., 2H), 6,80 (d, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,51 (d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 243,71 ([M+H]+, 100%), 285,17 ([M+MeCN+H]+, 53%). Compuesto 54e: rendimiento de 6,18 g, 93% como un sólido amarillento. 1H-RMN 8 h (400 MHz, CDCh): 1,37 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,71 (s. a., 2H), 4,38 (q, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 246,14 ([M+H]+, 100%). Compuesto 54f: rendimiento de 3,91 g, 72% como un sólido amarillento. Ap C i-EM (m/z (intensidad)): 233,14 ([M+H]+, 100%), 274,19 ([M+MeCN+H]+, 19%). Compuesto 54g: rendimiento de 1,80 g, 60% como un aceite amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 243,77 ([M+H]+, 100%). Compuesto 54h: rendimiento de 1,99 g, 92% como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 242,81 ([M+H]+, 100%), 284,19 ([M+MeCN+H]+, 42%). Compuesto 54i: rendimiento de 1,50 g, 90% como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 246,19 ([M+H]+, 100%), 286,56 ([M+MeCN+H]+, 22%).
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 55a-i. Se añadió lentamente una disolución de nitrito de sodio (0,895 g, 12,97 mmol, 1,0 eq) en agua (13 ml) a una suspensión con agitación del derivado de amina correspondiente (54a-i) (12,78 mmol, 1,0 eq) en una mezcla de disolución acuosa concentrada de HCl (13 ml) y agua (13 ml) a 0°C. Al final de la adición de la disolución de nitrito de sodio la mezcla de reacción se volvió transparente. Tras la adición, se observó la formación de un precipitado. Se agitó la mezcla de reacción a 3°C durante 10 minutos tras la adición. Después, se añadió una disolución de yoduro de potasio (4,22 g, 25,42 mmol, 2.0 eq) en agua (13 ml) a la mezcla a 3°C. Se formó una mezcla de color rojo-marrón muy viscosa que se volvió de color marrón oscuro. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con disolución acuosa saturada de carbonato de potasio hasta alcanzar pH> 8 y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de NaHSÜ3, con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 10:1) dando un compuesto objetivo (55a-i). Compuesto 55a: rendimiento de 1,30 g, 25% como un aceite amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 306,01 (M+H]+, 100%). Compuesto 55b: rendimiento de 2,78 g, 70% como un sólido amarillento. 1H-RMN 8 h (400 MHz, Da-DMSO): 1,27 (t, 3H), 1,85-1,91 (m, 4H), 3,41-3,47 (m, 4H), 4,23 (q, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 346,14 ([M+H]+, 100%). Compuesto 55c: rendimiento de 3,00 g, 65% como un sólido amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 348,04 ([M+H]+, 100%). Compuesto 55d: rendimiento de 4,39 g, 50% como un sólido amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)): 354,15 (82%), 396,09 ([M+MeCN+H]+, 100%). Compuesto 55e: rendimiento de 1,40 g, 22% como un sólido amarillento. 1H-RMN 8 h (400 MHz, CDCla): 1,43 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,44 (q, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 357,07 ([M+H]+, 100%). Compuesto 55f: rendimiento de 4,40 g, 77% como un sólido amarillo. 1H-RMN 8 h (400 MHz, CDCla): 1,43 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,13-8,16 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,65 (d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 343,99 ([M+H]+, 100%), 384,97 ([M+MeCN+H]+, 85%). Compuesto 55g: rendimiento de 1,48 g, 56% como un aceite amarillo. a Pc I-EM (m/z (intensidad)): 354,08 ([M+H]+, 100%), 395,10 ([M+MeCN+H]+, 23%). Compuesto 55h: rendimiento de 1,71 g, 59% como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 354,00 ([M+H]+, 100%), 394,96 ([M+MeCN+H]+, 39%). Compuesto 55i: rendimiento de 1,76 g, 81% como un aceite amarillo. APCI-EM (m/z (intensidad)):357,05 ([M+H]+, 100%), 398,12 ([M+MeCN+H]+, 48%).
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 56a-e,g,i,j. Se añadieron trietilamina (5 ml), t-Bu3P (200 mg, 1.00 mmol, 10% en moles) y PdCl2[PPh3]2 (202 mg, 0,29 mmol, 3% en moles) a una disolución del derivado de yoduro correspondiente (55a-h) (8,17 mmol, 1,0 eq) en DMF anhidra (10 ml). Se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió fenil-acetileno (1,25 g, 12,25 mmol, 1,5 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 1-4,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dando un compuesto objetivo (56a-e,g,i,j). Compuesto 56a: rendimiento de 0,98 g, 83% como un aceite amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 280,19 ([M+H]+, 100%). Compuesto 56b: rendimiento de 1,84 g, 72% como un sólido amarillento. 1H-RMN 8 h (400 MHz, CDCh): 1,38 (t, 3H), 1,97-2,03 (m, 4H), 3,73-3,78 (m, 4H), 4,34 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 320,15 ([M+H]+, 100%). Compuesto 56c: rendimiento de 2,44 g, 89% como un sólido amarillento. 1H-RMN 8 h (400 MHz, CDCh: 1,40 (t, 3H), 3,38 (t, 4H), 3,92 (t, 4H), 4,37 (q, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,33-7,39 (m, 3H), 7,48­ 7,53 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 366,30 ([M+H]+, 100%). Compuesto 56d: rendimiento de 3,18 g, 78% como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 329,25 ([M+H]+, 100%), 370,29 ([M+MeCN+H]+, 80%). Compuesto 56e: rendimiento de 0,33 g, 6 7 % como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 331,29 ([M+H]+, 100%). Compuesto 56g: rendimiento de 1,55 g, 85% como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 318,24 ([M+H]+, 100%), 359,26 ([M+MeCN+H]+, 13%). Compuesto 56i: rendimiento de 1,18 g, 92% como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 328,21 ([M+H]+, 100%), 369,23 ([M+MeCN+H]+, 20%). Compuesto 56j: rendimiento de 1,00 g, 95% como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 328,26 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 56f,h,k,l. Se añadieron trietilamina (5 ml), CuI (16 mg, 0,084 mmol, 4% en moles) y PdCl2[PPh3]2 (50 mg, 0,071 mmol, 3% en moles) a una disolución del derivado de yoduro correspondiente (55e,f,h,i) (2,00 mmol, 1,0 eq) en MeCN (20 ml). Se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió 4-fluorofenil-acetileno (360 mg, 3.00 mmol, 1,5 eq). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 2,5-4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dando un compuesto objetivo (56f,h,k,l). Compuesto 56f: rendimiento de 0,25 g, 72% como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 349,20 ([M+H]+, 100%). Compuesto 56h: rendimiento de 0,64 g, 95% como un sólido amarillento. APCI-EM (16f) (m/z (intensidad)): 336,20 ([M+H]+, 100%), 377,22 ([M+MeCN+H]+, 52%). Compuesto 56k: rendimiento de 0,49 g, 80% como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 346,21 ([M+H]+, 1 0 0 %). Compuesto 56l: rendimiento de 0,36 g, 70% como un sólido amarillento. a Pc I-EM (m/z (intensidad)): 349,24 ([M+H]+, 100%), 390,29 ([M+MeCN+H]+, 15%).
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 57a-l. Se añadió una disolución de NaOH (1,48 g, 37.00 mmol, 5,3 eq) en agua (15 ml) a una suspensión del éster correspondiente (56a-l) (7,24 mmol, 1,0 eq) en EtOH (150 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 55-60°C durante 30 minutos-5,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, se diluyó con agua ( 1 00 ml) y se acidificó con una disolución acuosa de HCl (1 M) hasta alcanzar pH 5. Se recogió el precipitado formado mediante filtración y se secó dando un compuesto objetivo (57a-l). Compuesto 57a: rendimiento de 442 mg, 48% como un sólido amarillo. Compuesto 57b: rendimiento de 314 mg, 60% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 291,80 ([M+H]+, 100%). Compuesto 57c: rendimiento de 2 , 0 0 g, 90% como un sólido blanco. APCI-e M (m/z (intensidad)): 307,90 ([M+H]+, 1 0 0 %). Compuesto 57d: rendimiento de 457 mg, 15% como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 315,20 ([M+H]+, 13%), 355,89 ([M+MeCN+H]+, 100%). Compuesto 57e: rendimiento de 265 mg, 83% como un sólido parduzco claro. APCI-EM (m/z (intensidad)): 303,23 ([M+H]+, 100%). Compuesto 57f: rendimiento de 218 mg, 95% como un sólido amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 321,22 ([M+H]+, 100%). Compuesto 57g: rendimiento de 1,30 g, 94% como un sólido amarillento. 1H-RMN Sh (400 MHz, D6-DMSO): 3,22 (s. a., 1H), 7,41-7,48 (m, 5H), 7,79 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,24 (s, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 290,18 ([M+H]+, 100%), 331,23 ([M+MeCN+H]+, 7%). Compuesto 57h: rendimiento de 524 mg, 89% como un sólido amarillento. 1H-Rm N (18f) Sh (400 MHz, D6-DMSO): 3,2 (s. a., 1H), 7,41-7,48 (m, 5H), 7,79-7,55 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,24 (s, 1 H). Compuesto 57i: rendimiento de 1 , 01 g, 94% como un sólido blanco. A pCI-EM (m/z (intensidad)): 300,15 ([M+H]+, 100%), 341,18 ([M+MeCN+H]+, 17%). Compuesto 57j: rendimiento de 880 mg, 96% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 300,18 ([M+H]+, 100%), 341,03 ([M+MeCN+H]+, 10%). Compuesto 57k: rendimiento de 420 mg, 90% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 318,17 ([M+H]+, 100%). Compuesto 57l: rendimiento de 320 mg, 95% como un sólido blanco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 321,19 ([M+H]+, 100%), 362,27 ([M+MeCN+H]+, 8 %).
Procedimiento genérico para la síntesis de compuestos 58a-g, 59a-k. Se añadieron TBTU (411 mg, 1,28 mmol, 1,5 eq), trietilamina (0,26 ml, 1,85 mmol, 2,2 eq) y 3-imidazol-1-il-propilamina (4) o 3-(1H-pirazol-4-il)-propilamina (6 ) (0,94 mmol, 1,1 eq) a una disolución del ácido correspondiente (57a-1) (258 mg, 0,85 mmol, 1,0 eq) en DCM (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3-15 horas, después se diluyó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (volumen equivalente), se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo/MeOH/NH4OH) dando un compuesto objetivo (58a-g, 59a-k). Compuesto 58a: rendimiento de 210 mg, 69% como un sólido amarillento. Compuesto 58b: rendimiento de 320 mg, 8 0 % como un sólido amarillento. Compuesto 58c: rendimiento de 230 mg, 79% como un sólido amarillento. Compuesto 58d: rendimiento de 250 mg, 80% como un sólido amarillento. Compuesto 58e: rendimiento de 315 mg, 90% como un sólido amarillento. Compuesto 58f: rendimiento de 147 mg, 43% como un sólido amarillento. Compuesto 58g: rendimiento de 170 mg, 60% como un sólido amarillento. Compuesto 59a: rendimiento de 125 mg, 41% como un sólido amarillento. Compuesto 59b: rendimiento de 65 mg, 18% como un sólido amarillento. Compuesto 59c: rendimiento de 150 mg, 52% como un sólido amarillento. Compuesto 59d: rendimiento de 130 mg, 42% como un sólido amarillento. Compuesto 59e: rendimiento de 60 mg, 35% como un sólido amarillento. Compuesto 59f: rendimiento de 125 mg, 37% como un sólido amarillento. Compuesto 59g: rendimiento de 85 mg, 52% como un sólido amarillento. Compuesto 59h: rendimiento de 173 mg, 53% como un sólido amarillento. Compuesto 59i: rendimiento de 80 mg, 28% como un sólido amarillento. Compuesto 59j: rendimiento de 115 mg, 48% como un sólido amarillento. Compuesto 59k: rendimiento de 110 mg, 43% como un sólido amarillento.
Figure imgf000079_0001
Esquema 14. (a) amina 4 ó 6 , TBTU, Et3 N, DCM, TA, 20 h; (b) fenilacetileno; PdCl2[PPh3]2, t-Bu3 P, Et3N, DMF, Ar, 70-80°C, 2 h
Procedimiento para la síntesis de compuesto 62. Se añadieron TBTU (920 mg, 2,86 mmol, 1,5 eq), trietilamina (0,42 ml, 3,00 mmol, 1,6 eq) y 3-imidazol-1-il-propilamina (4) (263 mg, 2,10 mmol, 1,1 eq) a una disolución de ácido 3-yodo-4-metil-benzoico (61) (500 mg, 1,91 mmol, 1,0 eq) en DCM (20 ml) y Dm F (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas, después se diluyó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml), se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo/MeOH/NH4OH, 40:2:1) dando el compuesto 62 (635 mg, 90%) como un aceite amarillento. 1H-RMN Sh (400 MHz, CDCls): 2,12 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,47(q, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,25 (s. a., 1H), 6,96 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H). APCI-EM (m/z (intensidad)): 370,19 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 63. Se preparó el compuesto 63 según el procedimiento para la síntesis de compuesto 62 usando clorhidrato de 3-(1H-pirazol-4-il)-propilamina (6) (340 mg, 1,72 mmol, 0,90 eq) y trietilamina (1,5 ml, 10,67 mmol, 5,6 eq). Rendimiento de 300 mg, 47% como un aceite amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 370,15 ([M+H]+, 100%), 411,17 ([M+MeCN+H]+, 20%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 64. Se añadieron trietilamina (2 ml), t-Bu3P (43 mg, 0,21 mmol, 10% en moles) y PdCl2[PPh3]2 (43 mg, 0,06 mmol, 3% en moles) a una disolución de compuesto 62 (630 mg, 1,71 mmol, 1,0 eq) en DMF (4 ml). Se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió fenil-acetileno (261 mg, 2,56 mmol, 1,5 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 75-80°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) dando el compuesto 64 (380 mg, 65%) como un sólido amarillento.
Figure imgf000080_0001
Esquema 15. (a) NaOH, MeOH, H2O, 55-60°C, 2 h; (b) amina 6, TBTU, Et3N, DCM, TA, 12 h; (c) 4-fluorofenilacetileno; PdCl2[PPh3]2, Cul, Et3N, MeCN, Ar, reflujo, 3 h
Procedimiento para la síntesis de compuesto 65. Se preparó el compuesto 65 según el procedimiento para la síntesis de compuesto 64 usando compuesto 63 (290 mg, 0,78 mmol 1,0 eq), fenil-acetileno (120 mg, 1,17 mmol, 1,5 eq), t-Bu3P (20 mg, 0,1 mmol, 10% en moles), PdCl2[Pph3]2 (20 mg, 0,03 mmol, 3% en moles), trietilamina (1 ml) y DMF (3 ml). Rendimiento de 130 mg, 48% como un sólido amarillo.
Procedimiento para la síntesis de compuesto 66. Se preparó el compuesto 66 de la misma manera que su análogo de éster etílico 55c.
Procedimiento para la síntesis de compuesto 67. Se añadió una disolución de NaOH (1,09 g, 27,00 mmol, 5,0 eq) en agua (5 ml) a una suspensión de compuesto 66 (1,88 g, 5,41 mmol, 1,0 eq) en MeOH (110 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 50-55°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (70 ml) y se acidificó con una disolución acuosa de HCl (1 M) hasta alcanzar pH 5. Se recogió el precipitado formado mediante filtración y se secó dando el compuesto 67 (1 , 66 g, 93%) como un sólido amarillento claro. APCI-EM (m/z (intensidad)): 334,11 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 68. Se añadieron TBTU (1,93 g, 6,00 mmol, 1,5 eq), trietilamina (2,1 ml, 15,00 mmol, 3,7 eq), clorhidrato de 3-(1H-pirazol-4-il)-propilamina (6) (1,03 g, 5,20 mmol, 1,3 eq) a una disolución de compuesto 67 (1,33 g, 4,00 mmol, 1,0 eq) en d Cm (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, después se diluyó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (40 ml), se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo/MeOH/NH4OH, 40:2:1) dando el compuesto 6 8 (1,00 g, 57%) como un aceite amarillento. APCI-EM (m/z (intensidad)): 441,31 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 69. Se añadieron trietilamina (0,2 ml, 1,42 mmol, 3,5 eq), CuI (7 mg, 0,037 mmol, 4% en moles) y PdCl2[PPh3] 2 ( 12 mg, 0,017 mmol, 2 % en moles) a una disolución de compuesto 6 8 ( 68 6 mg, 2,00 mmol, 1,0 eq) en MeCN (20 ml). Se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió 4-fluorofenil-acetileno (75 mg, 0,6 mmol, 1,5 eq). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/MeOH, 10:1) dando el compuesto 69 (108 mg, 62%) como un sólido blanco.
Figure imgf000081_0001
Esquema 16. (a) 4-fluorofenilacetileno; PdCl2[PPh3]2, CuI, Et3N, MeCN, Ar, reflujo, 8 h; (b) NaOH, MeOH, H2O, 50°C, 1 h; (c) amina 6 , TBTU, Et3 N, DMF, TA, 8 h
Procedimiento para la síntesis de compuesto 73. Se sometió una mezcla de éster metílico del ácido 3-bromo-4-imidazol-1-il-benzoico (71) (280 mg, 1,00 mmol, 1,0 eq), 4-fluorofenilacetileno (160 mg, 1,33 mmol, 1,3 eq), PdCl2[PPh3] 2 (35 mg, 0,05 mmol, 5% en moles), CuI (10 mg, 0,05 mmol, 5% en moles) y trietilamina (0,5 ml) en MeCN (7 ml) a reflujo bajo atmósfera de argón durante 4 horas. Después, se añadió una cantidad adicional de PdCl2[PPh3] 2 (35 mg, 0,05 mmol, 5% en moles), CuI (10 mg, 0,05 mmol, 5% en moles) y 4-fluorofenilacetileno (60 mg, 0,50 mmol, 0,5 eq). Se sometió la mezcla resultante a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/acetato de etilo) para dar el producto intermedio 72 (165 mg) como sólido blanco usado en la siguiente etapa sin caracterización. A una disolución del producto intermedio 72 (165 mg, 0,52 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió una disolución de NaOH (200 mg, 5,00 mmol) en agua (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con disolución acuosa concentrada de HCl hasta alcanzar pH 4-5. Se recogió el precipitado formado mediante filtración, se lavó con agua fría y dietil éter y se secó para dar el compuesto 73 (90 mg, 30% para 2 etapas) como sólido beis. APCI-EM (m/z (intensidad)): 307,12 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 74. Se agitó una mezcla de compuesto 73 (90 mg, 0,29 mmol, 1,0 eq), TBTU (113 mg, 0,35 mmol, 1,2 eq), trietilamina (0,21 ml, 1,45 mmol, 5,0 eq) a temperatura ambiente en DMF seca (5 ml) durante 5 minutos. Después, se añadió clorhidrato de 3-(1H-pirazol-4-il)-propilamina (6 ) (57 mg, 0,35 mmol, 1,2 eq). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 8 horas, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con una disolución acuosa de K2CO3 (30 ml), agua (3 * 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar el compuesto 74 (72 mg, 60%) como un sólido blanco.
Figure imgf000081_0002
Esquema 17. (a) amina 6 , TBTU, Et3N, DMF, TA, 12 h
Figure imgf000082_0001
Esquema 18. (a) 4-piridilacetileno; PdChpPhsh, CuI, EtaN, MeCN, Ar, reflujo, 6 h; (b) NaOH, MeOH, H2O, 50°C, 1 h; (c) amina 6 , TBTU, EtaN, DMF, TA, 8 h
Procedimiento para la síntesis de compuesto 77. Se agitó una mezcla de ácido 3-feniletinil-4-(3,4,5-trimetil-pirazoM-il)-benzoico (76) (100 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq), TBTU (126 mg, 0,39 mmol, 1,3 eq), trietilamina (0,23 ml, 1,65 mmol, 5,5 eq) en Dm F seca (5 ml) a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió clorhidrato de 3-(1H-pirazol-4-il)-propilamina (6 ) (63 mg, 0,39 mmol, 1,3 eq). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 12 horas, se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con una disolución acuosa de K2CO3 (30 ml), agua (3 * 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar el compuesto 77 (85 mg, 65%) como un sólido beis.
Procedimiento para la síntesis de compuesto 79. Se sometió una mezcla de éster metílico del ácido 3-yodo-4-imidazol-1-il-benzoico (71) (492 mg, 1,50 mmol, 1,0 eq), 4-piridilacetileno (206 mg, 2,00 mmol, 1,3 eq), PdCl2[PPh3]2 (53 mg, 0,075 mmol, 5% en moles), CuI (14 mg, 0,075 mmol, 5% en moles), trietilamina (0,5 ml) y MeCN ( 1 0 ml) a reflujo bajo atmósfera de argón durante 6 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOH, 40:1) para dar el compuesto 79 (430 mg, 94%) como un sólido de color gris parduzco. APCI-EM (m/z (intensidad)): 304,07 ([M+H]+, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 80. A una disolución de compuesto 79 (430 mg, 1,42 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió una disolución de NaOH (200 mg, 5,00 mmol) en agua (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con disolución acuosa concentrada de HCl hasta alcanzar pH 4-5. Se recogió el precipitado formado mediante filtración, se lavó con agua fría y dietil éter y se secó para dar el compuesto 80 (349 mg, 8 6 %) como un sólido gris. APCI-EM (m/z (intensidad)): 290,09 ([M+H]+, 100%). APCI-EM (m/z (intensidad)): 288,04 ([M-H]-, 100%).
Procedimiento para la síntesis de compuesto 81. Se preparó el compuesto 81 según el procedimiento para la síntesis de compuesto 74 usando compuesto 80 (150 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq), TBTU (200 mg, 0,62 mmol, 1,2 eq), trietilamina (0,36 ml, 2,60 mmol, 5,0 eq) y clorhidrato de 3-(1H-pirazol-4-il)-propilamina (6 ) (100 mg, 0,62 mmol, 1,2 eq). Rendimiento de 91 mg, 44% como un sólido blanco.
Figure imgf000082_0002
Tabla 13.
Figure imgf000082_0003
Figure imgf000083_0003
Procedimiento para la síntesis de compuestos 83a-c. Se prepararon los compuestos 83a-c según el procedimiento para la síntesis de compuesto 69 usando los acetilenos correspondientes. Compuesto 83a: rendimiento de 85 mg, 57% como un sólido parduzco. Compuesto 83b: rendimiento de 65 mg, 36% como un sólido parduzco. Compuesto 83c: rendimiento de 60 mg, 35% como un sólido parduzco.
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Esquema 20. (a) TBTU, EtaN, DCM, TA, 20 h
Procedimiento para la síntesis de compuesto 88. Se agitó una mezcla de compuesto 86 (128 mg, 0,44 mmol, 1,00 eq), 4-imidazoM-ilmetil-fenilamina (87) (92 mg, 0,53 mmol, 1,2 eq), TBTU (241 mg, 0,75 mmol, 1,7 eq), trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol, 3,3 eq), DCM (3 ml) y THF (5 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con un volumen igual de disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la mezcla resultante con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/MeOH, 20:1) dando el compuesto 8 8 (80 mg, 41%) como un sólido amarillento.
A una disolución de compuesto 7c (173 mg, 0,42 mmol, 1,0 eq) en DMF seca (2 ml) se le añadieron K2CO3 (87 mg, 0,63 mmol, 1,5 eq) y Mel (239 mg, 1,68 mmol, 4,0 eq). Se agitó la mezcla a 40°C durante 24 horas, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (3 * 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/acetato de etilo) para dar el compuesto 89 (55 mg, 31%) como un sólido amarillento.
Figure imgf000083_0002
Parte experimental: Métodos experimentales generales. CL-EM. El análisis de CL/EM se realizó en Surveyor MSQ (Thermo Fisher Scientific) con ionización APCI. 1. Tipo de columna de HPLC: Phenomenex Onyx Monolithic C18; 25*4,6 mm; n.° de pieza: CHO-7645. 2. Disolvente para disolución de muestras: el 50% de Dm SO, el 50% de acetonitrilo. 3. Velocidad de flujo: 1,5 ml/min; temperatura de columna de 25°C. 4. Fase móvil: A = disolución al 0,1% de ácido fórmico en agua, B = disolución al 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo. 5. Gradiente:
tiempo, min A, % B. %
0,0 100 0
0.1 100 0
2.1 5 95
2.5 5 95
2.6 100 0
4.0 100 o
6. Detección: red de diodos (PDA), 200-800 nm; detector de red de fotodiodos. Se llevó a cabo la detección en el intervalo completo de ultravioleta-visible de desde 200 hasta 800 nm. APCI (iones y/o -) - ionización química a presión atmosférica ELSD (PL-ELS 2100). 7. Tiempo de ejecución total del método: 4,5 min. 8. Volumen de inyección: 2 pl.
RMN: Los espectros de 1H-RMN se registraron en un espectrómetro MERCURY plus 400 MHz (Varian). Los valores de desplazamiento químico se facilitan en ppm con respecto a tetrametilsilano (TMS), con la resonancia de protón de disolvente residual como patrón interno.
HPLC: El análisis de HPLC se realizó en un instrumento Agilent 1100. 1. Tipo de columna de HPLC: Onyx Monolithic C18, 100*4,6 mm. 2. Velocidad de flujo: 1 ml/min; temperatura de columna: ambiental. 3. Fase móvil: A = TFA al 0,1% en agua, B = TFA al 0,1% en acetonitrilo.
Lista de abreviaturas: Ac - acetilo, MeCO, APCI - ionización química a presión atmosférica, ac. - acuoso, Ar - arilo o argón, atm - atmósfera(s), s. a. - singlete ancho, Bu - butilo, conc. - concentrado, d - doblete, DABCO - 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, DCM - diclorometano, dd - doblete de dobletes, DIPEA - diisopropiletilamina, DMF -dimetilformamida, DMSO - dimetilsulfóxido, dppf - 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, ELSD - detector de dispersión de luz por evaporación, Et - etilo, eq - equivalente, h - hora(s), HPLC - cromatografía de líquidos de alta resolución, i- -iso-, i-Pr - i-propilo, m - multiplete, Me - metilo, MeCN - acetonitrilo, MHz - megahercio, n- - normal-, n-Bu - n-butilo, min - minuto(s), EM - espectrometría de masas, MWI - irradiación por microondas, NBS - N-bromosuccinimida, RMN - resonancia magnética nuclear, PDA - red de fotodiodos, Ph - fenilo, Pr - propilo, q - cuartete, Ra-Ni - níquel de Raney, TA - temperatura ambiente, s - singlete, t - triplete, t- - terc-, TBTU - tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio, t-Bu - terc-butilo, THF -tetrahidrofurano, TMS (tms) -trimetilsililo, UV - ultravioleta.
EJEMPLO 3
Este ejemplo muestra una tabla de compuestos de la presente divulgación y su actividad frente a dos líneas celulares diferentes (es decir, MV4-11 y U-397). La CI50 se divide en 5 categorías: A < 1 pM, B: 1-5 pM, C: 5-10 pM, D: 10-20 pM y E >20 pM.
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EJEMPLO 4
Este ejemplo proporciona datos relacionados con la eficacia de los presentes compuestos en modelos de xenoinjerto de células de leucemia humanas.
Se sometió a prueba la eficacia de compuestos en dos tipos de modelos de xenoinjerto de leucemia: subcutáneo (s.c.) (desarrollo de tumores después de la inoculación s.c. de células) y sistémico y diseminado (desarrollo de tumores en diferentes órganos después de la inoculación intravenosa de células). Se usaron células MV4-11 (ATCC CRL-9591) de leucemia mielomonocítica aguda (AML).
El tratamiento de ratones SCID a los que se inocularon s.c. células MV4-11 con compuestos TT-03197 y TT-03203 dio como resultado una reducción dependiente de la dosis del crecimiento tumoral (figuras 1 y 2). La supresión máxima del crecimiento tumoral (calculada usando la fórmula: STG, % = (volumen de control - volumen de tratados) / volumen de control * 100) fue del 28% para ratones tratados con 10 mg/kg de TT-03197 y del 55% para ratones tratados con 40 mg/kg de Tt -03203 (figura 1). Para TT-03203, la STG máxima fue del 27% para ratones tratados v.o. con 10 mg/kg de TT-03203 y del 46% para ratones tratados con 25 mg/kg de TT-03203 (figura 2).
Se mostró que el modelo de leucemia sistémico (diseminado) era una representación más precisa de la enfermedad humana. En este modelo, las células de leucemia o bien a partir de paciente de a partir de líneas celulares se administran por vía intravenosa a ratones y las células de leucemia se injertan en la sangre y en órganos formadores de sangre (médula ósea, timo, bazo).
En el modelo sistémico de AML, se irradiaron ratones SCID con 3 Gy y se les inocularon por vía intravenosa células MV4-11 24 h después de la irradiación. Se trataron los ratones con control de vehículo, TT-01901 y TT-03586 durante los días 4-58 (figura 3). 30 días después de la implantación de células los ratones tratados con vehículo estaban enfermando, volviéndose desaliñados y perdiendo peso gradualmente. La autopsia realizada en ratones enfermos reveló múltiples tumores en órganos internos, aumento del tamaño de bazo e hígado en algunos ratones. Los ratones tratados con compuestos sobrevivieron significativamente más tiempo. La razón de supervivencia de ratones tratados frente a supervivencia de ratones de control en porcentaje (T/C) se calculó usando la fórmula: T/C, % = tiempo de supervivencia promedio para ratones tratados / tiempo de supervivencia promedio para ratones de control * 100. Se calculó el aumento de la supervivencia (IS) usando la fórmula: IS = (tiempo de supervivencia promedio de ratones tratados - tiempo de supervivencia promedio de ratones de control) / tiempo de supervivencia promedio de ratones de control * 100. La supervivencia de ratones tratados con TT-01901 fue del 135% y con TT-03586 del 148% con respecto a la de ratones tratados con vehículo. El aumento de supervivencia correspondiente fue del 35% y del 48%.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Compuesto que tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000088_0001
    en la que X es un átomo de carbono o átomo de nitrógeno, R1 se selecciona del grupo que consiste en un anillo heterocíclico de cinco a ocho miembros, anillo arilo de seis miembros, anillo heteroarilo de cinco o , ,Ra
    ^ N'oa I- ORa
    seis miembros, grupo cicloalquilo C3 a Cs, grupo alquilo C1 a C6 , ^ > y * , sustituidos o no sustituidos; R2 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros, un anillo arilo de cinco o seis miembros, grupo cicloalquilo C3 a C6, sistema de anillo
    R
    heterocíclico de ocho a diez miembros y
    Figure imgf000088_0002
    , sustituidos o no sustituidos; R3 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilheteroarilo C2 a C8, grupo alquilenheteroarilo C2 a C8, grupo arilo C6 a C10, grupo heteroarilo C2 a C5 , grupo alquilarilo C7 a C13, grupo alquilenarilo C7 a C13, grupo alquilhetrociclilo C2 a C8 , grupo alquilenhetrociclilo C2 a C8, grupo alquilcicloalquilo C4 a C8 o grupo alquilencicloalquilo C4 a C8, sustituidos o no sustituidos; y Ra es un grupo arilo C5 a C6 o grupo alquilo C1 a C6 , sustituidos o no sustituidos.
    2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000088_0003
    en el que R5 es un grupo heteroarilo C2 a C5.
    3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000088_0004
    4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el compuesto tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000089_0001
    5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000089_0002
    6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el compuesto tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000089_0003
    Figure imgf000089_0005
    Figure imgf000089_0004
    Figure imgf000090_0001
    dientemente un átomo de hidrógeno o grupo alquilo Ci a C6 sustituido o no sustituido.
    8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, 4, 6 ó 7, en el que R2 es
    Figure imgf000091_0001
    l que cada R6 es independientemente un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1 a C6 sustituido o no sustituido y n es 1,2, 3 ó 4.
    9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 7 u 8 , en el que R3 se selecciona de las siguientes estructuras:
    Figure imgf000091_0002
    Figure imgf000092_0001
    10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 ó 7-9, en el que R1 es un anillo heterocíclico de cinco a ocho miembros sustituido o no sustituido, opcionalmente en el que el anillo heterocíclico de cinco a ocho miembros no sustituido comprende al menos un átomo de nitrógeno.
    11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
    Figure imgf000093_0001
    Figure imgf000094_0001
    Figure imgf000095_0001
    Figure imgf000096_0001
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    _
    Figure imgf000100_0001
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    Figure imgf000126_0001
    12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un individuo con diagnóstico de, o que se sospecha que tiene, cáncer.
    13. Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer es cáncer hematopoyético, opcionalmente en el que el cáncer hematopoyético es leucemia.
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