ES2829956T3

ES2829956T3 - Apósito para heridas en capa de interfaz

Info

Publication number: ES2829956T3
Application number: ES09817363T
Authority: ES
Inventors: Lior Rosenberg
Original assignee: LRR & D Ltd; L R R and D Ltd
Current assignee: LRR & D Ltd; L R R and D Ltd
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2009-10-01
Publication date: 2021-06-02
Anticipated expiration: 2029-10-01
Also published as: AU2009299453A1; WO2010038231A1; US20110275972A1; BRPI0920612B1; AU2009299453B2; CN102223858B; JP5788323B2; CA2739243A1; CA2739243C; EP2337536B1; US8624077B2; JP2012504451A; BRPI0920612A2; ZA201103127B; CN102223858A; KR20110092269A; EP2337536A4; MX2011003557A; KR101789337B1; EP2337536A1

Abstract

Un apósito para heridas, en forma de una hoja plana seca de matriz de espuma de polímero sintético que tiene dos superficies externas opuestas, una primera superficie externa configurada para enfrentar el lecho de la herida y una segunda superficie externa expuesta al ambiente externo, comprendiendo la matriz: (i) una espuma de polímero de conducto abierto que comprende una espuma de poliuretano de conducto abierto, en donde el diámetro de los conductos dentro de la espuma de poliuretano está entre aproximadamente 300 μm y aproximadamente 1000 μm, y en donde la espuma de polímero tiene de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 aberturas de conductos por cm2; y (ii) al menos un polisacárido hidrófilo formador de gel, en donde el polisacárido se dispone en forma seca sobre las superficies internas de los conductos abiertos dentro de la espuma de poliuretano, en donde el polisacárido comprende ácido hialurónico o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y en donde dicho ácido hialurónico o la sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 gramos a aproximadamente 0,01 gramos por cm3 de dicha espuma de poliuretano.

Description

DESCRIPCIÓN

Apósito para heridas en capa de interfaz

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La invención se refiere a un apósito para heridas y uso del mismo en particular para el tratamiento de un lecho de herida desbridada. El apósito comprende una matriz de espuma polimérica de conducto abierto y un polisacárido hidrófilo que está dispuesto en forma seca sobre las superficies internas de los conductos dentro de la matriz.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Las heridas cutáneas interrumpen la continuidad de la interfaz del tejido protector entre los órganos internos del cuerpo humano y el entorno externo. Las causas de las heridas en la piel incluyen quemaduras resultantes de la exposición a extremos térmicos, radiación (UV o ionizante) o productos químicos; lesión mecánica y estados patológicos asociados con complicaciones necróticas, en particular diabetes, hipertensión arterial y enfermedades vasculares.

[0003] La preparación del lecho de la herida (WBP) se refiere a una actividad de la intervención médica destinada a cualquiera o todos de: limpieza de la herida de cualquier material extraño y/o tejido muerto (como escara en el caso de la piel quemada); aumentar la cantidad de tejido de granulación en heridas crónicas y recalcitrantes; reducir el número de células anormales o senescentes dentro de la herida o en el borde de la herida; disminución de exudados y edemas; y disminución de la carga bacteriana, a fin de iniciar y promover el proceso de curación de heridas. La tecnología seleccionada para WBP depende de la etiología de la herida y, a su vez, influye en la naturaleza y el comportamiento posterior del lecho de la herida. El desbridamiento suele ser un componente esencial de la preparación del lecho de la herida.

[0004] El desbridamiento quirúrgico consiste en la extirpación de tejidos muertos diagnosticados clínicamente, y se termina en un punto cuando el cirujano cree que el lecho de la herida está limpio, por lo general sobre la base del patrón de sangrado. Este método es traumático y sacrifica de forma no selectiva grandes cantidades de tejido no lesionado, pero es rápido y eficaz. El lecho de la herida desbridado quirúrgicamente se caracteriza por una superficie en carne viva con componentes cutáneos muy cortados, principalmente matriz de colágeno dérmico, apéndices cutáneos (raíces del cabello, glándulas sudoríparas y sebáceas) y vasos sanguíneos. La matriz dérmica seccionada sangra, plana y lisa. Si queda suficiente dermis con componentes epiteliales de los apéndices, este lecho puede curar por epitelización si se proporcionan las condiciones adecuadas. Los defectos de espesor total o casi completo se pueden reparar mediante autoinjerto bajo un apósito estabilizador y protector. Este escenario es típico de las heridas agudas y por quemaduras.

[0005] El desbridamiento no quirúrgico convencional (o "conservador") implica la aplicación de preparaciones químicas y/u otras preparaciones tópicas, remojos y apósitos repetidos durante un largo período de tiempo, es decir, hasta varias semanas. En consecuencia, esta técnica es considerablemente más lenta y menos eficaz que el desbridamiento quirúrgico. El lecho de la herida resultante suele ser una mezcla de tejidos expuestos, tejido de granulación, depósitos fibrinosos con posibles residuos de escaras, pus y agregados bacterianos. La curación puede requerir cirugía adicional y autoinjerto. Esta condición tipifica heridas agudas crónicas, recalcitrantes y de curación lenta.

[0006] Una técnica de desbridamiento más reciente, en particular para las quemaduras, es desbridamiento enzimático rápido usando mezclas de enzimas proteolíticas. Particularmente efectivas son las enzimas proteolíticas extraídas del tallo de la planta de la piña, como las describe el inventor de la presente invención, por ejemplo en los documentos WO 98/053850 y WO 2006/0006167, y como se proporciona en el producto comercializado con el nombre comercial Debrase®. Se informa que esta técnica elimina selectivamente el tejido muerto dentro de las cuatro horas posteriores a la aplicación y deja el tejido sano sustancialmente intacto. Por consiguiente, el desbridamiento enzimático rápido también puede denominarse "desbridamiento enzimático selectivo" cuando solo se elimina tejido muerto. El lecho de la herida resultante se caracteriza por una matriz dérmica de superficie cruda que tiene un aspecto "peludo", en contraste con el tejido desbridado quirúrgicamente y cortado en forma cortante. Los vasos sanguíneos y los apéndices de la piel en el lecho de la herida pueden estar parcialmente ocluidos y se conservan porciones importantes de la dermis con componentes epiteliales de los apéndices. Este tipo de lecho de la herida puede curar mediante epitelización si se proporcionan las condiciones adecuadas. Los defectos de espesor total o casi completo se pueden reparar mediante autoinjerto bajo un apósito estabilizador y protector.

[0007] La superficie en bruto restante después de desbridamiento rápido enzimático comprende la capa superior del restante tejido sano, y puede ser definida como la "capa de interfaz". Todos los componentes viables de la capa de interfaz, como los elementos epiteliales y los restos dérmicos, forman la base para la epitelización y curación espontáneas. La capa de interfaz tiene características biológicas y fisiológicas que difieren de las de los lechos desbridados quirúrgicamente o no quirúrgicamente convencionales. Por ejemplo, el lecho desbridado quirúrgicamente consta de tejido seccionado y sus estructuras y requiere protección, principalmente contra la desecación. El lecho convencional desbridado no quirúrgicamente contiene cantidades mayores o menores de tejido de granulación, lo que requiere un cuidado diferente al de la superficie en bruto, particularmente tras la formación de biopelícula bacteriana. La capa de interfaz resultante del desbridamiento enzimático selectivo necesita un apósito específico y dinámico que debe cumplir con sus necesidades cambiantes para promover el proceso de curación. La técnica anterior no proporciona tales medios para proporcionar un microambiente dinámico y ajustable en la capa de interfaz.

[0008] La técnica anterior da a conocer varios materiales compuestos de polímero-biopolímero sintético, incluyendo revestimientos y apósitos para quemaduras y otras heridas. Muchos de estos materiales incluyen espumas poliméricas de célula abierta, es decir espumas caracterizadas por interconectar poros o conductos que se abren a las superficies exteriores. Tales espumas a menudo forman parte de una estructura de múltiples capas; en algunos casos, se forma una capa separada a partir de un biopolímero como el ácido hialurónico. Otras divulgaciones se refieren a copolímeros, formas reticuladas y combinaciones unidas covalentemente de poliuretanos y ácido hialurónico.

[0009] La patente de EE.UU. n° 7112, 417 da a conocer un compuesto para ingeniería de tejidos y otras aplicaciones de tejido, que comprende una primera capa filamentosa biocompatible y una segunda capa de espuma biocompatible, en donde la espuma tiene preferiblemente una estructura de gradiente, es bioabsorbible y es entre otras cosas un poliéster alifático. De acuerdo con la divulgación, los poros interconectados de la espuma tienen un tamaño en el intervalo de aproximadamente 10 pm hasta aproximadamente 200 pm o más, y pueden co-liofilizarse, recubrirse o rellenarse con compuestos farmacéuticamente activos o biopolímeros, entre otros, ácido hialurónico.

[0010] La patente de EE.UU. n° 6,552,244 da a conocer un vendaje multicapa que comprende: (a) una capa absorbente entre otras cosas una capa fibrosa que comprende fibras de formación de gel entre otras cosas ácido hialurónico, que tiene una absorbencia de agua de al menos 10 g/g con una baja tasa de absorción lateral; (b) una capa de transmisión, entre otras cosas, una espuma de poliuretano, que tiene una alta tasa de transmisión de vapor de humedad que recubre el lado de dicha capa absorbente más alejada de la herida durante el uso; y (c) una capa de extensión que tiene una alta velocidad de capilaridad lateral dispuesta entre la capa absorbente y de transmisión.

[0011] La patente de EE.UU. n° 6,855,860 describe un apósito de herida compuesto no oclusivo que comprende una capa de polímero natural de cicatrización de heridas que comprende fibras de polímero aisladas, y una capa de espuma de polímero sintético que tiene al menos una superficie que contiene poros que contacta con dicha capa naturalea y se adhiere físicamente a dicha capa natural. Según la divulgación, el polímero sintético puede ser una espuma de poliuretano de poros abiertos, el polímero natural puede ser un polisacárido y la capa de polímero natural puede incorporar un agente de cicatrización de heridas, entre otros, glicosaminoglicanos.

[0012] La patente de EE.UU. n° 7,041,868 describe un apósito de herida que comprende una primera capa situada adyacente a la herida que comprende un material bioabsorbible fibroso no tejido, que tiene poros en el intervalo de tamaño de 50-400 micrones, adaptados para servir como un andamio para la fijación celular y proliferación; y una segunda capa que está en contacto con la primera capa que comprende un material absorbente que forma un gel y está adaptada para servir como barrera para la adhesión y penetración celular. Según la divulgación, la primera capa se puede formar a partir, entre otros, de ácido hialurónico reticulado, o puede incluir ácido hialurónico como revestimiento de fibras, o puede ser una espuma, y la segunda capa puede ser, entre otros, una espuma o hidrogel o cualquier estructura que tenga un tamaño de poro inferior a aproximadamente 10 micrones en estado hidratado.

[0013] La patente de EE.UU. n° 6,596,293 describe un dispositivo de suministro polimérico para la liberación controlada de un bioactivo agente, el dispositivo formado por tratamiento de un biopolímero con un agente de reticulación mediante el cual el agente de reticulación se polimeriza de forma simultánea y se conforma en reticulantes restos con el biopolímeros, según la divulgación, los agentes de reticulación preferidos son prepolímeros de poliuretano o poliuretano urea terminados en poliisocianato, que con el uso de agua como disolvente dan como resultado un material de espuma. Se describe además que los biopolímeros adecuados incluyen glicosaminoglicanos de tejido animal.

[0014] La patente de EE.UU. n° 6.656.974 da a conocer un material de espuma para apósitos para heridas, que comprende una forma reticulada sólida de un polímero aniónico, que es preferentemente un alginato, y puede comprender además ácido hialurónico. Según la divulgación, la espuma puede incorporar, entre otros, un polímero hidrófilo o un agente de cicatrización de heridas.

[0015] La patente de EE.UU. n° 5,644,049 describe un biomaterial que comprende una red de polímero interpenetrante reticulado no químicamente que comprende un primer componente seleccionado de un éster de ácido hialurónico y una sal de ácido hialurónico, y un segundo componente que es un polímero químico sintético. Esta patente describe, entre otras cosas, la formación de películas homogéneas transparentes mediante la fusión de varios derivados del ácido hialurónico y poliuretanos.

[0016] La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos n° 2007/0185426 da a conocer un sistema de suministro para la aplicación de tratamiento de tejido de presión reducida para un sitio de tejido, entre otras cosas, una herida por quemadura, que comprende un aparato de múltiples capas que tiene una capa de contacto con el tejido que incluye un andamio; una capa de liberación y una capa múltiple. Según la divulgación, la invención es un apósito para heridas biocompatible que incluye una almohadilla de espuma, que comprende preferiblemente espuma de poliuretano de células abiertas muy reticulada, y la capa de contacto con el tejido puede incluir, entre otros, ácido hialurónico. El tamaño de los poros del andamio puede estar entre 50 y 500 micrones.

[0017] La publicación PCT n° WO 2005/052043 describe una espuma de poliuretano flexible para bocanadas cosméticas que contiene del 0,001 al 2% en masa de ácido hialurónico, que se forma mediante un proceso que comprende mezclar poliisocianato orgánico, poliol, catalizador, estabilizador de espuma, solución de ácido hialurónico acuoso y un gas inerte, seguido de espumación y curado.

[0018] La publicación PCT n° WO 2004/039421 describe un apósito de espuma de poliuretano para un relleno de heridas, que incluye una espuma hidrófila que contiene una pluralidad de células abiertas con un diámetro de 50 a 400 micrones y una pluralidad de poros con un diámetro de 10 a 80 micrones. De acuerdo con la divulgación, la espuma se produce mezclando y agitando 40 a 75% en peso de prepolímero, 15 a 45% en peso de agente espumante, 5 a 35% en peso de agente reticulante, 0,5 a 15% en peso de aditivo que contiene un tensioactivo, un agente humectante, y un pigmento, inyectando la mezcla resultante en un molde y haciendo espuma la mezcla mientras se inyecta en el molde. Se describe además que el aditivo y/o el agente humectante pueden ser, entre otros, ácido hialurónico.

[0019] Cho et al describe la preparación y la eficacia relativa de apósitos para heridas de espumas de poliuretano que incluyen diversos aditivos, entre otros, ácido hialurónico, ácido hialurónico solo o en combinación con sulfadiazina de plata. Según la divulgación, las espumas de poliuretano impregnadas se forman incorporando los aditivos en la reacción de formación de espuma de poliuretano y tienen células abiertas de 50 a 200 micrones y una densidad de 0,234 a 0,26 g/cm3 (Cho et al (2002) J Mater Sci Mater Med 13 (9): 861-5).

[0020] Davidson et al describen el uso de ácido hialurónico y formulaciones de éster etílico del ácido hialurónico en un vehículo de alginato de sodio bajo un apósito oclusivo de poliuretano para la cicatrización de heridas en sistemas animales experimentales (Davidson et al (1991) Clin Mater 8 (1-2): 171-7).

[0021] Los apósitos para heridas que incorporan materiales de poliuretano hidrófilos absorbentes de agua se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos n° 6,803,495; 5,844,013; 5,782,787; 4,733,659; 4,655,210; 4,550,126; 4,233,969; 3,978,266; 3,927,669 y 3,648,692 y en la publicación de solicitud de patente n° 2007/0254974. Otros documentos que describen el tema relacionado son US 5,914,125 A, US 2006/0029675 A1, WO 2008/074331 A1, CN 1686158 A y US 5,604,200 A.

[0022] Apósitos para heridas numerosos son comercialmente disponibles, incluyendo por ejemplo, productos a base de espuma tales como PolyMem™ y Biatain™; productos a base de hialuronano como Hyalomatrix™, Jaloskin™ y productos a base de colágeno como Fibracol™ e Integra™. Ninguno de los productos de la técnica anterior está diseñado para su uso en lechos de heridas después de un desbridamiento enzimático rápido, ni los productos de la técnica anterior permiten la administración de diferentes agentes farmacéuticos según las condiciones cambiantes y las etapas progresivas de curación en la capa de interfaz, sin quitar la capa de apósito y interrupción de la cicatrización de la herida.

[0023] Sigue existiendo una necesidad insatisfecha de una herida de vestir que la entrega facilita, el intercambio o la retirada de diferentes agentes farmacéuticos o sustancias de acuerdo con las condiciones cambiantes y etapas progresivas de la curación en un microambiente de capa de interfaz, sin la eliminación de la capa de apósito y la interrupción de la herida curativa. También existe una necesidad insatisfecha de un apósito para heridas que sea apropiado para su uso en lechos de heridas después del desbridamiento por diversos medios, incluido el desbridamiento enzimático rápido.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0024] La presente invención proporciona un apósito para heridas para su aplicación sobre un lecho de la herida después de desbridamiento, según la reivindicación 1, y un método para producir el apósito para heridas según la reivindicación 6. Otras formas de realización se exponen en las reivindicaciones 2- 5 y 7-10. El inventor llegó a la presente invención durante el estudio del tratamiento clínico de lechos de heridas desbridados enzimáticamente, para los que no se disponía previamente de apósitos dinámicos apropiados. En particular, el enfoque relativamente nuevo de la preparación del lecho de la herida que utiliza un desbridamiento enzimático rápido y selectivo introdujo un nuevo tipo de situación clínica que no podría abordarse eficazmente con los apósitos para heridas de la técnica anterior.

[0025] Sorprendentemente, se ha encontrado que la invención es particularmente eficaz para promover la cicatrización de las heridas después de desbridamiento enzimático selectivo utilizando preparaciones enzimáticas derivadas a partir del producto de piña denominado bromelaína. Uno de estos productos se encuentra actualmente en una fase avanzada de ensayos clínicos (Rosenberg et al. Burns. 2004 dic; 30 (8): 843-50). La invención también es eficaz para su uso en lechos de heridas tratados por otros medios tales como desbridamiento quirúrgico y desbridamiento no quirúrgico "conservador".

[0026] El apósito para heridas de la invención comprende una espuma de polímero de conducto abierto, y un polisacárido hidrófilo dispuesto en forma seca en las superficies interiores de los conductos dentro de la espuma. Los conductos forman una red interconectada de canales dentro de la espuma y están "abiertos" ya que tienen aberturas en las superficies exteriores de la espuma. Los conductos son de un diámetro suficientemente grande para permitir el paso de fluidos, incluso cuando el polisacárido hidrófilo dentro de la matriz está en un estado hinchado hidratado.

[0027] Se ha de entender expresamente que la invención no abarca un apósito en donde el polímero de espuma y el polisacárido hidrófilo se proporcionan en capas distintas separadas, como en una herida multi-capa de apósito. Además, debe entenderse que el polisacárido hidrófilo y la espuma de polímero no se encuentran en forma de: un copolímero, un conjugado reticulado o un conjugado covalentemente enlazado.

[0028] Por el contrario, en la presente invención, el polisacárido hidrófilo se añade a una espuma preformada, y está presente en forma seca como una dispersión, depósito o recubrimiento sobre las superficies interiores de los conductos dentro de la espuma. Opcionalmente, el polisacárido hidrófilo se puede proporcionar adicionalmente en al menos una de las superficies exteriores de la espuma, preferiblemente la superficie exterior de la espuma que mira o está destinada a contactar directamente con la superficie de la herida.

[0029] Sin desear estar ligado a ninguna teoría o mecanismo de acción en particular, el apósito de herida de la matriz de la invención proporciona un marco físico adherente para el tejido de curación dentro de un lecho de la herida, y proporciona un medio de suministro de agentes farmacéuticos sin interrupción de la curación del tejido. Además, el polisacárido hidrófilo dentro de los conductos absorbe los exudados y el suero de la herida formando así un gel hidratado que proporciona un medio húmedo necesario para el proceso de curación. Aunque el apósito se adhiere a la superficie de cicatrización mediante la interacción de las grandes aberturas de los conductos y el tejido de cicatrización, evita sustancialmente el crecimiento indeseable de tejido de granulación o epitelio en el apósito. El apósito preferiblemente no es biodegradable, ya que su degradación puede estimular procesos inflamatorios en los tejidos de curación y otras condiciones desfavorables.

[0030] El apósito para heridas de la presente invención es ventajoso con respecto a apósitos conocidos previamente, ya que permite la modulación de las condiciones en la superficie de la herida mediante la administración de diferentes agentes farmacéuticos de acuerdo a las condiciones cambiantes y/o etapas de curación progresivas en el lecho de la herida, sin la necesidad de retirar el apósito. Su uso no requiere adhesivos convencionales que puedan interferir con el proceso de cicatrización y causar molestias, ya que la espuma del conducto de gran tamaño se adhiere al lecho de la herida sin excesiva pegajosidad. Controla aún más la infección, el dolor, el contenido de humedad y permite una movilización y descarga tempranas; y permite la conservación del tejido, mejora de la epitelización, y modulación de la actividad fibroblástica. La invención se puede aplicar a las camas de heridas subóptimas desbridadas sin una limpieza exhaustiva del sitio, y es compatible con lechos de heridas desbridados preparados por todos los medios empleados actualmente, es decir, quirúrgico, químico, enzimático. Además, es compatible con superficies de injertos de piel implantados, es fácil de usar, rentable, fácilmente disponible, tiene una larga vida útil y utiliza una matriz sintética.

[0031] En un primer aspecto, la presente invención proporciona un apósito para heridas, en forma de una lámina plana seca de una matriz de espuma de polímero sintético que tiene dos superficies externas opuestas, en donde una primera superficie externa está configurada para hacer frente al lecho de la herida y una segunda superficie externa está expuesta al entorno externo, comprendiendo la matriz una espuma de polímero de conducto abierto y al menos un polisacárido hidrófilo formador de gel, en donde el polisacárido se dispone en forma seca sobre las superficies internas de los conductos abiertos dentro de la espuma.

[0032] En una realización particular, el polisacárido está dispuesto más en forma seca en al menos una de las superficies externas opuestas de la espuma. En una realización particular, el polisacárido se dispone en forma seca sobre la superficie externa de la espuma configurada de cara al lecho de la herida. En una realización particular, el polisacárido se dispone en forma seca sobre ambas superficies externas opuestas de la espuma.

[0033] Tal como se utiliza aquí, el término "superficies externas opuestas de la espuma" se refiere a una primera superficie externa de la espuma configurada para enfrentar el lecho de la herida, y una segunda superficie opuesta externa de la espuma que está expuesta al entorno.

[0034] La espuma de polímero de conducto abierto comprende una espuma de poliuretano de conducto abierto y el polisacárido hidrófilo comprende ácido hialurónico, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma.

[0035] En una realización particular, el poliuretano se selecciona de entre el grupo que consiste en un poliuretano de poliéster, un poliuretano de poliéter y un reticulado de poliuretano. En otra realización, la espuma polimérica de conducto abierto comprende un material seleccionado del grupo que consiste en: una poliolefina, un cloruro de polivinilo, fluoruro de polivinilo, un poli(vinilimidazol), un poliacrilato, un copolímero de etileno-acetato de vinilo, un poliestireno y un óxido de polietileno. En una realización particular, la espuma de polímero de conducto abierto es sustancialmente no biodegradable.

[0036] El diámetro de los conductos dentro del polímero de la espuma está entre aproximadamente 300 pm y aproximadamente 1000 pm. En una realización particular, el diámetro de los conductos es de unos 500 pm.

[0037] En una realización particular, el espesor de la lámina plana en seco de la matriz de espuma de polímero sintético está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 mm. En una realización particular, el espesor es de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 mm. Como se usa en este documento, el grosor se refiere a la dimensión de la matriz entre las superficies externas opuestas de la espuma, medida antes de la hidratación.

[0038] Preferiblemente, la matriz de espuma polimérica tiene una absorción de al menos 50% en peso por peso (p/p). Más preferentemente, la absorción de la matriz de espuma polimérica es superior al 100% (p/p).

[0039] En una realización particular, al menos el 75% de los conductos dentro de la espuma de polímero son sustancialmente continuos entre las superficies externas opuestas de la espuma. Z Preferiblemente, sustancialmente el 100% de los conductos dentro de la espuma de polímero son sustancialmente continuos entre las superficies externas opuestas de la espuma.

[0040] La matriz de espuma polimérica tiene de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 aberturas de conducto por cm 2. En una realización particular, la matriz de espuma de polímero tiene aproximadamente 300 aberturas de conducto por cm2. Como se usa en el presente documento, el número de aberturas de conductos se refiere al número de aberturas de conductos por unidad de superficie sobre una superficie externa de la espuma, o un medio de la misma.

[0041] En una realización particular, la espuma polimérica tiene una densidad de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,4 g/cm3. Preferentemente, la espuma de polímero tiene una densidad de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,2 g/cm3. Más preferentemente, la espuma de polímero tiene una densidad de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,15 g/cm3. Preferiblemente, la matriz de espuma de polímero tiene una tasa de transmisión de aire de entre aproximadamente 30 y aproximadamente 90 litros/min. Más preferiblemente, la tasa de transmisión de aire es de aproximadamente 60 litros/min. Como se usa en este documento, la tasa de transmisión de aire se refiere a la tasa de transferencia de aire a través de un espesor de material de 100 mm que tiene un área superficial de 100 mm2 bajo la aplicación de 5 presiones atmosféricas.

[0042] El polisacárido es ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma. En una realización particular, el ácido hialurónico está reticulado. En una realización particular, el ácido hialurónico no está reticulado.

[0043] El polisacárido hidrófilo está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 gramos a aproximadamente 0,01 gramos por cm3 de espuma de polímero.

[0044] En la invención, el apósito para heridas comprende espuma de poliuretano de conducto abierto y ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma, en donde el diámetro de los conductos dentro de la espuma de poliuretano es de entre aproximadamente 300 pm y aproximadamente 1000 pm, en donde dicho ácido hialurónico o la sal o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 gramos a aproximadamente 0,01 gramos por cm3 de espuma de poliuretano, y en donde el ácido hialurónico se dispone en forma seca en las superficies interiores de los conductos abiertos dentro de la espuma de poliuretano.

[0045] En una realización particular, el ácido hialurónico está dispuesto más en forma seca en una superficie externa de la espuma de poliuretano En una realización particular, el ácido hialurónico está dispuesto más en forma seca en la superficie externa de la espuma de poliuretano configurada para orientarse al lecho de la herida. En una realización particular, el ácido hialurónico se dispone además en forma seca sobre ambas superficies externas opuestas de la espuma de poliuretano.

[0046] En una realización particular, el apósito para heridas comprende además un agente farmacéutico seleccionado a partir del grupo que consiste de: un corticosteroide, un factor de crecimiento, un agente bactericida, un antibiótico, un polisacárido adicional y un extracto de planta. En una realización particular, el extracto de planta se deriva de espino amarillo (Hippophae rhamnoides). En una realización particular, el agente farmacéutico se formula con un excipiente hidrófobo farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el excipiente hidrófobo está en forma de partículas. En una realización particular, el excipiente se selecciona del grupo que consiste en: un aceite, una micela y una cera. En una realización particular, el agente farmacéutico se coloca sobre la superficie externa de la matriz de espuma que está expuesta al entorno externo y no contacta directamente con el lecho de la herida. En una realización particular, el agente farmacéutico está en una forma seleccionada del grupo que consiste en una solución, un aceite, una espuma, un gel, una crema y un ungüento.

[0047] Preferiblemente, el apósito para heridas se proporciona en forma estéril dentro de un material de envasado. Preferiblemente, el apósito para heridas se proporciona en formato unitario dentro de un material de embalaje. Preferiblemente, el formato de la unidad es una unidad única o un formato de unidades múltiples. Preferiblemente, el material de envasado es un envase al vacío. Preferiblemente, el apósito para heridas no es un apósito de múltiples capas. Preferiblemente, el apósito para heridas está sustancialmente desprovisto de material adhesivo. En la invención, el apósito para heridas es un apósito de una sola capa que comprende espuma de poliuretano y ácido hialurónico.

[0048] Se da a conocer un método de producción de un apósito para heridas, comprendiendo el procedimiento: (i) aplicar la polisacárido hidrófilo en la forma de una solución o gel a al menos una superficie externa de la espuma de polímero así como para cubrir dicha superficie externa; y (ii) someter la espuma obtenida en (i) secado al vacío. En una realización particular, el secado al vacío comprende desecación al vacío o liofilización.

[0049] Eventualmente, el procedimiento comprende además (iii) impregnar el polisacárido hidrófilo aplicado en (i) dentro de los conductos abiertos dentro de la espuma polimérica, en donde (iii) se lleva a cabo antes de (ii). En una realización particular (iii) comprende una operación seleccionada del grupo que consiste en centrifugación, aplicación de presión negativa, aplicación de presión positiva y aplicación de vacío.

[0050] Eventualmente, la cantidad de polisacárido hidrófilo aplica a la superficie externa del polímero de espuma en (i) es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20,0 miligramos (mg) por cm2 de dicha superficie externa de la espuma de polímero. En una realización particular, la cantidad de polisacárido hidrófilo aplicada es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0 mg por cm2 de dicha superficie externa de la espuma de polímero.

[0051] La invención abarca además un método de producir el apósito para heridas de la invención, que comprende: (i) la aplicación de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma en forma de una solución a al menos una superficie externa de una espuma de poliuretano de conducto abierto para cubrir dicha superficie externa; y (ii) someter la espuma obtenida en (i) a secado al vacío. En una realización particular, el secado al vacío comprende desecación al vacío o liofilización. El método comprende además: (iii) someter la espuma obtenida en (i) a una operación seleccionada entre centrifugación y aplicación de vacío, en la que (iii) se lleva a cabo antes de (ii) . En una realización particular, la cantidad de ácido hialurónico aplicada a la superficie externa de la espuma de poliuretano en (i) es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0 mg por cm2 de dicha superficie externa de la espuma de poliuretano.

[0052] En una realización particular, el ácido hialurónico está dispuesto más en forma seca en una superficie externa de la espuma de poliuretano. En una realización particular, el ácido hialurónico está dispuesto más en forma seca en la superficie externa de la espuma de poliuretano configurada para orientarse al lecho de la herida. En una realización particular, el ácido hialurónico se dispone además en forma seca sobre ambas superficies externas opuestas de la espuma de poliuretano.

[0053] En una realización particular, el ácido hialurónico está reticulado. En una realización particular, el ácido hialurónico no está reticulado. Otras realizaciones del apósito para heridas son las descritas anteriormente.

[0054] Otros objetos, características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes de la siguiente descripción y los dibujos.

Breve descripción de las figuras

[0055]

La figura 1 es una ilustración esquemática de una realización del apósito para heridas de la invención mostrado en sección transversal.

La figura 2 es una ilustración esquemática de la aplicación del apósito para heridas de la figura 1 a un lecho de herida de profundidad mixta, mostrado en sección transversal.

La figura 3 es una ilustración esquemática del proceso de cicatrización de la herida del lecho de la herida tratada que se muestra en la figura 2.

La figura 4 muestra una secuencia de fotografías que documentan el tratamiento y la cicatrización de una quemadura de segundo grado sostenida en el antebrazo de un hombre adulto. Las áreas adyacentes de la quemadura se trataron con un apósito para heridas de la invención compuesto de espuma de poliuretano recubierta en las superficies internas con ácido hialurónico (denominado ILM), o un apósito para heridas compuesto de carboximetilcelulosa de sodio y plata iónica (Aquacel® Ag; indicado AqAg).

La Fig. 4a muestra la herida por quemadura después de un desbridamiento enzimático rápido con Debrase®. La Fig. 4b muestra el día 3 después del apósito con ILM o con AqAg.

La Fig. 4c muestra el día 5 después del apósito en una vista de cerca.

La Fig. 4d muestra que en el día 7 posterior al vendaje, la ILM mantiene su integridad, mientras que AqAg muestra desgarro y crecimiento de tejido.

La Fig. 4e muestra la aplicación de una solución de corticosteroides el día 9 después del apósito.

La Fig. 4f muestra que en el día 13 después del apósito, la ILM cede fácilmente al pelado, mientras que AqAg permanece adherido al lecho de la herida.

La figura 5 muestra una secuencia de fotografías que documentan el tratamiento y la curación de una herida por quemadura profunda estándar infligida en un sistema de lechones experimental.

La Fig. 5a muestra la herida en el día 1, inmediatamente después de infligir la quemadura.

La Fig. 5b muestra la herida en el día 1, después del desbridamiento enzimático con Debrase®, 4 horas después de infligir la quemadura y luego recubierta con una espuma de poliuretano de conducto abierto recubierta en las superficies internas con ácido hialurónico para formar una ILM.

La Fig. 5c muestra la herida vendada el día 4, mostrando la decoloración típica de defectos de espesor total, y después de que se cortan los bordes no adherentes del apósito.

La Fig. 5d muestra la herida el día 7, después de remojar el ILM con una solución bacteriostática de amplio espectro (Sulfamylon®).

La Fig. 5e muestra el ILM en el día 9 con un aspecto claro y limpio.

La Fig. 5f muestra el ILM el día 12, que muestra la progresión de la curación y después de la escisión de los bordes libres del apósito.

La Fig. 5g muestra la aplicación de crema de ácido hialurónico sobre el apósito el día 12.

La Fig. 5h muestra la progresión de la cicatrización el día 15, cuando se corta el apósito sobre la herida cicatrizada, dejando una pequeña isla adherente sobre la herida cicatrizada de espesor total.

La Fig. 5i muestra que en el día 17, el apósito se despega de la parte curada de la herida y la parte central de la herida, aún no curada, se presenta como un lecho plano limpio.

La Fig. 5j muestra la herida el día 22, mostrando una epitelización completa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0056] El desbridamiento rápido y enzimático selectivo de sitios de la herida es una nueva técnica emergente para preparación del lecho de la herida, la eliminación selectiva de tejido muerto dentro de cuatro horas de la enzima de aplicación, y dejando tejido sano sustancialmente intacto. Por lo tanto, la nueva técnica respeta los tejidos y la piel no lesionada (en contraste con el desbridamiento quirúrgico) y se logra en un período de tiempo corto (en contraste con el desbridamiento no quirúrgico "conservador" que implica apósitos repetidos y aplicaciones de medicación tópica). El lecho de la herida producido por el desbridamiento enzimático rápido presenta un cuadro clínico y un comportamiento diferente al producido utilizando las técnicas de desbridamiento anteriores antes mencionadas, y por tanto requiere apósitos específicamente compatibles que promuevan y optimicen la reparación de la herida.

[0057] El apósito para heridas según la presente invención es ideal para su aplicación en las camas de heridas tratadas por el desbridamiento rápido enzimático, pero también puede ser utilizado con eficacia en otras camas de la herida para crear un microambiente de capa de interfaz propicio para la reparación de la herida.

[0058] Ventajosamente, el apósito para heridas de la invención proporciona varias capacidades, incluyendo la desecación de "lloro", descargando heridas, la formación de una capa húmeda rica conducente para la epitelización y la preservación de la superficie en bruto, la eliminación de los exudados, y un medio para la entrega de medicamentos (por ejemplo, agentes antibacterianos, factores de crecimiento, corticosteroides y oligoelementos) a la superficie de curación. Además, la invención puede usarse en combinación con otras modalidades de tratamiento, tales como presión negativa o gases tales como oxígeno u ozono, como se describe, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2007/0185426.

Definiciones

[0059] Tal como se usa aquí, el término "lecho de la herida" se refiere a la capa de tejido visible más superior de un sitio de la herida. [0060] Como se usa en el presente documento "capa de interfaz" se refiere a la superficie del tejido en bruto que queda después de desbridamiento rápido y selectivo enzimático de una herida necrótica cutánea.

[0061] Como se usa en el presente documento "microambiente de capa de interfaz" o "ILM" se refiere al sitio de un lecho de la herida enzimáticamente debridado encerrado por un apósito para heridas de acuerdo con la invención.

[0062] Tal como se utiliza aquí, el término "matriz" se refiere a una espuma de polímero de conducto abierto que tiene un polisacárido dispuesto en forma seca en las superficies interiores de los conductos dentro de la espuma.

[0063] Los términos "conductos", "canales", y "células" se usan aquí de forma intercambiable para referirse a los compartimentos dentro de una espuma que se interconectan con otro para formar una red estructural. Como se usa en el presente documento, los términos "espuma de polímero de conducto abierto" y " espuma de polímero de célula abierta" se refieren indistintamente a un material de espuma de polímero, por ejemplo, una espuma de poliuretano, de cualquier forma tridimensional, que tiene una configuración interna en la que la mayoría de los conductos son sustancialmente continuos entre dos superficies externas cualesquiera de la espuma y tienen aberturas en dichas superficies externas. Por ejemplo, los conductos abiertos en una losa de espuma en forma de cubo tienen aberturas en dos lados opuestos o adyacentes del cubo. Así, por ejemplo, en el apósito para heridas de la invención, los conductos pueden tener aberturas en una superficie externa de la espuma que no se enfrenta ni contacta directamente con el lecho de la herida y en una superficie externa opuesta de la espuma que mira o contacta directamente con el lecho de la herida. En contraste, las espumas de "conducto cerrado" o "célula cerrada" se caracterizan por conductos o células dentro del interior de la espuma que carecen sustancialmente de aberturas en las superficies exteriores de la espuma.

[0064] El grado de "abertura" de una espuma puede ser expresado como el porcentaje de conductos que son sustancialmente continuos entre y tienen aberturas en cualquiera de las dos superficies exteriores de la espuma.

[0065] Como se usa en este documento, el término "superficie externa" se refiere a cualquier superficie exterior de una matriz de espuma que puede proporcionar una interfaz con el entorno exterior o la zona de la herida.

[0066] Como se usa en este documento, el término "superficies externas opuestas" se refiere a una primera superficie externa de la espuma configurada para enfrentar el lecho de la herida, y una segunda superficie externa opuesta de la espuma que está expuesta al entorno.

[0067] Como se usa en este documento, "permeabilidad" se refiere al estado y/o el grado de no obstrucción de los conductos en una espuma de polímero. Es deseable un alto grado de permeabilidad para permitir la transmisión de gases y líquidos entre dos superficies exteriores cualesquiera de la espuma, por ejemplo, la superficie exterior de la espuma que no entra en contacto con el lecho de la herida y la superficie exterior opuesta de la espuma que directamente entra en contacto con el lecho de la herida.

[0068] De acuerdo con la invención descrita en el presente documento, el apósito de la herida se forma a partir de una espuma de poliuretano de conducto abierto, y comprende una primera superficie exterior que contacta directamente con el lecho de la herida, y una segunda superficie exterior opuesta que no está en contacto directo con el lecho de la herida.

[0069] Como se usa en este documento, el término "superficie que directamente entra en contacto con el lecho de la herida" en referencia al apósito para heridas de la invención, se refiere a una primera superficie exterior que se enfrenta al lecho de la herida y en general está en contacto físico directo con el lecho de la herida. Una segunda superficie exterior opuesta no contacta directamente con el lecho de la herida, sino que está en contacto indirecto a través de los conductos que forman la matriz de la espuma polimérica.

[0070] Como se usa en este documento, el término "superficies interiores de los conductos" se refiere a las paredes de los conductos dentro de la espuma de polímero.

[0071] Como se usa en este documento, el término "dispuesto en forma seca" en referencia al polisacárido hidrofílico signfica que el polisacárido está presente en forma seca en el conducto de paredes, como resultado de ser aplicado, extendido, depositado, recubierto o disperso sobre el mismo. El proceso usado para tal aplicación, extensión, deposición, revestimiento o dispersión puede emplear cualquier forma del polisacárido, incluyendo por ejemplo, una forma de solución, gel o polvo del polisacárido, y puede comprender además una etapa de secado.

[0072] En la presente memoria el término "capa" en referencia a un apósito para heridas se refiere a una lámina continua, película o losa, de cualquier forma tridimensional que contiene uno o más materiales.

[0073] Tal como se utiliza aquí, el término "multi-capa" en referencia a un apósito para heridas se refiere a una pluralidad de capas posicionadas una sobre la otra, sustancialmente sin integración entre las capas, a excepción de la interfaz o unión entre capas distintas

[0074] Tal como se utiliza aquí, el término "seco" y variaciones de los mismos, se refiere a un estado físico que es deshidratado o anhidro, es decir, que carece sustancialmente líquido. El polisacárido en forma seca de la invención tiene preferiblemente menos del 10% de humedad residual y más preferiblemente menos del 5% de humedad residual.

[0075] El término "liofilizar" se refiere a la preparación de un material de composición en forma seca por congelación rápida y deshidratación en el estado congelado (a veces conocido como sublimación). Este proceso puede tener lugar al vacío a presión de aire reducida, lo que da como resultado un secado a una temperatura más baja que la requerida a presión completa.

[0076] Como se usa en este documento, el término "espuma de poliuretano" se refiere a un producto obtenido por reacción de un isocianato o poliisocianato con un compuesto que contiene hidrógeno reactivo con isocianato, por lo general el uso de agentes espumantes. Las espumas de poliuretano incluyen productos obtenidos con agua como agente espumante reactivo (que implica una reacción del agua con grupos de isocianato que producen enlaces urea y dióxido de carbono y producen espumas de poliurea-uretano) y con dioles, polioles, aminoalcoholes y/o poliaminas como compuestos reactivos con isocianato.

[0077] Como se usa en este documento, "ácido hialurónico" se refiere a cualquier forma de ácido hialurónico, incluyendo sales, sales mixtas, ácidos libres y mezclas de los mismos, como los derivados así como modificados químicamente incluyendo formas reticuladas con diferentes grados de reticulación, formas unidas químicamente a otros compuestos y combinaciones de los mismos.

[0078] Como se usa en el presente documento, "no biodegradable" se refiere a materiales que no son biorreabsorbibles y/o no se degradan y/o no se descomponen en componentes en interacción con un entorno fisiológico, durante un período de tiempo de minutos a aproximadamente un año, manteniendo la integridad estructural del material original. En referencia a los polímeros, el término "no biodegradable" significa que la cadena del polímero no se escinde y que el peso molecular permanece constante.

Realizaciones de la invención

[0079] El apósito para heridas de la invención comprende las características de la reivindicación 1. Antes de su despliegue en una herida de la superficie, las paredes del conducto definen compartimentos o canales desocupados o parcialmente no ocupados dentro de la matriz. Durante el uso, el polisacárido se hidrata a partir de la absorción de exudados de la herida y, por tanto, forma un gel y el gel se expande. El polisacárido expandido ocupa casi total y/o parcialmente los compartimentos o canales anteriormente desocupados, pero deja suficiente permeabilidad para la transmisión de gases y líquidos entre las dos superficies externas opuestas de la espuma, es decir, la superficie externa que no contacta directamente con el lecho de la herida y está expuesta al entorno externo, y la superficie externa opuesta que contacta directamente con el lecho de la herida. Las superficies externas opuestas mencionadas anteriormente también se denominan en el presente documento respectivamente superficies de "cara exterior" y "cara interior" de la espuma, con referencia a su posición con respecto a la superficie de la herida.

[0080] La figura 1 ilustra una vista en sección transversal de un apósito para heridas (10) de la invención. Las superficies internas (22) (o "paredes") de la espuma de polímero definen los conductos (24). El polisacárido hidrófilo en forma seca (20) se dispone sobre las superficies internas y sobre las superficies externas opuestas de la espuma para formar una matriz. Los espacios desocupados permanecen dentro de los conductos. Las aberturas de conducto (30) están presentes en las superficies externas de la espuma. La figura 2 ilustra una vista en sección transversal de un apósito para heridas (10) de la invención colocado sobre un lecho de heridas de profundidad mixta (100). El lecho de la herida comprende piel intacta (102) con epidermis conservada (122); una región con daño epidérmico primario (104); una región con daño dérmico secundario progresivo (106); y un defecto terciario de espesor total (108). Las regiones (104) y (106) comprenden algunos apéndices cutáneos conservados (120) y la dermis (124), mientras que la región (108) tiene estructuras subcutáneas expuestas, en particular tejido adiposo (110) con pocos restos epidérmicos en la parte inferior de los apéndices cutáneos. Debido a la absorción de líquidos del lecho de la herida, el polisacárido hidrófilo dentro de la mayoría de las áreas del apósito para heridas está en forma expandida (26). Los espacios desocupados (24) permanecen dentro de los conductos que contienen el polisacárido expandido (26) pero se estrechan. En menos áreas dentro del apósito para heridas, el polisacárido hidrófilo permanece seco (20).

[0081] La Figura 3 ilustra la progresión del proceso de curación de la herida en la herida vendada mostrada en la Figura 2. En el lecho de la herida (100), el frente de epitelización (128) que se origina en los bordes epidérmicos y los apéndices de la piel (120) avanza sobre la dermis preservada (124). El tejido de granulación (126) se forma sobre una superficie no epitelizante. Los agentes farmacéuticos (28) aplicados a la superficie exterior de la matriz del apósito para heridas se filtran a través de los conductos ocupados por ácido hialurónico (26).

[0082] En la invención, el apósito para heridas es una sola capa de apósito que comprende espuma de poliuretano y ácido hialurónico, que tiene la configuración mostrada en la Figura 1 y como se describe en el Ejemplo 1. Además, el apósito de la herida es preferiblemente sustancialmente desprovisto de un adhesivo de material, tales como compuestos epoxi y otros materiales adhesivos bien conocidos en la técnica para su uso en apósitos y vendajes para heridas.

Espuma de polímero

[0083] La presente invención proporciona un apósito para heridas para la creación de un microambiente de capa de interfaz en un lecho de la herida, el apósito para heridas que comprende poliuretano de conducto abierto. Preferiblemente, el polímero consiste esencialmente en poliuretano de conducto abierto. El poliuretano puede ser un poliéster-poliuretano o un poliuretano de poliéter y/o puede ser un poliuretano reticulado.

[0084] Las espumas de poliuretano producidas por la reacción de un poliol con un poliisocianato generalmente en presencia de un catalizador, tensioactivo y agente de expansión son bien conocidas en la técnica, como se describe, por ejemplo, en Polyurethane and Related Foams: Chemistry and Technology (2006) por K. Ashida, CRC Press.

[0085] En resumen, un poliisocianato es decir, una molécula de fórmula R-(N=C=O)^n>2que tiene dos o más grupos de isocianato funcionales, y un poliol es decir, una molécula de fórmula R'-(OH)^n>2que tiene dos o más grupos funcionales hidroxilo, forman un producto de reacción polimérico de fórmula -RNHCOOR' que contiene enlaces uretano.

[0086] Los poliisocianatos adecuados pueden ser aromáticos, tales como diisocianato de difenilmetano (MDI) o diisocianato de tolueno (TDI); o alifáticos, como diisocianato de hexametileno (HDI) o diisocianato de isoforona (IPDI). También son adecuados los isocianatos poliméricos, tales como el diisocianato de difenilmetano polimérico, que es una mezcla de moléculas con dos, tres y cuatro o más grupos de isocianato. Los isocianatos se pueden modificar adicionalmente mediante reacción parcial con un poliol para formar un prepolímero.

[0087] El poliol puede ser un diol, triol, o de funcionalidad superior, generalmente formado por la adición catalizada por base de óxido de propileno (OP), óxido de etileno (OE) en un hidroxilo o amina que contiene iniciador, o por poliesterificación de un di-ácido, como el ácido adípico, con glicoles, como etilenglicol o dipropilenglicol (DPG). Los polioles extendidos con OP o OE son polioles de poliéter. Se sabe que los polioles de poliéter que tienen una funcionalidad de al menos 2,0 son adecuados para producir espumas de poliuretano flexibles. El término "poliéter poliol" incluye poliéteres lineales y ramificados (que tienen enlaces éter) y que contienen al menos dos grupos hidroxilo. Los polioles de poliéster son polioles formados por poliesterificación. La elección del iniciador, extendedor y peso molecular del poliol para influir en las propiedades físicas del polímero de poliuretano está dentro de la capacidad de un experto medio en la técnica.

[0088] La reacción de polimerización puede ser catalizada por aminas terciarias, tales como dimetilciclohexilamina, o por compuestos organometálicos, tales como dilaurato de dibutilestaño o octanoato de bismuto, como se conoce en la técnica.

[0089] Para producir una espuma de poliuretano, agentes de soplado tales como agua, se utilizan para crear gas de dióxido de carbono en la reacción con el isocianato, que llena y expande las células creadas durante el proceso de mezcla, por lo tanto creando una espuma.

[0090] En una técnica conocida como espumado, se usa un agente de expansión que tiene un punto de ebullición por debajo de la temperatura ambiente de modo que la espuma se produzca incluso antes de cualquier reacción sustancial entre los reactivos o antes de que se desarrolle calor.

[0091] Un agente tensioactivo se utiliza a menudo para controlar la cantidad y la calidad de la espuma de poliuretano obtenida, por ejemplo, para maximizar el contenido de células abiertas.

[0092] Los extensores de cadena y agentes de reticulación, generalmente hidroxilo de bajo peso molecular y compuestos terminados de amina, se pueden utilizar para influir en la morfología del polímero de espumas de poliuretano, como se conoce en la técnica.

[0093] Los métodos para producir espumas de poliuretano se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N° 3,194,773; 3,383,351; 3,454,505; 3,978,266; 3,975,567; 3,993,576; 4,385,133; 4,670,477; 4,950,694 y 4,863,976.

[0094] Para el uso en la invención, la espuma de poliuretano puede ser una que se produce utilizando prepolímeros de poliuretano comercialmente disponibles, tales como los comercializados bajo el nombre comercia1Hypol® (Dow). Alternativamente, la espuma de poliuretano preparada puede adquirirse de un proveedor comercial.

[0095] Una espuma de polímero preferida para la invención es sustancialmente no biodegradable.

[0096] Según la invención, el diámetro del conducto está entre aproximadamente 300 pm y aproximadamente 1000 pm. En una realización particular, el diámetro de los conductos es de unos 500 pm.

[0097] Ha de entenderse que en el apósito para heridas, el conducto eficaz, el diámetro se puede reducir debido a la deposición del polisacárido en forma seca en las superficies interiores de los conductos. Sin embargo, antes de su uso, las superficies internas recubiertas de polisacárido todavía definen compartimentos o conductos desocupados o parcialmente desocupados dentro de la matriz. Durante el uso, el polisacárido se hidrata de la absorción de exudados de la herida y por lo tanto se expande, para ocupar de manera completa y/o parcial los compartimentos anteriormente no ocupadas o conductos, como se ilustra en las figuras 2 y 3.

[0098] Sin desear estar ligado por ninguna teoría particular, se cree que el gran tamaño de los conductos en la matriz de espuma de polímero combinado con el polisacárido hidrófilo contenido en el mismo proporciona un efecto único y sinérgico, haciendo que el apósito para heridas sea significativamente ventajoso sobre los productos de la técnica anterior. El gran tamaño del conducto puede acomodar una cantidad considerable del polisacárido hidrófilo que sirve como interfaz y vía entre los líquidos absorbidos de la superficie de la herida y los medicamentos aplicados sobre la superficie externa del apósito. El gran tamaño del conducto permite el paso de líquidos así como de materiales viscosos como cremas y ungüentos, e incluso polisacáridos si se requiere su reposición. Los líquidos absorbidos de la superficie de la herida ayudan a adherir el apósito al lecho de la herida. La hidratación del polisacárido se equilibra con la evaporación o absorción mediante un apósito absorbente adicional opcional (es decir, gasa de algodón) de la superficie externa, transmisión a través de los conductos y fluidos disponibles que se originan en la herida o se suministran en la superficie externa. Además, la interfase hidratada apósito-herida sirve como una superficie superior bajo la cual avanza el frente epitelial durante la etapa de epitelización en el proceso de cicatrización de la herida, como se ilustra en la figura 3. Esta interfase hidratada apósito-herida también sirve como superficie moduladora para controlar una formación no deseada de tejido de granulación.

[0099] Por el contrario, un apósito oclusivo, incluso proporcionado por una espuma de polímero de célula abierta de gran conducto (por ejemplo > 200 pm) que carece de un polisacárido hidrófilo, presenta muchas desventajas. Una matriz inerte de este tipo puede saturarse y llenarse de exudados, pero es completamente incapaz de extraer activamente líquidos y exudados del lecho de la herida. Los exudados estancados se coagulan rápidamente y proporcionan un caldo de cultivo para una rápida proliferación e infección microbiana debajo de la superficie del apósito. Además, dicho apósito no se adherirá a la herida ni permitirá el paso de sustancias de la superficie externa a través del apósito. Otra desventaja es que los tejidos curativos pueden crecer en la matriz, con las células epiteliales adheridas y propagándose en las paredes de los conductos, incrustando el apósito en la herida. Cuando los conductos comienzan a ser demasiado anchos para que las células formen una columna celular sólida, se comportan como un cultivo de tejido abierto para formar una capa generalmente plana, epitelializante o granuladora.

[0100] Del mismo modo, una espuma de polímero de célula abierta de conducto pequeño (por ejemplo <200 pm) que carece de un polisacárido hidrófilo no se adhiere a la herida y no puede facilitar el paso de los líquidos de la herida o sustancias a partir de la superficie externa a través del apósito a la herida.

[0101] En general, la matriz de espuma de polímero sintético es en forma de una capa con un espesor de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 mm. Preferiblemente, la espuma polimérica de conducto abierto tiene un espesor de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 mm. Como se usa en el presente documento, el espesor se refiere a la dimensión entre las superficies exteriores opuestas de la matriz de espuma, medida antes de la hidratación. Es decir, la anchura de la espuma entre la superficie exterior que no está destinada a entrar en contacto directo con el lecho de la herida y esa superficie exterior que está destinada a contactar directamente con el lecho de la herida.

[0102] Preferiblemente, la espuma de polímero de conducto abierto tiene una absorción de al menos 50% en peso por peso (p/p). Preferiblemente, la absorción de la espuma de polímero de conducto abierto es superior al 100% (p/p). En una realización particular, al menos el 75% de los conductos en la espuma de polímero están abiertos, es decir, son continuos entre las superficies exteriores opuestas de la espuma y tienen aberturas en ellas. Preferiblemente, sustancialmente el 100% de los conductos en la espuma de polímero están abiertos. La espuma de polímero tiene de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 aberturas de conducto por cm2. En una realización particular, la espuma de polímero tiene aproximadamente 300 aberturas de conducto por cm2. Como se usa en el presente documento, el número de conductos por cm2 se refiere al número de aberturas de conducto por unidad de superficie en cualquier superficie exterior de la espuma, o un promedio de la misma.

[0103] Preferiblemente, la espuma de polímero tiene una densidad entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,4 g/cm3, tal como entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,2 g/cm3, o entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,15 g/cm3.

[0104] Preferiblemente, la espuma de polímero tiene una velocidad de transmisión de aire de entre aproximadamente 30 y aproximadamente 90 litros/min. Preferiblemente, la tasa de transmisión de aire es de aproximadamente 60 litros/min. Como se usa en este documento, la tasa de transmisión de aire se refiere a la tasa de transferencia de aire a través de un espesor de 100 mm de material que tiene un área superficial de 100 mm2 bajo la aplicación de 5 presiones atmosféricas. Polisacáridos

[0105] El polisacárido es ácido hialurónico o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. El ácido hialurónico puede estar reticulado o no reticulado. El ácido hialurónico (también denominado hialuronato o hialuronano), es un polisacárido lineal compuesto por una unidad de repetición de disacárido de N-acetilo-D-glucosamina y ácido D-glucurónico unidos por enlaces (31-4 y p1-3. El ácido hialurónico es un componente ubicuo de la matriz extracelular de todos los tejidos conectivos y está presente, por ejemplo, en el cordón umbilical, el humor vitreo, el líquido sinovial, las crestas de gallo y la piel. El ácido hialurónico también se produce como secreción extracelular en los estreptococos hemolíticos de los grupos A y C. El ácido hialurónico tiene un rango de pesos moleculares naturales, que van desde varios miles hasta más de 10 millones de daltons. Las propiedades viscoelásticas únicas del ácido hialurónico combinadas con su biocompatibilidad e inmunoneutralidad, han llevado a su uso en una variedad de aplicaciones clínicas, incluida la curación de heridas y el control de la inflamación.

[0106] El ácido hialurónico utilizado en el apósito para heridas de la presente invención puede derivarse de cualquier fuente conocida, utilizando técnicas conocidas en la técnica, siempre que el ácido hialurónico sea de suficiente pureza y viscosidad para ser terapéuticamente eficaz en el apósito para heridas descrito en este documento. Además, el ácido hialurónico puede modificarse químicamente, por ejemplo, mediante reticulación y, además, puede unirse o asociarse con otros restos, incluidos fármacos, polímeros adicionales y otros compuestos funcionales.

[0107] El ácido hialurónico se puede derivar de: cresta de gallos, como se describe por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 4,141,973 y la Patente de Estados Unidos N° 4,303,676; de cultivo bacteriano de Streptococcus, como se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 4,517,295; Patente de Estados Unidos N° 4,780,414; Patente de Estados Unidos N° 4,784,990 y Patente de Estados Unidos N° 4,946,780; o de tecnología de ADN recombinante, como se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 5,015,577. Se describen métodos adicionales para obtener ácido hialurónico de alta pureza y sus formas de sal, técnicas de aislamiento y métodos analíticos para probar la pureza, por ejemplo, en las Patentes de EE.UU. Nos 3,396,081; 4,736,024 y 4,808,576. El ácido hialurónico puede tener un peso molecular muy alto, es decir, de 9 a 25 millones de dalton, como se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N° 6,610,666.

[0108] Varios derivados de ácido hialurónico obtenidos por modificación química y/o reticulación de ácido hialurónico nativo se pueden usar en la presente invención. Las principales dianas de la modificación química del ácido hialurónico son las funciones hidroxilo y carboxilo. Las modificaciones a través de las funciones hidroxilo son principalmente útiles para la preparación de ácido hialurónico reticulado mediante reacciones con reticulantes bifuncionales, por ejemplo, sulfona de divinilo y éteres de diglicidilo, como se describe, por ejemplo, en las Patentes de EE.UU. Nos 4,582,865 y 4,713,448.

[0109] Las modificaciones de las funciones carboxílicas son útiles para la introducción de funcionalidades colgantes, que además se pueden utilizar para obtener productos reticulados o como sitios para la unión covalente de diversos productos químicos, por ejemplo, medicamentos y reactivos bioquímicos. Estas modificaciones se realizan generalmente utilizando hidrazidas o aminas. La activación de las funciones carboxílicas del ácido hialurónico hacia el ataque nucleófilo por hidrazidas o aminas, en medio acuoso, se realiza principalmente mediante el uso de carbodiimidas solubles en agua, especialmente 1-etilo-3-[3-dimetilaminopropilo]carbodiimida (EDC). Los métodos para realizar dicha activación se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N° 5,616,568; 5,874,417 y 6,630,457. También se pueden emplear derivados de amida de ácido hialurónico, como se describe, por ejemplo, en la publicación de patente internacional n° WO 00/01733.

[0110] El gel descrito en la presente puede comprender un gel de administración del fármaco basado en ácido hialurónico reticulado y un polímero hidrófilo tal como un polisacárido, proteína o glicoproteína, como se describe por ejemplo en la patente de EE.UU. N° 5,128,326.

[0111] El ácido hialurónico seco dispuesto sobre las superficies interiores de los conductos del apósito para heridas es generalmente en forma de sal, tal como hialuronato de sodio. También se contemplan otras sales de ácido hialurónico, incluidas las formadas con iones de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, magnesio, aluminio, amonio y amonio sustituido.

[0112] Se ha de entender que no hay especial limitación superior o inferior en el peso molecular del ácido hialurónico o sal de hialuronato usada, con tal de que es de peso molecular y viscosidad suficientes para adoptar una consistencia de tipo gel después del contacto con líquidos y tener una alta capacidad de retención de líquidos.

[0113] Se ha de entender que no hay especial limitación superior o inferior de la pureza del ácido hialurónico o sal de hialuronato usada, con tal de que es suficientemente puro para no promover el crecimiento microbiano y puede contener materiales y partículas no disolubles, aceites, ceras y sólidos.

Métodos para producir el apósito para heridas

[0114] En el apósito para heridas de la invención, el polisacárido está dispuesto en forma seca en las superficies interiores de los conductos dentro de la espuma, y opcionalmente en al menos una superficie externa de la espuma.

[0115] Para la preparación de una matriz de espuma que comprende espuma de poliuretano y ácido hialurónico, Z de acuerdo con la invención, el método comprende: (i) la aplicación de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma en forma de una solución a al menos una superficie externa de una espuma de poliuretano de conducto abierto para cubrir dicha superficie externa; y (ii) someter la espuma obtenida en (i) a secado al vacío. La etapa adicional (iii) se utiliza para impregnar el ácido hialurónico a través de los conductos antes de la etapa de secado (ii). En realizaciones particulares, la etapa (iii) comprende la aplicación de vacío. La forma de realización en la que se utilizan diferentes fuerzas de vacío para llevar a cabo las etapas (iii) y (ii) se describe en el Ejemplo 1.

[0116] En una realización particular, la cantidad de ácido hialurónico aplicada a la superficie externa de la espuma de poliuretano en (i) es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0 mg por cm2 de dicha superficie externa de la espuma de poliuretano.

[0117] El secado del ácido hialurónico en la etapa (ii) se lleva a cabo preferiblemente de una manera lenta. Este proceso se dirige a la evaporación lenta de agua de todo el ácido hialurónico dentro del conducto, de manera que se seque y reduzca el ácido hialurónico sobre las paredes del conducto como un depósito uniforme sin formar grumos que puedan obstruir los conductos. Se pueden usar variaciones del proceso de desecación al vacío descrito en el Ejemplo 1, como variar la duración del proceso de secado de acuerdo con la concentración del ácido hialurónico, el tamaño de los conductos y el grosor de la espuma. Por ejemplo, la espuma que tiene conductos más grandes puede requerir un mayor vacío y/o un tiempo de secado más largo que la espuma con conductos más pequeños y el proceso debe ser más lento. De manera similar, la espuma más gruesa puede requerir condiciones de secado prolongado en comparación a una espuma más fina.

[0118] El apósito de la herida de la invención que comprende espuma de poliuretano y el ácido hialurónico es una sola capa de apósito.

[0119] El apósito para heridas preferiblemente se proporciona en forma estéril dentro de un material de envasado, convenientemente en formato de una sola unidad o de múltiples unidades. El apósito para heridas se puede proporcionar además en un paquete al vacío, en particular para mantener el polisacárido en forma seca antes de su uso. Preferiblemente, el apósito para heridas está sustancialmente desprovisto de material adhesivo.

Ingredientes farmacéuticos

[0120] El apósito para heridas puede comprender además un ingrediente farmacéutico o agente seleccionado del grupo que consta de: un corticosteroide, un factor de crecimiento, un agente bactericida, un antibiótico, y un extracto de planta. Un ejemplo no limitativo de una planta extrae una derivada del espino amarillo (Hippophae rhamnoides). En una realización particular, el ingrediente farmacéutico se coloca sobre la superficie exterior de la espuma que no contacta directamente con el lecho de la herida, pero debido a las características únicas de la matriz, el ingrediente puede filtrarse a través de la matriz sobre la superficie de la herida. En una realización particular, el ingrediente farmacéutico está en una forma seleccionada del grupo que consiste en una solución, un aceite, una espuma, un gel, una crema y un ungüento.

[0121] Los corticosteroides incluyen, pero no se limitan a dipropionato de betametasona, diacetato de diflorasona, propionato de halobetasol, amcinonida, desoximetasona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, diacetato de diflorasona, halcinonida, fluocinonida, y combinaciones de los mismos.

[0122] Los factores de crecimiento incluyen, pero no se limitan al factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformante beta (TGF-p), factor de crecimiento transformante alfa (TGF-a), beta-tromboglobulina, factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), factores de necrosis tumoral (TNF), interleucinas (p. ej., IL-1, IL-2, etc.), factores estimulantes de colonias (p. ej., G-CSF; GM-CSF, eritropoyetina), factor de crecimiento nervioso (NGF) e interferones (p. ej., IFN-alfa, IFN-beta, IFN-gamma). El factor de crecimiento puede ser nativo o sintético (es decir, producido de forma química o recombinante) y puede ser de tipo humano o de otro mamífero. Pueden usarse análogos sintéticos de los factores, incluidos los dominios de pequeño peso molecular, siempre que muestren sustancialmente el mismo tipo de actividad que la molécula nativa. Dichos análogos se pueden preparar mediante técnicas de ingeniería genética convencionales, tales como mediante la expresión de genes sintéticos o mediante la expresión de genes alterados por mutagénesis específica de sitio. El factor de crecimiento puede incorporarse al apósito para heridas en su forma nativa (por ejemplo, plaquetas en el caso de PDGF) o como preparaciones crudas o parcialmente purificadas. Alternativamente, los factores pueden incorporarse en una forma sustancialmente pura, sustancialmente libre de materiales contaminantes.

[0123] Los agentes bactericidas incluyen, pero no se limitan a, gluconato de clorhexidina, cloruro de benzalconio, yodo, urea perhidratada, triclosán, un compuesto que contiene plata (por ejemplo, plata coloidal, nitrato de plata), acetato de mafenida, hipoclorito de sodio y ácido salicílico.

[0124] Los antibióticos incluyen, pero no se limitan a, sulfonamidas, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, eritromicinas, aminoglucósidos, antibióticos polipeptídicos, fluoroquinolonas, cloranfenicol, clindamicina, rifampicina, espectinomicina, vancomionicina, dapscitoniaam, bacitromicina., nitrofurantoína, pirazinamida y trimetoprima.

[0125] Los extractos de plantas incluyen, pero no se limitan a aceite de onagra, aceite de soja, aceite de árbol de té, aceite de coco, aceite de jojoba, extractos derivados de manzanilla, espino de mar o aloe vera, y mezclas de los mismos.

[0126] Si se incluye, el polisacárido adicional puede ser el mismo que o diferente del polisacárido hidrófilo que está dispuesto en forma seca dentro de los conductos y sobre las superficies de los mismos. El polisacárido adicional puede seleccionarse sin limitación, entre ácido hialurónico, un glicosaminoglicano sulfatado, quitosano, alginato, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, un derivado de celulosa, pectina, goma arábiga, almidón, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. El polisacárido adicional puede ser la misma entidad química que la dispuesta en forma seca sobre las superficies de espuma, pero puede tener una forma diferente.

[0127] Como se requiere durante el proceso de curación, el ácido hialurónico en forma de un gel o crema, o en combinación con materiales hidrófobos en forma de partículas (por ejemplo, micelas oleosas, ceras) puede ser aplicado a la superficie externa del apósito para heridas.

[0128] Los componentes adicionales también pueden estar presentes en el apósito para heridas, por ejemplo humectantes para ayudar en el mantenimiento de la humedad en la ILM. Los humectantes adecuados incluyen glicerol, sorbitol, parafina blanda, cremas de urea, lanolina, pirrolidona carboxilato de sodio, ácido gamma linolénico y combinaciones de los mismos.

[0129] Además, el polisacárido y el ingrediente farmacéutico se pueden formular con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un excipiente hidrófobo. En una realización particular, el excipiente hidrófobo está en forma de partículas. En una realización particular, el excipiente se selecciona del grupo que consiste en: un aceite, una micela y una cera. Tales excipientes se pueden incluir ventajosamente con el polisacárido en forma seca para retrasar la evaporación e introducir medicamentos activos basados en aceite. Las partículas sólidas con actividades biológicas o superficiales pueden mezclarse en el polisacárido ejerciendo su actividad cuando entran en contacto con la herida cuando el polisacárido se disuelve.

Método para tratar un lecho de la herida debridada

[0130] También se describe un método basado en la ILM para tratar un lecho de la herida desbridada en un sujeto en necesidad del mismo, comprendiendo el método la etapa de aplicar sobre el lecho de la herida un apósito para heridas, en donde el apósito de la herida comprende una espuma polimérica de conducto abierto y al menos un polisacárido hidrófilo formador de gel en donde el polisacárido hidrófilo está dispuesto en forma seca sobre las superficies internas de los conductos dentro de la espuma del conducto abierto.

[0131] Como se usa en el presente documento, el término "tratar un lecho de la herida debridada" abarca la promoción de la curación y la reepitelización del lecho de la herida.

[0132] El polisacárido hidrófilo puede también ser depositado sobre una o ambas de las superficies exteriores de la espuma, es decir, la superficie que contacta directamente con el lecho de la herida, y que no contacta con el lecho de la herida.

[0133] El apósito para heridas comprende espuma de poliuretano de conducto abierto y ácido hialurónico, en donde el diámetro de los conductos dentro de la espuma de poliuretano es de entre aproximadamente 300 pm y aproximadamente 1000 pm, y en donde el ácido hialurónico está dispuesto en forma seca en las superficies interiores de los conductos de la espuma de poliuretano. Realizaciones adicionales del apósito para heridas son las descritas anteriormente. El método puede llevarse a cabo en el lecho de una herida que ha sido desbridada por cualquier medio, incluyendo técnicas de desbridamiento quirúrgico, enzimático, químico y autolítico, y combinaciones de las mismas. El desbridamiento quirúrgico implica la escisión de tejidos muertos diagnosticados clínicamente y se termina en un momento en donde el cirujano considera que el lecho de la herida está limpio, generalmente sobre la base del patrón de sangrado.

[0134] El desbridamiento enzimático implica la aplicación de enzimas proteolíticas y opcionalmente otras exógenas a la superficie de una herida para degradar el tejido necrótico. El desbridamiento enzimático puede ser un proceso relativamente lento, que se lleva a cabo durante un período de varias semanas en combinación con otras preparaciones tópicas, remojos y apósitos repetidos. Alternativamente, se puede lograr un desbridamiento enzimático rápido usando productos multienzimáticos, por ejemplo, los extraídos del tallo de la planta de piña, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 98/053850 y WO 2006/0006167, y como se proporciona en el producto comercializado bajo el nombre comercial Debrase®. Un procedimiento para el desbridamiento enzimático generalmente utiliza una enzima tal como derivados de bromelaína, desbridasa, colagenasa, derivados de papaína, estreptoquinasa, sutilaínas, fibrinolisina, desoxirribonucleasa, derivados de krill, tripsina o combinaciones de los mismos.

[0135] El desbridamiento autolítico se basa en mejorar el proceso natural de licuefacción selectiva, separación y digestión de tejido necrótico y escara de tejido sano que se produce en heridas debido a macrófagos y actividad proteolítica endógena. Esto se logra mediante el uso de apósitos interactivos oclusivos, semioclusivos o húmedos.

[0136] El origen del lecho de la herida a tratar puede ser una herida crónica o una herida aguda. Las heridas crónicas incluyen, entre otras, úlceras venosas en las piernas, úlceras por presión y úlceras del pie diabético. Las heridas agudas incluyen, entre otras, quemaduras, lesiones traumáticas, heridas de amputación, sitios donantes de injertos de piel, heridas por mordedura, heridas por congelación, dermoabrasiones y heridas quirúrgicas.

[0137] Las quemaduras que pueden tratarse incluyen quemaduras de espesor total y de espesor parcial.

[0138] En una realización particular, la etapa de aplicar el apósito de la herida se lleva a cabo en ausencia de un material adhesivo. Cabe señalar que generalmente no se requiere un material adhesivo convencional ya que el apósito para heridas permanecerá adherido al lecho de la herida.

[0139] El apósito para heridas se mantiene por encima del lecho de la herida durante un periodo de al menos una semana. En realizaciones particulares, el apósito para heridas se mantiene sobre el lecho de la herida durante un período de hasta 2 semanas, o durante un período de hasta 4 semanas. Preferiblemente, el apósito para heridas se mantiene sobre el lecho de la herida hasta que se completa la epitelización. El método puede comprender además un paso de aplicar un ingrediente farmacéutico en una forma seleccionada del grupo que consiste en una solución, un aceite, una espuma, un gel, una crema y un ungüento, a la superficie externa del apósito para heridas que no entra en contacto directo con el lecho de la herida. El ingrediente farmacéutico puede seleccionarse de un corticosteroide, un factor de crecimiento, un bactericida, un antibiótico, un compuesto que contiene plata, un polisacárido adicional y un extracto de planta, cuyas realizaciones son las descritas anteriormente. La etapa de aplicación del ingrediente farmacéutico se puede llevar a cabo durante una etapa seleccionada de curación de heridas, por ejemplo, inflamación, granulación o epitelización. Puede ser particularmente beneficioso aplicar un corticosteroide en la etapa de granulación de curación.

[0140] La cicatrización de heridas es un proceso natural del cuerpo de la regeneración de tejido dérmico y epidérmico. El proceso involucra una serie de eventos biológicos complejos que se superponen en el tiempo, pero que pueden categorizarse artificialmente en varias etapas. En la etapa de inflamación, se fagocitan y eliminan bacterias y restos y se liberan factores que provocan la migración y división de las células implicadas en la fase proliferativa. En la formación del tejido de granulación, se forma una nueva matriz extracelular provisional tras la producción de colágeno y fibronectina. Una fase de granulación excesiva puede transformarse en una gran cicatriz. En la etapa de epitelización, las células epiteliales migran a través del lecho de la herida para cubrirlo y formar epidermis. Las células epiteliales se originan en los bordes epidérmicos en la periferia de la herida y en los anexos epidérmicos conservados (folículos pilosos, sudor y glándulas sebáceas) en la dermis preservada. El proceso de epitelización depende de suficientes focos de células epiteliales, un lecho dérmico adecuado y la humedad y superficie de guía adecuadas.

EJEMPLOS

[0141] Los siguientes ejemplos generalizados ilustran la versatilidad de un apósito para heridas que comprende espuma de poliuretano de conducto abierto de células grandes recubierta sobre las superficies internas con ácido hialurónico según la invención en el tratamiento de heridas de gravedad variable.

T ratamiento de un lecho de herida dérmico limpio y viable.

[0142] El suero excretado en la superficie de la herida se extiende a lo largo de la pared del conducto, absorbido por el ácido hialurónico en el mismo, hidratándola completa o parcialmente (como se representa en la figura 2) en función de la cantidad de fluido (humedad) en la superficie de la herida. El ácido hialurónico humedecido previene la desecación de la herida en cicatrización mejorando su epitelización guiada por la superficie del apósito. El complejo de ácido hialurónico y fibrina en los fluidos excretados adhiere el apósito a la herida, formando una "costra artificial reforzada" que evita la propagación de cualquier foco de infección. A medida que avanza la epitelización (generalmente en los restos dérmicos) como se muestra en la figura 3, la capa epidérmica queratinizada separa el apósito de la herida. Las áreas desprendidas del apósito para heridas se pueden cortar con unas tijeras. El apósito para heridas adherente se deja en su lugar, lo que permite el cuidado temprano de la herida en condiciones ambulatorias. Mientras exista esta "costra artificial", el apósito mantiene su color y apariencia originales. Si una herida que no cicatriza persiste más allá del potencial de hidratación del ácido hialurónico (generalmente en el caso de un defecto de espesor total), aparece una decoloración húmeda y oscura debido al cambio de los fluidos excretados. Esto se puede utilizar como marcador de diagnóstico para el cambio de tratamiento. Con el fin de evitar la formación de tejido de granulación, la solución o crema de corticosteroides puede aplicarse en la superficie del apósito de la herid, filtrándose a través de la superficie de la herida (como se representa en la figura 3). Si el apósito se seca y el área es pequeña, el apósito para heridas se puede mantener en su lugar hasta que se complete la cicatrización (epitelización). Si el apósito continúa cambiando de apariencia, el área descolorida se puede extirpar para permitir el cuidado directo (es decir, el injerto) de la herida. En un apósito de larga duración (> una semana) es posible añadir ácido hialurónico al apósito para heridas aplicándolo en una solución acuosa sobre la superficie externa del apósito.

Tratamiento del lecho de una herida con escaras parcialmente persistentes o contaminación leve.

[0143] Como se describió anteriormente, el suero excretado en la superficie de la herida se extiende a lo largo de la pared del conducto, absorbido por el ácido hialurónico, hidratándola completamente o parcialmente (como se representa en la figura 2), dependiendo de la cantidad de fluido (humedad) en la superficie de la herida. El ácido hialurónico humedecido previene la desecación de la herida en cicatrización mejorando su epitelización guiada por la superficie del apósito. El ambiente húmedo junto con la reacción inflamatoria normal promueve la maceración de los restos de escaras ("autólisis") y la resolución de los focos contaminados. Los productos de autólisis absorbidos por el ácido hialurónico junto con la fibrina en los fluidos excretados adhieren el apósito a la herida, formando una "costra artificial reforzada" que evita la propagación de cualquier foco de infección. Como en el Ejemplo general 1, la epitelización progresa (normalmente en los restos dérmicos) como se muestra en la Figura 3, y la capa epidérmica queratinizada separa el apósito de la herida. Las áreas desprendidas del apósito para heridas se pueden cortar con unas tijeras. El apósito para heridas adherente permite el cuidado temprano de heridas en condiciones ambulatorias. Mientras exista esta costra artificial, el apósito mantiene su color y apariencia originales. Si una herida que no cicatriza persiste más allá del potencial de hidratación del ácido hialurónico (generalmente en el caso de un defecto de espesor total), aparece una decoloración húmeda, más oscura debido a los fluidos excretados. Esto se puede utilizar como marcador de diagnóstico para el cambio de tratamiento. Para evitar la formación de tejido de granulación, se puede aplicar una solución o crema de corticosteroides sobre la superficie del apósito para heridas, que se filtra a través de la superficie de la herida. Si el apósito se seca y el área es pequeña, el apósito para heridas se puede mantener en su lugar hasta que se complete la cicatrización (epitelización). Si el apósito continúa cambiando de apariencia, el área descolorida se puede extirpar para permitir el cuidado directo (es decir, el injerto) de la herida. Como se mencionó anteriormente, en un apósito de larga duración (> una semana) es posible agregar ácido hialurónico al apósito para heridas aplicándolo en la superficie externa.

Tratamiento del lecho de una herida con escara persistente y muy contaminada.

[0144] Como se describió anteriormente, el suero y pus excretado en la superficie de la herida se extienden a lo largo de la pared del conducto, son absorbidos por el ácido hialurónico, hidratándola completa o parcialmente (como se representa en la Fig. 2), dependiendo de la cantidad de fluido (humedad) en la superficie de la herida. La naturaleza del pus cambia y tiñe la superficie del apósito para heridas, lo que permite un cultivo, diagnóstico y tratamiento precisos de microorganismos. El ácido hialurónico humedecido evita la desecación de la herida que cicatriza mejorando su epitelialización que es guiada por la superficie del apósito. El ambiente húmedo junto con la reacción inflamatoria normal o aumentada promueven la maceración de los restos de escaras ("autólisis") y generalmente la resolución de los focos contaminados. Los productos de autólisis absorbidos por el ácido hialurónico junto con la fibrina en los fluidos excretados adhieren el apósito a la herida, formando una "costra artificial reforzada" que generalmente previene la propagación de la infección. Al igual que en el ejemplo anterior, la epitelización progresa (generalmente en los restos dérmicos) y la capa epidérmica queratinizada separa el apósito de la herida. Las áreas desprendidas del apósito para heridas se pueden cortar con unas tijeras. El apósito para heridas adherente permite el cuidado temprano de heridas en condiciones ambulatorias. Mientras exista esta costra artificial, el apósito permanece seco, aunque las excreciones purulentas desecadas pueden manchar el color. Si una herida que no cicatriza o una infección persiste más allá del potencial de hidratación del ácido hialurónico (generalmente en el caso de un defecto de espesor total o una escara contaminada), aparece una decoloración o tinción húmeda, más oscura (según el germen contaminante) debido a a los fluidos excretados. Esto se puede utilizar como marcador de diagnóstico para el cambio de tratamiento. Para combatir la infección, se puede aplicar una solución o crema antiséptica o antibiótica en la superficie del apósito para heridas, que se filtra a través de la superficie de la herida. Si la infección cede, el apósito se seca, el apósito para heridas puede mantenerse en su lugar hasta que se complete la cicatrización (epitelización). Si el apósito continúa purulento y húmedo y cambia de apariencia, se pueden aplicar soluciones antimicrobianas (p. Ej., Acetato de mafenida al 5%) sobre los apósitos. En algunos casos, se puede aplicar vacío a la superficie externa. En casos raros de que la infección persista, el área decolorada se puede extirpar para permitir el cuidado directo (es decir, medicación tópica, drenaje, escisión o raspado) de la herida. En un apósito de larga duración (> una semana) es posible agregar ácido hialurónico al apósito para heridas aplicándolo en la superficie externa.

[0145] La buena adherencia evitando al mismo tiempo el crecimiento de tejido, posibilidad de diagnóstico y modulación de cuidado de la herida cambiando medicamentos activos a través del apósito por lo general sin interrupción es única y beneficiosa.

Ejemplo 1.

[0146] La producción de una espuma de poliuretano que contiene espuma de poliuretano de conducto abierto de ácido hialurónico se trató con una solución de hialuronato de sodio para proporcionar un apósito de espuma de poliuretano con aproximadamente 0,005 gramos de hialuronato de sodio seco por cm3 de espuma. Una hoja plana (0,4 x 20 x 20 cm) de espuma de poliuretano (300 conductos por cm2 de superficie, diámetro del conducto de aproximadamente 500 pm; obtenido de Ashkelon Polymers Industries Ltd., Israel) se cubrió en su superficie superior mediante la aplicación de 40 ml de solución de hialuronato de sodio al 2,1% (obtenida de BioTechnology General Ltd., Israel). La hoja cubierta se colocó sobre una pantalla de pared permeable de 20 x 20 cm de una caja de vacío y se aplicó una ráfaga de vacío bajo (-20 mmHg) durante 5 minutos. Tan pronto como la solución dejó de ser visible en la superficie de la espuma, la hoja se colocó en una caja de desecación al vacío y se mantuvo bajo un vacío constante (-550 mmHg) durante 48 horas a 26°C. La hoja de espuma tratada se almacenó en un ambiente seco hasta que se utilizó el tratamiento de una quemadura profunda de segundo grado.

[0147] Un paciente varón adulto habiendo sufrido una profunda quemadura de segundo grado a lo largo del antebrazo derecho (codo de palma) se trató en un entorno clínico de dermatología de consulta externa por desbridamiento enzimático rápido usando Debrase® seguido de apósito para heridas. Las áreas adyacentes de la herida desbridada enzimáticamente se cubrieron con una espuma de poliuretano de célula abierta (4 mm de espesor; diámetro de célula aproximadamente 500 pm; 300 células/cm2 ) preparada como en el Ejemplo 1 para recubrir las superficies expuestas con ácido hialurónico seco (ILM), o el producto disponible comercialmente Aquacel® Ag (AqAg). La Figura 4 documenta el proceso de curación durante aproximadamente 2 semanas. La Fig. 4a muestra la herida por quemadura después de un desbridamiento enzimático rápido con Debrase®. La Fig. 4b muestra la herida por quemadura el día 3 después del apósito con el apósito ILM y el apósito AqAg en los dos sitios diferentes. El sitio del apósito ILM exhibe una apariencia muy clara y el apósito para heridas conserva su consistencia y color debido a la absorción por un apósito de gasa externo de los líquidos excretados, mientras que el sitio AqAg está relativamente teñido y empapado por los exudados de la herida. La Fig. 4c muestra una vista en primer plano de la herida por quemadura el día 5 después del apósito. El área superior de la foto muestra el borde limpio del ILM, mientras que el AqAg desecado similar al cuero se ve a la derecha. En el centro es evidente un lecho sangrante donde el AqAg se movió y rasgó la superficie del lecho de cicatrización. La Fig. 4d muestra la herida por quemadura el día 7 después del apósito. El apósito ILM ha conservado su integridad, mientras que el apósito AqAg ha sufrido un desgarro accidental y un crecimiento de tejido. La Fig. 4e muestra la herida por quemadura el día 9 después del apósito, mostrando la progresión de la epitelización. El apósito ILM sobre la parte curada de la herida se corta y se retira, y se aplica una solución de corticosteroides para controlar el tejido de granulación y la epitelización. En contraste, el sitio de AqAg muestra una superficie seca y manchada que no ha transferido ningún medicamento a través del lecho de curación. La Fig. 4f muestra la herida por quemadura el día 13 después del apósito que muestra la finalización de la curación en el sitio del apósito ILM. El apósito ILM se despega fácilmente de la herida epitelializada mientras que el apósito AqAg se adhiere firmemente al lecho.

Tratamiento de una quemadura infligida.

[0148] La Figura 5 muestra una secuencia de fotografías que documentan el tratamiento de una herida por quemadura infligida en un sistema experimental de lechones (animal de 20-25 kg). Se infligieron quemaduras profundas estándar (4,5 cm x 4,5 cm), en las que el centro de cada quemadura es de espesor total y el resto es una quemadura dérmica profunda de segundo grado.

[0149] La Fig. 5a muestra el aspecto de la herida de la quemadura el día 1, inmediatamente después de infligir la quemadura. La Fig. 5b muestra el aspecto de la herida por quemadura el día 1, después de un desbridamiento enzimático rápido con una preparación comercial de enzimas derivadas de bromelina, llevado a cabo cuatro horas después de infligir la quemadura. Después, la herida desbridada enzimáticamente se aplicó con un apósito de espuma de poliuretano de célula abierta-ácido hialurónico preparado como se describe en el Ejemplo 1. La Fig. 5c muestra la herida en el día 4, que presenta una decoloración típica de defectos de espesor total. Se cortan los bordes no adherentes del apósito. La Fig. 5d muestra la herida el día 7, después de empapar el apósito con Sulfamylon®. La Fig. 5e muestra la herida el día 9, que presenta un aspecto claro y limpio, y mejora significativamente con respecto a su aspecto en la Fig. 5d. Figs. 5f y 5g muestran la herida en el día 12. La cicatrización progresa lentamente, los bordes libres del apósito se extirpan (Fig. 5f) y se aplica crema de ácido hialurónico sobre el apósito (Fig. 5g). La Fig. 5h muestra la progresión de la cicatrización de la herida el día 15. El apósito sobre la herida cicatrizada se corta dejando una pequeña isla adherente sobre la herida que cicatriza en todo su espesor. La Fig. 5i muestra la herida en el día 17. El apósito se ha despegado de la herida que está cicatrizando, mostrando que la herida central de espesor total no ha sanado todavía, presentando un lecho limpio y plano. La Fig. 5j muestra la herida el día 22, mostrando una epitelización completa.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un apósito para heridas, en forma de una hoja plana seca de matriz de espuma de polímero sintético que tiene dos superficies externas opuestas, una primera superficie externa configurada para enfrentar el lecho de la herida y una segunda superficie externa expuesta al ambiente externo, comprendiendo la matriz:

(i) una espuma de polímero de conducto abierto que comprende una espuma de poliuretano de conducto abierto, en donde el diámetro de los conductos dentro de la espuma de poliuretano está entre aproximadamente 300 pm y aproximadamente 1000 pm, y en donde la espuma de polímero tiene de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 aberturas de conductos por cm2; y

(ii) al menos un polisacárido hidrófilo formador de gel, en donde el polisacárido se dispone en forma seca sobre las superficies internas de los conductos abiertos dentro de la espuma de poliuretano, en donde el polisacárido comprende ácido hialurónico o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y en donde dicho ácido hialurónico o la sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 gramos a aproximadamente 0,01 gramos por cm3 de dicha espuma de poliuretano.

2. El apósito para heridas según la reivindicación 1, en donde el poliuretano se selecciona del grupo que consiste en un poliéster poliuretano, un poliéter poliuretano y un poliuretano reticulado; o en donde la espuma polimérica de conducto abierto es sustancialmente no biodegradable.

3. El apósito para heridas de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polisacárido se dispone además en forma seca sobre al menos una de las superficies externas opuestas de la espuma.

4. El apósito para heridas de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el polisacárido está dispuesto sobre la superficie externa de la espuma configurada de cara al lecho de la herida; o en donde el polisacárido se dispone en forma seca sobre ambas superficies externas opuestas de la espuma.

5. El apósito para heridas de la reivindicación 1, en donde el espesor de la hoja seca de espuma es de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 mm, antes de la hidratación.

6. Un método para producir el apósito para heridas según la reivindicación 1, comprendiendo el método las etapas de:

(i) aplicar ácido hialurónico en forma de solución a al menos una superficie externa de la espuma de poliuretano para cubrir dicha superficie externa;

(ii) impregnar la solución de ácido hialurónico en los conductos abiertos dentro de la espuma; y

(iii) someter la espuma obtenida en (ii) a secado al vacío.

7. El método de la reivindicación 6, en donde (ii) comprende una operación seleccionada del grupo que consiste en centrifugación, aplicación de presión negativa, aplicación de presión positiva y aplicación de vacío; o en donde la cantidad de ácido hialurónico aplicada a la superficie externa de la espuma de poliuretano en (i) es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0 mg por cm2 de dicha superficie externa de la espuma de poliuretano.

8. El apósito para heridas según la reivindicación 1,

en donde al menos el 75% de los conductos dentro de la espuma polimérica son sustancialmente continuos entre las superficies exteriores opuestas de la espuma; o

en donde la matriz de espuma de polímero tiene una densidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,4 g/cm3; o que comprende además un ingrediente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en: un corticosteroide, un factor de crecimiento, un bactericida, bacteriostático, un antibiótico, un polisacárido adicional y un extracto vegetal, en donde el ingrediente farmacéutico se dispone sobre la superficie externa de la matriz de espuma que no debe entrar en contacto directo con el lecho de la herida.

9. El apósito para heridas según la reivindicación 1,

en donde el diámetro de los conductos dentro de la espuma de poliuretano es de aproximadamente 500 pm; o en donde el ácido hialurónico está dispuesto en forma seca sobre las superficies internas de los conductos dentro de la espuma de poliuretano y sobre una de las superficies externas opuestas de la espuma de poliuretano; o en donde el ácido hialurónico está dispuesto en forma seca sobre las superficies internas de los conductos dentro de la espuma de poliuretano y sobre la superficie externa de la espuma de poliuretano configurada para enfrentarse al lecho de la herida.

10. Un apósito para heridas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 8 y 9 para su aplicación en una herida desbridada.