ES2832465T3

ES2832465T3 - Composición sólida de pirrol carboxamida

Info

Publication number: ES2832465T3
Application number: ES16743267T
Authority: ES
Inventors: Hideaki Tanabe; Mina Yamada
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2015-01-26
Filing date: 2016-01-25
Publication date: 2021-06-10
Anticipated expiration: 2036-01-25
Also published as: TW201630601A; EP3251669A4; WO2016121664A1; KR20170104486A; BR112017015788A2; US20170319544A1; JPWO2016121664A1; JP6707471B2; BR112017015788B1; EP3251669A1; HK1247826A1; CN107205984A; KR102488167B1; EP3251669B1; CA2973944A1; TWI686195B; CA2973944C; US10034855B2; CN107205984B

Abstract

Una composición sólida, caracterizada porque comprende (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5- [2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida que es un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I): **(Ver fórmula)** y hidrato de lactosa con un diámetro promedio de partículas en el intervalo de 5 a 50 μm.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición sólida de pirrol carboxamida

La presente invención se refiere a una composición sólida para uso médico en la que la estabilidad de almacenamiento de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (en adelante denominada a veces "compuesto (I)") es alta, y a un procedimiento de fabricación de la composición sólida para uso médico en el que el compuesto se estabiliza.

Además, la presente invención se refiere a un producto sólido en forma de comprimido, polvo, gránulos o cápsula en el compuesto (I) está estabilizado, y a un procedimiento de fabricación de tal producción sólida en forma de comprimido, polvo, gránulos o cápsula en el que se estabiliza el compuesto.

Técnica antecedente

Compuesto (I) representado por la siguiente fórmula estructural:

se divulga en la patente de EE.UU. No. 8,524,918 , y tiene una excelente eficacia como antagonista del receptor mineralocorticoide (MR) (receptor de aldosterona), y por lo tanto se espera que tenga un excelente efecto terapéutico y/o preventivo en una enfermedad como la hipertensión, una enfermedad cardíaca [angina de pecho, infarto de miocardio, arritmia cardíaca (incluyendo la muerte súbita), insuficiencia cardíaca o hipertrofia cardíaca], una enfermedad renal (nefropatía diabética, glomerulonefritis o nefroesclerosis), una enfermedad cerebrovascular (infarto cerebral o hemorragia intracraneal) o un trastorno vascular (arteriosclerosis, reestenosis después de una ACTP o trastornos circulatorios periféricos). Además, se espera que tenga un efecto en la mejora de la nefropatía diabética. Una de las condiciones importantes para la fabricación de un producto farmacéutico es que la calidad del mismo (por ejemplo, el contenido, la dureza de los comprimidos, la propiedad de disolución y la propiedad de desintegración) se mantenga desde el momento en que se fabrica el producto hasta el momento en que lo toma un paciente, por ejemplo, durante el almacenamiento en un almacén, el envío y el almacenamiento en un hospital, una farmacia o un domicilio, etc., y se requiere una gran estabilidad de almacenamiento durante un largo período de tiempo.

El documento EP-A-2 133330 revela comprimidos que comprenden el compuesto de la fórmula (I) y lactosa. J. Pharm. Sci. Technol. 2006, 66(5), 370 revela los efectos del tamaño de las partículas de diversos materiales, incluida la lactosa, en la formulación de comprimidos que contienen paracetamol o vitamina C.

Lista de citas

Literatura sobre patentes

PTL 1: WO 2008/126831 (Publicación de la solicitud de patente de EE.UU. N° 2010-0093826 , Patente de EE.UU. N° 8524918 )

Sumario de la invención

Problema técnico

Como resultado de intensos estudios sobre una composición sólida para uso médico del compuesto (I) cuya estabilidad de almacenamiento (química y/o física) es mejorada, y un procedimiento de fabricación de la composición sólida para uso médico en el que el compuesto se estabiliza, además, un producto sólido en forma de comprimido, un polvo, gránulos o una cápsula en el que el compuesto (l) está estabilizado, y un procedimiento de fabricación de tal producto sólido en forma de comprimido, un polvo, gránulos o una cápsula en el que el compuesto se estabiliza, los presentes inventores lograron el objeto, y así completaron la presente invención.

Solución del problema

La presente invención proporciona:

(1) una composición sólida, caracterizada por contener (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida, que es un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I):

y hidrato de lactosa que tiene un diámetro promedio de partículas en el intervalo de 5 a 50 pm,

(2) la composición sólida descrita en el apartado anterior 1), en la que el hidrato de lactosa es un hidrato de lactosa con un diámetro promedio de partículas en el intervalo de 15 a 50 pm,

(3) la composición sólida descrita en el apartado anterior 1), en la que el hidrato de lactosa es un hidrato de lactosa con un diámetro promedio de partículas en el intervalo de 15 a 40 pm,

(4) la composición sólida descrita en una cualquiera seleccionada de los apartados anteriores (1) a (3), en la que la composición sólida es un comprimido,

(5) un procedimiento de fabricación de una composición sólida, que incluye una etapa de mezcla de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida con un aditivo que incluye hidrato de lactosa con un diámetro promedio de partículas en el intervalo de 5 a 50 pm, (6) el procedimiento descrito en el apartado (5) anterior, que incluye:

un paso de granulación de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida, hidrato de lactosa con un diámetro promedio de partículas en el intervalo de 5 a 50 pm, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, hidroxipropil celulosa y un agente colorante, por un proceso húmedo; y

un paso para realizar la compresión añadiendo estearato de magnesio, y

(7) el procedimiento descrito en el apartado (6) anterior, en el que el agente colorante es óxido férrico amarillo u óxido férrico rojo.

Efectos ventajosos de la invención

La presente invención tiene la característica de que para obtener una composición sólida para uso médico en la que el compuesto (I) esté estabilizado, se superaron varias dificultades y al final se pudo obtener la composición sólida para uso médico en la que el compuesto está estabilizado.

Según la presente invención, se hace posible preparar una composición sólida para uso médico en la que el compuesto (I) esté estabilizado, y además, se hace posible proporcionar un producto sólido en forma de comprimido, polvo, gránulos o cápsula en el que el compuesto (I) está estabilizado, y fabricar dicho producto sólido en forma de comprimido, polvo, gránulos o cápsula en la que el compuesto está estabilizado.

Descripción de realizaciones

El hidrato de lactosa a utilizar en la presente invención no está particularmente limitado mientras pueda utilizarse como aditivo y tenga un diámetro promedio de partículas en el intervalo de 5 a 50 |jm. Por ejemplo, se utilizan preferentemente Lactochem (R) Powder, Lactochem (R), Lactochem (R) Fine Power, Pharmatosa (R) 450M y Lactohale (R) 201 de DFE Pharma.

El "diámetro promedio de las partículas", tal como se utiliza en este documento, se refiere al diámetro de partícula cuando el valor integrado alcanza el 50% en una distribución del tamaño de las partículas obtenida por un dispositivo de tamizado (por ejemplo, el modelo "tamiz sónico ATM" fabricado por ATM Corporation).

La preparación sólida de la presente invención puede contener además un aditivo apropiado farmacológicamente aceptable, como un excipiente distinto del hidrato de lactosa, un lubricante, un aglutinante, un emulsionante, un estabilizador, un corrector y/o un desintegrante, según sea necesario.

Entre los ejemplos de "excipiente" a utilizar figuran los excipientes orgánicos, incluidos los derivados del azúcar como la lactosa, el hidrato de lactosa, azúcar blanco blando, glucosa, manitol y sorbitol; derivados del almidón como el almidón de maíz, fécula de patata, almidón pregelatinizado y dextrina; derivados de celulosa como la celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano y pululano; y excipientes inorgánicos, incluidos los derivados del silicato, como el ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio y aluminato de metasilicato de magnesio; fosfatos como el fosfato ácido de calcio; carbonatos como el carbonato de calcio; y sulfatos como el sulfato de calcio. El excipiente es preferentemente uno o más excipientes seleccionados de derivados de celulosa y derivados del azúcar, más preferentemente uno o más excipientes seleccionados de lactosa, hidrato de lactosa, otros cristales de manitol, y celulosa cristalina, y más preferentemente, hidrato de lactosa.

Entre los ejemplos de "lubricante" a utilizar figuran el ácido esteárico; las sales metálicas de ácido esteárico, como el estearato de calcio y el estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras, como cera de abejas y esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos, como el sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; estearato de sodio; ésteres de ácidos grasos de sacarosa; benzoato de sodio; D,L-leucina; lauril sulfatos como el lauril sulfato de sodio y el lauril sulfato de magnesio; silicatos como el ácido silícico anhidro y el silicato hidratado; y derivados del almidón antes mencionados. El lubricante es preferentemente una sal metálica de ácido esteárico.

Entre los ejemplos de "aglutinante" a utilizar figuran hidroxipropil celulosa, hipromelosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y compuestos similares a los excipientes mencionados. El aglutinante es preferentemente hidroxipropil celulosa o hipromelosa.

Entre los ejemplos de "emulsionantes" a utilizar figuran arcillas coloidales como la bentonita y el Veegum; hidróxidos metálicos como el hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio; tensioactivos aniónicos como el lauril sulfato de sodio y el estearato de calcio; tensioactivos catiónicos como el cloruro de benzalconio; y tensioactivos no iónicos como los éteres alquílicos de polioxietileno, los ésteres de ácidos grasos del sorbitán de polioxietileno y los ésteres de ácidos grasos de la sacarosa.

Entre los ejemplos de "estabilizador" a utilizar figuran los ésteres de p-hidroxibenzoato como el metil parabeno y el propilparabeno; alcoholes como el clorobutanol, el alcohol bencílico y el alcohol etílico fenílico; cloruro de benzalconio; fenoles como el fenol y el cresol; timerosal; ácido dehidroacético; y ácido sórbico.

Entre los ejemplos de "correctores" a utilizar figuran edulcorantes como la sacarina de sodio y el aspartamo; acidulantes como el ácido cítrico, el ácido málico y el ácido tartárico; y saborizantes como el mentol, el limón y la naranja.

Entre los ejemplos de "desintegrante" a utilizar figuran los derivados de la celulosa, como hidroxipropil celulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica y carboximetilcelulosa sódica reticulada internamente; polivinilpirrolidona reticulada; y almidones y celulosas químicamente modificados, como el almidón carboximetílico y el almidón carboximetílico sódico.

La cantidad de mezcla del compuesto que tiene la fórmula anterior (l) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el producto sólido no está particularmente limitada, sin embargo, es preferible mezclarlo en una cantidad de, por ejemplo, 0,1 a 10,0% en peso (preferentemente 0,1 a 5,0% en peso) con respecto al peso total del producto sólido.

Además, la cantidad de mezcla del aditivo en la cantidad total del producto sólido no está particularmente limitada; sin embargo, por ejemplo, con respecto al peso total del producto sólido, se prefiere mezclar el excipiente incluyendo también el hidrato de lactosa en una cantidad de 10,0 a 93.5% en peso (preferentemente 44,0 a 90,0% en peso), el lubricante en una cantidad de 0,5 a 5,0% en peso (preferentemente 0,5 a 3,0% en peso), el aglutinante en una cantidad de 0,0 a 15,0% en peso (preferentemente 1,0 a 5,0% en peso), y el desintegrante en una cantidad de 2,5 a 40,0% en peso (preferentemente 5,0 a 30,0% en peso).

El producto sólido de la presente invención puede ser, por ejemplo, un comprimido (incluido un comprimido sublingual y un comprimido de desintegración oral), una cápsula (incluidas una cápsula blanda y una microcápsula), gránulos, gránulos finos, un polvo, una píldora, un agente masticable o una pastilla soluble, y es preferentemente un polvo, gránulos finos, gránulos, una cápsula o un comprimido, y muy preferentemente un comprimido.

El producto sólido de la presente invención se obtiene en forma de polvo, gránulos, gránulos recubiertos superficialmente, una cápsula, un comprimido o un comprimido recubierto superficialmente mediante la realización secuencial de los siguientes procedimientos:

(1) adición de un excipiente que es, por ejemplo, un estabilizador y un desintegrador, y además un agente auxiliar (por ejemplo, un lubricante) necesario para la formulación de un polvo de Compuesto (I) que es un ingrediente activo, y

(2) una etapa de llenado de cápsulas de compresión que llena el polvo granular obtenido mediante una máquina de llenado de cápsulas, o una etapa de formación de comprimidos que comprime el polvo granular obtenido por una máquina de formación de comprimidos, y luego, según sea necesario, una etapa de recubrimiento de la superficie del polvo granular, los gránulos o los comprimidos obtenidos.

Entre los ejemplos del procedimiento de fabricación del producto sólido cabe citar: 1) un procedimiento de compresión directa en el que se mezclan un ingrediente activo y un aditivo y la mezcla resultante es comprimida directamente por una máquina de formación de comprimidos; 2) un procedimiento de compresión semidirecta en el que un aditivo se forma en gránulos y un ingrediente activo se mezcla con los gránulos y, a continuación, la mezcla resultante es moldeada por compresión, (3) un procedimiento de compresión de gránulos en seco en el que un ingrediente activo y un aditivo son granulados en gránulos por un proceso seco, y después, por ejemplo, se añade un lubricante al mismo, y la mezcla resultante es comprimida, y (4) un procedimiento de compresión de gránulos en húmedo en el que un ingrediente activo y un aditivo son granulados en gránulos por un proceso húmedo, y después, por ejemplo, se añade un lubricante al mismo, y la mezcla resultante es comprimida. Además, como procedimiento de granulación pueden utilizarse, por ejemplo un procedimiento de granulación en lecho fluidizado, un procedimiento de granulación de alto cizallamiento, o un procedimiento de granulación por fusión. En la presente invención, se prefiere un procedimiento mediante el cual se prepara un comprimido, en el qué un ingrediente activo y un aditivo son granulados en gránulos por un proceso húmedo, y después por ejemplo se añade un lubricante, y la mezcla resultante se comprime .

Por ejemplo, un procedimiento de fabricación de un comprimido de la presente invención es el que se describe a continuación.

El compuesto (I), que es el ingrediente activo, se muele, y el diámetro de la partícula se dimensiona, seguido de la granulación en gránulos junto con un excipiente, un aglutinante y/o un desintegrante por un proceso húmedo. A continuación, los gránulos resultantes son tamizados por una máquina tamizadora rotativa, y luego se añade un lubricante, seguido de una nueva mezcla, y se realiza la formación de comprimidos de la mezcla resultante mediante una máquina de formación de comprimidos, con lo que se obtiene un comprimido.

El revestimiento se realiza utilizando, por ejemplo, un dispositivo de revestimiento de película, y como agente de base de revestimiento de película, se puede utilizar, por ejemplo, un agente de base de revestimiento de azúcar, un agente de base de revestimiento de película soluble en agua, un agente de base de revestimiento de película entérica o un agente de base de revestimiento de película de liberación controlada.

Como agente base de recubrimiento de azúcar, se utiliza azúcar blanco blando, y además, también es posible utilizar un tipo o dos o más tipos en combinación seleccionados de talco, carbonato de calcio precipitado, fosfato de calcio, sulfato de calcio, gelatina, goma arábiga, y polivinilpirrolidona, pululano.

Entre los ejemplos de agente base de revestimiento de películas solubles en agua figuran derivados de celulosa, como hidroxipropil celulosa, hipromelosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; polímeros sintéticos como dietilaminoacetato de polivinilo, copolímeros de aminoalquilmetacrilato y polivinilpirrolidona; y polisacáridos como el pululano.

Entre los ejemplos del agente base de revestimiento de película entérica figuran derivados de celulosa como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa y ftalato de acetato de celulosa; derivados del ácido acrílico como el copolímero L de ácido (met)acrílico, el copolímero LD de ácido (met)acrílico y el copolímero S de ácido (met)acrílico; y sustancias naturales como la goma laca.

Entre los ejemplos del agente base de revestimiento de película de liberación controlada figuran los derivados de celulosa, como la etilcelulosa, y los derivados del ácido acrílico, como el copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo o una emulsión de copolímero de acrilato-metacrilato de etilo.

También se pueden mezclar y utilizar dos o más tipos de los agentes de base de revestimiento antes mencionados en una proporción adecuada. Además, el agente de base de revestimiento puede contener un aditivo farmacológicamente aceptable apropiado como un plastificante, un excipiente, un lubricante, un agente de enmascaramiento, un agente colorante y/o un conservante, según sea necesario.

El tipo de plastificante que puede utilizarse en la presente invención no está particularmente limitado, y puede ser seleccionado apropiadamente por un experto en la materia. Ejemplos de tal plastificante incluyen propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina y sorbitol, triacetato de glicerina, ftalato de dietilo y citrato de tritilo, ácido láurico, sacarosa, dextrosa, sorbitol, triacetina, citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y citrato de acetiltributilo.

Entre los ejemplos del agente de enmascaramiento que puede utilizarse en la presente invención se encuentra el óxido de titanio.

Entre los ejemplos de colorante que pueden utilizarse en la presente invención figuran óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro, óxido de titanio, azul N° 1 (azul brillante FCF), azul N° 2 (carmín de índigo), rojo N° 3 (eritrosina), amarillo N° 4 (tartracina) y amarillo N° 5 (amarillo ocaso FCF).

El agente colorante es preferentemente óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo u óxido de hierro negro, más preferentemente, óxido férrico rojo u óxido férrico amarillo.

En cuanto al contenido del agente colorante a utilizar en la presente invención, en el caso de que el agente colorante esté incluido en un comprimido no recubierto, se desea mezclar el agente colorante en una cantidad de preferentemente 0,01 a 1% en peso (más preferentemente 0,02% o más a 0,1% por peso) con respecto al peso total del comprimido no recubierto, y en el caso en que el agente colorante está incluido en un componente de recubrimiento de película, se desea mezclar el agente colorante en una cantidad de preferentemente 0,003 a 0,1% en peso (más preferentemente 0,01% o más a 0,1% en peso) con respecto al peso total del comprimido no recubierto.

Entre los ejemplos de conservantes que pueden utilizarse en la presente invención se encuentra el paraben.

La dosis del compuesto que tiene la fórmula anterior (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que es el ingrediente activo del producto sólido de la presente invención puede variar dependiendo de varias condiciones como la eficacia del ingrediente activo, los síntomas, la edad o el peso corporal de un paciente, etc. En el caso de la administración oral, cada uno puede ser generalmente administrado a un adulto en una dosis diaria de 0,010 mg (preferiblemente 0,625 mg) como límite inferior y 100,0 mg (preferiblemente 30,0 mg) como límite superior.

(Procedimiento de producción de la preparación sólida)

A continuación, se describirá la presente invención con más detalle en relación con los ejemplos, aunque los siguientes ejemplos son sólo a título ilustrativo.

Ejemplos

(Ejemplo 1) Diámetro de las partículas de hidrato de lactosa y estabilidad del producto

(1-1) Procedimiento de fabricación de comprim idos

Con respecto a cada hidrato de lactosa mostrado en la Tabla 1, el compuesto (I), hidrato de lactosa, hidroxipropil celulosa de baja sustitución (LH-21, Shin-Etsu Chemical), hidroxipropil celulosa (HPC-L, Nippon Soda), y óxido férrico amarillo (Kishi Kasei) se pesaron en una proporción de mezcla según la composición mostrada en la Tabla 2, y poner en un granulador de alta agitación (VG-5 o VG-10, Powrex) junto con agua purificada, y amasar durante 3 minutos ajustando la velocidad de rotación de la cuchilla a 280 o 250 rpm, con lo que se obtuvieron los gránulos. Estos gránulos se secaban con un secador de lecho fluido (NFLO-2, Powrex o FLO-5M, Freund Corporation) hasta que la temperatura del producto alcanzaba los 60°C. A continuación, los gránulos se tamizaban a 2200 rpm utilizando Comil (QC-197 o QC-194S, 9 1,143 mm, QUADRO), con lo que se obtenían gránulos tamizados. Los gránulos cribados y el estearato de magnesio se pusieron en un mezclador de tipo V (2 L) de tal manera que la relación de mezcla de la masa era de 99:1, y se mezclaron a una velocidad de rotación de 39 rpm durante 5 minutos. La mezcla se comprimió con una máquina de comprimir (Correct 18HUK, Kikusui Seisakusho) ajustando el peso del comprimido a 200 mg y la presión del comprimido a 10 kN, con lo que se obtuvo un comprimido sin recubrimiento de 8,0 mm de diámetro. El comprimido no recubierto obtenido se recubrió con una película mediante una máquina de recubrimiento (Hi-Coater Labo 30, Freund Corporation) ajustando la temperatura del aire de suministro a 75°C y la velocidad de pulverización a 3 g/min.

[Tabla 1]

[Tabla 2]

(1-2) Procedimiento de evaluación y resultados

Con respecto a los comprimidos (comprimidos a a e utilizando cada uno de los hidratos de lactosa 1 a 4) fabricados en el ejemplo (1-1), se realizaron una prueba de desintegración y una prueba de disolución a fin de comparar los comprimidos que se sometieron a un proceso de almacenamiento (almacenamiento A) en las siguientes condiciones de almacenamiento que aceleran la degradación de los comprimidos (sometidos a almacenamiento A) y los comprimidos que no se sometieron a almacenamiento A (control).

Almacenamiento A: Un frasco marrón en el que se coloca un comprimido se almacena durante 2 días en un ambiente abierto sin tapa a 40°C y 75% HR, y después se cierra la tapa del frasco marrón, y luego el frasco se almacena durante 1 semana en un ambiente a 60°C sin controlar la humedad.

La prueba de disolución se realizó de acuerdo con el procedimiento de prueba de disolución (procedimiento de paletas, 50 rpm) según la 16a edición de la Farmacopea Japonesa, y la evaluación se realizó utilizando 900 mL de una solución acuosa de polisorbato 80 al 0,1% (TW-O120V, fabricado por Kao Corporation) como solución de prueba. Además, la prueba de desintegración se realizó de acuerdo con el procedimiento de prueba de desintegración según la Farmacopea Japonesa, 16a edición, y la evaluación se realizó sin utilizar un disco.

Los resultados se muestran en la Tabla 3.

En el caso del comprimido d y el comprimido e que utilizan el hidrato de lactosa 3 o el hidrato de lactosa 4, cada uno de ellos con un diámetro promedio de partículas mayor, el tiempo de desintegración del comprimido que ha sido sometido a almacenamiento A se retrasó 15 y 16 minutos, respectivamente, con respecto al del control. Por otra parte, en el caso del comprimido a, el comprimido b y el comprimido c que utilizan hidrato de lactosa 1 o hidrato de lactosa 2, cada una de ellos con un diámetro de partícula promedio menor, el tiempo de desintegración se retrasó sólo 4 minutos, X minutos y 2 minutos, respectivamente.

Además, también con respecto a la relación de disolución (a los 15 y 30 minutos) en el caso del comprimido d y el comprimido e, la relación de disolución de los comprimidos que han sido sometidos al almacenamiento A se redujo en un 20% o más, sin embargo, en el caso del comprimido a, el comprimido b y el comprimido c, la relación de disolución casi no cambió.

Por consiguiente, se demostró que la formulación que utiliza hidrato de lactosa con un diámetro promedio de partícula más pequeño tiene un efecto extremadamente elevado de impedir un retraso en la disolución que acompaña a un retraso en la desintegración en comparación con la formulación que utiliza hidrato de lactosa con un diámetro promedio de partícula más grande.

(Ejemplo 2) Estabilidad del producto mediante la adición de un agente colorante (2-1) Procedimiento de fabricación del comprim ido

El compuesto (I), el hidrato de lactosa (Pharmatose 450M, DFE Pharma), la hidroxipropil celulosa de baja sustitución (LH-21, Shin-Etsu Chemical), la hidroxipropil celulosa (HPC-L, Nippon Soda) y el óxido férrico amarillo (Kishi Kasei) se pesaron en una proporción de mezcla según la composición que figura en la tabla 4, y poner en un granulador de agitación de alto cizallamiento (VG-10, Powrex) junto con agua purificada, y amasar durante 3 minutos ajustando la velocidad de rotación de la cuchilla a 250 rpm, con lo que se obtuvieron los gránulos. Estos gránulos fueron secados por un secador de lecho fluido (FLO-5M, Freund Corporation) hasta que la temperatura del producto alcanzó los 60°C. A continuación, los gránulos fueron cribados a 2200 rpm utilizando Comil (QC-194S, 9 1.143 mm, QUADRO), con lo que se obtuvieron gránulos cribados. Los gránulos cribados y el estearato de magnesio se pusieron en un mezclador de tipo V (5 L) para que la relación de mezcla de la masa fuera de 99:1, y se mezclaron a una velocidad de rotación de 34 rpm durante 5 minutos. La mezcla se comprimió con una máquina de comprimir (Correct 18HUK, Kikusui Seisakusho) ajustando el peso del comprimido a 200 mg y la presión del comprimido a 10 kN, con lo que se obtuvo un comprimido sin recubrimiento de 8,0 mm de diámetro. El comprimido no recubierto obtenido se recubrió con una película mediante una máquina de recubrimiento (Driacouter 200, Freund Corporation) ajustando la temperatura del aire de suministro a 75°C y la velocidad de pulverización a 3 g/min.

[Tabla 4]

(2-2) Procedimiento de evaluación y resultados

Los comprimidos producidos en (2-1) se dejaron en condiciones abiertas a 25°C/60%RH/25 días (2000 Lux/hora), y a partir de entonces se midió la cantidad de impurezas orgánicas en las condiciones indicadas en la Tabla 5 utilizando HPLC (1290 Infinity, Agilent).

[Tabla 5]

Los resultados se muestran en la Tabla 6 (una cantidad incrementada (%) del valor inicial de todas las impurezas orgánicas).

Se ha comprobado que en el caso de los comprimidos (Comprimido a, y Comprimidos f a h) en los que se utilizó óxido férrico amarillo como colorante en el agente de recubrimiento o en el componente del comprimido no recubierto, la cantidad aumentada del valor inicial de todas las impurezas orgánicas que se incrementan con la luz fue muy pequeña y por lo tanto la estabilidad es excelente en comparación con el comprimido (Comprimido i) en el que no se utilizó el colorante.

[Tabla 6]

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición sólida, caracterizada porque comprende (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida que es un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I):

y hidrato de lactosa con un diámetro promedio de partículas en el intervalo de 5 a 50 pm.

2. La composición sólida según la reivindicación 1, en la que el hidrato de lactosa es un hidrato de lactosa con un diámetro de partícula promedio en el intervalo de 15 a 50 pm.

3. La composición sólida según la reivindicación 1, en la que el hidrato de lactosa es un hidrato de lactosa con un diámetro de partícula promedio en el intervalo de 15 a 40 pm.

4. La composición sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición sólida es un comprimido.

5. Un procedimiento de fabricación de una composición sólida, que comprende una etapa de mezcla de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida con un aditivo que incluye hidrato de lactosa, que tiene un diámetro promedio de partículas en el intervalo de 5 a 50 pm.

6. El procedimiento según la reivindicación 5, que comprende:

un paso para realizar la compresión añadiendo estearato de magnesio.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agente colorante es óxido férrico amarillo u óxido férrico rojo.