ES2833025T3 - Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa - Google Patents

Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2833025T3
ES2833025T3 ES15739040T ES15739040T ES2833025T3 ES 2833025 T3 ES2833025 T3 ES 2833025T3 ES 15739040 T ES15739040 T ES 15739040T ES 15739040 T ES15739040 T ES 15739040T ES 2833025 T3 ES2833025 T3 ES 2833025T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
chloro
ethyl
oxo
dihydroquinazolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15739040T
Other languages
English (en)
Inventor
Shaopei Cai
Zhimin Du
Joshua Kaplan
Jennifer Loyer-Drew
Devan Naduthambi
Barton Phillips
Gary Phillips
Veldhuizen Joshua Van
William Watxins
Suet Yeung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2833025T3 publication Critical patent/ES2833025T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde n es 0, 1, 2 o 3; m es 0, 1 o 2; A es un enlace sencillo o C(O); B es heterocicloalquilo de tres a diez miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N y O, en donde el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido; cada R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, sulfonilo opcionalmente sustituido, arilo C3-8 opcionalmente sustituido, heteroarilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y -NH2; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-10; R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un grupo aromático y por lo menos dos heteroátomos seleccionados de N, O, o S, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres miembros seleccionados independientemente de halo, ciano, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4, y -NH2; y R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, en donde R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos, en donde los términos "alquilo opcionalmente sustituido", "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido", "haloalquilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo opcionalmente sustituido", "alcoxi opcionalmente sustituido", "sulfonilo opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido" y "heteroarilo opcionalmente sustituido", significan que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el grupo designado pueden o no ser reemplazados con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol y tiona; o b) n es 1 o 2; m es 0, 1, o 2; A es un doble enlace o C(O); B es un heterocicloalquilo de cuatro a ocho miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N y O, en donde el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-8, en donde cada una de las fracciones de alquilo C1-6 está opcionalmente sustituida con arilo C6-10 o alcoxi C1-6, en donde el arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, y cicloalquilo C3-8, en donde el heterocicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cada R1 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6; cada R2 se selecciona independientemente de halo, -NH2, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-10; R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un grupo aromático y por lo menos dos átomos de nitrógeno, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres miembros seleccionados independientemente de halo, ciano, -NH2, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, y alquinilo C2-4; y R5 es hidrógeno, metilo, etilo, o propilo, en donde R3, R5 y los átomos a los que están unidos pueden formar opcionalmente un grupo heterocíclico de cinco miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
CAMPO
La presente solicitud se refiere a nuevos compuestos que inhiben selectivamente las actividades de las isoformas de PI3K y sus usos en tratamientos terapéuticos.
ANTECEDENTES
La señalización celular mediante fosfoinosítidos 3’-fosforilados se ha implicado en una variedad de procesos celulares, por ejemplo, transformación maligna, señalización del factor de crecimiento, inflamación e inmunidad (Rameh et al., J. Biol. Chem., 274:8347-8350, 1999). La fosfatidilinositol 3-quinasa (PI 3-quinasa o PI3K) es responsable de generar estos productos de señalización fosforilados. PI3K se identificó inicialmente como una proteína asociada con oncoproteínas virales y tirosina quinasas receptoras del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al, Trends Cell Biol, 2:358- 60, 1992).
Se proponen tres clases de PI 3-quinasa (PI3K) en base a las especificidades del sustrato. Las PI3K de clase I fosforilan el fosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol-4-fosfato y fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PIP), fosfatidilinositol-3,4-bifosfato y fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, respectivamente. Además, las PI3K de clase II fosforilan PI y fosfatidilinositol-4-fosfato, y las PI3K de clase III fosforilan PI.
La purificación inicial y la clonación molecular de PI 3-quinasa revelaron que era un heterodímero que constaba de subunidades p85 y p110 (Otsu et al, Cell, 65:91-104, 1991; Hiles et al, Cell, 70:419-29, 1992). Posteriormente, se identificaron cuatro PI3K de Clase I distintas y se designaron como isoformas PBKa, p, 5 y y. Cada isoforma consiste de una subunidad catalítica y una subunidad reguladora distintas de 110 kDa. Las subunidades catalíticas de PBKa, p y 5 (es decir, p110a, p110p, y p1105, respectivamente) interactúan, individualmente, con la misma subunidad reguladora p85, mientras que la subunidad catalítica de PI3Ky (p110y) interactúa con una subunidad reguladora p101 distinta.
Los estudios también han demostrado que cada isoforma de PI3K tiene un patrón de expresión distinto. Por ejemplo, PIK3CA, que codifica PI3Ka, se encuentra frecuentemente mutada en cánceres humanos (Engelman, Nat. Rev. Cancer, 9:550-562, 2009). También, PI3K5 se expresa generalmente en células hematopoyéticas. Además, se ha demostrado que las isoformas de PI3K están asociadas con señales de proliferación o supervivencia en cánceres, enfermedades inflamatorias o autoinmunes. Como cada isoforma de PI3K tiene una función biológica diferente, las isoformas de PI3K son objetivos potenciales para tratar el cáncer o el trastorno (Patentes de Estados Unidos N° 6.800.620; 8.435.988; 8.673.906; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° US2013/0274253).
Por tanto, hay una necesidad de desarrollar agentes terapéuticos que inhiban las isoformas de PI3K para tratar enfermedades, trastornos o afecciones mediados por PI3K.
La WO 20140/23083 se refiere a un compuesto inhibidor de PI3K5 de una fórmula específica, sales farmacéuticamente aceptables estereoisómeros o compuestos deuterados del mismo, métodos de preparación de estos compuestos, una preparación farmacéutica que contiene estos compuestos, y el uso de los mismos para la preparación de un medicamento para tratar trastornos inflamatorios o tumores.
La US 2002/161014 se refiere a métodos para inhibir la actividad de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K5), y métodos para tratar enfermedades, como trastornos de inmunidad e inflamación en los que PI3K5 desempeña una función en la función leucocitaria.
SUMARIO
La presente solicitud proporciona nuevos compuestos que son inhibidores de las isoformas de PI3K. La solicitud también proporciona composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, kits que incluyen los compuestos y métodos de uso y elaboración de los compuestos. Los compuestos proporcionados en la presente son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que están mediadas por isoformas de PI3K. La aplicación también proporciona compuestos para su uso en terapia. La solicitud proporciona además compuestos para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por isoformas de PI3K. Además, la solicitud proporciona usos de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por isoformas de PI3K.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde
n es 0, 1,2 o 3;
m es 0, 1 o 2;
A es un enlace sencillo o C(O);
B es heterocicloalquilo de tres a diez miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N y O, en donde el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, sulfonilo opcionalmente sustituido, arilo C3-8 opcionalmente sustituido, heteroarilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y -NH2 ;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-10;
R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un grupo aromático y por lo menos dos heteroátomos seleccionados de N, O, o S, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres miembros seleccionados independientemente de halo, ciano, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4, y -NH2 ; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, en donde R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos,
en donde los términos "alquilo opcionalmente sustituido", "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido", "haloalquilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo opcionalmente sustituido", "alcoxi opcionalmente sustituido", "sulfonilo opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido" y "heteroarilo opcionalmente sustituido", significan que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el grupo designado pueden o no ser reemplazados con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol y tiona;
o
b) n es 1 o 2;
m es 0, 1, o 2;
A es un doble enlace o C(O);
B es un heterocicloalquilo de cuatro a ocho miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N y O, en donde el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-8, en donde cada una de las fracciones de alquilo C1-6 está opcionalmente sustituida con arilo C6-10 o alcoxi C1-6, en donde el arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, y cicloalquilo C3-8, en donde el heterocicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, -NH2, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-10;
R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un grupo aromático y por lo menos dos átomos de nitrógeno, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres miembros seleccionados independientemente de halo, ciano, -NH2 , haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, y alquinilo C2-4; y
R5 es hidrógeno, metilo, etilo, o propilo, en donde R3, R5 y los átomos a los que están unidos pueden formar opcionalmente un grupo heterocíclico de cinco miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos.
La presente invención proporciona además un compuesto de acuerdo con el primer aspecto que tienen la estructura de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, en donde
(i) cada R1 se selecciona de cloro, bromo, flúor, metilo, etilo y propilo; y/o
(ii) cada R2 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, -NH2 , metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo, fluoropropilo, preferiblemente cada R2 se selecciona de -NH2 , metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo, fluoropropilo; y/o
(iii) R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo y ciclobutilo; y/o
(iv) R5 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo y propilo: o
R3 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente pirrolidinilo; y/o
(v) R4 es un heteroarilo que tiene por lo menos un anillo aromático y por lo menos dos átomos de nitrógeno, en donde R4 está opcionalmente sustituido con dos o tres miembros seleccionados del grupo. que consiste de halo, ciano, -NH2 y alquilo C1-4
preferiblemente R4 es un pirimidinilo o pirazinilo, en donde la fracción de pirimidinilo o pirazinilo está opcionalmente sustituida con dos o tres miembros seleccionados independientemente de bromo, cloro, fluoro, ciano, metilo, etilo, propilo, y -NH2 , o
R4 se selecciona de purinilo, tiazolopirimidinilo, piridopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo, e imidazotriazinilo; en donde cada fracción está opcionalmente sustituida con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de bromo, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, y -NH2 ; y/o
(v) B es azepanilo, diazepanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo o piperazinilo; cada uno de las fracciones de azepanilo, diazepanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, y piperazinilo está opcionalmente sustituida con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 , y cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido,
preferiblemente B es azepanilo, diazepanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o piperazinilo.
En el primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, una sal farmacéuticamente aceptable o atropisómero de los mismos. En realizaciones adicionales, el compuesto es un enantiómero (S). En otras realizaciones, el compuesto es un enantiómero (R). En otras realizaciones adicionales, el compuesto es un atropisómero.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto del primer aspecto, una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de un vehículo farmacéuticamente aceptable pueden seleccionarse de portadores, adyuvantes y excipientes.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el compuesto del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección en un humano con necesidad de ello, en donde la enfermedad o afección se selecciona de cáncer, enfermedades malignas hematológicas, leucemias, linfomas, trastornos mieloproliferativos, síndromes mielodisplásicos, neoplasias de células plasmáticas, tumor sólido, inflamación, fibrosis, trastornos autoinmunes, afecciones alérgicas, hipersensibilidad, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, trastornos renales, infecciones virales, obesidad y enfermedades autoinmunes. En el tercer aspecto de la presente invención, la enfermedad o afección puede seleccionarse de artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, dermatitis, alopecia, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, hepatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, diabetes, rechazo agudo de órganos trasplantados, linfomas, mielomas múltiples, leucemias, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de estómago, cáncer de piel, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales, cáncer de huesos o sarcoma de tejidos blandos. En el tercer aspecto el tumor sólido puede seleccionarse de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y cáncer de mama. La presente invención proporciona además el compuesto del primer aspecto para su uso en un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección mediada por isoformas de PI3K. La presente solicitud proporciona además el uso de un compuesto del primer aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada o mediada por isoformas de PI3K. En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección es un trastorno inflamatorio. En otras realizaciones, la enfermedad, trastorno, o afección es cáncer.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un método ex vivo para inhibir la actividad de un polipéptido de fosfatidilinositol 3-quinasa poniendo en contacto el polipéptido con el compuesto del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona el compuesto del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos para su uso en un método para inhibir reacciones inmunes excesivas o destructivas o el crecimiento o una proliferación de células cancerosas.
En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende el compuesto del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos y una etiqueta y/o instrucciones de uso.
En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona el compuesto del primer aspecto, una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos para su uso en terapia.
También se proporcionan en la presente invención artículos de fabricación que incluyen un compuesto del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos, y un recipiente. En una realización, el recipiente puede ser un vial, frasco, ampolla, jeringuilla precargada o una bolsa intravenosa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La siguiente descripción expone métodos, parámetros y similares ejemplares. No se pretende que tal descripción sea una limitación del alcance de la presente solicitud, sino que se proporciona como realizaciones ejemplares.
Como se usa en la presente, se pretende que las siguientes palabras, frases y símbolos tengan los significados que se exponen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario.
Se usa un guion (''-'') que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono. Un guion al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. A menos que se requiera química o estructuralmente, el orden en el que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica ninguna direccionalidad.
El prefijo "Cu-v" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en la presente incluye (y describe) realizaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. En determinadas realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ±10%. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ±5%. En ciertas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ±1%. Además, el término "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Además, las formas singulares "un" y "el" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia al "ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada no ramificada o ramificada. Como se usa en la presente, el alquilo tiene 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-20), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo Ci- 8 ), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo Ci - 6 ), o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo Ci -4). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando se nombra un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos, pueden abarcarse todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" incluye n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y terc-butilo; "propilo" incluye n-propilo e isopropilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-8), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-6), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-4). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butadienilo (incluyendo 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
"Alquinilo" se refiere a un grupo alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-20), fr 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-8), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-6), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-4). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace.
"Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-". Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
"Acilo" se refiere a un grupo -C(=O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en la presente. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetil-carbonilo y benzoilo.
"Amido" se refiere tanto a un grupo "C-amido", que se refiere al grupo -C(O)Ry Rz y un grupo "N-amido", que se refiere al grupo -NRyC(=O)Rz , en done Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
"Amino" se refiere al grupo -NRy Rz en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, monocíclico) o múltiples anillos (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) incluyendo sistemas fusionados. Como se usa en la presente, arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono del anillo (es decir, arilo C6-20), de 6 a 12 átomos de anillo de carbono (es decir, arilo C6-12), o de 6 a 10 átomos de anillo de carbono (es decir, arilo C6-10). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antrilo. El arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo están fusionados con un anillo heteroarilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo.
"Ciano" o "carbonitrilo" se refiere al grupo -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos incluyendo sistemas de anillos fusionados, puenteados y espiro. El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene por lo menos un alquenilo). Como se usa en la presente, cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-12), de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-10), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-8), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-6). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Halógeno" o "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. Por ejemplo, cuando un residuo está sustituido con más de un halógeno, puede hacerse referencia a él mediante el uso de un prefijo correspondiente al número de fracciones de halógeno unidas. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos ("di") o tres ("tri") grupos halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Ejemplos de haloalquilo incluyen difluorometilo (-CHF2) y trifluorometilo (-CF3).
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan cada uno independientemente con el mismo grupo heteroatómico o uno diferente. A modo de ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de carbono pueden reemplazarse independientemente con el mismo grupo heteroatómico o uno diferente. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no están limitados a, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen -OCH3 , -CH2OCH3 , -SCH3 , -CH2SCH3, -NRCH3 , and -CH2NRCH3 , donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Como se usa en la presente, heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; y 1 a 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un solo anillo, múltiples anillos o múltiples anillos fusionados, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en la presente, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono del anillo (es decir, heteroarilo C1-20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-12) o de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-8); y de 1 a 5 heteroátomos, de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirimidinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, benzotiazolilo y pirazolilo. El heteroarilo no abarca ni se superpone con el arilo como se ha definido anteriormente.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o insaturado, con uno o más heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heterocicloalquilo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterocicloalquilo que tiene por lo menos un alquenilo). Un heterocicloalquilo puede ser un solo anillo o múltiples anillos en donde los múltiples anillos pueden estar fusionados, puenteados o ser espiro. Como se usa en la presente, heterocicloalquilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C2-20), de 2 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C2-12), de 2 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C2-10), de 2 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C2-8), de 3 a 12 anillos átomos de carbono (es decir, heterocicloalquilo C3-12), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C3-8), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C3-6); teniendo de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, dioxolanilo, azetidinilo y morfolinilo. Como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo con puente" se refiere a un heterocicloalquilo de cuatro a diez miembros conectado en dos átomos no adyacentes del heterocicloalquilo con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) heterocicloalquilo de cuatro a diez miembros. Los ejemplos de heterocicloalquilo con puente incluyen sistemas de anillo bicíclicos y tricíclicos como 8-azabiciclo[3.2.1]octano, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano y 2-azabiciclo[2.2.1]heptano]. Como se usa en la presente el término "espiro-heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo en el que un heterocicloalquilo de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adicionales, en donde el uno o más anillos adicionales es cicloalquilo de tres a diez miembros o heterocicloalquilo de tres a diez miembros, donde un solo átomo del uno o más anillos adicionales es también un átomo del heterocicloalquilo de tres a diez miembros. Los ejemplos de espiro-heterocicloalquilo incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos como 4,7-diazaspiro[2.5]octano, 2-azaspiro[3.3]heptano, y 2’,3’,5’,6’-tetrahidrospiro[indolino-3,4’-pirano].
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Oxo" se refiere al grupo (=O) o (O).
"Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2 R, donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o arilo. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluensulfonilo.
Pueden usarse ciertos nombres químicos alternativos comúnmente usados. Por ejemplo, un grupo divalente como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también pueden denominarse grupo "alquileno" o grupo "alquilenilo", grupo "arileno" o un grupo "arilenilo", respectivamente. Además, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando las combinaciones de grupos se denominan en la presente como una fracción, por ejemplo, arilalquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo mediante el cual la fracción se une al resto de la molécula.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce dicho evento o circunstancia y casos en los que no. Además, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado que pueden o no ser reemplazados por una fracción distinta de hidrógeno.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se reemplaza con uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. El uno o más sustituyentes incluyen, pero no están limitados a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoilo, carboxilo, éster carboxílico, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona o combinaciones de los mismos. A modo de ejemplo, puede haber uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes. No se pretende incluir en la presente polímeros o estructuras indefinidas similares a las que se llega definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales añadidos ad infinitum (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido con un grupo heteroalquilo sustituido, etc.). A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en la presente es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos se limitan a (arilo sustituido)arilo sustituido) arilo sustituido. De manera similar, no se pretende que las definiciones anteriores incluyan patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 flúor o grupos heteroarilo que tienen dos átomos del anillo de oxígeno adyacentes). Tales patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el experto en la técnica. Cuando se usa para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en la presente. Por ejemplo, el término "arilo sustituido" incluye, pero no está limitado a, "alquiladlo". A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo no está sustituido.
En algunas realizaciones, el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen hidroxilo, halo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. En realizaciones adicionales, "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen alquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, halo, hidroxilo; "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen halo, alquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi y ciano, y "sulfonilo sustituido" se refiere a un grupo -S(O)2R en el que R está sustituido con alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. En otras realizaciones, el uno o más sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido. En otras realizaciones, los sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está no sustituido.
Compuestos inhibidores de PI3K
La presente solicitud divulga además compuestos que funcionan como inhibidores de isoformas de PI3K. Los inhibidores de PI3K pueden ser compuestos que tienen la estructura de fórmula (J):
Figure imgf000008_0001
en donde:
n es 0, 1,2, 3 o 4;
m es 0, 1,2 o 3;
W es CH o N;
A' es un OR4 , N(R5)C(O)R4 o NR5 R4 ;
B es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, sulfonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, y -NH2 ;
R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido;
R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres miembros seleccionados independientemente de halo, ciano, haloalquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, y -NH2 ; y
R5 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, en donde R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo heterocíclico;
o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona inhibidores de PI3K que son compuestos del primer aspecto que tienen la estructura de fórmula (I)
Figure imgf000009_0001
en donde
n es 0, 1,2 o 3;
m es 0, 1 o 2;
A es un enlace sencillo o C(O);
B es heterocicloalquilo de tres a diez miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N u O, en donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, y cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido; cada R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, sulfonilo opcionalmente sustituido, arilo C3-8 opcionalmente sustituido, heteroarilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, y -NH2 ;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3- 8 , o arilo C6-10;
R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un grupo aromático y por lo menos dos heteroátomos seleccionados de N, O, o S, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres miembros seleccionados independientemente de halo, ciano, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido y -NH2 ; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, en donde R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos,
en donde los términos "alquilo opcionalmente sustituido", "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido", "haloalquilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo opcionalmente sustituido", "alcoxi opcionalmente sustituido", "sulfonilo opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido" y "heteroarilo opcionalmente sustituido", significan que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el grupo designado pueden estar o no reemplazados con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol y tiona;
En una variante de este aspecto, los compuestos que tienen la estructura de fórmula (I), en donde
n es 1 o 2;
m es 0, 1, o 2
B es un heterocicloalquilo de cuatro a ocho miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N u O, en donde el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-6, y cicloalquilo C3-8, en donde cada una de la fracción alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con arilo C6-10, alcoxi C1-6, en donde el arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, en donde el heterocicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, -NH2 , alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o arilo C6-10;
R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un anillo aromático y por lo menos dos átomos de nitrógeno, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de halo, ciano, -NH2 , haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 y alquinilo C2-4; y
R5 es hidrógeno, metilo, etilo o propilo, en donde R3 , R5 y los átomos a los que están unidos pueden formar opcionalmente un grupo heterocíclico de cinco miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos tienen la estructura de la fórmula (I) en donde:
n es 1 o 2;
B es un heterocicloalquilo de cuatro a ocho miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, en donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, metilo, etilo, propilo, butilo, oxetanilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo y piperidinilo, en donde cada uno de metilo, etilo, propilo está opcionalmente sustituido con fenilo, metoxi, etoxi, butoxi, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, metoxi, etoxi, butoxi, y en donde el piperidinilo está opcionalmente sustituido con metilo, etilo o propilo;
cada R1 se selecciona independientemente de cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo y propilo;
cada R2 se selecciona independientemente de -NH2 , metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo, y fluoropropilo; R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, o ciclobutilo;
R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un anillo aromático y por lo menos dos átomos de nitrógeno, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de bromo, cloro, flúor, ciano, metilo, etilo, propilo, -NH2 ; y
R5 es hidrógeno, en donde R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente pirrolidinilo.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmulas (I) tienen la estructura de fórmula (II):
Figure imgf000010_0001
en donde n, m, A, R1, R2 , R3 , R4 y R5 son como se describen en la presente;
X es CH o N;
R’ es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) pueden tener la estructura de fórmula (IIa):
Figure imgf000010_0002
en donde n, m, X, R’, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IIb):
Figure imgf000011_0001
en donde n, m, X, R’, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IIc):
Figure imgf000011_0002
en donde n, m, X, R', R1, R2 , R3 y R5 son como se describen en la presente;
p es 0, 1,2 o 3;
cada R4a se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido, y -NH2 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IId):
Figure imgf000012_0001
en donde n, m, p, X, R', R1, R2, R3, R4a y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (III):
Figure imgf000012_0002
en donde n, m, A, X, R', R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos tienen la estructura de fórmula (III), en donde,
n es 1 o 2;
m es 0, 1, o 2;
A es un enlace sencillo o C(O);
cada R1 se selecciona independientemente de cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo y propilo;
cada R2 se selecciona independientemente de -NH2, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo, y fluoropropilo; R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, o ciclobutilo;
R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un anillo aromático y por lo menos dos átomos de nitrógeno, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de bromo, cloro, fluoro, ciano, metilo, etilo, propilo, -NH2 ; y
R5 es hidrógeno, donde R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente pirrolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IIIa):
Figure imgf000013_0001
en donde n, m, X, R', R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (Illb):
Figure imgf000013_0002
en donde n, m, X, R', R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IIIc):
Figure imgf000013_0003
en donde n, m, p, X, R', R1, R2, R3, R4a y R5 son como se definen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IIId):
Figure imgf000014_0001
en donde n, m, p, X, R', R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IV):
Figure imgf000014_0002
en donde n, m, A, X, R1, R2 , R3 , R4 y R5 son como se definen en la presente;
Y es O, NR' o CH2 , donde R’ es como se define en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos tienen la estructura de fórmula (IV), en la que,
n es 1 o 2;
m es 0, 1 o 2;
A es un enlace sencillo o C(O);
cada R1 se selecciona independientemente de cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo y propilo;
cada R2 se selecciona independientemente de -NH2 , metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo, y fluoropropilo;
R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, o ciclobutilo;
R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un anillo aromático y por lo menos dos átomos de nitrógeno, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de bromo, cloro, fluoro, ciano, metilo, etilo, propilo, -NH2 ; y
R5 es hidrógeno, en donde R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente pirrolidinilo; cuando Y es CH2 , X es N; cuando X es CH, Y es O o NR' en donde R' es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IVa):
Figure imgf000015_0001
en donde n, m, R', R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IVb):
Figure imgf000015_0002
en donde n, m, p, R', R1, R2, R3, R4a y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IVc):
Figure imgf000015_0003
en donde n, p, R', R1, R2, R3, R4a y R5 son como se definen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IVd):
Figure imgf000016_0001
en donde n, m, p, R1, R2, R3, R4a y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (IVe):
Figure imgf000016_0002
en donde n, m, p, R1, R2, R3, R4a y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (V):
Figure imgf000016_0003
en donde n, m, A, X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En ciertas realizaciones, los compuestos tienen la estructura de fórmula (V), en donde X e Y son O o NR ; y n, m, A, R1, R2, R3, R4, R5 y R' son como se definen en la presente; o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos tienen la estructura de fórmula (V), en donde,
n es 1 o 2;
m es 0, 1 o 2;
A es un enlace sencillo o C(O);
cada R1 se selecciona independientemente de cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo y propilo;
cada R2 se selecciona independientemente de -NH2, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo, y fluoropropilo; R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, o ciclobutilo;
R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un anillo aromático y por lo menos dos átomos de nitrógeno, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de bromo, cloro, fluoro, ciano, metilo, etilo, propilo, -NH2 ; y
R5 es hidrógeno, en donde R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente pirrolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (Va):
Figure imgf000017_0001
en donde n, m, p, R', R1, R2, R3, R4a y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En otra variante de este aspecto, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura de fórmula (VI):
Figure imgf000017_0002
en donde n, m, p, R', R1, R2, R3, R4a y R5 son como se describen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos tienen la estructura de fórmula (VI), en donde,
n es 1 o 2;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo y propilo;
cada R2 se selecciona independientemente de -NH2, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo, y fluoropropilo;
R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, o ciclobutilo;
R5 es hidrógeno, en donde R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente pirrolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
En una realización, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1,2, 3 o 4. En algunas realizaciones, n es 1, 2 o 3. En otras realizaciones, n es 1 o 2. En ciertas realizaciones, n es 1 y la fracción R1 puede estar localizada en cualquier posición del fenilo del anillo de quinazolinona. En otra realización, n es 2. Tanto los sustituyentes o fracciones de R1 pueden ser iguales o diferentes. Dos fracciones de R1 pueden estar localizadas en dos posiciones cualquiera del fenilo del anillo de quinazolinona. A modo de ejemplo, el primer R1 puede ser orto, meta o para con respecto al segundo R1. En otra realización más, n es 3. Todos los sustituyentes o fracciones de R1 pueden ser iguales o diferentes, o dos R1 pueden ser iguales y diferentes del tercer R1. Tres fracciones de R1 pueden estar localizadas en cualquiera de las tres posiciones del fenilo del anillo de quinazolinona. Por ejemplo, el primer R1 puede ser orto al segundo R1, y el primer R1 puede ser para al tercer R1. En otra realización más, n es 4. Todos los sustituyentes de R1 pueden ser iguales o diferentes, tres R1 pueden ser iguales y diferentes del cuarto R1, dos R1 pueden ser iguales y diferentes del tercer y el cuarto R1.
En algunas otras realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C4-8 opcionalmente sustituido, o alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o alquilsulfonilo C1-4 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, o alquilsulfonilo C1-4. En ciertas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de fluoro, cloro, yodo, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, butilo, fluorometilo, fluoroetilo, difluorometilo, difluoroetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, o propilsulfonilo. En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de fluoro, cloro, yodo, ciano, metilo, etilo, difluorometilo (-CHF2), trifluorometilo (-CF3), metoxi, metilsulfonilo (-SO2CH3), ciclopropilmetilo, o ciclopropilo. En una realización, cada R1 se selecciona independientemente de fluoro, cloro, ciano, metilsulfonilo, metilo, o trifluorometilo.
En una realización, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1,2 o 3. En ciertas otras realizaciones, m es 1 o 2. En ciertas realizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 2. En otras realizaciones más en las que m es 1, 2 o 3, el sustituyente o fracción de R2 puede estar localizado en cualquier posición del heterocicloalquilo B, incluyendo el heteroátomo del heterocicloalquilo B.
Cada R2 se selecciona independientemente del -NH2 , halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente de halo, -NH2 , alquilo C16, y haloalquilo C1-6. En realizaciones adicionales, cada R2 se selecciona independientemente de cloro, flúor, bromo, -NH2, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo y fluoropropilo.
R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8, o arilo C6-10. En una realización, R3 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, o cicloalquilo C3-6. En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, - CH2OH, -C2H4OH, -C3H6OH, benciloximetilo (es decir,
Figure imgf000018_0001
), o fenilo, es decir,
Figure imgf000018_0002
).
R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno o alquilo C1-4. En ciertas realizaciones, R 5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo. En ciertas otras realizaciones, R5 es hidrógeno.
R3 y R5 con los átomos a los que están unidos (por ejemplo, carbono y nitrógeno, respectivamente) forman opcionalmente un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros. En otras realizaciones, el anillo heterocíclico R3-R5 es un heterocicloalquilo de cuatro a siete miembros (es decir, heterocicloalquilo que tiene de cuatro a siete miembros del anillo y por lo menos un miembro del anillo es un heteroátomo). En una realización, el anillo heterocíclico R3-R5 es un heterocicloalquilo de cinco miembros. En ciertas otras realizaciones, el anillo heterocíclico R3-R5 es heterocicloalquilo C4-8 opcionalmente sustituido con halo. En algunas realizaciones, el anillo heterocíclico R3-R5 es azepanilo, azetidinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con fluoro, cloro, bromo o yodo. En algunas otras realizaciones, el anillo heterocíclico R3-R5 es pirrolidinilo. En otra realización, el anillo heterocíclico R3-R5 es un heterocicloalquilo de cinco miembros sustituido con halo. En otras realizaciones adicionales, el anillo heterocíclico R3-R5 es pirrolidinilo sustituido con fluoro, cloro, bromo o yodo.
En una realización, R4 es heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un grupo aromático y por lo menos dos átomos de nitrógeno, en donde cada R4 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de halo, ciano, -NH2 , alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6. R4 puede ser un heteroarilo monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, R4 es un heteroarilo monocíclico que tiene por lo menos dos átomos de nitrógeno. En ciertas realizaciones, R4 es un heteroarilo bicíclico que tiene por lo menos un anillo aromático, por lo menos dos átomos de nitrógeno, y por lo menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O, o S. En ciertas otras realizaciones, R4 se selecciona de purinilo, pirimidinilo, tiazolopirimidinilo, piridopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo e imidazotriazinilo.
En cualquiera de las fórmulas anteriores, R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres miembros independientemente seleccionados de halo, ciano, -NH2 , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquinilo C2-4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de
Figure imgf000019_0001
En cualquiera de las fórmulas anteriores, R4 está opcionalmente sustituido con alquinilo C2-4.
En algunas otras realizaciones, R4 está opcionalmente sustituido con de uno a tres miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, -NH2, y -C=C.
En ciertas otras realizaciones, R4 se selecciona de purinilo, pirimidinilo, tiazolopirimidinilo, piridopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo e imidazotriazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, seleccionados independientemente de cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo y -NH2. En ciertas otras realizaciones, R4 se selecciona de tiazolopirimidinilo, piridopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo e imidazotriazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo y -NH2. En otras realizaciones, R4 se selecciona de tiazolopirimidinilo, piridopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo e imidazotriazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con dos miembros seleccionados independientemente de cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo y -NH2. En otras realizaciones, R4 se selecciona de tiazolopirimidinilo, piridopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo e imidazotriazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo y -NH2. En algunas otras realizaciones, R4 es pirimidinilo o pirazinilo y R4 está opcionalmente sustituido con por lo menos un -NH2. En ciertas otras realizaciones, R4 es pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con dos o tres miembros seleccionados independientemente de cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, ciano, y -NH2.
En una realización, p es 0. En ciertas realizaciones, p es 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, p es 1 o 2. En algunas realizaciones, p es 1 y la fracción R4a puede estar localizada en cualquier posición del anillo de pirimidinilo o pirazinilo. En otra realización, p es 2 y ambos R4a pueden ser iguales o diferentes; cada uno de los dos R4a pueden estar localizados en cualquier posición del anillo de pirimidinilo o pirazinilo. En otra realización más, p es 3 y todos los R4a pueden ser iguales o diferentes, o dos R4a pueden ser iguales y diferentes del tercer R4a.
En la presente solicitud, cada R4a se selecciona independientemente de halo, -NH2 , ciano, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, y alquilo C1-4. En algunas realizaciones cada R4a se selecciona independientemente de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, -NH2 , metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo y difluoroetilo, en donde por lo menos un R4a es -NH2. En realizaciones adicionales, p es 2 o 3, y por lo menos un R4a es -NH2. Todas y cada una de las variaciones de p y R4a pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de n, m, R1, R2, R3 y R5 como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, A es C(O). En ciertas realizaciones, A es un enlace sencillo. Todas y cada una de las variaciones de A pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de n, m, X, R', R1, R2 , R3 , R4 y R5 como se ha descrito anteriormente. En algunas otras realizaciones, A es C(O) y R4 heteroarilo es un grupo bicíclico definido anteriormente. En otras realizaciones, A es un enlace sencillo y R4 heteroarilo es un grupo bicíclico definido anteriormente. En realizaciones adicionales, A es C(O) y R4 heteroarilo es un grupo monocíclico seleccionado de pirimidinilo y pirazinilo. En otras realizaciones, A es un enlace sencillo y R4 heteroarilo es un grupo monocíclico seleccionado de pirimidinilo y pirazinilo.
A' puede ser OR4 , N(R5)C(O)R4 o NR5 R4. Todas y cada una de las variaciones de A' pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de n, R1, R2, R3 , R4 y R5 como se ha descrito anteriormente.
En realizaciones adicionales, B es un heterocicloalquilo de cuatro a diez miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N u O, en donde el heterociclo es un anillo único y está opcionalmente sustituido con de uno a tres miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones adicionales más, B es un heterocicloalquilo de cuatro a ocho miembros, que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N u O, en donde el heterociclo es un anillo único y está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-6, y cicloalquilo C3-8, en donde cada uno de la fracción de alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con arilo C6-10, alcoxi C1-6, en donde el arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, fracción cicloalquilo C3-8, y en donde el heterocicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6. El heterocicloalquilo B es un único anillo. En algunas realizaciones, B se selecciona de azepanilo, diazepanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo y piperazinilo. En ciertas realizaciones, B es azepanilo, diazepanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo o piperazinilo; cada una de las fracciones de azepanilo, diazepanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, y piperazinilo está opcionalmente sustituida con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, y cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, B está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros de sustituyentes de R2. El carbono o los átomos del anillo de heteroátomos en B heterocicloalquilo puede estar además sustituido con R2. Además B puede estar unido al anillo de quinazolinona por el carbono o los átmos del anillo de heteroátomos. Todas y cada una de las variaciones de B pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de n, m, A', R1, R2 y R3 como se ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, X es CH o N. En una realización, X es CH y el punto de unión al anillo de quinazolinona. En otra realización, X es N y el punto de unión al anillo de quinazolinona. En realizaciones adicionales, Y es O, NR’ o CH2. En algunas realizaciones adicionales, Y es O. En ciertas realizaciones adicionales, Y es NR’. En otras realizaciones adicionales, Y es CH2.
En algunas realizaciones, R' es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-6, y cicloalquilo C3-8, en donde cada uno de la fracción alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con halo, arilo C6-10, alcoxi C1-6, en donde el arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de la fracción halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, y en donde el heterocicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6. En realizaciones adicionales, cada R’ se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo, fluoropropilo, butoxietilo, metilpiperidinilo, etilpiperidinilo, propilpiperidinilo, fenilmetilo, feniletilo, trifluormetilfenilmetilo, difluorometilfenilmetilo, fluorometilfenilmetilo, trifluoretilfenilmetilo, difluoroetilfenilmetilo, fluoroetilfenilmetilo, metoxifenilmetilo, etoxifenilmetilo, metoxifeniletilo y etoxifeniletilo. En otras realizaciones, cada R’ se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo, fluoropropilo, butoxietilo, difluorometilfenilmetilo, fluorometilfenilmetilo, trifluoretilfenilmetilo, difluoroetilfenilmetilo, fluoroetilfenilmetilo, metoxifenilmetilo, etoxifenilmetilo, metoxifeniletilo y etoxifeniletilo.
W puede ser CH o N. Todas y cada una de las variaciones de W pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de n, m, A', R1, R2 y R3 como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la presente solicitud pueden tener uno o más centros quirales. Los compuestos que llevan el centro quiral tienen la misma fórmula molecular y el mismo nombre químico con diferentes designaciones de estereoisómeros. Por ejemplo, el siguiente 2,4-diamino-6-(((5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo que lleva un centro quiral puede resolverse en los enantiómeros (S) y (R), (S)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo y ((R)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo.
Figure imgf000021_0001
Los compuestos representativos de la presente solicitud se enumeran en la Tabla 1 a continuación (aquellos compuestos que no están abarcados por las reivindicaciones se dan solamente con propósitos comparativos). Los compuestos adicionales se enumeran en la Tabla 1a (aquellos compuestos que no están abarcados por las reivindicaciones se dan solamente con propósitos comparativos). Los compuestos pueden nombrarse usando los sistemas de nomenclatura y los símbolos que se reconocen comúnmente en la técnica de la química, incluyendo, por ejemplo, ChemBioDraw Ultra 12.0, Chemical Abstract Service (CAS) e International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Por ejemplo, el compuesto 1 de la Tabla 1 puede denominarse 2,4-diamino-6-[[(S)-[5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-quinazolin-2-il]-ciclopropil-metil]amino]pirimidina-5-carbonitrilo o (S)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo usando IUPAC o ChemBioDraw Ultra 12.0, respectivamente.
Tabla 1. Compuestos representativos (aquellos compuestos que no están abarcados por las reivindicaciones se dan solamente con propósitos comparativos y están marcados con *)
Figure imgf000022_0001
(continuación)
Figure imgf000023_0001
continuación
Figure imgf000024_0001
(continuación)
Figure imgf000025_0001
continuación
Figure imgf000026_0001
continuación
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
(continuación)
Figure imgf000029_0001
(continuación)
Figure imgf000030_0001
Tabla 1a. Compuestos representativos (aquellos compuestos que no están abarcados por las reivindicaciones se dan solamente con propósitos comparativos y están marcados con *)
Figure imgf000031_0001
continuación
Figure imgf000032_0001
La presente solicitud proporciona sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, isómeros de doble enlace, estereoisómeros, enantiómeros, racematos, atropisómeros, polimorfos, profármacos, o una mezcla de los mismos, de los compuestos descritos en la presente. Además, la presente solicitud proporciona los compuestos como se describen en la presente en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden reemplazarse por un átomo de deuterio o D, en los que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Se sabe que el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Tales compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, isómeros de doble enlace, racematos, estereoisómeros, enantiómeros, diaestereómeros, atropisómeros o solvatos de los mismos, cuando se administran a un mamífero. Ver, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Tales compuestos se sintetizan mediante medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por deuterio.
Los términos "un compuesto de la presente solicitud", "un compuesto descrito en la presente", "un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente" o una variante de los mismos se refieren a un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (V), (Va), y (VI). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente solicitud son los Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3.
"Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano. "Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales fisiológicamente aceptables" se refieren a sales de compuestos farmacéuticos que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto subyacente, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Hay sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos y bases útiles para la reacción con un compuesto subyacente para formar sales farmacéuticamente aceptables (sales de adición de ácidos o de adición de bases respectivamente) son conocidos por los expertos en la técnica. De manera similar, los métodos para preparar sales farmacéuticamente aceptables a partir de un compuesto subyacente (tras la divulgación) son conocidos por un experto en la técnica y se divulgan, por ejemplo, en Berge, at al. Journal of Pharmaceutical Science, enero de 1977 vol. 66, N° 1, y otras fuentes. Si los compuestos descritos en la presente se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácidos a partir de compuestos base.
Como se usa en la presente, el término isómeros se refiere a isómeros de doble enlace, racematos, estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Los isómeros simples, como enantiómeros o diastereómeros, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de una mezcla de isómeros. La resolución de una mezcla de isómeros (por ejemplo, racematos) puede lograrse, por ejemplo, mediante métodos convencionales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. "Isómeros de doble enlace" se refiere a las formas Z y E (o formas cis y trans) de los compuestos con dobles enlaces de carbono-carbono.
"Atropisómeros" se refiere a estereoisómeros conformacionales que se producen cuando se evita la rotación alrededor de un enlace simple en la molécula, o se obstaculiza enormemente, como resultado de interacciones estéricas con otras partes de la molécula y los sustituyentes en ambos extremos del enlace simple son asimétricos, es decir, no requieren estereocentro. Cuando la barrera rotacional alrededor del enlace simple es lo suficientemente alta y la interconversión entre conformaciones es lo suficientemente lenta, puede permitirse la separación y el aislamiento de las especies isoméricas. Los atropisómeros pueden separarse mediante métodos bien conocidos en la técnica. A menos que se indique lo contrario, se pretende que la descripción incluya atropisómeros individuales así como mezclas. Además, como entienden los expertos en la técnica, los atropisómeros pueden estar representados por el mismo nombre químico con diferentes designaciones de atropisómeros. A modo de ejemplo, las siguientes estructuras, compuestos 6 6 y 67, (S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(1,4-diazepan-1 -il)-4-oxo-3,4-dihidroqumazolin-2-il)etil) amino)pirimidina-5-carbonitrilo son atropisómeros.
Figure imgf000033_0001
"Racematos" se refiere a una mezcla de enantiómeros.
Los "estereoisómeros" o "formas estereoisoméricas" se refieren a compuestos que difieren en la quiralidad de uno o más estereocentros. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos pueden existir en forma estereoisomérica si poseen uno o más centros asimétricos o un doble enlace con sustitución asimétrica y, por tanto, pueden producirse como estereoisómeros individuales o como mezclas. A menos que se indique lo contrario, se pretende que la descripción incluya estereoisómeros individuales así como mezclas. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, el Capítulo 4 de Advanced Organic Chemistry, 4a ed., J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
Los "tautómeros" o "formadores tautoméricos" se refieren a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posición de un protón, como tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o heteroarilos como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles, y tetrazoles.
Un "solvato" se forma mediante la interacción de un solvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente. También se proporcionan hidratos de los compuestos de cualquiera de las fórmulas.
Un "profármaco" se define en el campo farmacéutico como un derivado biológicamente inactivo de un fármaco que, tras su administración al cuerpo humano, se convierte en el fármaco original biológicamente activo de acuerdo con alguna vía química o enzimática.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un enantiómero (S). En cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un enantiómero (R). En cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un atropisómero.
La presente solicitud también proporciona una composición que contiene una mezcla de enantiómeros del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la mezcla es una mezcla racémica. En otras realizaciones, la composición comprende el enantiómero (S) de un compuesto en exceso del enantiómero (R) correspondiente del compuesto. En algunas realizaciones, la composición contiene el enantiómero (S) del compuesto y está sustancialmente libre de su enantiómero (R) correspondiente. En ciertas realizaciones, una composición sustancialmente libre del enantiómero (R) tiene menos de o aproximadamente el 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05% o 0,01% del enantiómero (R). En otras realizaciones, la composición que contiene el enantiómero (S) de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, predomina sobre su enantiómero (R) correspondiente en una proporción molar de por lo menos o aproximadamente 9:1, por lo menos o aproximadamente 19:1, por lo menos o aproximadamente 40:1, por lo menos o aproximadamente 80:1 , por lo menos o aproximadamente 160:1, por lo menos o aproximadamente 320:1.
La composición que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede contener el compuesto en exceso enantiomérico (e.e.). A modo de ejemplo, un compuesto con un 95% de isómero (S) y un 5% de isómero (R) tendrá un e.e. del 90%. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un e.e. de por lo menos o aproximadamente el 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% o 99%.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un atropisómero. Otra realización proporciona la composición que contiene una mezcla de atropisómeros del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. A modo de ejemplo, un compuesto con un 95% de un atropisómero y un 5% de los otros atropisómeros. En algunas realizaciones, un compuesto con aproximadamente un 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 o 10% de un atropisómero y un 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90%, respectivamente, de los otros atropisómeros.
La solicitud también proporciona las formas de base libre de los compuestos descritos en la presente. En ciertas realizaciones, se proporcionan en la presente los enantiómeros, (R) o (S), de los compuestos de las fórmulas descritas en la presente. En otras realizaciones, se proporcionan en la presente los atropisómeros de los compuestos de las fórmulas descritas en la presente.
La solicitud proporciona además composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o solvato de los mismos. La composición puede incluir mezclas racémicas, mezclas que contienen un exceso enantiomérico de un enantiómero o diastereoisómeros individuales o mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente, lo mismo que si todas y cada una de las formas isoméricas se enumerasen específica e individualmente.
En ciertas realizaciones, en la presente también se proporcionan polimorfos, como formas cristalinas y amorfas, de los compuestos descritos en la presente. En algunas realizaciones, también se proporcionan quelatos, complejos no covalentes y mezclas de los mismos, de los compuestos de la fórmula descrita en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos. Un "quelato" se forma mediante la coordinación de un compuesto con un ion metálico en dos (o más) puntos. Un "complejo no covalente" se forma mediante la interacción de un compuesto y otra molécula en la que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejación puede ocurrir a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también denominadas enlaces iónicos).
Usos terapéuticos de los compuestos
Los compuestos de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o solvato de los mismos pueden usarse para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por isoformas de PI3K. Además, la solicitud proporciona los compuestos descritos en la presente para su uso en terapia. Además, en la presente se proporcionan los compuestos como se describen en la presente para su uso en métodos para inhibir una o más isoformas de PI3K. En una realización, se proporcionan los compuestos como se describen en la presente para su uso en métodos para inhibir la actividad de PI3K5 o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o solvato de los mismos. En otra realización, se proporcionan los compuestos como se describen en la presente para su uso en métodos para inhibir las actividades de PI3K5 y/o PI3Kp usando el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o solvato del mismo. La solicitud proporciona además los compuestos como se describen en la presente para su uso en métodos para su uso en tales métodos. Las isoformas de PI3K pueden inhibirse selectiva o específicamente. Además, los compuestos como se describen en la presente pueden usarse para inhibir la actividad de PI3K terapéutica o profilácticamente, como PI3K5 y/o PI3Kp.
Los compuestos de acuerdo con la presente solicitud pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos pueden estar en forma de compuestos, anticuerpos, polipéptidos o polinucleótidos. El agente terapéutico incluye, pero no se limita a, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticanceroso, un agente antiproliferación, un agente antifibrótico, un agente antiangiogénico, un anticuerpo terapéutico o cualquier combinación de los mismos. En una realización, la solicitud proporciona un producto que comprende un compuesto descrito en la presente y un agente terapéutico adicional como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en terapia, por ejemplo, un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección que está mediado por isoformas de Pi3K.
Además, los agentes terapéuticos pueden ser aquellos que inhiben o modulan las actividades de la tirosina quinasa de Bruton, la tirosina quinasa del bazo, la quinasa reguladora de la señal de apoptosis, la Janus quinasa, la lisil oxidasa, proteínas similares a la lisil oxidasa, metalopeptidasa de matriz, proteína que contiene bromodominio, receptor de adenosina A2B, isocitrato deshidrogenasa, serina/treonina quinasa TPL2, receptor de dominio de discoidina, serina/treonina-proteína quinasas, IKK, MEK, EGFR, histona desacetilasa, proteína quinasa C o cualquier combinación de las mismas. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico puede seleccionarse de un inhibidor de PI3K (incluyendo PI3Ky, PI3K5, PI3Kp, PI3Ka y/o pan-PI3K), un inhibidor de JAK (Janus quinasa, que incluye JAK1, JAK2 y/o JAK3), un inhibidor de SYK (tirosina quinasa del bazo), un inhibidor de BTK (tirosina quinasa de Bruton), un inhibidor de A2B (receptor de adenosina A2B), un inhibidor de ACK (CDC quinasa activada, incluyendo ACK1), un inhibidor de ASK (quinasa reguladora de la señal de apoptosis, incluyendo ASK1) Auroa quinasa, un inhibidor de BRD (proteína que contiene el bromodominio, incluyendo BRD4), un inhibidor de Bel (CLL/linfoma de células B, incluyendo Bcl-1 y/o Bcl-2), un inhibidor de CAK (quinasa activadora de CDK), un inhibidor de CaMK (proteína quinasas dependientes de calmodulina), un inhibidor de CDK (quinasas dependientes de ciclina, incluyendo CDK1, 2, 3, 4 y/o 6), un inhibidor de CK (caseína quinasa, incluyendo CK1 y/o CK2), un inhibidor deDDR (receptor del dominio de discoidina, incluyendo DDR1 y/o DDR2), un inhibidor de EGFR, un inhibidor de FXR (receptor farnesodide x), un inhibidor de FAK (quinasa de adhesión focal), un inhibidor de GSK (glicógeno sintasa quinasa), un inhibidor de HDAC (histona desacetilasa), un inhibidor de IDO (indoleamina 2,3-dioxigenasa), un inhibidor de IDH (isocitrato deshidrogenasa, indluyendo IDH1), un inhibidor de IKK (1-Kappa-B quinasa), un inhibidor de KDM5 (lisina demetilasa), un unhibidor de LCK (proteína tirosina quinasa específica de linfocitos), un inhibidor de LOX (lisil oxidasa), un inhibidor de LOXL (proteína similar lisil oxidasa, incluyendo LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, y/o LOXL5), un inhibidor de MTH (homólogo de mut T), un inhibidor de MEK (proteína quinasa activada por mitógenos), un inhibidor de metaloproteasa de la matriz (MMP, incluyendo MMP2 y/o MMP9), un inhibidor de proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK), un inhibidor de PD-1 proteína 1 de la muerte celular programada, un inhibidor de PD-L1 (ligando 1 de muerte programada), un inhibidor de fosforilasa quinasa (PK), un inhibidor de PLK (quinasa tipo polo, incluyendo PLK1, 2, 3), un inhibidor de proteína quinasa (PK, incluyendo proteína quinasa A, B, C), un inhibidor de STK (serina/treonina quinasa, un inhibidor de STAT (transducción y transcripción de señales), un inhibidor de serina/treonina proteína quinasa, un inhibidor de TBK (quinasa de unión a tanque, un inhibidor de TLR moduladores del receptor tipo toll, incluyendo Tl R-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y/o TLR-13), un inhibidor de TK (tirosina quinasa), un inhibidor de TPL2 (serina/treonina quinasa), un inhibidor de NEK9, un inhibidor de Abl, un inhibidor de la quinasa p38, un inhibidor de PYK, un inhibidor de c- Kit, un inhibidor de NPM-ALK, un inhibidor de Flt-3, un inhibidor de c-Met, un inhibidor de KDR, un inhibidor de TIE-2, un inhibidor de VEGFR, un inhibidor de SRC, un inhibidor de HCK, un inhibidor de LY, un inhibidor de FYN, un inhibidor de YES, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticancerígeno, un agente antiproliferación, un agente antifibrótico, un agente antiangiogénico, un anticuerpo terapéutico, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK es N-(cianometil)-4-[2-(4-morfolinoanilino)pirimidin-4-il]benzamida como lo nombra ChemDraw (también puede ser denominado CYT0387 o momelotinib) y puede sintetizarse mediante los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos N° 8.486.941. En cierta realización, el inhibidor de SyK es 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina como lo denomina ChemDraw (también puede denominarse 6-(1H-indazol-6-il)-N-[4-(morfolin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina) y puede sintetizarse mediante los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos N° 8.450.321. En otras realizaciones, el inhibidor de BTK es (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8)9H)-ona como la denomina ChemDraw (también puede ser 6-amino-9-[(3R)-1 -(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona) y puede sintetizarse mediante los métodos de la Patente de Estados Unidos N° 8.557.803.
Los agentes quimioterapéuticos pueden clasificarse por su mecanismo de acción en, por ejemplo, los siguientes grupos: agentes antimetabolitos/anticancerosos, como análogos de pirrolidina (floxuridina, capecitabina y citarabina); análogos de purina, antagonistas de folato e inhibidores relacionados, agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales como el alcaloide vinca (vinblastina, vincristina) y microtúbulos como taxano (paclitaxel, docetaxel), vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina, epidipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido); agentes que dañan el ADN (actinomicina, amsacrina, busulfán, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, citoxano, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, iposfamida, melfalán, merclorehtamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosurea, procarbazina, taxol, taxotere, tenipósido, etopósido, trietilentiofosforamida); antibióticos como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina; enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos como mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil) y (hexametilmelamina y tiotepa), alquilnitrosoureas (BCNU) y análogos, (estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos como análogos del ácido fólico (metotrexato); complejos de coordinación de platino (cisplatino, oxiloplatinim, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas, análogos de hormonas (estrógeno, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida, nilutamida) e inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de la trombina); agentes fibrinolíticos (como activador de plasminógeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel; agentes antimigratorios; agentes antisecretores (breveldina); inmunosupresores tacrolimus sirolimus azatioprina, micofenolato; compuestos (TNP-470, genisteína) e inhibidores del factor de crecimiento (inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos); bloqueador del receptor de angiotensina, donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido; anticuerpos (trastuzumab, rituximab); inhibidores del ciclo celular e inductores de diferenciación (tretinoína); inhibidores, inhibidores de la topoisomerasa (doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán y mitoxantrona, topotecán, irinotecán, camptotesina), corticosteroides (cortisona, prepednisona, dexatasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona y prednisolona); inhibidores de la quinasa de transducción de señales del factor de crecimiento; inductores de disfunción, toxinas como toxina del cólera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina adenilato ciclasa de Bordetella pertussis o toxina diftérica, y activadores de caspasa; y cromatina.
Como se usa en la presente, se pretende que el término "agente quimioterapéutico" o "quimioterapéutico" (o "quimioterapia", en el caso de tratamiento con un agente quimioterapéutico) abarque cualquier compuesto químico no proteico (es decir, no peptídico) útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN); alquil sulfonatos como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; emileruminas y memilamelaminas incluyendo alfretamina, triemilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimemilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluyendo un análogo sintético de topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8 ); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza uracilo; nitrosoureas como carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos como los antibióticos de endiina (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammaII y caliqueamicina phiI1, ver por ejemplo, Angew, Chem. Int. Ed. Engl, 33:183-186 (1994); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bifosfonatos como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos de cromoproteína enediina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carrninomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluyendo morfolinodoxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2 -pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico como demopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina como fludarabina, 6 -mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6 -azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; regenerador de ácido fólico como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; hestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformtina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; leucovorina; lonidamina; maitansinoides como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK(r); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-tricUorotriemilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiopeta; taxoides, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL(r) y docetaxel (TAXOTERE(r)); clorambucilo; gemcitabina (Gemzar(r)); 6 -tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitroxantrona; vancristina; vinorelbina (Navelbine(r)); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeoloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides como ácido retinoico; capecitabina; FOLFIRI (fluorouracilo, leucovorina e irinotecán) y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. En la presente solicitud se usan o incluyen uno o más agentes quimioterapéuticos.
También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutico" agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores como antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo Nolvadex™), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (Fareston(r)); inhibidores de la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol (Megace(r)), exemestano, formestano, fadrozol, vorozol (Rivisor(r))), letrozol (Femara(r)) y anastrozol (Arimidex(r).); y antiandrógenos como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprohde y goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteiores.
Los agentes anti-angiogénicos incluyen, pero no están limitados a, ácido retinoide y derivados del mismo, 2-metoxiestradiol, ANGIOSTATINA(r), ENDOSTATINA(r), suramina, escualamina, inhibidor tisular de metaloproteinasa-1 , inhibidor tisular de metaloproternasa-2 , inhibidor del activador del plasminógeno-1 , inhibidor del activador del plasminógeno-2, inhibidor derivado del cartílago, paclitaxel (nab-paclitaxel), factor plaquetario 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatados (preparados a partir de conchas de cangrejo reina), complejo de polisacárido peptidoglicano sulfatado (sp-pg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz incluyendo, por ejemplo, análogos de prolina ((ácido 1-azetidina-2-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,I-3,4-deshidroprolina, tiaprolina, alfa-dipiridilo, beta-aminopropionitrilo fumarato, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oxazolona; metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, 2 macroglobulina-suero, chimp-3, quimostatina, tetradecasulfato de beta-ciclodextrina, eponemicina; fumagilina, tiomalato de sodio y oro, d-penicilamina (CDPT), suero beta-1-anticollagenasa, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-2-carboxifenil-4-cloroantronílico disódico o "CCA", talidomida; esteroide angiostático, cargboxinaminolmidazol; inhibidores de metaloproteinasas como BB94. Otros agentes antiangiogénesis incluyen anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-1/Ang-2. Ver Ferrara N. y Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors'' (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
Los agentes antifibróticos incluyen, pero no están limitados a, compuestos como beta-aminoproprionitrilo (BAPN), así como los compuestos divulgados en la Patente de Estados Unidos N° 4.965.288 de Palfreyman, et al., concedida el 23 de octubre de 1990, titulada "Inhibitors of lysyl oxidase", que se refiere a inhibidores de lisil oxidasa y su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con el depósito anormal de colágeno; la Patente de Estados Unidos N° 4.997.854 de Kagan, et al., concedida el 5 de marzo de 1991, titulada "Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate,", que se refiere a compuestos que inhiben LOX para la tratamiento de varios estados fibróticos patológicos. Inhibidores ejemplares adicionales se describen en la Patente de Estados Unidos N° 4.943.593 de Palfreyman, et al., concedida el 24 de julio de 1990, titulada "Inhibitors of lysyl oxidase", que se refiere a compuestos como 2-isobutil-3-fluoro-, cloro- o bromo-alilamina; así como, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 5.021.456; la Patente de Estados Unidos N° 5.059.714; la Patente de Estados Unidos N° 5.120.764; la Patente de Estados Unidos N° 5.182.297; la Patente de Estados Unidos N° 5.252.608 (referente a 2-(1-naftiloximemil)-3-fluoroalilamina); y la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2004/0248871. Los agentes antifibróticos ejemplares también incluyen las aminas primarias que reaccionan con el grupo carbonilo del sitio activo de las lisil oxidasas, y más particularmente aquellas que producen, después de unirse con el carbonilo, un producto estabilizado por resonancia, como las siguientes aminas primarias: emilenemamina, hidracina, fenilhidrazina y sus derivados, semicarbazida, y derivados de urea, aminonitrilos, como beta-aminopropionitrilo (BAPN), o 2-nitroetilamina, haloaminas insaturadas o saturadas como 2-bromo-etilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 3-bromopropilamina, p-halobencilaminas, selenohomocisteína lactona. Además, los agentes antifibróticos son agentes quelantes de cobre, que penetran o no penetran en las células. Los compuestos ejemplares incluyen inhibidores indirectos como compuestos que bloquean los derivados de aldehído que se originan de la desaminación oxidativa de los residuos de lisilo e hidroxilisilo por las lisil oxidasas, como las tiolaminas, en particular D-penicilamina, o sus análogos como ácido 2-amino-5-mercapto-5-metilhexanoico, ácido D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil) ditio)butanoico, sodio-4-((p-1 -dimetil-2-amino-2-carboxietil)ditio)butano sulfurato, 2-acetamidoetil-2-acetamidoetanotiol sulfanato, sodio-4-mercaptobutanosulfinato trihidrato.
Los agentes inmunoterapéuticos incluyen y no están limitados a anticuerpos terapéuticos adecuados para tratar pacientes; como abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, daratumumab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, detumomab, dacetuzumab, dalotuzumab, ecromeximab, elotuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farietuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moxetumomab, narnatumab, naptumomab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomab, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, rilotumumab, rituximab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, simtuzumab, solitomab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ublituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, obinutuzumab, CC49 y 3F8. Los anticuerpos terapéuticos ejemplificados pueden además marcarse o combinarse con una partícula de radioisótopo, como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131.
La solicitud también proporciona los compuestos como se describen en la presente para su uso en un método para tratar a un sujeto que se está sometiendo a una o más terapias estándar como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de las mismas. Por consiguiente, pueden administrarse uno o más agentes terapéuticos o inhibidores antes, durante o después de la administración de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de los mismos.
A continuación se describen otros ejemplos de tratamientos de quimioterapia (incluyendo quimioterapias estándar o experimentales). Además, el tratamiento de ciertos linfomas se revisa en Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; y Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294. Los patrones de incidencia del linfoma en los Estados Unidos se describen en Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276.
Los ejemplos de agentes inmunoterapéuticos incluyen, pero no están limitados a, rituximab (como Rituxan), alemtuzumab (como Campath, MabCampath), anticuerpos anti-CD 19, anticuerpos anti-CD20, anticuerpos anti-MN-14, anticuerpos anti-TRAIL, anti-TRAIL DR4 y DR5, anticuerpos anti-CD74, apolizumab, bevacizumab, CHIR-12.12, epratuzumab (anticuerpo humanizado hLL2-anti-CD22), galiximab, ha20, ibritumomab tiuxetan, lumiliximab, milatuzumab, ofatumumab, PRO131921, SGN-40, vacuna de péptido análogo de WT-1, vacuna de péptido WT1 126-134, tositumomab, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo y veltuzumab. Agentes de inmunoterapia adicionales incluyen el uso de vacunas contra el cáncer basadas en la composición genética del tumor de un paciente individual, como ejemplo de vacuna contra el linfoma la GTOP-99 (MyVax®).
Los ejemplos de agentes de quimioterapia incluyen aldesleucina, alvocidib, antineoplastón AS2-1, antineoplastón A10, globulina antitimocitos, amifostina trihidrato, aminocamptotecina, trióxido de arsénico, beta aletina, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2 ABT-263, ABT-199, BMS-345541, bortezomib (Velcade®), briostatina 1, busulfán, carboplatino, campath-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatino, cladribina (Leustarin), clorambucilo (Leukeran), curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Cyclostin), citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, DT PACE, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina (Adriamycin®, Adriblastina), clorhidrato de doxorrubicina, enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, Everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalán, mesna, Flavopiridol, Fludarabina (Fludara), Geldanamicina (17-AAG), clorhidrato de lenalcanfilamida, Revlimid®, CC-5013), células asesinas activadas por linfocinas, melfalán, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafina gadolinio, micofenolato mofetilo, nelarabina, oblimersen (Genasense) Obatoclax (GX15-070), oblimersen, octreotida acetato, ácidos grasos omega 3, oxaliplatino, paclitaxel, PD0332991, clorhidrato de doxorrubicina liposomal PEGilado, pegfilgrastim, Pentstatin (Nipent), perifosina, prednisolona, prednisona, R-roscovitina (Selicilib, CYC202), interferón alfa recombinante, interleucina 12 recombinante, interleucina 11 recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina recombinante humana, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, sulfonas de estirilo, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (CC1-779), talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, Velcade® (bortezomib o PS-341), vincristina (Oncovin), sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, Vorinostat (SAHA), vorinostat y FR (fludarabina, rituximab), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), hyperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona), R-CHOP (rituximab más CHOP), R- CVP (rituximab más CVP), R-FCM (rituximab más FCM), R-ICE (rituximab-ICE) y R- MCP (R-MCP).
Los tratamientos terapéuticos pueden suplementarse o combinarse con cualquiera de las terapias anteriormente mencionadas con trasplante o tratamiento de células madre. Un ejemplo de enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131. Los ejemplos de terapias de combinación incluyen, pero no están limitadasn a, yodo-131 tositumomab (Bexxar®), itrio-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), Bexxar® con CHOP.
Otros procedimientos terapéuticos incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea, terapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores de enzimas, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratadas in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica de inmunoenzimas, estudio farmacológico, terapia de rayos gamma de cobalto 60 de baja LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas no mieloablativas.
En algunas realizaciones, los métodos incluyen administrar un compuesto de la fórmula descrita en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o solvato del mismo, en una cantidad terapéuticamente eficaz a un humano con necesidad de ello. El método puede emplearse para tratar a un paciente que tiene o se cree que tiene una enfermedad o afección cuyos síntomas o patología están mediados por la expresión o actividad de PI3Kp y/o PI3K5. El paciente puede ser un mamífero o un ser humano. En cierta realización, el paciente puede ser un ser humano.
"Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección y/o prevenir o retrasar la propagación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (por ejemplo, mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar la remisión parcial o toral de la enfermedad o afección, potenciar el efecto de otro medicamente, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida, y/o prolongar la supervivencia.
"Prevención" o "prevenir" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que hace que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. En algunas realizaciones, los compuestos pueden administrarse a un sujeto (incluyendo un humano) que está en riesgo o tiene antecedentes familiares de la enfermedad o afección.
"Sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, como un mamífero (incluyendo un humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en la presente pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En una realización, el sujeto es un humano. "Humano con necesidad de ello” se refiere a un humano que puede tener o se sospecha que tiene enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de cierto tratamiento; por ejemplo, de ser tratado con el inhibidor de PI3K de los compuestos de acuerdo con la presente solicitud. En ciertas realizaciones, el sujeto puede ser un ser humano que (i) no ha recibido ningún tratamiento, incluyendo tratamiento de quimioterapia, (ii) es sustancialmente refractario a por lo menos un tratamiento de quimioterapia, (iii) está en recaída después del tratamiento con quimioterapia, o ambos de (i) y (ii). En algunas de las realizaciones, el sujeto es refractario a por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres o por lo menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluyendo quimioterapias estándar o experimentales).
Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto de la presente solicitud o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o solvato del mismo, significan una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico, como la mejora de los síntomas o la desaceleración de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección que responde a la inhibición de la actividad de PI3K5 y PI3Kp. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo del sujeto y la enfermedad o afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección y la manera de administración, que puede ser fácilmente determinada por un experto en la técnica.
Además de los usos terapéuticos, los compuestos descritos en la presente tienen la selectividad o inhibición selectiva de ciertas isoformas de PI3K. En una realización, los compuestos tienen selectividad por PI3Kp. En algunas realizaciones, los compuestos tienen selectividad para PI3K5. En otras realizaciones más, los compuestos tienen selectividad para PI3Kp y PI3K5. La selectividad para las isoformas de PBK puede determinarse midiendo la actividad del compuesto en la inhibición de ciertas isoformas de PI3K usando el ensayo descrito en el ejemplo siguiente o los métodos comúnmente usados. Se entiende que las condiciones (por ejemplo, la concentración de reactivo o la temperatura de incubación) pueden variarse y los resultados del ensayo pueden variar. En algunos casos, el valor puede variar dentro de un rango de una a tres veces.
El término "inhibición" indica una disminución en la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico. El término "inhibición de la actividad de las isoformas de PI3K" o variantes del mismo se refiere a una disminución en la actividad de cualquier isoforma de PI3K (por ejemplo, alfa, beta, gamma o delta) como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente en relación a la actividad de la isoforma PI3K en ausencia de tal compuesto. La "inhibición de las actividades PI3K5 y/o PI3Kp" o variantes de las mismas se refiere a una disminución de las actividades PI3K5 y/o PI3Kp como una respuesta directa o indirecta a la presencia de los compuestos descritos en la presente, en relación con las actividades de PI3K5 y/o PI3Kp en la ausencia de dicho compuesto. En algunas realizaciones, la inhibición de las actividades de las isoformas de PI3K puede comparar en el mismo sujeto antes del tratamiento, u otros sujetos que no reciben el tratamiento.
Sin estar ligado a ninguna teoría, la disminución en la actividad de PI3K puede deberse a la interacción directa del compuesto con PI3K, o deberse a la interacción de los compuestos descritos en la presente con uno o más factores que afectan a la actividad de PI3K. Por ejemplo, la presencia de los compuestos puede disminuir las actividades de PI3K5 y/o PI3Kp al unirse directamente a PI3K5 y/o PI3Kp, provocando (directa o indirectamente) que otro factor disminuya las actividades de PI3K5 y/o PI3Kp, o disminuyendo (directamente o indirectamente) la cantidad de PI3K5 y/o PI3Kp presente en la célula u organismo.
El término "inhibidor de PI3K" o una variante del mismo se refiere a un compuesto que inhibe la actividad de PI3K. El término "inhibidor selectivo de isoformas de PI3K" o una variante del mismo se refiere a un compuesto que inhibe la actividad de una o más isoformas de PI3K más eficazmente que las otras isoformas de PI3K restantes. A modo de ejemplo, el término "inhibidor selectivo de PI3Kp" se refiere generalmente a un compuesto que inhibe la actividad de la isoforma PI3Kp de manera más eficaz que otras isoformas de la familia PI3K, y el término "inhibidor selectivo de PI3K5" se refiere generalmente a un compuesto que inhibe la actividad de la isoforma PI3K5 de forma más eficaz que otras isoformas de la familia PI3K. El término "inhibidor selectivo dual PI3K5/p" se refiere generalmente a un compuesto que inhibe la actividad de ambas isoformas PI3K5 y PI3Kp más eficazmente que otras isoformas de la familia PI3K (por ejemplo, PI3Ka o y).
Las eficacias relativas de los compuestos como inhibidores de una actividad enzimática (u otra actividad biológica) pueden establecerse determinando las concentraciones a las que cada compuesto inhibe la actividad en un grado predefinido y luego comparando los resultados. En una realización, la eficacia de un compuesto como un inhibidor de una o más isoformas de PI3K puede medirse por la concentración del compuesto que inhibe el 50% de la actividad en un ensayo bioquímico, es decir, la concentración inhibidora del 50% o "IC50". La determinación de los valores de IC50 puede realizarse usando técnicas convencionales conocidas en la técnica, incluyendo las técnicas descritas en los Ejemplos siguientes. En general, una IC50 puede determinarse midiendo la actividad de una enzima dada en presencia de un intervalo de concentraciones del compuesto objeto de estudio. Los valores de actividad enzimática obtenidos experimentalmente pueden representarse entonces frente a las concentraciones de compuesto usadas. La concentración del inhibidor que muestra el 50% de actividad enzimática (en comparación con la actividad en ausencia de cualquier inhibidor) se toma como el valor de IC50. De manera análoga, pueden definirse otras concentraciones inhibidoras mediante determinaciones apropiadas de la actividad. Por ejemplo, en algunas configuraciones, puede ser deseable establecer una concentración inhibidora del 90%, es decir, IC90.
De acuerdo con la presente solicitud, un inhibidor selectivo de PI3Kp es un compuesto que muestra una concentración inhibidora del 50% (IC50) con respecto a PI3Kp que es por lo menos 10 veces, por lo menos 20 veces, por lo menos 30 veces, por lo menos 50 veces, por lo menos 100 veces, por lo menos 200 veces, o por lo menos 500 veces más bajo que la IC50 con respecto a PI3Kao PI3Ky o tanto PI3Ka como PI3Ky. Además, un inhibidor selectivo de PI3K5/p es un compuesto que muestra una concentración inhibidora del 50% (IC50) con respecto a PI3Kp y PI3K5 que es por lo menos 10 veces, por lo menos 20 veces, por lo menos 30 veces, por lo menos 50 veces, por lo menos 75 veces, por lo menos 100 veces, por lo menos 200 veces y por lo menos 500 veces más bajo que la IC50 con respecto a PI3Ka o PI3Ky. El inhibidor selectivo de PI3K5/p dual puede tener la misma IC50 o una similar para tanto PI3K5 como PI3Kp o pueden tener diferentes IC50 para cualquiera de PI3K5 o PI3Kp. Como se usa en la presente, el término "potencia", "potente" o variantes de los mismos se refieren al compuesto que muestra un valor de IC50 que es menor de 100 nM. Al comparar dos compuestos, al compuesto que muestra un valor de IC50 inferior se hace referencia como un inhibidor más potente.
Los compuestos de la presente solicitud muestran una selectividad inesperada para PI3Kp. Como se muestra en el ejemplo, ciertos compuestos en la Tabla 1 muestran valores de IC50 bajos (por ejemplo, de 1 a 100 nM) tanto para pI3Kp como para PI3K5. Ciertos compuestos de la Tabla 1a también mostraron tal selectividad para las isoformas de PI3K. Además, ciertos compuestos de la presente solicitud mostraron por lo menos entre 10 veces a 400 veces valores de IC50 más bajos para PI3Kp que para PI3Ky, lo que sugiere que los compuestos muestran más selectividad para PI3Kp en comparación con p I3Ky (es decir, inhibe la actividad de la isoforma PI3Kp más eficazmente que la isoforma PI3Ky como se muestra por la proporción PI3Ky/PI3KP). Además, los compuestos descritos en la presente muestran selectividad tanto para PI3Kp como para PI3K5. El compuesto de (S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo, descrito en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 61/745.437 (continuada como WO 2014/100767 y US 9.029.384), mostró menos selectividad para PI3Ky (por ejemplo, la proporción de PI3Ky/PI3KP es de menos de 1 vez). Los resultados de la presente solicitud sugieren que ciertos compuestos descritos en la presente son inhibidores selectivos duales de PI3K5 y PI3Kp y muestran más selectividad para PI3Kp en comparación con PI3Ky.
Los métodos descritos en la presente pueden aplicarse a poblaciones celulares in vivo o ex vivo. "In vivo" significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o humano. En este contexto, los métodos descritos en la presente pueden usarse terapéuticamente en un individuo. "Ex vivo" significa fuera de un individuo vivo. Los ejemplos de poblaciones celulares ex vivo incluyen cultivos de células in vitro y muestras biológicas que incluyen muestras de tejido o fluido obtenidas de individuos. Tales muestras pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Ejemplos de muestras de fluidos biológicos incluyen sangre, líquido cefalorraquídeo, orina y saliva. Las muestras de tejido ejemplares incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, los compuestos pueden usarse para una variedad de propósitos, incluyendo propósitos terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, puede usarse ex vivo para determinar el programa óptimo y/o la dosificación de administración de un inhibidor selectivo de PI3K para una indicación, tipo de célula, individuo y otros parámetros dados. La información obtenida de dicho uso puede usarse con propósitos experimentales o en la clínica para establecer protocolos para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los que la invención puede ser adecuada se describen a continuación o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula descrita en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato de los mismos, pueden caracterizarse adicionalmente para examinar la seguridad o la dosificación de tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Tales propiedades pueden examinarse usando métodos comúnmente conocidos por los expertos en la técnica.
En comparación con otras isoformas de PI3K, PI3K5 se expresa generalmente en células hematopoyéticas. Además, PI3Kp generalmente está mal regulado en ciertas células cancerosas. La proliferación aberrante de células a menudo interfiere con la función normal del tejido, lo que puede resultar en una respuesta celular anormal como inmunidad, inflamación y/o apoptosis. Los inhibidores selectivos de PI3K5 y/o PI3Kp son útiles para tratar, inhibir o prevenir la proliferación aberrante de células cancerosas y/o hematopoyéticas y mejorar los síntomas y afecciones secundarias.
Los compuestos descritos en la presente pueden usarse para tratar a sujetos que tienen varios estados de enfermedad, trastornos y afecciones (también denominados colectivamente "indicaciones") asociados con isoformas de PI3K o sus actividades. Como se usa en la presente, los términos "enfermedades", "trastornos", "afecciones" se usan indistintamente. Tales indicaciones pueden incluir, por ejemplo, cáncer, incluyendo enfermedades malignas hematológicas (por ejemplo, leucemias y linfomas, trastornos mieloproliferativos, síndromes mielodisplásicos, neoplasias de células plasmáticas) y tumores sólidos, inflamación, fibrosis, afecciones alérgicas (incluyendo hipersensibilidad), enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, trastornos renales, infecciones virales, obesidad y enfermedades autoinmunes.
En otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente pueden usarse para tratar cánceres que están mediados por, que dependen de, o están asociados con la actividad de PI3K. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria o un cáncer. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección se elige de artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, dermatitis, alopecia, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, hepatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, diabetes (incluyendo la diabetes tipo I), rechazo agudo de órganos trasplantados, linfomas, mielomas múltiples, leucemias, neoplasias y tumores sólidos.
En otras realizaciones, la enfermedad es un tumor sólido. A modo de ejemplo, el tumor sólido incluye, pero no se limita a, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de estómago, cáncer de piel, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC (por ejemplo, neuroblastoma), tumores cerebrales (por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme del adulto y astrocitoma anaplásico del adulto), cáncer de huesos o sarcoma de tejidos blandos. En algunas realizaciones, el tumor sólido es cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, o cáncer de mama.
La presente solicitud también proporciona en un aspecto adicionales los compuestos como se describen en la presente para su uso en un método para tratar a un humano con necesidad de ello, que tiene o se sospecha que tiene una enfermedad o afección que responde o se cree que responde a la inhibición de la actividad de PI3K5 y/o PI3Kp administrando al sujeto un compuesto de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, solvato o una mezcla de los mismos.
Además, la solicitud proporciona los compuestos como se describen en la presente para su uso en un método para inhibir la actividad de quinasa de polipéptidos PI3K5 y/o PI3Kp poniendo en contacto los polipéptidos con un compuesto de las fórmulas descritas en la presente o una al farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, solvato o una mezcla de los mismos.
Además, la solicitud proporciona los compuestos como se describen en la presente para su uso en un método para disminuir la viabilidad celular, aumentar la muerte celular o la apoptosis, aumentar la interferencia con las vías de señalización de PI3K (incluyendo la fosforilación de AKT, S6RP, ERK) y/o reducir la producción de quimiocinas con una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, solvato o una mezcla de los mismos.
La solicitud proporciona además los compuestos como se describen en la presente para su uso en un método para interrumpir la función leucocitaria que comprende poner en contacto los leucocitos con una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, profármaco, solvato o una mezcla de los mismos, en un humano con necesidad de ello.
También se proporcionan en la presente solicitud los compuestos como se describen en la presente para su uso en un método para inhibir el crecimiento o la proliferación de células cancerosas que comprende poner en contacto las células cancerosas con una cantidad eficaz de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, solvato o una mezcla de los mismos.
Kits
En la presente también se proporcionan kits que incluyen un compuesto de las fórmulas de la presente solicitud o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, solvato o mezcla de los mismos y un envase adecuado e instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, solvato o mezcla de los mismos, y una etiqueta e instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluyendo las enfermedades o afecciones, descritas en la presente.
En la presente también se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, solvato o mezcla de los mismos, en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, frasco, ampolla, jeringuilla precargada y bolsa intravenosa.
Composiciones farmacéuticas y modos de administración.
Los compuestos proporcionados en la presente se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, en la presente solicitud también se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de cualquiera de las fórmulas divulgadas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, solvato o mezcla de los mismos, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados de portadores, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y cargas sólidas inertes, diluyentes, incluyendo una solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Ver, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17a Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis individuales o múltiples. La composición farmacéutica puede administrarse mediante varios métodos que incluyen, por ejemplo, las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra por vía oral.
Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Las formas en las que pueden incorporarse las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para la administración por inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares.
La administración oral puede ser otra vía de administración de los compuestos descritos en la presente. La administración puede ser a través de, por ejemplo, cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico. Al elaborar las composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, el ingrediente activo se diluye habitualmente con un excipiente y/o se encierra dentro de tal portador que puede ser en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de comprimidos.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metil y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
Las composiciones que incluyen por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, solvato o mezcla de los mismos, pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Ejemplos de sistemas de liberación controlada se proporcionan en las Patentes de Estados Unidos N° 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; y 5.616.345. Otra formulación para su uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos descritos en la presente en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N° 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Tales parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal puede mezclarse con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de cualquiera de las fórmulas anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo puede dispersarse uniformemente por toda la composición de tal manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas.
Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en la presente pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede incluir un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. En otras realizaciones, las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una carpa de mascarilla o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Dosificación
El nivel de dosis específico de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular en el sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosificación puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto de fórmula por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Pueden ser apropiadas dosificaciones de entre aproximadamente 0,01 y 200 mg/kg. En algunas realizaciones, pueden ser apropiados aproximadamente 0,01 y 150 mg/kg. En otras realizaciones, puede ser apropiada una dosificación de entre 0,05 y 100 mg/kg. La normalización de acuerdo con el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan las dosis entre sujetos de tamaños muy dispares, como ocurre cuando se usa el fármaco tanto en niños como en humanos adultos o cuando se convierte una dosificación eficaz en un sujeto no humano como un perro en una dosis adecuada para un sujeto humano.
La dosificación diaria también puede describirse como una cantidad total de un compuesto de las fórmulas administrado por dosis o por día. La dosificación diaria de un compuesto puede estar entre aproximadamente 1 mg y 2 0 0 0 mg, entre aproximadamente 1 00 0 y 2 0 0 0 mg/día, entre aproximadamente 1 y 1 00 0 mg/día, entre aproximadamente 1 y 500 mg/día, entre aproximadamente 100 y 150 mg./día, entre aproximadamente 1 a 100 mg/día, entre aproximadamente 1 y 50 mg/día, entre aproximadamente 50 y 100 mg/día, entre aproximadamente 100 y 125 mg/día, entre aproximadamente 100 y 150 mg/día, entre aproximadamente 100 y 175 mg/día, entre aproximadamente 100 y 200 mg/día, entre aproximadamente 100 y 225 mg/día, entre aproximadamente 100 y 250 mg/día, entre aproximadamente 100 y 350 mg/día, entre aproximadamente 100 y 450 mg/día, entre aproximadamente 100 y 200 mg/día, o entre aproximadamente 100 y 500 mg/día,
Cuando se administra por vía oral, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede estar entre 1 mg y 1000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 100 mg/día, entre aproximadamente 1 y 50 mg/día, entre aproximadamente 50 y 100 mg./día, entre 100 y 200 mg/día, entre aproximadamente 200 y 300 mg/día, entre aproximadamente 300 y 400 mg/día, entre aproximadamente 400 y 500 mg/día, entre aproximadamente 100 y 150 mg/día, entre aproximadamente 150 y 200 mg/día, entre aproximadamente 200 y 250 mg/día, entre aproximadamente 75 y 150 mg/día, o entre aproximadamente 150 y 300 mg/día.
Los compuestos de la presente solicitud o las composiciones de los mismos pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día, usando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, la administración o el tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en la presente puede continuarse durante varios días; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría durante por lo menos 7 días, 14 días o 28 días, para un ciclo de tratamiento. En algún tratamiento, el compuesto o la composición del mismo se administra de manera continua, es decir, todos los días. Los ciclos de tratamiento son bien conocidos en la quimioterapia contra el cáncer y con frecuencia se alternan con períodos de reposo de aproximadamente 1 a 28 días, comúnmente aproximadamente 7 días o aproximadamente 14 días, entre ciclos. Los ciclos de tratamiento, en otras realizaciones, también pueden ser continuos.
En una realización particular, el método comprende administrar al sujeto una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a 500 mg de un compuesto de la fórmula anterior y aumentar la dosis en incrementos hasta que se logre la eficacia clínica. Pueden usarse incrementos de aproximadamente 1, 5, 10, 25, 50, 75 o 100 mg para aumentar la dosis. La dosis puede aumentarse diariamente, cada dos días, dos veces a la semana o una vez a la semana.
Síntesis de los compuestos
Los compuestos de la presente solicitud pueden prepararse usando los métodos divulgados en la presente y modificaciones rutinarias de los mismos, que serán evidentes dada la divulgación de la presente y los métodos bien conocidos en la técnica. Pueden usarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de la presente. La síntesis de los compuestos típicos descritos en la presente puede realizarse como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden adquirirse comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos. En general, los compuestos descritos en la presente son típicamente estables y aislables a temperatura y presión ambiente.
Síntesis general
Las realizaciones típicas de los compuestos descritos en la presente pueden sintetizarse usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente, dada la descripción en la presente, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida por otros materiales que tengan estructuras similares para dar como resultado productos que son correspondientemente diferentes. A continuación se dan descripciones de síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios pueden determinarse generalmente mediante inspección. Los materiales de partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones descritas en la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos en la presente.
Parámetros de reacción sintéticos
Los términos "solvente", "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" se refieren a un solvente inerte a las condiciones de la reacción que se describen junto con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol y similares). A menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la presente invención son solventes orgánicos inertes y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse usando el método mostrado en el Esquema de Reacción I.
Figure imgf000045_0001
Preparación de un compuesto de fórmula (1)
El compuesto de fórmula (1) puede elaborarse combinando los compuestos (A), (B) y (C) en presencia de un agente deshidratante. PG puede ser un grupo protector como terc-butoxicarbonilo (Boc) o fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Los compuestos (A), (B) y (C) están disponibles comercialmente o pueden elaborarse mediante los métodos que son comúnmente conocidos o usados por un experto en la técnica. B, R1, R2, R3 y R5 se definen en la presente. B' es B o un grupo que puede convertirse en B mediante transformación química como se describe en la presente, en cuyo caso B'-Z es B y Z es un grupo protector como Boc o Fmoc si es necesaria una manipulación adicional. El compuesto (A) se mezcla con el compuesto (B) en presencia de un agente de acoplamiento como difenilfosfito en un solvente como piridina. Después de agitar a una temperatura entre ambiente y 100° C durante de 1 a 5 horas, se añade el compuesto (C). La mezcla se agita adicionalmente a una temperatura entre ambiente y 100° C durante de 5 a 24 horas y se enfría a temperatura ambiente. Para extraer el compuesto de fórmula (1), se añade un solvente orgánico como acetato de etilo (EtOAc). Luego, la reacción se lava con ácido suave, agua y salmuera. La fase orgánica se concentra para obtener el compuesto de fórmula (1). El compuesto de fórmula (1) se purifica mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, como cromatografía en gel de sílice. Alternativamente, el compuesto de fórmula (1) se purifica directamente sin tratamiento acuoso. Alternativamente, el compuesto de fórmula (1) se usa en el paso siguiente sin purificación.
Preparación de un compuesto de fórmula (2)
El compuesto de fórmula (2) puede elaborarse eliminando el grupo(s) protector del compuesto de fórmula (1). Se usarán diferentes condiciones dependiendo del grupo protector que se esté utilizando. Si se desea eliminar un grupo Boc, el compuesto de fórmula (1) se disuelve en un solvente adecuado y se trata con un ácido adecuado. A modo de ejemplo, los solventes adecuados incluyen diclorometano o dioxano, y los ácidos adecuados incluyen ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o tribromuro de boro (BBr3). La reacción se lleva a cabo a temperaturas de entre -78° C y temperatura ambiente. Después de que se haya completado la reacción, se elimina el solvente para obtener el compuesto de fórmula (2). Si se desea eliminar un grupo Fmoc, el compuesto de fórmula (1) se disuelve en un solvente adecuado y se trata con una base adecuada. A modo de ejemplo, los solventes adecuados incluyen diclorometano o DMF, y las bases adecuadas incluyen piperidina. La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre 0° C y 50° C durante entre 0,5 y 24 horas. Después de que se haya completado la reacción, la reacción puede diluirse con agua y un solvente adecuado para la extracción, como EtOAc o diclorometano. El solvente se elimina para obtener el compuesto de fórmula (2 ) y se usa sin purificación adicional o se purifica mediante métodos conocidos, como cromatografía.
Preparación de un compuesto de fórmula (3) y (I)
El compuesto de fórmula (3) puede prepararse generalmente acoplando el compuesto de fórmula (2) y un R4-X apropiadamente sustituido, donde X es un halo, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado. Un ejemplo de una base adecuada es diisopropiletilamina, trietilamina o N-metilmorfolina. Un ejemplo de un solvente adecuado es N-metilpirrolidona (NMP), DMF, DMSO o isopropanol. Además, puede usarse un aditivo como fluoruro de potasio. La reacción se realiza típicamente a una temperatura entre 50° C y 150° C durante aproximadamente de 30 minutos a 24 horas. Alternativamente, la reacción puede realizarse en un microondas a una temperatura entre 100° C y 150° C durante aproximadamente de 30 minutos a 24 horas. En los casos en los que Z es R2 , este paso dará como resultado compuestos de fórmula (I). El compuesto de fórmula (3) también puede prepararse acoplando un compuesto de fórmula (2) con un ácido adecuado en presencia de un agente de acoplamiento, como HATU, DCC o carbonildiimidazol en presencia de una base como trietilamina. o diisopropiletilamina en un solvente adecuado como diclorometano o THF. Puede añadirse agua para inactivar la reacción una vez completada, y el precipitado puede filtrarse y luego disolverse en un solvente orgánico tal como diclorometano (DCM). Alternativamente, la reacción puede aislarse mediante dilución con un solvente orgánico inerte como EtOAc de diclorometano, seguido de un tratamiento acuoso. El producto puede aislarse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la eliminación del solvente a presión reducida. El producto puede purificarse usando cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, recristalización, precipitación o cromatografía del residuo. En algunos casos, este paso dará como resultado compuestos de fórmula (I). Si el compuesto de fórmula (3) contiene un grupo BOC, el grupo Boc puede eliminarse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica y descritos anteriormente en el paso 2 para dar compuestos de fórmula (I) donde R2 es H.
Preparación de un compuesto de fórmula (4)
El compuesto de fórmula (4), en el que Z es Boc, puede elaborarse eliminando el grupo(s) protector del compuesto de fórmula (1). El compuesto de fórmula (1) se disuelve en un solvente adecuado y se trata con un ácido adecuado. A modo de ejemplo, los solventes adecuados incluyen diclorometano o dioxano, y los ácidos adecuados incluyen ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o tribromuro de boro (BBr3). La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre -78° C y temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se elimina el solvente para obtener el compuesto de fórmula (4).
Preparación de un compuesto de fórmula (5)
El compuesto de fórmula (5) puede elaborarse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica, como la reacción del compuesto de fórmula (4) con un ácido y un agente de acoplamiento, como HATU, como se ha descrito anteriormente. Además, la amina puede alquilarse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica mediante la reacción de la amina con un compuesto que contiene aldehído o cetona en presencia de un agente reductor, como NaCNBH3 o triacetoxiborohidruro de sodio, en un solvente como metanol o diclorometano. Una vez completada la reacción, la reacción puede diluirse con agua y un solvente adecuado para la extracción, como EtOAc o diclorometano. El solvente se elimina para obtener el compuesto de fórmula (5) y se usa sin purificación adicional o se purifica mediante métodos conocidos, como cromatografía.
Preparación de un compuesto de fórmula (6 )
El compuesto de fórmula (6 ) puede elaborarse eliminando el grupo(s) protector del compuesto de fórmula (5) en el que el grupo protector es Fmoc. El compuesto de fórmula (5) se disuelve en un solvente adecuado y se trata con una base adecuada. A modo de ejemplo, los solventes adecuados incluyen diclorometano o DMF, y las bases adecuadas incluyen piperidina. La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre 0° C y 50° C durante entre 0,5 y 24 horas. Una vez completada la reacción, la reacción puede diluirse con agua y un solvente adecuado para la extracción, como EtOAc o diclorometano. El solvente se elimina para obtener el compuesto de fórmula (6 ) y se usa sin purificación adicional o se purifica mediante métodos conocidos, como cromatografía.
Debe entenderse que los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los métodos proporcionados en el Esquema de Reacción 1, partiendo de materiales conocidos por un experto en la técnica.
Después de la síntesis, los compuestos pueden aislarse en forma de una base libre o una sal de ácido trifluoroacético y caracterizarse adicionalmente mediante NMR. Los compuestos resultantes y sus caracterizaciones por NMR pueden representar o la base libre o la forma de sal. No se determina la proporción del compuesto original y la sal correspondiente.
Ejemplo 1. Preparación de un compuesto de fórmula (1) (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en la que n es 1, R1 es cloro, m es 0, B es 4,7-diazaespiro[2,5]octanilo, Z es Boc, PG es Fmoc, R5 es H y R3 es metilo
Figure imgf000047_0001
Se añadió difenilfosfito (2,8 ml, 15 mmol) a una solución de ácido 2-amino-6-clorobenzoico (449 mg, 2,6 mmol) y ácido (S)-2-(((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)propanoico (815 mg, 2,6 mmol) en piridina (2,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40° C durante 2 horas. Se añadió 7-amino-4,7-diazaespiro[2,5]octano-4-carboxilato de terc-butilo (744 mg, 3,3 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó a 55° C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se cargó en una columna de SiO2 cebada con hexanos. A continuación, el compuesto del título se purificó eluyendo con EtOAc en hexanos (0-50%) para proporcionar (S)-terc-butil 7-(2-(1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4,7-diazaespiro[2,5]octano-4-carboxilato. ES/MS m/z = 656,3 (M+H+).
B. Preparación de los siguientes compuestos de Fórmula (1) usando los métodos descritos en el Ejemplo 1A y el Esquema de Reacción I (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
terc-butil 4-(2-((S)-1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-(trifluorometil)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-1,4-diazepano-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)propil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3-metilbutil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5,8-dicloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)(ciclopropil)metil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
terc-butil 4-(2-((S)-1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)azepano-1-carboxilato;
(S)-terc-butil (1-(5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
terc-butil 3-(2-((S)-1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1-carboxilato;
terc-butil 4-(2-((S)-1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)azepano-1-carboxilato;
terc-butil 3-(2-((S)-1-((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidina-1-carboxilato;
terc-butil 3-(2-((S)-1-((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil (1-(5-cloro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-terc-butil4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1-carboxilato;
terc-butil ((1S)-1-(5-cloro-3-((1 R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-terc-butil (1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)(ciclopropil)metil)-5-cloro-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)propil)-5-cloro-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)(ciclopropil)metil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
terc-butil 4-(2-((S)-1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3,3-difluoropiperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil ((5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato; (R) -terc-butil 3-(2-((S)-1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidina-1 -carboxilato;
(S) -terc-butil 3-(2-((S)-1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidina-1 -carboxilato;
terc-butil 3-(2-((S)-1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 3-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)azetidina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 3-(2-((S)-1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(R) -terc-butil 3-(2-((S)-1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato; (S)
(S) -terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)propil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(1 R,5S)-terc-butil 6-(2-((S)-1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexane-3-carboxilato;
(1 R,5S)-terc-butil 6-(2-((S)-1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexane-3-carboxilato;
(lR,5S)-terc-butil 6-(2-((S)-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)(ciclopropil)metil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexane-3-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)pirrolidin-2-il)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)(ciclopropil)metil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-8-cloro-6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil ((5-cloro-3-morfolino-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato;
(R) -terc-butil 2-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato; (S) -terc-butil ((5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato; (S)-terc-butil (1-(5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-terc-butil (1-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-4 -il)carbamato; y
(S)-terc-butil (1-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidin-3 -il)carbamato.
Ejemplo 2. Preparación de un compuesto de fórmula (2) (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (2) en la que n es 1, R1 es cloro, m es 0, B es 4,7-diazaespiro[2,5]octanilo, Z es Boc, R5 es H, y R3 es metilo y PG es Fmoc en la Fórmula (1):
Figure imgf000049_0001
Se añadió piperidina (1,6 ml, 16 mmol) a una solución de (S)-terc-butil 7-(2-(1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3 (4H)-il)-4,7-diazaespiro[2,5]octano-4-carboxilato (2,16 g, 3,3 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 25° C durante 1 hora. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se cargó en una columna de SIO2 cebada con EtOAc. Luego, el compuesto del título se purificó eluyendo con MeOH en EtOAc (0-20%) para proporcionar (S)-terc-butil 7-(2-(1 -aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4,7-diazaespiro[2,5]octano-4-carboxilato. ES MS m/z = 434,2 (M+H+).
B. Preparación de los siguientes compuestos de Fórmula (2), usando los métodos descritos en el Ejemplo 2A y el Esquema de Reacción I (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
terc-butil 4-(2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-(trifluorometil)piperazina-1-carboxilato; (S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-1,4-diazepane-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1 -aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-1,4-diazepane-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1 -aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-aminopropil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-amino-3-metilbutil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-aminoetil)-5,8-dicloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(amino(ciclopropil)metil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
terc-butil 4-(2-((S)-1 -aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)azepano-1 -carboxilato;
terc-butil 3-(2-((S)-1 -aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
terc-butil 3-(2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidina-1-carboxilato;
terc-butil 4-(2-((S)-1 -aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1 -aminoetil)-5-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-aminoetil)-5-cloro-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(amino(ciclopropil)metil)-5-cloro-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3 (4H)-il)piperazina-1 -carboxilato; (S)-terc-butil 4-(2-(amino(ciclopropil)metil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato; (S)-terc-butil 4-(2-(1-aminoetil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
terc-butil 4-(2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato;
(R) -terc-butil 3-(2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidina-1-carboxilato;
(S) -terc-butil 3-(2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 3-(2-(1 -aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)azetidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 3-(2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1-carboxilato;
(R) -terc-butil 3-(2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1-carboxilato;
(S) -terc-butil 4-(2-(1 -aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-aminopropil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1-carboxilato;
(1 R,5S)-terc-butil 6-(2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato;
(1 R,5S)-terc-butil 6-(2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato;
(lR,5S)-terc-butil 6-(2-((S)-amino(ciclopropil)metil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-4-oxo-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-aminoetil)-8-cloro-6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil4-(2-(amino(ciclopropil)metil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato; y
(S)-terc-butil (1-(2-(1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-4-il)carbamato; y terc-butil (1-(2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidin-3-il)carbamato.
C. Preparación de un Compuesto de fórmula (2) en donde n es 1, R1 es cloro, B es -4-metilpiperazinilo, R5 es H, m es 0 y R3 es ciclopropilo y PG es Boc en la fórmula (1):
Figure imgf000051_0001
A una solución de (S)-terc-butil ((5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil) carbamato (3,0 g, 6,7 mmol) en dielorometano (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5,2 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a 25° C y se concentró para dar (S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolin-4 (3H)-ona. El compuesto del título se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. ES MS m/z 348.2 (M+H+).
D. Preparación de los siguientes compuestos de Fórmula (2), usando los métodos descritos en el Ejemplo 2C y el Esquema de Reacción I (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(l-metilpiperidin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona;
2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-3-((1 R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-aminoetil)-3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloroquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-5-cloro-3-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona;
(R) -3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-fluoro-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S) -2-(1 -aminoetil)-5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1 -il)quinazolin-4(3H)-ona; y
(S)-2-(amino(cic!opropil)metil)-5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona.
Ejemplo 3. Preparación de un compuesto de fórmula (3) (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (3) en la que n es 1, R1 es cloro, m es 0, B es 4,7-diazaespiro[2,5]octanilo, Z es Boc, R5 es H, A es un enlace sencillo, R3 es metilo y R4 es 2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-ilo:
Figure imgf000051_0002
Se agitó una mezcla de (S)-terc-butil 7-(2-(1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4,7-diazaespiro[2.5]octano-4-carboxilato (99 mg, 0,23 mmol), N,N-diisopropiletilamina (119 pl, 0,68 mmol) y 2,4-diamino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (39 mg, 0,23 mmol) en alcohol isopropílico (1 ml) en un microondas a 130° C durante 14 h. La mezcla se concentró para dar (S)-terc-butil 7-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidina-4-il)amino)etil)-4-oxoqumazolin-3(4H)-il)-4,7-diazaespiro[2,5]octano-4-carboxilato como un sólido y se llevó a la siguiente reacción sin purificación. ES/MS m/z 567.3 (M+H+).
B. Preparación de los siguientes compuestos de fórmula (3) o (I), usando los métodos descritos en el Ejemplo 3A y el Esquema de Reacción I (aquellos compuestos de fórmula (3) que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones o compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que no están abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
terc-butil 4-(5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-(trifluorometil)piperazina-1 -carboxilato;
terc-butil 4-(2-((S)-1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-(trifluorometil)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1 -(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-1,4-diazepano-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)propil)-4-oxoquinazolin3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-4-oxo-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-((6-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-4-oxo-2-(1-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)etil)quinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)-3-metilbutil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)-3-metilbutil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5,8-dicloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)(ciclopropil)metil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)metil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(ciclopropil(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)metil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)propil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-4-oxo-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)propil)quinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
terc-butil 4-(5-cloro-4-oxo-2-((S)-1-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)etil)quinazolin-3(4H)-il)azepano-1-carboxilato;
terc-butil 4-(5-cloro-2-((S)-1 -(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)azepano-1 -carboxilato;
terc-butil 3-(2-((S)-1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1-carboxilato;
terc-butil 4-(2-((S)-1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)azepano-1-carboxilato;
terc-butil 3-(2-((S)-1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidina-1-carboxilato;
terc-butil 4-(2-((S)-1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((6-amino-5-((5-fluoropiridin-2-il)etinil)pirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5,8-dicloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5,8-dicloro-2-(1-((6-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-((6-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-8-fluoro-4-oxo-2-(1-(tiazolo[5,4-dlpirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5,8-dicloro-4-oxo-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)metil)-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(ciclopropil(imidazo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-ilamino)metil)-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(((2-amino-5-ciano-6-metilpirimidin-4-il)amino)(ciclopropil)metil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil4-(2-(1-((2-amino-5-ciano-6-metilpirimidin-4-il)amino)propil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(ciclopropil(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)metil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)propil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(ciclopropil(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)metil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5,8-difluoro-2-(1 -(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
terc-butil 4-(5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3,3-difluoropiperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((6-amino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-((5-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-(furo[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato;
(R) -terc-butil 3-(5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidina-1 -carboxilato;
(S) -terc-butil 3-(5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 3-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)azetidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 3-(5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(R) -terc-butil 3-(5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(S) -terc-butil4-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((2-amino-5-ciano-6-metilpirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)propil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((2-amino-5-ciano-6-metilpirimidin-4-il)amino)propil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((2-amino-5-ciano-6-metilpirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(1 R,5S)-terc-butil 6-(5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-4-oxo-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-3(4H)-il)piperdina-1-carboxilato;
(1 R,5S)-terc-butil 6-(5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato;
(1 R,5S)-terc-butil 6-(2-((S)-1-((2-amino-5-ciano-6-metilpirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato;
(1 R,5S)-terc-butil 6-(5-cloro-2-((S)-ciclopropil((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)metil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato;
(1 R,5S)-terc-butil 6-(2-((S)-((2-amino-5-ciano-6-metilpirimidin-4-il)amino)(ciclopropil)metil)-5-cloro-4 oxoquinazolin-3(4H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato;
terc-butil 4-(5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)azepano-1-carboxilato;
terc-butil 4-(2-((S)-1-((2-amino-5-ciano-6-metilpirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)azepano-1 -carboxilato;
terc-butil 4-(5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)azepano-1-carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-((2-amino-6-cloro-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1 -(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dibidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 1). 1H Nm R (400 MHz, DMSO-afe) 57.84 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 4H), 7.46 (s, 2H), 7.24 - 7.02 (m, 2H), 5.40 (d, J = 8 . 6 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.51 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.29 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 1.56 (ddt, J = 13.2, 8.3, 4.2 Hz, 3H), 0.60 (dddd, J = 30.3, 16.6, 8.8 , 3.9 Hz, 3H), 0.39 (dq, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H). ES/MS m/z = 481.2 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)metil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 59.93 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 18.0, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.06 (m, 4H), 5.38 - 5.21 (m, 1H), 4.33 - 4.03 (m, 2H), 3.61 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 4H), 1.55 (dtd, J = 13.3, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 0.57 (pd, J = 8.8 , 4.7 Hz, 3H), 0.41 (dq, J = 7.8, 4.3, 3.7 Hz, 1H). ES/MS m/z = 490.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 3). 1H n MR (400 MHz, DMSO-afe) 57.70 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 6 . 68 - 6.57 (m, 3H), 6.27 (s, 3H), 5.49 (td, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H). ES/MS m/z = 531.2 (M+H+).
2,4-diamino-6-(((1S)-1-(5-cloro-3-((1 R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 4). 1H NMR (400 MHz, DMSO-afe)) 59.60 (s, 1 H), 9.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 38.4 Hz, 4H), 7.74 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.44 (m, 2H), 5.34 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.78 (p, J = 9.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.34 (dq, J = 17.2, 10.6, 9.5 Hz, 2H), 2.22 (q, J = 8.8 , 7.1 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ES/MS m/z = 480.2 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-arbonitrilo (Compuesto 5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 57.99 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 5.72 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6 . 8 Hz, 3H). ES/MS m/z = 440.1 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 6 ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 58.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.72 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z = 439.0 (M+H+).
(S)-terc-butil 4-(2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)metil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(8-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-3-morfolino-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 121). 1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57.77 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 5.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.84 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 0.69 -0.59 (m, 1H), 0.59 - 0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.31 (m, 1H). ES/MS m/z = 468.2 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)metil)-3-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 122) 1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 59.95 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 18.0, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.06 (m, 6H), 5.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 0.69 - 0.59 (m, 1H), 0.59 - 0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.31 (m, 1H). ES/MS m/z = 468.2 (M+H+).
(R) -2,4-diamino-6-(2-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-l)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 124). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 57.69 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.10 - 3.83 (m, 4H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H). ES/MS m/z = 541.3 (M+H+).
(S) -2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 125). 1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 57.72 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.35 (s, 3H), 5.63 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 0H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 22.1, 10.9 Hz, 2H), 2.19 (qp, J = 1.4, 0.5 Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z = 545.2 (M+H+).
(S)-terc-butil (1-(2-(1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-4-il)carbamato;
(S)-terc-butil (1 -(5-cloro-2-(1 -((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-il)piperidin-4-il)carbamato; y
terc-butil (1-(2-((S)-1-((6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pirrolidin-3-il)carbamato.
C. Preparación de un compuesto de fórmula (3), donde A es CO, R1 es cloro, m es 0, B es piperazinilo, Z es Boc, R5 es hidrógeno, R3 es metilo y R4 es 3-aminopiperazin-2-ilo:
Figure imgf000056_0001
A (S)-terc-butil 4-(2-(1-aminoetil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato (200 mg, 0,49 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (279 mg, 0,735 mmol) y ácido 3-amino-2-pirazincarboxílico (196 mg, 1,1 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió agua y la mezcla se lavó con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en un sistema de HPLC de fase inversa ejecutado del 0 al 95% de ACN en agua (0,1% de TFA) para dar (S)-terc-butil 4-(2-(1-(3-aminopirazina-2-carboxamido)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato. ES/MS m/z = 529.2 (M+H)+
D. Preparación de los siguientes compuestos de Fórmula (3), usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 3C y el Esquema de Reacción I (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
(S)-terc-butil 4-(2-(1-(3-amino-5,6-dimetilpirazina-2-carboxamido)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(2-(1-(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidine-3-carboxamido)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1 -carboxilato;
(S)-terc-butil 4-(5-cloro-2-(1-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxamido)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato; y
(S)-terc-butil 4-(2-(1-(3-amino-6-cloropirazina-2-carboxamido)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato.
Ejemplo 4. Preparación de un compuesto de fórmula (I) (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I), donde n es 1, R1 es cloro, B es 4,7-diazaespiro[2, 5]octanilo, m es 0, R5 es hidrógeno, A es un enlace sencillo, R3 es metilo y R4 es 2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-ilo:
Figure imgf000057_0001
A una solución de (S)-terc-butil 7-(5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxoquinazolina-3(4H)-il)-4,7-diazaespiro [2,5] octano-4-carboxilato (130 mg, 0,23 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La solución de reacción se agitó durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de HPLC de fase inversa realizado del 0 al 95% de ACN en agua (0,1% de TFA) para dar (S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-il)-3,4-dihidroqunazolin-2-il)etil)amino) irimidin-5-carbonitrilo.
(Compuesto 7). Existe como una mezcla de rotámeros. 1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 59.54 - 9.34 (m, 1H), 8.87 (s, 0.5H), 8 . 66 (s, 0.5H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 5.71 - 5.55 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 17.1, 12.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 1H), 3.54 (d, J = 11.7 Hz, 0.5H), 3.42 (t, J = 11.8, 11.3 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 11.9 Hz, 0.5H), 3.27 - 3.15 (m, 0.5H), 76 (dd, J = 18.0, 12.0 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6 . 8 Hz, 1.5H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.13 -0.88 (m, 3H). ES/MS m/z = 467.1 (M+H+).
B. Preparación de los siguientes compuestos de fórmula (I), usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 4A y el Esquema de reacción I (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
2.4- diamino-6-(((S)-1-(3-((S)-azepan-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 8 ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.64 (bs, 2H), 7.84 (bs, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (bs, 2H), 7.19 (bs, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 2H), 2.17-1.86 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H). ES/MS m/z =454.2 (M+H+).
2.4- diamino-6-(((S)-1-(3-((R)-azepan-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 9). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.69 (bs, 1H), 8.61 (bs, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.75 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (bs, 2H), 7.11 (bs, 2H), 5.63 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H). ES/MS m/z =454.2 (M+H+).
2-amino-4-(((S)-1-(3-((S)-azepan-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 10). 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d6) 58.61 (bs, 2H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (bs, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.4 Hz, 3H). ES/MS m/z =453.2 (M+H+).
2- amino-4-(((S)-1-(3-((R)-azepan-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 11). 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d6) 58.63 (br, 2H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.54-7.12 (br, 2H), 5.63 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.54 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H). ES/MS m/z =453.2 (M+H+).
3- ((S)-azepan-4-il)-5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 12). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58 . 6 8 (br, 2H), 7.88 (bs, 1H), 7.75 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (bs, 4H), 5.54 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.17-1.87 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.4 Hz, 3H). ES/MS m/z =463.1 (M+H+).
3- ((R)-azepan-4-il)-5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 13). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.69 (br, 2H), 7.85 (bs, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (bs, 2H), 5.56 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.54 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H). ES/MS m/z =463.1 (M+H+).
4- (((1 S)-(3-((1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)-2-amino-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 14). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 59.24 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 7.78 (dd, J=8.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (bs, 2H), 5.38 (dd, J=7.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=11.8 , 5.7 Hz, 1H), 3.63-3.46 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 0.74 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.53 (m, 1H). ES/MS m/z =463.2 (M+H+).
4-(((1 S)-(3-((1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)-2,6-diaminopirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 15). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.35 (bs, 1H), 8.78 (bs, 1H), 7.78 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.46 (bs, 2H), 7.22 (bs, 3H), 5.38 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=12.1, 5.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=11.8 , 5.9 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.88 (t, J=2.7 Hz, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.52 (m, 1H). ES/MS m/z =464.1 (M+H+).
4-(((1 S)-1 -(3-((1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2-amino-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.21 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.73 (dd, J=9.6, 8 . 8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.8 , 4.4 Hz, 1H), 7.40 (bs, 2H), 5.86 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 4H), 2.92 (t, J=2.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z =455.1 (M+H+).
4-(((1 S)-1 -(3-((1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2,6-diaminopirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 17). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.22 (bs, 1H), 8.73 (bs, 1H), 7.67 (dd, J=8.8 , 9.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.35 (bs, 2H), 7.19 (bs, 2H), 5.78 (m, 1H), 3.59 (dd, J=11.9, 5.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z =456.3 (M+H+).
(S)-5-cloro-3-(piperidin-4-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 18). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 59.37 (s, 1H), 8 . 88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.60 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (br, 1H), 7.75 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 5.84 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.69 (d, J=6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z =442.2 (M+H+).
4-(((1 S)-1 -(3-((1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2,6-diaminopirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 19). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.27 (bs, 1 H), 8.75 (bs, 1 H), 7.73 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z =438.1 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 20). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.07 (d, J=10.4 Hz, 1H), 8.73 (br, 1H), 7.73 (dd, J=9.6, 8.7 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.55 (bs, 2H), 7.43 (bs, 2H), 5.58 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z =468.1 (M+H+).
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 21). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.03 (d, J=10.9 Hz, 1H), 8.67 (m, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.73 (dd, J=9.6, 8.7 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.56-7.29 (br, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.10 (dt, J=12.5, 9.6 Hz, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z =458.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 22). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58 . 8 0 (d, J=11.1 Hz, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.38 (br, 3H), 5.54 (td, J=8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.16-2.81 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H). ES/MS m/z =454.2 (M+H+).
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 23). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d6) 58.75 (d, J=10.9 Hz, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.48-7.30 (br, 1H), 5.55 (td, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.56-3.25 (m, 2H), 3.21-2.76 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.05­ 1. 88 (m, 2H), 1.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H). ES/MS m/z =453.2 (M+H+).
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 24). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d6) 59.40 (m, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.63 (br, 1 H), 8.39 (bs, 1H), 7.76 (dd, J=8.4, 7.7 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.23 (br, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.18-2.84 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.91 (m, 1.5H), 1.58 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.37-1.22 (m, 0.5H). ES/MS m/z =439.2 (M+H+).
(S)-5-doro-2-(1-((2,6-diammo-5-doropirimidin-4-il)ammo)etil)-3-(piperidm-4-il)quinazolm-4(3H)-ona (Compuesto 25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 59.34 (s, 1H), 8.65 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.86 (bs, 2H), 7.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.63 (bs, 1H), 4.42 (br, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.86 (bs, 1H), 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.40-1.23 (m, 1H). ES/MS m/z =449.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 26). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.41 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8 . 68 (d, J=11.4 Hz, 1H), 8.49 (bs, 3H), 8.30 (bs, 2H), 7.77 (dd, J=8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.47 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.09-2.86 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41-1.18 (m, 4H). ES/MS m/z =440.2 (M+H+).
2.4- diamino-6-(((S)-1-(5-doro-4-oxo-3-((R)-piperidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 27). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.01 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.70-8.51 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.54 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.48 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.73 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.96-2.76 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 1H), 1.89 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.69-1.40 (m, 4H). ES/MS m/z =440.2 (M+H+).
2.4- diamino-6-(((S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-((S)-piperidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 28). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.97 (d, J=11.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 5.47 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.36 (t, J=11.4 Hz, 1H), 4.00 (q, J=11.2 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.87 (q, J=12.4 Hz, 1H), 2.62 (q, J=14.5, 11.7 Hz, 1H), 1.89 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.64-1.41 (m, 4H). ES/MS m/z =440.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(azetidin-3-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 29). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58.01 (t, J=6 . 6 Hz, 2H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.85­ 7.69 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.29-7.10 (m, 1H), 7.10-6.94 (m, 1H), 5.51-5.34 (m, 1H), 1.61 -1.51 (m, 4H), 1.49 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J=6.3 Hz, 2H). ES/MS m/z =412.1 (M+H+).
2.4- diamino-6-(((S)-1-cloro-4-oxo-3-((S)-pirrolidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 30). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.01 (s, 1H), 8.61 (dt, J=11.8 , 7.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.10 (s, 2H), 5.54 (p, J=6.3 Hz, 1H), 4.99 (tq, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.27-3.05 (m, 3H), 2.39-2.22 (m, 2H), 1.50 (d, J=6.3 Hz, 3H). ES/MS m/z =426.2 (M+H+).
2.4- diamino-6-(((S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-((R)-pirrolidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 31). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.13-8.93 (m, 1H), 8.60 (dd, J=11.8 , 6.2 Hz, 1H), 7.74 (q, J=6.9, 5.9 Hz, 2H), 7.58 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 5.57 (p, J=6 . 6 Hz, 1H), 5.00 (tt, J=9.6, 4.9 Hz, 1H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.29 (ddd, J=14.0, 9.3, 5.4 Hz, 1H), 2.15 (dtd, J=13.4, 8.8 , 4.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J=6.3 Hz, 3H). ES/MS m/z =426.2 (M+H+).
(S)-3-amino-6-cloro-N-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamide (Compuesto 32). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.26 (d, J=10.9 Hz, 1H), 9.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.80 (q, J=10.8, 10.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (q, J=13.7, 10.8 Hz, 3H), 7.59 (ddd, J=10.0, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 5.51 (p, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.23-4.00 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 3.04 (td, J=17.5, 15.3, 8.3 Hz, 1H), 1.53 (d, J=6 . 6 Hz, 3H), 1.26-1.18 (m, 1H). ES/MS m/z =463.1 (M+H+).
(S)-3,5-diamino-6-cloro-N-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamide (Compuesto 33). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.94 (d, J=11.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J=11.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=12.3, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 3H), 5.56-5.41 (m, 1H), 4.21 -4.02 (m, 2H), 3.40 (dd, J=21.6 , 12.2 Hz, 2H), 3.27 (dd, J=17.0, 12.0 Hz, 3H), 3.17-3.00 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 1H). ES/MS m/z =478.1 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(1 -(furo[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)etil)-3-(piperazin-1 -il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 34). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.08 (s, 1H), 8 . 88 (d, J=11.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=11.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=11.3, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.90 (p, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.13 (dtd, J=18.7, 12.4, 2.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.32 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.12 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.98-2.75 (m, 1H), 1.56 (d, J=6 . 8 Hz, 3H). ES/MS m/z =426.2 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(1-((5-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 35) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.68 (td, J=8.0, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (ddt, J=8.1, 4.4, 1.0 Hz, 2H), 5.88 (p, J=6.9 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.18-2.98 (m, 1H), 2.85-2.66 (m, 1H), 1.53 (d, J=6 . 8 Hz, 3H). ES/MS m/z =476.1 (M+H+).
(S)-2-amino-N-(1-(5-doro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamide (Compuesto 36) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 59.00-8.85 (m, 2H), 8.77-8.51 (m, 3H), 7.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8 , 4.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.71 (p, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.21 (td, J=12.0, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 4.08 (td, J=12.1, 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=16.1, 12.6 Hz, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.21 (dd, J=22.9, 11.6 Hz, 2H), 1.53 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z =468.2 (M+H+).
(S)-2-(1-((6-amino-5-doropirimidm-4-il)amino)etil)-5-doro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 37). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58 . 8 6 (d, J=10.9 Hz, 1H), 8.72-8.50 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81-7.66 (m, 1H), 7.63-7.45 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.71 (p, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.21-4.01 (m, 2H), 3.48­ 3.25 (m, 3H), 3.09 (q, J=11.4 Hz, 1H), 2.82 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.51 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z =435.1 (M+H+).
2,4-diammo-6-(((1S)-1-(5-doro-3-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroqumazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 38). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.37 (s, 1H), 9.82­ 9.52 (m, 1H), 8.23 (d, J=94.7 Hz, 3H), 7.81 (tt, J=8.0, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (dtd, J=8.4, 6.4, 5.1 Hz, 2H), 5.71-5.52 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.12-3.88 (m, 1H), 3.58 (d, 4H), 2.89-2.61 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 1H), 1.65-1.39 (m, 3H). ES/MS m/z =476.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5,8-difluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 39). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.45 (s, 1H), 8.89 (d, J=12.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 3H), 7.78 (td, J=9.4, 4.1 Hz, 1H), 7.48-7.22 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.22-3.99 (m, 3H), 3.81-3.67 (m, 1H), 3.48­ 3.14 (m, 4H), 2.90 (dd, J=113.3, 21.6 Hz, 1H), 1.51 (d, J=6 . 6 Hz, 3H). ES/MS m/z =443.2 (M+H+).
(S)-5,8-difluoro-2-(1-(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 40). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.41 (d, J=11.5 Hz, 1H), 9.34 (d, J=6 . 6 Hz, 1H), 8.90 (dq, J=21.8 , 11.3, 9.6 Hz, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.78-7.59 (m, 2H), 7.33-7.19 (m, 1H), 5.94-5.73 (m, J=6.7 Hz, 1H), 4.18-3.97 (m, 2H), 3.46-3.20 (m, 4H), 3.12 (q, J=11.4 Hz, 1H), 2.90 (q, J=12.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J=6.8 , 1.3 Hz, 3H). ES/MS m/z =428.2 (M+H+).
(S)-2-(ciclopropil(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)metil)-5,8-difluoro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 41). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.25 (dd, J=22.3, 9.2 Hz, 2H), 8.76 (d, J=13.2 Hz, 1H), 8.23-7.97 (m, 2H), 7.83-7.57 (m, 2H), 7.41-7.13 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.11 (ddd, J=33.4, 13.3, 10.3 Hz, 2H), 3.53 (t, J=1.2 Hz, 2H), 3.44-3.12 (m, 4H), 1.76-1.44 (m, 1H), 0.81 -0.27 (m, 3H). ES/MS m/z =454.2 (M+H+). (S)-5-cloro-2-(1-(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)propil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 42). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.33 (d, J=11.7 Hz, 1H), 9.26 (s, 0H), 8 . 88 (dt, J=22.5, 11.1 Hz, 1H), 8.21-8.01 (m, 2H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 2H), 5.70 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.37-3.97 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 3H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.24 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.10 (dq, J=23.0, 11.3 Hz, 2H), 2.13-1.90 (m, 2H), 1.06 (t, 3H). ES/MS m/z =440.2 (M+H+).
(S)-5-doro-2-(cidopropil(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)metil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 43). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.41 (d, J=11.4 Hz, 1H), 9.34-9.14 (m, 1H), 8.82 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.21-8.00 (m, 2H), 7.77-7.62 (m, 2H), 7.55 (ddt, J=16.7, 7.8, 1.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.14 (ddd, J=35.2, 13.7, 10.7 Hz, 2H), 3.45-3.20 (m, 3H), 3.15 (d, J=12.1 Hz, 0H), 3.02 (s, 1H), 1.68-1.47 (m, 1H), 0.72­ 0.51 (m, 3H), 0.51 (s, 1H). ES/MS m/z =452.2 (M+H+).
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 44). 1 H n MR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.29 (d, J=1 1.1 Hz, 1 H), 8 . 8 6 (d, J=12.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=78.3 Hz, 1H), 7.80-7.63 (m, 1H), 7.63-7.42 (m, 2H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.27-3.96 (m, 2H), 3.26 (d, J=13.2 Hz, 3H), 3.08-2.75 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.07-1.79 (m, J=6.7, 6.3 Hz, 2H), 1.09-0.86 (m, 3H). ES/MS m/z =454.2 (M+H+).
(S)-2-amino-4-(((5-doro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroqumazolm-2-il)(ddopropil)metil)ammo)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 46). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.40 (d, J=10.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J=11.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.87-7.69 (m, 1H), 7.59 (ddt, J=16.8, 7.8, 1.5 Hz, 2H), 5.19 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.20-4.04 (m, 2H), 3.53 (d, J=1.7 Hz, 0H), 3.36 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.25 (t, J=14.5 Hz, 2H), 3.05 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.52 (h, J=1.9 Hz, 1H), 2.42 (q, J=1.9 Hz, 1H), 2.40-2.38 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 1H), 0.71-0.43 (m, 3H), 0.36 (dq, J=8.3, 4.1 Hz, 1H). ES/MS m/z =466.2 (M+H+).
(S)-5-doro-2-(cidopropil(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)metil)-8-fluoro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)ona (Compuesto 47). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.35 (d, J=10.5 Hz, 1H), 9.24 (d, J=6 . 8 Hz, 1H), 8.89­ 8.69 (m, 1H), 8.11 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.74-7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.8 , 4.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.24-4.00 (m, 2H), 3.45-3.29 (m, 1H), 3.26 (d, J=12.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.97 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.61 (ddt, J=12.9, 8.9, 4.6 Hz, 1H), 0.59 (dq, J=7.3, 5.3, 4.7 Hz, 4H), 0.53-0.34 (m, 1H). ES/MS m/z =470.2 (M+H+). (S)-2,4-diamino-6-(((5-doro-8-fluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(cidopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 48). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.49 (d, J=13.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J=11.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.81 -7.64 (m, 1H), 7.58 (dt, J=8.4, 3.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.09 (q, J=12.1, 11.7 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=16.4, 11.6 Hz, 2H), 3.24 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.35-1.11 (m, 1H), 0.69-0.43 (m, 3H), 0.34 (s, 1H). ES/MS m/z =485.2 (M+H+).
(S)-5,8-didoro-3-(piperazin-1-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 49) H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 59.28 (s, 1H), 8.83-8.67 (m, 1H), 8.59 (dd, J=18.4, 8 . 6 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.06 (dtd, J=19.4, 12.5, 2.7 Hz, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.22 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.07 (q, J=12.0 Hz, 1H), 2.58 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z =477.1 (M+H+).
(S)-5-doro-8-fluoro-3-(piperazin-1-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 50). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 59.29 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J=11.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=11.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 4.3 Hz, 1H), 5.86 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.17-3.97 (m, 2H), 3.11 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.76 (q, J=11.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J=0.9 Hz, 0H), 1.58 (d, J=6 . 8 Hz, 3H). ES/MS m/z =461.1 (M+H+).
(S)-5-doro-2-(1-((6-doropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 51). (H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J=10.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.23 (dd, J=8.8 , 1.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.7, 8.7 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=8.7, 4.4, 1.1 Hz, 1H), 5.89 (p, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.26-3.99 (m, 2H), 3.53-3.27 (m, 4H), 3.20 (q, J=12.2, 11.0 Hz, 1H), 2.84 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.74-1.59 (m, 3H). ES/MS m/z =489.1 (M+H+).
(S)-5,8-didoro-2-(1-((6-doropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 52). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 9.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.72 (q, J=11.4, 10.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.8 , 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.8 , 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (pd, J=6.7, 2.0 Hz, 1H), 4.24-4.11 (m, 1H), 4.11­ 3.97 (m, 1H), 3.51-3.27 (m, 2H), 3.27-3.09 (m, 1H), 2.88-2.68 (m, 1H), 2.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 3H). ES/MS m/z =505.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5,8-didoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 53). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.05 (d, J=1 1 . 6 Hz, 1 H), 8.81-8.58 (m, 1 H), 7.98 (dt, J=8.6 , 0.9 Hz, 1H), 7.92-7.63 (m, 5H), 7.58 (dt, J=8.5, 0.9 Hz, 1H), 5.66 (h, J=6.4 Hz, 1H), 4.09 (qd, J=11.3, 2.1 Hz, 2H), 3.43 (dd, J=18.0, 12.4 Hz, 2H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.03 (q, J=11.3 Hz, 1H), 2.85-2.61 (m, 1H), 1.51 (d, J=6 . 6 Hz, 3H). ES/MS m/z =475.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-doro-8-fluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 54). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) 59.11-8.92 (m, 1 H), 8.67 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 7.72 (q, J=8.5, 7.8 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=8.8 , 4.4 Hz, 1H), 7.54-7.34 (m, 5H), 7.34-7.01 (m, 3H), 5.66 (p, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.10 (tdd, J=12.3, 9.5, 2.7 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=19.4, 12.2 Hz, 2H), 3.35-3.19 (m, 2H), 3.14-2.95 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z =459.2 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 55). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.82 (d, J=10.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J=11.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 5.74 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.11 (dt, J=14.5, 11.3 Hz, 2H), 3.36 (dt, J=21.4, 11.4 Hz, 4H), 3.10 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.87-2.67 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z =426.2 (M+H+).
(S)-3-amino-N-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamide (Compuesto 56). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 5H), 7.58-7.49 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.31 -3.14 (m, 2H), 3.14-2.93 (m, 1H), 2.93-2.61 (m, 1H), 1.49 (d, J=6 . 6 Hz, 3H), ES/MS m/z =429.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 57). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.60 (s, 1H), 9.08 (d, J=11.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J=38.4 Hz, 4H), 7.74 (dd, J=8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.44 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.31-3.14 (m, 2H), 3.14-2.93 (m, 1H), 2.93-2.61 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z =441.2 (M+H+).
(S)-2-(1-((6-amino-5-((5-fluoropiridin-2-il)etinil)pirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 58). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J=14.8 Hz, 1H), 8.14-8.06 (m, 0H), 7.93 (ddt, J=8.9, 4.5, 2.0 Hz, 1H), 7.88-7.72 (m, 1H), 7.61 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=7.5, 3.8, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.68-5.46 (m, 1H), 4.17 (t, J=12.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J=12.7 Hz, 1H), 3.46­ 3.34 (m, 1H), 3.30 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J=13.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.58-1.33 (m, 2H). ES/MS m/z =520.2 (M+H+).
(S)-3-amino-N-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)-5,6-dimetilpirazina-2-carboxamide (Compuesto 59). 1H NMr (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.43 (d, J=10 . 8 Hz, 1 H), 8.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.77 (td, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.57 (dt, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.51 (h, J=6.6 , 6.1 Hz, 1H), 4.29-4.04 (m, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.31 (tt, J=33.8, 16.1 Hz, 4H), 3.07 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 4H), 1.62-1.44 (m, 2H). ES/MS m/z =457.2 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5-metil-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 60). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58.11 (dd, J=27.0, 4.8 Hz, 2H), 7.71-7.55 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.30-7.14 (m, 1H), 6.45 (dd, J=7.5, 3.5 Hz, 1H), 5.74 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=52.3, 13.7 Hz, 3H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.07 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.2 Hz, 4H). ES/MS m/z =405.2 (M+H+).
2,4-diamino-6-(((1S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 61). 1 H Nm R (400 MHz, DMSO-d6 ) 57.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.36 (p, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.18-3.99 (m, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.68 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.19-2.98 (m, 3H), 1.44 (d, J=6.9 Hz, 3H). ES/MS m/z =509.1 (M+H+).
4-amino-6-(((1S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 62). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 57.89 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (br s, 2H), 5.58 (p, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.20 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.09 (t, J=11.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.24-3.05 (m, 3H), 1.44 (d, J=6 . 8 Hz, 3H). ES/MS m/z =494.1 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 63). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 9.42 (d, J=11.6 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 5.84 (p, J=7.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J=12.2 Hz, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.86 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.49 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 (dt, J=25.1,6.4 Hz, 4H). ES/MS m/z =452.1 (M+H+).
(S)-5-cloro-3-(1,4-diazepan-1 -il)-2-(1 -(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 64). Exists as a "1:1 mixture of rotamers. 1H NMR (400 m Hz, DMSO-d6 ) 59.34 (d, J=6.3 Hz, 0.5H), 9.28 (d, J=6.7 Hz, 0.5H), 8.73 (s, 2H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.69 (td, J=8.0, 3.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 6.01 (p, J=6.9 Hz, 0.5H), 5.92 (p, J=6 . 8 Hz, 0.5H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.86 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 0.5H), 3.81-3.71 (m, 0.5H), 3.63-3.15 (m, 5H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.62 (dd, J=6.8 , 3.4 Hz, 3H). ES/MS m/z =440.1 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(1-(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 65). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 59.26 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.94-8.84 (m, 1H), 8.71-8.56 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.72 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 5.84 (p, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.14 (dtd, J=21.1, 12.1, 2.8 Hz, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.33 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.17 (q, J=12.1 Hz, 1H), 2.90 (q, J=11.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J=6 . 8 Hz, 3H). ES/MS m/z =426.1 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 72). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 58.97-8.86 (m, 1H), 8.69-8.54 (m, 1H), 7.76 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 5.57 (p, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.21-4.04 (m, 2H), 3.51-3.34 (m, 2H), 3.35-3.21 (m, 2H), 3.03 (q, J=12.1 Hz, 1H), 2.79 (q, J=12.2 Hz, 1H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z =450.1 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(1,4-diazepan-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 6 6 ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 58.69-8.58 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J=6 . 6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 5.86 (p, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.62-3.15 (m, 6 H), 2.03 (s, 2H), 1.50 (d, J=6 . 8 Hz, 3H). ES/MS m/z =440.1 (M+H+). (S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(1,4-diazepan-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 67). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 58.69-8.59 (m, 2H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (td, J=8.1, 1.2 Hz, 2H), 7.35 (s, 2H), 5.81 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=14.8, 10.2 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.53-3.09 (m, 6 H), 1.94 (d, J=25.3 Hz, 2H), 1.51 (d, J=6 . 8 Hz, 3H). ES/MS m/z =440.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 6 8 ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.00-8.88 (m, 1H), 8.76-8.60 (m, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.76 (dd, J=8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 5.51-5.42 (m, 1H), 4.24-4.04 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 2H), 3.35-3.21 (m, 2H), 3.12-2.84 (m, 2H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H). ES/MS m/z =455.2 (M+H+). (S)-2-(1-((5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 69). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58.21 (s, 1H), 7.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.85-5.78 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.53-3.05 (m, 4H), 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z =505.1 (M+H+).
(S)-5-cloro-3-(piperazin-1-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 70). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 59.32 (s, 1H), 8.72 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.64-8.51 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 5.88 (t, J=6 . 8 Hz, 1H), 4.24-4.06 (m, 2H), 3.51-3.05 (m, 5H), 2.81 (s, 1H), 1.61 (d, J=6 . 8 Hz, 3H). ES/MS m/z =443.1 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(1-((6-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 71). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.00 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.87-8.78 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.67-8.63 (m, 0H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.21 (d, J=8 . 8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8 . 8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.89 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.22-4.06 (m, 2H), 3.50-3.12 (m, 5H), 2.89-2.75 (m, 1H), 1.65 (d, J=6 . 8 Hz, 3H). ES/MS m/z =471.1 (M+H+).
(S)-5-cloro-3-(piperazin-1-il)-2-(1-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 73). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.96-8.88 (m, 1H), 8.85-8.75 (m, 1H), 8.68-8.52 (m, 2H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.92 (p, J=7.1 Hz, 1H), 4.24-4.06 (m, 2H), 3.50-3.12 (m, 5H), 2.96-2.81 (m, 1H), 1.66 (d, J=6 . 8 Hz, 3H). ES/MS m/z =437.1 (M++).
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-3-metilbutil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 74). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.89-8.64 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.54 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (br s, 2H), 5.86 (ddd, J=11.1, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 3H), 3.38-3.24 (m, 1H), 3.15- 2.88 (m, 2H), 1.94 (ddd, J=14.0, 10.7, 4.1 Hz, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.52 (ddd, J=13.2, 9.4, 3.6 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z =483.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-3-metilbutil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 75). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.88-8.76 (m, 1H), 8.77-8.61 (m, 1H), 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 5.75-5.62 (m, 1H), 4.25 (td, J=12.5, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (td, J=12.2, 2.0 Hz, 1H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.40-3.21 (m, 2H), 3.15- 2.86 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z =468.2 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5,8-dicloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 76). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.82-8.73 (m, 1H), 8.65-8.51 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (br s, 2H), 5.72 (p, J=6.9 Hz, 1H), 4.17-3.98 (m, 2H), 3.49-3.21 (m, 4H), 3.16-2.98 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z =460.1 (M+H+).
(S)-4-amino-6-(((5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 102). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.87-8.74 (m, 1h ), 8.66-8.49 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (br s, 2H), 5.32­ 5.21 (m, 1H), 4.24-4.04 (m, 2H), 3.46-3.06 (m, 5H), 2.83-2.65 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 0.63-0.50 (m, 3H), 0.46-0.35 (m, 1H). ES/MS m/z =452.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 77). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.05-8.90 (m, 1H), 8.71-8.52 (m, 1H), 7.78 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (br s, 2H), 7.59 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.36-5.20 (m, 1H), 4.25-4.06 (m, 2H), 3.51-3.03 (m, 5H), 2.78-2.60 (m, 1H), 1.63-1.46 (m, 1H), 0.71-0.48 (m, 3H), 0.42-0.30 (m, 1H). ES/MS m/z =467.2 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(ciclopropil(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)metil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 78). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.32 (s, 1H), 8.85-8.75 (m, 1H), 8.66-8.49 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.27­ 4.05 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.33-3.18 (m, 3H), 2.81 (s, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 0.67-0.57 (m, 3H), 0.51 -0.45 (m, 1H). ES/MS m/z =469.1 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 79). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d6) 58.85-8.74 (m, 1H), 8.68-8.54 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 5.61 (td, J=7.5, 5.7 Hz, 1H), 4.14 (td, J=12.4, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (td, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.45-3.31 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.14-2.81 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H). ES/MS m/z =440.1 (M+H+).
(S)-5-cloro-3-(piperazin-1-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)propil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 80). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 59.33 (s, 1H), 8.88-8.77 (m, 1H), 8.72-8.54 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.78 (td, J=7.6, 5.5 Hz, 1H), 4.22 (td, J=12.5, 2.3 Hz, 1H), 4.13 (td, J=12.6, 2.4 Hz, 1H), 3.56-3.35 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.25-2.94 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H). ES/MS m/z =457.1 (M+H+).
3-(azepan-4-il)-5-cloro-2-((S)-1-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 81). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58.94-8.89 (m, 1H), 8 . 66 (s, 1H), 8.46 (br s, 2H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 5.89-5.74 (m, 1H), 4.59-4.43 (m, 1H), 3.31-2.88 (m, 6 H), 2.28-1.54 (m, 7H). ES/MS m/z =450.2 (M+H+).
3-(azepan-4-il)-5-cloro-2-((S)-1 -(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 82). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.41-9.32 (m, 1H), 8.58-8.36 (m, 2H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 5.80-5.68 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 1H), 3.10 (d, J=35.4 Hz, 6 H), 2.24-1.88 (m, 3H), 1.78-1.55 (m, 4H). ES/MS m/z =439.2 (M+H+).
4- amino-6-(((1S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 83). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.82 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.37 (s, 2H), 5.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.38 (m, 1H). ES/MS m/z =425.0 (M+H+).
4-amino-6-(((1S)-1-(3-(azepan-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 84). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99-7.88 (m, 1H), 7.72 (td, J=8.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.17-1.83 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.38 (m, 1H). ES/MS m/z =438.9 (M+H+).
4- amino-6-(((1S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-(pirrolidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 85). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 5.67 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z =411.1 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 8 6 ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (td, J=7.8, 7.7, 1.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 2H), 5.66 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.92 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.50 (d, J=6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z =425.0 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(8-cloro-6-fluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrilo (Compuesto 126). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.64 (s, 1 H), 9.02 (d, J=1 1 . 2 Hz, 1 H), 8.34 (s, 3H), 8.23 (s, 2H), 8.14 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.2, 2.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.22-3.99 (m, 2H), 3.47-3.29 (m, 2H), 3.29-3.14 (m, 1H), 3.15-2.86 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 1.54 (d, J=6 . 6 Hz, 3H). ES/MS m/z =459.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(5,8-difluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 127). 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.44 (s, 1H), 8.84 (d, J=11.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.88 (s, 2H), 7.76 (td, J=9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (ddt, J=10.4, 9.1, 2.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.07 (p, J=10.4, 8.7 Hz, 2H), 3.65-3.17 (m, 4H), 3.09 (s, 1H), 1.53 (s, 1H), 0.75-0.41 (m, 3H), 0.41-0.16 (m, 1H). ES/MS m/z =469.2 (M+H+).
(S)-2-Amino-4-cloro-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 128). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.32 (d, J=10.9 Hz, 1h ), 8 . 65 (d, J=11.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 3H), 5.65 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.19-2.97 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1. 88 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3H). ES/MS m/z =459.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 129). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 57.90 (s, 4H), 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.55 (p, J=7.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J=11.5 Hz, 1H), 3.33 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.23­ 3.07 (m, 3H), 2.02 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.50 (d, J=6.9 Hz, 3H). ES/MS m/z =455.1 (M+H+).
4-amino-6-(((1S)-1-(3-(3-aminopirrolidin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 130). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.08 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 3H), 7.80-7.51 (m, 3H), 7.37 (s, 2H), 5.82-5.68 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.86 (dd, J=10.5, 7.4 Hz, 0.5H), 3.81-3.64 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 0.5H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.42-3.13 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.23-1.81 (m, 1H), 1.55-1.47 (m, 3H). ES/MS m/z =426.1 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 131). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.99 (s, 1H), 7.83 (s, 3H), 7.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.50 (dq, J=8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 5.63 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.88 (t, J=11.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.11 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.76-1.50 (m, 2H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z =440.2 (M+H+).
Ejemplo 5. Preparación de un compuesto de fórmula (4) (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
A. Preparación de un compuesto de fórmula (4) en la que n es 1, R1 es cloro, m es 0, B es piperazinilo, PG es Fmoc, R5 es hidrógeno y R3 es etilo.
Figure imgf000065_0001
A una solución de (S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)propil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperazina-1-carboxilato (3,10 g, 4,81 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (12 ml). La solución de la reacción se agitó durante 2 horas y se concentró para dar (S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)carbamato como un sólido. El compuesto del título se pasó a la siguiente reacción sin purificación adicional. ES/MS m/z = 544.3 (M+H+).
B. Preparación de los siguientes compuestos de Fórmula (4), usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 5A y el Esquema de Reacción I (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil ((5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
y
(9H-fluoren-9-il)metil ((1S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-(pirrolidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato.
Ejemplo 6. Preparación de un compuesto de fórmula (5) (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (5) en la que n es 1, R1 es cloro, m es 0, B es 4-(4-trifluorometilfenilmetil)piperazinilo, R3 es etilo, PG es Fmoc, R5 es hidrógeno:
Figure imgf000066_0001
A una mezcla de (S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)carbamato (253 mg, 0,465 mmol) y carbonato de potasio (383 mg, 2,77 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se le añadió 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno (127 mg, 0,530 mmol). La mezcla se agitó a 55° C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo 2 veces con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar (S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-4-oxo-3-(4)-(4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)carbamato que se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. ES MS m/z = 702,3 (M+H+).
A una solución de (S)-terc-butil 4-(2-(1-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)propil)-5-cloro-4-oxoquinazolina-3(4H)-il) piperazina-1-carboxilato (3,10 g, 4,81 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (12 ml). La solución de la reacción se agitó durante 2 horas y se concentró para dar (S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)carbamato como un sólido. El compuesto del título se pasó a la siguiente reacción sin purificación adicional. ES/MS m/z = 544.3 (M+H+).
B. Preparación de los siguientes compuestos de Fórmula (5), usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 6A y el Esquema de Reacción I (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-3-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-3-(4-(4-metoxibencil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil(1-(5-cloro-3-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-4-oxo-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil(1-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato; (S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-4-oxo-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-3-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(9H-fluoren-9-il)metil ((1S)-1 -(5-cloro-4-oxo-3-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato; y
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil(1-(5-cloro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato. C. Preparación de un compuesto de fórmula (5) en la que B es 4-neopentilpiperazinilo, n es 1, R1 es cloro, m es 0, R4 es 2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-ilo, R3 es metilo y R5 es hidrógeno
Figure imgf000067_0001
A una solución de (S)-2,4-diamino-6-(((3-(3-aminopropil)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil) amino)pirimidin-5-carbonitrilo (200 mg, 0,45 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió pivaldehído (198 mg, 2,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1900 mg, 9,0 mmol). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (40 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en un sistema de fase inversa ejecutado del 0 al 95% de ACN en agua (TFA al 0,1%) para dar (S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-neopentilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirirnidina-5-carbonitrilo como un sólido. ES/MS m/z = 511.2 (M+H+).
D. Preparación de los siguientes compuestos de fórmula (I), usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 6C y el Esquema de Reacción I (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil ((3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(3-(4-(2-(tert-butoxi)etil)piperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato;
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato; y
(S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-3-(4-neopentilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato.
Ejemplo 7. Preparación de un compuesto de fórmula (6) (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (6) en la que n es 1, R1 es cloro, m es 0, B es 4-(4-trifluorfenilmetil)piperazinilo, R3 es etilo y R5 es hidrógeno.
Figure imgf000067_0002
Se añadió piperidina (0,092 ml, 0,93 mmol) a una solución de (S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(5-cloro-4-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)carbamato (187 mg, 0,266 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,3 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 25° C durante 2 horas. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se cargó en una columna de SiO2 cebada con EtOAc. La purificación con cromatografía eluyendo con MeOH en EtOAc (0-20%) proporcionó (S)-2-(1-aminopropil)-5-cloro-3-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona como un sólido. ES/MS m/z = 480.2 (M+H ).
B. Preparación de los siguientes compuestos de Fórmula (6), usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 7A y el Esquema de Reacción I (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
(S)-2-(1-aminopropil)-5-cloro-3-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminopropil)-5-cloro-3-(4-(4-metoxibencil)piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloroquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminopropil)-3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloroquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminopropil)-3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-8-fluoroquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-(4-(2-(tert-butoxi)etil)piperazin-1-il)-5-cloroquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(4-neopentilpiperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-(1-bencilpiperidin4-il)-5-cloroquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1 -aminoetil)-3-(4-bencilpiperazin-1 -il)-5-cloro-8-fluoroquinazolin-4(3H)-ona; y
2-((S)-1-aminoetil)-5-cloro-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona.
Ejemplo 8. Preparación de un compuesto de fórmula (I) (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que n es 1, R1 es cloro, m es 0, B es 4-(4-trifluorofenilmetil)piperazinilo, R3 es etilo, R5 es hidrógeno y R4 es 2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-ilo
Figure imgf000068_0001
Se agitó una mezcla de (S)-2-(1-aminopropil)-5-cloro-3-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (38 mg, 0,079 mmol), N,N-diisopropiletilamina (20 gl, 0,115 mmol) y 2,4-diamino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (14 mg, 0,80 mmol) en alcohol isopropílico (1 ml) en un microondas. a 130° C durante 8 horas. La mezcla de reacción se adsorbió sobre gel de sílice y se cargó en una columna de SiO2 cebada con EtOAc. Luego, el compuesto del título se purificó eluyendo con MeOH en EtOAc (0-20%) para proporcionar (S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo. (Compuesto 87). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.75-7.67 (m, 3H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 6.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (br s, 2H), 5.54-5.44 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.71-3.53 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.39-2.13 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H). ES/MS 613.2 (M+H+).
B. Preparación de los siguientes compuestos de fórmula (I), usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 8A y el Esquema de Reacción I (aquellos compuestos que no llevan a compuestos abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos):
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroqumazolm-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 88). 1H NMR (400 MHz, Óxido de deuterio) 59.75 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.55 (s, 3H), 7.00 (d, J=42.9 Hz, 1H), 6.72-6.43 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.87 (d, J=50.5 Hz, 2H), 2.81-2.58 (m, 2H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.96 (s, 6H). ES/MS m/z = 483.2 (M+H+).
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 89). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.75-7.68 (m, 3H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.55- 5.42 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H). ES/MS m/z = 612.2 (M+H+).
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-3-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 90). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.71 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.57­ 7.47 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 5.52-5.43 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.57-3.40 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 4H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H). ES/MS m/z = 562.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 91). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (br s, 2H), 5.54­ 5.44 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.32-2.08 (m, 2H), 1.95-1.74 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H). ES/MS m/z = 563.2 (M+H+). (S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-(4-metoxibencil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 92). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 0H), 6.59 (br s, 2H), 5.55- 5.42 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 3H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.95-2.71 (m, 3H), 2.29-2.02 (m, 2H), 1.98-1.71 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H). ES/MS m/z = 575.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-(((3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 93). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.78-7.63 (m, 1H), 7.52 (ddt, J=11.9, 7.8, 1.0 Hz, 2H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 3H), 5.38 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.01 (td, J=11.1, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (td, J=11.9, 11.3, 3.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=23.4, 10.2 Hz, 2H), 2.69 (ddd, J=32.4, 11.3, 2.6 Hz, 2H), 2.41-2.26 (m, 1H), 2.01 (td, J=10.9, 9.7, 2.8 Hz, 1H), 1.43 (dtd, J=13.2, 8.1, 5.2 Hz, 1H), 0.61-0.38 (m, 3H), 0.39-0.24 (m, 1H). ES/MS m/z = 557.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 94). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d6) 57.70 (td, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.73-6.52 (m, 3H), 6.27 (s, 2H), 5.49 (td, J=8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.14-3.96 (m, 1H), 3.87 (t, J=10.4 Hz, 1H), 3.63-3.40 (m, 2H), 3.14 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.83 (t, J=12.9 Hz, 2H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.96-1.73 (m, 2H), 1.04 (dd, J=6.1, 1.0 Hz, 1H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H). ES/MS m/z = 545.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 95). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.62 (dd, J=9.6, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.23 (h, J=4.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.59-6.46 (m, 2H), 6.40-6.05 (m, 2H), 5.48 (td, J=8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.57­ 3.35 (m, 2H), 3.10 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=17.9, 11.1 Hz, 2H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.09 (td, J=11.5, 3.1 Hz, 1H), 1.92-1.72 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H). ES/MS m/z = 563.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-(2-(tert-butoxi)etil)piperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 96). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.66 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.86-7.66 (m, 1H), 7.57 (ddt, J=7.6, 5.2, 1.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 5.69 (p, J=6.8 Hz, 1H), 4.23 (dt, J=24.4, 12.3 Hz, 2H), 3.71-3.55 (m, 4H), 3.42-3.17 (m, 4H), 3.00 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J=1.0 Hz, 9H). ES/MS m/z = 541.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 97). 1H nMr (400 MHz, DMSO-d6) 57.76 (td, J=8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.64-7.45 (m, 2H), 7.27 (d, J=23.3 Hz, 2H), 5.73-5.57 (m, 1H), 4.73 (q, J=9.5, 7.0 Hz, 4H), 4.28-4.08 (m, 2H), 3.78 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.61-3.20 (m, J=25.4, 24.7 Hz, 4H), 2.98 (d, J=17.9 Hz, 1H), 2.80 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 3H). ES/MS m/z = 497.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-neopentilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 98). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.72 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J=8.0, 4.0, 1.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 5.62 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.03 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.07 (d, J=2.8 Hz, 2H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H). ES/MS m/z = 511.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 99). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.76 (bs, 1H), 7.75 (dd, J=8.8, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.34 (bs, 2H), 7.12 (bs, 2H), 6.44 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.04 (br, 2H), 3.49 (br, 4H), 3.08 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.4 Hz, 3H). ES/MS m/z = 504.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 100). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.31 (s, 1H), 7.89­ 7.67 (m, 3H), 7.67-7.49 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.98 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H). ES/MS m/z = 522.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 101). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.94 (s, 1h ), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 5H), 7.25 (bs, 2H), 7.06 (bs, 2H), 5.66 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.19-2.98 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H). ES/MS m/z = 530.2 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 103). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.75 (dd, J=8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.55-3.21 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 2.95-2.61 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.56 (d, J=6.4 Hz, 3H). ES/MS m/z = 507.1 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 104). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.61 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.56 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.18 (q, J=10.2 Hz, 2H), 3.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.90 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.93 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.61 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.54 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.46 (d, J=11.2 Hz, 1H). ES/MS m/z = 531.1 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 105). 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d6) 58.12 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (bs, 2H), 6.49 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.35 (br, 3H), 3.55 (d, J=18.2 Hz, 4H), 3.17 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z = 489.2 (M+H+).
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 106). 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d6) 58.34 (s, 1H), 7.74 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.03 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.54 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H). ES/MS m/z = 521.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 107). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8.15 (bs, 3H), 7.86 (bs, 2H), 7.75 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 3.96 (qd, J=10.8, 2.8 Hz, 2H), 3.23 (q, J=10.1 Hz, 2H), 3.11 -2.77 (m, 4H), 2.77-2.58 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z = 523.2 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 108). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.89 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (br, 3H), 5.57 (m, 1H), 4.11 -3.82 (m, 2H), 3.39 3.09 (m, 2H), 2.97 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.92 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.43-2.26 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z = 532.1 (M+H+).
(S)-2-amino-4-((1-(5-doro-4-oxo-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroqumazolm-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidma-5-carbomtrilo (Compuesto 109). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.26 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.56 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.21 (q, J=10.1 Hz, 2H), 3.10-2.79 (m, 4H), 2.64 (td, J=11.0, 2.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z = 522.2 (M+H+).
(S)-2-amino-4-doro-6-((1-(5-doro-4-oxo-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolm-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 110). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.02 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.40 (bs, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.15-3.84 (m, 2H), 3.20 (q, J=10.0 Hz, 2H), 3.10-2.80 (m, 4H), 2.64 (td, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.30 (td, J=11.3, 2.9 Hz, 1H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z = 542.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-doro-3-(4-(2,2-difluoroetil)piperazm-1-H)-4-oxo-3,4-dihidroqumazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 111). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.99 (bs, 2H), 7.79 (bs, 4H), 7.75 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.21-3.00 (m, 7H), 2.77 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z = 505.2 (M+H+).
(S)-5-doro-2-(1-((2,6-diammo-5-doropmmidin-4-il)ammo)etil)-3-(4-(2,2-difluoroetil)piperazm-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 112). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 57.85 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.57 (bs, 1H), 7.50 (bs, 3H), 6.25 (t, J=55.1 Hz, 1H), 5.59 (qd, J=7.2, 6.4 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.05 (m, 6H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.46-2.26 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z = 514.1 (M+H+).
(S)-2-amino-4-doro-6-((1-(5-doro-3-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 113). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.57 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (bs, 1H), 6.32 (t, J=54.7 Hz, 1H), 5.63 (qd, J=7.2, 6.8 Hz, 1H), 4.08 (dt, J=22.7, 11.5 Hz, 2H), 3.38-3.00 (m, 6H), 2.99-2.62 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z = 524.1 (M+H+).
(S)-2-amino-4-((1-(5-doro-3-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroqumazolm-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 114). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.16 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.59 (bs, 3H), 7.59-7.53 (m, 2H), 6.33 (t, J=54.7 Hz, 1H), 5.65 (dq, J=6.8 Hz, 1H), 4.10 (dt, J=22.4, 11.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.95-2.70 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z = 504.2 (M+H+).
(S)-5-doro-3-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pmmidin-7-ilammo)etil)quinazolm-4(3H)-ona (Compuesto 115). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 59.32 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.70 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.37 (t, J=54.5 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.17 (ddd, J=23.2, 11.2 Hz, 2H), 3.57-3.13 (m, 6H), 3.13-2.61 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H). ES/MS m/z = 507.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-bendlpiperazin-1-il)-5-doro-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroqumazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 116). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.09 (s, 1H), 7.72 (dd, J=9.6, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 5H), 7.34 (bs, 2H), 7.12 (bs, 2H), 5.73 (m, 1H), 4.34 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.53 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.45-3.20 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.7 Hz, 3H). ES/MS m/z = 549.2 (M+H+).
(S)-3-(4-bendlpiperazm-1-H)-5-doro-2-(1-((2,6-diammo-5-doropmmidm-4-il)amino)etil)-8-fluoroqumazolin-4(3H)-ona (Compuesto 117). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 510.22 (s, 1H), 7.71 (dd, J=9.6, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 5H), 7.28 (bs, 2H), 5.61 (m, 1H), 4.43-4.07 (m, 5H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.46­ 3.29 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 3H). ES/MS m/z = 558.2 (M+H+).
(S)-2-amino-4-((1-(3-(4-bendlpiperazin-1-il)-5-doro-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroqumazolm-2-il)etil)ammo)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 118). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 10.09 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.6, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 5H), 7.30 (bs, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.35 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.20-4.04 (m, 2H), 3.54 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.43-3.22 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3H). ES/MS m/z = 548.2 (M+H+).
2,4-diamino-6-(((1S)-1-(5-doro-4-oxo-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 119). 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.15 (bs, 1H), 7.86 (bs, 2H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 5.69-5.59 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.38-2.06 (m, 2H), 1.53 (m, 3H). ES/MS m/z = 508.1 (M+H+).
(S)-2-(1 -((9H-purin-6-il)amino)etil)-5-cloro-3-(1 -metilpiperidin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 120). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.63 (s, 1H), 8.44 (br, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.74 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.29-3.03 (m, 3H), 2.78 (d, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.67 (d, J=6.5 Hz, 3H). ES/MS m/z = 439.2 (M+H+).
(S)-2-(1-((6-amino-5-((5-fluoropiridin-2-il)etinil)pirimidin-4-il)amino)etil)-3-(azetidin-3-il)-5-cloroquinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 132). Es/MS m/z = 491.1 (M+H+).
(S)-5-cloro-2-(1-(imidazo[2,1-f-][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 133). ES/m S m/z = 452.0 (M+H+).
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 134). eS/MS m/z = 522.2 (M+H+).
2-((S)-1 -((9H-purin-6-il)amino)etil)-5-cloro-3-(1 -etilpirrolidin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 135). ES/MS m/z = 439.1 (M+H+).
2.4- diamino-6-(((S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 136). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76­ 7.65 (m, 1H), 7.54 (ddt, J=9.0, 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.17-7.05 (m, 1H), 6.71 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.62 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.7 Hz, 1H), 3.95-3.82 (m, 3H), 3.79 (td, J=7.9, 4.0 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J=12.1,7.9, 4.3 Hz, 1H), 1.90 (tt, J=11.9, 7.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J=6.3 Hz, 3H). ES/MS m/z = 427.1 (M+H+). 2.4- diamino-6-(((S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 137). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58.16 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.75 (ddd, J=8.0, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.16 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 5.65 (h, J=6.7 Hz, 1H), 4.73 (dp, J=15.8, 8.4, 7.8 Hz, 1H), 4.17 (qd, J=7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.76 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J=11.8, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 1.59-1.51 (d, 3H). ES/MS m/z = 427.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(5,8-dicloro-3-ciclobutil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 138).
Ejemplos biológicos
Los compuestos de fórmula (I) se caracterizaron por su actividad enzimática contra las isoformas de PI3K. Las actividades se midieron usando un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución temporal (TR-FRET). EL TR-FRET monitorizó la formación de la molécula de trifosfato de 3,4,5-inositol que competía con PIP3 marcada con fluorescencia por unirse a la proteína del dominio de homología de pleckstrina GRP-1. Un aumento en el producto fosfatidilinositido 3-fosfato dio como resultado una disminución en la señal TR-FRET ya que el fluoróforo marcado se desplazó del sitio de unión a la proteína GRP-1.
Las isoformas de PI3K de Clase I se expresaron y purificaron como proteínas recombinantes heterodiméricas. Todos los reactivos y tampones de ensayo para el ensayo TR-FRET se adquirieron de Millipore. Las isoformas de PI3K se analizaron en condiciones de tasa inicial en presencia de Hepes 25 mM (pH 7,4) y ATP 2x Km (75-500 pM), 2 pM PIP2, glicerol al 5%, MgCl25 mM, NaCl 50 mM, 005% de (v/v) Chaps, ditiotreitol 1 mM y 1% (v/v) de DMSO en las siguientes concentraciones para cada isoforma: PI3Ka, PI3Kp y PI3K5 entre 25 y 50 pM, y P|3Ky a 2 nM. Los compuestos de la Tabla 1 y el Compuesto X ((S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo) se añadieron a la solución de ensayo y se incubaron durante 30 minutos a 25° C. Las reacciones se terminaron con una concentración final de EDTA 10 mM, PIP3 marcado 10 nM y proteína detectora GRP-1 marcada con europio 35 nM antes de leer TR-FRET en un lector de placas Envision (Ex.: 340 nm; Em: 615/665 nm; 100 ps de retardo y 500 ps de ventana de lectura).
Los resultados se normalizaron en base a controles positivos (wortmanina 1 pM) y negativos (DMSO), y los valores de IC50 para PI3K a, p, 5, y y se calcularon a partir del ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una ecuación de cuatro parámetros. Estos ensayos generalmente produjeron resultados dentro de 3 veces la media informada.
La Tabla 2 resume los resultados de los valores de IC50 (nM) para las isoformas p, 5 y y de PI3K. Los resultados indican que ciertos compuestos de fórmula (I) inhiben tanto PI3K5 como PI3Kp. Además, el Compuesto X mostró una IC50 de PI3K5 de 0,2 nM, IC50 de PI3Kp0 de 11 nM, y una IC50 de PI3Ky de 7 r|M. La proporción de PI3Ky/PI3KP para el Compuesto X es de 0,6. Los resultados indican que ciertos compuestos tienen una mayor selectividad para PI3Kp sobre PI3Ky en comparación con el compuesto X. Los compuestos de la Tabla 1a se analizaron usando el mismo ensayo y los resultados se resumen en la Tabla 2a.
Tabla 2. Los valores de IC50 (nM) para las ¡soformas p, 5, y y de PI3K (aquellos ejemplos no abarcados por las reivindicaciones se roorcionan solamente ara roósitos comarativos
Figure imgf000073_0001
(continuación)
Figure imgf000074_0001
continuación
Figure imgf000075_0001
(continuación)
Figure imgf000076_0001
Tabla 2. Los valores de IC50 (nM) para las isoformas p, 5, y y de PI3K (aquellos ejemplos no abarcados por las reivindicaciones se proporcionan solamente para propósitos comparativos)
Figure imgf000076_0002

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
Figure imgf000077_0001
en donde
n es 0, 1,2 o 3;
m es 0, 1 o 2;
A es un enlace sencillo o C(O);
B es heterocicloalquilo de tres a diez miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N y O, en donde el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, sulfonilo opcionalmente sustituido, arilo C3-8 opcionalmente sustituido, heteroarilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y -NH2 ;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-10;
R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un grupo aromático y por lo menos dos heteroátomos seleccionados de N, O, o S, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres miembros seleccionados independientemente de halo, ciano, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4, y -NH2 ; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, en donde R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos,
en donde los términos "alquilo opcionalmente sustituido", "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido", "haloalquilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo opcionalmente sustituido", "alcoxi opcionalmente sustituido", "sulfonilo opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido" y "heteroarilo opcionalmente sustituido", significan que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el grupo designado pueden o no ser reemplazados con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol y tiona;
o
b) n es 1 o 2;
m es 0, 1, o 2;
A es un doble enlace o C(O);
B es un heterocicloalquilo de cuatro a ocho miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N y O, en donde el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-8, en donde cada una de las fracciones de alquilo C1-6 está opcionalmente sustituida con arilo C6-10 o alcoxi C1-6, en donde el arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8, y cicloalquilo C3-8, en donde el heterocicloalquilo C3-8 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, -NH2, alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-10;
R4 es un heteroarilo de seis a doce miembros que tiene por lo menos un grupo aromático y por lo menos dos átomos de nitrógeno, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres miembros seleccionados independientemente de halo, ciano, -NH2 , haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, y alquinilo C2-4; y
R5 es hidrógeno, metilo, etilo, o propilo, en donde R3, R5 y los átomos a los que están unidos pueden formar opcionalmente un grupo heterocíclico de cinco miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero, o una mezcla de los mismos, en donde
(i) cada R1 se selecciona de cloro, bromo, flúor, metilo, etilo y propilo; y/o
(ii) cada R2 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, -NH2 , metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo, fluoropropilo, preferiblemente cada R2 se selecciona de -NH2 , metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo, trifluoropropilo, difluoropropilo, fluoropropilo; y/o
(iii) R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo y ciclobutilo; y/o
R5 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo y propilo: o
R3 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente pirrolidinilo; y/o
(iv) R4 es un heteroarilo que tiene por lo menos un anillo aromático y por lo menos dos átomos de nitrógeno, en donde R4 está opcionalmente sustituido con dos o tres miembros seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, -NH2 y alquilo C1-4,
preferiblemente R4 es un pirimidinilo o pirazinilo, en donde la fracción de pirimidinilo o pirazinilo está opcionalmente sustituida con dos o tres miembros seleccionados independientemente de bromo, cloro, fluoro, ciano, metilo, etilo, propilo, y -NH2 , o
R4 se selecciona de purinilo, tiazolopirimidinilo, piridopirimidinilo, tienopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo, e imidazotriazinilo; en donde cada fracción está opcionalmente sustituida con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de bromo, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, y -NH2 ; y/o
(v) B es azepanilo, diazepanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo o piperazinilo; cada uno de las fracciones de azepanilo, diazepanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, y piperazinilo está opcionalmente sustituida con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, y cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido,
preferiblemente B es azepanilo, diazepanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o piperazinilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:
2.4- diamino-6-(((S)-1-(3-((S)-azepan-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
2.4- diamino-6-(((S)-1-(3-((R)-azepan-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
2-amino-4-(((S)-1-(3-((S)-azepan-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
2- amino-4-(((S)-1-(3-((R)-azepan-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
3- ((S)-azepan-4-il)-5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)quinazolin-4(3H)-ona;
3-((R)-azepan-4-il)-5-cloro-2-((S)-1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)quinazolin-4(3H)-ona;
3-(azepan-4-il)-5-cloro-2-((S)-1-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona;
3- (azepan-4-il)-5-cloro-2-((S)-1 -(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona; y
4- amino-6-(((1S)-1-(3-(azepan-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-5-cloro-3-(1,4-diazepan-1 -il)-2-(1 -(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona; y
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(1,4-diazepan-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
2.4- diamino-6-(((S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-((S)-pirrolidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
2.4- diamino-6-(((S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-((R)-pirrolidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
4-amino-6-(((1S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-(pirrolidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2.4- diamino-6-(((1S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
4-amino-6-(((1S)-1-(3-(3-aminopirrolidin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; y
2-((S)-1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-5-cloro-3-(1-etilpirrolidin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona;
2.4- diamino-6-(((S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; y
2.4- diamino-6-(((S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5carbonitrilo;
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5-cloro-3-(piperidin-4-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-(piperidin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-((1-(5-metil-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-5-cloro-3-(1-metilpiperidin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-amino-4-cloro-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(1 ’-metil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
2.4- diamino-6-(((S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-((R)-piperidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
2.4- diamino-6-(((S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-((S)-piperidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
4- amino-6-(((1S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; y
(S)-4-amino-6-((1-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5-cloro-2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)metil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona; (S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metil-pirimidina-5- carbonitrilo;
(S)-3-amino-6-cloro-N-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida; (S)-3,5-diamino-6-cloro-N-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida;
(S)-5-cloro-2-(1-(furo[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-5-cloro-2-(1-((5-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-amino-N-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;
(S)-2-(1-((6-amino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5,8-difluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5,8-difluoro-2-(1-(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(ciclopropil(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)metil)-5,8-difluoro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona; (S)-5-cloro-2-(1-(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)propil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-5-cloro-2-(ciclopropil(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)metil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona; (S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2-amino-4-(((5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5-cloro-2-(ciclopropil(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)metil)-8-fluoro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino) pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5,8-dicloro-3-(piperazin-1-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-5-cloro-8-fluoro-3-(piperazin-1-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-5-cloro-2-(1-((6-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona; (S)-5,8-dicloro-2-(1-((6-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5,8-dicloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-3-amino-N-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-3-amino-N-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)-5,6-dimetilpirazina-2-carboxamida;
(S)-5-cloro-2-(1-(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2-(1-((5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-5-cloro-3-(piperazin-1-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-5-cloro-2-(1-((6-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-5-cloro-3-(piperazin-1-il)-2-(1-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-3-metilbutil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-3-metilbutil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-4-amino-6-((1-(5,8-dicloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5-cloro-2-(ciclopropil(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)metil)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-5-cloro-3-(piperazin-1-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)propil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-4-amino-6-(((5-cloro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(8-cloro-6-fluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(5,8-difluoro-4-oxo-3-(piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5-cloro-2-(1-(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)-3-(piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-3-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-(4-metoxibencil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(((3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-(2-(tert-butoxi)etil)piperazin-1-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-neopentilpiperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2-amino-4-cloro-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-cloro-3-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-(4-(2,2-diiluoroetil)piperazin-1-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-amino-4-cloro-6-((1-(5-cloro-3-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-3-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-5-cloro-3-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-2-(1-(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ilamino)etil)quinazolin- 4(3H)-ona; (S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoroquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-amino-4-((1-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo; y
(R) -2,4-diamino-6-(2-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S) -2,4-diamino-6-((1-(3-(azetidin-3-il)-5-cloro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2.4- diamino-6-(((1S)-1-(5-cloro-3-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
2.4- diamino-6-(((1S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
4- amino-6-(((1S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)piperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5- carbonitrilo;
(S)-5-cloro-2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)metil)-3-morfolinoquinazolin-4(3H)-ona; y (S)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-3-morfolino-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo;
una sal farmacéuticamente aceptable o atropisómero del mismo.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un atropisómero.
5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección en un humano con necesidad de ello, en donde la enfermedad o afección se selecciona de cáncer, enfermedades malignas hematológicas, leucemias, linfomas, trastornos mieloproliferativos, síndromes mielodisplásicos, neoplasias de células plasmáticas, tumor sólido, inflamación, fibrosis, trastornos autoinmunes, afecciones alérgicas, hipersensibilidad, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, trastornos renales, infecciones virales, obesidad y enfermedades autoinmunes.
7. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad o afección es artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, dermatitis, alopecia, nefritis, vasculitis, enfermedad de Alzheimer, hepatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante diabetes, rechazo agudo de órganos trasplantados, linfomas, mielomas múltiples, leucemias, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de estómago, cáncer de piel, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales, cáncer de huesos, o sarcoma de tejidos blandos.
8. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el tumor sólido se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y cáncer de mama.
9. Un método ex-vivo para inhibir la actividad de un polipéptido de fosfatidilinositol 3-quinasa poniendo en contacto el polipéptido con el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos.
10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos para su uso en un método para inhibir reacciones inmunes excesivas o destructivas o el crecimiento o una proliferación de células cancerosas.
11. Un kit que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos y una etiqueta y/o instrucciones de uso.
12. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de doble enlace, racemato, estereoisómero, enantiómero, diaestereómero, atropisómero o una mezcla de los mismos de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en terapia.
ES15739040T 2014-06-13 2015-06-10 Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa Active ES2833025T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462012222P 2014-06-13 2014-06-13
PCT/US2015/035157 WO2015191752A1 (en) 2014-06-13 2015-06-10 Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2833025T3 true ES2833025T3 (es) 2021-06-14

Family

ID=53674247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15739040T Active ES2833025T3 (es) 2014-06-13 2015-06-10 Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10092563B2 (es)
EP (1) EP3154958B1 (es)
JP (1) JP6454736B2 (es)
KR (1) KR20170012557A (es)
CN (1) CN106458932A (es)
AR (1) AR100809A1 (es)
AU (1) AU2015274635B2 (es)
BR (1) BR112016028818A2 (es)
CA (1) CA2952037A1 (es)
EA (1) EA201692249A1 (es)
ES (1) ES2833025T3 (es)
HK (1) HK1231477A1 (es)
IL (1) IL249078A0 (es)
MX (1) MX2016016516A (es)
NZ (1) NZ726608A (es)
SG (1) SG11201610095SA (es)
TW (1) TW201625561A (es)
WO (1) WO2015191752A1 (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1231477A1 (zh) 2014-06-13 2017-12-22 吉利德科学公司 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂
CA2952018A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinone derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20170012558A (ko) 2014-06-13 2017-02-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
EP3154960A1 (en) * 2014-06-13 2017-04-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015191745A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MX2017000208A (es) 2014-07-04 2017-05-01 Lupin Ltd Derivados de quinolizinona como inhibidores de pi3k.
DK3236972T3 (en) 2014-12-26 2021-10-04 Univ Emory Antivirale N4-hydroxycytidin-derivativer
WO2016141092A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CN109923106B (zh) 2016-09-02 2022-09-13 吉利德科学公司 toll样受体调节剂化合物
SG11202004361SA (en) * 2017-11-13 2020-06-29 Luoxin Pharmaceutical Shanghai Co Ltd Quinazolinone compound and application thereof
JP6804790B1 (ja) 2017-12-07 2020-12-23 エモリー ユニバーシティー Ｎ４−ヒドロキシシチジンおよび誘導体ならびにそれらに関連する抗ウイルス用途
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN108546268B (zh) * 2018-05-28 2019-04-09 西安培华学院 用于治疗动脉粥样硬化的化合物及其应用
CN109593066B (zh) * 2018-12-21 2020-06-19 上海交通大学 一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂及其制备与应用
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE327224T1 (de) 1999-10-27 2006-06-15 Cytokinetics Inc Chinazolinone benutzende verfahren und zusammenstellungen
ES2788383T3 (es) 2000-04-25 2020-10-21 Icos Corp Inhibidores de delta fosfatidilo-inositol 3-quinasa humana
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
SI2612862T1 (sl) 2004-05-13 2017-04-26 Icos Corporation Kinazolini kot inhibitorji humane fosfatidilinozitol 3-kinaze delta
ITRM20040139U1 (it) * 2004-08-26 2004-11-26 Salice Arturo Spa Cerniera con spinta in apertura per mobili con cornice.
WO2006089106A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
AU2010341573B2 (en) 2009-12-22 2016-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP2616442B8 (en) 2010-09-14 2018-10-17 Exelixis, Inc. Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture
JP5719028B2 (ja) 2010-10-06 2015-05-13 グラクソスミスクライン エルエルシー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
PL2658844T3 (pl) 2010-12-28 2017-04-28 Sanofi Nowe pochodne pirymidyn, ich wytwarzanie i ich zastosowanie farmaceutyczne jako inhibitorów fosforylacji AKT(pkb)
KR20140075693A (ko) 2011-08-29 2014-06-19 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
CN104768952B (zh) * 2012-08-08 2016-10-19 山东亨利医药科技有限责任公司 PI3Kδ抑制剂
JP6207100B2 (ja) 2012-12-21 2017-10-04 ギリアード カリストガ エルエルシー イソキノリノンまたはキナゾリノンホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤
NZ708864A (en) 2012-12-21 2016-09-30 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
ES2667173T3 (es) 2013-06-14 2018-05-09 Gilead Calistoga Llc Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US9657007B2 (en) 2013-09-22 2017-05-23 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015081127A2 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating myeloproliferative disorders
CN103728782A (zh) * 2013-12-31 2014-04-16 深圳市华星光电技术有限公司 一种液晶显示装置及相应的制造方法
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CA2952018A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinone derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
HK1231477A1 (zh) 2014-06-13 2017-12-22 吉利德科学公司 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂
EP3154960A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20170012558A (ko) 2014-06-13 2017-02-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
WO2015191745A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3160960B1 (en) 2014-06-24 2021-10-13 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN106458932A (zh) 2017-02-22
EP3154958A1 (en) 2017-04-19
AU2015274635A1 (en) 2016-12-08
BR112016028818A2 (pt) 2017-08-22
AR100809A1 (es) 2016-11-02
MX2016016516A (es) 2017-05-01
AU2015274635B2 (en) 2018-04-19
WO2015191752A1 (en) 2015-12-17
SG11201610095SA (en) 2016-12-29
US10092563B2 (en) 2018-10-09
KR20170012557A (ko) 2017-02-02
EP3154958B1 (en) 2020-10-07
EA201692249A1 (ru) 2017-05-31
CA2952037A1 (en) 2015-12-17
TW201625561A (zh) 2016-07-16
JP2017517542A (ja) 2017-06-29
US20150361054A1 (en) 2015-12-17
JP6454736B2 (ja) 2019-01-16
IL249078A0 (en) 2017-01-31
NZ726608A (en) 2018-04-27
HK1231477A1 (zh) 2017-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2833025T3 (es) Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
EP3160960B1 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US11021467B2 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
ES2750357T3 (es) Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
EP3154961B1 (en) Quinazolinone derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CN106660994A (zh) 磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂
TW201813963A (zh) 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018057808A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors