ES2833749T3 - Partículas de taxano y su uso - Google Patents

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Joseph Farthing
Jake Sittenauer
Jahna Espinosa
Samuel Campbell
Matthew Mcclorey
Julia Fischer
Mark Williams
Gary Clapp
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Abstract

Una composición, que comprende partículas que incluyen al menos 95% en peso de un taxano seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel y docetaxel, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que las partículas de paclitaxel tienen un área superficial específica (SSA) determinada por análisis de BET de 18 a 40 m2/g y una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 3 y 0,12 g/cm3 y las partículas de docetaxel tienen un SSA determinado por análisis BET de 18 a 50 m2/g y una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3; en donde la densidad aparente media es la masa de la totalidad de partículas dividida por el volumen total que ocupan cuando se vierten.

Description

DESCRIPCIÓN
Partículas de taxano y su uso
Referencia cruzada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos 62/171060 presentada el 4 de junio de 2015.
Antecedentes
La velocidad de disolución es un parámetro clave para determinar la velocidad y el grado de absorción y biodisponibilidad del fármaco. La escasa solubilidad en agua y la escasa disolución in vivo son factores limitantes para la biodisponibilidad in vivo de muchos fármacos. Por lo tanto, las velocidades de disolución in vitro se reconocen como un elemento importante en el desarrollo de fármacos, y se necesitan métodos y composiciones para aumentar las velocidades de disolución de fármacos poco solubles.
El documento WO 03/032906 A2 (Crititech, Inc.) divulga la administración intraperitoneal de nanopartículas que comprenden paclitaxel para el tratamiento de tumores.
Sumario de la invención
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
En un primer aspecto,
la invención proporciona una composición que comprende partículas que incluyen al menos 95% en peso de un taxano seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel y docetaxel, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que las partículas de paclitaxel tienen un área superficial específica (SSA) determinada por análisis de BET de
18 a 40 m2/g y una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3 y las partículas de docetaxel tienen una
SSA determinada por análisis de BET de 18 a 50 m2/g y una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3, en la que la densidad aparente media es la masa de la totalidad de partículas dividida por el volumen total que ocupan cuando se vierten.
En una realización adicional, el taxano es paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que las partículas tienen una densidad aparente media entre aproximadamente 0,060 g/cm3 y aproximadamente 0,11 g/cm3.
Las partículas de paclitaxel pueden tener un área superficial específica (SSA) de al menos 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g,
32 m2/g, 34 m2/g o 35 m2/g. Las partículas de paclitaxel pueden tener un SSA de entre aproximadamente 22 m2/g y
40 m2/g, 25 m2/g y 40 m2/g, 30 m2/g y 40 m2/g, o entre aproximadamente 35 m2/g y 40 m2/g. Las partículas de paclitaxel pueden tener una densidad aparente media de entre aproximadamente 0,060 g/cm3 y aproximadamente 0,11 g/cm3
{3} y un SSA de entre aproximadamente 22 m2/g y 40 m2/g. En otra realización, al menos el 40% (p/p) del paclitaxel se disuelve en 30 minutos o menos en una solución de 50% de metanol/50% de agua (v/v) a 37 °C y pH 7,0 en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM.
En una realización, el taxano es docetaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que las partículas tienen una densidad aparente media entre aproximadamente 0,06 g/cm3 y aproximadamente 0,1 g/cm3. Las partículas de docetaxel pueden tener un SSA de al menos 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 35 m2/g, 40 m2/g, o 42 m2/g. Las partículas de docetaxel pueden tener un SSA de entre aproximadamente 40 m2/g y 50 m2/g, o entre aproximadamente 43 m2/g y aproximadamente 46 m2/g. Las partículas de docetaxel pueden tener una densidad aparente media de entre aproximadamente 0,06 g/cm3 y aproximadamente 0,1 g/cm3 y un SSA de entre aproximadamente 40 m2/g y 50 m2/g.
En una realización adicional, al menos el 20% (p/p) del docetaxel se disuelve en 30 minutos o menos en una solución de 15% de metanol/85% de agua (v/v) a 37 °C y pH 7,0 en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM.
Las partículas de paclitaxel pueden tener un SSA de al menos 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 32 m2/g, 34 m2/g En una realización, al menos el 40% (p/p) del paclitaxel se disuelve en 30 minutos o menos en una solución de 50%
de metanol/50% de agua (v/v) a 37 °C y pH 7,0 en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM.
En otra realización del primer aspecto, la composición comprende partículas que incluyen al menos el 95% en peso de paclitaxel, en la que al menos el 40% (p/p) del paclitaxel se disuelve en 30 minutos o menos en una solución de 50
% metanol/50% agua (v/v) en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM. En otra realización del primer aspecto, la composición comprende partículas que incluyen al menos 95% en peso de docetaxel, en el que al menos
20% (p/p) del docetaxel se disuelve en 30 minutos o menos en una solución de 15% de metanol/85% de agua (v/v) a
37 °C y pH 7,0 en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM.
Las composiciones de la invención pueden comprender partículas que tienen un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 0,4 pm y aproximadamente 1,2 pm, o entre aproximadamente 0,6 pm y aproximadamente 1,0 pm.
Las partículas pueden estar sin recubrir y excluir polímero, proteína, aceite de ricino polietoxilado y glicéridos polietilenglicol compuestos de mono, di y triglicéridos y mono y diésteres de polietilenglicol. Las composiciones pueden incorporarse además en una suspensión, que además comprende un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender además uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en polisorbato, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, manitol e hidroxipropilmetilcelulosa. Las composiciones pueden comprender en peso al menos 96%, 97%, 98%, 99% o 100% del compuesto.
En un segundo aspecto, la invención proporciona la composición de acuerdo con el primer aspecto para su uso en el tratamiento de un tumor.
En una realización, el tumor se selecciona del grupo que consiste en un tumor de mama, un tumor de ovario, un tumor de pulmón, un tumor de vejiga, un tumor de próstata, un tumor óseo, un tumor de estómago y un tumor de páncreas.
También se divulgan métodos para tratar un tumor, que comprenden administrar a un sujeto con un tumor una cantidad eficaz para tratar el tumor de una composición como se divulgó anteriormente. El tumor puede seleccionarse del grupo que consiste en un tumor de mama, un tumor de ovario, un tumor de pulmón, un tumor de vejiga, un tumor de próstata, un tumor óseo, un tumor de estómago y un tumor de páncreas. La composición se puede administrar por vía intraperitoneal, tal como mediante perfusión o como un bolo en la cavidad peritoneal. La administración intraperitoneal puede iniciarse después de la eliminación del líquido ascítico de la cavidad peritoneal. El sujeto puede ser un sujeto humano.
En un tercer aspecto, la invención proporciona un método para preparar partículas que incluyen al menos un 95% en peso de paclitaxel o docetaxel del primer aspecto de la invención, que comprende:
(a) introducir (i) una solución que comprende al menos un disolvente y al menos un soluto que comprende paclitaxel o docetaxel en una entrada de boquilla, y (ii) un fluido comprimido en una entrada de un recipiente que define una cámara presurizable;
(b) hacer pasar la solución fuera de un orificio de boquilla y dentro de la cámara presurizable para producir una corriente de salida de gotitas atomizadas, en la que el orificio de la boquilla está ubicado entre 4 mm y 20 mm de una fuente de energía sónica ubicada dentro de la corriente de salida, en la que el la fuente de energía sónica produce energía sónica con una amplitud entre el 10% y el 60% durante el paso, y en la que el orificio de la boquilla tiene un diámetro de entre 20 pm y 125 pm; y
(c) poner en contacto las gotitas atomizadas con el fluido comprimido, para provocar el agotamiento del disolvente de las gotitas atomizadas, para producir partículas que incluyan al menos el 95% en peso de paclitaxel o docetaxel,
en el que las etapas (a), (b) y (c) se llevan a cabo a temperatura y presión supercríticas para el fluido comprimido.
En una realización, el método comprende además:
(d) poner en contacto las gotitas atomizadas producidas en la etapa (c) con un antidisolvente para provocar un agotamiento adicional del disolvente de las partículas del compuesto, en el que la etapa (d) se lleva a cabo a temperatura y presión supercríticas para el antidisolvente.
En una realización, el caudal de la solución a través de la boquilla tiene un intervalo de aproximadamente 0,5 ml/min a aproximadamente 30 ml/min. En una realización adicional, la fuente de energía sónica comprende una bocina sónica, una sonda sónica o una placa sónica. En otra realización, la fuente de energía sónica tiene una frecuencia entre aproximadamente 18 kHz y aproximadamente 22 kHz, o aproximadamente 20 kHz.
Los métodos pueden comprender además:
(e) recibir la pluralidad de partículas a través de la salida de la cámara presurizable; y
(f) recoger la pluralidad de partículas en un dispositivo de recolección.
En una realización, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en acetona, etanol, metanol, diclorometano, acetato de etilo, cloroformo, acetonitrilo y combinaciones adecuadas de los mismos. En varias realizaciones, el fluido comprimido y/o el antidisolvente pueden ser dióxido de carbono supercrítico. En una realización, el compuesto es paclitaxel y el disolvente comprende acetona. En otra realización, el compuesto es docetaxel y el disolvente comprende etanol. En una realización adicional, el método se lleva a cabo entre 31,1 °C y aproximadamente 60 °C, y entre aproximadamente 73,84 bar y aproximadamente 124,11 bar.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona partículas de paclitaxel o docetaxel preparadas mediante el método del tercer aspecto de la invención.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es una micrografía electrónica de ejemplos de partículas de paclitaxel de la invención.
La Figura 2 es una micrografía electrónica de partículas de paclitaxel en bruto (no de acuerdo con la invención). La Figura 3 ilustra una vista en sección transversal de un ejemplo de ensamblaje de boquilla, de acuerdo con una realización de ejemplo.
La Figura 4 ilustra una vista en sección transversal de otro ejemplo de ensamblaje de boquilla, de acuerdo con una realización de ejemplo.
La Figura 5 ilustra una vista en perspectiva de un dispositivo de recolección de partículas, de acuerdo con una realización de ejemplo.
La Figura 6 ilustra una vista superior del dispositivo de recolección de partículas, de acuerdo con un ejemplo de realización.
La Figura 7 ilustra una vista en sección transversal del dispositivo de recolección de partículas, de acuerdo con una realización de ejemplo.
La Figura 8 ilustra otra vista en sección transversal del dispositivo de recolección de partículas, de acuerdo con una realización de ejemplo.
La Figura 9 ilustra otra vista en sección transversal del dispositivo de recolección de partículas, de acuerdo con una realización de ejemplo.
La Figura 10 ilustra una vista en perspectiva de un marco de soporte, de acuerdo con una realización de ejemplo.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en este documento, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. "Y" como se usa en este documento se usa de manera intercambiable con "o" a menos que se indique expresamente lo contrario. Todas las realizaciones de cualquier aspecto de la invención pueden usarse en combinación, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Como se usa en este documento, "aproximadamente" significa /- 5% del valor mencionado.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende partículas que incluyen al menos el 95% en peso de un taxano seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel y docetaxel, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que las partículas de paclitaxel tienen un área superficial específica (SSA) determinada por análisis de BET de 18 a 40 m2/g y una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3 y las partículas de docetaxel tienen un SSA determinado por el análisis de BET de 18 a 50 m2/g y una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3, en la que la densidad aparente media es la masa de la totalidad de partículas dividida por el volumen total que ocupan cuando se vierten.
Los inventores han podido producir inesperadamente composiciones que comprenden las partículas de paclitaxel o docetaxel enumeradas que tienen una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3, y un área superficial específica (SSA) de al menos 18 m2/g según se reivindica usando métodos novedosos para producir las partículas como se describe en este documento. Como se muestra en los ejemplos que siguen, el área superficial específica aumentada y la densidad aparente media disminuida de las partículas de paclitaxel o docetaxel dan como resultado aumentos significativos en la velocidad de disolución en comparación con el taxano crudo y los productos de taxano molidos usados para comparación. La disolución tiene lugar solo en una interfaz sólido/líquido. Por lo tanto, el aumento del área superficial específica aumentará la velocidad de disolución debido a que un mayor número de moléculas en la superficie de la partícula tienen contacto con el medio de disolución. La densidad aparente tiene en cuenta la macroestructura y el espacio entre partículas de un polvo. Los parámetros que contribuyen a la densidad aparente incluyen la distribución del tamaño de las partículas, la forma de las partículas y la afinidad de las partículas entre sí (es decir, aglomeración). Las densidades aparentes de polvo más bajas producen velocidades de disolución más rápidas. Esto se debe a la capacidad de los medios de disolución para penetrar más fácilmente en los espacios intersticiales o entre partículas y tener un mayor contacto con la superficie de las partículas. Por lo tanto, cada área superficial específica aumentada y la densidad aparente disminuida dan como resultado un aumento significativo en la velocidad de disolución de las partículas de paclitaxel o docetaxel de la invención en comparación con la materia prima o sin procesar, y el producto de taxano molido usado para comparación. Esto proporciona una mejora significativa para el uso de las partículas de paclitaxel o docetaxel de la invención, por ejemplo, en el tratamiento de tumores.
Como se usa en este documento, el "área superficial específica" es el área superficial total de la partícula de paclitaxel por unidad de masa de paclitaxel medida por la isoterma de Brunauer-Emmett-Teller ("BET") (es decir, SSA de BET). Como entenderán los expertos en la técnica, las "partículas de paclitaxel" incluyen tanto partículas de paclitaxel aglomeradas como partículas de paclitaxel no aglomeradas y las "partículas de docetaxel" incluyen partículas de docetaxel aglomeradas y partículas de docetaxel no aglomeradas; dado que el SSA se determina por gramo, tiene en cuenta partículas de paclitaxel o docetaxel aglomeradas y no aglomeradas en la composición. El procedimiento de prueba del área superficial específica de BET es un método de compendio incluido tanto en la Farmacopea de los Estados Unidos como en la Farmacopea Europea.
Como se usa en este documento, la densidad aparente media de las partículas de paclitaxel o docetaxel es la masa de la totalidad de partículas en la composición dividida por el volumen total que ocupan cuando se vierten en un cilindro graduado. El volumen total incluye el volumen de partículas, el volumen de huecos entre partículas y el volumen de poros internos.
Los taxanos son una clase de diterpenoides que contienen un núcleo de taxadieno que son muy poco solubles en agua. Las partículas de taxano de la invención son paclitaxel, docetaxel o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las "partículas de taxano" se refieren a partículas de paclitaxel o docetaxel que no incluyen un excipiente añadido. Las partículas de taxano son diferentes de las "partículas que contienen taxano", que son partículas que contienen taxano y al menos un excipiente añadido. Las partículas de paclitaxel o docetaxel de la invención excluyen un excipiente polimérico, de cera o de proteína y no están incluidas, contenidas, encerradas o encapsuladas dentro de un excipiente sólido. Sin embargo, las partículas de paclitaxel o docetaxel de la invención pueden contener impurezas y subproductos que se encuentran típicamente durante la preparación de taxano. Aun así, las partículas de paclitaxel o docetaxel comprenden al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% de paclitaxel o docetaxel, lo que significa que las partículas de paclitaxel o docetaxel consisten en o consisten esencialmente de taxano sustancialmente puro. En una realización, las partículas de paclitaxel o docetaxel no están recubiertas y excluyen polímero, proteína, aceite de ricino polietoxilado y glicéridos de polietilenglicol compuestos de mono, di y triglicéridos y mono y diésteres de polietilenglicol.
Las composiciones de la invención tienen un tamaño de partícula medio en el intervalo de aproximadamente 0,2 pm a aproximadamente 5 pm, de aproximadamente 0,4 pm a aproximadamente 3 pm o de aproximadamente 0,5 pm a aproximadamente 1,4 pm. En una realización adicional, las composiciones tienen un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 0,4 pm y aproximadamente 1,2 pm. En otra realización, el tamaño medio de partícula está entre aproximadamente 0,4 pm y aproximadamente 1,2 pm, o entre aproximadamente 0,6 pm y aproximadamente 1,0 pm.
De acuerdo con la invención, las partículas tienen una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3. En una realización, las partículas de paclitaxel tienen una densidad aparente media entre aproximadamente 0,060 g/cm3 y aproximadamente 0,11 g/cm3.
En una realización adicional, el taxano es paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que las partículas de paclitaxel tienen un área superficial específica (SSA) de 18 a 40 m2/g. En varias formas de realización adicionales, las partículas de paclitaxel tienen un SSA de al menos 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 32 m2/g, 34 m2/g o 35 m2/g. En una realización adicional, las partículas de paclitaxel tienen un SSA de entre aproximadamente 22 m2/g y 40 m2/g, entre aproximadamente 25 m2/g y 40 m2/g, entre aproximadamente 30 m2/g y 40 m2/g, o entre aproximadamente 35 m2/g y 40 m2/g.
En una realización preferida, las partículas de paclitaxel tienen una densidad aparente media de entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3 y un SSA de al menos 30 m2/g. En otra realización preferida, las partículas de paclitaxel tienen una densidad aparente media de entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3 y un SSA de al menos 35 m2/g. En una realización, las partículas de paclitaxel tienen una densidad aparente media de entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3 y un SSA de entre aproximadamente 30 m2/g y 40 m2/g. En otra realización preferida, las partículas de paclitaxel tienen una densidad aparente media de entre aproximadamente 0,060 g/cm3 y aproximadamente 0,11 g/cm3 y un SSA de entre aproximadamente 30 m2/g y 40 m2/g. En otra realización preferida, las partículas de paclitaxel tienen una densidad aparente media de entre aproximadamente 0,060 g/cm3 y aproximadamente 0,11 g/cm3 y un SSA de al menos 30 m2/g. En una realización adicional, las partículas de paclitaxel tienen una densidad aparente media de entre aproximadamente 0,060 g/cm3 y aproximadamente 0,11 g/cm3 y un SSA de al menos 35 m2/g. Estas diversas realizaciones se ejemplifican en los ejemplos que siguen.
En cualquiera de estas diversas realizaciones, las partículas de paclitaxel pueden incluir al menos 4,16 x 10-13 gramos de paclitaxel, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por partícula de paclitaxel.
En otra realización, al menos el 40% (p/p) del paclitaxel en las partículas de paclitaxel de la composición se disuelven en 30 minutos o menos en una solución de 50% de metanol/50% de agua (v/v) en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM. Se usó pH 7 y la solubilidad de los taxanos no se vio afectada por el pH. En otra realización, los estudios de disolución se llevan a cabo a 37 °C.
En otra realización, el taxano es docetaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y las partículas de docetaxel tienen una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3. En una realización adicional, la densidad aparente media de las partículas de docetaxel está entre aproximadamente 0,06 g/cm3 y aproximadamente 0,1 g/cm3.
En otra realización, el taxano es docetaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que las partículas de docetaxel tienen un SSA de 18 a 50 m2/g. En varias realizaciones adicionales, las partículas de docetaxel tienen un SSA de al menos 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 35 m2/g, 40 m2/g o 42 m2/g. En una realización adicional, las partículas de docetaxel tienen un SSA de entre aproximadamente 40 m2/g y 50 m2/g. En otra realización, las partículas de docetaxel tienen un SSA de entre aproximadamente 43 m2/g y aproximadamente 46 m2/g.
En una realización preferida, las partículas de docetaxel tienen una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3y 0,12 g/cm3 y un SSA de al menos 30 m2/g. En otra realización preferida, las partículas de docetaxel tienen una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3 y un SSA de al menos 35 m2/g. En una realización preferida adicional, las partículas de docetaxel tienen una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3 y un SSA de al menos 40 m2/g. En una realización preferida, las partículas de docetaxel tienen una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3 y un SSA de entre aproximadamente 40 m2/g y 50 m2/g. En otra realización preferida, la densidad aparente media de las partículas de docetaxel está entre aproximadamente 0,06 g/cm3 y aproximadamente 0,1 g/cm3 y el SSA está entre aproximadamente 40 m2/g y 50 m2/g. Estas diversas realizaciones se ejemplifican en los ejemplos a continuación.
En cualquiera de estas diversas realizaciones, las partículas de docetaxel pueden incluir al menos 4,16 x 10-13 gramos de docetaxel, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por partícula de docetaxel.
En otra realización, al menos el 20% (p/p) del docetaxel se disuelve en 30 minutos o menos en una solución de 15% de metanol/85% de agua (v/v) en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM. Se usó un pH neutro cuando la solubilidad de los taxanos no se ve afectada por el pH. En otra realización, los estudios de disolución se llevan a cabo a 37 °C.
En varias realizaciones, las partículas de paclitaxel tienen un SSA de al menos 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 o 39 m2/g. En varias formas de realización adicionales, las partículas de paclitaxel tienen un SSA de entre aproximadamente 19 m2/g y 40 m2/g, aproximadamente 20 m2/g y 40 m2/g, aproximadamente 22 m2/g y 40 m2/g, aproximadamente 26 m2/g y 40 m2/g, aproximadamente 30 m2/g y 40 m2/g, entre aproximadamente 20 m2/g y aproximadamente 29 m2/g, entre aproximadamente 20 m2/g y aproximadamente 28 m2/g, entre aproximadamente 20 m2/g y aproximadamente 26,2 m2/g, entre aproximadamente 22 m2/g y aproximadamente 29 m2/g, entre aproximadamente 22 m2/g y aproximadamente 28 m2/g, entre aproximadamente 22 m2/g y aproximadamente 26,2 m2/g, entre aproximadamente 32 m2/g y aproximadamente 39 m2/g, entre aproximadamente 32 m2/g y aproximadamente 38,5 m2/g, entre aproximadamente 32 m2/g y aproximadamente 35 m2/g, entre aproximadamente 35 m2/g y 40 m2/g, y entre aproximadamente 35 m2/g y aproximadamente 38,5 m2/g. En otras realizaciones, las partículas de paclitaxel tienen un SSA de:
(a) entre 18 m2/g y 31 m2/g o entre 32 m2/g y 40 m2/g;
(b) entre 18 m2/g y 30 m2/g o entre 32 m2/g y 40 m2/g;
(c) entre 18 m2/g y 29 m2/g o entre 32 m2/g y 40 m2/g;
(d) entre 18 m2/g y 31 m2/g o entre 33 m2/g y 40 m2/g;
(e) entre 18 m2/g y 30 m2/g o entre 33 m2/g y 40 m2/g;
(f) entre 18 m2/g y 29 m2/g o entre 33 m2/g y 40 m2/g;
(g) entre 18 m2/g y 31 m2/g o > 32 m2/g;
(h) entre 18 m2/g y 30 m2/g o > 32 m2/g;
(i) entre 18 m2/g y 29 m2/g o > 32 m2/g;
(j) entre 18 m2/g y 31 m2/g o >33 m2/g
(k) entre 18 m2/g y 30 m2/g, o > 33 m2/g; o
(l) entre 18 m2/g y 29 m2/g o > 33 m2/g.
En otra realización, al menos el 40% (p/p) del paclitaxel en las partículas de paclitaxel de la composición se disuelve en 30 minutos o menos en una solución de 50% de metanol/50% de agua (v/v) en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM. Se usó pH 7 y la solubilidad de los taxanos no se ve afectada por el pH. En otra realización, los estudios de disolución se llevan a cabo a 37 °C.
En otra realización del primer aspecto, la composición comprende partículas que incluyen al menos el 95% en peso de paclitaxel, en la que al menos el 40% (p/p) del paclitaxel se disuelve en 30 minutos o menos en una solución de 50 % metanol/50% agua (v/v) en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM. Se usó pH 7 y la solubilidad de los taxanos no se ve afectada por el pH. En otra realización, los estudios de disolución se llevan a cabo a 37 °C. En una realización adicional del primer aspecto, la composición comprende partículas que incluyen al menos el 95% en peso de docetaxel, en la que al menos el 20% (p/p) del docetaxel se disuelve en 30 minutos o menos en una solución de 15% de metanol/85% de agua (v/v) en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM. Se usó pH 7 y la solubilidad de los taxanos no se ve afectada por el pH. En otra realización, los estudios de disolución se llevan a cabo a 37 °C.
En una realización adicional, la composición comprende una suspensión que comprende además un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable. La suspensión de la invención comprende partículas de paclitaxel o docetaxel y un vehículo líquido. El vehículo líquido puede ser acuoso. La suspensión excluye un excipiente sólido dentro del cual está contenido el paclitaxel y excluye GELUCIRE® (glicéridos de polietilenglicol compuestos de mono, di y triglicéridos y mono y diésteres de polietilenglicol) y CREMOPHOR® (aceite de ricino polietoxilado).
Aunque las partículas de paclitaxel no incluyen un excipiente añadido, el vehículo líquido de la suspensión puede comprender agua y opcionalmente uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en tampón, agente de ajuste de la tonicidad, conservante, demulcente, modificador de la viscosidad, agente osmótico, tensioactivo, antioxidante, agente alcalinizante, agente acidificante, agente antiespumante y colorante. Por ejemplo, la suspensión puede comprender partículas de paclitaxel o docetaxel, agua, tampón y sal. Opcionalmente comprende además un tensioactivo. En algunas realizaciones, la suspensión consiste esencialmente o consiste en agua, partículas de paclitaxel o docetaxel suspendidas en el agua y tampón. La suspensión puede contener además una sal osmótica.
La suspensión puede comprender uno o más tensioactivos. Los tensioactivos adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, polisorbatos, lauril sulfatos, monoglicéridos acetilados, monoglicéridos diacetilados y poloxámeros.
La suspensión puede comprender uno o más agentes de ajuste de la tonicidad. Los agentes de ajuste de la tonicidad adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, una o más sales inorgánicas, electrolitos, cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, sulfatos de sodio, potasio, bicarbonatos de sodio y potasio y sales de metales alcalinotérreos, tales como sales inorgánicas de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio, manitol, dextrosa, glicerina, propilenglicol y mezclas de los mismos.
En una realización especialmente adecuada para la administración intraperitoneal (IP), la suspensión se puede formular para que sea hiperosmolar (hipertónica), hiposmolar (hipotónica) o isosmolar (isotónica) con respecto al fluido o fluidos de la cavidad IP. En algunas realizaciones, la suspensión puede ser isotónica con respecto al fluido en la cavidad IP. En tal realización, la osmolalidad de la suspensión puede variar de aproximadamente 200 a aproximadamente 380, aproximadamente 240 a aproximadamente 340, aproximadamente 280 a aproximadamente 300 o aproximadamente 290 mOsm/kg.
La suspensión puede comprender uno o más agentes tamponantes. Los agentes tamponantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, ácido cítrico, ácido clorhídrico de citrato de sodio, hidróxido de sodio, tris(hidroximetil)aminometano, bis(2-hidroxietil)iminotris-(hidroximetil)metano, e hidrogenocarbonato de sodio y otros conocidos por los expertos en la técnica. Los tampones se usan comúnmente para ajustar el pH a un intervalo deseable para uso intraperitoneal. Normalmente se desea un pH de alrededor de 5 a 9, 5 a 8, 6 a 7,4, 6,5 a 7,5 o 6,9 a 7,4.
La suspensión puede comprender uno o más demulcentes. Un demulcente es un agente que forma una película analgésica sobre una membrana mucosa, tal como las membranas que recubren el peritoneo y los órganos que contiene. Un demulcente puede aliviar el dolor y la inflamación leves y, a veces, se lo denomina agente mucoprotector. Los demulcentes adecuados incluyen derivados de celulosa que varían de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5% tales como carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gelatina en aproximadamente 0,01%; polioles en aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1%, tales como glicerina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato 80 y propilenglicol; alcohol polivinílico de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4%; povidona de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2%; y dextrano 70 desde aproximadamente 0,1% cuando se usa con otro demulcente polimérico descrito en el presente documento.
La suspensión puede comprender uno o más agentes alcalinizantes para ajustar el pH. Como se usa en este documento, el término "agente alcalinizante" pretende significar un compuesto usado para proporcionar un medio alcalino. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, solución de amoníaco, carbonato de amonio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio e hidróxido de sodio y otros conocidos por los expertos en la técnica.
La suspensión puede comprender uno o más agentes acidificantes para ajustar el pH. Como se usa en este documento, el término "agente acidificante" pretende significar un compuesto usado para proporcionar un medio ácido. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, aminoácido, ácido cítrico, ácido nítrico, ácido fumárico y otros alfa hidroxiácidos, ácido clorhídrico, ácido ascórbico y ácido nítrico y otros conocidos por los expertos en la técnica.
La suspensión puede comprender uno o más agentes antiespumantes. Como se usa en este documento, el término "agente antiespumante" pretende significar un compuesto o compuestos que previenen o reducen la cantidad de espuma que se forma en la superficie de la composición de relleno. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, dimeticona, SIMETHICONE®, octoxinol y otros conocidos por los expertos en la técnica.
La suspensión puede comprender uno o más modificadores de la viscosidad que aumentan o disminuyen la viscosidad de la suspensión. Los modificadores de viscosidad adecuados incluyen metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, manitol y polivinilpirrolidona.
La suspensión puede comprender uno o más agentes osmóticos tales como los utilizados para la diálisis peritoneal. Los agentes osmóticos adecuados incluyen icodextrina (un polímero de glucosa), cloruro de sodio, cloruro de potasio y sales que también se usan como agentes tamponantes.
Como se usa en este documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" de los taxanos son, dentro del alcance del juicio médico apropiado, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable y eficaz para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónica, cuando sea posible, de los taxanos. El término "sales" se refiere a las sales de adición de ácido orgánicas e inorgánicos, relativamente no tóxicas, de taxanos. Las sales representativas incluyen las sales de el bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, incluidos, entre otros, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19).
En una realización, la composición comprende una forma de dosificación de paclitaxel o docetaxel en suspensión (es decir, con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier otro componente), en una dosis que el médico tratante considera adecuada para el uso previsto. Puede usarse cualquier forma de dosificación adecuada; en diversas realizaciones no limitantes, la forma de dosificación es adecuada para proporcionar aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. En varias realizaciones adicionales, la forma de dosificación es adecuada para proporcionar aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, o aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día. La suspensión se puede administrar tal cual o se puede diluir con un diluyente, por ejemplo, con agua salina para inyección que incluye opcionalmente un agente tamponante y uno o más de otros excipientes, antes de su administración. Por ejemplo, la relación en volumen de suspensión a diluyente podría estar en el intervalo de 1:1 -1 : 100 (v/v) u otra relación adecuada.
En un segundo aspecto, la invención proporciona la composición según el primer aspecto para su uso en el tratamiento de un tumor.
En una realización, el tumor se selecciona del grupo que consiste en un tumor de mama, un tumor de ovario, un tumor de pulmón, un tumor de vejiga, un tumor de próstata, un tumor óseo, un tumor de estómago y un tumor de páncreas.
También se divulgan métodos para tratar un tumor, que comprenden administrar a un sujeto con un tumor una cantidad eficaz para tratar el tumor de la composición o suspensión divulgada anteriormente. Los inventores han podido producir inesperadamente composiciones que comprenden las partículas de paclitaxel o docetaxel mencionadas que tienen una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3, y un área superficial específica (SSA) de al menos 18 m2/g como se reivindica usando métodos novedosos para producir las partículas como se describe en este documento. Cada área superficial específica aumentada y cada densidad aparente disminuida dan como resultado un aumento significativo en la velocidad de disolución de las partículas de paclitaxel o docetaxel de la invención en comparación con la materia prima o sin procesar, y el producto de taxano molido usado para comparación. Esto proporciona una mejora significativa para el uso de las partículas de paclitaxel o docetaxel de la invención, por ejemplo, en el tratamiento de tumores.
Como se usa en el presente documento, un "tumor" incluye tumores benignos, tumores pre-malignos, tumores malignos que no han hecho metástasis y tumores malignos que han hecho metástasis.
Los métodos divulgados se pueden usar para tratar tumores que son susceptibles al tratamiento con taxanos, incluidos, entre otros, tumores de mama, tumores de ovario, tumores de pulmón, tumores de vejiga, tumores de próstata, tumores de huesos, tumores de estómago y tumores pancreáticos. En una realización no limitante, el tumor se localiza total o parcialmente en la cavidad intraperitoneal.
El sujeto puede ser cualquier sujeto adecuado con un tumor, incluidos, entre otros, humanos, primates, perros, gatos, caballos, ganado, etc.
Como se usa en este documento, "tratar" o "tratamiento" significa lograr uno o más de los siguientes: (a) reducir la gravedad del trastorno; (b) limitar o prevenir el desarrollo de síntomas característicos del trastorno o trastornos que se tratan; (c) inhibir el empeoramiento de los síntomas característicos del trastorno o trastornos que se tratan; (d) limitar o prevenir la recurrencia del trastorno o trastornos en pacientes que han tenido previamente el trastorno o trastornos; y (e) limitar o prevenir la recurrencia de síntomas en pacientes que previamente eran sintomáticos para el trastorno o trastornos.
Las cantidades efectivas para estos usos dependen de factores que incluyen, pero no se limitan a, la naturaleza del taxano (actividad específica, etc.), la vía de administración, la etapa y gravedad del trastorno, el peso y el estado general de salud del sujeto y el juicio del médico que prescribe. Se entenderá que la cantidad de composición o suspensión de la invención realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes anteriores. Como ejemplo no limitativo, una cantidad eficaz es una cantidad que proporciona entre 0,01 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día.
Las composiciones se pueden administrar a través de cualquier vía adecuada, que incluye, entre otras, por vía oral, pulmonar, intraperitoneal, inyección subcutánea, inyección intramuscular o cualquier otra forma de inyección, según lo considere más apropiado el personal médico que atiende a la luz de todos los factores para un sujeto dado. La composición o suspensión se puede administrar por vía intraperitoneal, por ejemplo, cuando el tumor está ubicado (al menos en parte) en la cavidad peritoneal. En esta realización, la composición o suspensión se puede administrar, por ejemplo, por perfusión o como un bolo en la cavidad peritoneal. La administración puede iniciarse después de eliminar el líquido ascítico de la cavidad peritoneal.
Un período de dosificación es el período de tiempo durante el cual se administra una dosis de partículas de taxano en la composición o suspensión. El período de dosificación puede ser un período de tiempo único durante el cual se administra la dosis completa, o puede dividirse en dos o más períodos de tiempo durante cada uno de los cuales se administra una porción de la dosis.
Un período posterior a la dosificación es el período de tiempo que comienza después de completar un período de dosificación anterior y termina después de iniciar un período de dosificación posterior. La duración del período de dosificación posterior puede variar según la respuesta clínica de un sujeto al paclitaxel. La suspensión no se administra durante el período posterior a la dosificación. Un período posterior a la dosificación puede durar al menos 7 días, al menos 14 días, al menos 21 días, al menos 28 días, al menos 35 días, al menos 60 días o al menos 90 días o más. El período posterior a la dosificación se puede mantener constante para un sujeto o se pueden usar dos o más períodos posteriores a la dosificación diferentes para un sujeto.
Un ciclo de dosificación incluye un período de dosificación y un período posterior a la dosificación. Por consiguiente, la duración de un ciclo de dosificación será la suma del período de dosificación y el período posterior a la dosificación. El ciclo de dosificación se puede mantener constante para un sujeto o se pueden usar dos o más ciclos de dosificación diferentes para un sujeto.
La administración se puede realizar más de una vez, estando cada administración separada en el tiempo por al menos 21 días.
En un tercer aspecto, la invención proporciona métodos para preparar partículas que incluyen al menos un 95% en peso de paclitaxel o docetaxel del primer aspecto de la invención, que comprenden:
(a) introducir (i) una solución que comprende al menos un disolvente y al menos un soluto que comprende paclitaxel o docetaxel en una entrada de boquilla, y (ii) un fluido comprimido en una entrada de un recipiente que define una cámara presurizable;
(b) hacer pasar la solución fuera de un orificio de boquilla y dentro de la cámara presurizable para producir una corriente de salida de gotitas atomizadas, en la que el orificio de la boquilla está ubicado entre 4 mm y 20 mm de una fuente de energía sónica ubicada dentro de la corriente de salida, en la que la fuente de energía sónica produce energía sónica con una amplitud entre el 10% y el 60% de la potencia total que se puede generar utilizando la fuente de energía sónica durante el paso, y en la que el orificio de la boquilla tiene un diámetro de entre 20 pm y 125 pm; (c) poner en contacto las gotitas atomizadas con el fluido comprimido, para provocar el agotamiento del disolvente de las gotitas atomizadas, para producir partículas que incluyan al menos 95% en peso de paclitaxel o docetaxel;
en los que las etapas (a), (b) y ( c) se llevan a cabo a temperatura y presión supercríticas para el fluido comprimido.
Los métodos de la invención implican poner en contacto una solución, que incluye un disolvente con al menos un soluto que comprende paclitaxel o docetaxel disperso en el disolvente, con un fluido comprimido en condiciones supercríticas para el fluido comprimido, para hacer que el fluido comprimido agote el disolvente y precipite el compuesto como partículas extremadamente pequeñas.
Los métodos de la presente invención proporcionan una mejora significativa con respecto a métodos como los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.833.891; 5.874.,029; 6.113.795; y 8.778.181 usando un fluido comprimido en combinación con disolventes apropiados para precipitar de forma reproducible compuestos como partículas finas que tienen una distribución de tamaño estrecha. Los métodos de la presente invención son capaces de producir las partículas de la invención con densidad aparente, SSA y propiedades de disolución significativamente mejoradas y, por lo tanto, beneficios terapéuticos significativamente mejorados. Los métodos proporcionan esta mejora significativa, al menos en parte, mediante el uso de la fuente de energía sónica externa a la boquilla y a la distancia indicada del orificio de la boquilla para proporcionar una energía sónica significativamente mejorada y una interrupción mejorada del flujo de disolvente-soluto a medida que sale de la boquilla en comparación con los métodos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.833.891 y 5.874.029 que utilizan una boquilla convergentedivergente para crear la energía sónica.
En una realización, los métodos comprenden además:
(d) poner en contacto las gotitas atomizadas producidas en la etapa (c) con un antidisolvente para provocar un agotamiento adicional del disolvente de las partículas del compuesto, en el que la etapa (d) se lleva a cabo a temperatura y presión supercríticas para el antidisolvente.
Los métodos de la invención utilizan una fuente de energía sónica ubicada directamente en la corriente de salida del soluto disuelto en el disolvente. Puede usarse cualquier fuente adecuada de energía sónica que sea compatible con los métodos de la invención, que incluyen, pero no se limitan a, bocina sónica, una sonda sónica o una placa sónica. En varias realizaciones, el orificio de la boquilla se encuentra entre 4 mm y aproximadamente 18 mm, 4 mm y aproximadamente 16 mm, 4 mm y aproximadamente 14 mm, 4 mm y aproximadamente 12 mm, 4 mm y aproximadamente 10 mm, 4 mm y aproximadamente 8 mm. mm, 4 mm y aproximadamente 6 mm, aproximadamente 6 mm y 20 mm, aproximadamente 6 mm y aproximadamente 18 mm, aproximadamente 6 mm y aproximadamente 16 mm, aproximadamente 6 mm y aproximadamente 14 mm, aproximadamente 6 mm y aproximadamente 12 mm, aproximadamente 6 mm y aproximadamente 10 mm, aproximadamente 6 mm y aproximadamente 8 mm, aproximadamente 8 mm y 20 mm, aproximadamente 8 mm y aproximadamente 18 mm, aproximadamente 8 mm y aproximadamente 16 mm, aproximadamente 8 mm y aproximadamente 14 mm, aproximadamente 8 mm y aproximadamente 12 mm, aproximadamente 8 mm y aproximadamente 10 mm, aproximadamente 10 mm y 20 mm, aproximadamente 10 mm y aproximadamente 18 mm, aproximadamente 10 mm y aproximadamente 16 mm, aproximadamente 10 mm y aproximadamente 14 mm, aproximadamente 10 mm y aproximadamente 12 mm, aproximadamente 12 mm y 20 mm, aproximadamente 12 mm y aproximadamente 18 mm, aproximadamente 12 mm y aproximadamente 16 mm, aproximadamente 12 mm y aproximadamente 14 mm, aproximadamente 14 mm y 20 mm, aproximadamente 14 mm y aproximadamente 18 mm, aproximadamente 14 mm y aproximadamente 16 mm, aproximadamente 16 mm y 20 mm, aproximadamente 16 mm y aproximadamente 18 mm, y aproximadamente 18 mm y 20 mm, de la fuente de energía sónica.
En otras realizaciones, con referencia a las Figuras, como se muestra en la Figura 3, el ensamble 100 de boquilla incluye un recipiente 102 que define una cámara 104 presurizable. El recipiente 102 incluye un extremo 106 distal y un extremo 108 proximal. El ensamble 100 de boquilla incluye además una entrada 110 de la cámara 104 presurizable en el extremo 108 proximal del recipiente 102. El ensamble 100 de boquilla incluye además una boquilla 112 colocada dentro de la cámara 104 presurizable. Como se muestra en la Figura 3, la boquilla 112 incluye un tubo 114 de entrada en comunicación fluida con la entrada 110 de la cámara 104 presurizable. Además, la boquilla 112 incluye una abertura 116 de salida. Además, como se muestra en la Figura 3, la boquilla 112 es ajustable para alterar una distancia 118 entre el extremo 108 proximal del recipiente 102 y la abertura 116 de salida de la boquilla 112. Como se muestra en la Figura 3, la boquilla 112 es además ajustable para alterar un ángulo 120 entre un eje longitudinal del recipiente 122 y un eje longitudinal de la boquilla 124. Además, el ensamble 100 de boquilla incluye una salida 126 de la cámara 104 presurizable en el extremo 106 distal del recipiente 102.
El ensamble 100 de boquilla puede incluir además un primer depósito 128 y un segundo depósito 130. El primer depósito 128 puede incluir un suministro de disolvente, mientras que el segundo depósito 130 puede incluir un suministro de antidisolvente. La entrada 110 de la cámara 104 presurizable puede estar en comunicación fluida con el primer depósito 128, y una segunda entrada 132 de la cámara 104 presurizable puede estar en comunicación fluida con el segundo depósito 130. En un ejemplo, el primer depósito 128 está en comunicación fluida con el tubo 114 de entrada de la boquilla 112, de modo que el disolvente entre en la cámara 104 presurizable a través de la boquilla 112. También son posibles otros ejemplos.
La abertura 116 de salida de la boquilla 112 puede incluir una pluralidad de crestas para crear un vórtice dentro de la boquilla 112 de manera que el disolvente salga de la boquilla 112 mediante un flujo turbulento. En otro ejemplo, la boquilla 112 puede incluir un interior de frita porosa en la boquilla 112 de manera que el disolvente salga de la boquilla 112 mediante un flujo turbulento. En otro ejemplo más, la abertura 116 de salida de la boquilla 112 puede tener un diámetro pequeño (como se describe con más detalle a continuación) de modo que el disolvente sale de la boquilla 112 mediante un flujo turbulento. Estas diversas realizaciones que provocan un flujo turbulento pueden ayudar a mezclar el disolvente con el antidisolvente dentro de la cámara 104 presurizable. Además, el tubo 114 de entrada de la boquilla 112 puede tener un diámetro interior con un intervalo de aproximadamente 1,5875 mm a aproximadamente 6,35 mm.
En un ejemplo, tanto el ángulo de la boquilla 112 como la posición vertical de la boquilla 112 pueden ser ajustados manualmente por un usuario. Por ejemplo, la boquilla 112 se puede colocar sobre un soporte vertical que se puede ajustar para alterar la distancia 118 entre el extremo 108 proximal del recipiente 102 y la abertura 116 de salida de la boquilla 112. Además, la boquilla 112 se puede girar manualmente para ajustar el ángulo 120 entre el eje longitudinal del recipiente 122 y el eje longitudinal de la boquilla 124.
En otro ejemplo, el ensamble 100 de boquilla puede incluir un motor acoplado a la boquilla 112. En varios ejemplos, el motor puede configurarse para alterar la distancia 118 entre el extremo 108 proximal del recipiente 102 y la abertura 116 de salida de la boquilla 112 y/o alterar el ángulo 120 entre el eje longitudinal del recipiente 122 y el eje longitudinal de la boquilla 124. Dicho motor puede ser un motor eléctrico alimentado por energía eléctrica, o puede ser alimentado por varias fuentes de energías diferentes, tales como un combustible a base de gas o energía solar. El motor puede estar acoplado directa o indirectamente a la boquilla 112, de modo que cuando se enciende el motor, la distancia 118 entre el extremo 108 proximal del recipiente 102 y la abertura 116 de salida de la boquilla 112 aumenta o disminuye dependiendo de la dirección de giro del motor. El motor puede acoplarse a una serie de engranajes que ajustan la distancia 118 entre el extremo 108 proximal del recipiente 102 y la abertura 116 de salida de la boquilla 112 y/o ajusta el ángulo 120 entre el eje longitudinal del recipiente 122 y el eje longitudinal de la boquilla 124, o el motor puede estar acoplado a un sistema de poleas que ajusta la distancia 118 entre el extremo 108 proximal del recipiente 102 y la abertura 116 de salida de la boquilla 112 y/o ajusta el ángulo 120 entre el eje del recipiente 122 y el eje longitudinal de la boquilla 124. También son posibles otras configuraciones.
En otro ejemplo, el montaje 112 de boquilla puede incluir un solenoide acoplado a la boquilla 112, en el que el solenoide altera la distancia 118 entre el extremo 108 proximal del recipiente 120 y la abertura 116 de salida de la boquilla 112 y/o altera el ángulo 120 entre el eje longitudinal del recipiente 122 y el eje longitudinal de la boquilla 124. Dicho solenoide puede ser un solenoide electromecánico, que incluye un motor eléctrico que convierte un movimiento giratorio del motor eléctrico en un desplazamiento lineal a través de un sistema de enlace. También son posibles otros solenoides potenciales, tales como solenoides hidráulicos, solenoides neumáticos, solenoides piezoeléctricos, motores lineales o solenoides lineales telescópicos, como ejemplos.
En un ejemplo, como se muestra en las Figuras 3 y 4, el montaje de boquilla incluye además una fuente 134 de energía sónica colocada junto a la abertura 116 de salida de la boquilla 112. En un ejemplo, la fuente 134 de energía sónica puede incluir una sonda sónica que se extiende dentro de la cámara 104 presurizable. En otro ejemplo, la fuente 134 de energía sónica puede incluir una superficie sónica colocada en la cámara 104 presurizable. Las ondas sónicas de la fuente 134 de energía sónica hacen que los líquidos en la cámara 104 presurizable se rompan, mejorando por lo tanto la mezcla de las soluciones del disolvente y antidisolvente para crear partículas dentro de la cámara 104 presurizable. En un ejemplo, la fuente 134 de energía sónica se coloca en un ángulo de 45 grados con respecto al eje longitudinal de la boquilla 124. Otros ángulos son posible también. En un ejemplo, la fuente 134 de energía sónica puede ser ajustable para alterar la distancia entre la abertura 116 de salida de la boquilla 112 y la fuente 134 de energía sónica. Además, la fuente 134 de energía sónica puede ser ajustable para alterar un ángulo entre la fuente 134 de energía sónica y el eje longitudinal de la boquilla 124.
Puede usarse cualquier fuente adecuada de energía sónica que sea compatible con los métodos de la invención, que incluyen, pero no se limitan a, una bocina sónica, una sonda sónica o una placa sónica. De acuerdo con la invención, la fuente de energía sónica produce energía sónica con una amplitud entre el 10% y el 60% de la potencia total que se puede generar utilizando la fuente de energía sónica. A la luz de las enseñanzas de este documento, un experto en la técnica puede determinar una fuente de energía sónica apropiada que tenga una salida de potencia total específica para ser utilizada. En una realización, la fuente de energía sónica tiene una potencia de salida total de entre aproximadamente 500 y aproximadamente 900 vatios; en varias realizaciones adicionales, entre aproximadamente 600 y aproximadamente 800 vatios, aproximadamente 650-750 vatios o aproximadamente 700 vatios.
En varias realizaciones adicionales, la fuente de energía sónica produce energía sónica con una potencia de salida entre aproximadamente 20% y 60%, aproximadamente 30% y 60%, aproximadamente 40% y 60%, aproximadamente 50% y 60%, 10% y aproximadamente el 50%, aproximadamente el 20% y aproximadamente el 50%, aproximadamente el 30% y aproximadamente el 50%, aproximadamente el 40% y aproximadamente el 50%, el 10% y aproximadamente el 40%, aproximadamente el 20% y aproximadamente el 40%, aproximadamente el 30% y aproximadamente el 40% %, 10% y aproximadamente 30%, aproximadamente 20% y aproximadamente 30%, 10% y aproximadamente 20%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% o 60% de la potencia total que se puede generar utilizando la fuente de energía sónica. En varias realizaciones, la fuente de energía sónica produce energía sónica con una potencia de salida del 40-60%, o el 60% de la potencia total que se puede generar utilizando la fuente de energía sónica. A la luz de las enseñanzas de este documento, un experto en la técnica puede determinar una frecuencia apropiada para ser utilizada en la fuente de energía sónica. En una realización, se utiliza una frecuencia de entre aproximadamente 18 y aproximadamente 22 kHz en la fuente de energía sónica. En varias otras realizaciones, se utiliza una frecuencia de entre aproximadamente 19 y aproximadamente 21 kHz, aproximadamente 19,5 y aproximadamente 20,5, o una frecuencia de aproximadamente 20 kHz en la fuente de energía sónica.
De acuerdo con la invención, el orificio de la boquilla tiene un diámetro comprendido entre 20 pm y 125 pm. En varias realizaciones adicionales, el orificio de la boquilla tiene un diámetro de entre 20 pm y aproximadamente 115 pm, 20 |jm y aproximadamente 100 |jm, 20 |jm y aproximadamente 90 |jm, 20 |jm y aproximadamente 80 |jm, 20 jim y aproximadamente 70 jim, 20 jim y aproximadamente 60 jim, 20 jim y aproximadamente 50 jim, 20 jim y aproximadamente 40 jim, 20 jim y aproximadamente 30 jim, entre aproximadamente 30 jim y 125 jim, aproximadamente 30 jim y aproximadamente 115 jim, aproximadamente 30 jim y aproximadamente 100 jim, aproximadamente 30 jim y aproximadamente 90 jim, aproximadamente 30 jim y aproximadamente 80 jim, aproximadamente 30 jim y aproximadamente 70 jim, aproximadamente 30 jim y aproximadamente 60 jim, aproximadamente 30 jim y aproximadamente 50 jim, aproximadamente 30 jim y aproximadamente 40 jim, entre aproximadamente 40 jim y 125 jim, aproximadamente 40 jim y aproximadamente 115 jim, aproximadamente 40 jim y aproximadamente 100 jim, aproximadamente 40 jim y aproximadamente 90 jim, aproximadamente 40 jim y aproximadamente 80 jim, aproximadamente 40 jim y aproximadamente 70 jim, aproximadamente 40 jim y aproximadamente 60 jim, aproximadamente 40 jim y aproximadamente 50 jim, entre aproximadamente 50 jim y 125 jim, aproximadamente 50 jim y aproximadamente 115 jim, aproximadamente 50 jim y aproximadamente 100 jim, aproximadamente 50 jim y aproximadamente 90 jim, aproximadamente 50 jim y aproximadamente 80 jim, aproximadamente 50 jim y aproximadamente 70 jim, aproximadamente 50 jim y aproximadamente 60 jim, entre aproximadamente 60 jim y 125 jim, aproximadamente 60 jim y aproximadamente 115 jim, aproximadamente 60 jim y aproximadamente 100 jim, aproximadamente 60 jim y aproximadamente 90 jim, aproximadamente 60 jim y aproximadamente 80 jim, aproximadamente 60 jim y aproximadamente 70 jim, entre aproximadamente 70 jim y 125 jim, aproximadamente 70 jim y aproximadamente 115 jim, aproximadamente 70 jim y aproximadamente 100 jim, aproximadamente 70 jim y aproximadamente 90 jim, aproximadamente 70 jim y aproximadamente 80 jim, entre aproximadamente 80 jim y 125 jim, aproximadamente 80 jim y aproximadamente 115 jim, aproximadamente 80 jim y aproximadamente 100 jim, aproximadamente 80 jim y aproximadamente 90 jim, entre aproximadamente 90 jim y 125 jim, aproximadamente 90 jim y aproximadamente 115 jim, aproximadamente 90 jim y aproximadamente 100 jim, entre aproximadamente 100 jim y 125 jim, aproximadamente 100 jim y aproximadamente 115 jim, entre aproximadamente 115 jim y 125 jim, 20 jim, 30 jim, 40 jim, 50 jim, 60 jim, 70 jim, 80 jim, 90 jim, 100 jim, 115 jim o aproximadamente 120 jim. La boquilla es inerte tanto para el disolvente como para el fluido comprimido utilizados en los métodos.
En otros ejemplos, el sistema puede incluir una pluralidad de boquillas, con cada boquilla colocada en un ángulo diferente entre un eje longitudinal del recipiente y un eje longitudinal de la boquilla y/o una distancia diferente entre el orificio de la boquilla y la fuente de energía sónica. Se puede elegir una boquilla dada de la pluralidad de boquillas para un ciclo de producción dado para producir un cierto tipo de partícula que tiene un SSA dado.
Se describe adicionalmente el uso de tales solutos y disolventes como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.833.891 y 5.874.029. También se describe un soluto/compuesto que comprende un taxano, incluidos los discutidos en el presente documento. En diversas realizaciones no limitantes, el disolvente puede comprender acetona, etanol, metanol, diclorometano, acetato de etilo, cloroformo, acetonitrilo y combinaciones adecuadas de los mismos. En una realización, el soluto/compuesto es paclitaxel y el disolvente es acetona. En otra realización, el soluto/compuesto es docetaxel y el disolvente es etanol. Los disolventes deben comprender al menos aproximadamente 80%, 85% o 90% en peso de la solución total.
El fluido comprimido es capaz de formar un fluido supercrítico en las condiciones utilizadas, y el soluto que forma las partículas es poco soluble o insoluble en el fluido comprimido. Como saben los expertos en la técnica, un fluido supercrítico es cualquier sustancia a una temperatura y presión por encima de su punto crítico, en el que no existen fases líquidas y gaseosas distintas. Las etapas (a), (b) y (c) de los métodos de la invención se llevan a cabo a temperatura y presión supercríticas para el fluido comprimido, de manera que el fluido comprimido esté presente como un fluido supercrítico durante estas etapas de procesamiento.
El fluido comprimido puede servir como disolvente y puede usarse para eliminar componentes no deseados en las partículas. Se puede usar cualquier fluido comprimido adecuado en los métodos de la invención; ejemplos de fluidos comprimidos de este tipo se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos 5.833.891 y 5.874.029. En una realización no limitante, los fluidos comprimidos formadores de fluidos supercríticos y/o antidisolventes adecuados pueden comprender dióxido de carbono, etano, propano, butano, isobutano, óxido nitroso, xenón, hexafluoruro de azufre y trifluorometano. El antidisolvente mencionado en la etapa (d) para provocar un agotamiento adicional del disolvente, es un fluido comprimido como se definió anteriormente, y puede ser el mismo fluido comprimido utilizado en las etapas (a-c), o puede ser diferente. En una realización, el antidisolvente usado en la etapa (d) es el mismo que el fluido comprimido usado en las etapas (a-c). En una realización preferida, el fluido comprimido y el antidisolvente son ambos dióxido de carbono supercrítico.
En todos los casos, el fluido comprimido y el antidisolvente deberían ser sustancialmente miscibles con el disolvente, mientras que el compuesto a precipitar debería ser sustancialmente insoluble en el fluido comprimido, es decir, el compuesto, en las condiciones seleccionadas de contacto con el disolvente/fluido comprimido, no debe ser más de aproximadamente 5% en peso soluble en el fluido comprimido o antidisolvente, y preferiblemente es esencialmente completamente insoluble.
Las condiciones supercríticas usadas en los métodos de la invención están típicamente en el intervalo de IX a aproximadamente 1,4X, o IX a aproximadamente 1,2X de la temperatura crítica del fluido supercrítico, y de IX a aproximadamente 7X o IX a aproximadamente 2X, de la presión supercrítica para el fluido comprimido.
Está bien dentro del nivel de los expertos en la técnica determinar la temperatura y presión críticas para un fluido comprimido o antidisolvente dado. En una realización, el fluido comprimido y el antidisolvente son ambos dióxido de carbono supercrítico, y la temperatura crítica es de al menos 31,1 °C y hasta aproximadamente 60 °C, y la presión crítica es de al menos 73,84 bar y hasta aproximadamente 124,11 bar. En otra realización, el fluido comprimido y el antidisolvente son ambos dióxido de carbono supercrítico, y la temperatura crítica es de al menos 35 °C y hasta aproximadamente 55 °C, y la presión crítica es de al menos 73,77 bar y hasta aproximadamente 103,42 bar. Los expertos en la técnica entenderán que la temperatura y presión críticas específicas pueden ser diferentes en diferentes etapas durante el procesamiento.
Puede usarse cualquier cámara presurizable adecuada, incluidas, entre otras, las descritas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.833.891 y 5.874.029. De manera similar, las etapas de poner en contacto las gotitas atomizadas con el fluido comprimido para provocar el agotamiento del disolvente de las gotitas; y poner en contacto las gotitas con un antidisolvente para provocar un mayor agotamiento del disolvente de las gotitas, para producir partículas del compuesto se puede llevar a cabo en cualquier condición adecuada, incluidas, entre otras, las descritas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.833.891 y 5.874.029.
El caudal se puede ajustar lo más alto posible para optimizar la salida, pero por debajo de las limitaciones de presión para el equipo, incluido el orificio de la boquilla. En una realización, el caudal de la solución a través de la boquilla tiene un intervalo de aproximadamente 0,5 ml/min a aproximadamente 30 ml/min. En varias realizaciones adicionales, el caudal está entre aproximadamente 0,5 ml/min a aproximadamente 25 ml/min, 0,5 ml/min a aproximadamente 20 ml/min, 0,5 ml/min a aproximadamente 15 ml/min, 0,5 ml/min a aproximadamente 10 ml/min, 0,5 ml/min a aproximadamente 4 ml/min, aproximadamente 1 ml/min a aproximadamente 30 ml/min, aproximadamente 1 ml/min a aproximadamente 25 ml/min, aproximadamente 1 ml/min a aproximadamente 20 ml/min, 1 ml/min a aproximadamente 15 ml/min, aproximadamente 1 ml/min a aproximadamente 10 ml/min, aproximadamente 2 ml/min a aproximadamente 30 ml/min, aproximadamente 2 ml/min a aproximadamente 25 ml/min, aproximadamente 2 ml/min a aproximadamente 20 ml/min, aproximadamente 2 ml/min a aproximadamente 15 ml/min o aproximadamente 2 ml/min a aproximadamente 10 ml/min. La solución de fármaco sujeta al caudal puede tener cualquier concentración adecuada, tal como entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 80 mg/ml.
En una realización, los métodos comprenden además recibir la pluralidad de partículas a través de la salida de la cámara presurizable; y recoger la pluralidad de partículas en un dispositivo de recolección.
En tal realización, con referencia a las Figuras, como se muestra en la Figura 5, la invención comprende un dispositivo 200 de recolección que incluye un recipiente 202 que define una cámara 204. El recipiente 202 incluye un extremo206 distal y un extremo 208 proximal. El diámetro exterior del recipiente 202 puede oscilar entre aproximadamente 152,4 mm y aproximadamente 914,4 mm. El dispositivo 200 de recolección incluye además un puerto 210 de entrada que se extiende desde el extremo 208 proximal del recipiente 202. El puerto 210 de entrada está en comunicación fluida con la cámara 204. El puerto 210 de entrada puede tener un diámetro exterior que varía de aproximadamente 12,7 mm a aproximadamente 101,6 mm. Además, el dispositivo 200 de recolección incluye un puerto 212 de salida que se extiende desde el extremo 208 proximal del recipiente 202. Como se muestra en las Figuras 7 y 8, el puerto 212 de salida está en comunicación fluida con la cámara 204, y el puerto 212 de salida incluye un material 214 poroso colocado entre la cámara 204 y el puerto 212 de salida. El diámetro exterior del puerto de salida puede oscilar entre aproximadamente 12,7 mm y aproximadamente 50,8 mm.
Como se muestra en las Figuras 5-9, el dispositivo 200 de recolección puede incluir además un tubo 216 de muestreo 216 que tiene un extremo distal 218 y un extremo proximal 220. El diámetro exterior del tubo 216 de muestreo puede variar de aproximadamente 6,35 mm a aproximadamente 25,4 mm. mm. Como se muestra en las Figuras 7 y 8, el extremo proximal 220 del tubo 216 de muestreo se extiende desde el extremo 208 proximal del recipiente 202, y el extremo 218 distal del tubo 216 de muestreo se extiende hacia la cámara 204. El tubo 216 de muestreo puede ser configurado para eliminar una pequeña muestra de partículas de la cámara 204 durante un ciclo de producción de partículas en el que se están formando partículas adicionales. En particular, el tubo 216 de muestreo puede incluir un ladrón de muestras que permite a un operador eliminar una pequeña muestra de partículas sin abrir la cámara 204 o retirar el tubo 216 de muestreo del resto del dispositivo 200 de recolección durante el procesamiento. Esto permite que un operador pruebe una pequeña muestra de partículas para asegurarse de que el producto esté dentro de las especificaciones mientras el proceso continúa en marcha. Por ejemplo, se puede realizar un análisis de tamaño de partícula o de disolvente residual en la muestra. Si las especificaciones medidas no coinciden con las especificaciones deseadas, los parámetros operativos del proceso de formación de partículas pueden ajustarse adecuadamente para corregir la situación antes de que se cree un lote completo de producto con características indeseables.
El material 214 poroso colocado entre la cámara 204 y el puerto 212 de salida puede adoptar una variedad de formas. En un ejemplo, el material 214 poroso se selecciona del grupo que consiste en una frita, una malla, una tela. Como ejemplo específico, el material 214 poroso puede comprender un filtro de detención de partículas de alta eficacia (HEPA). Un ejemplo de filtro HEPA puede incluir una estera de fibras dispuestas al azar, las fibras compuestas de fibra de vidrio y que poseen diámetros entre aproximadamente 0,5 micrómetros y aproximadamente 2,0 micrómetros.
En otro ejemplo, el material 214 poroso comprende un filtro sinterizado que tiene un extremo 22 distal y un extremo 224 proximal. En tal ejemplo, el extremo 224 proximal del filtro sinterizado se extiende desde el extremo 208 proximal del recipiente 202 y está acoplado al puerto 212 de salida, y el extremo 222 distal del filtro sinterizado se extiende hacia la cámara 204. Tal filtro sinterizado puede incluir un cartucho de filtro de acero inoxidable poroso, como ejemplo. También son posibles otros materiales porosos.
El puerto 210 de entrada puede incluir un mecanismo de acoplamiento que conecta una salida de un sistema de filtración de partículas al puerto 210 de entrada. En un ejemplo, el mecanismo de acoplamiento comprende uno o más accesorios sanitarios. En otro ejemplo, el mecanismo de acoplamiento comprende una conexión roscada entre la salida del sistema de filtración de partículas y el puerto 210 de entrada. En otro ejemplo más, el mecanismo de acoplamiento comprende uno o más accesorios de compresión. También son posibles otros ejemplos de mecanismos de acoplamiento.
Además, como se muestra en la Figura 9, el dispositivo 200 de recolección puede incluir además un inserto 226 de recolección colocado dentro de la cámara 204 del recipiente 202, y un marco 228 de soporte colocado entre una pared 230 interior de la cámara 204 y el inserto 226 de recolección. El inserto 226 de recolección puede ser por ejemplo una bolsa de plástico. Como se muestra en la Figura 10, el marco 228 de soporte puede incluir un anillo 232 distal, un anillo 234 proximal, una o más patas 236 de soporte que conectan el anillo 232 distal con el anillo 234 proximal y una junta 238 colocada adyacente al anillo 234 proximal En un ejemplo, el empaque 238 puede comprender un empaque de neopreno. El recipiente 202 puede incluir una tapa 240 extraíble que puede retirarse para acceder al inserto 226 de recolección una vez que se completa la recolección de partículas. En tal ejemplo, el inserto 226 de recolección puede colocarse dentro de la cámara 204 del recipiente 202 de manera que el borde superior del inserto 226 de recolección se pliegue sobre la parte superior del marco 228 de soporte y se selle entre el empaque 238 y la tapa 240 extraíble cuando la tapa está en la posición cerrada. También son posibles otros arreglos.
En un ejemplo de método particular, se prepara una solución de 65 mg/ml de paclitaxel en acetona. La boquilla y una sonda sónica se colocan en la cámara presurizable con una separación de aproximadamente 8 mm. Se adjunta un filtro de malla de acero inoxidable con orificios de aproximadamente 100 nm a la cámara presurizable para recoger las nanopartículas de paclitaxel precipitadas. El dióxido de carbono supercrítico se coloca en la cámara presurizable del equipo de fabricación y se lleva a aproximadamente 82,74 bar a aproximadamente 37 °C y un caudal de 18 kg por hora. La sonda sónica se ajusta a una amplitud del 60% de la salida máxima a una frecuencia de 20 kHz. La solución de acetona que contiene el paclitaxel se bombea a través de la boquilla a un caudal de 2 ml/minuto durante aproximadamente 60 minutos. A continuación, los aglomerados y las partículas de paclitaxel precipitados se recogen del dióxido de carbono supercrítico a medida que la mezcla se bombea a través del filtro de malla de acero inoxidable. Se abre el filtro que contiene las nanopartículas de paclitaxel y se recoge el producto resultante del filtro.
En un ejemplo de método particular, se prepara una solución de 79,32 mg/ml de docetaxel en etanol. La boquilla y una sonda sónica se colocan en la cámara presurizable con una separación de aproximadamente 9 mm. Se adjunta un filtro de malla de acero inoxidable con orificios de aproximadamente 100 nm a la cámara presurizable para recoger las nanopartículas de docetaxel precipitadas. El dióxido de carbono supercrítico se coloca en la cámara presurizable del equipo de fabricación y se lleva a aproximadamente 82,74 bar a aproximadamente 38 °C y un caudal de 63 slpm (litros estándar por minuto). La sonda sónica se ajusta al 60% de la potencia de salida total a una frecuencia de 20 kHz. La solución de etanol que contiene docetaxel se bombea a través de la boquilla a un caudal de 2 ml/minuto durante aproximadamente 95 minutos, hasta que se consume la solución de fármaco. Los aglomerados y partículas de docetaxel precipitados se recogen luego del dióxido de carbono supercrítico a medida que se bombea la mezcla a través del filtro de malla de acero inoxidable. Se abre el filtro que contiene las nanopartículas de docetaxel y se recoge el producto resultante del filtro.
Además, el sistema descrito anteriormente puede ser un componente de un sistema de producción de partículas más grande. Dicho sistema de producción de partículas puede incluir uno o más ensamblajes de boquillas tales como los descritos anteriormente, una fuente de energía sónica colocada junto al orificio de cada boquilla, uno o más sistemas de filtración de partículas en comunicación con uno o más ensamblajes de boquillas y uno o más dispositivos de recolección de partículas en comunicación con uno o más sistemas de filtración de partículas. En un ejemplo, uno o más sistemas de filtración de partículas comprenden un sistema de filtración de partículas en tándem que incluye al menos un sistema de filtro de recolección de alta presión y al menos un sistema de filtro de recolección de baja presión en tándem y más adelante del filtro de recolección. En tal ejemplo, el sistema de producción de partículas puede incluir al menos dos filtros de recolección de partículas, dos filtros para cosecha de partículas y dos dispositivos recolectores.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona partículas de paclitaxel o docetaxel preparadas mediante el método del tercer aspecto de la invención.
Ejemplos
Materiales y métodos
Se adquirieron paclitaxel y docetaxel sin procesar a través de Phyton Biotech (Columbia Británica, Canadá), número de lote FP2-15004 y DT7-14025, respectivamente. Ambos se caracterizaron en su forma cruda. La molienda de ambos fármacos se realizó utilizando un molino Deco-PBM-V-0.41 (Deco). Las condiciones de molienda para ambos compuestos fueron las siguientes:
Tamaño de la bola = 5 mm
RPM = 600
Tiempo de procesamiento = 60 min.
Temperatura ambiente.
Preparación de partículas de paclitaxel
Se preparó una solución de 65 mg/ml de paclitaxel en acetona. Se colocaron una boquilla Fog BETE MicroWhirl® (BETE Fog Nozzle, Inc) y una sonda sónica (Qsonica, modelo número Q700) en la cámara de cristalización con una separación de aproximadamente 8 mm. Se colocó un filtro de malla de acero inoxidable con orificios de aproximadamente 100 nm a la cámara de cristalización para recoger las nanopartículas de paclitaxel precipitadas. El dióxido de carbono supercrítico se colocó en la cámara de cristalización del equipo de fabricación y se llevó a aproximadamente 82,74 bar a aproximadamente 38 °C y un caudal de 24 kg/hora. La sonda sónica se ajustó al 60% de la potencia de salida total a una frecuencia de 20 kHz. La solución de acetona que contenía el paclitaxel se bombeó a través de la boquilla a un caudal de 4,5 ml/minuto durante aproximadamente 36 horas. Las nanopartículas de paclitaxel producidas tenían un tamaño medio ponderado promedio en número de 0,81 pm con una desviación estándar promedio de 0,74 pm en tres experimentos separados.
Preparación de partículas de docetaxel
Se preparó una solución de 79,32 mg/ml de docetaxel en etanol. La boquilla y una sonda sónica se colocaron en la cámara presurizable con una separación de aproximadamente 9 mm. Se colocó un filtro de malla de acero inoxidable con orificios de aproximadamente 100 nm a la cámara presurizable para recoger las nanopartículas de docetaxel precipitadas. El dióxido de carbono supercrítico se colocó en la cámara presurizable del equipo de fabricación y se llevó a aproximadamente 82,74 bar a aproximadamente 38 °C y un caudal de 68 slpm. La sonda sónica se ajustó al 60% de la potencia de salida total a una frecuencia de 20 kHz. La solución de etanol que contenía el docetaxel se bombeó a través de la boquilla a un caudal de 2 ml/minuto durante aproximadamente 95 minutos. Los aglomerados y partículas de docetaxel precipitados se recogieron luego del dióxido de carbono supercrítico mientras se bombeaba la mezcla a través del filtro de malla de acero inoxidable. Se abrió el filtro que contenía las nanopartículas de docetaxel y se recogió el producto resultante del filtro.
Las nanopartículas de docetaxel producidas tenían un tamaño medio ponderado promedio en número de 0,82 pm con una desviación estándar promedio de 0,66 pm en tres experimentos de etanol separados.
Análisis de tamaño de partículas
El tamaño de partícula se analizó mediante métodos de oscurecimiento de la luz y difracción láser. Para el método de oscurecimiento de la luz se usó un sistema AccuSizer 780 SIS de Particle Sizing Systems y para el método de difracción láser se usó Shimadzu SALD-7101. Las nanopartículas de paclitaxel se analizaron usando dodecilsulfato de sodio (SDS) al 0,10% (p/v) en agua como dispersante. Las nanopartículas de docetaxel se analizaron usando isopar G como dispersante.
Se prepararon suspensiones de paclitaxel añadiendo aproximadamente 7 ml de dispersante filtrado a un vial de vidrio que contenía aproximadamente 4 mg de partículas de paclitaxel. Los viales se agitaron mediante vórtice durante aproximadamente 10 segundos y luego se sonicaron en un baño sónico durante aproximadamente 1 minuto. Si la muestra ya estaba suspendida, se preparó una solución 1: 1 de suspensión de paclitaxel en una solución de SDS al 0,1%, se agitó mediante vórtice durante 10 segundos y se sonicó en el baño sónico durante 1 minuto.
Se prepararon suspensiones de docetaxel añadiendo aproximadamente 7 ml de dispersante filtrado a un vial de plástico que contenía aproximadamente 4 mg de partículas de docetaxel. El vial se agitó mediante vórtice durante aproximadamente 10 segundos y luego se sonicó en un baño sónico durante aproximadamente 2 minutos. Esta suspensión se utilizó para el análisis de difracción láser. La suspensión no utilizada se vertió en una botella de plástico libre de partículas de 125 ml, que luego se llenó hasta aproximadamente 100 ml con dispersante filtrado. La suspensión se agitó mediante vórtice durante aproximadamente 10 segundos y luego se sonicó en el baño sónico durante aproximadamente 2 minutos. Esta suspensión diluida se utilizó para el análisis de oscurecimiento de la luz.
Primero se realizó una prueba de fondo antes de analizar las partículas en el AccuSizer 780 SIS. Se llenó una nueva botella de plástico libre de partículas con solución de suspensión de blanco bombeándola desde un depósito, utilizando una bomba peristáltica, a través de un filtro Millipore de 0,22 pm y dentro de la botella. Se realizó un análisis de fondo para asegurar que el recuento de partículas/ml fuera inferior a 100 partículas/ml. Se pipeteó en la botella de plástico una pequeña cantidad de suspensión de paclitaxel, 5-100 pl, dependiendo de la concentración de la solución, en el lugar de la prueba de fondo y se llenó con ~ 100 ml de dispersante y se inició el análisis. Se controlaron los recuentos y se añadió solución de paclitaxel para alcanzar y/o mantener recuentos de 6000-8000 partículas/ml durante todo el análisis. Una vez que se completó el análisis, se eliminaron los datos de fondo y se eliminó cualquier medición con menos de cuatro recuentos.
Para analizar partículas en SALD-7101 usando una celda de lote, se inició el análisis eligiendo medición manual. El índice de refracción se estableció entre 1,5 y 1,7. La celda de lote se llenó con dispersante filtrado justo después de la línea grabada. Se realizó la medición del blanco. Se pipeteó una pequeña cantidad de suspensión de API (paclitaxel o docetaxel), generalmente <1 ml, dependiendo de la concentración de solución tan baja como 100 pl, en la celda del lote según fuera necesario para lograr una absorbancia aceptable entre 0,15 y 0,2 unidades de absorbancia. Se ejecutaron las mediciones y se seleccionó la gráfica resultante con mayor nivel de confianza; el fondo se contabilizó automáticamente.
Análisis de BET
Se añadió una masa conocida entre 200 y 300 mg del analito a un tubo de muestra de 30 ml. A continuación, el tubo cargado se montó en un SORPTOMETER® de Porous Materials Inc., modelo BET-202A. A continuación, se llevó a cabo la prueba automatizada utilizando el paquete de software BETWIN® y posteriormente se calculó el área superficial de cada muestra.
Analito de densidad aparente
Se añadieron preparaciones de partículas de paclitaxel o docetaxel a un cilindro graduado tarado de 10 ml a través de un embudo de pesaje de plástico a temperatura ambiente. Se midió la masa del fármaco con una precisión de 0,1 mg, se determinó el volumen con una precisión de 0,1 ml y se calculó la densidad.
Estudios de disolución
Paclitaxel
Se recubrieron aproximadamente 50 mg de material (es decir: paclitaxel crudo, paclitaxel molido o partículas de paclitaxel) sobre aproximadamente 1,5 gramos de perlas de vidrio de 1 mm volteando el material y las perlas en un vial durante aproximadamente 1 hora. Las perlas se transfirieron a un recipiente de malla de acero inoxidable y se colocaron en el baño de disolución que contenía medio metanol/agua 50/50 (v/v) a 37 °C, pH 7, y un aparato u Sp II (paletas), que funcionaba a 75 RPM. A los 10, 20, 30, 60 y 90 minutos, se extrajo una alícuota de 5 ml, se filtró a través de un filtro de 0,22 pm y se analizó en un espectrofotómetro UV/VIS a 227 nm. Los valores de absorbancia de las muestras se compararon con aquellas de las soluciones estándar preparadas en medios de disolución para determinar la cantidad de material disuelto.
Docetaxel
Se colocaron aproximadamente 50 mg de material (es decir: docetaxel crudo, docetaxel molido o partículas de docetaxel) directamente en el baño de disolución que contenía medio de metanol/agua 15/85 (v/v) a 37 °C, pH 7, y un aparato USP II (paletas), que funciona a 75 RPM. A los 5, 15, 30, 60, 120 y 225 minutos, se extrajo una alícuota de 5 ml, se filtró a través de un filtro de 0,22 pm y se analizó en un espectrofotómetro UV/VIS a 232 nm. Los valores de absorbancia de las muestras se compararon con aquellas de las soluciones estándar preparadas en medios de disolución para determinar la cantidad de material disuelto.
Resultados (las partículas de los lotes 1 y 2 están de acuerdo con la invención, mientras que la materia prima y las partículas molidas no están de acuerdo con la invención y se describen simplemente con fines comparativos)
El área superficial de BET de las partículas producidas usando el protocolo anterior y las variaciones de las mismas (es decir: boquillas de modificación, filtros, fuentes de energía sónica, caudales, etc.) oscilaron entre 22 y 39 m2/g. La Figura 1 muestra ejemplos de partículas producidas usando los métodos de la invención. En comparación, el área superficial de BET del paclitaxel crudo se midió a razón de 7,25 m2/g (Figura 2), mientras que las partículas de paclitaxel fabricadas de acuerdo con los métodos de las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.833.891 y 5.874.029 oscilaron entre 11,3 y 15,58 m2/g . En la Tabla 1 se muestran ejemplos de tamaños de partículas producidos usando los métodos de la invención.
Tabla 1
Tamaño medio Desviación estándar
pm pm
Figure imgf000016_0001
úmero | Volume
Figure imgf000016_0002
Número | Volumen
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000017_0001
En las Tablas 2 y 3 siguientes se proporcionan estudios comparativos sobre la densidad aparente, SSA y velocidades de disolución (realizados como se indicó anteriormente) para el fármaco crudo, las partículas de fármaco molidas y las partículas de fármaco producidas mediante los métodos de la presente invención. El transcurso del tiempo hasta disolución completa para los materiales de paclitaxel y docetaxel se proporciona en las Tablas 4 y 5, respectivamente.
Tabla 2
Compuesto: Paclitaxel:
Característica Materia prima Partículas Molida Lote 1 Lote 2 Media
Número Medio (|jm) 1,16 0,83 0,67 0,75 0,89 Volumen medio (jm ) 1,29 1,42 0,57 1,00 1,35 Densidad aparente (g/cm3) 0,26 0,060 0,11 0,085 0,31 Área superficial (m2/g) 10,4 35,6 39,8 37,7 15,0 Disolución (30 min) 18% 42% 52% 47% 32%
Tabla 3
Compuesto: Docetaxel
Partículas Molida Características Materia prima Lote 1 Lote 2 Media
Número Medio (jm ) 1,58 0,92 0,80 0,86 1,11 Volumen medio (jm ) 5,05 4,88 4,03 4,46 3,73 Densidad aparente (g/cm3) 0,24 0,062 0,096 0,079 0,44
Área superficial (m2/g) 15,9 43,0 45,4 44,2 15,2 Disolución (30 min) 11% 27% 27% 27% 9%
Tabla 4: Transcurso del tiempo hasta disolución del paclitaxel
Punto de tiempo (minutos) Materia prima de paclitaxel Partículas de paclitaxel Paclitaxel molido 0 0,0% 0,0% 0,0% 10 14,0% 40,2% 23,0% 20 17,8% 47,6% 30,0% 30 18,4% 51,9% 32,3% 60 23,9% 58,3% 38,6% 90 28,6% 62,9% 43,5%
Tabla 5: Evolución del tiempo de disolución de Docetaxel
Puntos de tiempo (minutos) Materia prima de docetaxel Partículas de docetaxel Docetaxel molido 0 0,0% 0,0% 0,0% 5 3,2% 12,1% 3,2% 15 6,9% 21,7% 5,9% 30 11,2% 27,2% 9,3% 60 16,4% 32,9% 12,2% 120 22,4% 38,9% 13,6% 225 26,8% 43,1% 16,0%

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una composición, que comprende partículas que incluyen al menos 95% en peso de un taxano seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel y docetaxel, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que las partículas de paclitaxel tienen un área superficial específica (SSA) determinada por análisis de BET de 18 a 40 m2/g y una densidad aparente media entre 0,050 g/cm33 y 0,12 g/cm3 y las partículas de docetaxel tienen un SSA determinado por análisis BET de 18 a 50 m2/g y una densidad aparente media entre 0,050 g/cm3 y 0,12 g/cm3; en donde la densidad aparente media es la masa de la totalidad de partículas dividida por el volumen total que ocupan cuando se vierten.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que el taxano es paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en la que las partículas tienen una densidad aparente media entre 0,060 g/cm3 y 0,11 g/cm3.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que el taxano es paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en la que las partículas de paclitaxel tienen un SSA de entre 25 m2 g y 40 m2/g, 30 m2/g y 40 m2/g, o entre 35 m2/g y 40 m2/g.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en la que al menos el 40% (p/p) del paclitaxel se disuelve en 30 minutos o menos en una solución de 50% de metanol/50% de agua (v/v) a 37 °C y pH 7,0 en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM.
5. La composición de la reivindicación 1, en la que el taxano es docetaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en la que las partículas de docetaxel tienen un SSA de 43 m2/g a 46 m2/g.
6. La composición de la reivindicación 5, en la que las partículas de docetaxel tienen una densidad aparente media de entre 0,06 g/cm3 y 0,1 g/cm3.
7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 5-6, en la que al menos el 20% (p/p) del docetaxel se disuelve en 30 minutos o menos en una solución de 15% de metanol/85% de agua (v/v) a 37 °C y pH 7,0 en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM.
8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que las partículas tienen un tamaño medio de partícula de entre 0,4 pm y 1,2 pm, o entre 0,6 pm y 1,0 pm.
9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que
(i) las partículas no están recubiertas y excluyen polímero, proteína, aceite de ricino polietoxilado y glicéridos de polietilenglicol compuestos de mono, di y triglicéridos y mono y diésteres de polietilenglicol, y/o
(ii) la composición comprende una suspensión que comprende además un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, y/o
(iii) la composición comprende uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en polisorbato, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, manitol e hidroxipropilmetilcelulosa.
10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que las partículas comprenden al menos el 98%, 99% o 100% del compuesto.
11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de un tumor.
12. La composición para su uso en el tratamiento de un tumor de la reivindicación 11, en la que el tumor se selecciona del grupo que consiste en un tumor de mama, un tumor de ovario, un tumor de pulmón, un tumor de vejiga, un tumor de próstata, un tumor óseo, un tumor de estómago y un tumor de páncreas.
13. Un método para preparar partículas que incluyen al menos 95% en peso de paclitaxel o docetaxel de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende:
(a) introducir (i) una solución que comprende al menos un disolvente y al menos un soluto que comprende paclitaxel o docetaxel en una entrada de boquilla, y (ii) un fluido comprimido en una entrada de un recipiente que define una cámara presurizable;
(b) hacer pasar la solución fuera de un orificio de boquilla y dentro de la cámara presurizable para producir una corriente de salida de gotitas atomizadas, en la que el orificio de la boquilla está ubicado entre 4 mm y 20 mm de una fuente de energía sónica ubicada dentro de la corriente de salida, en la que la fuente de energía sónica produce energía sónica con una amplitud entre el 10% y el 60% durante el paso, y en la que el orificio de la boquilla tiene un diámetro de entre 20 pm y 125 pm; y
(c) poner en contacto las gotitas atomizadas con el fluido comprimido, para provocar el agotamiento del disolvente de las gotitas atomizadas, para producir partículas que incluyan al menos 95% en peso de paclitaxel o docetaxel; en el que las etapas (a), (b) y ( c) se llevan a cabo a temperatura y presión supercríticas para el fluido comprimido.
14. El método de la reivindicación 13, que además comprende:
(d) poner en contacto las partículas producidas en la etapa (c) con un antidisolvente para provocar un agotamiento adicional del disolvente de las partículas de paclitaxel o docetaxel, en el que la etapa (d) se lleva a cabo a temperatura y presión supercríticas para el antidisolvente.
15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13-14, en el que
(i) un caudal de la solución a través de la boquilla tiene un intervalo de 0,5 ml/min a 30 ml/min; y/o
(ii) la fuente de energía sónica comprende una bocina sónica, una sonda sónica o una placa sónica; y/o
(iii) la fuente de energía sónica tiene una frecuencia entre 18 kHz y 22 kHz, o 20 kHz.
16. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, que además comprende:
(e) recibir la pluralidad de partículas a través de la salida de la cámara presurizable; y
(f) recoger la pluralidad de partículas en un dispositivo de recolección.
17. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 13-16, en el que el fluido comprimido es dióxido de carbono supercrítico y/o en el que el antidisolvente es dióxido de carbono supercrítico.
18. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en el que el compuesto es paclitaxel y el disolvente comprende acetona.
19. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en el que el compuesto es docetaxel y el disolvente comprende etanol.
20. Partículas de paclitaxel o docetaxel preparadas mediante el método de cualquiera de las reivindicaciones 13-19.
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