ES2835178T3 - Sistema de administración transmucosal para un producto farmacéutico - Google Patents

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Markus Krumme
Keith Jensen
Judith Dubach-Powell
Rudolf Hausmann
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Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Abstract

Una formulación de película delgada, que comprende idebenona como ingrediente activo, e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como material de soporte, en la que la idebenona está presente en el material de soporte en forma de una dispersión monomolecular.

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema de administración transmucosal para un producto farmacéutico
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un sistema de administración transmucosal para administrar 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona (idebenona) a través de una formulación de película (oblea oral).
Antecedentes de la invención:
La idebenona es un análogo sintético de la coenzima Q10 (CoQ10), un antioxidante vital de la membrana celular y un constituyente esencial del adenosin-trifosfato (ATP) que produce la cadena de transporte de electrones mitocondrial (ETC). Hasta ahora, idebenona se ha utilizado en una diversidad de aplicaciones médicas. Similar a la coenzima Q10, la idebenona experimenta ciclos de reducción/oxidación en organismos vivos, y la idebenona reducida es un antioxidante y depurador de (A. Mordente, G. E. Martorana, G. Minotti, B. Giardina, Chem. Res. Toxicol. 11 (1998), 54-63). Se sabe que la idebenona protege las membranas celulares y las mitocondrias frente al daño oxidativo debido a su capacidad para inhibir la peroxidación de lípidos (M. Suno, M. Shibota, A. Nagaoka, Arch. Gerontol, Geriatr. 8 (1989), 307-311). La idebenona también interactúa con la ETC, preservando la formación de ATP en estados isquémicos. Se ha demostrado que el compuesto estimula el factor de crecimiento nervioso, una característica que puede ser importante para el tratamiento del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas (K. Yamada, A. Nitta, T. Hasegawa, K. Fuji, M. Hiramatsu, T. Kameyama, Y. Furukawa, K. Hayashi, T. Nabeshima, Behav. Brain Res.
83 (1997), 117-122). El compuesto también se ha sugerido para el tratamiento de la ataxia de Friedreich y otras enfermedades mitocondriales y neuromusculares (A. O. Hausse, Y. Aggoun, D. Bonnet, D. Sidi, A. Munnich, A. Rotig, P. Rustin, Heart 87 (2002), 346-349; Di Prospero N.A., Baker A., Jeffries N, Fischbeck K.H. Lancet Neurol 6 (2007) 878-886).
Como un compuesto lipófilo, la idebenona se absorbe bien en el tubo digestivo después de la administración oral convencional, que es la vía normal para administrar dicho compuesto. Formas de dosificación, tales como comprimidos o cápsulas, se han utilizado en ensayos clínicos y como producto comercializado. En el curso de nuestras investigaciones sobre el perfil farmacológico de idebenona, hemos descubierto que el compuesto, después de ser absorbido en el intestino, se metaboliza muy rápidamente durante su primer paso a través del hígado (“efecto de primer paso”). Los experimentos demostraron que más del 98% de la idebenona es metabolizada durante su primer paso a través del hígado. El metabolismo hepático de idebenona da como resultado la oxidación de la cadena lateral, la reducción del anillo de quinona, la conjugación de sulfato y glucurónido, y la posterior excreción renal. El alto metabolismo del hígado reduce en gran medida los niveles plasmáticos potencialmente altos de la idebenona farmacológicamente activa. Debido a este fuerte metabolismo de primer paso, la administración oral de idebenona requiere altas dosis del compuesto para alcanzar niveles plasmáticos farmacológicamente eficaces en el cuerpo. Dichas altas dosis pueden provocar efectos secundarios no deseados, tales como diarrea.
El documento EP 2 108 366 A1 describe formulaciones que contienen idebenona. Estas formulaciones son preferiblemente obleas definidas como productos en forma de película orales que se discrepan rápidamente. Las formulaciones comprenden vehículos adecuados tales como celulosa microcristalina en las que la idebenona se administra a una dosis de 5 mg/kg/día a 60 mg/kg/día.
Además, la necesidad de tragar las formulaciones orales de idebenona ocasiona dificultades en la administración práctica a pacientes con problemas para tragar, por ejemplo, un paciente con una enfermedad neuromuscular grave tal como la distrofia muscular de Duchenne o la ataxia de Friedreich, pacientes ancianos o jóvenes.
Sumario de realizaciones ventajosas de la invención
Una solución a este problema se presenta en esta invención, que se basa en datos obtenidos con un tipo específico de sistema de administración transmucosal que consiste especialmente en una película delgada a base de polímero que, cuando se une a la mucosa oral, libera el ingrediente activo directamente a la mucosa o parcialmente en la saliva en la cavidad oral, el esófago y el estómago. El ingrediente activo es absorbido a través de la mucosa principalmente en la cavidad oral, el esófago y el estómago, evitando así el metabolismo de primer paso observado después de la administración oral convencional y la absorción gastrointestinal. Esta forma de dosificación se describe también como oblea oral.
El principio de este sistema también es aplicable a análogos de idebenona, tales como otras benzoquinonas o quinonas, que tienen un anillo de quinona reducible de manera reversible, con una cadena lateral lipófila. La expresión “análogos de ubiquinona”, tal como se utiliza aquí, abarca las ubiquinonas naturales (coenzima Q-n), así como sus análogos estructurales que tienen un anillo de quinona reducible de manera reversible con una cadena lateral lipófila, por ejemplo, idebenona o decilubiquinona.
Dicho objeto se ha logrado mediante el uso de una formulación de película preferiblemente delgada (oblea oral) que contiene especialmente idebenona. Sorprendentemente, se ha demostrado (véase la Figura) que los niveles en plasma de idebenona después de la administración oromucosal de la oblea A (que contiene 30 mg), la oblea B (que contiene 15 mg como una disolución sólida) son significativamente mayores en comparación con la administración oral (300 mg/kg como microemulsión) en los mismos perros Beagle (n = 3).
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una ilustración gráfica de las concentraciones plasmáticas medias en función del tiempo de idebenona libre después de administraciones únicas de diversas formulaciones ejemplares (oral y oblea delgada) en perros Beagle hembras.
Descripción detallada de realizaciones ventajosas de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de película delgada que comprende idebenona como ingrediente activo e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como material de soporte, en la que idebenona está presente en el material de soporte en forma de una dispersión monomolecular. También se describe aquí una formulación transmucosal, que comprende una cantidad eficaz de un ingrediente activo de la fórmula estructural general (I), en la que R1 es un grupo alquilo inferior; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o alquenilo que puede estar sustituido; R3 y R4 significan, cada uno independientemente, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior, o, tomados juntos, significan un grupo butadienileno.
Figure imgf000003_0001
Con referencia a la fórmula general (I) anterior, el grupo alquilo inferior R1 es un grupo alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, etc. El resto alquilo del grupo alquilo R2 no sustituido o sustituido incluye restos hidrocarbonados acíclicos de 1 a 22 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, pentadecilo, heptadecilo, eicosilo, docosilo, etc. Entre ellos, es preferible un alquilo que tenga 8 a 13 átomos de carbono.
El resto alquenílico del grupo alquenilo R2 no sustituido o sustituido incluye restos hidrocarbonados acíclicos de 2 a 15 átomos de carbono, tales como etenilo, 1-propenilo, 3-metil-2-butenilo, 3,7-dimetil-2,6-octadienilo, etc., en el que el número de dobles enlaces puede oscilar generalmente de 1 a 3, y estos dobles enlaces pueden estar conjugados. Ejemplos de sustituyentes en los grupos alquilo y alquenilo R2 incluyen hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo (por ejemplo, grupos alcoxi C1-4carbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propioniloxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.), arilo (por ejemplo, fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, indanilo, etc.), grupos heterocíclicos (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.), y halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo). En los casos en los que el grupo sustituyente es un grupo arilo de este tipo o un grupo heterocíclico, el grupo puede estar sustituido nuclearmente con uno o más sustituyentes en posiciones opcionales de la estructura del anillo. Los sustituyentes anteriores recién mencionados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo de C1-4 no sustituidos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.), hidroxi, carboxi, y alcoxi C2-5carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.). La posición de sustitución en el grupo alquilo o alquenilo R2 es opcional, pero preferiblemente es la posición 1 o posición omega. El grupo alquilo inferior, representado por R3 y R4, puede ser un grupo alquilo de C1 -6, tal como metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, amilo, hexilo, etc., y preferiblemente un grupo alquilo de C1-3. Estos grupos alquilo inferior pueden tener sustituyentes, tales como hidroxi, halógeno (flúor, cloro, bromo y yodo), nitro, trifluorometilo, carboxi, alcoxi C2-5carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.), 3-piridilo, 1-imidazolilo, 5-tiazolilo, etc. El grupo alcoxi inferior, representado por R3 y R4, puede ser un grupo alcoxi de C1-3, tal como metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, etc. En los casos en los que R3 y R4 significan un grupo butadienileno, constituyen un anillo de benceno en asociación con los átomos de carbono a los que R3 y R4 están unidos respectivamente, y el anillo de benceno así constituido puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes en posiciones opcionales, cuyos grupos sustituyentes incluyen, entre otros, grupos alquilo (C1 -3) inferiores (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.), grupos alcoxi (C1-3) inferiores (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.), hidroxi, nitro y halógeno.
También se describe aquí el uso de quinona o benzoquinona, especialmente idebenona (Denominación Común Internacional (DCI): idebenona; nombre químico: 2-(10-hidroxidecil)-5,6-dimetoxi-3-metil-2,5-ciclohexadieno-1,4-diona; número de registro del Chemical Abstracts Service (CAS): 58186-27-9) y sus análogos, para la preparación de una formulación de película preferiblemente delgada que, cuando se une a la mucosa oral, libera el ingrediente activo directamente a la mucosa o parcialmente en la saliva en la cavidad oral (también denominada oblea oral), y se utiliza para la administración transmucosal a seres humanos o animales. Este tipo de sistema da como resultado niveles plasmáticos mucho más altos del compuesto en comparación con la vía de administración oral. El sistema de administración transmucosal preferido para un ingrediente activo farmacéutico en forma de formulaciones de película delgada (oblea oral) que comprenden como ingrediente activo idebenona junto con aditivos y excipientes, en unión con un procedimiento de fabricación apropiado utilizado para este tipo de formulaciones, se describen adicionalmente aquí.
Idebenona tiene la siguiente fórmula estructural química (II):
Figure imgf000004_0001
2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona, idebenona
Idebenona, un miembro de la familia de las quinonas, se ha promovido comercialmente como un análogo sintético de la coenzima Q10, y se ha indicado que es adecuada para tratar un cierto número de enfermedades y/o afecciones. Además, ha sido objeto de diversos estudios médicos que investigan su eficacia en el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades neuromusculares, tales como la ataxia de Friedreich, o enfermedades neurológicas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Idebenona también se ha utilizado en aplicaciones tópicas para tratar arrugas. Por lo tanto, la idebenona puede considerarse toxicológicamente segura, lo que significa que puede utilizarse como un agente farmacéutico activo en un medicamento. La seguridad toxicológica de idebenona ha sido confirmada en un estudio clínico con 536 pacientes que han sido tratados con hasta 360 mg de idebenona t.i.d. (ter in die, tres veces al día).
En comparación con el grupo de control tratado con placebo, no se observaron eventos adversos emergentes del tratamiento, excepto algunas irritaciones gastrointestinales, así como un ligero aumento en eventos ortopédicos (L. J. Thal, M. Grundman, J. Berg, K. Ernstrom, R. Margolin, E. Pfeiffer, M. F. Weiner, E. Zamrini, R. G. Thomas, Neurology 61 (2003), 1498-1502).
Se ha observado ahora que, después de la administración oral convencional y la absorción en el intestino, la idebenona se metaboliza rápidamente durante su primer paso a través del hígado. Los metabolitos principales son conjugados de idebenona, tales como glucuronatos y sulfatos, así como derivados en los que se ha oxidado la cadena lateral del compuesto precursor. Los metabolitos de idebenona no son farmacológicamente activos de forma significativa, y son excretados rápidamente. Debido a este fuerte metabolismo de primer paso, la administración oral de idebenona requiere altas dosis con el fin de alcanzar niveles plasmáticos farmacológicamente activos. Estas dosis altas producen efectos no deseados, tales como diarrea y trastornos del tubo digestivo (Gl) que se observan con frecuencia en las aplicaciones clínicas.
Utilizando la formulación de película delgada preferida (oblea oral) se ha encontrado, sorprendentemente, que incluso con una dosis 20 veces menor en comparación con la vía de administración oral, se puede lograr un AUC de más de 5 veces que, en un nivel de dosis normalizada, conduce a un AUC >100 veces (véase la Tabla 4). Además, esto abre posibilidades para alcanzar niveles plasmáticos de la molécula farmacológicamente activa que están muy por encima de los que se pueden alcanzar a través de la vía de administración oral.
Mediante el uso de este sistema y la vía de administración transmucosal, se puede eludir muy eficazmente el alto metabolismo de primer paso observado después de la administración oral convencional de idebenona.
La elusión del fuerte metabolismo de primer paso de idebenona mediante el uso de la formulación de película delgada (oblea oral) permite:
a. niveles plasmáticos igualmente altos de este ingrediente activo a obtener, al tiempo que se reduce significativamente la dosis que se ha de administrar. En general, se cree que una menor exposición al ingrediente activo está asociada con un riesgo reducido de efectos secundarios adversos, y ofrece una ventaja médica que conduce a una aceptación mejorada por parte del paciente. En el caso particular de idebenona, pueden evitarse los efectos secundarios del Gl descritos.
b. niveles plasmáticos significativamente más altos en comparación con aquellos que se pueden lograr con una formulación oral del ingrediente activo que se absorbe por vía gastrointestinal. Esto puede conducir a la extensión del uso de idebenona a nuevas indicaciones adicionales en el campo de las enfermedades neuromusculares que requieren altas concentraciones, por ejemplo con el fin de cruzar la barrera hematoencefálica.
c. conveniencia incrementada para el paciente, ya que la formulación de la película (oblea oral) es delgada, fácil de manejar, y una unidad es capaz de reemplazar la ingesta de varios comprimidos grandes.
d. la administración de una formulación de película delgada (oblea oral) a pacientes con dificultades para tragar, tales como pacientes que padecen determinadas enfermedades neuromusculares o niños menores de 8 años, podría aumentar la aceptación y la comodidad de uso.
En la presente invención, “formulaciones de película delgada” u “oblea oral” significa una formulación que se pretende aplicar y/o administrar a la mucosa oral de un paciente, y en la que el ingrediente activo es absorbido en el cuerpo a través de la mucosa. Según la invención, una formulación de este tipo constituye la base de la medicación que contiene idebenona para esta vía específica de administración. La mucosa oral comprende la mucosa en todas las cavidades orales y de conexión, que incluyen, la mucosa sublingual, bucal, gingival, lingual, así como la esofágica. El sistema tiene preferiblemente una construcción de monocapa o de doble capa.
El objetivo en el que se basa la presente invención se logra a través de una formulación de película delgada según la reivindicación 1.
Se describe aquí un sistema de administración que contiene una suspensión del ingrediente activo que comprendería preferiblemente 30-60% en peso, de manera particularmente preferible 40-50% en peso, de una quinona -especialmente de una 1,4-benzoquinona-, y 40-70% en peso, preferiblemente 50-60% en peso de un material de soporte -especialmente un poli-alcohol y/o un derivado de celulosa en el que el ingrediente activo está preferiblemente micronizado. La micronización implica la reducción de partículas a un tamaño de preferiblemente menos de 100 gm, de manera particularmente preferible de menos de 10 gm.
Además, se describe aquí un sistema de administración que contiene una presentación amorfa (o composición amorfa) del ingrediente activo, el cual comprendería preferiblemente 3-20% en peso, de manera particularmente preferible 5-10% en peso de una quinona -especialmente de una 1,4-benzoquinona-, y 80-97% en peso, preferiblemente 90-95% en peso de un material de soporte -especialmente un hidrato de carbono adecuadamente sustituido u otro polímero hidrosoluble.
Se describe además aquí un sistema de administración que contiene una emulsión del ingrediente activo que comprendería preferiblemente 3-50% en peso, de manera particularmente preferible 5-30% en peso de una quinona -especialmente de una 1,4-benzoquinona-, y 50-97% en peso, preferiblemente 79-95% en peso de un material de soporte -especialmente un derivado de celulosa.
Un sistema de administración descrito comprende 50% en peso de una 1,4-benzoquinona del grupo que consiste en idebenona, análogos de idebenona, ubiquinona o análogos de ubiquinona, y 40% en peso de poli(alcohol vinílico) (PVA) y 10% en peso de material de soporte de carboximetil-celulosa sódica.
Otro sistema de administración descrito comprende 10% en peso de una 1,4-benzoquinona del grupo que consiste en idebenona, análogos de idebenona, ubiquinona o análogos de ubiquinona, y 90% en peso de material de soporte de HPMC.
Los sistemas de administración en forma de película también se conocen como “tiras” u “obleas”. Los sistemas de administración de la invención en forma de película pueden diseñarse, en una realización particular, de manera que tengan mucoadhesion. Por ello, se entiende la propiedad de adherirse a una membrana mucosa de un paciente, específicamente de manera que sea difícil o imposible separar el sistema de administración de la membrana mucosa después de la aplicación.
Para la presente invención, se prefiere que el sistema de administración de película tenga una alta relación de área superficial a peso. También se prefiere que el sistema de administración tenga o forme una consistencia similar a un gel en la cavidad oral después de hincharse en la saliva.
Los sistemas de administración en forma de película de la presente invención tienen un área de entre 1 y 10 cm2, preferiblemente entre 2 y 8 cm2, y de manera particularmente preferible entre 5 y 7 cm2. Además, tienen un peso por unidad de área entre 50 y 250 g/m2, preferiblemente entre 100 y 150 g/m2. Este último se correlaciona aproximadamente con un grosor de entre 40 y 300 gm, preferiblemente entre 50 y 100 gm.
El sistema de administración se disuelve en la boca de un paciente, preferiblemente en un período de menos de 30 min, de manera particularmente preferible en un período de menos de 15 min. La quinona que penetra en el torrente sanguíneo por vía transmucosal desde el sistema de administración conduce a un rápido aumento de la concentración de esta quinona en la sangre. En este caso, una concentración máxima de la quinona en la sangre se alcanza preferiblemente en un período de menos de 60 min -de manera particularmente preferible en un período de entre 5 y 30 min- después de la aplicación.
Con el sistema de administración es posible lograr una biodisponibilidad relativamente alta, medida por el AUC de la concentración del ingrediente activo en la sangre, de al menos un factor de 5 veces (500%) mayor, preferiblemente de al menos un factor de 10 (1000%) mayor que el de la quinona en forma de comprimido (o forma de comprimido simulada), cuando se ajusta para la dosis administrada. Un aumento particularmente preferido en la biodisponibilidad sería un factor de 20 (2000%) mayor.
El sistema de administración en forma de película puede comprender, además del material de soporte y la quinona, sustancias adicionales, por ejemplo aromatizantes, colorantes, edulcorantes, cargas, plastificantes, sustancias tensioactivas, excipientes líquidos -preferiblemente lipofílicos- que son capaces de disolver la quinona, y formar una segunda fase en el material de soporte -preferiblemente hidrofílico-, solubilizantes, estabilizadores de pH, disgregantes, potenciadores de la solubilidad, potenciadores de la absorción, y/o potenciadores de la permeación.
Las quinonas descritas aquí son 1,4-hidroquinonas y compuestos relacionados. Las 1,4-hidroquinonas preferidas son idebenona, análogos de idebenona, y ubiquinona y sus compuestos relacionados. La expresión “ubiquinona y sus compuestos relacionados”, como se usa aquí, abarca ubiquinonas naturales (coenzima Q-n) así como sus análogos estructurales que tienen un anillo de quinona reducible de forma reversible con una cadena lateral lipofílica. La quinona según la presente invención es idebenona.
El sistema de administración transmucosal según la presente invención se puede usar en el tratamiento de pacientes que padecen diversas enfermedades y/o afecciones, que incluyen enfermedades mitocondriales, neuromusculares o neurológicas. Ejemplos de enfermedades a tratar incluyen, pero no se limitan a, Ataxia de Friedreich, Distrofia Muscular de Duchenne, Distrofia Muscular de Becker, Enfermedad de Alzheimer, Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber, MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica con episodios similares a un accidente cerebrovascular), Enfermedad de Parkinson y miopatías mitocondriales. Además, existe evidencia preliminar de que la 1,4-benzoquinona, Coenzima Q10 o CoQ10, puede ser eficaz en el tratamiento de la cardiopatía coronaria, la epilepsia mioclónica y las fibras rojas rasgadas, el síndrome de Kearns-Sayre, la oftalmoplejía externa progresiva, la diabetes mellitus y la sordera, el síndrome de Leigh, encefalopatía esclerosante subaguda, NARP (Neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa y ptosis), y encefalopatía gastrointestinal mioneurogénica, migrañas, cáncer, hipertensión, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Alzheimer, quimioterapia con antraciclina, toxicidad del corazón, asma, y muchos otros. Otra aplicación particular es la co-administración de 1,4-benzoquinona con estatinas y bloqueadores beta a pacientes.
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de una enfermedad mitocondrial, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), atrofia óptica autosómica dominante (DOA), degeneración macular, glaucoma, retinopatía, cataratas, drusas del disco óptico (ODD), miopatía mitocondrial, encefalomiopatía, acidosis láctica, síntomas similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS), epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF), encefalopatía gastrointestinal mioneurogénica (MNGIE), síndrome de Kearns-Sayre, deficiencia de CoQ10, y deficiencias del complejo mitocondrial (1-5, CPEO);
una enfermedad neurodegenerativa, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en ataxia de Friedreich (FRDA), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular/lesión por reperfusión, y demencia;
una enfermedad neuromuscular, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), distrofia muscular de cinturas (LGMD), cardiomiopatía dilatada ligada al cromosoma X (XLDCM), neurodegeneración asociada a pantotenato cinasa (PKAN), atrofia muscular espinal (SMA), esclerosis múltiple, esclerosis múltiple remitente recurrente (RR-MS), esclerosis múltiple progresiva primaria (PP-MS), esclerosa múltiple progresiva secundaria (SP-MS), enfermedad de Kugelberg-Welander, y enfermedad de Werdnig-Hoffmann;
un trastorno psiquiátrico, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, y epilepsia;
un trastorno metabólico, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en deterioro físico relacionado con el envejecimiento, obesidad, sobrepeso, diabetes tipo II, y síndrome metabólico;
cáncer; esclerosis múltiple; o
disfunción inmune, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en artritis, psoriasis y artritis reumatoide.
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de una enfermedad mitocondrial. Preferiblemente, la enfermedad mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), atrofia óptica autosómica dominante (DOA), degeneración macular, glaucoma, retinopatía, cataratas, drusas del disco óptico (ODD), miopatía mitocondrial, encefalomiopatía, acidosis láctica, síntomas similares a un accidente cerebrovascular (MELAS), epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF), encefalomiopatía gastrointestinal mioneurogénica (MNGIE), síndrome de Keams-Sayre, deficiencia de CoQ10, y deficiencias del complejo mitocondrial (1 -5, CPEO).
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON).
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración de fármacos de película delgada es para uso en el tratamiento de la miopatía mitocondrial, encefalomiopatía, acidosis láctica, síntomas similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS).
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. Preferiblemente, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en ataxia de Friedreich (FRDA), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular/lesión por reperfusión, y demencia.
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de una enfermedad neuromuscular. Preferiblemente, la enfermedad neuromuscular se selecciona del grupo que consiste en distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), distrofia muscular de de cinturas (LGMD), cardiomiopatía dilatada ligada al cromosoma X (XLDCM), neurodegeneración asociada a pantotenato cinasa (PKAN), atrofia muscular espinal (SMA), esclerosis múltiple y esclerosis múltiple progresiva primaria (PP-MS), enfermedad de Kugelberg-Welander, y enfermedad de Werdnig-Hoffmann.
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple progresiva primaria (PP-MS).
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico. Preferiblemente, el trastorno psiquiátrico se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, y epilepsia.
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico. Preferiblemente, el trastorno metabólico se selecciona del grupo que consiste en deterioro físico relacionado con el envejecimiento, obesidad, sobrepeso, diabetes tipo II, y síndrome metabólico.
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de cáncer.
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple.
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple progresiva primaria, esclerosis múltiple remitente recurrente, y esclerosis múltiple progresiva secundaria, más preferiblemente para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple progresiva primaria.
En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, el sistema de administración es para uso en el tratamiento de disfunción inmune. Preferiblemente, la disfunción inmune se selecciona del grupo que consiste en artritis, psoriasis y artritis reumatoide.
En comparación con la dosis eficaz de idebenona administrada por la vía de administración oral convencional y la absorción en el tubo digestivo, se espera que la dosis eficaz de la formulación descrita en esta solicitud sea significativamente menor. Por otro lado, se espera que con esta formulación, y dependiendo de la dosis real aplicada, se puedan lograr niveles plasmáticos significativamente más altos y una eficacia clínica potencialmente mayor en los pacientes. Además, debido a los niveles plasmáticos más altos, el uso de idebenona puede extenderse a indicaciones adicionales en el campo de las enfermedades neuromusculares que requieren altas concentraciones de sustancia farmacológica, por ejemplo para cruzar la barrera hematoencefálica en los pacientes.
Las dosis adecuadas del ingrediente activo administrado por la formulación de película delgada (oblea oral) son 0,01 mg/kg/día a 60 mg/kg/día. Preferiblemente, por ejemplo, la idebenona se administra en una dosificación de 0,01 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, más preferiblemente en una dosificación de 0,01 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, e incluso más preferiblemente en una dosificación de 0,01 mg/kg/día a menos de 5 mg/kg/día. Lo más preferible, la dosificación del ingrediente activo idebenona está entre 0,1 mg/kg/día y 4 mg/kg/día. Los estudios han demostrado que, sorprendentemente, dosis tan bajas alcanzan el nivel plasmático requerido de idebenona si se aplican a través de la mucosa oral. La dosificación requerida puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica.
En una realización preferida, la idebenona se puede administrar en combinación con un segundo agente terapéutico, en la que dicho segundo agente terapéutico se selecciona preferiblemente de glucocorticosteroides, tales como 6ametilprednisolona-21 succinato de sodio (SOLUMEDROL®) o deflazacort (CALCORT®) que se utilizan de forma rutinaria en pacientes con DMD para el tratamiento de la inflamación y debilidad muscular. Del mismo modo, la idebenona se puede administrar en combinación con cualquier medicamento utilizado en pacientes con DMD para tratar la cardiomiopatía asociada a DMD, tales como inhibidores de la ACE, bloqueadores beta y diuréticos, así como inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
En una realización preferida adicional, la idebenona se puede administrar en combinación con agentes terapéuticos adicionales, en la que dichos agentes terapéuticos adicionales son preferiblemente eritropoyetina, vitamina E, vitamina C o mitoquinona (MitoQ; K. M. Taylor, R. Smith, WO05019232A1).
La idebenona y otros agentes terapéuticos pueden utilizarse simultáneamente, por separado o secuencialmente con el fin de tratar o prevenir los síntomas de la enfermedad. Los agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una forma de dosificación única o como formulaciones separadas, conteniendo cada una de las formulaciones al menos uno de los agentes activos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1
Se añaden 112 g de PVA a 720 ml de agua, y se agitan hasta que se complete la disolución. La disolución es asistida en caso apropiado por la aplicación de calor. Después de enfriar, se dispersan uniformemente 140 g de idebenona. Después, se añaden 28 g de CMC, y la mezcla se agita hasta completarse la disolución.
La mezcla se desgasifica, se recubre y se seca. Se produce una película opaca delgada que tiene entre 50 y 150 pm de grosor. Las obleas opacas con un contenido de 30 mg de idebenona se obtienen al recortar muestras del tamaño apropiado.
Ejemplo 2
Se añaden 28 g de idebenona a 720 m de metanol:agua 75:25, que se agita hasta que el ingrediente activo se disuelva por completo. Se añaden 250 g de HPMC, y se agitan hasta completarse la disolución. La desgasificación de la mezcla y el recubrimiento son seguidos por secado. Se produce una película translúcida delgada que tiene entre 100 y 300 pm de grosor. Las obleas translúcidas con un contenido de 15 mg de idebenona se obtienen recortando muestras del tamaño apropiado.
Puede observarse que los sistemas secos del ejemplo 1 comprenden la benzoquinona en forma de partículas en una fase separada suspendida en el material de soporte, mientras que la benzoquinona en el ejemplo 2 está en forma de una dispersión monomolecular en el material de soporte.
Datos experimentales:
Datos farmacocinéticos tras la administración oromucosal de idebenona
Los niveles plasmáticos de idebenona se estudiaron después de la administración de dos formulaciones de película delgada diferentes (obleas orales) administradas por vía oromucosal, y se compararon con el perfil obtenido cuando la idebenona se dosifica por vía oral (sonda) en una microemulsión. Las dosis utilizadas en este estudio fueron 30 mg oromucosal (oblea oral A, tipo suspensión), 15 mg oromucosal (oblea oral B, tipo disolución sólida), y 300 mg oral (microemulsión TPGS/Migliol, administrada por sonda oral). El estudio fue un estudio cruzado de tres vías con un reposo farmacológico de una semana entre administraciones. Las formulaciones se administraron a perras Beagle en condiciones de ayuno. Se determinó la exposición farmacocinética de idebenona libre (no conjugada) y sus metabolitos totales (idebenona total, QS10 total, QS6 total y QS4 total) para cada una de las formulaciones.
Se recogieron muestras de sangre en varios momentos a lo largo de 6 horas después de la administración. Las concentraciones de idebenona en plasma se midieron por HPLC-MS/MS, y se calcularon los parámetros farmacocinéticos.
Para esto, la idebenona se separó y se cuantificó por HPLC-MS/MS: Para la HPLC, se utilizó una columna SYNERGI™ 4p MAX-RP (50 x 2 mm) (Phenomenex, Schlieren, Suiza). Temperatura de la columna: 50°C. Fase móvil A: agua NH4ÜAc 30 mM; fase móvil B: MeOH/H2O 100/3 (v/v) NH4ÜAc 30 mM, elución en gradiente (tabla 4). Caudal: 250 pl/min y 400 pl/min.
Una vez separada, la idebenona se cuantificó por ESI-MS/MS (API 4000, Perkin-Elmer-Europe BV, Rotkreuz, Suiza) en modo positivo.
Tabla 1: Programa de gradiente de la bomba y eventos de tiempo para la separación y cuantificación de idebenona
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Desde los tiempos de 0,01 a 3,75 min, se utilizó un gradiente lineal.
Los conjugados de idebenona, tales como glucuronatos y sulfatos, se han cuantificado después de la hidrólisis ácida según se describe por R. Artuch, C. Colomé, M. A. Vilaseca, A. Aracil. M. Pineda, J. Neurosci. Meth. 115 (2002), 63­ 66.
El análisis farmacocinético incluyó la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo cuando se observó la concentración plasmática máxima (Tmáx), y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas frente al tiempo desde el tiempo 0 h hasta 360 min (AUC0-360 min). La biodisponibilidad relativa de idebenona después de la administración sublingual en comparación con la administración oral se calculó para cada uno de los perros a partir de valores de AUC normalizados (1 mg/kg). También se calcularon las relaciones del AUC de los metabolitos. Además, se calcularon las relaciones Cmáx, normalizadas a una dosis de 1 mg/kg.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos medios de idebenona después de la administración oromucosal (30 mg de oblea A) y (15 mg de oblea B) frente a la administración oral (300 mg, microemulsión) en perros.
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Tal como se muestra en la Tabla 2, las dos formulaciones de oblea de idebenona administradas por vía oromucosal, preparadas según los ejemplos 1 y 2, conducen claramente a niveles plasmáticos de idebenona significativamente más altos en comparación con la administración oral convencional. Tanto la Cmáx como el AUC0-360 fueron superiores a la administración oral en ambas formulaciones de película delgada (oblea oral). También existe una notable diferencia entre la oblea A, que contiene 30 mg de idebenona como polvo micronizado suspendido en la matriz polimérica, y la oblea B, que contiene solo 15 mg pero en una disolución sólida, es decir, en estado de dispersión molecular. Este último claramente se disuelve mucho más eficientemente y se absorbe mejor.
La Figura 1 ilustra las concentraciones plasmáticas medias en función del tiempo de la idebenona libre después de administraciones únicas de diversas formulaciones (oblea oral y delgada) en perras Beagle.
Ccomo se muestra en la Figura 1, la oblea B (15 mg, oblea de tipo disolución sólida) mostró la Cmáx más alta y el AUC más grande en comparación con los otros brazos de tratamiento. La oblea A (30 mg, oblea de tipo suspensión) muestra una Cmáx mayor y un AUC mayor en comparación con la vía oral (300 mg, microsuspensión).
Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos medios de idebenona tras la administración oromucosal (30 mg de oblea A) y (15 mg de oblea B) frente a la oral (300 mg, microemulsión) en perros después de la normalización de dosis por mg.
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Como se muestra en la Tabla 3 anterior, la magnitud del aumento en la exposición obtenida con las dos formulaciones de oblea de idebenona administrada por vía oromucosal (preparada según los ejemplos 1 y 2) en comparación con la vía oral de administración se vuelve aún más evidente después de la normalización para diferencias en la dosis.
Tabla 4: Comparación de los parámetros farmacocinéticos medios de las diferentes formulaciones después de la normalización de la dosis por mg.
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Como se muestra en la Tabla 4: La comparación en base a la dosis normalizada demuestra que la oblea A conduce a un AUC 26 veces mayor (33 veces la Cmáx) que la formulación oral en un nivel de dosis normalizada, y la oblea B conduce a un AUC 121 veces mayor (144 veces la Cmáx) en comparación con la vía oral. La disolución sólida de la oblea B de disolución sólida conduce a una exposición > 4 veces mayor de idebenona en comparación con la oblea A de tipo suspensión.
En resumen, se puede concluir que
• La administración oral-mucosal de idebenona por una formulación de película delgada (oblea oral) basada en la tecnología de disolución sólida mejora considerablemente la biodisponibilidad relativa de idebenona en aproximadamente 100 veces frente a la administración oral. El motivo principal del aumento de la biodisponibilidad es la evitación inicial de la circulación enterohepática.
• Además de eso, existen pruebas de que la absorción de idebenona de esta oblea aumenta en comparación con una administración oral de idebenona por sonda.
• Una oblea, basada en la tecnología de suspensión micronizada, también mejora la biodisponibilidad relativa de idebenona, aunque en menor medida.
• El espectro metabólico de idebenona es comparable después de la administración oral por sonda y la aplicación oral-mucosal.
■ La formulación de la oblea oral ofrece las siguientes ventajas frente a las formulaciones administradas por vía oral:
◦ Reducción significativa de la dosis (menos efectos secundarios)
◦ Mayores niveles plasmáticos alcanzables
◦ Mayor conveniencia para el paciente
◦ Administración a pacientes con dificultades para tragar
• Los sistemas de la invención pueden comprender además una matriz polimérica, y el ingrediente activo farmacéutico puede incorporarse dentro de la matriz polimérica en forma de una suspensión, una suspensión después de la micronización, una emulsión, una micro- o nanoemulsión, o en forma solubilizada y/o dispersada molecularmente.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación de película delgada, que comprende
idebenona como ingrediente activo, e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como material de soporte,
en la que la idebenona está presente en el material de soporte en forma de una dispersión monomolecular.
2. La formulación de película delgada según la reivindicación 1, en la que la película delgada tiene un grosor entre 100 y 300 mm.
3. La película delgada según la reivindicación 1 o 2, en la que la película delgada es una oblea oral.
4. La película delgada según la reivindicación 3, en la que la oblea oral comprende 15 mg de idebenona.
5. La película según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la película se disuelve completamente en la boca en un período de menos de 30, más preferiblemente menos de 15 minutos.
6. La película según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que se alcanza una concentración máxima de idebenona en sangre en un período de menos de 240 minutos, preferiblemente de menos de 60 minutos, más preferiblemente entre 5 y 30 min después de la aplicación.
7. La película de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, para uso en el tratamiento de una enfermedad mitocondrial, seleccionada preferiblemente del grupo que consiste en neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), atrofia óptica autosómica dominante (DOA), degeneración macular, glaucoma, retinopatía, cataratas, drusas del disco óptico (ODD), miopatía mitocondrial, encefalomiopatía, acidosis láctica, síntomas similares a un accidente cerebrovascular (MELAS), epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF), encefalomiopatía gastrointestinal mioneurogénica (MNGIE), síndrome de Kearns-Sayre, deficiencia de CoQ10, y deficiencias del complejo mitocondrial (1-5, CPEO).
8. La película de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, seleccionada preferiblemente del grupo que consiste en ataxia de Friedreich (FRDA), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular/lesión por reperfusión, y demencia.
9. La película de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, para uso en el tratamiento de una enfermedad neuromuscular, seleccionada preferiblemente del grupo que consiste en distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), distrofia muscular de cinturas (LGMD), cardiomiopatía dilatada ligada al cromosoma X (XLDCM), neurodegeneración asociada a pantotenato cinasa (PKAN), atrofia muscular espinal (SMA), esclerosis múltiple, esclerosis múltiple remitente recurrente (RR-MS), esclerosis múltiple progresiva primaria (PP-MS), esclerosis múltiple progresiva secundaria (SP-MS), enfermedad de Kugelberg-Welander, y enfermedad de Werdnig-Hoffmann;
un trastorno psiquiátrico, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, y epilepsia.
10. La película de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en deterioro físico relacionado con el envejecimiento, obesidad, sobrepeso, diabetes tipo II, y síndrome metabólico.
11. La película de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, para uso en el tratamiento de cáncer y/o esclerosis múltiple.
12. La película de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, para su uso en el tratamiento de la disfunción inmunológica, seleccionada preferiblemente del grupo que consiste en artritis, psoriasis y artritis reumatoide.
13. La película para uso en un tratamiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 anteriores, en la que la idebenona se administra a través de la mucosa oral sobre o debajo de la lengua en la cavidad bucal o en cualquier otro lugar de la cavidad oral.
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