ES2835720T3 - Composiciones de alimentos y bebidas infusionadas con agentes activos lipófilos y métodos de uso de las mismas - Google Patents

Abstract

Un proceso para fabricar un producto alimenticio infusionado con un agente activo lipófilo, que comprende las etapas de: (i) poner en contacto un producto alimenticio con un aceite que comprende un agente activo lipófilo y un agente potenciador de la biodisponibilidad; y (ii) deshidratar el producto alimenticio; produciendo de este modo el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo; en donde el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo comprende el agente activo lipófilo, y además en donde: (a) el agente activo lipófilo se selecciona entre el grupo que consiste en un cannabinoide, nicotina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y una vitamina; (b) el agente potenciador de la biodisponibilidad potencia la biodisponibilidad del agente activo lipófilo, en donde el agente potenciador de la biodisponibilidad comprende un aceite comestible que comprende ácidos grasos de cadena larga C14-C22, y en donde la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en un sujeto es al menos 1,5 veces superior a la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en el sujeto en ausencia del agente potenciador de la biodisponibilidad; y (c) el producto alimenticio se selecciona entre el grupo que consiste en hojas de té, granos de café, cacao en polvo, carnes, pescados, frutas, verduras, productos lácteos, legumbres, pastas, panes, cereales, semillas, frutos secos, especias y hierbas.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de alimentos y bebidas infusionadas con agentes activos lipófilos y métodos de uso de las mismas

Campo técnico

Los aspectos que se describen en el presente documento se refieren a composiciones de alimentos y bebidas infusionadas con agentes activos lipófilos y a métodos de uso para el tratamiento de diversos trastornos. Más particularmente, los aspectos que se describen en el presente documento se refieren a composiciones de alimentos y bebidas infusionadas con agentes activos lipófilos tales como cannabinoides, nicotina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y vitaminas, que proporcionan una biodisponibilidad potenciada de los agentes activos lipófilos en un sujeto y que enmascaran los sabores desagradables de los agentes activos lipófilos.

Antecedentes

Muchos agentes terapéuticos son altamente lipófilos, lo que significa que son solubles en lípidos y algunos disolventes orgánicos mientras que son sustancialmente insolubles o solo escasamente solubles en agua. La hidrosolubilidad escasa de estos agentes lipófilos con frecuencia da como resultado grandes dificultades en la formulación. Cuando se administran en forma de una solución oleosa o algún tipo de suspensión o emulsión acuosa y/u oleosa, los compuestos lipófilos por lo general muestran una biodisponibilidad deficiente.

En la técnica anterior se conocen diversos enfoques para superar esta limitación. Uno de dichos enfoques consiste en disolver un compuesto lipófilo en un disolvente orgánico miscible con agua, tal como etanol o propilenglicol. Sin embargo, cuando la solución resultante se mezcla con sangre o fluidos gastrointestinales, el compuesto lipófilo por lo general precipita en forma de emulsión sólida o líquida, lo que da como resultado una biodisponibilidad baja. Adicionalmente, para muchos compuestos lipófilos no existen disolventes orgánicos miscibles con agua.

Otro enfoque consiste en técnicas fisicoquímicas de solubilización tales como la solubilización micelar por medio de agentes tensioactivos (es decir, el uso de micelas tensioactivas para solubilizar y transportar el agente terapéutico). En solución acuosa, las micelas pueden incorporar agentes terapéuticos lipófilos en el núcleo hidrocarbonado de la micela o pueden enredar los agentes en diversas posiciones dentro de las paredes de la micela. Aunque las formulaciones micelares pueden solubilizar diversos agentes terapéuticos lipófilos, la capacidad de carga de las formulaciones de micelas convencionales está limitada por la solubilidad del agente terapéutico en el tensioactivo micelar. Para muchos agentes terapéuticos lipófilos, dicha solubilidad es demasiado baja para ofrecer formulaciones que puedan entregar dosis terapéuticamente eficaces.

Otro método consiste en preparar un derivado o un análogo del compuesto lipófilo que tenga una mejor solubilidad en agua que el compuesto original. Por ejemplo, este derivado puede ser una sal hidrosoluble del compuesto que por lo general conserva la actividad biológica original. Sin embargo, este enfoque es aplicable solo a compuestos que tengan propiedades ácidas o básicas. Si se introducen modificaciones más sustanciales en el compuesto original para mejorar su solubilidad, con frecuencia se observa una disminución o incluso una pérdida completa de la bioactividad original del compuesto.

Otro enfoque consiste en preparar un profármaco hidrosoluble capaz de liberar el compuesto bioactivo original en condiciones fisiológicas. Dichos profármacos por lo general mejoran la biodisponibilidad del compuesto y pueden garantizar una entrega dirigida del compuesto o su liberación sostenida durante un período de tiempo. Sin embargo, el uso de profármacos no es aplicable universalmente puesto que por lo general requieren la presencia de determinados grupos funcionales en el compuesto original. Además, los métodos de síntesis para mejorar la solubilidad de un compuesto mediante modificaciones químicas son relativamente complicados y caros.

Otros métodos implican la formación de complejos mediante la adición de agentes quelantes tales como ácido cítrico, ácido tartárico, aminoácidos, ácido tioglicólico y edetato disódico. Otros métodos usan agentes tamponantes tales como sales acetato, citrato, glutamato y fosfato. Sin embargo, se ha implicado a los agentes tamponantes y quelantes en la transmisión de niveles altos de aluminio en los productos, conduciendo a efectos secundarios adversos. Adicionalmente, se ha implicado a determinados agentes quelantes tales como el EDTA en eventos adversos tales como nefrotoxicidad y necrosis tubular renal.

Por tanto, existe la necesidad de composiciones y métodos mejorados para la administración de agentes activos lipófilos para tratar diversos trastornos en sujetos que lo necesiten. Los documentos de patente US 2008/008781, US 2008/254153, WO 2013/138906 y US 2012/043242 proporcionan algunos ejemplos de composiciones y procesos que usan uno de los agentes activos en productos alimenticios.

Sumario

Para abordar los problemas anteriores, en su totalidad o en parte, y/u otros problemas que puedan haber sido observados por los expertos en la materia, la presente divulgación proporciona composiciones y métodos que se describen a modo de ejemplo como se expone a continuación.

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

Otras composiciones, métodos, características y ventajas de la invención serán o se volverán evidentes para un experto en la materia tras examinar las figuras y la descripción detallada siguientes. Se pretende que todas estas composiciones, métodos, características y ventajas adicionales se incluyan en esta descripción, pertenezcan al alcance de la invención y estén protegidos por las reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de los dibujos

La invención puede comprenderse mejor haciendo referencia a las siguientes figuras. Los componentes de las figuras no están necesariamente a escala, en su lugar, se pone énfasis en ilustrar los principios de la invención. En las figuras, los mismos números de referencia designan las partes correspondientes de las diferentes vistas.

La figura 1 es una fotografía de los ingredientes (leche en polvo, hojas de té y aceite de cannabidiol) utilizados en un aspecto de la presente invención.

La figura 2 es una fotografía de un ingrediente (leche en polvo) utilizado en un aspecto de la presente invención. La figura 3 es una fotografía de un ingrediente (hojas de té) utilizado en un aspecto de la presente invención. La figura 4 es una fotografía del equipo (un deshidratador de alimentos) utilizado en un aspecto de la presente invención.

La figura 5 es una fotografía de un ingrediente (aceite de cannabidiol) utilizado en un aspecto de la presente invención.

La figura 6 es una fotografía de un aspecto de una composición (hojas de té infusionadas con cannabidiol) de la presente invención.

Descripción detallada

La biodisponibilidad se refiere al grado y a la velocidad en que el resto activo (fármaco o metabolito) entra en la circulación sistémica, accediendo de este modo al sitio de la acción. La biodisponibilidad para una formulación dada proporciona una estimación de la fracción relativa de la dosis administrada por vía oral que se absorbe en la circulación sistémica. La biodisponibilidad baja es más común con las formas farmacéuticas orales de fármacos poco hidrosolubles y de absorción lenta. El tiempo insuficiente para la absorción en el tracto gastrointestinal es una causa común de biodisponibilidad baja. Si el fármaco no se disuelve fácilmente o no puede penetrar la membrana epitelial (por ejemplo, si está altamente ionizado y es polar), el tiempo en el sitio de absorción puede ser insuficiente. Los fármacos administrados por vía oral deben pasar a través de la pared intestinal y después la circulación portal hacia el hígado, ambos son sitios comunes del metabolismo de primer paso (metabolismo que se produce antes de que un fármaco alcance la circulación sistémica). Por tanto, muchos fármacos pueden ser metabolizados antes de que se alcancen concentraciones plasmáticas adecuadas.

La biodisponibilidad por lo general se evalúa determinando el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC). El AUC es directamente proporcional a la cantidad total de fármaco inalterado que alcanza la circulación sistémica. La concentración plasmática de fármaco aumenta con el grado de absorción; la concentración plasmática máxima (pico) se alcanza cuando la tasa de eliminación de fármaco es igual a la tasa de absorción. El tiempo máximo es el índice general más ampliamente utilizado de tasa de absorción; cuanto más lenta es la absorción, mayor es el tiempo máximo.

La biodisponibilidad de algunos fármacos aumenta cuando se administran conjuntamente con alimentos, particularmente agentes tales como cannabinoides que son fármacos de Clase II según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica de Fármacos (Kelepu et al. (2013) Acta Pharmaceutica Sínica B 3: 361-372; Amidon et al. (1995) Pharm. Res. 12: 413-420; Charman et al. (1997) J. Pharm. Sci. 86: 269-282; Winstanley et al. (1989) Br. J. Clin. Pharmacol. 28: 621-628). Es el componente lipídico del alimento el que desempeña un papel clave en la absorción de fármacos lipófilos y el que conduce a una biodisponibilidad oral potenciada (Hunt y Knox (1968) J. Physiol. 194: 327­ 336; Kelepu et al. (2013) Acta Pharmaceutica Sinica B 3: 361-372). Esto se ha atribuido a la capacidad de una comida rica en grasas para estimular las secreciones biliares y pancreáticas, para disminuir el metabolismo y la actividad de eflujo, para aumentar la permeabilidad de la pared intestinal y para prolongar el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal (TGI) y el transporte a través del sistema linfático (Wagnera et al. (2001) Adv. Drug Del. Rev. 50: S13-31; Kelepu et al. (2013) Acta Pharmaceutica Sinica B 3: 361-372). Las comidas ricas en grasas también elevan las lipoproteínas ricas en triglicéridos que se asocian a las moléculas de fármaco y potencian el transporte linfático intestinal, lo que conduce a cambios en la disposición del fármaco y cambia la cinética de las acciones farmacológicas de fármacos poco solubles (Gershkovich et al. (2007) Eur. J. Pharm. Sci. 32: 24-32; Kelepu et al. (2013) Acta Pharmaceutica Sinica B 3: 361-372). Sin embargo, la administración conjunta de alimentos con fármacos lipófilos requiere un control y/o una supervisión minuciosos de la ingesta de alimentos cuando se dosifican dichos fármacos, y también puede estar sujeta a problemas de cumplimiento por parte de los pacientes (Kelepu et al. (2013) Acta Pharmaceutica Sinica B 3: 361-372).

La presente invención se refiere, en parte, a composiciones de alimentos y bebidas infusionadas con agentes activos lipófilos que proporcionan una biodisponibilidad potenciada de los agentes activos lipófilos en un sujeto. Se descubrió sorprendentemente que el contenido lipídico y las propiedades coloidales de las composiciones de alimentos y bebidas infusionadas con agente activo lipófilo aumentaron la biodisponibilidad de los agentes activos lipófilos en los sujetos en comparación con la ingestión oral típica de los agentes activos lipófilos. Las composiciones de alimentos y bebidas infusionadas con agentes activos lipófilos también permiten una biodisponibilidad oral potenciada asociada a la administración conjunta de fármacos lipófilos y alimentos que contienen lípidos sin los problemas de dosificación y cumplimiento asociados a la administración del agente activo lipófilo en una formulación separada de los alimentos y las bebidas. Además, sorprendentemente, los agentes activos lipófilos se transportan más eficazmente a través de la mucosa intestinal cuando se combinan con alimentos y bebidas que también contienen antioxidantes tales como el té negro, produciendo de este modo un efecto sinérgico sobre la absorción y la biodisponibilidad del agente activo lipófilo.

La presente invención también se refiere, en parte, a composiciones de alimentos y bebidas infusionadas con agentes activos lipófilos que comprenden uno o más agentes enmascaradores del sabor de agentes activos lipófilos. Muchos agentes activos lipófilos tienen perfiles de sabor desagradables, que podría obstaculizar el uso de agentes activos lipófilos ingeridos por vía oral como tratamientos terapéuticos. En particular, se descubrió sorprendentemente que la leche en polvo utilizada en los procesos para fabricar las composiciones de alimentos y bebidas infusionadas con agente activo lipófilo de la invención actuaba como agente potenciador de la biodisponibilidad y como agente enmascarador del sabor de agentes activos lipófilos.

COMPOSICIONES

En un aspecto, se proporciona un producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo, que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo lipófilo, en donde el agente activo lipófilo se selecciona entre el grupo que consiste en un cannabinoide, nicotina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y una vitamina; (b) un agente potenciador de la biodisponibilidad, en donde el agente potenciador de la biodisponibilidad potencia la biodisponibilidad del agente activo lipófilo; y (c) un producto alimenticio, en donde el producto alimenticio se selecciona entre el grupo que consiste en hojas de té, granos de café, cacao en polvo, carnes, pescados, frutas, verduras, productos lácteos, legumbres, pastas, panes, cereales, semillas, frutos secos, especias y hierbas. En otro aspecto, el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo se obtiene mediante las etapas de: (i) poner en contacto el producto alimenticio con un aceite que comprende el agente activo lipófilo y el agente potenciador de la biodisponibilidad; y (ii) deshidratar el producto alimenticio; produciendo de este modo el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo. En un aspecto adicional, la etapa (i) comprende saturar el producto alimenticio en el aceite que comprende el agente activo lipófilo y el agente potenciador de la biodisponibilidad. En otro aspecto más, el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo comprende además un agente aromatizante, particularmente en donde el agente aromatizante se selecciona entre el grupo que consiste en vainilla, vainillina, etil vainillina, aceite de naranja, aceite de menta, fresa, frambuesa y mezclas de los mismos. En un aspecto adicional, el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo se liofiliza.

En otro aspecto, se proporciona un producto de bebida infusionado con agente activo lipófilo que puede obtenerse mediante las etapas de: (i) proporcionar hojas de té, granos de café o cacao en polvo infusionados con agente activo lipófilo como se describe en el presente documento; y (ii) remojar las hojas de té, los granos de café o el cacao en polvo infusionados con agente activo lipófilo en un líquido; produciendo de este modo el producto de bebida infusionado con agente activo lipófilo.

En otros aspectos, el agente potenciador de la biodisponibilidad en las composiciones y métodos de la presente invención, el agente activo lipófilo, es un aceite o grasa comestible, un coloide protector o tanto un coloide protector como un aceite o grasa comestible. En otro aspecto, el agente potenciador de la biodisponibilidad es también un agente enmascarador del sabor de agentes activos lipófilos. En otro aspecto particular, cuando el agente potenciador de la biodisponibilidad es a la vez un coloide protector, un aceite o grasa comestible y un agente enmascarador del sabor de agentes activos lipófilos, el agente potenciador de la biodisponibilidad es leche en polvo desnatada. En un aspecto adicional, el agente potenciador de la biodisponibilidad está sustancialmente exento de ácidos grasos omega-6. En otros aspectos, la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en un sujeto es al menos 1,5 veces, 2 veces, 5 veces o 10 veces superior a la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en el sujeto en ausencia del agente potenciador de la biodisponibilidad. En un aspecto adicional, la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en un sujeto es superior al 20 %.

Un aceite comestible se define en el presente documento como un aceite que es capaz de sufrir desesterificación o hidrólisis en presencia de lipasa pancreática in vivo en condiciones fisiológicas normales. Específicamente, los aceites digeribles pueden ser triésteres completos de glicerol de ácidos grasos de cadena media (C⁷-C¹³) o de cadena larga (C¹⁴-C²²) con alcoholes mono, di o polihídricos de bajo peso molecular (hasta C6). Algunos ejemplos de aceites digeribles para su uso en la presente invención incluyen por tanto: aceites vegetales, de frutos secos o de semillas (tales como aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de Arachis, aceite de semilla de girasol, aceite de coco, aceite de palma, aceite de colza, aceite de onagra, aceite de semilla de uva, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo, aceite de aguacate, aceites de almendra, borraja, menta y nuez de albaricoque) y aceites animales (tales como aceite de hígado de pescado, aceite de tiburón y aceite de visón).

Los ejemplos de coloides protectores incluyen polipéptidos (tales como gelatina, caseína y caseinato), polisacáridos (tales como almidón, dextrina, dextrano, pectina y goma arábiga), así como leche entera, leche desnatada, leche en polvo o mezclas de éstas. Sin embargo, también es posible usar alcohol polivinílico, polímeros de vinilo, por ejemplo, polivinilpirrolidona, polímeros y copolímeros de ácido (met)acrílico, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y alginatos. Para más detalles, puede hacerse referencia a R. A. Morton, Fast Soluble Vitamins, Intern. Encyclopedia of Food and Nutrition, Vol. 9, Pergamon Press 1970, páginas 128-131.

La administración oral constituye la vía de administración preferida para la mayoría de los fármacos. Sin embargo, los fármacos que tienen un sabor no deseable o amargo provocan la falta de cumplimiento por parte del paciente en el caso de las formas farmacéuticas administradas por vía oral. En estos casos, el enmascaramiento del sabor es una herramienta esencial para mejorar el cumplimiento por parte del paciente. Debido a que los agentes activos lipófilos (por ejemplo, los cannabinoides tales como el cannabidiol) tienen un perfil de sabor no deseable, con el fin de mejorar el cumplimiento, las composiciones que se desvelan en el presente documento también comprenden uno o más agentes enmascaradores del sabor de agentes activos lipófilos. Los ejemplos de agentes enmascaradores del sabor de agentes activos lipófilos incluyen leche en polvo, como se ha descrito anteriormente, así como mentol, edulcorantes, bicarbonato de sodio, resinas de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrina, adsorbatos y similares.

En un aspecto adicional, el agente potenciador de la biodisponibilidad está sustancialmente exento de ácidos grasos omega-6.

En otros aspectos, la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en un sujeto es al menos 1,5 veces, 2 veces, 2,5 veces, 3 veces, 3,5 veces, 4 veces, 4,5 veces, 5 veces, 5,5 veces, 6 veces, 6,5 veces, 7 veces, 7,5 veces, 8 veces, 8,5 veces, 9 veces, 9,5 veces o 10 veces superior a la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en el sujeto en ausencia del agente potenciador de la biodisponibilidad.

En un aspecto adicional, la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en un sujeto es superior al 20 % o al menos de aproximadamente el 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 % o más.

Se conocen bien en la técnica ensayos y métodos para medir la biodisponibilidad de los agentes activos lipófilos (véase, por ejemplo, Rocci y Jusko (1983) Comput. Programs Biomed. 16: 203-215; Shargel y Yu (1999) Applied bio pharmaceutics & pharmacokinetics (4a ed.). Nueva York: McGraw-Hill; Hu y Li (2011) Oral Bioavailability: Basic Principles, Advanced Concepts, and Applications, John Wiley & Sons Ltd.; Karschner et al. (2011) Clinical Chemistry 57: 66-75; Ohlsson et al. (1980) Clin. Pharmacol. Ther. 28: 409-416; Ohlsson et al. (1982) Biomed. Environ. Mass Spectrom. 9: 6-10; Ohlsson et al. (1986) Biomed. Environ. Mass Spectrom. 13: 77-83; Karschner et al. (2010) Anal. Bioanal. Chem. 397: 603-611).

En un aspecto adicional, el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo de la presente invención se liofiliza. La liofilización, también conocida como desecación por congelación, es un proceso por el cual el agua se sublima de una composición después de congelarla. Después, la solución congelada se somete normalmente a una etapa primaria de secado en la que la temperatura se eleva gradualmente al vacío en una cámara de secado para retirar la mayor parte del agua, y después a una etapa secundaria de secado normalmente a una temperatura más alta que la empleada en la etapa primaria de secado para retirar la humedad residual en la composición liofilizada. Después, la composición liofilizada se sella y almacena adecuadamente para su uso posterior. Tang et al. (2004) Pharmaceutical Research 21: 191-200 describe los principios científicos relativos a la liofilización y directrices para diseñar procesos adecuados de liofilización. Se encuentra una descripción más detallada de la liofilización en Remington (2006) The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, págs. 828-831.

En otros aspectos, las composiciones de la presente invención comprenden además un agente aromatizante. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen, pero sin limitación, vainilla, vainillina, etil vainillina, aceite de naranja, aceite de menta, fresa, frambuesa y mezclas de los mismos.

Los agentes activos de la presente invención son eficaces en un amplio intervalo de dosis. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, las composiciones y métodos de la presente invención comprenden dosis de agentes activos lipófilos de 0,01 mg a 1.000 mg, de 0,5 mg a 500 mg, de 1 mg a 100 mg, de 5 mg a 50 mg y de 10 mg a 25 mg. Como alternativa, en el tratamiento de seres humanos adultos, Las composiciones y métodos de la presente invención comprenden dosis de agentes activos lipófilos de 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg o 1.000 mg.

Cannabinoides

Cannabis sativa L. es una de las plantas más ampliamente utilizadas con fines tanto recreativos como medicinales.

Se han aislado e identificado más de 500 componentes naturales de C. sativa que abarcan varias clases químicas (Ahmed et al. (2008) J. Nat. Prod. 71: 536-542; Ahmed et al. (2008) Tetrahedron Lett. 49: 6050-6053; ElSohly y Slade (2005) Life Sci. 78: 539-548; Radwan et al. (2009) J. Nat. Prod. 72: 906-911; Radwan et al. (2008) Planta Medica. 74: 267-272; Radwan et al. (2008) J. Nat. Prod. 69: 2627-2633; Ross et al. (1995) Zagazig J. Pharm. Sci. 4: 1-10; Turner et al. (1980) J. Nat. Prod. 43: 169-170). Los cannabinoides pertenecen a la clase química de los terpenofenólicos, de los cuales al menos 85 se han identificado únicamente en el cannabis (Borgelt et al. (2013) Pharmacotherapy 33: 195­ 209).

Los cannabinoides son ligandos de los receptores de cannabinoides (CB¹, CB²) que se encuentra en el cuerpo humano (Pertwee (1997) Pharmacol. Ther. 74: 129-180). Los cannabinoides por lo general se dividen en los siguientes grupos: cannabinoides clásicos; cannabinoides no clásicos; derivados de aminoalquilindol; y eicosanoides (Pertwee (1997) Pharmacol. Ther. 74: 129-180). Los cannabinoides clásicos son aquellos que se han aislado de C. sativa L. o sus análogos sintéticos. Los cannabinoides no clásicos son análogos bi o triciclicos de tetrahidrocannabinol (THC) (sin el anillo de pirano). Los aminoalquilindoles y los eicosanoides son sustancialmente diferentes en su estructura en comparación con los cannabinoides clásicos y no clásicos. Los cannabinoides vegetales naturales más comunes (fitocannabinoides) son el cannabidiol (CBD), cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC) y cannabinol (CBN). El cannabinoide más psicoactivo es A^g-THC.

En los últimos años, se ha publicado en la bibliografía científica que la marihuana y sus componentes contrarrestan los síntomas de una amplia gama de afecciones, incluyendo esclerosis múltiple y otras formas de espasmos musculares; trastornos del movimiento; dolor, incluyendo cefalea migrañosa; glaucoma; asma; inflamación; insomnio; y presión sanguínea alta. Los cannabinoides también pueden ser útiles como ansiolíticos, anticonvulsivantes, antidepresivos, antipsicóticos, agentes antineoplásicos, así como estimulantes del apetito. Los estudios farmacológicos y toxicológicos de los cannabinoides se han centrado en gran medida en un análogo sintético de A⁹-THC (disponible en el mercado con el nombre genérico de Dronabinol). En 1985, el Dronabinol fue aprobado por la FDA para el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia y, más tarde, para la emaciación y la anorexia asociadas al SIDA.

El uso terapéutico de los cannabinoides se ha visto obstaculizado por las propiedades psicoactivas de algunos compuestos (por ejemplo, el Dronabinol), así como por su biodisponibilidad baja cuando se administran por vía oral. La biodisponibilidad se refiere al grado y a la velocidad en que el resto activo (fármaco o metabolito) entra en la circulación sistémica, accediendo de este modo al sitio de la acción. La biodisponibilidad baja de los cannabinoides ingeridos por vía oral (de aproximadamente el 6 % al 20 %; Adams y Martin (1996) Addiction 91: 1585-614; Agurell et al. (1986) Pharmacol. Rev. 38: 21-43; Grotenhermen (2003) Clin. Pharmacokinet. 42: 327-60) se ha atribuido a sus malas propiedades de disolución y a su extenso metabolismo de primer paso.

Los cannabinoides son un grupo heteromorfo de sustancias químicas que activan directa o indirectamente los receptores de cannabinoides del cuerpo. Existen tres tipos principales de cannabinoides: los cannabinoides de hierbas que se encuentran únicamente en la planta de cannabis, los cannabinoides sintéticos, que se fabrican, y los cannabinoides endógenos que se producen in vivo. Los cannabinoides de hierbas son casi insolubles en agua pero solubles en lípidos, alcohol y disolventes orgánicos no polares. Estos cannabinoides naturales se concentran en una resina viscosa que se produce en estructuras glandulares conocidas como tricomas. Además de los cannabinoides, la resina es rica en terpenos, que son en gran parte responsables del olor de la planta de cannabis.

La identificación del A⁹-tetrahidrocannabinol (THC) como uno de los principales fármacos psicoactivos y su síntesis química en 1964 abrió una nueva era de cannabinoides sintéticos como agentes farmacológicos. La investigación sobre cannabinoides ha aumentado enormemente en los últimos años desde el descubrimiento de los receptores de cannabinoides y los ligandos endógenos para estos receptores. Los receptores incluyen CB1, expresado predominantemente en el cerebro, y CB2, que se encuentra principalmente en las células del sistema inmunitario. Los receptores de cannabinoides pertenecen a una superfamilia de receptores acoplados a proteína G. Son polipéptidos simples con siete a-hélices transmembrana y tienen un extremo N glicosilado extracelular y un extremo C intracelular. Ambos receptores de cannabinoides CB1 y CB2 están unidos a proteínas G1/0. Además de estos receptores, también se han descubierto ligandos endógenos para estos receptores capaces de imitar las acciones farmacológicas del THC. Dichos ligandos se designaron como endocannabinoides e incluyen la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG). La anandamida se produce en el cerebro y tejidos inmunitarios periféricos tales como el bazo.

A diferencia del THC, que ejerce su acción mediante la unión a CB1 y CB2, el cannabidiol no se une a estos receptores y, por tanto, no tiene actividad psicotrópica. En cambio, el cannabidiol estimula indirectamente la señalización de cannabinoides endógenos suprimiendo la enzima que descompone la anandamida (amida hidroxilasa de ácidos grasos, "FAAH"). El cannabidiol también estimula la liberación de 2-AG. Se ha publicado de que el cannabidiol tiene propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias, presenta actividad anticonvulsivante, ansiolítica y antipsicótica, y actúa como antioxidante neuroprotector eficiente.

Los cannabinoides del cannabis con frecuencia se inhalan fumando, pero también pueden ingerirse. Se ha publicado que los cannabinoides fumados o inhalados tienen biodisponibilidades que varían en un 2-56 %, con un promedio de aproximadamente el 30 % (Huestis (2007) Chem. Biodivers. 4: 1770-1804; McGilveray (2005) Pain Res. Manag. 10 Suplemento A: 15A - 22A). Esta variabilidad se debe principalmente a las diferencias en la dinámica de fumar. Los cannabinoides que se absorben a través de las membranas mucosas de la boca (aplicación bucomucosa) tienen una biodisponibilidad de aproximadamente el 13 % (Karschner et al. (2011) Clin. Chem. 57: 66-75). Por el contrario, cuando los cannabinoides se ingieren, la biodisponibilidad se reduce normalmente a aproximadamente el 6 % (Karschner et al. (2011) Clin. Chem. 57: 66-75).

En consecuencia, en otros aspectos, en las composiciones y métodos de la presente invención, el agente activo lipófilo es un cannabinoide.

En aspectos particulares, al menos un cannabinoide en las composiciones y métodos de la presente invención se selecciona entre el grupo que consiste en:

CBC Cannabicromeno

CBCV Ácido cannabicroménico

CBD Cannabidiol

CBDA Ácido cannabidiólico

CBDV Cannabidivarina

CBG Cannabigerol

CBGV Variante de propilo de cannabigerol

CBL Cannabiciclol

CBN Cannabinol

CBNV Variante de propilo de cannabinol

CBO Cannabitriol

THC Tetrahidrocannabinol

THCA Ácido tetrahidrocannabinólico

THCV Tetrahidrocannabivarina

THCVA Ácido tetrahidrocannabivarínico

En aspectos particulares, al menos un cannabinoide en las composiciones y métodos de la presente invención es un cannabinoide no psicoactivo, tal como cannabidiol. En algunos aspectos particularmente desvelados, el cannabinoide se selecciona entre el grupo que consiste en:

donde A es arilo, y particularmente

pero no un pineno, tal como:

y los grupos R1-R5 se seleccionan cada uno independientemente entre los grupos de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, carboxilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alcohol sustituido o sin sustituir y éteres sustituidos o sin sustituir, y R6-R7 son H o metilo. En aspectos particulares, no hay nitrógenos en los anillos y/o no hay sustituciones amino en los anillos.

En otros aspectos, el cannabinoide se selecciona entre el grupo que consiste en:

cuando puede haber de 0 a 3 dobles enlaces en el anillo A, como se indica por los dobles enlaces opcionales indicados por líneas discontinuas en el anillo A. El anillo C es aromático y el anillo B puede ser un pirano. Son aspectos particulares dibenzo piranos y ciclohexenil bencenodioles. Los aspectos particulares de los cannabinoides de la presente invención también pueden ser altamente solubles en lípidos y, en particular, pueden disolverse en una solución acuosa solo escasamente (por ejemplo, 10 mg/ml o menos). La relación de división octanol/agua a pH neutro en aspectos útiles es de 5000 o más, por ejemplo, de 6000 o más. Esta alta solubilidad en lípidos potencia la penetración del fármaco en el sistema nervioso central (SNC), como se refleja por su volumen de distribución (Vd) de 1,5 l/kg o más, por ejemplo, de 3,5 l/kg, 7 l/kg o, idealmente, de 10 l/kg o más, por ejemplo, de al menos 20 l/kg. Los aspectos particulares también pueden ser derivados altamente hidrosolubles que sean capaces de penetrar en el SNC, por ejemplo, derivados de carboxilo.

R^7-18 se seleccionan independientemente entre el grupo de H, alquilo sustituido o sin sustituir, especialmente alquilo inferior, por ejemplo, alquilo C¹-C³ sin sustituir, hidroxilo, alcoxi, especialmente alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi, alcohol sustituido o sin sustituir, y carboxilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, COOH o COCH³. En otros aspectos, R^7-18 también pueden ser amino sustituido o sin sustituir y halógeno.

En aspectos particulares, al menos un cannabinoide en las composiciones y métodos de la presente invención es un cannabinoide no psicoactivo, lo que significa que el cannabinoide no tiene sustancialmente ninguna actividad psicoactiva mediada por el receptor de cannabinoides (por ejemplo, una CI⁵⁰ en el receptor de cannabinoides superior o igual a 300 nM, por ejemplo, superior a 1 ^M y una Kⁱ superior a 250 nM, especialmente de 500-1000 nM, por ejemplo, superior a 1000 nM).

En otros aspectos particulares, los cannabinoides en las composiciones y métodos de la presente invención se seleccionan entre el grupo que consiste en:

donde R1g es alquilo sustituido o sin sustituir, tal como alquilo inferior (por ejemplo, metilo), alcohol inferior (tal como alcohol metílico) o carboxilo (tal como ácido carboxílico) y oxígeno (como en =O); R20 es hidrógeno o hidroxi; R21 es hidrógeno, hidroxi o metoxi; R22 es hidrógeno o hidroxi; R23 es hidrógeno o hidroxi; R24 es hidrógeno o hidroxi; R25 es hidrógeno o hidroxi; y R26 es alquilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, n-metil alquilo), alcohol sustituido o sin sustituir, o carboxi sustituido o sin sustituir.

En otros aspectos particulares, los cannabinoides en las composiciones y métodos de la presente invención se seleccionan entre el grupo que consiste en:

en donde se muestran las convenciones de numeración para cada una de las posiciones del anillo, y R²⁷, R²⁸ y R²⁹ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior sin sustituir tal como CH³ y carboxilo tal como COCH³. Son ejemplos particulares de cannabinoides no psicoactivos que entran dentro de esta definición cannabidiol y

y otros análogos estructurales de cannabidiol.

En otros aspectos particulares, los cannabinoides en las composiciones y métodos de la presente invención se seleccionan entre el grupo que consiste en:

en donde R²⁷, R²⁸ y R²⁹ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior tal como CH³ y carboxilo tal como COCH³ , y particularmente en donde:

a) R²⁷=R²⁸=R²⁹=H

b) R²⁷=R²⁹=H; R²⁸=CH³

c) R²⁷=R²⁸=CH3; R²⁹=H

d) R²⁷=R²⁸=COCH³; R²⁹=H

e) R²⁷=H; R²⁸=R²⁹=COCH3

Cuando R27=R28=R29=H, entonces el compuesto es cannabidiol (CBD). Cuando R27=R29=H y R28=CH3, el compuesto es CBD monometil éter. Cuando R27=R28=CH3 y R29=H, el compuesto es CBD dimetil éter. Cuando R27=R28=COCH3 y R29=H, el compuesto es diacetato de CBD. Cuando R27=H y R28=R29=COCH3, el compuesto es monoacetato de CBD.

En otro aspecto más, se envasan hojas de té infusionadas con cannabinoide en bolsitas de té, en donde cada bolsita de té contiene de 1 a 3 gramos de hojas de té (peso en seco), de 0,10 a 1,0 gramo de leche en polvo y de 10 a 25 mg de aceite de cannabinoide. En aún otro aspecto, las hojas de té infusionadas con cannabinoide se envasan en bolsitas de té, en donde cada bolsita de té comprende de 1,5 a 12 gramos de hojas de té (peso en seco), de 0,10 a 6,0 gramos de leche en polvo, de 10 a 25 mg de aceite de cáñamo y de 1,0 a 12,0 gramos de hojas de cannabis.

Nicotina

Más del 99 % de toda la nicotina que se consume en el mundo se obtiene a través de fumar cigarrillos. Se atribuyen aproximadamente 6.000.000 de muertes por año, a nivel mundial, principalmente a la entrega de nicotina a través del acto de fumar de acuerdo con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, que también estima que se gastan más de 170.000 millones de dólares al año solo en los EE.UU. en costes directos de atención médica para fumadores adultos. En cualquier período de doce meses, el 69 % de los fumadores adultos de los EE.UU. quieren dejar de fumar y el 43 % de los fumadores adultos de los EE.UU. han intentado dejarlo.

A nivel mundial, las ventas minoristas de cigarrillos sumaron 722.000 millones de dólares en 2013, con más de 5,7 billones de cigarrillos vendidos a más de mil millones de fumadores.

La entrega de nicotina para satisfacer la demanda actual a través de las composiciones y métodos de la presente invención (es decir, en grupos de alimentos comunes), aliviará la demanda de cigarrillos de los consumidores. Puesto que la mayor parte de los resultados adversos para la salud del consumo de nicotina se asocian al método de entrega y solo en menor grado a la ingestión real de nicotina, puede conseguirse un enorme resultado positivo para la salud comunitaria a través de la reducción del consumo de cigarrillos.

En consecuencia, en otros aspectos, en las composiciones y métodos de la presente invención, el agente activo lipófilo es la nicotina.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Los AINE son la segunda categoría más grande de opciones de tratamiento del dolor en el mundo. El mercado mundial del tratamiento del dolor se estimó en 22.000 millones de dólares en 2011, abarcando los AINE 5.400 millones de dólares de este mercado. Los EE.UU. constituyen más de la mitad del mercado mundial. El mercado de los opioides (tales como la morfina) constituye el mayor sector de tratamiento del dolor individual, pero se sabe que se asocian a problemas graves de dependencia y tolerancia.

Aunque los AINE son generalmente un método de tratamiento seguro y eficaz para el dolor, se han asociado a una serie de problemas gastrointestinales incluyendo la dispepsia y la hemorragia gástrica.

La entrega de AINE a través de las composiciones y métodos de la presente invención proporcionará las propiedades beneficiosas de alivio del dolor con menores efectos gastrointestinales negativos, y también entregará dosis más bajas de principios activos con resultados de tratamiento del dolor similares a los de las formas de píldoras actuales a dosis más altas.

En consecuencia, en otros aspectos, en las composiciones y métodos de la presente invención, el agente activo lipófilo es un AINE, particularmente en donde el AINE se selecciona entre el grupo que consiste en ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, acetaminofeno, diclofenaco, indometacina y piroxicam.

Vitaminas

El mercado mundial de vitaminas y suplementos tiene un valor de 68.000 millones de dólares de acuerdo con Euromonitor. La categoría es a la vez amplia y profunda, compuesta por muchas sustancias populares y algunas menos conocidas. Se cree que las vitaminas en general constituyen un mercado de 8.500 millones de dólares anuales en los EE.UU. Los EE.UU. son el mercado nacional individual más grande del mundo, y China y Japón son el 2do y el 3er mercado de vitaminas más grande respectivamente.

La vitamina E es liposoluble y puede incorporarse en las membranas celulares, lo que puede protegerlas del daño oxidativo. El consumo global de vitamina E de origen natural fue de 10.900 toneladas métricas en 2013 por valor de 611,9 millones de dólares.

La entrega de vitaminas liposolubles a través de las composiciones y métodos de la presente invención dará como resultado menos desechos y requerirá dosis más bajas que las formas de píldoras actuales. Además, la ingestión de píldoras es una experiencia desagradable para muchas personas, por lo que la entrega de vitaminas a través de grupos de alimentos comunes ampliará enormemente la demanda y el uso.

En consecuencia, en otros aspectos, en las composiciones y métodos de la presente invención, el agente activo lipófilo es una vitamina, particularmente en donde la vitamina es vitamina E.

PROCESOS

En otros aspectos, se proporciona un proceso para fabricar un producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo que comprende las etapas de: (i) poner en contacto un producto alimenticio con un aceite que comprende un agente activo lipófilo y un agente potenciador de la biodisponibilidad; y (ii) deshidratar el producto alimenticio; produciendo de este modo el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo; en donde el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo lipófilo, y además en donde: (a) el agente activo lipófilo se selecciona entre el grupo que consiste en un cannabinoide, nicotina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y una vitamina; (b) el agente potenciador de la biodisponibilidad potencia la biodisponibilidad del agente activo lipófilo; y (c) el producto alimenticio se selecciona entre el grupo que consiste en hojas de té, granos de café, cacao en polvo, carnes, pescados, frutas, verduras, productos lácteos, legumbres, pastas, panes, cereales, semillas, frutos secos, especias y hierbas. En otro aspecto, la etapa (i) comprende saturar el producto alimenticio en el aceite que comprende el agente activo lipófilo y el agente potenciador de la biodisponibilidad. En otro aspecto, la etapa (i) comprende poner en contacto el producto alimenticio con un agente aromatizante, particularmente en donde el agente aromatizante se selecciona entre el grupo que consiste en vainilla, vainillina, etil vainillina, aceite de naranja, aceite de menta, fresa, frambuesa y mezclas de los mismos. En otro aspecto, el proceso comprende además una etapa de liofilización del producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo.

En un aspecto adicional, cuando el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo es hojas de té, granos de café o cacao en polvo, el proceso comprende además envasar las hojas de té, los granos de café o el cacao en polvo infusionados con agente activo lipófilo en dispositivos de entrega de uno o varios servicios, tal como bolsitas de té, membranas permeables al agua, vainas de bebidas preenvasadas tales como envases K-CUP® fabricados y comercializados por Keurig Inc. de Wakefield, MA y similares. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, dispositivos de entrega y sistemas relacionados tales como se describen en las Patentes de los EE.UU. N.° 3.450.024; 5.325.765; 5.840.189; y 6.606.938.

En otro aspecto, se proporciona un proceso para fabricar un producto de bebida infusionado con agente activo lipófilo que comprende fabricar hojas de té, granos de café o cacao en polvo infusionados con agente activo lipófilo de acuerdo con cualquiera de los procesos que se describen en el presente documento; que comprende además la etapa de remojar las hojas de té, los granos de café o el cacao en polvo infusionados con agente activo lipófilo en un líquido, produciendo de este modo el producto de bebida infusionado con agente activo lipófilo.

MÉTODOS DE TRATAMIENTO

En un aspecto adicional, se proporciona un método de tratamiento de una afección, que comprende administrar cualquiera de las composiciones que se desvelan en el presente documento a un sujeto que lo necesite.

En un aspecto, cuando el agente activo lipófilo en las composiciones y métodos de la invención es un cannabinoide, la afección se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedades cardíacas, tales como cardiopatías, infartos isquémicos y trastornos cardiometabólicos; enfermedades neurológicas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y demencia por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); obesidad; trastornos metabólicos, tales como deficiencias y perfiles lipídicos relacionados con la insulina, enfermedades hepáticas, diabetes y trastornos del apetito; quimioterapia antineoplásica; hipertrofia prostática benigna; síndrome del intestino irritable; enfermedades biliares; trastornos ováricos; abuso de marihuana; y adicción al alcohol, opiáceos, nicotina o cocaína.

En otro aspecto, cuando el agente activo lipófilo en las composiciones y métodos de la invención es la nicotina, la afección es un trastorno relacionado con la nicotina, tal como dependencia/adicción al tabaco, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso posterior a dejar de fumar.

En otro aspecto, cuando el agente activo lipófilo en las composiciones y métodos de la invención es un AINE como se describe en el presente documento, la afección es dolor, fiebre y/o una enfermedad o un trastorno relacionados con la inflamación, incluyendo, pero sin limitación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enteropatía inflamatoria, síndrome de intestino irritable, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, dolor de cabeza, lumbalgia, fibromialgia, trastornos miofasciales, infecciones víricas (por ejemplo, gripe, resfriado común, herpes zóster, hepatitis C y SIDA), infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, dismenorrea, quemaduras, procedimientos quirúrgicos o dentales, neoplasias (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de próstata), síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico, ateroesclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, cicatrización de heridas, dermatitis, eccema, psoriasis, ictus, diabetes mellitus, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunitarias, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, cardiopatía coronaria, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio.

En otro aspecto, cuando el agente activo lipófilo en las composiciones y métodos de la invención es una vitamina, la afección es una deficiencia vitamínica o una afección asociada a la vitamina lipófila. En un aspecto particular, cuando la vitamina es la vitamina E como se describe en el presente documento, la afección es la deficiencia de vitamina E y/o una enfermedad o un trastorno relacionados con la vitamina E, tales como la ataxia asociada a la deficiencia de vitamina E.

En un aspecto adicional, se proporciona un método de potenciación de la biodisponibilidad de un agente activo lipófilo, que comprende calentar cualquiera de las composiciones que se desvelan en el presente documento a una temperatura que sea mayor o igual a la temperatura del cuerpo humano. En algunos aspectos, la administración oral de cualquiera de las composiciones que se desvelan en el presente documento a un sujeto que lo necesite da como resultado un calentamiento de las composiciones a una temperatura que es igual a la temperatura del cuerpo humano.

En otro aspecto, se proporciona un método de administración de cualquiera de los agentes activos lipófilos que se describen en el presente documento a un sujeto, que comprende la administración oral de cualquiera de las composiciones de la presente invención. Dicha administración puede tener cualquier fin, incluyendo la salud general y el bienestar, la agudeza mental, la alerta, la recreación y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" tratado mediante los métodos desvelados en el presente documento en sus múltiples aspectos es deseablemente un sujeto humano, aunque ha de comprenderse que los métodos que se describen en el presente documento son eficaces con respecto a todas las especies de vertebrados, que se pretenden incluir en el término "sujeto". En consecuencia, un "sujeto" puede incluir un sujeto humano con fines médicos, tal como para el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección existente, o el diagnóstico o tratamiento profiláctico para prevenir el inicio de una enfermedad, trastorno o afección, o un sujeto animal con fines médicos, veterinarios o fines de desarrollo. Los sujetos animales adecuados incluyen mamíferos, incluyendo, pero sin limitación, primates, por ejemplo, seres humanos, monos, simios, gibones, chimpancés, orangutanes, macacos y similares; bovinos, por ejemplo, vacas, bueyes y similares; ovinos, por ejemplo, ovejas y similares; caprinos, por ejemplo, cabras y similares; porcinos, por ejemplo, cerdos, cerdos salvajes y similares; equinos, por ejemplo, caballos, burros, cebras y similares; felinos, incluyendo gatos salvajes y domésticos; cánidos, incluyendo perros; lagomorfos, incluyendo conejos, liebres y similares; y roedores, incluyendo ratones, ratas, cobayas y similares. Un animal puede ser un animal transgénico. En algunos aspectos, el sujeto es un ser humano, incluyendo, pero sin limitación, sujetos fetales, neonatales, bebés, juveniles y adultos. Adicionalmente, un "sujeto" puede incluir un paciente afectado o que se sospecha que está afectado por una enfermedad, trastorno o afección. Por tanto, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento. También se incluyen modelos de enfermedades animales (por ejemplo, ratas o ratones utilizados en experimentos y similares).

La expresión "cantidad eficaz", como en "una cantidad terapéuticamente eficaz", de un agente terapéutico se refiere a la cantidad necesaria del agente para desencadenar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos habituales en esta técnica, la cantidad eficaz de un agente puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, el agente que ha de entregarse, la composición de la composición farmacéutica, el tejido o la célula diana y similares. Más particularmente, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para producir el efecto deseado, por ejemplo, para reducir o mejorar la gravedad, la duración, la progresión o el inicio de una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de los mismos; prevenir el avance de una enfermedad, trastorno o afección, provocar la regresión de una enfermedad, trastorno o afección; prevenir la reaparición, el desarrollo, el inicio o la progresión de un síntoma asociado a una enfermedad, trastorno o afección, o potenciar o mejorar el efecto o efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia.

Los niveles reales de dosis de los principios activos en las composiciones que se desvelan en el presente documento pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un sujeto, composición, vía de administración, y enfermedad, trastorno o afección particulares sin ser tóxica para el sujeto. El nivel de dosis seleccionado dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad de la composición particular empleada, la vía de administración, el momento de administración, la tasa de excreción de la composición particular que se emplea, la duración del tratamiento, otros fármacos y/o materiales utilizados en combinación con la composición particular empleada, la edad, sexo, peso, afección, estado de salud general e historial médico previo del paciente que se está tratando, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

Un médico con habilidad habitual en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición que se desvela en el presente documento requerida. En consecuencia, el intervalo de dosis para la administración puede ser ajustado por el médico según sea necesario, como se describe más detalladamente en otra parte del presente documento.

Ejemplos

Ejemplo 1

Se desarrolló una línea de bolsitas de té infusionadas con CBD y/o THC que venían en diversos aromas.

I. Ingredientes

Té en forma de hoja, forma de aceite, forma fermentada, orgánico e inorgánico (Figuras 1 y 3) Leche en polvo desnatada evaporada (Figuras 1 y 2)

Aceite de CDB (Figuras 1 y 5)

Aceite de cáñamo o aceite compatible para la ingestión

Hojas, brotes, aceites de cannabis; todas las cepas con THC y/o CBD

II. Fórmulas de Poppy

II A. Té de CBD

Combinar leche en polvo desnatada evaporada con cualesquiera y todos los tés, orgánicos e inorgánicos Mezclar aceite de CBD con las hojas de té

Deshidratar la mezcla de té, aceite de CBD y leche en polvo desnatada evaporada en un deshidratador de alimentos (Figura 4)

El producto final es Té de Poppy con potenciación de CBD solamente (Figura 6)

II B. Té de THC/CBD

Combinar leche en polvo desnatada evaporada con cualesquiera y todos los tés, orgánicos e inorgánicos Mezclar aceite de cáñamo u otro ingerible con las hojas de té

Añadir hojas de cannabis a la mezcla anterior

Deshidratar la mezcla de té, aceite de cáñamo u otro ingerible, hojas de cannabis y leche en polvo desnatada evaporada

El producto final es el Té de Poppy con THC y CBD

III. Fórmulas de Poppy: Especificaciones

III A. Té de CBD

Té: una bolsita de té contiene de 1 a 3 gramos de hojas de té (peso en seco) Leche en polvo desnatada evaporada: 0,10 -1,00 gramos

Aceite de CBD: 10 mg - 25 mg por bolsita de té

III B. Té de THC/CBD

Té: una bolsita de té contiene 1,5 -12 gramos de hojas de té (peso en seco) por bolsita de té Leche en polvo evaporada: 0,10 - 6,00 gramos por bolsita de té

Aceite de cáñamo u otro aceite ingerible: 10 mg - 25 mg por bolsita de té

Hojas de cannabis: 1,00 - 12,00 gramos por bolsita de té

III C. Equipo de producción:

Triturador comercial para hojas de té y/o cannabis

Mezclador comercial

Deshidratador comercial

Máquina comercial de llenado de bolsitas de té

IV. Aromas

Los Tés de Poppy proporcionarán un menú de aromas para su adicción a las bolsitas de té o a las selecciones de té suelto, incluyendo, pero sin limitación, menta, cítricos y vainilla.

Ejemplo 2

Se desarrolló un proceso para adherir CBD y/o THC a productos alimenticios. Los productos alimenticios pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en carnes, pescados, frutas, verduras, productos lácteos, legumbres, pastas, panes, cereales, semillas, frutos secos, especias y hierbas. El proceso puede implicar o no el contacto del producto alimenticio con girasol y/o leche evaporada en polvo. El proceso implicó las etapas de:

1. Se saturó un producto alimenticio con 0-60 gramos de aceite o extracto de CBD y/o THC.

2. El producto alimenticio se colocó en papel deshidratador y se colocó en un deshidratador de alimentos durante 0-24 horas.

3. El producto alimenticio se retiró del deshidratador y se almacenó en recipientes herméticos.

Ejemplo 3

Se formuló té negro con diversos agentes activos lipófilos. Se dosificaron agentes activos en el té a una concentración de aproximadamente 4,5 mg de principio activo por gramo de producto terminado, usando leche en polvo desnatada y aceite de semillas de girasol como excipientes. Para la formulación se usaron los siguientes ingredientes:

453 g de hojas sueltas de té negro

2265 mg de agente activo

45 g de leche evaporada en polvo desnatada instantánea

1132,5 mg de aceite de semillas de girasol

Los ingredientes se combinaron en un cuenco de acero inoxidable y se mezclaron a mano con guantes.

Se esparció uniformemente una mezcla homogénea sobre una bandeja del deshidratador y se deshidrató durante 30 minutos. Después de enfriarse, el té formulado se colocó en una bolsa de cierre de tipo cremallera estéril.

Los principios activos que se formularon fueron: ASA (aspirina), ibuprofeno, acetaminofeno, diclofenaco, indometacina, piroxicam, nicotina y vitamina E (a-tocoferol). La información específica del proveedor y los números de lote de cada agente activo se muestran a continuación en la Tabla 1.

T l 1 - A n iv iliz r f rm l i n

El té utilizado fue hojas sueltas de té Desayuno Inglés de Upton Tea Imports (Holliston, MA).

El aceite de girasol era aceite de girasol orgánico de la marca Whole Foods.

El polvo de leche en polvo desnatada era la leche en polvo desnatada orgánica de la marca NowFoods.

El deshidratador utilizado fue un Presto Dehydrator, modelo n.° 06300.

Cada componente de la formulación se pesó y se combinó como se describe en el procedimiento anterior. Los pesos de los agentes activos individuales para cada formulación se resumen a continuación en la Tabla 2.

T l 2 - F rm l i n n iv

Para cada formulación, los componentes se mezclaron a mano hasta conseguir una mezcla homogénea, y después se esparcieron uniformemente sobre bandejas del deshidratador para su secado. Cada formulación se secó durante 30 minutos en el deshidratador. Después de enfriarse, la mezcla se colocó en una bolsa de cierre de tipo cremallera. Después de tarar la balanza analítica para la bolsa de cierre de tipo cremallera, se registró el peso de la formulación final y se calculó la concentración del principio activo en la formulación (Tabla 2).

Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos en la materia a la que pertenece la materia objeto que se desvela en el presente documento.

Aunque la materia objeto anterior se ha descrito con cierto nivel de detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, los expertos en la materia comprenderán que pueden realizarse determinados cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para fabricar un producto alimenticio infusionado con un agente activo lipófilo, que comprende las etapas de:

(i) poner en contacto un producto alimenticio con un aceite que comprende un agente activo lipófilo y un agente potenciador de la biodisponibilidad; y

(ii) deshidratar el producto alimenticio;

produciendo de este modo el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo;

en donde el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo comprende el agente activo lipófilo, y además en donde:

(a) el agente activo lipófilo se selecciona entre el grupo que consiste en un cannabinoide, nicotina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y una vitamina;

(b) el agente potenciador de la biodisponibilidad potencia la biodisponibilidad del agente activo lipófilo, en donde el agente potenciador de la biodisponibilidad comprende un aceite comestible que comprende ácidos grasos de cadena larga C14-C22, y en donde la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en un sujeto es al menos 1,5 veces superior a la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en el sujeto en ausencia del agente potenciador de la biodisponibilidad; y

(c) el producto alimenticio se selecciona entre el grupo que consiste en hojas de té, granos de café, cacao en polvo, carnes, pescados, frutas, verduras, productos lácteos, legumbres, pastas, panes, cereales, semillas, frutos secos, especias y hierbas.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el agente potenciador de la biodisponibilidad comprende además leche en polvo desnatada.

3. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en un sujeto es superior al 20 %.

4. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en un sujeto es al menos aproximadamente 2 veces superior, aproximadamente 5 veces o aproximadamente 10 veces, a la biodisponibilidad del agente activo lipófilo en el sujeto en ausencia del agente potenciador de la biodisponibilidad.

5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde además la etapa (i) comprende poner en contacto el producto alimenticio con un agente aromatizante, seleccionado entre el grupo que consiste en vainilla, vainillina, etil vainillina, aceite de naranja, aceite de menta, fresa, frambuesa y mezclas de los mismos, y/o en donde el agente potenciador de la biodisponibilidad está exento de ácidos grasos omega 6.

6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el proceso comprende además una etapa de liofilización del producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo.

7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente activo lipófilo es:

(i) un cannabinoide no psicoactivo;

(ii) cannabidiol; o

(iii) un cannabinoide seleccionado entre el grupo que consiste en:

en donde R²⁷, R²⁸ y R²⁹ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo inferior, tal como CH3, y carboxilo, tal como COCH3, y particularmente en donde:

a) R²⁷=R²⁸=R²⁹=H

b) R²⁷=R²⁹=H; R²⁸=CH³

c) R²⁷=R²⁸=CH³ ; R²⁹=H

d) R²⁷=R²⁸=COCH³; R²⁹=H

e) R²⁷=H; R²⁸=R²⁹=COCH³ ; o

(iii) un AINE seleccionado entre el grupo que consiste en ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, acetaminofeno, diclofenaco, indometacina y piroxicam; o

(iv) vitamina E.

8. Un proceso para fabricar un producto de bebida infusionado con agente activo lipófilo que comprende las etapas de:

(i) proporcionar hojas de té, granos de café o cacao en polvo infusionados con agente activo lipófilo de acuerdo con el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; y

(ii) remojar en un líquido las hojas de té, los granos de café o el cacao en polvo infusionados con agente activo lipófilo;

produciendo de este modo el producto de bebida infusionado con agente activo lipófilo.

9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo es hojas de té, en donde el proceso comprende además la etapa de envasar las hojas de té en bolsitas de té.

10. Un producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo producido mediante el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 9, o un producto de bebida infusionado con agente activo lipófilo producido mediante el proceso de la reivindicación 8.

11. El producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo obtenible mediante el método de la reivindicación 1 o el producto de bebida infusionado con agente activo lipófilo obtenible mediante el método de la reivindicación 8 para su uso en un método de tratamiento de una afección, en donde el método comprende administrar el producto a un sujeto que lo necesite,

(a) en donde el agente activo lipófilo es un cannabinoide y en donde la afección se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedades cardíacas tales como cardiopatías, infartos isquémicos y trastornos cardiometabólicos; enfermedades neurológicas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y demencia por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); obesidad; trastornos metabólicos, tales como deficiencias y perfiles lipídicos relacionados con la insulina, enfermedades hepáticas, diabetes y trastornos del apetito; quimioterapia antineoplásica; hipertrofia prostática benigna; síndrome del intestino irritable; enfermedades biliares; trastornos ováricos; abuso de marihuana; y adicción al alcohol, opiáceos, nicotina o cocaína; o

(b) en donde el agente activo lipófilo es la nicotina, y en donde la afección es un trastorno relacionado con la nicotina seleccionado entre el grupo que consiste en dependencia/adicción al tabaco, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso posterior a dejar de fumar; o

(c) en donde el agente activo lipófilo es un AINE y en donde la afección es dolor, fiebre y/o una enfermedad o un trastorno inflamatorios seleccionados entre el grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enteropatía inflamatoria, síndrome de intestino irritable, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, dolor de cabeza, lumbalgia, fibromialgia, trastornos miofasciales, infecciones víricas (por ejemplo, gripe, resfriado común, herpes zóster, hepatitis C y SIDA), infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, dismenorrea, quemaduras, procedimientos quirúrgicos o dentales, neoplasias (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de próstata), síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico, ateroesclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, cicatrización de heridas, dermatitis, eccema, psoriasis, ictus, diabetes mellitus, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunitarias, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, cardiopatía coronaria, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio; o (d) en donde el agente activo lipófilo es la vitamina E, y en donde la afección es la deficiencia de vitamina E y/o una enfermedad o un trastorno relacionados con la vitamina E, tales como la ataxia asociada a la deficiencia de vitamina E.

12. Un método de potenciación de la biodisponibilidad de un agente activo lipófilo, que comprende calentar el producto alimenticio infusionado con agente activo lipófilo o el producto de bebida infusionado con agente activo lipófilo preparados mediante el proceso de las reivindicaciones 1-8 a una temperatura que sea superior o igual a la temperatura del cuerpo humano.