ES2836105T3 - Derivados de piperazina para el tratamiento de trastornos - Google Patents

Derivados de piperazina para el tratamiento de trastornos Download PDF

Info

Publication number
ES2836105T3
ES2836105T3 ES15718262T ES15718262T ES2836105T3 ES 2836105 T3 ES2836105 T3 ES 2836105T3 ES 15718262 T ES15718262 T ES 15718262T ES 15718262 T ES15718262 T ES 15718262T ES 2836105 T3 ES2836105 T3 ES 2836105T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
substituents
compound
compounds
heterocyclic group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15718262T
Other languages
English (en)
Inventor
David Bates
Jonathan Morris
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Exonate Ltd
Original Assignee
Exonate Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Exonate Ltd filed Critical Exonate Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2836105T3 publication Critical patent/ES2836105T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D269/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms according to more than one of groups C07D261/00 - C07D267/00
    • C07D269/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms according to more than one of groups C07D261/00 - C07D267/00 having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de Formula (I) **(Ver fórmula)** o una sal, solvato o hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo; en el que n = 1, 2, 3 o 0; R1 = un grupo carbociclico de 4 a 8 miembros, que puede tener uno o mas sustituyentes; un grupo heterociclico de 4 a 8 miembros que comprende un atomo de oxigeno, que puede tener uno o mas sustituyentes; un grupo heterociclico de 4 a 8 miembros que comprende un atomo de nitrogeno, que puede tener uno o mas sustituyentes, un grupo heterociclico de 4 a 8 miembros que comprende un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno que puede tener uno o mas sustituyentes; un grupo heterociclico de 4 a 8 miembros que comprende dos atomos de nitrogeno que pueden tener uno o mas sustituyentes; un grupo heterociclico de 4 a 8 miembros que comprende tres atomos de nitrogeno que pueden tener uno o mas sustituyentes, o un grupo heterociclico aromatico condensado, que puede tener uno o mas sustituyentes; X = CH, NH o N; Y = CH, NH o N; Z = O, S o NH; y R2 = H; un grupo alquilo C1-6; un grupo fenilo; un grupo heterociclico de 4 a 8 miembros o un grupo heterociclico aromatico condensado, cada uno de los cuales puede tener uno o mas sustituyentes.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de piperazina para el tratamiento de trastornos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a tratamientos y compuestos antiangiogénicos para uso en tratamientos antiangiogénicos, particularmente de afecciones caracterizadas por neovascularización tales como, por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad.
La presente invención también se refiere a tratamientos de trastornos de hiperpermeabilidad y compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos de hiperpermeabilidad.
La presente invención también se refiere a tratamientos de trastornos neuropáticos y neurodegenerativos y compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuropáticos y neurodegenerativos, tales como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención también se refiere a tratamientos para el dolor y compuestos para su uso en el tratamiento del dolor. La presente invención también se refiere a métodos para reducir el riesgo de preeclampsia y compuestos para su uso en dichos métodos. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Antecedentes de la invención
La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), una enfermedad que causa pérdida de visión que afecta el área central de la mácula, es la principal causa de ceguera en personas mayores de 50 años (Bressler, 2004). La DMAE exudativa es la forma más grave de DMAE (Ferris et al., 1984) que surge principalmente de la circulación coroidea debajo de la mácula y se caracteriza por neovascularización coroidea (NVC). Se cree que la NVC, el crecimiento anormal de nuevos vasos desde la coroides hacia el epitelio pigmentado de la retina (EPR) (Patz et al., 1977), conduce a la pérdida visual debido a la pérdida de sangre y líquido seroso debajo del EPR que eventualmente conduce a la pérdida de fotorreceptores, desprendimiento de retina y cicatrización macular densa (Fine et al., 2000; Campochiaro et al., 2006). El factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), un factor clave en la angiogénesis y la fuga vascular (Dvorak et al., 1995) se sobrerregula durante la progresión de la NVC (D'Amore, 1994; Spilsbury et al., 2000; Anderson et al., 2002; Das et al., 2003) y se ha convertido en el principal objetivo terapéutico para el tratamiento de la DMAE exudativa.
El FCEV es un gen complejo que se empalma alternativamente para formar una familia de isoformas múltiples (Leung et al., 1989; Jingjing et al., 1999), cada isoforma difiere en propiedad, actividad y función biológica (Houck et al., 1991). La mayoría de las células expresan comúnmente las isoformas FCEV121, FCEV165 y FCEV189, mientras que FCEV145 y FCEV206 son comparativamente raras. La mayoría de las isoformas de FCEV contienen exones 1-5 (la excepción es FCEV111 (Mineur et al., 2007)) pero diferentes porciones de los exones 6 y 7 que codifican dominios de unión a sulfato de heparina (SH). Las alteraciones en el uso de estos exones cambian las propiedades biológicas de isoformas empalmadas alternativamente, tal como su capacidad para unirse a proteoglicanos de sulfato de heparano de la superficie celular y liberar factores angiogénicos (Tischer et al., 1991; Neufeld et al., 1999).
En 2002 se demostró el empalme diferencial del octavo exón desde un sitio de empalme proximal (SEP) a un sitio de empalme distal (SED) 66 bases secuencia abajo (Bates et al., 2002; Woolard et al., 2004). El empalme alternativo en esta región generó una segunda familia de isoformas (FCEVxxxb), destacadas por sus propiedades antiangiogénicas (Perrin et al., 2005). El documento WO 03/102105 describe las isoformas empalmadas alternativamente y su significado terapéutico.
Durante la angiogénesis patológica, las isoformas proangiogénicas se sobrerregulan de forma selectiva (Bates et al., 2002; Varey et al., 2008; Pritchard-Jones et al., 2007), lo que sugiere que FCEVxxx y FCEVxxxb pueden tener vías reguladoras separadas. Se ha demostrado que estas isoformas antiangiogénicas, tales como FCEV165b y FCEV121b, son potentemente antiangiogénicas en modelos animales de neovascularización retiniana y coroidea, después de inyección intraocular (Hua et al., 2008), y dan como resultado citoprotección tanto de las células endoteliales como epiteliales retinianas (Magnussen et al.,2010).
La primera terapia aprobada por la FDA para el tratamiento de la DMAE neovascular en diciembre de 2004 fue un aptámero específico de FCEV165, FCEV189 y FCEV206, Pegaptanib sódico (Macugen). Durante los ensayos clínicos, pegaptinib redujo de manera dependiente de la dosis el riesgo de pérdida grave de agudeza visual y ralentizó la progresión de la DMAE neovascular (Gragoudas et al., 2004), pero no produjo una mejora significativa de la visión. En 2006, la FDA aprobó el ranibizumab (Lucentis), un nuevo fragmento de anticuerpo anti-FCEV humanizado, para el tratamiento de la DMAE neovascular. Su aprobación se basó en los resultados de tres ensayos clínicos en los que aproximadamente el 95% de los pacientes tratados mensualmente con Lucentis (0,5 mg) mantuvieron la agudeza visual (definida como la pérdida de < 15 letras) y < 40% de mejora de la visión (definida como la ganancia de > 15 letras) en un año en comparación con el 11% en el grupo tratado con control simulado (Rosenfeld et al., 2006; Brown et al., 2006; Brown et al., 2009). Los regímenes de tratamiento actuales requieren la administración de Lucentis mediante inyección intraocular con una frecuencia mensual (Brown et al., 2009; Schmidt-Erfuth et al., 2011). Tales inyecciones intraoculares dan como resultado un aumento de la presión intraocular (Good et al., 2010) y un riesgo, aunque menor, de endoftalmitis y otros efectos adversos graves (Jager et al., 2004). Además, se demostró que bevacizumab (Avastin), un anticuerpo anti-FCEV del que se derivó Lucentis, se une a FCEV165b con la misma potencia que FCEV165, por lo que se dirige tanto a las isoformas de FCEV pro y antiangiogénicas (Varey et al.,2008).
Dado que tanto las isoformas antiangiogénicas como angiogénicas de FCEV se derivan del mismo gen, el control de la familia de isoformas es el resultado del control de empalme alternativo. Recientemente se han identificado algunas de las vías que controlan el empalme de FCEV en el sitio de empalme proximal, lo que implica a la proteína de unión a ARN SRSF1 (Nowak et al., 2008; Amin et al., 2011) y su quinasa SRPK1 (Sanford et al., 2005) como requisitos clave para la decisión de las células de utilizar el sitio de empalme proximal y, por lo tanto, generar isoformas proangiogénicas por el FCEV (Nowak et al., 2008; Nowak et al., 2010). La eliminación de SRPK1 redujo de forma potente la angiogénesis mediada por el FCEV in vivo en tumores y la inhibición de SRPK1 y 2 redujo la angiogénesis in vivo (Amin et al., 2011).
Los documentos WO 2008/11077, WO 2009/106855, WO 2010/058227, WO 2011/036429 y WO 2011/148200 describen todos los usos terapéuticos y otros usos fisiológicos de agentes que dirigen la expresión a favor de las isoformas FCEVxxxb. Los inhibidores de SRPK pueden constituir en principio tales agentes.
El documento WO 2005/063293 (también publicado como EP 1712242 A1) describe una clase de inhibidores de SRPK que incluye SRPIN340 y sus derivados y análogos.
El documento WO 2014/060763 (PCT/GB2013/052716) describe inhibidores de SRPK dirigidos a SRPK1 específicamente para su uso como agentes antiangiogénicos, agentes neuroprotectores, agentes para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos de hiperpermeabilidad, tales como agentes para el tratamiento del dolor y como agentes para reducir el riesgo o el tratamiento de la preeclampsia.
Los números de registro del Chemical Abstract 514199-68-9, 923911-83-5, 940243-32-3, 1298551-87-7, 11301006­ 48-3 y 1302431-25-9 describen compuestos de piperazina que tienen sustituyentes metilo en uno de los átomos de nitrógeno.
El desarrollo de agentes para dirigir la expresión de isoformas de FCEVxxxb representa una nueva era no solo en el tratamiento, por ejemplo, de DMAE neovascular, sino todas las demás enfermedades en las que está implicado FCEVxxxb.
La presente invención se basa en parte en nuevos inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen a SRPK1 específicamente para su uso como agentes antiangiogénicos, agentes neuroprotectores, agentes para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos de hiperpermeabilidad, tales como agentes para tratar el dolor y como agentes para reducir el riesgo o el tratamiento de la preeclampsia.
La presente invención también se basa, al menos en parte, en el sorprendente hallazgo de que estos compuestos de bajo peso molecular que se sabe que inhiben SRPK1 (por ejemplo, SRPIN340 y sus derivados y análogos) podrían usarse tópicamente o de manera dependiente de la dosis para inhibir la progresión de la NVC.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que:
n = 1, 2, 3 o 0;
Ri = un grupo carbocíclico de 4 a 8 miembros, que puede tener uno o más sustituyentes; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende un átomo de oxígeno, que puede tener uno o más sustituyentes; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende un átomo de nitrógeno, que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno que puede tener uno o más sustituyentes; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende dos átomos de nitrógeno que pueden tener uno o más sustituyentes; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende tres átomos de nitrógeno que pueden tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico aromático condensado, que puede tener uno o más sustituyentes;
X = CH, NH o N;
Y = CH, NH o N;
Z = O, S o NH; y
R2 = H; un grupo alquilo C1-6 ; un grupo fenilo; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un grupo heterocíclico aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes;
para uso en el tratamiento dependiente de la dosis o la prevención de la neovascularización ocular.
La dependencia de la dosis es preferiblemente una relación sigmoidea de eficacia/dosis, por ejemplo, del tipo ilustrado en la Figura 4C de los dibujos adjuntos. La expresión "neovascularización ocular" incluye dentro de su alcance enfermedades y trastornos caracterizados por neovascularización ocular, que incluyen, por ejemplo, neovascularización coroidea tal como degeneración macular relacionada con la edad. El término "neovascularización ocular" también incluye dentro de su alcance enfermedades y trastornos caracterizados por neovascularización retiniana.
En un segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento tópico o prevención de la neovascularización ocular.
Los aspectos primero y segundo de la invención también permiten métodos respectivos de tratamiento o prevención de la neovascularización ocular mediante la administración del compuesto de Fórmula (I) a un sujeto que necesita dicho tratamiento, y los usos respectivos de un compuesto de Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la neovascularización ocular, como tratamiento dependiente de la dosis y/o como tratamiento tópico.
Es sorprendente y no se espera de la técnica anterior que los compuestos usados en la presente invención permitan el tratamiento dependiente de la dosis o la prevención de la neovascularización ocular o el tratamiento tópico o la prevención de la neovascularización ocular. El tratamiento dependiente de la dosis no es inherentemente predecible, pero es muy deseable y beneficioso para un tratamiento eficaz.
Los compuestos específicos de Fórmula (I) y las subclases preferidas o ejemplificadas de compuestos de Fórmula (I) pueden mencionarse particularmente para su uso en la presente invención.
Otros ejemplos de los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención son aquellos en los que R1 es un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende un átomo de nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de tales compuestos incluyen aquellos en los que R1 es un grupo aromático heterocíclico de 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno, por ejemplo, un grupo 2-piridilo o 3-piridilo o 4-piridilo. Otros ejemplos de tales compuestos incluyen aquellos en los que R1 es un anillo aromático heterocíclico de 6 miembros que comprende dos o tres átomos de nitrógeno, por ejemplo, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de pirazina o un anillo de triazina, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyente. Otros ejemplos de tales compuestos incluyen aquellos en los que R1 es un grupo heterocíclico no aromático de 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno, por ejemplo, un grupo piperidina o un grupo piperazina, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes.
En un ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos en los que R1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno como se describe en este documento o un grupo fenilo, con cualquier combinación de n, X, Y, Z y R2 como se describe en este documento. Por ejemplo, se mencionan compuestos en los que R1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno como se describe en el presente documento o un grupo fenilo; R2 es H; un grupo alquilo C1-6 ; un grupo fenilo; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un grupo heterocíclico aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes; X = Y = CH; Z = O y n = 1.
Para evitar dudas,
se refiere a una unidad de puente de alquilo entre el anillo de piperazina y Ri. Por tanto, la fracción mencionada anteriormente es un puente de metileno (CH2) en el que n = 1; un puente de etileno (CH2CH2) en el que n = 2; y un puente de propileno (CH2CH2CH2) en el que n = 3.
Estos compuestos de Fórmula (I) y sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables son nuevos y como compuestos en sí mismos (así como su uso en el tratamiento dependiente de la dosis o la prevención de la neovascularización ocular y/o en el tratamiento tópico o prevención de la neovascularización ocular) constituyen un aspecto adicional de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos y el uso de los nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas que los comprenden en tratamientos antiangiogénicos (incluyendo el tratamiento y prevención de trastornos y enfermedades caracterizados por angiogénesis anormal o excesiva), tratamientos de trastornos de hiperpermeabilidad, tratamientos de los trastornos neuropáticos y neurodegenerativos, el tratamiento del dolor no inflamatorio y los métodos para reducir el riesgo de preeclampsia constituyen aspectos adicionales de la presente invención.
Por tanto, la presente invención también permite (i) métodos para tratar o prevenir trastornos y enfermedades caracterizados por una angiogénesis anormal o excesiva como se define en el presente documento; (ii) métodos para tratar o prevenir trastornos de hiperpermeabilidad como se define en el presente documento; (iii) métodos para tratar o prevenir trastornos neuropáticos y neurodegenerativos como se define en este documento; (iv) métodos para tratar o prevenir el dolor no inflamatorio; y (v) métodos para reducir el riesgo de preeclampsia, que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) a un paciente que lo necesite.
Los compuestos de Fórmula (I) particularmente mencionados incluyen aquellos en los que n = 1 o 2.
Los compuestos de Fórmula (I) particularmente mencionados incluyen aquellos en los que X = Y = CH y Z = O; aquellos en los que uno de X e Y = CH y el otro de X e Y = N y Z = O; o aquellos en los que X = Y = N y Z = O.
Los compuestos de Fórmula (I) particularmente mencionados incluyen aquellos en los que X = Y = CH y Z = S; aquellos en los que uno de X e Y = CH y el otro de X e Y = N y Z = S; o aquellos en los que X = Y = N y Z = S.
Los compuestos de Fórmula (I) particularmente mencionados incluyen aquellos en los que X = Y = CH y Z = NH; aquellos en los que uno de X e Y = CH y el otro de X e Y = N y Z = NH; o aquellos en los que X = Y = N y Z = NH.
Como ejemplos preferidos de los compuestos de Fórmula (I) se pueden mencionar aquellos en los que R1 es un grupo 2-piridilo o 3-piridilo o 4-piridilo que puede tener uno o más sustituyentes, por ejemplo un grupo 3-piridilo no sustituido. (a saber, en el que el heteroátomo de nitrógeno del grupo piridilo está en posición meta con respecto al anillo de 5 miembros).
Como ejemplos preferidos de los compuestos de Fórmula (I) se pueden mencionar aquellos en los que R1 es un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes, por ejemplo, un sustituyente metoxi.
Como ejemplos preferidos de los compuestos de Fórmula (I) se pueden mencionar aquellos en los que R1 es un grupo heterocíclico aromático condensado que puede tener uno o más sustituyentes. Por ejemplo, se pueden mencionar aquellos compuestos en los que R1 es un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo quinolilo o un grupo isoquinolilo.
Como ejemplos preferidos de los compuestos de Fórmula (I) se pueden mencionar aquellos en los que R2 es un grupo 2-piridilo o 3-piridilo o 4-piridilo que puede tener uno o más sustituyentes, o un grupo pirimidinilo. En los compuestos de Fórmula (I) en los que R2 es un grupo 2-piridilo o 3-piridilo o 4-piridilo que puede tener uno o más sustituyentes, el grupo 2-piridilo o 3-piridilo o 4-piridilo que puede tener uno o más sustituyentes puede, por ejemplo, ser un grupo 3-piridilo no sustituido (a saber, en el que el heteroátomo de nitrógeno del grupo piridilo está en posición meta respecto al anillo de 5 miembros).
Como ejemplos preferidos de los compuestos de Fórmula (I) se pueden mencionar aquellos en los que R2 es un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico aromático condensado, en el que el grupo heterocíclico aromático condensado puede comprender un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo quinolilo o un grupo isoquinolilo.
Como ejemplos preferidos de los compuestos de Fórmula (I) se pueden mencionar aquellos en los que R2 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo.
Para su uso en el primer y segundo aspectos de la presente invención, se pueden mencionar como particularmente preferidos (a) los compuestos anteriores de Fórmula (I) en la que n = 1; X = Y = CH y Z = O; R1 es un sustituyente 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; R2 es un sustituyente fenilo o un sustituyente 2-piridilo o 3-piridilo o 4-piridilo, o un sustituyente fenilo o un grupo 2-piridilo o 3-piridilo o 4-piridilo que puede tener uno o más sustituyentes; y (b) sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de compuestos de Fórmula (I) incluyen compuestos, cuyas fórmulas se muestran en la Tabla 1 o la Tabla 2.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables pueden caracterizarse además por una o más de las siguientes características, que son, ya sea individualmente o en cualquier combinación, combinables con cualquiera de los ejemplos y preferencias establecidos aquí, o en el documento WO 2005/063293, para los compuestos:
1. n = 1;
2. R1 puede representar un grupo fenilo, un grupo 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, o un grupo pirimidinilo;
3. Z = O;
4. X = Y = CH;
5. R2 puede representar un grupo tetrahidropiranilo, un grupo fenilo o un grupo 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo.
Los compuestos representados por la Fórmula (I) incluyen, por ejemplo:
(1) compuestos en los que la anterior n = 1 o 2;
(2) compuestos en los que la anterior n = 1;
(3) compuestos en los que el anterior R1 es un grupo carbocíclico de 4 a 8 miembros, que puede tener uno o más sustituyentes; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende un átomo de oxígeno que puede tener uno o más sustituyentes o un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno que pueden tener uno o más sustituyentes;
(4) compuestos en los que el anterior R1 es un grupo 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
(5) compuestos en los que los anteriores X e Y se seleccionan independientemente de CH o N;
(6) compuestos en los que los anteriores X e Y son ambos = CH;
(7) compuestos en los que el anterior Z = O o S o NH;
(8) compuestos en los que el anterior Z = O;
(9) compuestos en los que el anterior R2 es hidrógeno; un grupo alquilo C1-6 ; un carbociclo de 4 a 8 miembros que puede tener uno o más sustituyentes; un anillo heteroarilo de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes; o un anillo heteroarilo de 4 a 8 miembros que contiene oxígeno que puede tener uno o más sustituyentes o un grupo heterocíclico aromático condensado;
(10) compuestos en los que el anterior R2 es hidrógeno, metilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene uno o más sustituyentes;
(11) compuestos en los que el anterior R2 es un anillo de piridilo o un anillo de pirimidinilo que puede tener uno o más sustituyentes;
(12) compuestos en los que el anterior R2 es un anillo 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo.
En los compuestos descritos anteriormente, se prefiere n en el orden de (1) a (2) con (2) preferido; se prefiere R1 en el orden de (3) a (4), siendo (4) más preferido; Se prefieren X e Y en el orden de (5) a (6), siendo (6) más preferido; se prefiere Z en el orden de (7) a (8), siendo (8) más preferido; R2 se prefiere en el orden de (9) a (12), siendo (12) más preferido.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención son inhibidores específicos de SRPK1 y, por lo tanto, pueden usarse en métodos para tratar o prevenir cualquier enfermedad o afección en la que esté implicada SRPK1. A continuación se describirán tales afecciones y tratamientos.
Tratamiento antiangiogénico
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en tratamientos antiangiogénicos. El tratamiento antiangiogénico incluye preferiblemente el tratamiento o la prevención de cualquier enfermedad o trastorno asociado con una angiogénesis anormal o una sobreproducción anormal de isoformas proangiogénicas de FCEV (FCEVxxx). Tales enfermedades y trastornos incluyen, por ejemplo, enfermedad vascular (por ejemplo, vasoconstricción y trastornos caracterizados por vasoconstricción y enfermedad cardiovascular), neoplasias malignas y benignas (por ejemplo, cánceres dependientes de angiogénesis, por ejemplo cánceres tumorales), metástasis tumoral, trastornos inflamatorios, diabetes, retinopatía diabética y otras complicaciones de la diabetes (por ejemplo, neovascularización diabética), tracoma, hiperplasia retrolental, glaucoma neovascular, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, rechazo inmune del tejido corneal implantado, angiogénesis corneal asociada con lesión o infección ocular, síndrome de Osler-Webber, angiogénesis miocárdica, granulación de heridas, telangiectasia, articulaciones hemofílicas, angiofibroma, telangiectasia, psoriasis, esclerodermia, granuloma piógeno, rubeosis, obesidad, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), hematopoyesis, vasculogénesis, gingivitis, ateroesclerosis, endometriosis, hiperplasia neointimal, psoriasis, hirsutismo y retinopatía proliferativa. El tratamiento antiangiogénico de acuerdo con la presente invención también puede incluir tratamientos no terapéuticos realizados en sujetos sanos, por ejemplo para inhibir el desarrollo vascular con fines cosméticos. Para obtener más detalles sobre enfermedades y trastornos asociados con la angiogénesis anormal y sobre tratamientos antiangiogénicos, véase el documento WO 2008/110777.
En particular, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento o prevención de la neovascularización ocular, que puede incluir neovascularización retiniana o neovascularización coroidea o degeneración macular relacionada con la edad. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento o prevención de neoplasias o cánceres malignos, por ejemplo, cáncer de próstata y cáncer de mama.
Trastornos de hiperpermeabilidad microvascular, trastornos de la supervivencia de las células epiteliales y trastornos de las fenestraciones de las membranas de filtración epitelial
Los compuestos de la presente invención, como inhibidores de SRPK1, también se pueden usar como agentes terapéuticos en el tratamiento de otros trastornos en los que se ha implicado la isoforma FCEVxxxb alternativamente empalmada. Por ejemplo, se ha demostrado en el documento WO 2010/058227 que FCEVxxxb es activo contra una variedad de trastornos de hiperpermeabilidad microvascular, trastornos de la supervivencia de las células epiteliales y trastornos de las fenestraciones de las membranas de filtración epitelial.
Hiperpermeabilidad microvascular, trastornos de la regulación de las propiedades propermeabilidad proangiogénicas de las isoformas de FCEVxxx, trastornos de la supervivencia y permeabilidad de las células epiteliales y/o trastornos de la naturaleza (por ejemplo, la densidad numérica y/o el tamaño) de las fenestraciones de las membranas de filtración epitelial subyacen a una serie de afecciones médicas graves.
Los ejemplos de tales afecciones incluyen, por ejemplo, proteinuria, uremia, microalbuminuria, hipoalbuminemia, hiperfiltración renal, síndrome nefrótico, insuficiencia renal, hipertensión pulmonar, hiperpermeabilidad capilar, microaneurismas, edema y complicaciones vasculares de la diabetes.
Los ejemplos de tales complicaciones vasculares de la diabetes incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, tanto proliferativa como no proliferativa, y nefropatía diabética. Las complicaciones vasculares de la diabetes pueden asociarse con la diabetes tipo I o tipo II.
La pérdida de proteínas de la sangre puede conducir a complicaciones adicionales, por ejemplo trombosis, especialmente trombosis en el cerebro, y susceptibilidad a infecciones. La pérdida de proteínas naturales de la sangre puede afectar seriamente la eficacia de las terapias contra el cáncer.
El trastorno de hiperpermeabilidad microvascular puede ser particularmente un trastorno renal, por ejemplo, un trastorno de permeabilidad del GFB, por ejemplo un trastorno de permeabilidad de los podocitos.
Los ejemplos de trastornos en los que el tratamiento para apoyar la supervivencia de las células epiteliales sería eficaz son los siguientes:
enfermedad fibrótica pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, cáncer avanzado, enfermedad respiratoria alérgica, lesión alveolar, angiogénesis, artritis, ascitis, asma, asma o edema después de quemaduras, aterosclerosis, enfermedades autoinmunes, reabsorción ósea, trastorno bulloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas que incluyen penfigoide ampolloso, afección cardiovascular, ciertas enfermedades renales asociadas con la proliferación de células glomerulares o mesangiales, inflamación crónica y alérgica, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, cirrosis, angiogénesis corneal, enfermedad corneal, vascularización colateral coronaria y cerebral, reestenosis coronaria, daño después de una enfermedad cardíaca, dermatitis herpetiforme, diabetes, nefropatía diabética, retinopatía diabética, choque endotóxico, eritema multiforme, fibrosis, nefritis glomerular, glomerulonefritis, rechazo del injerto, sepsis por gramnegativos, hemangioma, cirrosis hepática, falla hepática, herpes zoster, reacción huésped contra injerto (lesión por reperfusión isquémica y rechazos de aloinjertos de riñón, hígado, corazón y piel), cicatrización deficiente de heridas en infecciones, infección por herpes simple, infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), inflamación, cáncer, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), afecciones inflamatorias, reestenosis en la cánula intraluminal, estenosis en la cánula intraluminal, isquemia, oclusión de la vena retiniana isquémica, retinopatía isquémica, sarcoma de Kaposi, queloide, enfermedad hepática durante inflamación aguda, rechazo de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterante), neoplasia linfoide, retinopatía degenerativa macular del prematuro, síndromes mielodisplásicos, angiogénesis miocárdica, glaucoma neovascular, diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), bronquiolitis obliterante, afecciones o enfermedades oculares, enfermedades asociadas con proliferación de vasos retinianos, enfermedad de Osier-Weber-Rendu, osteoartritis, síndrome de hiperestimulación ovárica, enfermedad de Paget, pancreatitis, penfigoide, enfermedad renal poliquística, pólipos, osteoporosis posmenopáusica, preeclampsia, psoriasis, edema pulmonar, fibrosis pulmonar, sarcoidosis pulmonar, reestenosis, retinopatía incluyendo retinopatía diabética, retinopatía del prematuro y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, rubeosis, sarcoidosis, sepsis, accidente cerebrovascular, sinovitis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplantes, traumatismos, angiogénesis asociada a tumores, reestenosis de injerto vascular, enfermedad de von Hippel Lindau, cicatrización de heridas.
La presente invención puede usarse en el tratamiento de la distrofia macular. Esto incluye: enfermedad de Stargardt/fundus flavimaculatus; distrofia macular similar a la de Stargardt; distrofia macular similar a la de Stargardt; distrofia macular "ojo de buey" autosómica dominante, distrofia macular de Best; distrofia viteliforme del adulto; distrofia de patrón; distrofia retiniana de panal de abeja de Doyne; distrofia macular de Carolina del Norte; distrofia macular autosómica dominante similar a MCDR1; distrofia macular similar a la de Carolina del Norte asociada con sordera; atrofia coriorretiniana bifocal progresiva; distrofia del fondo de ojo de Sorsby; distrofia coroidea areolar central; distrofia macular cistoide dominante; retinosquisis juvenil; distrofia macular oculta; distrofia macular oculta no familiar.
El trastorno puede ser particularmente un trastorno del epitelio retiniano, tal como atrofia geográfica o degeneración macular relacionada con la edad.
Para más detalles sobre los trastornos de hiperpermeabilidad microvascular, los trastornos de la supervivencia de las células epiteliales y los trastornos de las fenestraciones de las membranas de filtración epitelial, y el tratamiento de los mismos, véase el documento WO 2010/058227.
Trastornos neuropáticos y neurodegenerativos
Los compuestos de la presente invención, tal como inhibidores de SRPK1, también se pueden usar como agentes terapéuticos en el tratamiento de otros trastornos en los que se ha implicado la isoforma FCEVxxxb empalmada alternativamente. Por ejemplo, se ha demostrado en el documento WO 2009/106855 que FCEVxxxb tiene efectos neuroprotectores y neurorregenerativos.
Los trastornos neuropáticos a tratar o prevenir de acuerdo con la presente invención incluyen dolor neuropático y neuropatías diabéticas y de otro tipo.
Los trastornos neurodegenerativos que se van a tratar o prevenir de acuerdo con la presente invención incluyen la neurodegeneración de los tipos cognitivo y no cognitivo, degeneración neuromuscular, neurodegeneración sensorial motora, neurodegeneración ocular.
Se prevé que las actividades de las proteínas de la familia FCEVxxxb prevengan activamente y reviertan activamente las afecciones y trastornos.
Además, dado que la disfunción cognitiva leve a menudo se asocia con el estado normal en ciertas clases de personas sanas, por ejemplo, las personas mayores, las personas bajo estrés, las personas cansadas o agotadas, la presente invención también es aplicable a tratamientos no terapéuticos de personas sanas, para ajustar o normalizar su función cognitiva y su comportamiento, incluido el pensamiento, la memoria, el aprendizaje, la concentración y el razonamiento.
Además, dado que la neurorregeneración puede ayudar a normalizar las redes neuronales cerebrales en sujetos que tienen anomalías psiquiátricas o conductuales, sean o no diagnosticables tal como una o más afecciones psiquiátricas reconocidas, la presente invención también es aplicable al tratamiento terapéutico de personas con trastornos psiquiátricos y al tratamiento no terapéutico de personas físicamente sanas para ajustar su cognición y comportamiento hacia el estado normal.
Por ejemplo, la presente invención permite el tratamiento o la prevención de: dolor (por ejemplo, dolor neuropático), demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad, enfermedad de Alzheimer, demencia senil del tipo Alzheimer (DSTA), demencia por cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo postencefalítico, depresión, esquizofrenia, distrofia muscular que incluye distrofia muscular facioescapulohumeral (FSH), distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker y distrofia muscular de Bruce, distrofia de Fuchs, distrofia miotónica, distrofia corneal, síndrome distrófico simpático reflejo (SDSR), distrofia neurovascular, miastenia grave, enfermedad de Lambert Eaton, enfermedad de Huntington, enfermedades de las neuronas motoras, incluida la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple, hipotensión postural, neuropatía traumática o neurodegeneración, por ejemplo, después de un derrame cerebral o de un accidente (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico o lesión de la médula espinal), enfermedad de Batten, síndrome de Cockayne, síndrome de Down, degeneración ganglionar corticobasal, atrofia multisistémica, atrofia cerebral, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia dentatorubral, atrofia pálido-luisiana, atrofia espinobulbar, neuritis óptica, panencefalitis esclerosante (PEES), trastorno por déficit de atención, encefalitis posviral, síndrome pospoliomielitis, síndrome de Fahr, síndrome de Joubert, síndrome de Guillain-Barré, lisencefalia, enfermedad de Moyamoya, trastornos de migración neuronal, síndrome autista, enfermedad por poliglutamina, enfermedad de Niemann-Pick, leucoencefalopatía multifocal progresiva, pseudotumor cerebral, enfermedad de Refsum, síndrome de Zellweger, parálisis supranuclear, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelosa tipo 2, síndrome de Rhett, síndrome de Shy-Drager, esclerosis tuberosa, enfermedad de Pick, síndrome de fatiga crónica, neuropatías incluyendo neuropatía hereditaria, neuropatía diabética y neuropatía mitótica, neurodegeneración basada en priones, incluida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), variante de ECJ, nueva variante de ECJ, encefalopatía espongiforme bovina (EEB), GSS, FFI, kuru y Síndrome de Alper, enfermedad de Joseph, encefalomielitis diseminada aguda, aracnoiditis, lesiones vasculares del sistema nervioso central, pérdida de la función neuronal de las extremidades, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Krabbe, leucodistrofias, susceptibilidad a insuficiencia cardíaca, asma, epilepsia, neurodegeneración auditiva, degeneración macular, retinitis pigmentaria y degeneración del nervio óptico inducida por glaucoma.
En términos generales, los trastornos mentales no se diagnostican como "trastornos psiquiátricos" a menos que los comportamientos o pensamientos asociados causen una angustia significativa al individuo o perturben su funcionamiento diario. Por lo tanto, existe un límite entre los trastornos diagnosticables y funciones psicológicas similares, pero menos graves o disruptivas, cuyo tratamiento debe considerarse no terapéutico (ver más abajo).
Los ejemplos de trastornos psiquiátricos a los que se refiere la presente invención incluyen, sin limitación: trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de estrés agudo, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, fobia específica, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad sexual, trastorno de estrés postraumático, trastorno dismórfico corporal y trastorno de ansiedad generalizada), trastornos de la infancia (por ejemplo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno de conducta, trastorno de oposición desafiante, trastorno de ansiedad por separación y trastorno de Tourette), trastornos alimentarios (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), trastornos del estado de ánimo (por ejemplo, depresión, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar (maníaco depresivo), trastorno afectivo estacional (TAE), trastorno ciclotímico y trastorno distímico), trastornos del sueño, trastornos psiquiátricos cognitivos (por ejemplo, delirio, trastornos amnésicos), trastornos de la personalidad (por ejemplo, trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotípica, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad límite, trastorno de personalidad histriónico, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad por evitación, trastorno de personalidad dependiente y trastorno de personalidad obsesivo-compulsiva), trastornos psicóticos (por ejemplo, esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo y trastorno psicótico compartido) y trastornos relacionados con sustancias (por ejemplo, dependencia del alcohol, dependencia de anfetaminas, dependencia de cannabis, dependencia de cocaína, dependencia de alucinógenos, dependencia de inhalantes, dependencia de nicotina, dependencia de opioides, dependencia de fenciclidina y dependencia de sedantes).
Para obtener más detalles sobre los trastornos neuropáticos y neurodegenerativos, y el tratamiento de los mismos, véase el documento WO 2009/106855.
Tratamiento del dolor
Los compuestos de la presente invención, tales como los inhibidores de SRPK1, también se pueden usar como agentes terapéuticos en el tratamiento de otros trastornos en los que se ha implicado la isoforma FCEVxxxb empalmada alternativamente. Por ejemplo, en el documento WO 2011/148200 se ha demostrado que FCEVxxxb tiene un efecto analgésico sobre el dolor no inflamatorio mediado por RFCEV2 en mamíferos.
El dolor no inflamatorio mediado por RFCEV2 que se va a tratar o prevenir de acuerdo con la presente invención incluye dolor neuropático y nociceptivo no inflamatorio en el que el receptor RFCEV2 está implicado en la causa o transmisión del dolor. Por ejemplo, se prevé que los compuestos de acuerdo con la presente invención tengan actividad contra la alodinia no inflamatoria y el dolor (actividad antialodínica y analgésica). Los estados de dolor de este tipo incluyen el dolor crónico, ya sea de forma intermitente o constante. Dichos estados de dolor pueden incluir, por ejemplo, dolor lumbar, neuralgia, dolores atípicos tales como dolor facial atípico, dolor exhibido después de una cirugía, después de una lesión (por ejemplo, después de una cirugía o lesión que causa daño a los nervios) o en asociación con cáncer o con terapia contra el cáncer, tal como terapia citotóxica o radioterapia, o neuropatía asociada con diabetes (neuropatía diabética, neuritis por insulina) u otra enfermedad o patología sistémica o autoinmune, o su tratamiento, alcoholismo o infección por VIH, neuropatía asociada al envejecimiento o neuropatía de origen desconocido.
Se prevé que las actividades de las proteínas de los agonistas de RFCEV2, por ejemplo la familia FCEVxxxb, prevengan activamente y reviertan activamente el dolor no inflamatorio mediado por RFCEV2.
Sin embargo, en vista de la actividad anti-angiogénica de las proteínas de la familia FCEVxxxb, el uso de los compuestos de la presente invención estará restringido al dolor en contextos en los que la posible inhibición de la angiogénesis no sería perjudicial para el paciente.
Los compuestos usados en la presente invención pueden emplearse en asociación con uno o más agentes de tratamiento del dolor diferentes con el fin de normalizar la sensibilidad al dolor del sujeto tratado (o que está siendo tratado conjuntamente) con dicho uno o más agentes de tratamiento diferentes para el dolor. El término "normalizar" significa mover la sensibilidad al dolor del sujeto hacia niveles normales, y puede incluir un aumento de la sensibilidad si uno o más agentes de tratamiento del dolor diferentes provocan una reducción excesiva en la sensación o en la sensibilidad al dolor. El uno o más agentes de tratamiento del dolor diferentes pueden seleccionarse entre los agentes de tratamiento del dolor actualmente conocidos o aún por idear. Tal selección estará dentro de los conocimientos del experto en la materia. Tales tratamientos combinados pueden permitir un control preciso de la sensibilidad al dolor en los sujetos y la minimización de los efectos secundarios generales de acuerdo con la condición y necesidades particulares del sujeto.
Para obtener más detalles sobre el dolor y su tratamiento, véase el documento WO 2011/148200.
Reducción del riesgo de preeclampsia
Los compuestos de la presente invención, tales como inhibidores de SRPK1, también se pueden usar como agentes terapéuticos en el tratamiento de otros trastornos en los que se ha implicado la isoforma FCEVxxxb empalmada alternativamente. Por ejemplo, se ha demostrado en el documento WO 2011/036429 que los niveles reducidos de FCEVxxxb en hembras de mamíferos preñadas aumentan el riesgo de que las hembras de mamíferos desarrollen preeclampsia. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden usarse para aumentar los niveles de FCEVxxxb en una hembra de mamífero gestante para reducir el riesgo de preeclampsia en la hembra de mamífero que desarrolla preeclampsia o una complicación relacionada con la misma, o de un feto de hembra de mamífero que desarrolla una deficiencia fetal o neonatal relacionada con la preeclampsia materna.
La preeclampsia en humanos puede desarrollarse tan pronto como a las 20 semanas de gestación. La preeclampsia que se desarrolla antes de las 34 semanas de gestación se denomina normalmente "preeclampsia temprana" o "preeclampsia de aparición temprana". La preeclampsia que se desarrolla después de aproximadamente 34 semanas de gestación normalmente se denomina "preeclampsia tardía" o "preeclampsia de inicio tardío".
Además, la preeclampsia se puede clasificar como "preeclampsia grave" de acuerdo con los criterios establecidos por el Colegio Real de Obstetras y Ginecólogos del Reino Unido. Bajo estos criterios, un paciente con "preeclampsia severa" tendrá presión arterial sistólica (PA) mayor de 169 mm de Hg o PA diastólica mayor de 109 mm de Hg con proteinuria mayor de 1 g/24 h; o mostrará la aparición del síndrome HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y recuento bajo de plaquetas).
Para obtener más detalles sobre la preeclampsia y los métodos para reducir el riesgo de que una hembra de mamífero gestante desarrolle preeclampsia o una complicación relacionada con ella, o de que un feto de la hembra de mamífero desarrolle una deficiencia fetal o neonatal relacionada con preeclampsia materna, vease el documento WO 2011/036429.
Compuestos activos
Los compuestos de la presente invención son como se definen por la Fórmula (I) y se ha demostrado que son inhibidores de una o ambas de las quinasas SRPK1 y SRPK2, y por tanto útiles en tratamientos como se describe en este documento.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante cualquier método conocido. Los métodos adecuados que se describen en el documento WO 2005/063293 pueden adaptarse según se requiera. Un ejemplo de síntesis para el compuesto 12 se describe a continuación en los Ejemplos.
Coadministración
Los compuestos de la presente invención pueden, si se desea, coadministrarse con uno o más agentes activos adicionales, por ejemplo, uno o más agentes seleccionados entre, pero sin limitarse a, inhibidores de colinesterasa, agonistas de dopamina (por ejemplo, L-dopa), inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B, anticolinérgicos, agonistas de acetilcolina, agonistas de serotonina, agonistas del receptor de AMPA, agonistas del receptor de GABA, agonistas del receptor de NMDA, agonistas de los receptores adrenérgicos beta, digoxina, dobutamina, antiinflamatorios, factores neurotróficos, estatinas, antagonistas del receptor de adenosina A2a, inhibidores de la aldosa reductasa, inmunomoduladores, agonistas cannabinoides, interferón o antidepresivos tricíclicos.
Definiciones
En la definición de Fórmula (I) en este documento:
"Grupo alquilo C W se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de uno a seis átomos de carbono, que es un grupo monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno arbitrario de un hidrocarburo alifático que consta de uno a seis carbonos. Específicamente, el grupo alquilo C1-6 incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 1 -propilo, un grupo 2-propilo, un grupo 2-metil-1-propilo, un grupo 2-metil-2-propilo, un grupo 1 -butilo, un grupo 2-butilo, un grupo 1-pentilo, un grupo 2-pentilo, un grupo 3-pentilo, un grupo 2-metil-1-butilo, un grupo 3-metil-1 -butilo, un grupo 2-metil-2-butilo, un grupo 3-metil-2-butilo, un grupo 2,2-dimetil-1-propilo, un grupo 1-hexilo, un grupo 2-hexilo, un grupo 3-hexilo, un grupo 2-metil-1-pentilo, un grupo 3-metil-1-pentilo, un grupo 4-metil-1-pentilo, un grupo 2-metil-2-pentilo, un grupo 3-metil-2-pentilo, un grupo 4-metil-2-pentilo, un grupo 2-metil-3-pentilo, un grupo 3-metil-3-pentilo, un grupo 2,3-dimetil-1-butilo, un grupo 3,3-dimetil-1-butilo, un grupo 2,2-dimetil-1-butilo, un grupo 2-etil-1-butilo, un grupo 3,3-dimetil-2-butilo y un grupo 2,3-dimetil-2-butilo;
"heterociclo" o "grupo heterocíclico" se refiere a un anillo aromático o no aromático que puede comprender dobles enlaces dentro del anillo, en el que al menos uno, por ejemplo uno o dos, de los átomos que constituyen el anillo son heteroátomos;
"heterociclo que contiene nitrógeno" o "grupo heterocíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno" se refiere a un anillo aromático o no aromático que puede comprender dobles enlaces dentro del anillo, en el que al menos uno, por ejemplo uno o dos, de los átomos que constituyen el anillo son átomos de nitrógeno;
"heterociclo que contiene oxígeno" o "grupo heterocíclico que comprende uno o más átomos de oxígeno" se refiere a un anillo aromático o no aromático que puede comprender dobles enlaces dentro del anillo, en el que al menos uno, por ejemplo uno o dos, de los átomos que constituyen el anillo son átomos de oxígeno;
"heteroátomo" se refiere a un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno;
"anillo heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros" o "grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene nitrógeno" se refiere a un anillo aromático en el que de cinco a diez átomos constituyen el anillo, en el que al menos uno de los átomos que constituye el anillo es un átomo de nitrógeno y pueden estar comprendidos además uno o más heteroátomos distintos de los átomos de nitrógeno. Específicamente, el anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene nitrógeno incluye, por ejemplo, un anillo piridina, un anillo indol, un anillo isoindol, un anillo piridazina, un anillo pirimidina, un anillo pirazina, un anillo quinolina, un anillo isoquinolina y un anillo de bencimidazol;
"grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo mono o divalente derivado de la eliminación de uno o dos átomos de hidrógeno arbitrarios del "anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros" definido anteriormente. Específicamente, el grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene nitrógeno incluye, por ejemplo, un grupo piridilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo y un grupo bencimidazolilo;
"anillo heteroarilo de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno" o "grupo heteroaromático de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno" se refiere a un anillo aromático en el que de cuatro a ocho átomos constituyen el anillo, en el que al menos uno de los átomos que constituye el anillo es un átomo de nitrógeno y pueden estar comprendidos además uno o más heteroátomos distintos de los átomos de nitrógeno. Específicamente, el anillo heteroarilo de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno incluye, por ejemplo, un anillo de piridina, un anillo de piridazina, un anillo de pirimidina y un anillo de pirazina;
"grupo heteroarilo de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo mono o divalente derivado de la eliminación de uno o dos átomos de hidrógeno arbitrarios del "anillo heteroarilo de 4 a 8 miembros" definido anteriormente. Específicamente, el grupo heteroarilo de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno incluye, por ejemplo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo y un grupo pirazinilo;
"anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene oxígeno" se refiere a un anillo aromático en el que de cinco a diez átomos constituyen el anillo, en el que al menos uno de los átomos que constituyen el anillo es un átomo de oxígeno, y uno o más heteroátomos diferentes de los átomos de oxigeno, pueden estar comprendidos adicionalmente. Específicamente, el anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene oxígeno incluye, por ejemplo, un anillo de pirano;
"grupo heteroarilo de 4 a 8 miembros que contiene oxígeno" se refiere a un anillo aromático en el que de cuatro a ocho átomos constituyen el anillo, en el que al menos uno de los átomos que constituyen el anillo es un átomo de oxígeno, y uno o más heteroátomos distintos de los átomos de oxígeno pueden estar comprendidos, por ejemplo, un grupo piranilo;
"anillo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros" se refiere a un anillo no aromático que cumple la siguiente definición:
1. de cuatro a ocho átomos constituyen el anillo;
2. uno o dos de los átomos que constituyen el anillo son heteroátomos;
3. el anillo puede comprender uno o dos dobles enlaces;
4. el anillo puede comprender de uno a tres grupos carbonilo; y
5. el grupo es monocíclico.
El anillo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros es preferiblemente un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno que comprende átomos de nitrógeno como heteroátomos.
Específicamente, el anillo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros incluye, por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de azepano, un anillo de azocina, un anillo de tetrahidrofurano, un anillo de tetrahidropirano, un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, un anillo de piperazina, un anillo de tiazolidina, un anillo de dioxano, un anillo de imidazolina y un anillo de tiazolina. El "anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros" incluye preferiblemente un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de morfolina y un anillo de piperazina;
"grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros" se refiere a un grupo mono o divalente derivado de la eliminación de uno o dos átomos de hidrógeno arbitrarios del "anillo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros" definido anteriormente. Específicamente, el grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros incluye, por ejemplo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo azepanilo, un grupo azocanilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piperazinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo dioxanilo, un grupo imidazolilo y un grupo tiazolilo;
"heterociclo aromático condensado" se refiere a una estructura de anillo en la que la fracción heterocíclica está fusionada, por ejemplo orto-condensada, con un anillo aromático, tal como un anillo de benceno. La fracción heterocíclica es un heterociclo definido anteriormente;
"grupo heterocíclico aromático condensado" se refiere a una estructura de anillo en la que la fracción heterocíclica está fusionada, por ejemplo orto-condensada, con un anillo, por ejemplo un anillo aromático, tal como un anillo de benceno. La fracción heterocíclico es un grupo heterocíclico definido anteriormente.
El grupo heterocíclico aromático condensado incluye, por ejemplo, un grupo indolilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolilo, un grupo isoindolinilo y una 1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
"anillo carbocíclico de 4 a 8 miembros" se refiere a un anillo de carbono saturado o insaturado, por ejemplo, un anillo de furano, un anillo de tetrahidrofurano, un anillo de pirano o un anillo de tetrahidropirano;
"grupo carbocíclico de 4 a 8 miembros" se refiere a un grupo saturado, mono o divalente derivado de la eliminación de uno o dos átomos de hidrógeno arbitrarios del anillo carbocíclico de 4 a 8 miembros definido anteriormente. Específicamente, "grupo carbocíclico de 4 a 8 miembros" puede referirse a un grupo furanilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo piranilo o un grupo tetrahidropiranilo.
En este documento, "grupo alquilo C1-6 halogenado" se refiere a un grupo en el que al menos un átomo de hidrógeno arbitrario en el "grupo alquilo C1-6" definido anteriormente se reemplaza con un "átomo de halógeno" definido anteriormente. El grupo alquilo C1-6 halogenado incluye, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo y un grupo monofluorometilo.
En este documento, la frase "puede tener uno o más sustituyentes" significa que un determinado grupo o compuesto puede tener opcionalmente una selección o combinación arbitraria de uno o más sustituyentes en posiciones sustituibles. Específicamente, los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, átomos o grupos seleccionados de uno o más de: halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, hidroxietilo, mercapto, nitro, ciano, formilo, carboxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, oxo, imino, alquilo C1-6 (por ejemplo metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), tioalquilo C1-6 (por ejemplo tiometilo), alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 ; alcoxicarbonilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6 , arilo C6-10, bencilo, heteroarilo, fenilo o arilo C6-10 o bencilo o fenilo o heteroarilo sustituido por uno o más de halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, hidroxietilo, mercapto, nitro, ciano, formilo, carboxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, oxo, imino, alquilo C1-6 (por ejemplo metilo), tioalquilo C1-6 (por ejemplo tiometilo), alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 ; alcoxicarbonilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6 o alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
"grupo alquenilo C2-6" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que comprende de dos a seis carbonos. Específicamente, el grupo alquenilo C2-6 incluye, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo pentenilo y un grupo hexenilo;
"grupo alquinilo C2-6" se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que comprende de dos a seis carbonos. Específicamente, el grupo alquinilo C2-6 incluye, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1 -propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo y un grupo hexinilo;
"grupo alcoxi C1-6" se refiere a un grupo oxi al que está unido el "grupo alquilo C1-6" definido anteriormente. Específicamente, el grupo alcoxi C1-6 incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo 1-propiloxi, un grupo 2-propiloxi, un grupo 2-metil-1 -propiloxi, un grupo 2-metil-2-propiloxi, un grupo 1-butiloxi, un grupo 2-butiloxi, un grupo 1-pentiloxi, un grupo 2-pentiloxi, un grupo 3-pentiloxi, un grupo 2-metiM-butiloxi, un grupo 3-metiM-butiloxi, un grupo 2-metil-2-butiloxi, un grupo 3-metil-2-butiloxi, un grupo 2,2-dimetiM-propiloxi, un grupo 1-hexiloxi, un grupo 2-hexiloxi, un grupo 3-hexiloxi, un grupo 2-metiM-pentiloxi, un grupo 3-metil-1-pentiloxi, un grupo 4-metiM-pentiloxi, un grupo 2-metil-2-pentiloxi, un grupo 3-metil-2-pentiloxi, un grupo 4-metil-2-pentiloxi, un grupo 2-metil-3-pentiloxi, un grupo 3-metil-3-pentiloxi, un grupo 2,3-dimetil-1 -butiloxi, un grupo 3,3-dimetiM-butiloxi, un grupo 2,2-dimetiM-butiloxi, un grupo 2-etil-1 -butiloxi, un grupo 3,3-dimetil-2-butiloxi y un grupo 2,3-dimetil-2-butiloxi;
"grupo alquiltio Ci-6" se refiere a un grupo tio al que está unido el "grupo alquilo Ci-6" definido anteriormente. Específicamente, el “grupo alquiltio C W incluye, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo 1 -propiltio, un grupo 2-propiltio, un grupo butiltio y un grupo pentiltio;
“grupo alcoxicarbonilo C W se refiere a un grupo carbonilo al que está unido el “grupo alcoxi C1-6” definido anteriormente. Específicamente, el grupo alcoxicarbonilo C1-6 incluye, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 1-propiloxicarbonilo y un grupo 2-propiloxicarbonilo;
“grupo alquilsulfonilo C1-6” se refiere a un grupo sulfonilo al que está unido el “grupo alquilo C1-6” definido anteriormente. Específicamente, el grupo alquilsulfonilo C1-6 incluye, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo 1-propilsulfonilo y un grupo 2-propilsulfonilo;
"átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; "grupo arilo C6-10" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico aromático que comprende de seis a diez átomos de carbono. Específicamente, el grupo arilo C6-10 incluye, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo 1 -naftilo y un grupo 2-naftilo;
"sal" no está particularmente limitada, siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable que se forme con un compuesto de acuerdo con la presente invención. Dichas sales incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos, sales orgánicas, sales de bases inorgánicas, sales de bases orgánicas y sales de aminoácidos ácidos o básicos. Ejemplos de sales de ácidos inorgánicos preferibles incluyen: clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato y fosfato. Los ejemplos de sales orgánicas preferidas incluyen: acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactato, estearato, benzoato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
Los ejemplos de sales de base inorgánicas preferidas incluyen: sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio. Los ejemplos de sales de base orgánica preferidas incluyen: sales de dietilamina, sales de dietanol amina, sales de meglumina y sales de N,N'-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos de sales de aminoácidos ácidas preferidas incluyen: aspartato y glutamato. Los ejemplos de sales de aminoácidos básicos preferibles incluyen: sales de arginina, sales de lisina y sales de ornitina.
Cuando se dejan en el aire, los compuestos de la presente invención a veces absorben humedad y a veces se adhieren al agua absorbida o se convierten en hidratos. Dichos hidratos también se incluyen en la presente invención.
Además, los compuestos de la presente invención a veces se convierten en solvatos, absorbiendo algunos otros disolventes. Dichos solvatos también se incluyen en la presente invención.
En principio, puede usarse cualquier disolvente orgánico para preparar un solvato de los compuestos de la presente invención.
Un solvato puede incluir también agua junto con uno o más disolventes orgánicos.
Por lo tanto, por ejemplo, el disolvente puede seleccionarse entre cetonas, alcoholes, éteres, ésteres, disolventes aromáticos y, cuando sea posible, mezclas de los mismos entre sí, con otros disolventes orgánicos y/o con agua. Pueden usarse formas de profármaco farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I). "Profármacos farmacéuticamente aceptables" significa aquellos profármacos de los compuestos que, dentro del alcance de un juicio médico y veterinario sólido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebida acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso previsto, así como las formas zwitteriónica, cuando sea posible, de los compuestos. El término "profármaco" significa compuestos que se transforma rápidamente in vivo para producir el compuesto original de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Los grupos funcionales que pueden transformarse rápidamente, mediante escisión metabólica, in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo. Debido a la facilidad con la que los grupos metabólicamente escindibles de los compuestos se escinden in vivo, los compuestos que portan dichos grupos actúan como profármacos. A continuación se proporciona una discusión detallada de los profármacos: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al., Ed., Academic Press, 42, páginas 309-396,1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, ed., Capítulo 5; Design and Applications of Prodrugs páginas 113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, páginas 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, páginas 285,1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, páginas 692,1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella, Vol. 14 del A. C. S. Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Composiciones y administración
El compuesto de acuerdo con la presente invención puede administrarse en forma de una composición que comprende el agente activo y cualquier componente adicional adecuado. La composición puede ser, por ejemplo, una composición farmacéutica (medicamento), adecuada para administración tópica (por ejemplo, como gotas oftálmicas o crema o loción), o administración parenteral (por ejemplo, inyección, implantación o infusión). Alternativamente, la composición puede ser, por ejemplo, un alimento, complemento alimenticio, bebida o complemento de bebida.
El término "composición farmacéutica" o "medicamento" en el contexto de esta invención significa una composición que comprende un agente activo y que comprende adicionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición puede contener además ingredientes seleccionados de, por ejemplo, diluyentes, adyuvantes, excipientes, vehículos, agentes conservantes, rellenos, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y formas de dosificación. Las composiciones pueden tomar la forma, por ejemplo, de tabletas, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas que incluyen suspensiones, aerosoles, inhalantes, tabletas, pastillas, emulsiones, soluciones, cápsulas lisas, gránulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyecciones, incluidas preparaciones de liposomas. Las técnicas y formulaciones generalmente se pueden encontrar en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar soluciones en agua o de propilenglicol en agua para inyección parenteral o administración tópica. Las preparaciones líquidas también se pueden formular en solución en solución acuosa de polietilenglicol.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración tópica, oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones particulares en forma sólida se proporcionan más convenientemente en forma de dosis unitaria y, como tales, se utilizan para proporcionar una única unidad de dosificación líquida. Alternativamente, se puede proporcionar suficiente sólido para que después de la conversión a forma líquida, se puedan obtener múltiples dosis líquidas individuales midiendo volúmenes predeterminados de la preparación en forma líquida tal como con una jeringa, cucharadita u otro recipiente o aparato volumétrico. Las preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse en forma líquida pueden contener, además del material activo, saborizantes, colorantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. El líquido utilizado para preparar la preparación en forma líquida puede ser agua, agua isotónica, etanol, glicerina, propilenglicol y similares, así como mezclas de los mismos. Naturalmente, el líquido utilizado se elegirá con respecto a la vía de administración, por ejemplo, las preparaciones líquidas que contienen grandes cantidades de etanol no son adecuadas para uso tópico o parenteral.
La composición puede estar en una formulación destinada a la aplicación tópica. La formulación puede ser una formulación gelificante para controlar la liberación y por lo tanto la disponibilidad del agente activo después de la aplicación tópica. La formulación puede contener uno o más agentes gelificantes, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa. La formulación puede contener uno o más tensioactivos, por ejemplo un polímero líquido no iónico, ejemplos de los cuales incluyen Tyloxapol y los poloxámeros Pluronics® de BASF. La formulación puede contener uno o más solubilizantes, por ejemplo dextrosa o sorbitol. La formulación puede contener uno o más agentes antimicrobianos o antisépticos, por ejemplo cloruro de benzalconio. Los agentes gelificantes, tensioactivos, solubilizantes y agentes antimicrobianos mencionados anteriormente se enumeran puramente a modo de ejemplo y se apreciará que se conocen otros agentes para realizar estas funciones.
Las dosis se pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que se esté tratando y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro del conocimiento de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con las dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea.
El régimen de dosificación para la administración del agente activo puede comprender, por ejemplo, una dosis total de hasta 1 |jg, por ejemplo hasta 500 ng, por ejemplo hasta 50 ng, por ejemplo menos de 20 ng de agente activo en un período de dosificación que varía, por ejemplo, entre 1 y 14 días. Por ejemplo, se puede administrar una dosis total de menos de 18 ng, 17 ng, 16 ng, 15, ng, 14 ng, 13 ng, 12 ng, 11 ng o 10 ng.
El compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) para la administración tópica para el tratamiento de la NVC puede ser de al menos aproximadamente 5 |jg/10 |jl de vehículo de administración. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser al menos aproximadamente 100 jg/ml, por ejemplo, al menos aproximadamente 200 jg/ml, al menos aproximadamente 300 jg/ml, al menos aproximadamente 400 jg/ml, al menos aproximadamente 500 jg/ml, al menos aproximadamente 600 jg/ml, al menos aproximadamente 700 jg/ml, al menos aproximadamente 800 jg/ml, al menos aproximadamente 900 jg/m l o al menos aproximadamente 1000 jg/m l. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de al menos aproximadamente 1 mg/ml, por ejemplo al menos aproximadamente 2 mg/ml, al menos aproximadamente 3 mg/ml, al menos aproximadamente 4 mg/ml, al menos aproximadamente 5 mg/ml. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser menos de aproximadamente 5 mg/ml, por ejemplo, menos de aproximadamente 4 mg/ml, menos de aproximadamente 3 mg/ml, menos de aproximadamente 2 mg/ml, menos de aproximadamente 1 mg/ml. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede administrar diariamente, durante un período de dosificación que varía, por ejemplo, entre 1 y 14 días. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una dosis diaria total que se puede dividir y administrar en porciones durante el día, por ejemplo, dos veces al día.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento antiangiogénico de un sujeto mamífero, o para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos de hiperpermeabilidad microvascular, o en la regulación de las propiedades pro-angiogénicas de propermeabilidad de las isoformas de FCEVxxx, o para apoyar la supervivencia de las células epiteliales sin una mayor permeabilidad, o para reducir la naturaleza (por ejemplo, la densidad numérica y/o el tamaño) de las fenestraciones de las membranas de filtración epitelial, o para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos neuropáticos y neurodegenerativos, o para su uso como un agente neuroprotector o neuroregenerativo in vivo o in vitro, o para su uso en el tratamiento o prevención del dolor no inflamatorio mediado por RFCEV2, o para su uso en la reducción del riesgo de que una hembra de mamífero desarrolle preeclampsia o una complicación relacionada con la misma, o de un feto del mamífero hembra que desarrolla una deficiencia fetal o neonatal relacionada con la preeclampsia materna puede calcularse de acuerdo con la masa corporal del sujeto a tratar, y puede ser al menos aproximadamente 20 mg/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 mg/kg, al menos aproximadamente 40 mg/kg, al menos aproximadamente 50 mg/kg, al menos aproximadamente 60 mg/kg, al menos aproximadamente 70 mg/kg, al menos aproximadamente 80 mg/kg, al menos aproximadamente 90 mg/kg, al menos aproximadamente 100 mg/kg. Alternativamente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser menos de aproximadamente 100 mg/kg, por ejemplo, menos de aproximadamente 90 mg/kg, menos de aproximadamente 80 mg/kg, menos de aproximadamente 70 mg/kg, menos de aproximadamente 60 mg/kg, menos de aproximadamente 50 mg/kg, menos de aproximadamente 40 mg/kg, menos de aproximadamente 30 mg/kg, o menos de aproximadamente 20 mg/kg, por ejemplo menos de aproximadamente 10 mg/kg, menos de aproximadamente 5 mg/kg.
"Tratar o prevenir"
La expresión "tratar o prevenir" y términos análogos usados en este documento se refieren a todas las formas de atención médica destinadas a eliminar o evitar el trastorno o aliviar sus síntomas, incluidos los cuidados preventivos, curativos y paliativos, según se juzgue de acuerdo con cualquiera de las pruebas disponibles de acuerdo con la práctica médica y psiquiátrica predominante. Una intervención que tiene como objetivo, con una expectativa razonable, lograr un resultado particular, pero que no siempre lo hace, se incluye dentro de la expresión "tratar o prevenir". Una intervención que logra ralentizar o detener la progresión de un trastorno se incluye dentro de la expresión "tratar o prevenir".
Ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos se consideran afecciones de "espectro", en las que los individuos pueden exhibir algunos o todos los posibles síntomas, o pueden exhibir solo una forma leve del trastorno. Además, muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas son progresivas, comenzando con síntomas anormales relativamente leves y progresando a síntomas anormales más graves. La presente invención incluye el tratamiento y la prevención de todas las afecciones neurológicas y psiquiátricas de cualquier tipo y etapa.
"Susceptible a"
La expresión "susceptible a" y términos análogos usados en este documento se refieren particularmente a individuos con un riesgo superior al normal de desarrollar un trastorno médico o psiquiátrico, o un cambio de personalidad, según se evalúa utilizando los factores de riesgo conocidos para el individuo o trastorno. Dichos individuos pueden, por ejemplo, ser categorizados como que tienen un riesgo sustancial de desarrollar uno o más trastornos particulares o cambios de personalidad, en la medida en que se prescriban medicamentos y/o se le hagan recomendaciones dietéticas especiales, estilo de vida o similares.
"Método no terapéutico"
La expresión "método no terapéutico" utilizada en este documento se refiere particularmente a una intervención realizada en un individuo que está neurológica o psicológicamente dentro del intervalo normal, para normalizar o potenciar o mejorar una función de tipo neurológico o psicológico. Una función neurológica que puede tratarse adecuadamente de forma no terapéutica puede incluir, por ejemplo, cognición (que incluye pensamiento, razonamiento, memoria, recuerdo, imaginación y aprendizaje), concentración y atención, particularmente hacia el extremo más leve de la escala de condiciones, y comportamiento anormal leve o rasgos de la personalidad. Una función psicológica que puede tratarse adecuadamente de forma no terapéutica puede incluir, por ejemplo, el comportamiento humano, el estado de ánimo, la personalidad y la función social, por ejemplo, duelo, ansiedad, depresión, melancolía, mal humor, estados de ánimo de la adolescencia, patrones de sueño alterados, sueños vívidos, pesadillas y sonambulismo.
Existe una frontera entre los trastornos neurológicos y psiquiátricos diagnosticables y las funciones neurológicas y psicológicas (no diagnosticables) dentro del intervalo normal. Por lo tanto, además de los ejemplos de funciones neurológicas y psicológicas dados anteriormente que son tratables de acuerdo con los métodos no terapéuticos de la presente invención, formas leves de trastornos neurológicos y psiquiátricos, que no son diagnosticables porque los comportamientos o pensamientos asociados no lo hacen causan una angustia significativa al individuo o no son perjudiciales para su funcionamiento diario, también deben considerarse como afecciones tratables de forma no terapéutica de acuerdo con la presente invención.
"Normalizar"
La expresión "normalizar" y términos análogos usados en este documento se refieren particularmente a un ajuste fisiológico hacia una condición característica de la salud neurológica o psiquiátrica normal general, ya sea que se alcance o no una condición que se caracterizaría como normal.
Mamíferos
Además de ser útil para el tratamiento de seres humanos, la presente invención también es útil en una variedad de mamíferos. Dichos mamíferos incluyen primates no humanos (por ejemplo, simios, monos y lémures), por ejemplo en zoológicos, animales de compañía como gatos o perros, animales de trabajo y deportivos como perros, caballos y ponis, animales de granja, por ejemplo cerdos, ovejas, cabras, ciervos, bueyes y vacas, y animales de laboratorio tales como roedores (por ejemplo, conejos, ratas, ratones, hámsteres, jerbos o cobayas).
Cuando el trastorno o la función a tratar es exclusiva de los seres humanos, se entenderá que el mamífero a tratar es un ser humano. Lo mismo se aplica, respectivamente, a cualquier otra especie de mamífero si el trastorno o función a tratar es exclusivo de esa especie.
Breve descripción de los dibujos
Se describirán ahora realizaciones de la presente invención, puramente a modo de ejemplo, y con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 muestra la actividad de los compuestos 12 a 14 (denominados SPHINX31, SPHINX32 y SPHINX33 respectivamente) de Fórmula (I) contra SRPK1;
La Figura 2 muestra los efectos de SPHINX31 en relación con los compuestos de referencia SPHINX y SPHINX7 sobre la fosforilación de SRSF1 en células desreprimidas de SRPK1 (DDS);
La Figura 3 muestra la curva de respuesta a la dosis para SPHINX31 en relación con los compuestos de referencia SPHINX y SPHINX7 en células DDS;
Las Figuras 4A y 4B muestran los efectos de SPHINX31 en un modelo de NVC de ratón inducido por láser en relación con los compuestos de referencia SRPIN340 y SPHINX7;
La Figura 4C muestra la curva de respuesta a la dosis para SPHINX31 en el modelo de NVC de ratón inducido por láser;
La Figura 4D muestra imágenes de angiografía con fluoresceína que muestran tamaños de lesión representativos en el modelo de NVC de ratón inducido por láser después del tratamiento con SPHINX31 o el compuesto de referencia SPHINX7;
La Figura 5 muestra el perfil de inhibición de hERG de SPHINX31;
La Figura 6 muestra los resultados de TREEspotMR de un cribado de kinoma de SPHINX31 contra todas las quinasas conocidas usando el ensayo de afinidad de unión DiscoverX KINOMEscan®;
La Figura 7 muestra la afinidad de unión equivalente calculada usando fluorometría de barrido diferencial;
La Figura 8 muestra que las sales de HCl de los compuestos de la invención inhiben de manera dependiente de la dosis de sales la actividad de SRPK1 in vitro y tan eficazmente como los compuestos SPHINX no conjugados;
La Figura 9 muestra que SPHINX31 también inhibe la fosforilación de SRSF1 en células PC-3 (con SPHINX31 1 |j M);
Las Figuras 10A y 10B muestran que SPHINX31 bloquea la localización nuclear de SRSF1 en células cancerosas PC-3 (Figura 10a) y células cancerosas MDA-MB-231 (Figura 10b);
La Figura 11 muestra que los compuestos SPHINX aumentan de forma dependiente de la dosis la expresión de FCEVi65b antiangiogénico en podocitos de Denys Drash (DDS) y podocitos normales;
La Figura 12 muestra que los compuestos SPHINX aumentan la expresión de FCEV165b antiangiogénico en células de cáncer de mama MCF7 (gráfico de la izquierda) y células de cáncer de mama MDA-MB-231 (gráfico de la derecha);
La Figura 13 muestra que los compuestos SPHINX aumentan de forma dependiente de la dosis la expresión de FCEV165b antiangiogénico en células RPE;
La Figura 14A muestra una cámara de permeabilidad utilizada para probar si los compuestos de la invención pueden penetrar a través de la esclerótica. Pazopanib se utilizó como control; la Figura 14B muestra la concentración de compuestos en la cámara inferior ("vitreo") después de 0, 4 o 24 horas en tejido de ojo de conejo; la Figura 14C muestra la concentración retiniana después de 4 horas como porcentaje de la concentración aplicada en el tejido del ojo de conejo; la Figura 14D muestra la concentración de compuestos en el tejido de la esclerótica después de 24 horas como porcentaje de la concentración aplicada en el tejido ocular porcino; la Figura 14E muestra la concentración de compuestos en el tejido del RPE/coroideo después de 24 horas como porcentaje de la concentración aplicada en el tejido ocular porcino; la figura 14F muestra la concentración de compuestos en tejido retiniano después de 24 horas como porcentaje de la concentración aplicada en tejido ocular porcino; la Figura 14G muestra la concentración de compuestos en la cámara inferior ("vitreo") después de 24 horas como porcentaje de la concentración aplicada en el tejido ocular porcino;
La Figura 15 muestra una acumulación sustancial de compuesto en la retina de un ratón 24 horas después de la adición de SPHINX31;
La Figura 16 muestra una mayor penetración retiniana para SPHINX31 en relación con pazopanib en estudios in vivo en conejos;
La Figura 17 muestra que SPHINX31 se une a la melanina sustancialmente menos que el pazopanib;
La Figura 18 muestra la estabilidad de los compuestos en el plasma humano con respecto al bromuro de propantelina;
La Figura 19 muestra que ni SPHINX31 ni su metabolito SPHINX46 inducen genotoxicidad en una prueba de Ames;
La Figura 20 muestra registros de ERG de Ganzfeld en ratones tomados 24 h después del tratamiento con control o SPHINX31 a razón de 2 jg/m l mediante administración tópica de gotas oftálmicas;
La Figura 21 muestra registros de ERG de Ganzfeld en ratones tomados 24 h después del tratamiento con control o SPHINX31 a razón de 2 jg/m l mediante administración tópica de gotas oftálmicas;
La Figura 22a muestra los efectos de los compuestos SPHINX en células RPE que expresan genes con empalme alternativo, que no están ligados a SRPK1; y la Figura 22b muestra los efectos de los compuestos SPHINX sobre genes que expresan RPE con empalme alternativo, que están unidos a SRPK1; y
La Figura 23 muestra el efecto de los compuestos SPHINX sobre MKNK2, un gen que expresa RPE con empalme alternativo dependiente de SRPK1. La Figura 23A muestra el empalme alternativo del gen MKNK2; y las Figuras 23B y 23C muestran el efecto de los compuestos SPHINX sobre este empalme alternativo.
Métodos
Protocolo de síntesis
El protocolo general de síntesis para compuestos se muestra en el Esquema 1 a continuación, con un ejemplo de síntesis para el compuesto 12, también denominado en el presente documento SPHINX31, que se muestra en el Esquema 2 a continuación. Estos compuestos se pueden sintetizar de diversas formas, pero esta es la más corta y eficaz. Las variaciones de este protocolo para sintetizar otros compuestos descritos en este documento están dentro de los recursos del experto en la materia.
Figure imgf000018_0001
Esquema 2: Ruta de síntesis para el compuesto 12 (SPHINX31) SPHINX31 Experimental
4-(piridin-2-ilmetil)piperazina-1-carboxilato de t-butilo (3)
Figure imgf000019_0001
Se añadió clorhidrato de 2-(dorometil)piridina (2) (1,97 g, 10,58 mmol) como un sólido en una porción a una suspensión de 1-Bocpiperazina (1) (2,24 g, 13,67 mmol) y carbonato de potasio (4,98 g, 36,02 mmol) en DMF anhidro (12 ml) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se vertió sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua y salmuera, luego se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice desactivado, eluyendo con acetato de etilo al 60%/n-hexano, para proporcionar el producto (3) como una goma incolora (2,98 g, 98%) con todo el material analítico coincidente con lo reportado en la bibliografía (E. Carceller, M. Merlos, M. Giral, C. Almansa, J. Bartroli, J. García-Rafanell, J. Forn; J. Med. Chem., 1993, 36, 2984-2997). RMN 1H (300 MHz; CDCb) 5 1,44 (s, 9 H), 2,42 - 2,45 (m, 4 H), 3,43 - 3,46 (m, 4 H), 3,65 (s, 2 H), 7,14 - 7,18 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 8,55 - 8,57 (m, 1 H).
1 -(piridin-2-ilmetil)piperazina (4)
Figure imgf000019_0002
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (21,5 ml, 280,96 mmol) a una solución de Bocpiperazina (3) (2,98 g, 10,76 mmol) en diclorometano (21,5 ml) a 0 °C (hielo). La solución se agitó a 0 °C durante 10 min, luego se retiró el baño frío y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se neutralizó a pH 9 usando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se eliminó la capa de diclorometano y se extrajo la solución acuosa restante con diclorometano (x 2). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, luego se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el producto (4) como un aceite amarillo claro (1,91 g, 99%), que tenía la pureza suficiente para usar en la siguiente etapa, con todos los datos analíticos que coinciden con los que se informan en la bibliografía (E. Carceller, M. Merlos, M. Giral, C. Almansa, J. Bartroli, J. García-Rafanell, J. Forn J. Med. Chem., 1993, 36, 2984-2997). RMN 1H (300 MHz; CDCls) 5 1,95 (s, 1 H), 2,44 - 2,47 (m, 4 H), 2,88 - 2,91 (m, 4 H), 3,62 (s, 2 H), 7,13 (dd, J = 7,6 y 1,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,59 - 7,65 (m, 1 H), 8,52 - 8,55 (m, 1 H).
1-(2-Nitro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(piridin-2-ilmetil)piperazina (5)
Figure imgf000019_0003
Una solución de piperazina (4) (7,01 g, 39,56 mmol), 4-cloro-3-nitrobenzotrifluoruro (6) (6,1 ml, 41,51 mmol) y bicarbonato de sodio sólido (8,31 g, 98,91 mmol) en t Hf anhidro (39,5 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente y se filtró la solución de reacción a través de una almohadilla corta de Celite, eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el producto (5) como una goma naranja (10,72 g, 74%), que tenía la pureza suficiente para usar en la siguiente etapa. En ocasiones, cuando el producto crudo era impuro, se podía purificar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice desactivado, eluyendo con metanol al 2%/acetato de etilo para producir el producto. RMN 1H (500 MHz; CDCb) 52,67 - 2,69 (m, 4H), 3,20 - 3,22 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,20 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 -7,68 (m, 2 H), 8,03 (br s, 1 H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1 H); RMN 13C (75 MHz; CDCb) 550,9, 52,9, 64,5, 120,6, 122,1 (q, Jc -f = 34,7 Hz), 122,4, 123,4 (q, Jc -f = 270,8 Hz), 123,5, 124,3 (q, Jc -f = 3,9 Hz), 130,2 (q, Jc -f = 3,5 Hz), 136,6, 140,6, 148,1, 149,6, 158,0; IR (NaCl, puro) 1625 cm-1; HRMS (ESI-MS): m/z calculado para C17H17FaN4O2Na [M Na]+ 389,1201, encontrado 389,1185.
2-(4-(Piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (7)
Figure imgf000020_0001
Se añadió gota a gota hidrato de hidracina (35,5 ml, 731,84 mmol) a una solución de piperazina (5) (10,72 g, 29,25 mmol), cloruro de hierro (III) hexahidratado (1,59 g, 5,87 mmol) y carbón vegetal (1,17 g) en metanol (290 mL) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró a través de una almohadilla corta de Celite, eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto 7 en forma de un sólido blanco (9,35 g, 95%), que tenía la pureza suficiente para usarlo en la siguiente etapa. Pf 126 - 127 °C; RMN 1H (300 MHz; CDCh) 52,67 - 2,69 (m, 4H), 2,97 - 3,00 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 4,07 (br s, 2H), 6,92 - 7,04 (m, 3H), 7,16 - 7,20 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,64 - 7,70 (m, 1 H), 8,57 - 8,60 (m, 1 H); RMN 13C (75 MHz; CDCh) 5 50,7, 54,0, 64,8, 111,6 (q, J = 3,9 Hz), 115,5 (q, J = 4,1 Hz), 119,7, 122,3, 123,4, 124,6 (q, Jc-f = 271,2 Hz), 126,5 (q, Jc-f = 32,2 Hz), 136,6, 141,7, 142,2, 149,5, 158,5; IR (NaCl, puro), 3187, 3283 cm-1; HRMS (ESI-MS): m/z calculado para C17H20F3N4 [M Na]+ 337,1640, encontrado 337,1594.
5-bromofuran-2-carboxilato de metilo (8)
Figure imgf000020_0002
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,56 ml, 10,51 mmol) a una solución de ácido carboxílico (9) (20,0 g, 0,105 mol) en metanol (1050 ml) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo durante 17 horas. Se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente y se eliminó el metanol a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a pH 9 usando bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua y salmuera, luego se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el producto 8 como un sólido blanco (19,47 g, 91%), que tenía la pureza suficiente para usarlo en la siguiente etapa, con todos los datos analíticos que coinciden con lo informado en la bibliografía (Y. Zhu, H. Yan, L. Lu, D. Liu, G. Rong, J. Mao J. Org. Chem., 2013, 78, 9898-9905). Pf 67 - 68 °C; RMN 1H (300 MHz; CDCb) 53,90 (s, 3 H), 6,46 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 3,5 Hz, 1 H).
5-(piridin-4-il)furan-2-carboxilato de metilo (10)
Figure imgf000020_0003
Se cargó un matraz con éster 8 (2,17 g, 10,58 mmol), ácido 4-piridinilborónico (11) (1,00 g, 8,14 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,29 g, 0,41 mmol), solución acuosa de carbonato de sodio 2M (10,2 ml, 22,4 mmol) y 1,2-dimetoxietano (81 ml). El matraz se congeló y descongeló con una bomba (x 3), se volvió a llenar con argón y se calentó a reflujo durante 17 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el DMAE se eliminó a presión reducida. El pH del residuo se ajustó a pH 1 usando una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M. La solución se extrajo con diclorometano (x 3). Se descartaron los extractos de diclorometano. La solución acuosa restante se neutralizó a pH 9 usando bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos respectivos se combinaron y lavaron con agua y salmuera, luego se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el producto 10 como un sólido blanco (1,41 g, 85%), que tenía la pureza suficiente para usarlo en la siguiente etapa, con todos los datos analíticos que coincidían con lo informado en la bibliografía (HY Fu, H. Doucet, Eur. J. Org. Chem., 2011, 7163-7173). Pf 95 - 97 °C; RMN 1H (400 MHz; CDCb) 53,94 (s, 3 H), 6,95 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,62 - 7,64 (m, 2 H ), 8,66 - 8,68 (m, 2H).
N-(2-(4-(Piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-carboxamida (SPHINX31) (12)
Figure imgf000021_0001
Se añadió gota a gota una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno (0,84 ml, 1,68 mmol) a una solución de anilina 7 (0,189 g, 0,56 mmol) en diclorometano (1,1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual, se añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución de éster 10 (0,114 g, 0,56 mmol) en diclorometano (0,6 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. Para inactivar la reacción, se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de una sal de Rochelle a temperatura ambiente y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos más. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (x 3). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua y salmuera, luego se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (0,19 g, 67%), que tenía la pureza suficiente para usarlo en la siguiente etapa. En ocasiones, cuando el producto crudo era impuro, se podía purificar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice desactivada, eluyendo con metanol al 5%/acetato de etilo para producir el producto. Pf 157 - 159 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) 52,85 (br s, 4H), 3,04 (br s, 4H), 3,78 (s, 2H), 7,06 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,20 (m, 1H), 7,31 -7,41 (m, 4H), 7,65-7,72 (m, 3H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,80-8,87 (m, 3H), 9,65 (br s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 52,2, 54,5, 65,0, 111,3, 116,7 (q, Jc-f = 4,5 Hz), 117,7, 118,5, 121,1, 121,3 (q, Jc-f = 4,5 Hz), 122,5, 123,5, 124,1 (q, Jc-f = 272 Hz), 128,0 (q, Jc-f = 34 Hz), 133,5, 136,7, 148,6, 149,7, 150,8, 153,2, 155,7, 157,9; HRMS (ESI): calculado para C27H24F3N5O2 (MH+) 508,19603, encontrado 508,19315; IR: (puro) 1669, 3332 cm-1
Los datos analíticos para todos los compuestos se presentan en la Tabla 4.
Ensayo de quinasa in vitro
Los compuestos candidatos se seleccionaron mediante el ensayo de Kinase-Glo (Promega; Koresawa y Okabe, 2004), cuyos resultados se muestran en la Tabla 1 y la Tabla 2. Se utilizó un tampón de reacción que contenía MOPS 9,6 mM pH 7 y EDTA 0,2 nM pH 8 añadido al péptido SRSF1 RS 10 |jM (NH2-RSPSYGRSRSRSRSRSRSRSRSN SRSRSY-OH (SEQ ID NO: 1)) y 0,1 jg de quinasa SRPK1 purificada. Los compuestos candidatos se diluyeron en serie a partir de 10 jM - 0,5 nM y se añadieron a la mezcla de reacción; también se añadieron como controles los pozos con SRPK1 quinasa omitida y los compuestos omitidos. Todos los pozos contenían uno por ciento de DMSO. Se añadió un ATP micromolar, se usaron pozos menos ATP como controles de fondo. Después, la placa se incubó a 30 °C durante 10 minutos. Se añadió un volumen igual de Kinase-Glo (Promega, 25 j l) a cada pozo y se leyó la placa para determinar la luminiscencia usando un Fluostar Optima (BMG Labtech).
Inhibición de la fosforilación de SRSF1.
Los podocitos de Denys Drash, también denominados células DDS (DDS = síndrome de Denys Drash), con un mutante WT1 que no logra reprimir la expresión de SRPK1, se trataron con concentraciones crecientes de SPHINX31 o compuestos de referencia SPHINX7 o SPHINX.
Se utilizaron tanto la extracción de proteínas del lisado de células completas (nuclear y citoplásmica) como los extractos de proteínas nucleares. A continuación, los extractos se inmunotransfirieron usando anti-SRPK1 de ratón (anti-SRPK1; BD 611072; 1:1000), anti-pan-FCEV de conejo (Santa Cruz A20 sc-152; 1:500), anti-FCEVXxxxb de ratón (MAB3045; R&D; 1:500), anti-SRSF1 de cabra (SC10255; 1:500), anti-SRSF1 de ratón (AK96) (Santa Cruz SC-33562) o anti-GAPDH de conejo (Sigma G9545, 1:2000). Para los estudios de inmunoprecipitación de fosfo-SRSF1, los lisados celulares se incubaron con anticuerpo anti-SRSF1 de ratón (Santa Cruz SC-33562) o anticuerpo anti-Panfosfo-SR (Santa Cruz, SC-13509) y Dynabeads de Proteína G (Invitrogen). Para detectar SRSF1 fosforilado, el eluyente se inmunotransfirió con el anticuerpo anti-SRSF 1 o anti-Pan-fosfo-SR (1:500).
Se trataron células de cáncer de próstata PC3 con EGF 10 nM en presencia de DMSO (vehículo), compuesto 12 (SPHINX31) o compuestos de referencia a 10 jM durante 1 hora. Las células se lisaron y se sometieron a inmunotransferencia como se describió anteriormente.
Protocolo de inducción de lesiones con láser
Se anestesiaron ratones C57/B6 de seis a ocho semanas (B&K Laboratories) y ratas Norway-Brown adultas (Harlan Laboratories) con una inyección intraperitoneal de una mezcla de 50 mg/kg de ketamina y 0,5 mg/kg de medetomidina. Las pupilas se dilataron con clorhidrato de fenilefrina al 2,5% y tropicamida al 1%. Se provocaron cuatro lesiones de fotocoagulación con un láser rojo de criptón (ratones: 250 mW, 0,01 s, 75 |jm, ratas: 200 mW, 0,01 s, 75 |jm, láser IRIS Medical 810 nm Oculight Six) entre los vasos retinianos en una distribución peripapilar a una distancia de 1 - 2 diámetros de disco en cada ojo. Solo se incluyeron en el estudio las lesiones láser con una burbuja subretiniana en el momento del tratamiento. Inmediatamente después de la fotocoagulación con láser, los animales recibieron inyecciones intravítreas en ambos ojos (día 0 y día 7) o gotas oftálmicas tópicas dos veces al día de los compuestos de referencia SRPIN340, SPHINX7 o SPHINX31 en un ojo y vehículo de control en el otro ojo. Los animales se sacrificaron el día 4 o el día 14 y los ojos no se fijaron para disección de la retina y extracción de proteínas, o se fijaron y enuclearon y se tiñeron las coroides para isolectina-B4 y se examinaron, o se obtuvieron imágenes mediante angiografía con fluoresceína.
Durante las pruebas de administración tópica, los compuestos se prepararon en un vehículo de administración de fármacos a base de gel para ayudar a la duración de la exposición al fármaco al ojo (Doukas et al., 2008), se utilizó DMSO al 0,05% para disolver el compuesto antes de añadirlo al vehículo de control.
Inhibición de hERG
Los compuestos se ensayaron para determinar la inhibición del canal de K+ del gen relacionado con éter a go-go humano (hERG) usando electrofisiología de pinza de parche IonWorks. Se generaron curvas de respuesta a la concentración de 8 puntos usando diluciones seriales de 3 veces (Essen Biosciences).
La fluorimetría de barrido diferencial se realizó como se describe en Federov et al., (2011).
Se realizó ELISA específico de isoforma como se describe en Varey et al., (2008) y Carter et al., (2014).
La permeabilidad escleral se midió usando un montaje de cámara de Ussing modificado en tampón de ensayo isotónico (pH 7,4). Se montaron tejidos oculares extirpados de conejo o porcino en las cámaras de modo que el lado epiescleral mirara hacia la cámara donante y el lado retiniano mirara hacia la cámara receptora. Las cámaras se llenaron con volúmenes iguales de tampón de ensayo, con (lado donante) o sin (lado receptor) 1 jg/m l de compuesto. Después de 4 o 24 horas se retiró tejido de la cámara y se tomaron muestras del lado receptor ("vítreo"). El tejido se diseccionó en esclerótica, coroides/RPE y retina y se homogeneizó. Se añadió un trazador (SPHINX7) y se extrajo tejido mediante extracción con acetonitrilo como se describe en Gammons et al., (2013). Luego, los compuestos se analizaron mediante espectrometría de masas como se describe en Gammons et al., (2013).
Estudio farmacocinético en conejos
Se trataron conejos tres veces al día durante seis días, con 50 jg de SPHINX31 en un ojo y 50 jg de pazopanib como gotas oftálmicas de 200 jl. Los conejos se sacrificaron 12 horas después de la última gota oftálmica, se extrajo sangre e hígado, y se disecó la retina de la coroides/esclerótica, se hicieron incisiones, se colocó en posición horizontal y se tomaron fotografías. Ambos compartimentos oculares se disecaron en 17 áreas diferentes. Todas las muestras se pesaron. El compuesto se extrajo mediante extracción en fase inversa de las muestras de retina y coroides/esclerótica y del hígado y plasma como anteriormente, y se determinó la cantidad mediante espectrometría de masas en diferentes áreas del ojo, en la sangre y en el hígado. Se calcularon las cantidades por gramo de tejido para SPHINX31 y pazopanib para cada muestra, y se promediaron.
Ensayo de toxicidad por electrorretinografía en ratón.
Los ratones se trataron durante seis días con 2 jg por ojo de SPHINX31 como gotas oftálmicas, y se llevó a cabo el ERG usando un sistema de ERG Micron IV Ganzfield de acuerdo con lo recomendado por las instrucciones del fabricante.
Ensayo de unión a melanina
Se incubaron 10 jg/m l de SPHINX31 o pazopanib en 10 jg/m l de melanina durante 1 hora a 37 °C. A continuación, se centrifugaron las soluciones a 15 kg durante 15 minutos, se recogió el sobrenadante y se extrajeron los compuestos en acetonitrilo. Luego se sometieron a espectrometría de masas para su cuantificación.
Resultados
Identificación de nuevos inhibidores de SRPK1
Para identificar nuevos inhibidores de SRPK1, se cribó una variedad de inhibidores en un ensayo de quinasa in vitro (Promega; Koresawa y Okabe, 2004). Los inhibidores de SRPK previamente identificados SPHINX y SPHINX7 se utilizaron como controles positivos para la identificación de nuevos candidatos. Los ensayos de quinasa mostraron que los compuestos 12 a 14 en la Tabla 1 (denominados SPHINX31-33 respectivamente) tenían un aumento de 10 a 20 veces en la potencia en comparación con los compuestos informados anteriormente, dando como resultado valores de IC50 de 3,2 a 17 nM (Figura 1).
Se llevó a cabo un estudio de relación estructura-actividad para identificar el mecanismo y el potencial de nuevos compuestos, con nuevos compuestos generados con las estructuras que se muestran en la Tabla 2. Se alcanzó una actividad adicional con estos compuestos hasta potencias sub nM para el compuesto 61. Un cribado de kinoma de SPHINX31 contra todas las quinasas conocidas usando el ensayo de afinidad de unión del sustrato DiscoverX demostró que las únicas otras quinasas que mostraron unión fueron las Clk1 y Clk4 estrechamente relacionadas, que mostraron un 27% y 14% de unión a 1 |jM (Figura 6). Usando fluorimetría diferencial de barrido, se determinó que SPHINX31 tenía una afinidad de unión 44 veces mayor para SRPK1 (ATm 12,8 °C) que para SRPK2 (ATm 6,7 °C) o Clk1 (ATm 6,7 °C) y 88 veces mayor que Clk4 (ATm 5,7 C). La actividad de unión a Clk2, Clk3, PIM1, PIM2, DYRK1, DYRK2 , PRPF4B y SRPK3 fue insignificante (ATm <3 °C) (Figura 7). Las formas salinas de los compuestos (SPHINX31, 32 y 33) también fueron inhibidores potentes, y eran más libremente solubles en agua (Figura 8).
Para determinar si estos compuestos podrían inhibir la actividad de SRPK1 en las células, se trataron podocitos de Denys Drash con SRPK1 constitutivamente activo (causado por una mutación en el represor SRPK1, WT1) con una concentración creciente del compuesto 12, denominado SPHINX31. La Figura 2 muestra que cantidades crecientes de SPHINX31 aumentan la inhibición de la fosforilación de SRSF1, y la Figura 3 muestra que la fosforilación de SRSF1 fue inhibida de forma dependiente de la dosis mediante el tratamiento con SPHINX31.
Esto se repitió en células de cáncer de próstata (PC3), que previamente se demostró que eran sensibles a la inhibición de SRPK1 y de nuevo se inhibió la fosforilación de SRSF1 (Figura 9). El efecto sobre la localización de SRSF1 (conocido como resultado de la fosforilación de SRPK1) también se midió por inmunofluorescencia en células de cáncer de próstata PC3 y MDA-MB231 (Figuras 10a (células PC3) y 10b MDA-MB231)). El tratamiento con SPHINX31 inhibió la localización celular en ambos tipos de células.
También se investigó el efecto sobre la actividad de empalme secuencia abajo, mostrando los datos que los compuestos cambiaban de manera dependiente de la dosis de empalme de FCEV-A165a a FCEV-A165b en podocitos de Denys Drash y podocitos normales (Figura 11). Usando ELISA específico de isoforma, también se demostró que este es el caso en células de cáncer de mama (MCF7 y MDA-MB231) (Figura 12). En células RPE (Figura 13a) que se ha demostrado que son la fuente principal de FCEV en la enfermedad ocular angiogénica, SPHINX31 mostró un aumento dependiente de la dosis en FCEV165b con una EC50 de 20 nM (Figura 13).
Para determinar si SPHTNX31 podía atravesar la esclerótica de un animal más grande, se sujetó la esclerótica de conejo entre dos cámaras y se añadió SPHINX31 o pazopanib (un TKI del RFCEV2) a la esclerótica con solución salina añadida a la cámara inferior y compuestos añadidos a la cámara superior. Después de 0, 4 o 24 horas, se aisló el fluido de la cámara inferior (vítreo) y el tejido retiniano y se purificaron los compuestos mediante extracción con acetonitrilo y HPLC. La Figura 14 muestra que SPHINX31 se pudo detectar a concentraciones significativas tanto en la retina como en el vítreo a las 4 horas, mientras que pazopanib no. A las 24 horas se detectaron ambos en el vítreo, pero más SPHINX31 que pazopanib. También se determinó si SPHINX31 podía cruzar ojos porcinos. Si bien pazopanib se acumuló en la esclerótica y en la capa de EPR/coroides, no penetró en la retina. Por el contrario, SPHINX31 cruzó hacia la retina y el vítreo.
También se investigó la acumulación de compuestos de Fórmula (I) en varios tejidos en ratones después del tratamiento con 10 j l de gotas oftálmicas de 5 jg/m l de SPHINX31. Los ratones se sacrificaron después de 30 minutos, 1 hora, 4 horas, 8 horas o 24 horas. Se retiraron los ojos y se seccionaron los tejidos oculares. Las muestras se sometieron a extracción con un trazador químico de control añadido para corregir la eficiencia de extracción y se sometieron a espectroscopia de masas para determinar la cantidad de compuesto por mg de tejido. La Figura 15A muestra la acumulación de SPHINX31 en diferentes tejidos del ojo. La Figura 15B muestra la acumulación de SPHINX31 en otros tejidos. Estos resultados muestran una acumulación sustancial de compuesto en la retina 24 horas después de la adición de SPHINX31.
Para determinar si SPHINX31 podía acceder a la retina de un animal con un ojo grande, se expuso un conejo a 150 jg por día de SPHINX31 o pazopanib (Figura 16). Después de 6 días, se sacrificó al animal y se recolectaron los ojos. A continuación, se analizaron secciones individuales de la esclerótica y la retina de la mitad posterior del ojo para detectar pazopanib o SPHINX31. Se observó penetración retiniana tanto para pazopanib como para SPHINX31, pero las concentraciones de SPHINX31 fueron 10 veces la IC50 del compuesto, mientras que para pazopanib la concentración fue similar a la IC50.
Previamente se ha demostrado que la inhibición de SRPK1 por SRPIN340 (IC50 1 jM ) o SPHINX (IC50 0,44 jM ) era anti-angiogénica en modelos de ratón de neovascularización coroidea, como gotas oftálmicas con un efecto máximo a 10 jg/ml, ya que estos compuestos son relativamente lipofílicos y tienen una alta penetración en el ojo. Por lo tanto, se probó el efecto de SPHINX31 como gota oftálmica en este mismo modelo. SPHINX31 ejerció una inhibición dependiente de la dosis de la neovascularización coroidea, con mayor eficacia a 2 jg/ml, y una IC50 de 0,24 jg/ml (Figura 4).
Se ha planteado la preocupación de que los compuestos en el ojo puedan ser secuestrados por la melanina. Por lo tanto, se midió la unión de melanina de los compuestos y se determinó que SPHINX31 estaba sustancialmente menos unido que pazopanib a la melanina. (Figura 17). También se probó la semivida de estos compuestos cuando se exponen a microsomas hepáticos humanos. Esto mostró que las semividas de los compuestos eran como se muestra en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3
Figure imgf000024_0001
Sin embargo, los compuestos eran estables en plasma (Figura 18), lo que indica que lo más probable es que se lleven al hígado y se descompongan allí.
Para probar si los compuestos de Fórmula (I) son seguros para administrar a los pacientes, se comenzó una prueba de seguridad básica de estos compuestos in vitro. Una dependencia de la dosis de citotoxicidad para SPHINX7, SPHINX y SPHINX31 reveló que SPHINX31 no tuvo ningún efecto, mientras que el compuesto de referencia SPHINX7 fue tóxico a dosis superiores a 10 |jM.
También se probó si estos compuestos podrían inhibir el canal de potasio del gen relacionado con éter a go-go humano (hERG) usando electrofisiología de pinza de parche. Los candidatos a fármacos novedosos generalmente se analizan para determinar la capacidad de inhibir el canal de potasio de 'hERG', debido a la asociación establecida entre el bloqueo farmacológico de los canales de hERG y el síndrome de QT largo inducido por fármacos y la arritmia de torsades de pointes (Hancox et al., 2008; Gintant, 2008). SPHINX no inhibió hERG, como se describió previamente (Gammons et al., 2013).
El nivel en plasma de todos los compuestos de Fórmula (I) probados durante la aplicación tópica local en el ojo fue extremadamente bajo (por debajo del nivel de detección de 1 pM) y, en consecuencia, es poco probable que se produzca un bloqueo sustancial del canal de hERG en el corazón durante el uso in vivo de estos compuestos como gotas oftálmicas. El hallazgo de que los compuestos conocidos SRPIN340 y SPHINX no inhiben hERG sugiere que es posible tener acciones farmacológicas significativas contra SRPK1 sin una actividad sustancial de hERG (Gammons et al, 2013). Por lo tanto, se probo SPHINX31, que inhibió hERG con un IC50 de 0,3 j M, 100 veces más alto que su valor IC50 contra SRPK1 (3,2 nM) (Figura 5).
También se probó SPHINX31 y su metabolito (denominado SPHINX46, en la Figura 19) en una prueba de Ames de genotoxicidad, y ambos compuestos no indujeron genotoxicidad (Figura 19).
Para determinar si había alguna indicación de un efecto tóxico sobre la función nerviosa, se dosificó a ratones normales con 2 jg/m l de SPHINX31 y se determinó la electrorretinografía en un sistema ERG de Phoenix Ganzfeld. Las grabaciones de ERG escotópicas se tomaron en animales adaptados a la oscuridad después de la estimulación con intensidades crecientes de luz verde (Figuras 20A, 20C, 20E, 20G) (para activar los conos M y bastones) o luz UV (Figuras 20B, 20D, 20F, 20H) (para activar los conos S y bastones). La amplitud media de ERG a lo largo del tiempo después de la estimulación con luz verde (Figura 20A) y luz UV (Figura 20B) a 3,756 cd.s.m2 La amplitud de ERG a diferentes intensidades de verde (Figuras 20C, 20E) o UV (Figuras 20D, 20F) se muestran para la onda A (Figuras 20C, 20D) y la onda B (Figuras 20E, 20F). La relación de onda A: onda B no se vio afectada por el tratamiento con SPHINX31 (Figura 20G, Figura 20H). Después de los registros de ERG, los ojos se enuclearon, diseccionaron, homogeneizaron y se enriquecieron con SPHINX7 para medir la eficiencia de extracción, luego se analizaron mediante espectrometría de masas (Figura 20I, Figura 20J). Se detectó SPHINX31 en la retina (0,165% de la dosis aplicada de gotas oftálmicas cuando se normalizó a la eficiencia de extracción) y coroides (0,0175% de la dosis aplicada). Los niveles de SPHINX31 en los ojos de control se muestran para compararlos como niveles de fondo. Se tomaron registros fotópicos de ERG para aislar las respuestas de los conos de las respuestas de los bastones después de 10 minutos de adaptación a la luz y con estimulación de fondo continua con luz blanca a una intensidad de 30 cd.m.s2 La amplitud de ERG para la onda A (A) y la onda B (B) a 120 y 1920 cd.sm2 luz verde (para activar conos M y bastones), luz UV (para activar conos S y bastones) o luz blanca. No se observó ningún efecto sobre la actividad escotópica o fotópica, lo que indica que no se observaron efectos de toxicidad funcional visual (Figura 20, 21).
También se examinaron los efectos de empalme fuera del objetivo examinando el empalme alternativo de varios genes expresados en células RPE y no se observaron cambios en el empalme genérico (Figura 22), aunque el empalme de RFGEV se alteró ligeramente. El objetivo conocido MKNK2 de SRPK1 se alteró en estas líneas celulares (Figura 23).
Los datos presentados en este estudio muestran nuevos inhibidores de compuestos de pequeño peso molecular para reducir la NVC proangiogénica mediada por FCEV asociada con DMAE. Además, se ha demostrado que los compuestos de la presente invención penetran en la parte posterior del ojo en modelos animales grandes, son eficaces para reducir la NVC después de la administración tópica en ratones, para reducir el crecimiento de células tumorales y son seguros en las pruebas realizadas hasta ahora.
Tabla 1. Datos de IC50 para compuestos de Fórmula (I) probados en el ensayo de inhibición de SRPK1
Figure imgf000025_0001
Los compuestos adicionales probados se presentan en la Tabla 2 a continuación:
T ^ 1
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Referencias
Bressler, S., Bressler, N. M., Clemons, T., Ferris, F. L., Milton, R. C., Klien, R., Klien, B. and Age-Related Eye Dis Study, G. (2004) 'Ocular risk factors for developing neovascular DMAE in the fellow eyes of patients with unilateral neovascular DMAE', Investigative Ophthalmology & Visual Science, 45, U924-U924.
Ferris, F. L., Fine, S. L. y Hyman, L. (1984) 'Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy', Archives of Ophthalmology, 102(11), 1640-1642.
Patz, A., Fine, S. L., Finkelstein, D. y Yassur, Y. (1977) 'Diseases of macula - diagnosis and management of choroidal neovascularization', Transactions American Academy of Ophthalmology and Otolaryngology, 83(3), 468-475. Fine, S. L., Berger, J. W., Maguire, M. G. y Ho, A. C. (2000) 'Drug therapy: Age-related macular degeneration', New England Journal of Medicine, 342(7), 483-492.
Campochiaro, P. A., Nguyen, Q. D., Shah, S. M., Klein, M. L., Holz, E., Frank, R. N., Saperstein, D. A., Gupta, A., Stout, J. T., Macko, J., DiBartolomeo, R. y Wei, L. L. (2006) 'Adenoviral vector-delivered pigment epithelium-derived factor for neovascular age-related macular degeneration: Results of a phase I clinical trial', Human Gene Therapy, 17(2), 167-176.
Dvorak, H. F., Brown, L. F., Detmar, M. y Dvorak, A. M. (1995) 'Vascular-permeability factor vascular endothelial growth-factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis', American Journal of Pathology, 146(5), 1029-1039. D'Amore, P. A., Shima, D. T., Adamis, A. P., Yeo, K. T., Yeo, T. K., Allende, R. y Folkman, J. (1994) 'differential regulation of FCEV/VPF and basic FGF by hypoxia', Faseb Journal, 8(4), A116-A116.
Spilsbury, K., Garrett, K. L., Shen, W. Y., Constable, I. J. y Rakoczy, P. E. (2000) 'Overexpression of vascular endothelial growth factor (FCEV) in the retinal pigment epithelium leads to the development of choroidal neovascularization', American Journal of Pathology, 157(1), 135-144.
Anderson, D. H., Mullins, R. F., Hageman, G. S. y Johnson, L. V. (2002) 'Perspective - A role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye', American Journal of Ophthalmology, 134(3), 411-431.
Das, A., Fanslow, W., Cerretti, D., Warren, E., Talarico, N. y McGuire, P. (2003) 'Angiopoietin/Tek interactions regulate MMP-9 expression and retinal neovascularization', Laboratory Investigation, 83(11), 1637-1645.
Leung, D. W., Cachianes, G., Kuang, W. J., Goeddel, D. V. y Ferrara, N. (1989) 'Vascular endothelial growth-factor is a secreted angiogenic mitogen', Science, 246(4935), 1306-1309. Jingjing, L., Xue, Y., Agarwal, N. and Roque, R. S. (1999) 'Human Muller cells express FCEV183, a novel spliced variant of vascular endothelial growth factor', Iovs, 40(3), 752-759. Houck, K. A., Ferrara, N., Winer, J., Cachianes, G., Li, B. and Leung, D. W. (1991) 'The vascular endothelial growth-factor family - identification of a 4th molecular-species and characterization of alternative splicing of rna', Molecular Endocrinology, 5(12), 1806-1814.
Mineur, P., Colige, A. C., Deroanne, C. F., Dubail, J., Kesteloot, F., Habraken, Y., Noel, A., Voo, S., Waltenberger, J., Lapiere, C. M., Nusgens, B. V. y Lambert, C. A. (2007) 'Newly identified biologically active and proteolysis-resistant FCEV-A isoform FCEV111 is induced by genotoxic agents', Journal of Cell Biology, 179(6), 1261-1273.
Tischer, E., Gospodarowicz, D., Mitchell, R., Silva, M., Schilling, J., Lau, K., Crisp, T., Fiddes, J. C. y Abraham, J. A. (1989) 'Vascular endothelial growth-factor - a new member of the platelet-derived growth-factor gene family', Biochemical and Biophysical Research Communications, 165(3), 1198-1206.
Neufeld, G., Cohen, T., Gengrinovitch, S. y Poltorak, Z. (1999) 'Vascular endothelial growth factor (FCEV) and its receptors', Faseb Journal, 13(1), 9-22.
Bates, D. O., Cui, T. G., Doughty, J. M., Winkler, M., Sugiono, M., Shields, J. D., Peat, D., Gillatt, D. y Harper, S. J. (2002) 'FCEV(165)b, an inhibitory splice variant of vascular endothelial growth factor, is down-regulated in renal cell carcinoma', Cancer Research, 62(14), 4123-4131.
Woolard, J., Wang, W. Y., Bevan, H. S., Qiu, Y., Morbidelli, L., Pritchard-Jones, R. O., Cui, T. G., Sugiono, M., Waine, E., Perrin, R., Foster, R., Digby-Bell, J., Shields, J. D., Whittles, C. E., Mushens, R. E., Gillatt, D. A., Ziche, M., Harper, S. J. y Bates, D. O. (2004) 'FCEV(165)b, an inhibitory vascular endothelial growth factor splice variant: Mechanism of action, in vivo effect on angiogenesis and endogenous protein expression', Cancer Research, 64(21), 7822-7835. Perrin, R. M., Konopatskaya, O., Qiu, Y., Harper, S., Bates, D. O. y Churchill, A. J. (2005) 'Diabetic retinopathy is associated with a switch in splicing from anti- to pro-angiogenic isoforms of vascular endothelial growth factor', Diabetologia, 48(11), 2422-2427.
Varey, A. H. R., Rennel, E. S., Qiu, Y., Bevan, H. S., Perrin, R. M., Raffy, S., Dixon, A. R., Paraskeva, C., Zaccheo, O., Hassan, A. B., Harper, S. J. y Bates, D. O. (2008) 'FCEV(165)b, an antiangiogenic FCEV-A isoform, binds and inhibits bevacizumab treatment in experimental colorectal carcinoma: balance of pro- and antiangiogenic FCEV-A isoforms has implications for therapy', British Journal of Cancer, 98(8), 1366-1379.
Pritchard-Jones, R. O., Dunn, D. B. A., Qiu, Y., Varey, A. H. R., Orlando, A., Rigby, H., Harper, S. J. y Bates, D. O. (2007) 'Expression of FCEV(xxx)b, the inhibitory isoforms of FCEV, in malignant melanoma', British Journal of Cancer, 97(2), 223-230.
Hua, J., Spee, C., Kase, S., Rennel, E. S., Magnussen, A. L., Qiu, Y., Varey, A., Dhayade, S., Churchill, A. J., Harper, S. J., Bates, D. O. y Hinton, D. R. (2010) 'Recombinant Human FCEV(165)b Inhibits Experimental Choroidal Neovascularization', Investigative Ophthalmology & Visual Science, 51(8), 4282-4288.
Magnussen, A. L., Rennel, E. S., Hua, J., Bevan, H. S., Long, N. B., Lehrling, C., Gammons, M., Floege, J., Harper, S. J., Agostini, H. T., Bates, D. O. y Churchill, A. J. (2010) 'FCEV-A(165)b Is Cytoprotective and Antiangiogenic in the Retina', Investigative Ophthalmology & Visual Science, 51(8), 4273-4281.
Gragoudas, E. S. (2004) 'FCEV inhibition study in ocular neovascularization-1 (VISION-1): Efficacy results from phase M/MI Macugen (TM) (Pegaptanib sodium) clinical trials', Iovs, 45(Suppl. 1), U924.
Rosenfeld, P. J., Rich, R. M. y Lalwani, G. A. (2006) 'Ranibizumab: Phase III clinical trial results', Ophthalmology clinics of North America, 19(3), 361-72.
Brown, D. M., Kaiser, P. K., Michels, M., Soubrane, G., Heier, J. S., Kim, R. Y., Sy, J. P., Schneider, S. y Grp, A. S.
(2006) 'Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration', New England Journal of Medicine, 355(14), 1432-1444.
Brown, D. M., Michels, M., Kaiser, P. K., Heier, J. S., Sy, J. P. y Ianchulev, T. (2009) 'Ranibizumab versus Verteporfin Photodynamic Therapy for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Two-Year Results of the ANCHOR Study', Ophthalmology, 116(1), 57-65.
Schmidt-Erfurth, U., Eldem, B., Guymer, R., Korobelnik, J.-F., Schlingemann, R. O., Axer-Siegel, R., Wiedemann, P., Simader, C., Gekkieva, M., Weichselberger, A. y Grp, E. S. (2011) 'Efficacy and Safety of Monthly versus Quarterly Ranibizumab Treatment in Neovascular Age-related Macular Degeneration: The EXCITE Study', Ophthalmology, 118(5).
Good, T. J. y Kahook, M. Y. (2010) 'The role of endothelin in the pathophysiology of glaucoma', Expert Opinion on Therapeutic Targets, 14(6), 647-654.
Jager, R. D., Aiello, L. P., Patel, S. C. y Cunningham, E. T. (2004) 'Risks of intravitreous injection: A comprehensive review', Retina-the Journal of Retinal and Vitreous Diseases, 24(5), 676-698.
Nowak, D. G., Amin, E. M., Rennel, E. S., Hoareau-Aveilla, C., Gammons, M., Damodoran, G., Hagiwara, M., Harper, S. J., Woolard, J., Ladomery, M. R. y Bates, D. O. (2010) 'Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor (FCEV) Splicing from Pro-angiogenic to Anti-angiogenic Isoforms a novel therapeutic strategy for angiogenesis', Journal of Biological Chemistry, 285(8), 5532-5540.
Amin, E. M., Oltean, S., Hua, J., Gammons, M. V. R., Hamdollah-Zadeh, M., Welsh, G. I., Cheung, M.-K., Ni, L., Kase, S., Renne, E. S., Symonds, K. E., Nowak, D. G., Royer-Pokora, B., Saleem, M. A., Hagiwara, M., Schumacher, V. A., Harper, S. J., Hinton, D. R., Bates, D. O. y Ladomery, M. R. (2011) 'WT1 Mutants Reveal SRPK1 to Be a Downstream Angiogenesis Target by Altering FCEV Splicing', Cancer Cell, 20(6), 768-780.
Sanford, J. R., Ellis, J. D., Cazalla, D. y Caceres, J. F. (2005a) 'Reversible phosphorylation differentially affects nuclear and cytoplasmic functons of splicing factor 2/alternative splicing factor', Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102(42), 15042-15047.
Nowak, D. G., Woolard, J., Amin, E. M., Konopatskaya, O., Saleem, M. A., Churchill, A. J., Ladomery, M. R., Harper, S. J. y Bates, D. O. (2008) 'Expression of pro- and anti-angiogenic isoforms of FCEV is differentially regulated by splicing and growth factors', Journal of Cell Science, 121(20), 3487-3495.
Doukas, J., Mahesh, S., Umeda, N., Kachi, S., Akiyama, H., Yokoi, K., Cao, J., Chen, Z., Dellamary, L., Tarn, B., Racanelli-Layton, A., Hood, J., Martin, M., Noronha, G., Soll, R. y Campochiaro, P. A. (2008) 'Topical administration of a multi-targeted kinase inhibitor suppresses choroidal neovascularization and retinal edema', Journal of Cellular Physiology, 216(1), 29-37.
Fukuhara, T., Hosoya, T., Shimizu, S., Sumi, K., Oshiro, T., Yoshinaka, Y., Suzuki, M., Yamamoto, N., Herzenberg, L. A. y Hagiwara, M. (2006) 'Utilization of host SR protein kinases and RNA-splicing machinery during viral replication', Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103(30), 11329-11333.
Rennel, E. S., Regula, J. T., Harper, S. J., Thomas, M., Klein, C. y Bates, D. O. (2011) 'A Human Neutralizing Antibody Specific to Ang-2 Inhibits Ocular Angiogenesis', Microcirculation, 18(7).
Aubol, B. E., Chakrabarti, S., Ngo, J., Shaffer, J., Nolen, B., Fu, X. D., Ghosh, G. y Adams, J. A. (2003) 'Processive phosphorylation of alternative splicing factor/splicing factor 2', Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100(22), 12601-12606.
Velazquez-Dones, A., Hagopian, J. C., Ma, C. T., Zhong, X. Y., Zhou, H. L., Ghosh, G., Fu, X. D. y Adams, J. A. (2005) 'Mass spectrometric and kinetic analysis of ASF/SF2 phosphorylation by SRPK1 and Clk/Sty', Journal of Biological Chemistry, 280(50), 41761-41768.
Ngo, J. C. K., Chakrabarti, S., Ding, J. H., Velazquez-Dones, A., Nolen, B., Aubol, B. E., Adams, J. A., Fu, X. D. y Ghosh, G. (2005) 'Interplay between SRPK and Clk/Sty kinases in phosphorylation of the splicing factor ASF/SF2 is regulated by a docking motif in ASF/SF2', Molecular Cell, 20(1), 77-89.
Xu, J., Dou, T., Liu, C., Fu, M., Huang, Y., Gu, S., Zhou, Y. y Xie, Y. (2011) 'The evolution of alternative splicing exons in vascular endothelial growth factor A', Gene, 487(2).
Caires, K. C., de Avila, J. M., Cupp, A. S. y McLean, D. J. (2012) 'FCEVA Family Isoforms Regulate Spermatogonial Stem Cell Homeostasis in Vivo', Endocrinology, 153(2).

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000039_0001
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo;
en el que
n = 1, 2, 3 o 0;
R1 = un grupo carbocíclico de 4 a 8 miembros, que puede tener uno o más sustituyentes; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende un átomo de oxígeno, que puede tener uno o más sustituyentes; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende un átomo de nitrógeno, que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno que puede tener uno o más sustituyentes; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende dos átomos de nitrógeno que pueden tener uno o más sustituyentes; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende tres átomos de nitrógeno que pueden tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico aromático condensado, que puede tener uno o más sustituyentes;
X = CH, NH o N;
Y = CH, NH o N;
Z = O, S o NH; y
R2 = H; un grupo alquilo C1-6 ; un grupo fenilo; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un grupo heterocíclico aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
n = 1, 2, 3 o 0;
R1 = un grupo carbocíclico de 4 a 8 miembros, que puede tener uno o más sustituyentes; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno que puede tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende dos átomos de nitrógeno que pueden tener uno o más sustituyentes;
X = CH o N;
Y = CH o N;
Z = O, S o NH; y
R2 = un grupo fenilo; un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un grupo heterocíclico aromático condensado.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que comprende un átomo de nitrógeno, que puede tener uno o más sustituyentes, por ejemplo, en el que R1 representa un grupo heteroaromático de 6 miembros que comprende una átomo de nitrógeno, que puede tener uno o más sustituyentes.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un grupo 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, o un grupo pirimidinilo, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo carbocíclico de 4 a 8 miembros, que puede tener uno o más sustituyentes, por ejemplo en el que R1 representa un grupo fenilo, que puede tener uno o más sustituyentes.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 representa un anillo heteroaromático de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno u oxígeno, que puede tener uno o más sustituyentes.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 representa un grupo 2-piridilo o 3-piridilo o 4-piridilo, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes, o en el que R2 representa un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que contiene oxígeno, que puede tener uno o más sustituyentes.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 representa un grupo carbocíclico de 4 a 8 miembros, que puede tener uno o más sustituyentes, por ejemplo, en el que R2 representa un grupo fenilo, que puede tener uno o más sustituyentes.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 representa H, o alquilo C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes, por ejemplo en el que R2 representa un grupo metilo, que puede tener uno o más sustituyentes.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 representa un grupo tetrahidropiranilo, que puede tener uno o más sustituyentes.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que:
X = Y = CH y Z = O;
X = Y = CH y Z = S;
X = Y = N y Z = O; o
X = N, Y = CH y Z = O.
12. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que n = 1 o 2.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las de 1 a 12, opcionalmente uno o más de otros ingredientes activos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las de 1 a 12, opcionalmente uno o más de otros ingredientes activos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para inyección intraocular o en una forma adecuada para administración tópica en el ojo.
15. Un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las necesidades 1 a 12, para uso en un tratamiento dependiente de la dosis o la prevención de la neovascularización ocular.
16. Un compuesto de Fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento tópico o prevención de neovascularización ocular.
17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el tratamiento tópico o la prevención de neovascularización ocular es un tratamiento o prevención dependiente de la dosis.
18. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las necesidades de 15 a 17, en el que la neovascularización ocular es neovascularización coroidea, por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad.
19. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las necesidades 15 a 17, en el que la neovascularización ocular es neovascularización retiniana.
20. Un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en un tratamiento antiangiogénico de un sujeto mamífero, por ejemplo, en el que el tratamiento antiangiogénico comprende tratamiento del cáncer.
21. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el tratamiento antiangiogénico es un tratamiento dependiente de la dosis.
22. Un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos de hiperpermeabilidad microvascular, o en la regulación de las propiedades pro-angiogénicas de propermeabilidad de las isoformas de FCEVxxx, o en el apoyo de supervivencia de células epiteliales sin aumento de la permeabilidad, o en la reducción de la naturaleza (por ejemplo, la densidad numérica y/ o el tamaño) de las fenestraciones de las membranas de filtración epitelial.
23. Un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento o prevención de trastornos neuropáticos y neurodegenerativos, o para uso como un agente neuroprotector o neuroregenerativo in vivo o in vitro.
24. Un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento o prevención del dolor no inflamatorio mediado por RFCEV2.
25. Un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en la reducción del riesgo de que un mamífero hembra desarrolle preeclampsia o una complicación relacionada a la misma, o de un feto del mamífero hembra que desarrolló una deficiencia fetal o neonatal relacionada con la preeclampsia materna.
ES15718262T 2014-04-17 2015-04-17 Derivados de piperazina para el tratamiento de trastornos Active ES2836105T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1406956.1A GB201406956D0 (en) 2014-04-17 2014-04-17 Compounds
PCT/GB2015/051172 WO2015159103A1 (en) 2014-04-17 2015-04-17 Piperazine derivatives for treating disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2836105T3 true ES2836105T3 (es) 2021-06-24

Family

ID=50928932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15718262T Active ES2836105T3 (es) 2014-04-17 2015-04-17 Derivados de piperazina para el tratamiento de trastornos

Country Status (8)

Country Link
US (3) US9695160B2 (es)
EP (1) EP3131886B1 (es)
JP (1) JP6579714B2 (es)
CN (1) CN107001344B (es)
AU (1) AU2015248656B2 (es)
ES (1) ES2836105T3 (es)
GB (1) GB201406956D0 (es)
WO (1) WO2015159103A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10301264B2 (en) * 2012-10-17 2019-05-28 The University Of Nottingham Compounds useful for treating ocular neovasculan
GB201518365D0 (en) * 2015-10-16 2015-12-02 Exonate Ltd Compounds
CN110520127B (zh) 2017-03-26 2023-05-16 武田药品工业株式会社 作为gpr6的调节剂的经哌啶基取代的杂芳族羧酰胺和经哌嗪基取代的杂芳族羧酰胺
JP7261793B2 (ja) * 2017-09-27 2023-04-20 エクソネイト リミテッド Ｓｒｐｋ１阻害剤
CN108912116A (zh) * 2018-08-15 2018-11-30 翟学旭 一种含氮杂环类衍生物及其在视网膜疾病中的应用
JP7715715B2 (ja) * 2020-01-22 2025-07-30 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規複素環式化合物
GB202010829D0 (en) 2020-07-14 2020-08-26 Exonate Ltd Compounds for treatment of neovascular diseases
CN118119609A (zh) 2021-07-15 2024-05-31 豪夫迈·罗氏有限公司 咪唑衍生物及其作为抗生素的用途
EP4646263A1 (en) * 2023-01-20 2025-11-12 Allianthera (Suzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Sprk1 inhibitors and methods of use
CN116898971B (zh) * 2023-07-17 2024-11-22 武汉大学人民医院（湖北省人民医院） Srpk3基因在制备治疗心肌肥厚的药物中的用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2840314B1 (fr) 2002-06-03 2004-08-20 Inst Francais Du Petrole Methode d'isolation thermique, procede de preparation d'un gel isolant et gel isolant obtenu
JP4771468B2 (ja) * 2003-12-26 2011-09-14 正敏 萩原 Ｓｒ蛋白質のリン酸化制御方法、および、ｓｒ蛋白質の活性制御剤を有効成分とする抗ウイルス剤
US9206142B2 (en) * 2006-10-31 2015-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
GB0704678D0 (en) 2007-03-09 2007-04-18 Univ Bristol Pro- and anti-angiogenic treatments
GB0803912D0 (en) 2008-02-29 2008-05-07 Univ Bristol Novel Uses of VEGFxxxb
JP2012509306A (ja) 2008-11-22 2012-04-19 ザ ユニバーシティ オブ ブリストル ＶＥＧＦｘｘｘｂの新規な使用
WO2011036429A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 The University Of Bristol Detection of risk of pre-eclampsia
GB201009173D0 (en) 2010-05-28 2010-07-14 Univ Bristol Treatment of pain
US10301264B2 (en) * 2012-10-17 2019-05-28 The University Of Nottingham Compounds useful for treating ocular neovasculan

Also Published As

Publication number Publication date
US9695160B2 (en) 2017-07-04
EP3131886A1 (en) 2017-02-22
EP3131886B1 (en) 2020-09-09
JP6579714B2 (ja) 2019-09-25
US20170050956A1 (en) 2017-02-23
CN107001344A (zh) 2017-08-01
US9932330B2 (en) 2018-04-03
US20170267670A1 (en) 2017-09-21
AU2015248656B2 (en) 2019-10-10
CN107001344B (zh) 2021-02-26
AU2015248656A1 (en) 2016-11-24
US20180044331A1 (en) 2018-02-15
WO2015159103A1 (en) 2015-10-22
JP2017518360A (ja) 2017-07-06
GB201406956D0 (en) 2014-06-04
US9796707B2 (en) 2017-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2836105T3 (es) Derivados de piperazina para el tratamiento de trastornos
ES2876351T3 (es) Compuestos
JP6738512B2 (ja) 眼血管形成（ｏｃｕｌａｒ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｎ）を治療するのに有用な化合物
CN111448193B (zh) Srpk1抑制剂
ES3039003T3 (en) 1-methyl-1h-pyrazol-3-yl derivatives for use in the treatment of neovascular diseases
CN110386901B (zh) 含磺酰苯胺嘧啶结构的化合物及其作为抗肿瘤药物的应用