ES2836113T3 - Clase de compuestos bifuncionales con estructura de sal de amonio cuaternario - Google Patents

Clase de compuestos bifuncionales con estructura de sal de amonio cuaternario Download PDF

Info

Publication number
ES2836113T3
ES2836113T3 ES17880998T ES17880998T ES2836113T3 ES 2836113 T3 ES2836113 T3 ES 2836113T3 ES 17880998 T ES17880998 T ES 17880998T ES 17880998 T ES17880998 T ES 17880998T ES 2836113 T3 ES2836113 T3 ES 2836113T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
ethoxy
azabicyclo
cyclopentyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17880998T
Other languages
English (en)
Inventor
Shouming Wen
Zejun Gao
Junyi Wang
Xiaoping Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Showby Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Beijing Showby Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Showby Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Beijing Showby Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2836113T3 publication Critical patent/ES2836113T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo: **(Ver fórmula)** en la fórmula I, teniendo todos los carbonos marcados con * la configuración (R), en donde: L es arilo (C4-10) o heteroarilo en donde el heteroátomo del heteroarilo se selecciona de N, O y S, y los grupos anteriores pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, -NHCOR1, -CONR1R2, -CN, -NO2, -COOR1, -CF3 e hidrocarbilo C1-C4 lineal o ramificado; W se selecciona independientemente de cicloalquilo (C3-7) sustituido o sin sustituir, el sustituyente se selecciona de halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxihidrocarbilo y heterociclo; R1 es un grupo divalente -(R1a)d-(A1)e-(R1b)f-; en donde d, e y f se seleccionan cada uno independientemente desde 0, 1, 2 o 3, y el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre dos átomos de nitrógeno a los que R1 se une está en el intervalo de 3 a 14; R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente de alquileno (C1-10), alquenileno (C2-10), alquilenoxi (C1-4), alquilenoxialquilo, alquilenamido, alquilenaciloxi y alquilenamino, en donde cada uno de alquileno, alquenileno, alquilenoxi, alquilenoxialquilo, alquilenamino, alquilenaciloxi, alquilenamido está sin sustituir o sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C1-4), cloro, flúor, hidroxi, fenilo y fenilo sustituido, R1a y R1b pueden ser iguales o diferentes; A1 se selecciona independientemente de cicloalquileno (C3-7), alquileno (C2-7), arileno (C6-10), heteroarileno (C4-9) y heterocicloalquileno (C3-8), en donde cicloalquileno puede estar sin sustituir o sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C1-6); cada uno de arileno, heteroarileno y heterocicloalquileno puede estar sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), -S-alquilo (C1-4), -S(O)-alquilo (C1-4), -S(O)2-alquilo (C1-4), -C(O)-O-alquilo (C1-4), -NH-alquilo (C1-4), -N=[alquilo (C1-4)]2, carboxi, nitro, ciano, amido, grupo éster, trifluorometilo y trifluorometoxi; R2 se selecciona de -N(R2a)C(R2b)(O), -C(R2c)(R2d)OR2e, -N(R2f)- y -O-; R3 se selecciona de hidrógeno, - C(R3a)=C(R3b)-C(O)-, -OC(R3c)(R3d)C(O)-, -N(R3e)CH(R3f)C(O)-, -C(R3g)(R3h)S(O)2- y -SCO-; con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R2 se selecciona de -N(R2a)C(R2b)(O) y -C(R2c)(R2d)OR2e; cuando R3 se seleccione de -C(R3a)=C(R3b)-C(O)-, -OC(R3c)(R3d)C(O)-, -N(R3e)CH(R3f)C(O)-, -C(R3g)(R3h)S(O)2- y -SCO-, R2 se selecciona de -N(R2f)- y -O-; R2a-2f y R3a-3h se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-4); Y- se selecciona de radicales de ácido farmacéuticamente aceptables, que incluyen radicales de ácido inorgánico y orgánico; y T representa una posición de hidroxi en el anillo de benceno, y se selecciona de la posición orto o meta de R2 en el anillo de benceno.

Description

DESCRIPCIÓN
Clase de compuestos bifuncionales con estructura de sal de amonio cuaternario
Campo técnico
La invención se refiere a una clase de compuestos con una estructura de sal de amonio cuaternario activa bifuncional de un agonista de los adrenorreceptores p2 y un antagonista de los receptores muscarínicos (receptores M). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos de sal de amonio cuaternario, métodos de preparación de dichos compuestos de sal de amonio cuaternario y usos para tratar trastornos pulmonares.
Técnica anterior
El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son las enfermedades más comunes en los trastornos pulmonares, en los que la EPOC es la cuarta enfermedad más mortal en todo el mundo y se proyecta que será la tercera en 2020. La EPOC se asocia, en general, con fumar tabaco y también puede ser fácilmente sufrida por otras contaminaciones medioambientales tales como polvo ocupacional perjudicial, gas, vapor y bruma industrial.
Los broncodilatadores son la primera elección para tratar asma y EPOC. Los broncodilatadores comunes incluyen un agonista de los adrenorreceptores p2 (por ejemplo, albuterol, formoterol, salmeterol e indacaterol) y un antagonista de los receptores M (por ejemplo, bromuro de glucopirronio, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, etc.). Además de una preparación única, también se usa una preparación de compuesto que consiste en un agonista de los adrenorreceptores p2 y un agonista de los receptores M para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como asma y EPOC, y tiene mejor efecto terapéutico. Por ejemplo, la patente de EE. UU. US6433027 desvela una composición terapéutica que incluye el agonista de los receptores M bromuro de tiotropio y el agonista de los adrenorreceptores p2 fumarato de formoterol.
Además, se informó que los compuestos que tenían tanto actividad agonista de los adrenorreceptores p2 como actividad antagonista de los receptores M se iban a usar para el tratamiento de asma y EPOC en muchas bibliografías, tales como los documentos de patente WO2004074246, WO2009098448, WO2010004517, WO2008096127, WO2008149110, WO2008017827, WO2010126025, WO2010015792, WO2005111004, WO2010015792, WO2008041095, WO2005051946, WO2011012896, WO2010123766, etc. La estructura química de estos compuestos que tienen tanto actividad agonista de los adrenorreceptores p2 como actividad antagonista de los receptores M (abreviada MABA) consiste en tres restos, es decir, un resto con actividad antagonista de los receptores M, un resto con actividad agonista de los adrenorreceptores p2 y un resto conector. Un compuesto de MABA típico tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000002_0001
Documento de patente WO2010015792 (Argenta/Astra Zeneca)
Figure imgf000003_0001
Documento de patente WO2011012896 (Pulmagen/AstraZeneca)
Figure imgf000003_0002
Documento de patente WO2008041095 (PF4348235, Pfizer)
Dichos compuestos bifuncionales son capaces de producir efecto de broncodilatación por dos modos de acción separados y tienen una farmacocinética molecular única. Un estudio clínico de fase II del compuesto representativo TD5959 ha mostrado que el compuesto tiene un buen efecto sobre EPOC moderada e intensa. Sin embargo, dichos compuestos bifuncionales informados en la bibliografía son actualmente menos selectivos por el subtipo de receptores M. El inconveniente del estado de la técnica es que la gran mayoría de dichos compuestos bifuncionales en la bibliografía son compuestos estructurales de tipo amina terciaria, que pueden pasar atravesar la barrera hematoencefálica, producir otros efectos secundarios centrales y tener selectividad no obvia por el subtipo de receptores M3 , bloquear el receptor M2 para producir muchas reacciones adversas tales como elevada frecuencia cardíaca, elevada tensión arterial y agravación del asma. Las sales de amonio cuaternario no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica, y la parte tragada de las preparaciones para inhalación son de baja biodisponibilidad. Por tanto, es una elección ideal diseñar y sintetizar un compuesto de MABA con una estructura de sal de amonio cuaternario. Sin embargo, las bibliografías de los documentos de patente WO2004074246 y WO2008017827 informaron de una pluralidad de compuestos preparados mediante grupos de enlace para conectar los átomos de N de dos unidades activas de un agonista de los receptores M activo conocido y un agonista de los adrenorreceptores p2 , pero los resultados de la actividad biológica cribada no son ideales. El documento de patente WO2004074246 muestra que la actividad del resto antagonista de los receptores M se reduce significativamente en 100 veces. El documento de patente WO2008017827 muestra que la actividad del resto agonista de los adrenorreceptores p2 se redujo significativamente en más de 100 veces, y dichos MABA no logran los resultados deseados, que conducen al abandono de un método similar para encontrar la sal de amonio cuaternario de MABA ideal, desde entonces no se ha informado de estudio similar.
N. C. Ray et al. (Expert Opinion on Therapeutic Patents, 19(1), 2009, 1-12) es una revisión de patente de moléculas de farmacología dobles de antagonista muscarínico-agonista p-adrenérgico como broncodilatadores.
El documento de patente WO2004106333 describe compuestos de azabicicloalcano que poseen tanto actividad de agonista de receptores beta-2-adrenérgicos y de antagonista de los receptores muscarínicos.
El documento de patente WO2014086927 describe compuestos que pueden actuar como tanto antagonistas de receptores muscarínicos y agonistas de receptores beta-2-adrenérgicos.
El documento de patente US2012010236 describe compuestos de quinuclidina que tienen un grupo de amonio cuaternario, que se puede usar para prevenir y tratar las enfermedades bloqueando el receptor de acetilcolina.
Sumario de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar un compuesto de sal de amonio cuaternario que tenga actividad agonista de los adrenorreceptores p2 y actividad antagonista de los receptores M, y sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico y precursor del mismo. En vista de esto, mediante cambios continuos en los agonistas de receptores M y unidades activas de agonistas de los adrenorreceptores p2 y grupos de enlace, mediante una amplia investigación y cribado, se ha descubierto sorprendentemente en la invención una nueva clase de un compuesto de MABA ideal con una estructura de sal de amonio cuaternario. Experimentos preliminares en animales han demostrado que la actividad de dichos compuestos logran el requisito de diseñar ventajas más prominentes que los MABA del estado de la técnica: (1) en comparación con el estado de la técnica, la dosis de la inyección intravenosa del compuesto de la invención que hace que aumente la frecuencia cardíaca es superior a 10 veces la del compuesto del estado de la técnica; (2) el compuesto de la invención tiene un fuerte efecto de primer paso hepático, pero es estable en el pulmón, y no puede acumular dosis tóxica suficiente aunque entre en el aparato circulatorio; y (3) el grado de correspondencia entre la actividad antagonista de los receptores M y la actividad agonista de los receptores p2 del compuesto de la invención es muy ideal. En comparación con el estado de la técnica, el compuesto de la invención tiene alta selectividad por el subtipo de receptor M, tiene características de acción rápida, largo tiempo de acción, menores efectos tóxicos y secundarios, y debido a la estructura de la sal de amonio cuaternario, es difícil que atraviese la barrera hematoencefálica, sea fácilmente metabolizado y menos propenso a efectos secundarios cardiovasculares. La estructura de esta clase de compuestos se muestra como la fórmula I:
Figure imgf000004_0001
Los carbonos marcados con * en la fórmula I son todos de la configuración (R).
L es arilo (C4-10) o heteroarilo, en donde el heteroátomo del heteroarilo se selecciona de N, O y S, y los grupos anteriores pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, -NHCOR1, -CONR1R2, -CN, -NO2 , -COOR1, -CF3 e hidrocarbilo C1-C4 lineal o ramificado.
R1, R2 puede ser un átomo de hidrógeno, hidrocarbilo C1-C4 lineal o ramificado.
L es preferentemente un grupo fenilo sin sustituir, grupo piridilo, grupo furilo o grupo tienilo.
W se selecciona independientemente de cicloalquilo (C3-7) sustituido o sin sustituir, el sustituyente se selecciona de halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxihidrocarbilo y heterociclo. Preferentemente, W es cicloalquilo (C3-7) sin sustituir, y lo más preferentemente W es ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
R1 es un grupo divalente -(R1a)d-(A1)e-(R1b)f-, en donde d, e y f se seleccionan cada uno independientemente desde 0, 1,2 o 3, y el número de átomos adjuntos en la cadena más corta entre dos átomos de nitrógeno al que R1 está unido está en el intervalo de 3 a 14.
R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente de alquileno (C1-10), alquenileno (C2-10), alquilenoxi (C1 -4), alquilenoxialquilo, alquilenamido, alquilenaciloxi, alquilenamino, etc., en donde cada uno de alquileno, alquenileno, alquilenoxi, alquilenoxialquilo, alquilenamino, alquilenaciloxi, alquilenamido está sin sustituir o sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C1-4), cloro, flúor, hidroxi, fenilo y fenilo sustituido, R1a y R1b pueden ser iguales o diferentes.
A1 se selecciona independientemente de cicloalquileno (C3-7), alquileno (C2-7), arileno (C6-10), heteroarileno (C4-9) y heterocicloalquileno (C3-8), etc., en donde cicloalquileno puede estar sin sustituir o sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C1 -6). Cada uno de arileno, heteroarileno y heterocicloalquileno puede estar sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), -S-alquilo (C1-4), -S(O)-alquilo (C1-4), -S(O)2-alquilo (C1-4), -C(O)-O-alquilo (C1-4), -NH-alquilo (C1-4), -N=[alquilo (C1-4)]2, carboxi, nitro, ciano, amido, grupo éster, trifluorometilo y trifluorometoxi.
En particular, R1a y R1b en el grupo divalente R1 se seleccionan cada uno independientemente de alquileno (C1-10), alquilenoxi (C1-4), alquilenamido, etc. A1 se selecciona independientemente de arileno (C6-10), etc., en donde el arileno puede estar sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), carboxi, nitro, ciano, amido o grupo éster.
Ri se selecciona además de: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)s-, -(CH2)g-, -(CH2)io-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)4-, -(CH2)3O(CH2)4-, -(CH2)4O(CH2)4-, -(CH2)sO(CH2)4-, -(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3O(CH2)2-, -CH2O(CH2)5OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(fen-1,4-ilen)(CH2)2-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)CH2-, -(CH2)3O(3,5-dicloro-fen-1,4-ilen)CH2-, -(CH2)2CONH(2-metoxi-5-cloro-fen-1,4-ilen)CH2-, -(CH2)2CONH(3-metil-fen-1,4-ilen)CH2-, -(CH2)2CONH(2-metoxi-fen-1,4-ilen)CH2-, -(CH2)2CONH(fen-1,4-ilen)CH2-, -(CH2)3CONH(fen-1,4-ilen)CH(CH3)-, -(CH2)3OCH2(3-metoxi-fen-1,4-ilen)CH(CH3)-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)C(CH3)2-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)CH(CH2CH3)-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)(CH2)2-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)(CH2)3-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)CH2CH(CH3)-, -(CH2)2OCH2(fen-1,4-ilen)CH2O(CH2)2-, -(CH2)2OCH2(fen-1,4-ilen)CH(CH3)-, -(CH2)2O(fen-1,4-ilen)O(CH2)2-, -(CH2)3O(2-metoxi-fen-1,4-ilen)O(CH2)3-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)O(CH2)3-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)CH2C(CH3)2-, -(CH2)2O(fen-1,4-ilen)CH2C(CH3)2-, -(CH2)2O(fen-1,4-ilen)CH2CH(CH3)-, -(CH2)2O(fen-1,4-ilen)(CH2)2- y -(CH2)2O(CH2)3O(CH2)2-.
R2 se selecciona de -N(R2a)C(R2b)(O), -C(R2c)(R2d)OR2e, -N(R2f)-, -O-, etc. R3 se selecciona de hidrógeno, -C(R3a)=C(R3b)-C(O)-, -OC(R3c)(R3d)C(O)-, -N(R3e)CH(R3f)C(O)-, -C(R3g)(R3h)S(O)2-, -SCO-, etc., con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R2 se seleccione de -N(R2a)C(R2b)(O) y -C(R2c)(R2d)OR2e, y cuando R3 se seleccione de -C(R3a)=C(R3b)-C(O)-, -OC(R3c)(R3d)C(O)-, -N(R3e)CH(R3f)C(O)-, -C(R3g)(R3h)S(O)2- y -SCO-, R2 se seleccione de -N(R2f)- y -O-.
R2a-2f y R3a-3h se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C1-4).
R2 se selecciona preferentemente de -NHCHO, -CH2OH, -NH- y -O-.
R3 se selecciona preferentemente de: hidrógeno, -CH=CH-C(O)-, -OCH2C(O)-, -NHCH2C(O)-, -CH2S(O)2- y -SCO-.
T representa una posición de hidroxi en el anillo de benceno, y se selecciona de la posición orto o meta de R2 en el anillo de benceno.
Y- se selecciona de radicales de ácido farmacéuticamente aceptables, que incluyen radicales de ácido inorgánico tales como Br-, Cl-, I-, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato y fosfito; y radicales de ácido orgánico tales como radical formiato, acetato, propionato, isobutirato, metanosulfonato, ptoluenosulfonato, benzoato, oxalato, tartrato, fumarato, malonato, succinato, suberato, mandelato, ftalato, bencenosulfonato, citrato, glucuronato, galactonato y aminoácido. Preferentemente, Y- es Br- o Cl-.
La invención también incluye compuestos representados por las siguientes fórmulas estructurales la-Id:
Figure imgf000006_0001
En las fórmulas la-Id: los carbonos marcados con * son la configuración (R), y L, W, Ri, Y están de acuerdo con los grupos definidos anteriormente.
Los compuestos de sal de amonio cuaternario de la invención tienen antagonismo de los receptores M y agonismo de los adrenorreceptores p2. Acceden fácilmente a los materiales de partida del mercado, se preparan por los métodos generales descritos más adelante y también se puede preparar por la aplicación de otra información fácilmente disponible para los expertos en la técnica. Las realizaciones específicas y los métodos relacionados se describen en el presente documento, y los compuestos correspondientes no solo se pueden preparar por los expertos en la técnica usando los métodos de la invención, sino que también se preparan usando otros reactivos, métodos y materiales de partida. A menos que se establezca de otro modo, además de las condiciones de los métodos generales o preferidos (es decir, temperatura de reacción, presión, tiempo, disolvente usado, relación molar de reactantes, etc.) dadas en la invención, se pueden emplear otros métodos y condiciones. Aunque las condiciones de reacción óptimas varían con los reactantes o los disolventes particulares, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente estas condiciones de reacción por procedimientos de optimización convencionales.
Además, será evidente para los expertos en la técnica que los grupos protectores convencionales son necesarios para prevenir que reacciones químicas no deseadas de grupos funcionales específicos interfieran con el logro de la reacción diana. Se conocen bien en la técnica grupos protectores adecuados para grupos funcionales específicos, así como condiciones adecuadas para la protección y la desprotección de dichos grupos funcionales. Si fuera necesario, también se pueden usar grupos protectores distintos de estos en el presente documento. Las condiciones para la protección y la desprotección de los grupos protectores de diversos grupos funcionales se describen con detalle en diversas bibliografías.
La invención se refiere a un método de preparación de un compuesto de la fórmula I, y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato del mismo, o mezclas del mismo, y de uso de novedosos productos intermedios en la preparación de estos compuestos. El método de preparación de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o isómero óptico del mismo, incluye:
(a) hacer reaccionar un producto intermedio 1 o sal del mismo con X1-R1-X2 para generar un producto intermedio 2;
(b) hacer reaccionar el producto intermedio 2 con un producto intermedio 3 para generar un producto intermedio 4 con grupos protectores;
(c) desproteger grupos del producto intermedio 4 u otro compuesto de la fórmula I con grupos protectores para obtener el compuesto de la fórmula I; y
(d) intercambiar el compuesto de la fórmula I con una resina de intercambio aniónica básica para producir un hidróxido de la fórmula I, y luego hacer reaccionar con diversos ácidos para preparar sales de amonio cuaternario con diversos radicales de ácido; o intercambiar el compuesto de la fórmula I con una resina de intercambio aniónico específica para preparar una sal de amonio cuaternario con un radical de ácido específico; o hacer reaccionar un haluro de la fórmula I con óxido de plata para generar un hidróxido de la fórmula I y luego hacer reaccionar con otros ácidos para generar sales de amonio cuaternario con diversos radicales de ácido; o hacer reaccionar un haluro de la fórmula I con una sal de plata para producir una sal de amonio cuaternario con un radical de ácido correspondiente.
Figure imgf000007_0001
En los productos intermedios 1, 2, 3, 4, los carbonos marcados con * se designan como configuraciones R, en lo sucesivo es lo mismo que se ha definido anteriormente.
T representa una posición del grupo en el anillo de fenilo, y se selecciona de la posición orto y meta de R2 en el anillo de benceno.
Q1 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi que se selecciona de silil éteres tales como trimetilsililo, tercbutildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, etc., ésteres (grupos acilo) tales como formilo, acetilo, etc., y grupos arilmetilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, benzhidrilo, etc. Q2 es hidrógeno o un grupo protector de amino que se selecciona de bencilo (Bn), terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, acetilo, etc. X1 y X2 en el compuesto X1-R1-X2 se seleccionan independientemente de NHQ2 , halógeno tal como cloro, bromo y yodo, y sulfonatos tales como metanosulfonato, p-toluenosulfonato y carbonilo. Z se selecciona de NHQ2 , halógeno tal como cloro, bromo y yodo, y sulfonatos tales como metanosulfonato y p-toluenosulfonato, con la condición de que cuando X2 sea halógeno o sulfonato, Z es -NHQ2 , cuando X2 sea -NHQ2 , Z es halógeno o sulfonato, y cuando X2 sea carbonilo, Z es -NQ2 y Q2 es hidrógeno. R es alquilo (C1 -6), fenilo o fenilo sustituido, preferentemente metilo, etilo, p-tolilo o fenilo. R1, R2 , R3 , Y son los mismos que se han definido anteriormente.
En el método anterior, cuando uno de los materiales de partida es una sal, la sal se neutraliza normalmente antes o durante la reacción, y dicha neutralización se lleva a cabo normalmente con una base cuyo equivalente molar es igual al de la sal.
Cuando Q1 y Q2 son grupos protectores, se pueden retirar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
La reacción entre el compuesto 1 y X1-R1-X2 en la etapa (a) es una reacción de sustitución en la que un átomo de nitrógeno nucleófilo en el compuesto 1 sustituye X1 en X1-R1-X2 para formar una sal de amonio cuaternario.
La etapa (a) se lleva a cabo normalmente en un disolvente prótico, un disolvente dipolar o un disolvente inerte tal como metanol, etanol, acetonitrilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y similares. La reacción se lleva a cabo normalmente en el intervalo de 10-100 °C hasta que la reacción se complete sustancialmente. La separación del producto se lleva a cabo por un método de purificación usual, es decir, extracción, recristalización, cromatografía en columna y similares.
La preparación del producto intermedio 1 se llevó a cabo por el método informado en la bibliografía (documento de patente WO2015007073A1), es decir, se preparó por el producto intermedio 5 y el producto intermedio 6 en presencia de una base fuerte.
^< W1
5
Figure imgf000008_0001
La relación molar entre los dos productos intermedios es el producto intermedio 5 : producto intermedio 6 = 1:1-2, preferentemente 1:1,2. La reacción se lleva a cabo en un disolvente dipolar, un disolvente aprótico, o un disolvente inerte, y el disolvente usual es normalmente acetonitrilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y similares. La temperatura de reacción está en el intervalo de 10-100 °C, preferentemente 70­ 100 °C. La base fuerte se selecciona de hidruro de sodio, amida de sodio y similares. La relación molar entre la base fuerte y el producto intermedio 6 es 1-2:1, preferentemente 1,2:1. El tiempo de reacción es 2-10 horas, preferentemente 5-8 horas.
El producto intermedio 6 puede estar comercialmente disponible.
El producto intermedio 5 se puede preparar por el producto intermedio 7:
Figure imgf000008_0002
En el producto intermedio 7, Q3 se selecciona de metilo, fenilo, p-tolilo y similares. El producto intermedio 7 retira una molécula de ácido sulfónico en la molécula en condición alcalina para generar el producto intermedio del compuesto de epoxi 5, y el disolvente de reacción se selecciona de metanol, etanol, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y similares. La base se selecciona de hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato de potasio y similares. El tiempo de reacción es 2-10 horas, preferentemente 3-6 horas. La temperatura de reacción es 10-100 °C, preferentemente 20-50 °C.
La preparación del producto intermedio 7 deriva del producto intermedio 8:
Figure imgf000009_0001
El producto intermedio 8 se hace reaccionar con cloruro de sulfonilo en condición alcalina para generar el producto intermedio 7. El disolvente usado en la reacción es un disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y similares. La base se selecciona de hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato de potasio, piridina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares. El tiempo de reacción es 2-10 horas, preferentemente 3-6 horas. La temperatura de reacción es 10-100 °C, preferentemente 20-50 °C.
El producto intermedio 8 se prepara por el producto intermedio 9 en la configuración R:
Figure imgf000009_0002
El producto intermedio 9 se reduce con un agente reductor tal como borohidruro de sodio en presencia de un ácido de Lewis para obtener el producto intermedio 8 directamente. El disolvente de reacción es un disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o una mezcla de los mismos. El ácido de Lewis es tricloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio o similares. El tiempo de reacción es 2-10 horas, preferentemente 3-6 horas. La temperatura de reacción es 10-100 °C, preferentemente 20­ 50 2C.
El producto intermedio 9 se obtiene por resolución quiral de su racemato, el método de resolución usado puede ser con referencia a la patente WO9942460, y el documento de patente CN100408549C.
Los métodos de preparación de los diversos tipos de compuestos representados por la fórmula X1-R1-X2 se describen con detalle en la preparación y los ejemplos.
En la etapa (b), el producto intermedio 2 y el producto intermedio 3 se someten a reacción de sustitución nucleófila para generar el producto intermedio 4, es decir, un átomo de nitrógeno del amino sustituyó el grupo saliente. La reacción se lleva a cabo normalmente en un disolvente prótico, un disolvente dipolar o un disolvente inerte tal como metanol, etanol, acetonitrilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y similares. La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura en el intervalo de 10-100 °C, preferentemente 60-100 °C, hasta que la reacción finaliza sustancialmente.
Cuando X2 en el producto intermedio 2 es -OSO2 R, R es como se ha definido anteriormente, y la fórmula estructural del producto intermedio 2 es la fórmula 10:
Figure imgf000009_0003
La preparación de la fórmula 10 se prepara haciendo reaccionar la fórmula 11 con un cloruro de sulfonilo en condición alcalina. El disolvente de reacción es diclorometano, tetrahidrofurano, etil éter, isopropil éter, acetonitrilo, acetona, o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción es temperatura ambiente. La base se selecciona de carbonato de potasio, carbonato sódico, hidróxido sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropilamina y similares. El cloruro de sulfonilo se selecciona de cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo. La relación molar entre la fórmula 11 y el cloruro de sulfonilo es 1:1 -2, preferentemente 1:1,05. La relación molar entre el producto intermedio 2 y la base es 1:1 -2, preferentemente 1:1,2.
Figure imgf000010_0001
En el producto intermedio 3, Z es -NHQ2 , Qi y Q2 son como se han definido anteriormente, la fórmula estructural del producto intermedio 3 es la fórmula 12:
Figure imgf000010_0002
En el producto intermedio 3, cuando Z es un grupo saliente tal como Br-, y Q1 es como se ha definido anteriormente, la fórmula estructural del producto intermedio 3 es la fórmula 13:
Figure imgf000010_0003
En la fórmula 12, cuando R3 es hidrógeno, R2 es -CH2OQ4 y T está en la posición orto. Q1 y Q2 son respectivamente como se han descrito anteriormente. Q4 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi que se selecciona de silil éteres tales como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo y similares, ésteres (grupos acilo) tales como formilo, acetilo y similares, y grupos arilmetilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, benzhidrilo y similares. La fórmula estructural del compuesto de la fórmula 12 es la fórmula 14:
Figure imgf000010_0004
La preparación de la fórmula 14 se lleva a cabo haciendo reaccionar la fórmula 15 con Q2NH2 en condición alcalina a presión o calentando. El disolvente de reacción es alcohol, agua o Q2NH2. La temperatura de reacción es 50-120 °C, preferentemente 80-110 °C. El tiempo de reacción es 1-10 horas, preferentemente 4-6 horas.
Figure imgf000010_0005
En la fórmula 15, Q4 es como se ha descrito anteriormente. La fórmula 15 es el producto de la configuración R obtenido por la reducción quiral de la fórmula 16 usando disolución de borano-sulfuro de dimetilo o tetrahidrofurano en presencia de un catalizador quiral. El disolvente de reacción se selecciona de tetrahidrofurano, dioxano, etil éter, diclorometano y similares. El tiempo de reacción es 1 - 6 horas. La temperatura de reacción es -5-50 °C, preferentemente 0 a 40 °C.
Figure imgf000011_0001
En la fórmula 16, Q1 y Q4 son los mismos que se han definido anteriormente, y el método de preparación de los mismos se lleva a cabo haciendo reaccionar la fórmula 17 con bromo en una disolución. El disolvente de reacción se selecciona de tetrahidrofurano, dioxano, etil éter, isopropil éter, diclorometano, cloroformo y una mezcla de los mismos. El tiempo de reacción es 1-6 horas. La temperatura de reacción es -5-50 °C, preferentemente -5-30 °C.
Figure imgf000011_0002
En la fórmula 17, Q1 y Q4 son los mismos que se han definido anteriormente, y el método de preparación del mismo se lleva a cabo haciendo reaccionar 4-hidroxi-3-hidroximetilacetofenona con un compuesto que contiene grupo protector de hidroxi en condición alcalina, por ejemplo, con bromuro de bencilo.
En la fórmula 12, cuando R3 es hidrógeno, R2 es -NHCHO, y T está en la posición orto, Q1 y Q2 son respectivamente como se ha descrito anteriormente, y la fórmula estructural del mismo es la fórmula 18:
Figure imgf000011_0003
La fórmula 18 se prepara haciendo reaccionar la fórmula 19 con Q2NH2 a presión o calentando. El disolvente de reacción se selecciona de alcoholes, agua, tetrahidrofurano, dioxano o Q2NH2. La temperatura de reacción es 50­ 120 °C, preferentemente 80-110 °C. El tiempo de reacción es 1-10 horas.
Figure imgf000011_0004
En la fórmula 19, Q1 es el mismo que se ha definido anteriormente, y su preparación se lleva a cabo por reducción quiral de la fórmula 20 usando disolución borano-sulfuro de dimetilo o tetrahidrofurano en presencia de un catalizador quiral dando la configuración R. Las condiciones de reacción son las mismas que para la preparación del compuesto 15.
Figure imgf000012_0001
En la fórmula 20, Qi es el mismo que se ha definido anteriormente, un compuesto de la fórmula 20 se prepara a partir de un compuesto de la fórmula 21 y ácido fórmico anhidro. El agente de condensación de la reacción se selecciona de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y similares. También se puede preparar un compuesto de la fórmula 20 haciendo reaccionar un anhídrido mixto preparado por anhídrido acético y ácido fórmico con la fórmula 21. El disolvente de reacción se selecciona de diclorometano, tetrahidrofurano, ácido fórmico anhidro, o una mezcla de los mismos. El tiempo de reacción es 2-8 horas. La temperatura de reacción es 5-50 °C, preferentemente la temperatura es 5-30 °C.
Figure imgf000012_0002
En el compuesto de la fórmula 21, Q1 es el mismo que se ha definido anteriormente, y el compuesto de la fórmula 21 se prepara reduciendo el compuesto de la fórmula 22 con un metal y cloruro de amonio. El disolvente de reacción se selecciona de agua, alcoholes tales como metanol, etanol y similares. El metal se selecciona de polvo de hierro reductor, polvo de cinc y similares.
Figure imgf000012_0003
En la fórmula 22, Q1 es el mismo que se ha definido anteriormente, y la fórmula 22 se prepara haciendo reaccionar la fórmula 23 con bromo en una disolución. El disolvente de reacción es tetrahidrofurano, dioxano, etil éter, isopropil éter, diclorometano, cloroformo o similares. El tiempo de reacción es 1-6 horas. La temperatura de reacción es -5-50 °C, preferentemente la temperatura es 5-30 °C.
Figure imgf000012_0004
En la fórmula 23, Q1 es el mismo que se ha definido anteriormente, y la fórmula 23 se prepara haciendo reaccionar 4-hidroxi-3-nitroacetofenona con un compuesto que contiene grupo protector de hidroxi en condición alcalina, por ejemplo, haciendo reaccionar con bromuro de bencilo.
En la fórmula 12, Q1 y Q2 son los mismos que se han definido anteriormente. Cuando R2 es -NH-, R3 es -CH=CH-CO-, y T está en la posición orto, el compuesto representado por la fórmula 12 es la fórmula 24:
Figure imgf000013_0001
El método de preparación de la fórmula 24 se lleva a cabo por una reacción de adición nucleófila de la fórmula 25 y Q2NH2 , y el disolvente de reacción se selecciona de metanol, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, etil éter, isopropil éter y una mezcla de los mismos, preferentemente metanol, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano. La temperatura de reacción es 10-100 °C. El tiempo de reacción es 2-8 horas. Qi y Q2 son respectivamente como se ha descrito anteriormente.
Figure imgf000013_0002
En la fórmula 25, Qi es el mismo que se ha definido anteriormente, y un compuesto de la fórmula 25 se cicla a partir de un compuesto de la fórmula 26 en condición alcalina. La base se selecciona de carbonato de potasio, carbonato sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares. El disolvente de reacción es agua, metanol, etanol, acetonitrilo, acetona, butanona o similares, preferentemente metanol, etanol, acetona o agua. La temperatura de reacción es 10­ 100 °C, preferentemente, la temperatura es 10-30 °C. El tiempo de reacción es 1 -5 horas.
Figure imgf000013_0003
En la fórmula estructural de la fórmula 26, Q1 es el mismo que se ha definido anteriormente. La preparación del mismo se lleva a cabo por reducción selectiva de la fórmula 27 con borano en presencia de un catalizador quiral para formar un alcohol en la configuración R. El catalizador usado en la reacción es (1 R, 2S)-(+)-indanol. El disolvente de reacción se selecciona de N,N-dimetilformamida, N,N-dietilacetamida, sulfóxido de dimetilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, etil éter o isopropil éter y similares, preferentemente tetrahidrofurano o etil éter. La relación molar entre la fórmula 27 y (1R, 2S)-(+)-indanol es 1:0,01 -0,2. La relación molar entre la fórmula 27 y borano es 1:1,1-2,5. La temperatura de reacción es 0-50 °C, preferentemente la temperatura es 0-30 °C. El tiempo de reacción es 4-10 horas.
Figure imgf000014_0001
En la fórmula 27, Qi es el mismo que se ha definido anteriormente. El método de preparación del mismo se lleva a cabo haciendo reaccionar la fórmula 28 con bromo en una disolución. El disolvente de reacción se selecciona de tetrahidrofurano, dioxano, etil éter, isopropil éter, diclorometano, cloroformo y similares. El tiempo de reacción es 1-6 horas. La temperatura de reacción es -5-50 °C, preferentemente la temperatura es 0 a 30 °C.
Figure imgf000014_0002
La preparación de la fórmula 28 toma 5-acetil-8-hidroxiquinolina como material de partida que se hace reaccionar con QiX en condición alcalina para generar la fórmula 28. X es un grupo saliente, seleccionado de halógeno tal como cloro, bromo y yodo, sulfonato tal como metanosulfonato y p-toluenosulfonato. La base se selecciona de carbonato de potasio, carbonato sódico y similares. El disolvente de reacción se selecciona de metanol, etanol, acetona, butanona, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, etil éter, isopropil éter, acetonitrilo y similares, preferentemente acetona, tetrahidrofurano o acetonitrilo.
En la fórmula 12, Qi y Q2 son los mismos que se han definido anteriormente. Cuando R2 es -NH-, R3 es -O-CH2-CO-, y T está en una posición meta, el compuesto representado por la fórmula 12 es la fórmula 29:
Figure imgf000014_0003
El método de preparación se lleva a cabo por una reacción de adición nucleófila de la fórmula 30 y Q2NH2 , y las condiciones de reacción son similares a las de la fórmula 24. Q1 y Q2 son respectivamente como se ha descrito anteriormente.
Figure imgf000015_0001
La fórmula 30 se prepara a partir de la fórmula 31, y su método de preparación es similar al de la fórmula 25, en donde Qi es el mismo que se ha definido anteriormente.
Figure imgf000015_0002
La fórmula 31 se prepara a partir de la fórmula 32, y su método de preparación es similar al de la fórmula 26, en donde Q1 es el mismo que se ha definido anteriormente.
Figure imgf000015_0003
La fórmula 32 se prepara a partir de la fórmula 33, y su método de preparación se refiere al método de preparación de la fórmula 27, en donde Q1 es el mismo que se ha definido anteriormente.
Figure imgf000015_0004
La fórmula 33 se prepara haciendo reaccionar la fórmula 34 con cloruro de cloroacetilo en condición alcalina. Las condiciones de preparación son que: la relación molar entre la fórmula 34 y cloruro de cloroacetilo es 1:1-2, preferentemente 1:1,05. La base se selecciona de carbonato de potasio, carbonato sódico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico o disolución de hidróxido sódico de baja concentración y similares, y la relación molar entre la fórmula 34 y la base es 1:1 -3, preferentemente 1:1,5. La temperatura de reacción es 10-100 °C, preferentemente 20­ 60 2C.
Figure imgf000016_0001
La fórmula 34 se obtiene de la fórmula 35 en la que un grupo nitro se reduce dando un grupo amino. El método de preparación puede adoptar un método de hidrogenación, y se usa óxido de platino como catalizador para la hidrogenación selectiva. El disolvente de reacción se selecciona de metanol, etanol, tetrahidrofurano y una mezcla de los mismos. La temperatura es 10-50 °C, preferentemente 20-30 °C. La presión es 0,5-4 MPa. Opcionalmente, se usa polvo de hierro reductor para la reducción selectiva en disolución acuosa de cloruro de amonio de manera que se reduzca un grupo nitro dando un grupo amino. El disolvente se selecciona de metanol, etanol, tetrahidrofurano y mezcla de los mismos. La relación molar entre la fórmula 34 y el cloruro de amonio es 1:1 -4, preferentemente 1:2. La relación molar entre la fórmula 35 y el polvo de hierro reductor es 1:1-5, preferentemente 1:2.
Figure imgf000016_0002
La fórmula 35 se prepara por nitración de la fórmula 36. El disolvente de reacción es ácido acético glacial, y la temperatura de reacción es -5-50 °C, preferentemente 0-30 °C.
Figure imgf000016_0003
La fórmula 36 se prepara haciendo reaccionar 2,4-dihidroxiacetofenona con Q1X en condición alcalina débil, y Q1X es el mismo que se ha definido anteriormente. La base se selecciona de bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, mezcla de los mismos y similares. La relación molar entre 2,4-dihidroxiacetofenona y la base es 1: 1. La relación molar entre 2,4-dihidroxiacetofenona y Q1X es 1:1. La temperatura de reacción es 10-50 °C, y el tiempo de reacción es 2-5 horas.
En la etapa (c), se reducen el producto intermedio 4 u otro compuesto diana con un grupo protector para generar el compuesto diana. Se puede usar en la reacción cualquier agente reductor adecuado, por ejemplo, en hidrogenación catalítica. El catalizador se selecciona de Pd/C, níquel Raney, óxido de platino y una mezcla de los mismos, y un reactivo de hidruro metálico tal como triacetilborohidruro de sodio y similares. El disolvente de reacción se selecciona de metanol, etanol y una mezcla de los mismos.
En la etapa (d), el compuesto de la fórmula I se intercambia con una resina de intercambio aniónico básica para producir un hidróxido de la fórmula I, tal como la resina OH-, y entonces se hace reaccionar con diversos ácidos para preparar sales de amonio cuaternario con diversos radicales de ácido, que incluyen diversas sales de radicales de ácido como se ha mencionado anteriormente. Opcionalmente, el compuesto de la fórmula I se intercambia con una resina de intercambio aniónico específica para producir una sal de amonio cuaternario con un radical de ácido específico. Opcionalmente, se hace reaccionar un haluro de la fórmula I con óxido de plata para generar un hidróxido de la fórmula I y luego se hace reaccionar con otros ácidos para generar sales de amonio cuaternario con diversos radicales de ácido. Opcionalmente, se hace reaccionar un haluro de la fórmula I con una sal de plata tal como sulfato de plata o nitrato de plata para producir una sal de amonio cuaternario con un radical de ácido correspondiente.
En realizaciones específicas, se preparan ciertos compuestos específicos de la fórmula I por el método (a1)-(d1). El método incluye compuestos que tienen la siguiente fórmula estructural o sales farmacéuticamente aceptables opcionales o solvatos de los mismos o isómeros ópticos de los mismos, y mezclas de los mismos.
Figure imgf000017_0001
Por otra parte, la invención se refiere a una composición farmacéutica de un compuesto de la fórmula I, que incluye un vehículo farmacéutico aceptable, y la composición farmacéutica puede contener selectivamente otros componentes terapéuticos, tales como fármaco antiinflamatorio esteroideo, inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE-4) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y cantidad terapéuticamente eficaz de isómeros ópticos.
El compuesto de la fórmula I de la invención se usa, en general, en forma de composiciones o preparaciones para los pacientes. Estas composiciones se pueden aplicar a pacientes por cualquier vía de administración aceptable, que incluye, pero no se limita a, administración por inhalación, oral, nasal, tópica (incluyendo transdérmica) y parenteral. Es decir, se puede usar cualquier forma del compuesto de la invención adecuada para cualquier modo de administración particular (incluyendo base libre, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, etc.) en la composición farmacéutica de la invención.
La composición farmacéutica de la invención contiene, en general, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En general, dicha composición farmacéutica contiene desde aproximadamente 0,001 % hasta aproximadamente 100 % en peso del principio activo.
Se puede usar en la invención cualquier vehículo o excipiente convencional, y la selección de un vehículo o excipiente particular, o una combinación de vehículo y excipiente, depende del modo de administración o afección médica o tipo de enfermedad para tratar un paciente particular. La tecnología de preparación de la composición farmacéutica para un modo específico está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Además, el vehículo o excipiente o la combinación del vehículo y el excipiente pueden ser comercialmente comprados.
Los ejemplos representativos como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: (1) sacáridos tales como glucosa, lactosa, sacarosa, etc.; (2) almidones, tales como almidón de maíz; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, etc.; (4) talco; (5) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras; (6) aceites, tales como aceite de oliva, aceite de soja, etc.; (7) alcoholes, tales como etanol, propilenglicol, glicerol, sorbitol, polietilenglicol, manitol, etc.; (8) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (9) agua sin pirógenos; (10) solución salina isotónica; (11) disolución de tampón fosfato; (12) gases propulsores comprimidos, tales como clorofluorocarbonos, hidrofluorocarbonos, etc.; y (13) otras sustancias miscibles no tóxicas usadas en las composiciones farmacéuticas.
La composición de la invención se prepara, en general, mezclando minuciosamente el compuesto de la invención con opcionalmente uno o más vehículos. Si fuera necesario, la mezcla homogénea obtenida en la invención se puede plastificar o cargar en comprimidos, cápsulas, píldoras, latas o cartuchos usando equipos y métodos convencionales.
La composición farmacéutica de la invención es adecuada para administración por inhalación. Las composiciones para administración por inhalación están normalmente en forma de aerosoles o una inhalación de polvo. Dichas composiciones se administran, en general, usando dispositivos de administración bien conocidos, tales como nebulizador, inhalador de dosis medida (MDI) o inhalador de polvo seco (DPI) u otros dispositivos de inhalación similares.
La composición que contiene el principio activo de la invención se atomiza y administra por nebulizador. Los dispositivos de atomización pueden generar normalmente flujo de aire de alta velocidad para atomizar la composición farmacéutica que contiene el principio activo que se va a inhalar en las vías respiratorias por los pacientes. Por tanto, el principio activo se disuelve normalmente en un disolvente adecuado para preparar una disolución y se dispone en el nebulizador. Opcionalmente, el principio activo se microniza y está en combinación con un vehículo adecuado para formar una suspensión de partículas micronizadas adecuadas para inhalación. La micronización se define, en general, como superior o igual al 90 % de partículas con un diámetro inferior a 10 gm. Están comercialmente disponibles dispositivos de atomización adecuados.
Las composiciones farmacéuticas representativas que usan nebulizador incluyen disolución acuosa isotónica o disolución de etanol que contiene 0,05 gg/mL a 10 mg/mL del compuesto de la fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o isómeros ópticos de los mismos.
La composición farmacéutica contenida en la invención se administra por inhalación usando un inhalador de polvo seco. Los inhaladores de polvo seco se administran normalmente de tal forma que el principio activo forme un polvo fluido en el flujo de aire del paciente durante la inhalación. Por tanto, el principio activo se formula normalmente junto con un excipiente adecuado para obtener un polvo fluido, por ejemplo lactosa como excipiente.
Las composiciones farmacéuticas representativas para los inhaladores de polvo seco incluyen lactosa seca que tiene un tamaño de partículas entre aproximadamente 1 gm y 100 gm y las partículas micronizadas anteriormente mencionadas de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o isómero óptico del mismo.
La formulación en polvo seca se puede preparar por mezcla en seco del principio activo con el excipiente, o sin el excipiente, y entonces la composición farmacéutica se carga en un dispensador de polvo seco o en un cartucho de inhalación o cápsula para su uso con un dispositivo de administración de polvo seco.
Están comercialmente disponibles dispositivos de administración de polvo seco.
La composición farmacéutica que contiene el principio activo de la presente invención se administra por inhalación usando un inhalador de dosis medida. Dicho dispositivo de inhalación de dosis medida usa gas propulsor comprimido para descargar una cantidad medida de los principios activos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por tanto, la composición farmacéutica administrada por el inhalador de dosis medida está contenida en una disolución o suspensión propulsada por licuefacción.
Las composiciones farmacéuticas representativas para inhaladores de dosis medida incluyen 0,001 % a aproximadamente 3 % en peso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o isómero óptico del mismo, aproximadamente 0 % a aproximadamente 40 % del codisolvente etanol o dioles, preferentemente 5 % a aproximadamente 30 %, y aproximadamente 0 % a 3 % en peso de un tensioactivo. El resto es el propulsor de hidrofluoroalcano (HFA).
Dicha composición se prepara normalmente añadiendo hidrofluoroalcanos enfriados o presurizados en un recipiente adecuado que contiene el principio activo, etanol (si está presente) y tensioactivo (si está presente). Para preparar la suspensión, el principio activo se microniza y luego se mezcla con el propulsor. La preparación se dispone entonces en un bote de aerosol para formar una parte de un inhalador de dosis medida. La preparación de suspensión también se puede preparar por un método de secado por pulverización para formar un recubrimiento de tensioactivo sobre la superficie de las micropartículas de principio activo.
Los métodos y las preparaciones para preparar partículas inhalables y otros ejemplos adecuados para administración por inhalación se tratan en las bibliografías.
La composición de la invención es adecuada para administración por vía oral. La composición farmacéutica para administración por vía oral puede ser cápsula, comprimido, píldora, polvo, gránulo, cápsula plana y píldora recubierta de azúcar, o se puede preparar en disolución o suspensión acuosa o no acuosa, o preparar en emulsión de agua en aceite o de aceite en agua, o preparar en jarabe. Todos contienen una cantidad predeterminada del principio activo del compuesto de la invención.
Cuando se administra la forma farmacéutica sólida, la composición de la invención incluye el compuesto de la invención como principio activo y uno o más vehículos de fármaco farmacéuticamente aceptables según convenga, por ejemplo, (1) cargas o sustancias de relleno, tales como almidón, sacarosa, ácido silícico, etc.; (2) adhesivos, tales como carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) disgregantes, tales como carbonato cálcico, almidón, etc.; (5) lubricantes, tales como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol sólido o mezclas de los mismos; y (6) absorbente, tal como caolín, etc.
Los agentes de desmoldeo, humectantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, antioxidantes, agentes de perfume, aromatizantes y conservantes también pueden estar presentes en la composición de la invención. Los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes sustancias: antioxidantes solubles en agua, tales como sulfito de sodio, ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, etc.; antioxidantes solubles en grasa, tales como galato de propilo, alfa-tocoferol, etc.; y agente quelante de metales, tales como ácido cítrico, sorbitol y ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), etc.
Los agentes de recubrimiento para comprimidos, cápsulas y píldoras incluyen, pero no se limitan a, acetato-ftalato de celulosa (CAP), carboximetiletilcelulosa (CMEC) y similares.
La composición de la invención también se puede formular en un agente de liberación lenta para controlar la lenta liberación de principios activos, por ejemplo, se usan carboximetilcelulosa u otras matrices de polímero, liposomas o microesferas en diferentes proporciones para preparar el agente lento-controlado.
Formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración por vía oral incluyen suspensiones, jarabes, emulsiones, microemulsiones y disoluciones, etc. Las formas farmacéuticas líquidas contienen principios activos y diluyentes inertes, tales como agua y otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes, etc. Los representantes típicos son los siguientes: aceites (aceite de oliva, etc.), glicerina, polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de los mismos.
La composición farmacéutica de la invención también puede ser una mezcla formada por un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o isómero óptico del mismo y mezclas de los mismos con otros fármacos para la terapia por administración conjunta. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la invención incluye: uno o varios de otros broncodilatadores tales como inhibidor de PDE3 , agonista de los adrenorreceptores p2 , etc.; agentes antiinflamatorios tales como agentes antiinflamatorios esteroideos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de PDE4, etc.; agonistas de los receptores M; agentes antiinfecciosos tales como antibióticos Gramnegativos y Gram-positivos, fármacos antivirales, etc.; antihistamínicos; inhibidor de la proteasa; y bloqueantes aferentes tales como agonistas D2. Otros agentes terapéuticos se pueden aplicar en forma de sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. Además, otros agentes terapéuticos también se pueden aplicar en forma de isómeros ópticos.
El agonista de los adrenorreceptores p2 representativos que se puede usar en combinación con el compuesto de la invención (además de los compuestos de la presente invención) incluye, pero no se limita a, salmeterol, salbutamol, levalbuterol, formoterol, indacaterol, wielandt, arformoterol, salmefamol, fenoterol, isoetarina, metaproterenol, bitolterol, pirbuterol, etc., o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agentes antiinflamatorios esteroideos representativos (distintos del compuesto de la invención) que se pueden usar en combinación con el compuesto de la invención incluyen, pero no se limitan a, metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster de beclometasona, budesonida, flunisolida, éster de mometasona, triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, etc., o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cuando están en uso, los agentes antiinflamatorios esteroideos estarán presentes en la composición en una cantidad terapéuticamente eficaz, normalmente la cantidad de esteroide es entre 0,05 pg y 500 pg.
Otras composiciones adecuadas incluyen composiciones formadas por el compuesto representado por la fórmula I de la invención y otros fármacos antiinflamatorios. Por ejemplo, los fármacos representativos típicos de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos son los siguientes: AINE tales como nedocromil sódico, cromoglicato sódico, etc., inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) tales como teofilina, inhibidores de PDE4 , inhibidores mixtos de PDE3/PDE4 , etc., antagonistas del leucotrieno tales como montelukast, inhibidores de la proteasa, antagonistas de citocina e inhibidores de la síntesis de citocinas.
Los agonistas de los receptores M representativos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención (además de los compuestos de la invención) incluyen, pero no se limitan a, glucopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, atropina, sulfato de atropina, óxido de atropina, nitrato de metilatropina, bromhidrato de homatropina, bromhidrato de escopolamina, bromuro de oxitropio, bromuro de metantelina, bromuro de propantelina, metilbromuro de anisotropina, bromuro de clidinio, yoduro de isopropamida, bromuro de mepenzolato, pirenzepina, telenzepina, metoctramina, etc., o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los fármacos antihistamínicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, etanolaminas tales como fumarato de clemastina, maleato de carbinoxamina, clorhidrato de difenhidramina, dimenhidrinato, etc., etilendiaminas tales como maleato de pirilamina, clorhidrato de tripelenamina y citrato de tripelenamina, etc., alquilaminas tales como clorfeniramina, acrivastina, etc., piperazinas tales como clorhidrato de hidroxizina, hidroxizina resistente a los ácidos, clorhidrato de ciclizina, lactato de ciclizina, clorhidrato de meclizina, clorhidrato de cetirizina, etc., piperidinas tales como astemizol, clorhidrato de levocabastina, loratadina y sus análogos, terfenadina, clorhidrato de fexofenadina, clorhidrato de azelastina, etc., y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las dosis terapéuticas eficaces de otros fármacos administrados en combinación con los compuestos de la invención están en el intervalo de aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 10 mg cada vez.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, o una mezcla de los mismos, para preparar un medicamento para tratar enfermedades respiratorias, que incluyen EPOC, asma, rinitis y similares.
El compuesto de la invención tiene actividades tanto agonistas de los adrenorreceptores p2 como antagonistas de los receptores M, por lo que es adecuado para tratar enfermedades mediadas por los adrenorreceptores p2 y los receptores M. Es decir, las enfermedades que se pueden aliviar usando agonistas de los adrenorreceptores p2 y agonistas de los receptores M. Dicha enfermedad incluye trastornos pulmonares o enfermedades relacionadas con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tales como EPOC, asma, fibrosis pulmonar, etc.
Se describe un método de tratamiento de las enfermedades pulmonares, que incluye administrar una dosis eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o isómero óptico del mismo a un paciente en necesidad de tratamiento. En el tratamiento de enfermedades, el compuesto de la invención se administra normalmente por inhalación en forma de dosis múltiples diarias, dosis únicas diarias o dosis únicas semanales. La dosis es aproximadamente 1,0 pg a aproximadamente 200 pg cada vez.
Cuando se administra por inhalación, el compuesto de la invención tiene bronquiectasia, por lo que la invención se refiere a un método de proporcionar bronquiectasia a un paciente, que incluye administrar una dosis eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o isómero óptico del mismo al paciente en necesidad de tratamiento. La dosificación es aproximadamente 1,0 pg a aproximadamente 200 pg cada vez.
También se describe un método de tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, que incluye administrar una dosis eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o isómero óptico del mismo a un paciente en necesidad de tratamiento. En el tratamiento de EPOC o asma, se administra en un modo de dosis múltiple y dosis única diaria, variando la dosis desde aproximadamente 1,0 pg hasta aproximadamente 200 pg cada vez.
Cuando el compuesto de la invención se usa en el tratamiento de enfermedades pulmonares, el compuesto de la presente invención se puede administrar opcionalmente en combinación con otros agentes terapéuticos. Especialmente cuando el compuesto de la invención se combina con fármacos antiinflamatorios esteroideos, las dos composiciones de principio activo de la invención pueden proporcionar terapia triple, concretamente efecto agonista de los adrenorreceptores p2 , efecto antagonista de los receptores M y efecto antiinflamatorio. La composición que contiene dos principios activos de la invención es, en general, más fácil de preparar en comparación con la composición que contiene tres principios activos. Por tanto, la composición de dos componentes es superior a la composición de tres componentes. La composición farmacéutica de la invención puede contener una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiinflamatorio esteroideo.
El compuesto de la invención muestra actividad agonista de los adrenorreceptores p2 y actividad antagonista de los receptores M. Entre otras propiedades, los compuestos que son de especial interés son los compuestos con valor Ki de la constante de inhibición del subtipo receptor M3 y CE50 de actividad agonista de los adrenorreceptores p2 inferior a 100 nm, especialmente compuestos con ambos valores inferiores a 10 nm. Además, en experimentos in vitro o experimentos similares, se debe prestar atención a los compuestos con valor Ki similar de la constante de inhibición del subtipo receptores M3 y valor de CE50 de la actividad agonista de los adrenorreceptores p2. Por ejemplo, se puede prestar atención a los compuestos de los que una relación entre el valor Ki de la constante de inhibición del subtipo receptor M3 y el valor de CE50 de la actividad agonista de los adrenorreceptores p2 es aproximadamente 1:30 a aproximadamente 30:1, particularmente 1:20 a 20:1, más particularmente aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, y lo más más particularmente 1:5 a aproximadamente 5:1.
Se describe un método de tratamiento de EPOC, que incluye administrar una dosis eficaz de un compuesto que tiene actividad antagonista de los receptores M3 y actividad agonista de los adrenorreceptores p2 a un paciente en necesidad de tratamiento.
En ciertos ejemplos específicos, el compuesto de la invención puede tener actividad antagonista de los receptores M débil o actividad de unión de los receptores agonistas de los adrenorreceptores p2 , pero todavía se puede usar solo como receptores antagonistas de los receptores M o agonistas de los adrenorreceptores p2.
Cuando se describe el compuesto, composición, método y proceso de la invención, a menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
El término "alquilo" se refiere a hidrocarburos saturados lineales o ramificados sin sustituir. A menos que se defina de otro modo, dichos grupos alquilo contienen, en general, 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo monovalente de la fórmula (alquil)-O-, en donde alquilo es como se define en el presente documento. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y similares.
El término "arileno" se refiere a un grupo divalente de un anillo aromático, que incluye anillos aromáticos sustituidos y sin sustituir. Los grupos arileno representativos incluyen 1,4-fenileno, 2-metoxi-1,4-fenileno, 2,5-furilideno y similares.
El término "heterociclileno" se refiere a un grupo divalente de hidrocarburos cíclicos heteroaromáticos, que incluyen heterocicloalcanos sustituidos y sin sustituir. Los ejemplos representativos incluyen 2,3-tetrahidrofurilideno, 2,4-tetrahidropirrolilieno y similares.
El término "grupo amida de alquileno" se refiere a un grupo divalente que contiene tanto grupos alquilo como amida, que incluyen grupo amida de alquileno sustituidos y sin sustituir. Los grupos de alquileno representativos incluyen 2-oxopropilamin-1,4-ilideno, 2-oxoetilamin-1,3-ilideno y similares.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que se puede usar para administrar a un paciente. Esta sal se puede obtener de bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables, y también se puede obtener de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen sales de compuestos activos preparadas con ácidos o bases relativamente no tóxicos según los sustituyentes específicos presentes en el compuesto descrito en el presente documento. Los ejemplos de sales obtenidas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, amonio, calcio, potasio, sodio y similares. Las sales obtenidas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias que incluyen aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, tales como, pero no se limitan a, betaína, cafeína, colina y similares. Cuando el compuesto de la invención contiene grupos funcionales relativamente básicos, se pueden obtener sales poniendo en contacto dicho compuesto en forma libre con una cantidad suficiente del ácido deseado solo o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas de ácidos inorgánicos tales como, pero no se limitan a, nitratos, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, sulfatos, bisulfatos, clorhidratos, hidrobromatos y similares; y sales obtenidas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tales como, pero no se limitan a, ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico y similares.
Las formas del compuesto implicado en la invención y sal del mismo se pueden convertir entre sí por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, se pueden separar sales de amonio en formas libres poniendo en contacto las sales con bases o ácidos de un modo convencional. El compuesto en forma libre se añade al ácido o base para obtener otras formas de sal. Algunas propiedades físicas de la forma libre del compuesto, tal como la solubilidad en disolventes polares, son diferentes de las diversas formas de sal, pero a efectos de la invención, la sal tiene el mismo efecto terapéutico que la forma parental del compuesto.
Además de la forma de sal, también se describen compuestos en forma de ésteres de profármaco. Los "profármacos" de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que son susceptibles a cambios químicos en un entorno fisiológico para obtener los compuestos de la presente invención.
"Grupo precursor" se refiere a un tipo de grupo protector que puede transformar un fármaco en un profármaco cuando el grupo funcional usado para enmascarar el fármaco activo se conforma en un "resto precursor". Los grupos precursores se unen normalmente a grupos funcionales de fármacos por enlaces que se pueden escindir en condiciones específicas de uso. Por tanto, el grupo precursor es una parte de una porción precursora que se escinde en condiciones de uso específicas para liberar los grupos funcionales.
Los ejemplos específicos de grupos precursores adecuados y sus restos precursores correspondientes serán evidentes para los expertos en la técnica.
Ciertos compuestos de la invención tienen un átomo de carbono asimétrico (centro óptico de rotación) o doble enlace. Su racemato, diaestereómero, isómero geométrico e isómero óptico están todos incluidos en el alcance de la invención. Estos isómeros se pueden resolver o sintetizar asimétricamente por métodos convencionales para producir los isómeros "ópticamente puros", es decir, sustancialmente libres de sus otros isómeros. Por ejemplo, si se requiere un enantiómero específico del compuesto de la invención, se puede preparar por síntesis asimétrica o por derivatización con reactivo auxiliar quiral, en donde la mezcla resultante de diaestereómeros se separa y el grupo auxiliar se escinde para obtener el enantiómero deseado puro. Opcionalmente, los diferentes diaestereoisómeros formados según sus múltiples centros quirales se separan por una columna de preparación, por ejemplo, los compuestos 61,70, 82, 98 y otros compuestos tienen un carbono quiral en sus estructuras R1, es decir, la separación se lleva a cabo por este método. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como un grupo amino o un grupo funcional ácido tal como un grupo carboxilo, se forma una sal del isómero asimétrico con un ácido o base activo giratorio apropiado, y entonces el diaestereómero así formado se separa mediante cristalización fraccionada o métodos de cromatografía muy conocidos en la técnica, y entonces se recupera el enantiómero puro.
El término "solvato" se refiere a un material compuesto o un polímero formado por una o más moléculas de un compuesto en la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una o más moléculas de un disolvente. Este solvato es normalmente un cristal de soluto y disolvente con una relación molar fija. Los disolventes representativos incluyen, tales como, etanol, ácido acético, isopropanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo y agua. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la invención.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para lograr el tratamiento administrando a un paciente en necesidad de tratamiento.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo sustituido con otro grupo o átomo en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleófila. El grupo saliente representativo incluye, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.; grupos sulfonato tales como metanosulfonato, p-toluenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, p-nitrobencenosulfonato, etc.; y grupos aciloxi tales como acetiloxi, trifluoroacetiloxi, etc.
El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo amino adecuado para prevenir una reacción irreversible innecesaria del grupo amino en el proceso de reacción, y el grupo protector se puede retirar después sin afectar otras partes de la estructura molecular. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, bencilo (Bn), terc-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, acetilo, etc.
El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para grupos hidroxi para prevenir que ocurran reacciones innecesarias. El grupo protector de hidroxi representativo incluye, pero no se limita a, silil éteres tales como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, etc.; ésteres (grupos acilo) tales como formilo, acetilo, etc.; y grupos arilmetilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, benzhidrilo, etc. Además, los dos grupos hidroxi se pueden proteger por grupos protectores, tales como éter de propilenglicol formado mediante la reacción de acetona y diol.
Descripción detallada de la realización preferida
La siguiente preparación y los ejemplos ilustran realizaciones específicas de la invención, que no pretenden limitar el alcance de la invención de ningún modo, a menos que se especifique de otro modo.
Preparación 1
(R)-1-[(4-benciloxi-3-benciloximetil)fenil]-2-bencilaminoetanol
(a) 4-Hidroxi-3-clorometilacetofenona
Se dispuso 360 g (2,637 moles) de 4-hidroxiacetofenona en un matraz de tres bocas de 5000 mL, se añadió 775,5 g (10,34 moles) de disolución acuosa de formaldehído y se añadió 3216 g de ácido clorhídrico concentrado con agitación. Se disolvió completamente el sólido, se estableció la temperatura de la mezcla de reacción para ser 20 °C por un baño de agua fría y se introdujo HCl. La reacción continuó con agitación, la disolución de reacción viró a rojo y precipitó el sólido. La reacción continuó con agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se agitó durante 30 minutos, se filtró para recoger el sólido, se lavó con agua 5 veces, 1000 mL cada vez, y luego se lavó con éter de petróleo 2 veces. El sólido se secó en un horno a 50 °C para obtener 400 g de sólido rojo de 4-hidroxi-3-clorometilacetofenona con un rendimiento de 82,1 %.
(b) 4-hidroxi-3-acetiloximetilacetofenona
Se dispuso 397,5 g (2,153 moles) de 4-hidroxi-3-clorometilacetofenona en un matraz de tres bocas de 2000 mL, se añadió 1000 mL de ácido acético glacial y se añadió 215 g (2,62 moles) de acetato sódico con agitación. Se calentó la mezcla de reacción hasta 100 °C, la disolución de reacción era marrón, la reacción continuó con agitación a esta temperatura durante 3 horas y finalizó la reacción. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y se extrajo 3 veces con diclorometano, 600 mL cada vez. Se combinó la fase orgánica y se lavó 3 veces con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró el desecante y se retiró. Se retiró el diclorometano a presión reducida. Se disolvió el sólido residual con 200 mL de acetato de etilo calentando, se enfrió y cristalizó. Se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 211 g de 4-hidroxi-3-acetiloximetilacetofenona como un sólido blanco con un rendimiento de 47 %.
(c) 4-Benciloxi-3-acetiloximetilacetofenona
Se dispuso 315 g (1,51 moles) de 4-hidroxi-3-acetiloximetilacetofenona en un matraz de tres bocas de 3000 mL y se añadió 1800 mL de DMF (N,N-dimetilformamida) para la disolución. La reacción se enfrió hasta la temperatura interna de 10 °C, se añadió 215 g de carbonato de potasio anhidro, se añadió gota a gota 291 g (1,65 moles) de bromuro de bencilo a esta temperatura, y la adición gota a gota se completó en 2 horas. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 30 °C, y la reacción continuó durante 10 horas. Se retiró por filtración carbonato de potasio y se retiró N,N-dimetilformamida a presión reducida de la disolución. Al residuo se añadió 1500 mL de agua, y se extrajo con etil éter 3 veces, 1000 mL cada vez. Se combinó la disolución de extracto de etil éter. Se lavó la fase de etil éter 3 veces con agua, 1000 mL cada vez, y se secó la fase de etil éter sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el etil éter. Se disolvió el residuo calentando con 150 mL de etanol, y se dejó enfriar para la cristalización. Se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 334 g de 4-benciloxi-3-acetiloximetilacetofenona como un sólido blanco con un rendimiento de 74 %.
(d) 4-Benciloxi-3-hidroximetilacetofenona
Se dispuso 238 g (0,798 moles) de 4-benciloxi-3-acetiloximetilacetofenona en un matraz de tres bocas de 3000 mL, se añadió 1900 mL de metanol, y los materiales de partida se disolvieron calentando y con agitación. Entonces se añadió 83,11 g (1,995 moles) de hidróxido sódico. Se calentó la reacción y se sometió a reflujo durante 1 hora. Se detuvo la reacción, se retiró el disolvente a presión reducida, se añadió 1000 mL de agua, y la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano, 800 mL cada vez. Se combinaron las fases de diclorometano y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el sulfato de magnesio. Se concentró la disolución a presión reducida. Se retiró una parte de diclorometano, luego se añadió el mismo volumen de acetato de etilo, y la disolución se dispuso en un refrigerador para la cristalización. Se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 172,56 g de 4-benciloxi-3-hidroximetilacetofenona como un sólido blanco con un rendimiento de 84,4 %.
(e) 4-Benciloxi-3-benciloximetilacetofenona
Se disolvió 172,56 g (0,673 moles) de 4-benciloxi-3-hidroximetilacetofenona en 1000 mL de tetrahidrofurano dispuestos en un matraz de tres bocas de 2 L, y se calentó hasta la temperatura interna de 30 °C. Se añadió hidruro de sodio en lotes, en total 34,65 g (1,0 mol). Después de la adición, la reacción continuó con agitación durante 20 minutos, y se añadió gota a gota bromuro de bencilo 176,28 g (1,0 mol) a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. Después de la adición, la reacción continuó con agitación durante 10 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida. Al residuo se añadió 800 mL de agua, y se extrajo 3 veces con acetato de etilo, 600 mL cada vez. Se combinaron las disoluciones extraídas, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentraron a sequedad a presión reducida después de retirar el desecante por filtración. Se disolvió el residuo con etanol para la cristalización, y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 164,15 g de 4-benciloxi-3-benciloximetilacetofenona blanca con un rendimiento de 70,4 %.
(f) 4-Benciloxi-3-benciloximetilbromoacetofenona
Se dispuso 178,5 g (500,1 mmoles) de 4-benciloxi-3-benciloximetilacetofenona en un matraz de tres bocas de 3 L. Se añadió 2200 mL de diclorometano y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota 88 g (510 mmoles) de bromo a la temperatura interna de 20-25 °C. La adición gota a gota se completó en 2 horas, y la reacción se llevó a cabo durante 30 min, de manera que se obtuvo una gran cantidad de productos sólidos. El análisis por CCF mostró que los materiales de partida estaban ligeramente sin reaccionar completamente. Se retiró el sólido por filtración. El sólido se disolvió en un disolvente mixto de 2000 mL de diclorometano, y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1000 mLx3 veces). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, y el disolvente se consumió a presión reducida (20 °C) por una bomba de agua para obtener un sólido. El sólido se recristalizó con etanol absoluto, y se enfrió a sequedad para obtener 180,5 g del producto con un rendimiento de 83,1 %.
(g) (R)-1 -[(4-Benciloxi-3-benciloximetil)fenil]-2-bromoetanol
Se dispuso 0,360 g (2,37 mmoles) de (1R,2S)-(+)-1-amino-2-indenol en un matraz de tres bocas de 2 L. Se añadió 145 mL de THF y se agitó a 20-25 °C. Se añadió 3,3 mL (34,8 mmoles) de borano-sulfuro de dimetilo y se agitó durante 20 min, al mismo tiempo se añadieron gota a gota a 20-25 °C 130,72 g (300,0 mmoles) de 4-benciloxi-3-benciloximetilbromoacetofenona en 1396 mL de disolución de THF y 24,54 mL (258,8 mmoles) de borano-sulfuro de dimetilo en 364 mL de disolución de THF. La adición gota a gota se completó en 3 horas. La reacción se mantuvo a la temperatura de 20-25 °C y reaccionó durante 30 min bajo protección de nitrógeno. El análisis por CCF mostró que la reacción estaba completa. Con enfriamiento con baño de hielo externo (< 10 °C), se añadió gota a gota 145,4 mL de metanol, y la reacción se mantuvo en un baño de hielo (< 10 °C) y se agitó durante 10 minutos después de la adición gota a gota. El disolvente se consumió a 40 °C a presión reducida por una bomba de agua. Se añadieron 500 mL de agua y 500 mL de acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente hasta que se generaron burbujas. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se transfirió a un embudo de decantación. Se separó la fase acuosa, se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (150 mLx3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro.
Se retiró por filtración el desecante, y el disolvente se consumió a 40 °C a presión reducida por una bomba de agua para obtener un producto en bruto. Se obtuvo 113,1 g de producto viscoso aceitoso por cromatografía en columna en bruto con un rendimiento de 86,0 %.
RMN 1H (ppm): (CDaCl), 7,52-7,38 (5H), 7,36-7,29 (5H), 7,27-7,19 (2H), 6,88 (d,1H), 5,19 (s,2H), 5,10 (s,2H), 4,92 (t,1H), 3,86-3,79 (m,1H), 3,66-3,52 (m,1H), 2,18 (Br,1H) Análisis de Hp LC (columna quiral, columna Daicel AD-H, 4,6 mm*250 mm), 96,831 % (configuración R), 2,54 % (configuración S).
(h) (R)-1-[(4-Benciloxi-3-benciloximetil)fenil]-2-bencilaminoetanol
Se dispuso 87,4 g (200,0 mmoles) de producto intermedio (R)-1-[(4-benciloxi-3-benciloximetil)fenil]-2-bromoetanol en un matraz de tres bocas de 500 mL. Se añadieron 162,3 g (1,517 moles) de bencilamina y 100 mL de dioxano. La reacción se llevó a cabo durante 3 horas a 100-110 °C en un baño de aceite. El análisis por c Cf mostró que el producto intermedio reaccionó completamente. Se retiró el disolvente a 45 °C a presión reducida por una bomba de agua. Se añadieron 500 mL de acetato de etilo y 500 mL de agua y se agitaron, se añadió bicarbonato sódi
fase acuosa con el pH 8-9, la fase acuosa se transfirió a un embudo de decantación para separar la fase orgánica, y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (300 mLx3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a 45 °C a presión reducida por una bomba de agua para obtener un producto aceitoso.
Se añadió 160 mL de acetato de etilo en el producto aceitoso anteriormente mencionado, se agitó para la disolución, se enfrió y cristalizó en un baño de hielo. Se filtró el sólido blanco y se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo. El producto se secó al aire a 60 °C durante 2 horas para obtener 64,8 g de producto cristalizado con un rendimiento de reacción de 75,5 %.
RMN 1H (ppm, DMSO(ds)): 7,52-7,38 (5H), 7,36-7,09 (10H), 7,27-7,19 (2H), 6,88 (d,1H), 5,19 (s,2H), 5,10 (s,2H), 4,92 (t,1H), 3,86-3,79 (m,1H), 3,66-3,52 (m,1H), 2,18 (Br,1H)
Preparación 2
(R)-(-)-3-[(R)-2-Hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano
(a) Ácido R-ciclopentilmandélico
En un matraz de tres bocas de 5 L, se añadieron 320 g (1,453 moles) de racemato de ácido ciclopentilmandélico, 2670 mL de acetonitrilo y 211 mL de agua, se agitó y se calentó para la disolución. La temperatura de la mezcla de reacción fue 40-45 °C, momento en el que se disolvió completamente el sólido. Se añadió 141,53 g (0,725 moles) de éster metílico de D-tirosina a esta temperatura para precipitar un sólido. Se realizó un calentamiento hasta que la mezcla de reacción se sometió a reflujo y se disolvió completamente el sólido de manera que se obtuviera una disolución clara y transparente. Se detuvo el calentamiento, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C en un baño de hielo, y la reacción continuó con agitación durante 4 horas para precipitar una gran cantidad de cristales. Se recogió por filtración el sólido, se lavó con acetonitrilo tres veces (3x150 mL) y se secó para obtener 230,69 g de sal de éster metílico de D-tirosina de ácido R-ciclopentilmandélico con un rendimiento de 76,6 %.
Se añadió 230,69 g de la sal de éster metílico de D-tirosina de ácido R-ciclopentilmandélico anterior a un matraz de tres bocas de 5 L, y se añadieron 2000 mL de tolueno y 1000 mL de agua. Se añadió con agitación 66 mL de ácido clorhídrico concentrado, se calentó hasta 40 °C en un baño de agua hasta que se disolvió completamente el sólido, y se enfrió. Se separaron la fase acuosa y la fase orgánica con un embudo de decantación. Se añadió 20 mL de ácido clorhídrico concentrado a la fase acuosa y se extrajo dos veces (2x250 mL) con tolueno. Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, se retiró el disolvente a presión reducida, y al residuo se añadió 500 mL de n-hexano y se agitó para producir una gran cantidad de sólido. Se filtró el sólido y se secó a 45 °C durante 3 horas para obtener 134,4 g de sólido blanco de ácido R-ciclopentilmandélico con un rendimiento de 83,4 %.
(b) (R)-2-Hidroxi-2-fenil-2-ciclopentiletanol
En una caldera de reacción de 10 L, se añadieron 134 g (0,608 moles) de ácido R-ciclopentilmandélico y 2 L de dimetil éter de glicol y se agitó para la disolución. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -5 °C, se añadió lentamente 243,21 g (1,824 moles) de tricloruro de aluminio, se mantuvo la temperatura, se añadió 92 g (2,43 moles) de borohidruro de sodio en lotes y la adición se completó en media hora. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 50 °C, y la reacción se agitó continuamente durante 4 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla se enfrió a aproximadamente 10 °C y se añadió gota a gota 1,1 L de 2 mol/L de ácido clorhídrico para controlar que la temperatura de la mezcla de reacción no cambiara. Después de finalizar la adición, se usó isopropil éter para extraer 3 veces (3x500 mL). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución saturada de bicarbonato sódico 3 veces (3x200 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, se retiró el disolvente a presión reducida, se añadió éter de petróleo para triturar el residuo, y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 99,88 g de (R)-2-hidroxi-2-fenil-2-ciclopentiletanol con un rendimiento de 79,6 %.
(c) p-Toluenosulfonato de (R)-2-hidroxi-2-fenil-2-ciclopentiletanol
Se dispuso 350 mL de diclorometano en un matraz de tres bocas de 2 L. Se añadió 98,88 g (0,479 moles) de (R)-2-hidroxi-2-fenil-2-ciclopentiletanol, y se agitó para la disolución. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -5 °C, se añadió 121,17 g (1,198 moles) de N-metilmorfolina y se añadió gota a gota 400 mL de disolución de diclorometano que contenía 91,32 g (0,479 moles) de cloruro de paratoluenosulfonilo. La adición gota a gota se completó en 1 hora, y la reacción continuó a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó 3 veces con agua (3x500 mL) para separar la fase orgánica, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, se retiró el disolvente a presión reducida, se añadió isopropil éter para triturar el residuo, y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 140 g de p-toluenosulfonato de (R)-2-hidroxi-2-fenil-2-ciclopentiletanol con un rendimiento de 81,1 %.
(d) Óxido de (R)-1 -fenil-1 -ciclopentil-etileno
Se dispuso 700 mL de sulfóxido de dimetilo en un matraz de tres bocas de 2 L, se añadió 139 g (0,386 moles) de ptoluenosulfonato de (R)-2-hidroxi-2-fenil-2-ciclopentiletanol, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 30 °C, y se disolvió completamente el sólido agitando. Se añadió 20,07 g (0,502 moles) de hidruro de sodio sólido (60 %). Después de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 50 °C y la reacción continuó durante 3 horas, los materiales de partida desaparecieron completamente. Se enfrió la disolución de reacción hasta 10 °C, se añadió gota a gota 300 mL de agua, y se añadió isopropil éter para extraer tres veces (3x500 mL). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 70 g de óxido de (R)-1 -fenil-1 -ciclopentil-etileno sólido con un rendimiento de 96,3 %.
(e) (R)-(-)-3-[(R)-2-Hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano
Se dispuso 500 mL de sulfóxido de dimetilo en una caldera de reacción de 2 L. Se añadió 47,5 g (0,373 moles) de alcohol de R-(-)-3-quinina y se agitó, pero el sólido fue insoluble. Se añadió 7,5 g (0,313 moles) de hidruro de sodio (60 %) hasta que se generaron burbujas. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C, y la reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se añadió gota a gota 100 mL de disolución de sulfóxido de dimetilo que contenía 70 g (0,372 moles) de óxido de (R)-1 -fenil-1 -ciclopentil-etileno durante aproximadamente 1 hora. Después de finalizar la adición, la reacción continuó a esta temperatura durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 20 °C, y se añadió gota a gota 785 mL de agua. La adición finalizó, la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo (3x500 mL), se combinaron las fases orgánicas, y las fases orgánicas se lavaron 3 veces con agua (3x200 mL). Se separaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 88,5 g de sólido (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano con un rendimiento de 75,2 %.
Preparación 3
8-Benciloxi-5-[(R)-2-bencilamino-1-hidroxietil]-1 H-quinolin-2-ona
(a) 8-Acetiloxi-(1 H)-quinolin-2-ona
Se añadió 80 g (0,5 moles) de óxido de nitrógeno de 8-hidroxiquinolina a un matraz de tres bocas de 500 mL. Se añadió 300 mL (3,15 moles) de anhídrido acético, se agitó y se calentó hasta 90-100 °C. La reacción continuó con agitación durante 4 horas mientras se mantenía dicha temperatura, y se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo para precipitar un sólido. Se recogió por filtración el sólido, se lavó con anhídrido acético frío en hielo dos veces (2x50 mL), y se secó a vacío obteniéndose 82,2 g de sólido de 8-acetiloxi-(1 H)-quinolin-2-ona con un rendimiento de 81,0 %.
(b) 5-Acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona
En un matraz de tres bocas de 500 mL, se añadió 200 mL de 1,2-dicloroetano, luego se añadió 61 g (0,30 moles) de 8-acetiloxi-(1H)-quinolin-2-ona para suspender en un disolvente, se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C, se añadió 120 g (0,90 moles) de tricloruro de aluminio en lotes y la reacción continuó a esta temperatura durante 1,5 horas para convertirlo completamente en 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. Entonces, la mezcla de reacción se vertió en 1 litro de agua caliente con 80 °C, y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Entonces, la mezcla de reacción se filtró térmicamente. Se molió el sólido, se lavó con agua y se secó a vacío a 80 °C. Se obtuvo 50,3 g de 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona amarilla clara con un rendimiento de 82,6 %.
(c) 5-Acetil-8-benciloxi-(1 H)-quinolin-2-ona
Se añadió 32,52 g (0,16 moles) de 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona a un matraz de reacción de 500 mL, se añadió 200 mL de N, N-dimetilformamida para la disolución, se añadió 27,2 g (0,20 moles) de carbonato de potasio anhidro, se añadió gota a gota con agitación 27,4 g (0,16 moles) de bromuro de bencilo, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se retiró por filtración el carbonato de potasio. Se disolvió el residuo en 1500 mL de diclorometano, se lavó 3 veces con agua (3x300 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración y concentración el diclorometano, el residuo se molió con acetona, y se filtró el sólido y se lavó con acetona/agua (1/1, 2x35 mL) obteniéndose 42,8 g de 5-acetil-8-benciloxi-(1H)-quinolin-2-ona con un rendimiento de 91,5 %.
(d) 8-Benciloxi-5-bromoacetil-(1 H)-quinolin-2-ona
Se añadió 40,0 g (0,137 moles) de 5-acetil-8-benciloxi-(1H)-quinolin-2-ona a un matraz de tres bocas de 1 litro y se añadió 500 mL de diclorometano y se agitó para la disolución. La disolución de reacción se enfrió a aproximadamente 0 °C en un baño de hielo, y se añadió 0,267 g (0,002 moles) de tricloruro de aluminio anhidro. Entonces se añadió gota a gota 20 g (0,15 moles) de bromo, la adición se completó en aproximadamente 30 minutos, y la mezcla de reacción aumentó hasta temperatura ambiente. A esta temperatura, la reacción continuó con agitación durante 4 horas, y la detección por cromatografía en capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se lavó la mezcla de reacción con disolución saturada de bicarbonato sódico tres veces (3x100 mL), y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro durante 3 horas. Se retiró por filtración el sulfato de magnesio, y se retiró el disolvente concentrando a presión reducida obteniéndose 42,2 g de sólido de 8-benciloxi-5-(2-bromoacetil)-(1H)-quinolin-2-ona con un rendimiento de 82,9 %.
(e) 8-Benciloxi-5-[(R)-2-bromo-1 -hidroxietil]-1 H-quinolin-2-ona
Se dispuso 0,12 g (0,79 mmoles) de (1 R,2S)-(+)-1-amino-2-indenol en un matraz de tres bocas de 500 mL. Se añadió 50 mL de THF y se agitó a 20-25 °C. Se añadió 1,1 mL (11,6 mmoles) de borano-sulfuro de dimetilo y se agitó durante 20 min. Al mismo tiempo, se añadieron gota a gota a 20-25 °C durante 3 horas 37,2 g (100,0 mmoles) de 8-benciloxi-5-(2-bromoacetil)-(1H)-quinolin-2-ona y 500 mL de disolución de THF y 8,1 mL (86,3 mmoles) de borano-sulfuro de dimetilo y 120 mL de disolución de THF. La reacción se mantuvo a la temperatura de 20-25 °C y reaccionó durante 30 min bajo protección de nitrógeno. El análisis por CCF mostró que la reacción estaba completa. Con enfriamiento con baño de hielo externo (< 10 °C), se añadió gota a gota 50 mL de metanol, y la reacción se mantuvo en el baño de hielo (<10 °C) y se agitó durante 10 minutos después de la adición gota a gota. Se retiró el disolvente por debajo de 45 °C a presión reducida por una bomba de agua. Se añadieron 200 mL de agua y 200 mL de acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente hasta que se generaron burbujas, se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se transfirió a un embudo de decantación. Se separó la fase acuosa. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (50 mLx3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente por debajo de 45 °C a presión reducida por una bomba de agua obteniéndose un producto en bruto. El producto en bruto se disolvió térmicamente con 400 mL de acetonitrilo. Se añadió 3 g de carbono activo. Se realizó reflujo durante 5 minutos, se realizó filtración cuando estaba caliente, y se precipitaron los cristales por enfriamiento. Se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 31,8 g de 8-benciloxi-5-[(R)-2-bromo-1 -hidroxietil]-1 H-quinolin-2-ona con un rendimiento de 85,5 %.
(f) 8-Benciloxi-5-[(R)-2-bencilamino-1 -hidroxietil]-(1 H)-quinolin-2-ona
Se dispuso 29,9 g (80,0 mmoles) de producto intermedio 8-benciloxi-5-[(R)-2-bromo-1-hidroxietil]-(1H)-quinolin-2-ona en un matraz de tres bocas de 500 mL. Se añadieron 40,3 g (0,51 moles) de bencilamina y 30 mL de dioxano. La reacción se llevó a cabo durante 3 horas a 100-110 °C en un baño de aceite. El análisis por CCF mostró que el producto intermedio reaccionó completamente. Se retiró el disolvente por debajo de 45 °C a presión reducida por una bomba de agua. Se añadieron 150 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua y se agitaron, se añadió bicarbonato sódico para ajustar la fase acuosa con pH 8-9, se transfirió la fase acuosa a un embudo de decantación para separar la fase orgánica, y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (100 mLx3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el desecante por filtración, se retiró el disolvente por debajo de 45 °C a presión reducida por una bomba de agua obteniéndose un producto aceitoso.
Se añadió 160 mL de acetato de etilo al producto aceitoso anterior y se agitó para la disolución, se enfrió y cristalizó en un baño de hielo. Se filtró el sólido blanco y se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo. El producto se secó al aire a 60 °C durante 2 horas obteniéndose 25 g de producto cristalino con un rendimiento de reacción de 81,2 %.
Preparación 4
(R)-2-Bencilamino-1-[(4-benciloxi-3-formamido)fenil]etanol
(a) (R)-2-Bromo-1 -[(4-benciloxi-3-nitro)fenil]etanol
Se dispuso 0,132 g (0,87 mmoles) de (1R,2S)-(+)-1-amino-2-indenol en un matraz de tres bocas de 2 L. Se añadió 180 mL de THF, y se agitó a aproximadamente 10 °C. Se añadió 9,2 mL (97,0 mmoles) de borano-sulfuro de dimetilo y se agitó durante 25 min. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a 5-10 °C, al mismo tiempo, se añadieron gota a gota 63,6 g (180,16 mmoles) de 4-benciloxi-3-nitro-bromoacetofenona y 600 mL de disolución de THF y 8,1 mL (86,3 mmoles) de borano-sulfuro de dimetilo y 120 mL de disolución de THF. La adición gota a gota se completó en 3 horas. La mezcla de reacción se mantuvo a 5-10 °C y reaccionó durante 30 min bajo protección de nitrógeno. El análisis por CCF mostró que la reacción estaba completa. Con enfriamiento con baño de hielo externo (< 10 °C), se añadió gota a gota 50 mL de metanol, y la reacción se mantuvo en un baño de hielo (< 10 °C) y se agitó durante 10 minutos después de la adición gota a gota. Se bombeó fuera el disolvente a 45 °C a presión reducida por una bomba de agua. Se añadieron 200 mL de agua y 200 mL de acetato de etilo al residuo, se agitó a temperatura ambiente hasta que se generaron burbujas, se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se transfirió a un embudo de decantación. Se separó la fase acuosa. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (100 mLx3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, y el disolvente se consumió por debajo de 45 °C a presión reducida por una bomba de agua obteniéndose un producto aceitoso. El producto aceitoso se molió con n-hexano y se enfrió para separar el sólido. Se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 57,9 g de (R)-2-bromo-1-[(4-benciloxi-3-nitro)fenil]etanol con un rendimiento de 90,5 %.
(b) (R)-2-Bromo-1 -[(4-benciloxi-3-amino)fenil]etanol
Se dispuso 55 g (156,15 mmoles) de (R)-2-bromo-1-[(4-benciloxi-3-nitro)fenil]etanol en una caldera de reacción de hidrogenación de 1 L. Se añadió 600 mL de metanol, se agitó y se disolvió. Después de eso, se añadió 5 g de 10 % de paladio-carbono, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,4 MPa y la temperatura de reacción se mantuvo para no ser superior a 5 °C. En estas condiciones, la reacción se llevó a cabo durante 12 horas. Se filtró la mezcla de reacción. Se lavó paladio-carbono con metanol tres veces (3x100 mL) y se retiró el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1), se enfrió y cristalizó a 0 °C, se filtró para recoger el sólido y se secó obteniéndose 41,9 g de (R)-2-bromo-1-[(4-benciloxi-3-amino)fenil]etanol con un rendimiento de 83,3 %.
(c) (R)-2-Bromo-1 -[(4-benciloxi-3-formilamino)fenil]etanol
En un matraz de tres bocas de 500 mL, se añadió 88 g de ácido fórmico anhidro, se enfrió hasta 0-5 °C. Se añadió gota a gota 19,6 g (18,7 mmoles) de anhídrido acético con agitación, la temperatura de reacción se mantuvo a 0-5 °C, la disolución de reacción se agitó durante 15 minutos, se añadió 40,0 g (12,4 mmoles) de (R)-2-bromo-1 -[(4-benciloxi-3-amino)fenil]etanol a la disolución de reacción, y la reacción continuó a esta temperatura durante 10 horas, de manera que el material de partida (R)-2-bromo-1-[(4-benciloxi-3-amino)fenil]etanol reacciona completamente. Se retiró el exceso de ácido fórmico a presión reducida. Se disolvió el residuo con 400 mL de diclorometano. Se lavó la fase de diclorometano con agua tres veces (3x100 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante. Se retiró el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo con 300 mL de metanol calentando, se realizó enfriamiento para la cristalización, y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 30,2 g de (R)-2-bromo-1-[(4-benciloxi-3-formilamino)fenil]etanol con un rendimiento de 72,8 %.
(d) (R)-2-Bencilamino-1-[(4-benciloxi-3-formilamino)fenil]etanol
Se añadió 30,0 g (85,7 mmoles) de producto intermedio (R)-2-bromo-1-[(4-benciloxi-3-formilamino)fenil]etanol a un matraz de tres bocas de 500 mL con 40,3 g (0,51 moles) de bencilamina y 30 mL de dioxano. La reacción se llevó a cabo durante 3 horas a 100-110 °C en un baño de aceite. El análisis por CCF mostró que el producto intermedio reaccionó completamente. El disolvente se consumió a presión reducida (45 °C, -0,095 MPa) por una bomba de agua. Se añadieron 250 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua y se agitaron, se añadió bicarbonato sódico para ajustar la fase acuosa con pH 8-9, y la fase acuosa se transfirió a un embudo de decantación para separar la fase orgánica. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (100 mLx3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, se retiró el disolvente por debajo de 45 °C a presión reducida por una bomba de agua obteniéndose un producto aceitoso.
Se añadió 260 mL de acetato de etilo al producto aceitoso anteriormente mencionado y se agitó para la disolución, se enfrió y cristalizó en un baño de hielo. Se filtró el sólido blanco y se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo. El producto se secó al aire a 60 °C durante 2 horas obteniéndose 19,65 g de producto cristalino con un rendimiento de reacción de 80,1 %.
Preparación 5
8-[(1 R)-1 -Hidroxi-2-bencilamina]etil-5-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (fórmula 28)
(a) 2-Hidroxi-5-benciloxi acetofenona
Se añadió 152 g (1,0 mol) de 2,5-dihidroxiacetofenona a un matraz de tres bocas de 1 L. Se añadió 400 mL de etanol absoluto, se agitó para la disolución. Se añadió 92,4 g (1,1 moles) de bicarbonato sódico a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a 0-10 °C. Se añadió gota a gota 180 g (1,05 moles) de bromuro de bencilo, y la adición se completó en 20 minutos. A esta temperatura, la reacción continuó con agitación durante 3 horas, y la detección por capa fina mostró que el material de partida 2,5-dihidroxiacetofenona reaccionó completamente. Se retiró el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo con 400 mL de diclorometano, y se lavó con disolución saturada de ácido cítrico acuosa 3 veces (3x150 mL). Se secó la disolución de diclorometano sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el sulfato de magnesio anhidro por filtración. Se retiró el diclorometano de la disolución a presión reducida. Se disolvió el residuo en 300 mL de etanol absoluto que se enfría y cristalizó obteniéndose 213,7 g de 2-hidroxi-5-benciloxiacetofenona como un sólido blanco con un rendimiento de 88,3 %. La pureza química fue 99,0 % (HPLC).
(b) 2-Hidroxi-3-nitro-5-benciloxi acetofenona
Se añadieron 210 g (0,868 moles) de 2-hidroxi-5-benciloxiacetofenona y 900 mL de ácido acético glacial a un matraz de tres bocas de 2 L para la disolución, se enfrió la mezcla de reacción hasta 10-20 °C, se añadió gota a gota 64,3 mL (0,90 moles) de ácido nítrico concentrado al 63 % y la adición se completó en 20 minutos. La reacción continuó con agitación a esta temperatura durante 1 hora, y finalizó la reacción. Se vertió la mezcla de reacción en 900 mL de agua con hielo, y se agitó continuamente durante 1 hora para precipitar los cristales. Se filtro el sólido, se lavó con agua con hielo tres veces y se secó a vacío a 50 °C obteniéndose 224 g de sólido de 2-hidroxi-3-nitro-5-benciloxiacetofenona con un rendimiento de 89,9 %. La pureza química fue 99,2 % (HPLC).
(c) 2-Hidroxi-3-amino-5-benciloxiacetofenona
Se dispuso 220 g (0,767 moles) de sólido de 2-hidroxi-3-nitro-5-benciloxiacetofenona en una caldera de reacción de hidrogenación de 2 L, se añadió 800 mL de dioxano y se añadió 11 g de óxido de platino. A temperatura ambiente, se introdujo hidrógeno y la presión se mantuvo a 3 MPa hasta que se detuvo la absorción de hidrógeno. Se retiró por filtración el catalizador y se usó directamente para la siguiente reacción sin tratamiento.
(d) 8-Acetil-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
Se añadió 272 g (2,0 moles) de carbonato de potasio anhidro a un matraz de tres bocas de 3 L, y se añadió y se agitó el filtrado de la etapa (c) anterior. Se añadió gota a gota a temperatura ambiente 112,5 g (0,90 moles) de cloruro de cloroacetilo disuelto en 800 mL de dioxano, y la adición se completó en 30 minutos. Se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C y la reacción continuó con agitación durante 2 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida, al residuo se añadió 1 L de agua, y se disolvió con 1 L de diclorometano. Se extrajo la fase acuosa para separar la fase orgánica. La fase acuosa se extrae con diclorometano dos veces (2x500 mL). Se combinaron las fases orgánicas, y se lavó con agua tres veces (3x500 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante. Una parte de diclorometano se retiró a presión reducida hasta que un volumen de las fases orgánicas fue aproximadamente 500 mL. Añadiendo 1500 mL de éter de petróleo y agitación, las fases orgánicas precipitaron cristales. Se filtraron los cristales y se secaron a 50 °C obteniéndose 156,7 g de sólido de 8-acetil-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona con un rendimiento total de 68,8 % en dos etapas. La pureza química fue 99,1 % (HPLC).
(e) 8-(Bromoacetil)-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
Se añadió 148,5 g (0,50 moles) de sólido de 8-acetil-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona a un matraz de tres bocas de 2 litros, y se añadió 1000 mL de dioxano y se agitó para la disolución. Se enfrió la disolución de reacción a aproximadamente 0 °C en un baño de hielo, y se añadió 1,0 g (0,01 moles) de tricloruro de aluminio anhidro. Entonces se añadió gota a gota 176 g (0,55 moles) de bromo, y la adición se completó en aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción aumentó hasta temperatura ambiente. A esta temperatura, la reacción continuó con agitación durante 4 horas, y la cromatografía en capa fina detección mostró que la reacción estaba completa. Se retiró el disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo en 1000 mL de diclorometano, y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico tres veces (3x100 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro durante 3 horas. Se retiró por filtración el sulfato de magnesio, el filtrado se concentró a presión reducida para retirar disolvente, y el producto aceitoso obtenido se molió con éter de petróleo obteniéndose 161,2 g de sólido de 8-(bromoacetil)-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona con un rendimiento de 85,7 %. La pureza química fue 98,3 % (HPLC).
(f) 8-[(1 R)-1 -Hidroxi-2-bromo]etil-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
Se dispuso 0,308 g (2,61 mmoles) de (1R,2S)-(+)-1-amino-2-indenol en un matraz de tres bocas de 3 L. Se añadió 380 mL de THF y se agitó a aproximadamente 10 °C. Se añadió 21,4 mL (0,226 moles) de borano-sulfuro de dimetilo y se agitó durante 25 min. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a 5-10 °C, al mismo tiempo, se añadieron gota a gota 158,2 g (0,42mol) de sólido de 8-(bromoacetil)-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona en 1200 mL de disolución de THF y 18,9 mL (0,20 moles) de borano-sulfuro de dimetilo en 120 mL de disolución de THF, y la adición gota a gota se completó en 3 horas. La mezcla de reacción se mantuvo a 5-10 °C y reaccionó durante 30 min bajo protección de nitrógeno. El análisis por CCF mostró que la reacción estaba completa. Con enfriamiento con baño de hielo externo (< 10 °C), se añadió gota a gota 120 mL de metanol, y la mezcla de reacción se mantuvo en un baño de hielo (< 10 °C) y se agitó durante 10 minutos después de la adición gota a gota. Se retiró el disolvente por debajo de 45 °C a presión reducida por una bomba de agua. Se añadió 500 mL de agua y 500 mL de acetato de etilo al residuo y se agitó a temperatura ambiente hasta que se generaron burbujas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y se transfirió a un embudo de decantación para separar la fase orgánica. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (100 mLx3 veces), se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, se retiró el disolvente por debajo de 45 °C a presión reducida por una bomba de agua obteniéndose un producto aceitoso. El producto aceitoso se molió con nhexano y se enfrió para precipitar un sólido. Se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 144,5 g de 8-[(1 R)-1 -hidroxi-2-bromo]etil-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona con un rendimiento de 91,0 %. La pureza química es 98,5 % (HPLC) y el valor de ee es 95 %.
(g) 8-[(1 R)-1 -Hidroxi-2-bencilamina]etil-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
Se dispuso 143,6 g (0,38 moles) de producto intermedio (8-[(1R)-1-hidroxi-2-bromo]etil-5-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona en un matraz de tres bocas de 1000 mL. Se añadieron 321,0 g (3,0 moles) de bencilamina y 120 mL de dioxano. La reacción se llevó a cabo durante 3,5h a 100-110 °C en un baño de aceite. El análisis por CCF mostró que el producto intermedio reaccionó completamente. El disolvente se consumió a presión reducida (45 °C, -0,095 MPa) por una bomba de agua. Se añadieron 1050 mL de diclorometano y 400 mL de agua y se agitaron, se añadió bicarbonato sódi
decantación para separar la fase orgánica. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con diclorometano (200 mLx3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, se retiró el disolvente por debajo de 45 °C a presión reducida por una bomba de agua obteniéndose un producto aceitoso.
Se añadió 460 mL de acetato de etilo al producto aceitoso anteriormente mencionado y se agitó para la disolución. Se enfrió la mezcla de reacción y cristalizó en un baño de hielo. Se filtró el sólido blanco y se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo. El producto se secó al aire a 60 °C durante 2 horas obteniéndose 123,6 g de producto cristalizado de 8-[(1R)-1-hidroxi-2-bencilamina]etil-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona con un rendimiento de reacción de 83,6 %. La pureza del isómero fue 98,5 %.
Ejemplo 1
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{3-[(R)-2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxietilamino]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000029_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(3-bromopropil)-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
En un matraz de tres bocas de 250 mL, se añadieron 30 mL de etanol absoluto y 6,0 g (19,02 mmoles) de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano (Preparación 2), se agitó y se disolvieron, y entonces se añadió 153,6 g (760,8 mmoles) de 1,3-dibromopropano, se agitó y reaccionó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se retiraron el etanol y el exceso de 1,3-dibromopropano a presión reducida y el residuo cristalizó con diclorometano y n-hexano (1/2) obteniéndose 9,5 g de sólido de bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-(3-bromopropil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio con un rendimiento de 96,1 %. e M (m/z) 436,3, 438,3.
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[(R)-2-(3-benciloximetil-4-benciloxi)fenil-2-hidroxietilbencilamino]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 2,396 g (5,283 mmoles) de (R)-1-[(4-benciloxi-3-benciloximetil)fenil]-2-bencilaminoetanol (Preparación 1) y 2,733 g (5,283 mmoles) de (a) a un matraz de reacción de 50 mL. Se añadió 20 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,475 g (10,566 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 80 °C y la reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 5 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción, y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 5 mL de isopropanol al residuo para la liofilización por congelación, y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 3,0 g del producto objetivo. El rendimiento fue 63,8 %. EM (m/z) 809,9.
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[(R)-2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxietilamino]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 2,5 g (4,83 mmoles) del producto (b) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 30 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,5 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 10 horas, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con etanol. Se obtuvo 1,6 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 53,5 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 7,19-7,24 (m,5H), 6,95-7,01 (m,3H), 5,0 (s,1 H), 4,80 (s,2H), 4,74 (m,1H), 3,93 (s,2H), 3,68 (d,2H), 3,15 (m,1H), 2,90 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,55 (m,2H), 2,43 (S,1H), 2,36 (m,2H), 2,21 (s,1H), 2,10 (s,1H), 2,0 (m,3H), 1,79-1,81 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m, 2H), 1,56-1,60 (m,6H), 1,34-1,46 (m,6H); calculado para EM (m/z) de C32H4/BrN2O5: 619,63, hallado: 539,27 (M-Br). Ejemplo 2
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}propil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000030_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(3-bromopropil)-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 1 (a).
Bromuro de (b)(R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-benciloxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilbencilamino}propil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 1 (b).
Se añadieron 2,0 g (5,0 mmoles) de 8-benciloxi-5-[(R)-2-bencilamino-1 -hidroxietil]-[1 H)-quinolin-2-ona (Preparación 2) y 2,587 g (5,0 mmoles) de (a) a un matraz de reacción de 50 mL. Se añadió 20 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,475 g (10,566 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 80 °C. La reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 5 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 5 mL de isopropanol al residuo para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 2,3 g del producto objetivo. El rendimiento fue 54,9 %. EM (m/z) 758,65.
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}propil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 1 (c).
Se dispuso 2,2 g (2,62 mmoles) del producto (b) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 20 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,4 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 10 horas, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 1,3 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 90,0 %.
RMN 1H (5 ppm) (DMSO-ds) 8,0 (s,1 H), 7,36 (d,1 H), 7,19-7,24 (m,5H), 6,71 (d,1H) 6,57 (d,1H), 6,52 (d,1H), 5,01 (s,1 H), 4,79 (s,2H), 4,73 (m, 1H), 3,93 (s,2H), 3,68 (d,2H), 3,15 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,54 (m,2H), 2,43 (S,1H), 2,36 (m,2H), 2,10 (s,1H), 2,0 (m,3H), 1,79-1,82 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,68 (m,2H), 1,55-1,61 (m,6H), 1,35-1,46 (m,6H). Calculado para EM (m/z) de C34H46BrN3O5: 656,65, hallado: 576,26(M-Br).
Ejemplo 3
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{4-[(R)-2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxietilamino]butil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000031_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(4-bromobutil)-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 1 (a).
En un matraz de tres bocas de 250 mL, se añadieron 25 mL de etanol absoluto y 0,5 g de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano (15,85 mmoles) (Preparación 2), se agitaron y se disolvieron. Entonces se añadió 78,4 mL (634,0 mmoles) de 1,4-dibromobutano, se agitó y reaccionó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se retiraron el etanol y el exceso de 1,4-dibromobutano a presión reducida y el residuo cristalizó con diclorometano y n-hexano (1/2) obteniéndose 8,1 g de sólido de bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-(4-bromobutil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio con un rendimiento de 96,1 %. EM (m/z) 450,3, 452,3.
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{4-[(R)-2-(3-benciloximetil-4-benciloxi)fenil-2-hidroxietilbencilamino]butil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 4,096 g (7,253 mmoles) de (R)-1-[(4-benciloxi-3-benciloximetil)fenil]-2-bencilaminoetanol (Preparación 1) y 3,854 g (7,253 mmoles) de (a) a un frasco de reacción de 50 mL. Se añadió 30 mL de N, N-dimetilformamida. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 3,038 g (21,759 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 55-60 °C y la reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 12 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 5 mL de isopropanol al residuo para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 3,24 g del producto objetivo. El rendimiento fue 48,0 %. EM (m/z) 823,811.
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{4-[(R)-2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxietilamino]butil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 2,8 g (3,11 mmoles) de producto (b) en una caldera de reactor de hidrogenación, se añadió 30 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,7 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 12 horas, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con etanol. Se obtuvo 1,5 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 76,5 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 7,18-7,23 (m,5H), 6,96-7,01 (m,3H), 5,0 (s,1 H), 4,80 (s,2H), 4,74 (m,1H), 3,93 (s,2H), 3,68 (d,2H), 3,15 (m,1H), 2,90 (m,1H), 2,83 (m,1H), 2,55 (m,2H), 2,43 (s,1H), 2,35 (m,2H), 2,21 (s,1H), 2,10 (s,1H), 2,0 (m,3H), 1,79-1,81 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,55-1,61 (m,8H), 1,34-1,46 (m,6H); calculado para EM (m/z) de Caa^gBrNaOa: 633,66, hallado: 553,38 (M-Br).
Ejemplo 4
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}butil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000031_0002
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-(4-bromobutil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 3(a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-benciloxi)fenil]etilbencilamino}butil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 3(b).
Se añadieron 1,882 g (5,0 mmoles) de (R)-2-bencilamino-1-[(4-benciloxi-3-formamido)fenil]etanol (Preparación 4) y 2,66 g (5,0 mmoles) de (a) a un matraz de reacción de 50 mL, se añadió 30 mL de acetonitrilo. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,5 g (11,0 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 55-60 °C y la reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 12 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 5 mL de etanol al residuo para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 3,04 g del producto objetivo. El rendimiento fue 73,6 %. EM (m/z) 746,911.
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}butil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 3(c).
Se dispuso 2,9 g (3,42 mmoles) del producto (b) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 30 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,6 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,4­ 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 15 horas, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con etanol. Se obtuvo 1,5 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 67,8 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 8,21 (s,1H), 7,40 (m,1H), 7,18-7,23 (m,5H), 6,66-6,71 (m,2H), 5,0 (s,1H), 4,74 (m,1H), 4,0 (s,1H), 3,92 (s,2H), 3,68 (d,2H), 3,15 (m,1H), 2,91 (m,1 H), 2,83 (m,1H), 2,54 (m,2H), 2,42 (S,1H), 2,35 (m,2H), 2,10 (s,1H), 2,0 (m,3H), 1,79-1,81 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,55-1,61 (m,8H), 1,34-1,46 (m,6H); calculado para e M (m/z) de C33H4sBrN3O5: 646,65, hallado: 566,28.
Ejemplo 5
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(9-{-[(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}nonil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Metanosulfonato de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(9-{-[(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}nonil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000032_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(9-bromononil)-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 1 (a).
En un matraz de tres bocas de 250 mL, se añadió 35 mL de etanol absoluto y 5,0 g (15,85 mmoles) de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano (Preparación 2), se agitaron y se disolvieron. Entonces se añadió 60,69 g (212,2 mmoles) de 1,9-dibromononano, se agitó y reaccionó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se retiraron a presión reducida el etanol y el exceso de 1,9-dibromononano y el residuo cristalizó con diclorometano y éter de petróleo (1/3) obteniéndose 9,1 g del producto objetivo con un rendimiento de 95,4 %. EM (m/z) 520,18, 522,18.
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -9-{(R)-[2-hidroxi-2-(5-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilbencilamino}nonil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 2,02 g (5,0 mmoles) de 8-[(1R)-1-hidroxi-2-bencilamina]etil-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Preparación 5) y 3,0 g (5,0 mmoles) de (a) a un matraz de reacción de 50 mL, se añadió 30 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,0 g (7,35 mmoles) de carbonato de potasio anhidro. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 65-70 °C. La reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 12 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 5 mL de isopropanol al residuo para la liofilización por congelación, y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 3,56 g del producto objetivo. El rendimiento fue 77,0 %. EM (m/z) 844,35(M-Br).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(9-{-[(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}nonil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 3,4 g (3,67 mmoles) del producto (b) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 30 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,6 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 15 horas de reacción, se detuvo la absorción de hidrógeno, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 1,5 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 54,8 %. RMN H (5 ppm) (DMSO-d6) 8,0 (s,1H), 7,15-7,20 (m,5H), 6,60 (d,1H), 6,20 (d,1H), 5,0 (s,1H), 4,88 (s,2H), 4,73 (m,1H), 3,93 (s,1H), 3,68 (d,1 H), 3,14 (m,1H), 2,91 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,55 (m,2H), 2,36 (m,2H), 2,21 (s,1H), 2,10 (s,1H), 2,0 (m,2H), 1,96 (m,1 H), 1,79-1,80 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,55-1,61 (m,6H), 1,34-1,46 (m,10H), 1,27-1,29 (m,10H); calculado para EM (m/z) de C39H5sBrN3O6: 744,80, hallado: 664,35 (M-Br).
(d) Metanosulfonato de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-(9-{-[(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}nonil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se disolvió 0,56 g (0,75 mmoles) de producto (c) en 10 mL de metanol-agua (v/v 1:1), se añadió 0,10 g de óxido de plata, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se retiró por filtración el sólido resultante, el sólido se lavó con 5 mL de agua, los filtrados se combinaron, se concentraron a presión reducida para retirar parte del disolvente, se añadió 82 mg de ácido metanosulfónico, se agitó durante 10 minutos, se añadió 0,2 g de carbono activo a la disolución, se agitó continuamente durante 5 minutos, se filtró, el filtrado se concentró a sequedad y el residuo cristalizó con 3 mL de isopropanol obteniéndose 0,45 g del producto objetivo, con un rendimiento de 59,2 %. Análisis elemental de C40H61N3O9S (%) (valor calculado) C63,10 (63,21), H7,97 (8,09), N5,36 (5,53).
Se pueden sintetizar los siguientes compuestos usando métodos similares y materiales de partida descritos anteriormente.
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Preparación 6
4-Terc-butoxiformilamino-1-butanol
Se dispuso 318 g (3,0 moles) de carbonato sódico en un matraz de tres bocas de 3 L. Se añadieron 500 mL de dioxano y 500 mL de agua y se disolvieron. Se añadió 178 g (2,0 moles) de 4-amino-1 -butanol al matraz de reacción una vez, y se agitó uniformemente. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente 10 °C, y se añadió gota a gota 500 mL de disolución de dioxano que contenía 545 g (2,50 moles) de dicarbonato de di-terc-butilo. Se mantuvo la temperatura de reacción y la agitación continuó durante 4 horas. Se retiró el dioxano a presión reducida. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano tres veces (3x1000 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 343 g del producto objetivo con un rendimiento de 90,7 %. Preparación 7
4-terc-butoxiformilaminobutil-2-bromoetil éter
En un matraz de tres bocas de 500 mL, se añadió 37,8 g (0,20 moles) de 4-terc-butoxiformilamino-1-butanol y se disolvió en 200 mL de tetrahidrofurano. Se añadió 8,0 g (0,20 moles) de hidruro de sodio (60 %), se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota 75,2 g (0,40 moles) de 1,2-dibromoetano. Después de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 50 °C, y la reacción continuó durante 4 horas. Se retiraron a presión reducida el disolvente y el exceso de 1,2-dibromoetano. Se disolvió el residuo en 300 mL de acetato de etilo, se lavó con agua tres veces (3x100 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 48,5 g del producto objetivo con un rendimiento de 77,2 %.
Ejemplo 25
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-[2-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}butoxi)etil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000036_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(4-terc-butoxiformamidobutoxi)etil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
En un matraz de tres bocas de 250 mL, se añadieron 25 mL de etanol absoluto y 5,0 g (15,85 mmoles) de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano (Preparación 2), se agitaron y se disolvieron. Entonces se añadió 16,2 g (50,0 mmoles) de 4-terc-butoxiformilaminobutil-2-bromoetil éter (Preparación 7), se agitó y reaccionó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se retiró el etanol a presión reducida y el residuo cristalizó con diclorometano y n-hexano (2/1) obteniéndose 6,1 g del producto objetivo sólido con un rendimiento de 63,1 %. EM (m/z) 531,3 (M-Br).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(4-aminobutoxi)etil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 5,9 g (8,92 mmoles) de producto (a) en un matraz de una sola boca de 50 mL. Se añadió 30 mL de 2 moles de disolución de HBr-dioxano, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida y el sólido restante se neutralizó con N-metilmorfolina y se sometió a cromatografía en columna obteniéndose 3,3 g del producto objetivo con un rendimiento de 72,3 %. EM (m/z) 431,3 (M-Br).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-benciloxi)fenil]etilamino}butoxi)etil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 3,20 g (9,39 mmoles) del producto intermedio (R)-2-bromo-1-[(4-benciloxi-3-formilamino)fenil]etanol (Preparación 4) en un matraz de tres bocas de 50 mL. Se añadieron 3,20 g (6,26 mmoles) de (b), 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio anhidro y 5 mL de dioxano. La reacción se llevó a cabo en un baño de aceite a 100-110 °C durante 3 horas. El análisis por CCF mostró que el producto intermedio reaccionó completamente. El disolvente se consumió a presión reducida por una bomba de agua (45 °C, -0,095 MPa). El residuo se molió con un disolvente mixto de éter de petróleo y diclorometano (3/1) obteniéndose un sólido. El sólido cristalizó con isopropanol obteniéndose 3,8 g del producto objetivo con un rendimiento de 77,7 %. EM (m/z) 700,3 (M-Br)
(d) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}butoxi)etil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 3,50 g (4,48 mmoles) de producto (c) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 30 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,5 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,4­ 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 10 horas de reacción, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con etanol. Se obtuvo 1,8 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 58,2 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 8,20 (s,1H), 7,40 (m,1H), 7,18-7,23 (m,5H), 6,64-6,71 (m,2H), 5,0 (s,1H), 4,74 (m,1H), 4,0 (s,1H), 3,93 (s,1H), 3,67 (d,1H), 3,37-3,47 (m,4H), 3,15 (m,1H), 2,91 (m,1H), 2,83 (m, 1H), 2,53-2,55 (m,4H), 2,25 (m,2H), 2,10 (s,1H), 1,96-2,0 (m,3H), 1,75-1,81 (m,3H), 1,69 (m,2H), 1,56-1,60 (m,6H), 1,34-1,46 (m,6H); calculado para EM (m/z) de C35H52BrN3Os: 690,71, hallado: EM (m/z) 610,30 (M-Br).
Preparación 8
4-Terc-butoxiformamidabutil-5-bromopentil éter
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 7.
Preparación 9
4-Terc-butoxiformamidabutil-4-bromobutil éter
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 7.
Preparación 10
4-Terc-butoxiformamidabutil-3-bromopropil éter
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 7.
Preparación 11
2-Terc-butoxiformamidaetil-2-bromoetil éter
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 7.
Ejemplo 26
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[5-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}butoxi)pentil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000037_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[5-(4-terc-butoxifomiamidobutoxi)pentil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
En un matraz de tres bocas de 250 mL, se añadieron 25 mL de etanol absoluto y 5,0 g (15,85 mmoles) de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -azabiciclo[2,2,2]octano (Preparación 2), se agitó para la disolución. Entonces se añadió 17,58 g (52,0 mmoles) de 4-terc-butoxiformamidobutil-5-bromopentil éter (Preparación 8). La mezcla de reacción se agitó para reaccionar a 40 °C durante 4 horas. El etanol se retiró a presión reducida y el residuo cristalizó con diclorometano y n-hexano (2/1) obteniéndose 6,0 g del producto objetivo sólido con un rendimiento de 60,1 %. EM (m/z) 573,3 (M-Br).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(4-aminobutoxi)pentil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 5,9 g (9,02 mmoles) del producto (a) en un matraz de una sola boca de 50 mL, y se añadió 30 mL de 2 moles de disolución de HBr-dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida, y el sólido restante se neutralizó con N-metilmorfolina y se sometió a cromatografía en columna obteniéndose 3,2 g del producto objetivo con un rendimiento de 64,2 %. e M (m/z) 473,3 (M-Br).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[5-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}butoxi)pentil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 4,20 g (11,2 mmoles) de producto intermedio 8-[(1R)-1-hidroxi-2-bromo]etil-5-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Preparación 5(f)) en un matraz de tres bocas de 50 mL. Se añadieron 3,10 g (5,60 mmoles) de (b), 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio y 5 mL de dioxano. La reacción se llevó a cabo en un baño de aceite a 100-110 °C durante 3 h. El análisis por CCF mostró que el producto intermedio reaccionó completamente. El disolvente se consumió por debajo de 45 °C a presión reducida por una bomba de agua. El residuo se molió con un disolvente mixto de éter de petróleo y diclorometano (3/1) obteniéndose un sólido. El sólido cristalizó con isopropanol obteniéndose 3,9 g del producto objetivo con un rendimiento de 81,8 %. EM (m/z) 770,4(M-Br).
(d) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[5-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}butoxi)pentil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 3,80 g (4,47 mmoles) del producto (c) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 30 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,5 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,4­ 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 10 horas de reacción, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 1,9 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 55,8 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-ds) 8,0 (s,1 H), 7,18-7,20 (m,5H), 6,65 (d,1H), 6,20 (d,1 H), 5,0 (s,1H), 4,88 (s,2H), 4,74 (m,1 H), 3,93 (d,1H), 3,68 (d,1 H), 3,37-3,40 (m,4H), 3,15 (m,1H), 2,91 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,55 (m,2H), 2,36 (t,2H), 2,10 (s,1H), 1,98-2,0 (m,3H), 1,75­ 1,81 (m,4H), 1,69 (m,2H), 1,56-1. 60 (m,6H), 1,34-1,46 (m,12H), 1,29 (m,2H); calculado para EM (m/z) de C39H58BrN3O7: 760,80, hallado: EM (m/z) 680,35 (M-Br).
Ejemplo 27
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-[4-(4-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}butoxi)butil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000038_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[4-(4-terc-butoxiformamidobutoxi)butil-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 25(a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[4-(4-aminobutoxi)butil-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 25(b).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-[4-(4-{(R)-[2-(3-benciloxihidroximetil-4-benciloxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}butoxi)butil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 3,50 g (8,19 mmoles) de producto intermedio (R)-1-[(4-benciloxi-3-benciloximetil)fenil]-2-bromoetanol (Preparación 1(g)) en un matraz de tres bocas de 50 mL. Se añadieron 3,20 g (5,09 mmoles) de (b), 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio y 5 mL de dioxano. La reacción se llevó a cabo durante 3 horas a 100-110 °C en un baño de aceite. El análisis por c Cf mostró que el producto intermedio reaccionó completamente. El disolvente se consumió por debajo de 45 °C a presión reducida por una bomba de agua. El residuo se molió con un disolvente mixto de éter de petróleo y diclorometano (3/1) obteniéndose un sólido. El sólido cristalizó con isopropanol obteniéndose 4,1 g del producto objetivo con un rendimiento de 93,8 %. EM (m/z) 777,4 (M-Br).
(d) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[4-(4-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}butoxi)butil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 4,0 g (4,10 mmoles) del producto (c) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 30 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,8 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,4­ 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 20 horas de reacción, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con etanol. Se obtuvo 1,6 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 55,4 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 7,17-7,20 (m,5H), 6,95 (m,2H), 6,64 (d,1H), 5,0 (s,1H), 4,79 (s,2H), 4,74 (m,1H), 3,93 (d,1H), 3,67 (d,1H), 3,37-3,47 (t,4H), 3,14 (m,1H), 2,90 (m,1H), 2,84 (m, 1H), 2,53-2,55 (m,2H), 2,36 (m,2H), 1,96-2,0 (m,5H), 1,74-1,81 (m,4H), 1,69 (m,2H), 1,56-1,60 (m,6H), 1,34-1,46 (m,14H); calculado para EM (m/z) de C37H57BrN2O6: 705,76, hallado: 625,34 (M-Br).
Los siguientes compuestos se pueden preparar a partir de los materiales de partida anteriores según los métodos anteriores.
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Preparación 12
1,3-Bis(2-bromoetoxi)propano
Se disolvió 38 g (0,50 moles) de 1,3-propanodiol en 500 mL de tetrahidrofurano. Se añadió 40 g (1,0 mol) de hidruro de sodio (60 %). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió gota a gota 752 g (4,0 moles) de 1,2-dibromoetano. Después de la adición, se llevó a cabo la reacción de reflujo durante 3 horas, se retiraron el disolvente y el exceso de 1,2-dibromoetano a presión reducida. Se disolvió el residuo en 500 mL de diclorometano, se lavó con agua tres veces (3x200 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y el disolvente se retiró a presión reducida obteniéndose 80 g del producto objetivo con un rendimiento de 61 %.
Preparación 13
Bis(2-bromoetoxietil) éter
Se disolvió 42,4 g (0,40 moles) de bis(2-hidroxietil) éter en 400 mL de tetrahidrofurano. Se añadió 33,6 g (1,05 moles) de hidruro de sodio (60 %). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se añadió gota a gota 752 g (4,0 moles) de 1,2-dibromoetano. Después de la adición, se llevó a cabo la reacción de reflujo durante 5 horas, se retiraron el disolvente y el exceso de 1,2-dibromoetano a presión reducida. Se disolvió el residuo en 400 mL de diclorometano, se lavó con agua tres veces (3x200 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 70 g del producto objetivo con un rendimiento de 54,7 %.
Ejemplo 45
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etoxi)etoxi]etoxi}etil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000042_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-{2-[2-(2-etoxi)etoxi]etoxi}bromoetil)-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
En un matraz de tres bocas de 250 mL, se añadieron 30 mL de etanol absoluto, 6,0 g (19,02 mmoles) de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano (Preparación 2), se agitaron y se disolvieron. Entonces se añadió 243,6 g (760,8 mmoles) de bis(2-bromoetoxietil) éter (Preparación 13). La mezcla de reacción se agitó para reaccionar a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiró el etanol a presión reducida, el exceso de bis(2-bromoetoxietil) éter en el residuo se retiró por cromatografía en columna y el producto en bruto cristalizó con diclorometano y n-hexano (1/1) obteniéndose 9,3 g del producto objetivo con un rendimiento de 76,9 %. EM (m/z) 654,2, 656,2.
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-(3-benziloximetil-4-benciloxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etoxi)etoxi]etoxi}etil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadió 2,396 g (5,283 mmoles) de (R)-1-[(4-benciloxi-3-benciloximetil)fenil]-2-bencilaminoetanol (Preparación 1) y 3,46 g (5,283 mmoles) de (a) a un matraz de reacción de 50 mL. Se añadió 20 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,475 g (10,566 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 80 °C y la reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 3 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 5 mL de isopropanol al residuo para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 2,8 g del producto objetivo. El rendimiento fue 57,7 %. Calculado para Em (m/z) de C51H69BrN2O8: 918,0, hallado: 838,4 (M-Br).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etoxi)etoxi]etoxi}etil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 2,4 g (2,61 mmoles) de producto (b) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 30 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,5 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 20 horas de reacción, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 1,3 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 67,5 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 7,18-7,21 (m,5H), 6,59-6,95 (m,3H), 5,0 (s,1H), 4,79 (s,2H), 4,74 (m,1H), 3,93 (d,1H), 3,68 (d,1H), 3,47-3,54 (m,12H), 3,15 (m,1H), 2,90 (m,1H), 2,83 (m,1H), 2,72 (t,2H), 2,53 (m,2H), 2,36 (m,1H), 2,21 (S,1H), 2,10 (s,1H), 1,96-2,0 (m,3H), 1,79-1,81 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,69 (m,2H), 1,56-1,60 (m,6H), 1,33-1,45 (m,6H); calculado para EM (m/z) de C3/H57BrN2O8: 737,76, hallado: 657,3 (M-Br).
Ejemplo 46
Cloruro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{2-[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etoxi)etoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000043_0001
(a) Cloruro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]etil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
En un matraz de tres bocas de 250 mL, se añadieron 30 mL de etanol absoluto, 6,0 g (19,02 mmoles) de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano (Preparación 2), se agitaron y se disolvieron. Entonces se añadió 142,3 g (760,8 mmoles) de 1,2-bis(2-cloroetoxi)etano (Shanghai Hanhong Chemical). Se calentó la mezcla de reacción hasta 45 °C, se agitó y reaccionó durante 6 horas. Se retiró el etanol a presión reducida, se retiró el exceso de 1,2-bis(2-cloroetoxi)etano en el residuo por cromatografía en columna y el producto en bruto cristalizó con diclorometano y n-hexano (3/1) obteniéndose 8,3 g del producto objetivo con un rendimiento de 86,8 %. Calculado para EM (m/z) de C2sH41ClNO4: 502,51, hallado: 466,24(M-Cl), 468,23(M-Cl).
(b) Cloruro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-benciloxi)fenil]etilamino}etoxi)etoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadió 1,882 g (5,0 mmoles) de (R)-2-bencilamino-1-[(4-benciloxi-3-formamido)fenil]etanol (Preparación 4) y 2,568 g (5,0 mmoles) de (a) a un matraz de reacción de 50 mL. Se añadió 30 mL de acetonitrilo. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,5 g (11,0 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 75-80 °C y la reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 8 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 5 mL de isopropanol al residuo para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 2,4 g del producto objetivo. El rendimiento fue 63,8 %. Calculado para EM (m/z) de C42H58ClN3O7: 752,38, hallado: 716,84(M-Cl).
(c) Cloruro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etoxi)etoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 2,1 g (2,79 mmoles) del producto (b) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 25 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,4 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,4­ 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 10 horas de reacción, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 1,1 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 59,5 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-ds) 8,20 (s,1 H), 7,40 (dd,1H), 7,19-7,21 (m,5H), 6,64-6,76 (m,2H), 5,01 (s,1H), 4,73 (m,1H), 4,0 (s,1H), 3,93 (d,2H), 3,68 (d,2H), 3,47-3,54 (m,8H), 3,15 (m,1H), 2,90 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,72 (t,2H), 2,53 (d,2H), 2,10 (s,1H), 2,0 (m,3H), 1,79-1,81 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,68 (m,2H), 1,55-1,61 (m,6H), 1,34-1,46 (m,6H); calculado para EM (m/z) de C35H52ClN3O7 : 662,26, hallado: 626,74 (M-Cl).
Los siguientes compuestos se pueden preparar a partir de los materiales de partida anteriores según los métodos de los Ejemplos 45 y 46:
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Preparación 14
Alcohol 2-[(4-bromoetoxi)fenil]etílico
(a) 4-[2-Hidroxietil]fenol
Se disolvió 166 g (1,0 mol) de p-hidroxifenilacetato de metilo en 500 mL de metanol, se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 56,75 g (1,50 moles) de borohidruro de sodio en lotes y la adición se completó en aproximadamente 2 horas. La reacción continuó con agitación durante 2 horas. La detección por capa fina mostró que los materiales de partida reaccionaron completamente. Se retiró el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en agua que se ajustó para ser del pH de 2 añadiendo ácido clorhídrico 2 M. La disolución se extrajo con diclorometano tres veces (300 mLx3). Se combinaron los extractos y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo cristalizó con acetato de etilo y éter de petróleo (1/5). Se obtuvo 120,0 g del compuesto objetivo con un rendimiento de 86,9 %.
(b) Alcohol 2-[(4-bromoetoxi)fenil]etílico
Se disolvió 30 g (0,217 moles) del producto (a) en 300 mL de etanol. Se añadió 22,4 (0,26 moles) de bicarbonato sódico. Se añadió 188 g (1,0 mol) de 1,2-dibromoetano al mismo tiempo. Se calentó la mezcla de reacción y se agitó. La reacción se llevó a cabo a 50 °C durante 5 horas. Se retiraron el disolvente y el exceso de 1,2-dibromoetano a presión reducida. Se disolvió el residuo en 300 mL de diclorometano, se lavó con agua tres veces (100 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante. Se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 35,0 g del compuesto objetivo con un rendimiento de 65,8 %. m/z 245,01,247,05 (M+H).
Preparación 15
Alcohol 2-[(4-bromopropoxi)fenil]etílico
Se disolvió 30 g (0,217 moles) del producto de la preparación 14(a) en 300 mL de etanol. Se añadió 22,4 g (0,26 moles) de bicarbonato sódico. Se añadió 202 g (1,0 mol) de 1,3-dibromopropano al mismo tiempo. Se calentó la mezcla de reacción y se agitó. La reacción se llevó a cabo a 50 °C durante 6 horas. Se retiraron el disolvente y el exceso de 1,2-dibromopropano a presión reducida. Se disolvió el residuo en 300 mL de diclorometano, se lavó con agua tres veces (100 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante. Se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 40 g del compuesto objetivo con un rendimiento de 71,1 %. m/z 259,03, 261,04 (M+H).
Preparación 16
3-(4-Bromopropoxifenil)propanol
(a) 4-(3-Hidroxipropil)fenol
Se disolvió 45,0 g (0,25 moles) de p-hidroxifenilpropionato de metilo en 200 mL de metanol, se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 14,2 g (0,375 moles) de borohidruro de sodio en lotes, y la adición se completó en aproximadamente 1 hora. La reacción continuó con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La detección por capa fina mostró que los materiales de partida reaccionaron completamente. Se retiró el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en agua que se ajustó para ser del pH 2 añadiendo ácido clorhídrico 2 M. La disolución se extrajo con diclorometano tres veces (200 mLx3). Se combinaron los extractos y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo cristalizó con diclorometano y éter de petróleo (1/5). Se obtuvo 32,0 g del compuesto objetivo con un rendimiento de 84,2 %.
(b) 3-(4-Bromopropoxifenil)propanol
Se disolvió 30 g (0,197 moles) del producto (a) en 300 mL de etanol. Se añadió 22,4 (0,26 moles) de bicarbonato sódico. Se añadió 161,6 g (0,80 moles) de 1,3-dibromopropano al mismo tiempo. Se calentó la mezcla de reacción y se agitó. La reacción se llevó a cabo a 50 °C durante 5 horas. Se retiraron el disolvente y el exceso de 1,3-dibromopropano a presión reducida. Se disolvió el residuo en 250 mL de diclorometano, se lavó con agua tres veces (100 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 25 g del compuesto objetivo con un rendimiento de 46,5 %. m/z 273,03, 275,04 (M+H).
Preparación 17
Alcohol 4-bromopropoxibencílico
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 16(b), el rendimiento fue 75,1 %, m/z 245,01, 247,0 (M+H).
Preparación 18
1 -(4-Bromopropoxifenil)acetona
Se disolvió 45 g (0,30 moles) de 1-(4-hidroxifenil)acetona en 300 mL de etanol. Se añadió 62,1 g(0,45 moles) de carbonato de potasio. Se añadió al mismo tiempo 161,6 g (0,80 moles) de 1,3-dibromopropano. La mezcla de reacción se agitó. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 5 horas, y se retiraron el disolvente y el exceso 1,3-dibromopropano a presión reducida. Se disolvió el residuo en 250 mL de diclorometano, se lavó con agua tres veces (100 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 44,8 g del compuesto objetivo con un rendimiento de 52,5 %. m/z 285,01, 287,02 (M+H).
Preparación 19
1 -(4-Bromoetoxifenil)acetona
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 18. El rendimiento fue 62,3 %, m/z 271,03, 273,02 (M+H).
Preparación 20
Alcohol 4-bromopropoxi-3,5-diclorobencílico
(a) 4-Hidroxi-3,5-diclorobenzoato de metilo
Se disolvió 62,1 g (0,30 moles) de ácido 4-hidroxi-3,5-diclorobenzoico en 300 mL de metanol. Se añadió 3 g de ácido p-toluenosulfónico. Se calentó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 6 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en 500 mL de diclorometano, se lavó con agua tres veces (200 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente obteniéndose 56.3 g del producto objetivo con un rendimiento de 84,9 %. m/z 219,01 (M-H).
(b) Alcohol 4-hidroxi-3,5-diclorobencílico
Se disolvió 56 g (0,253 moles) de (a) en 300 mL de metanol, se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron en lotes 15,13 g (0,40 moles) de borohidruro de sodio, y la adición se completó en aproximadamente 1,5 horas. La reacción continuó con agitación durante 2 horas, la detección por capa fina mostró que los materiales de partida reaccionaron completamente. Se retiró el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en agua que se ajustó para ser del pH de 2 añadiendo ácido clorhídrico 2 M. La disolución se extrajo con diclorometano tres veces (200 mLx3). Se combinaron los extractos y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo cristalizó con diclorometano y éter de petróleo (1/5). Se obtuvo 30,3 g del compuesto objetivo en 62,0 % rendimiento. m/z 192,02 (M-H).
(c) Alcohol 4-bromopropoxi-3,5-diclorobencílico
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 16(b), el rendimiento fue 68,5 %, m/z 311,03 (M-H).
Preparación 21
4-(3-Bromopropoxi)acetofenona
Se disolvió 40,8 g (0,30 moles) de 4-hidroxiacetofenona en 400 mL de metanol. Se añadió 62,1 g (0,45 moles) de carbonato de potasio. Se añadió 161,6 g (0,80 moles) de 1,3-dibromopropano al mismo tiempo. La mezcla de reacción se agitó. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron el disolvente y el exceso de 1,3-dibromopropano a presión reducida. Se disolvió el residuo en 250 mL de diclorometano, se lavó con agua tres veces (100 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 44,8 g del compuesto objetivo con un rendimiento de 58,1 %. m/z 257,01, 259,01 (M+H).
Preparación 22
2-(4-Bromopropoxifenil)-2-propanol
(a) 2-(4-Benciloxifenil)-2-propanol
Se disolvió 62,3 g (0,25 moles) de 4-benciloxibromobenceno en 300 mL de tetrahidrofurano. Se añadió 6.3 g (0,263 moles) de magnesio metal bajo la protección de argón. Se añadió una cantidad catalítica de yodo. Se calentó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 30 minutos. Se añadió gota a gota 58 g (1 mol) de acetona. Después de la adición, la reacción de reflujo continuó durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Bajo enfriamiento en baño de hielo, se añadió gota a gota 132 mL de ácido clorhídrico 2 M, y se retiraron el tetrahidrofurano y el exceso de acetona a presión reducida. Se extrajo 3 veces la fase acuosa restante con etil éter (200 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro durante la noche. Se retiró por filtración el desecante y el filtrado se concentró a sequedad obteniéndose 38,8 g del producto objetivo con un rendimiento de 68,0 %. m/z 228,11.
(b) 2-(4-Hidroxifenil)-2-propanol
Se disolvió 35 g (0,153 moles) del producto (a) en 150 mL de metanol, se añadió 2,4 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,4-0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 4 horas de reacción, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida obteniéndose 18,8 g del producto objetivo con un rendimiento de 80,7 %. m/z 152,08.
(c) 2-(4-Bromopropoxifenil)-2-propanol
(b) Se disolvió 15,8 g (0,104 moles) del producto en 200 mL de metanol. Se añadió 31,1 g (0,225 moles) de carbonato de potasio. Se añadió 80,8 g (0,40 moles) de 1,3-dibromopropano al mismo tiempo. La mezcla de reacción se agitó. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 20 horas, y el disolvente y el exceso 1,3-dibromopropano se retiraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en 250 mL de diclorometano, se lavó con agua tres veces (100 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 24,8 g del compuesto objetivo con un rendimiento de 87,3 %. m/z 272,04, 274,0.
Preparación 23
4-(3-Bromopropoxi)propionilbenceno
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 22(c), el rendimiento fue 65,8 %, m/z 270,02, 272,02.
Preparación 24
1-[4-(2-Bromoetoxi)fenil]-2-metil-2-propanol
(a) 1 -[(4-benciloxi)fenil]-2-metil-2-propanol
Se disolvió 131,50 g (0,50 moles) de bromuro de 4-benciloxibencilo en 600 mL de tetrahidrofurano. Se añadió 12,6 g (0,526 moles) de magnesio metal bajo la protección de argón. Se añadió una cantidad catalítica de yodo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota 116 g (2,0 moles) de acetona. Después de la adición, la reacción continuó con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción con un baño de hielo, se añadió gota a gota 266 mL de ácido clorhídrico 2 M y se retiraron el tetrahidrofurano y el exceso de acetona a presión reducida. Se extrajo la fase acuosa restante 3 veces con diclorometano (400 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro durante la noche. Se retiró por filtración el desecante y el filtrado se concentró a sequedad obteniéndose 91,2 g del producto objetivo con un rendimiento de 75,28 %. m/z 242,31.
(b) 1 -[(4-Hidroxi)fenil]-2-metil-2-propanol
Se disolvió 88,0 g (0,363 moles) del producto (a) en 400 mL de metanol, se añadió 4,4 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,4-0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 5 horas de reacción, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo cristalizó con diclorometano/éter de petróleo (1:1) obteniéndose 53,4 g del producto objetivo con un rendimiento de 88,6 %. m/z 166,1.
(c) 1 -[4-(2-Bromoetoxi)fenil]-2-metil-2-propanol
Se disolvió 20,8 g (0,125 moles) del producto (b) en 200 mL de metanol. Se añadió 31,1 g (0,225 moles) de carbonato de potasio. Se añadió 75,2 g (0,40 moles) de 1,2-dibromoetano al mismo tiempo. La mezcla de reacción se agitó, se calentó hasta 50 °C para reaccionar durante 20 horas y se filtró. Se retiraron el disolvente y el exceso de 1,2-dibromoetano a presión reducida. Se disolvió el residuo en 250 mL de diclorometano, se lavó con agua tres veces (100 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 21,9 g del compuesto objetivo con un rendimiento de 80,3 %. m/z 272,04, 274,0.
Preparación 25
1-[4-(2-Bromopropoxi)fenil]-2-metil-2-propanol
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 24(b), el rendimiento fue 78,9 %, m/z 286,05, 288,0.
Preparación 26
3-Metil-4-(3-bromopropoxi)acetofenona
Se disolvió 30,38 g (0,20 moles) de 4-hidroxi-3-metilacetofenona en 300 mL de metanol. Se añadió 31,1 g (0,225 moles) de carbonato de potasio. Al mismo tiempo se añadió 121,2 g (0,60 moles) de 1,3-dibromopropano. Se agitó la mezcla de reacción y reaccionó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se retiraron el disolvente y el exceso de 1,3-dibromopropano a presión reducida. Se disolvió el residuo en 250 mL de diclorometano, se lavó con agua tres veces (100 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 28,3 g del compuesto objetivo con un rendimiento de 52,2 %. m/z 270,02, 272,0.
Preparación 27
3-Metoxi-4-(3-bromopropoxi)acetofenona
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 26, el rendimiento fue 65,8 %, m/z 286,02, 288,0.
Preparación 28
(R)-(-)-3-[(R)-2-Benciloxicarboxil-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano
Se disolvió 31,45 g (0,10 moles) del (e) producto de la Preparación 2 en 300 mL de diclorometano, se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 20,0 g de trietilamina con agitación durante 5 minutos. Se controló la temperatura de reacción para estar por debajo de 10 °C. Se añadió gota a gota 20,40 g (0,12 moles) de cloruro de benciloxiformilo. La reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se diluyó por 200 mL de diclorometano, se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico tres veces (200 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró una parte, de aproximadamente 350 mL, del disolvente a presión reducida. Añadiendo 200 mL de éter de petróleo, se enfrió el filtrado y cristalizó obteniéndose 40,50 g del compuesto objetivo con un rendimiento de 90,1 %. EM 449,26.
Ejemplo 57
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1-{2-[4-(2-{[(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Benzoato de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000049_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -[2-(4-hidroxietilfenoxi)etil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
En un matraz de tres bocas de 250 mL, se añadieron 30 mL de etanol absoluto y (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano (Preparación 28), se agitaron y se disolvieron. Entonces se añadió 69,9 g (285,3 mmoles) de alcohol (4-bromoetoxi)feniletílico (Preparación 14). Se agitó la mezcla de reacción y reaccionó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se retiró el etanol a presión reducida, se retiró el exceso de alcohol (4-bromoetoxi)fenetílico en el residuo por cromatografía en columna y el producto en bruto se cristalizó con diclorometano y n-hexano (2/1) obteniéndose 20,61 g del producto objetivo con un rendimiento de 75,4 %. EM (m/z) 614,23.
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -[2-(4-metilsulfoniloxietilfenoxi)etil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se disolvió 19,3 g (31,4 mmoles) de (a) producto en 150 mL de diclorometano. Se añadió 5,0 g (50,0 mmoles) de N-metilmorfolina. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo. Se añadió gota a gota 5,50 g (48,0 mmoles) de cloruro de metilsulfonilo. La reacción continuó con agitación a esta temperatura durante 4 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida y se obtuvieron 18,8 g del producto objetivo por cromatografía en columna con un rendimiento de 87,8 %, EM (m/z) 682,21.
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1-{2-[4-(2-{[(R)-[2-(3-benciloximetil-4-benciloxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 2,396 g (5,283 mmoles) de (R)-1-[(4-benciloxi-3-benciloximetil)fenil]-2-bencilaminoetanol (Preparación 1) y 3,57 g (5,283 mmoles) de (b) a un matraz de reacción de 50 mL. Se añadió 20 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,475 g (10,566 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 80 °C y la reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 5 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida. Se añadió 5 mL de isopropanol al residuo para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 2,85 g del producto objetivo. El rendimiento fue 51,87 %. Calculado para EM (m/z) de C61H61BrN2O8 : 1040,0, hallado: 959,4(M-Br).
(d) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -{2-[4-(2-{[(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 2,60 g (2,50 mmoles) del producto (c) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 18 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,5 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 24 horas de reacción, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 1,2 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 66,0 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 7,19-7,21 (m,5H), 7,01 (d,2H), 6,59-6,95 (m,5H), 5,0 (s,1H), 4,79 (s,2H), 4,74 (m,1H), 4,04 (t,2H), 3,93 (d,1H), 3,68 (d,1H), 3,15 (m,1H), 2,67-2,90 (m,8H), 1,96-2. 0 (m,5H), 1,79-1,81 (m,3H), 1,74 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,56-1,60 (m,6H), 1,34-1,45 (m,6H); calculado para e M (m/z) de C39H53BrN2O6: 725,75, hallado: 645,32 (M-Br).
(e) Benzoato de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se disolvió 0,545 g (0,75 mmoles) de producto (d) en 50 mL de agua, se adsorbió y se eluyó con una columna de intercambio aniónico alcalina fuerte. El eluyente se concentró hasta 50 mL a presión reducida. A la mezcla de reacción se añadió 2 mL de disolución de etanol que contenía 100 mg de ácido benzoico, se agitó durante 5 minutos y se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 0,42 g del producto objetivo con un rendimiento de 72,9 %. Análisis elemental (%) (valor calculado) C 71,98 (72,04), H 7,52 (7,62), N 3,61 (3,65).
Ejemplo 58
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}metil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000050_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -[3-(4-metilsulfoniloximetilfenoxi)propil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(b).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(8-benciloxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}metil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 2,0 g (5,0 mmoles) de 8-benciloxi-5-[(R)-2-bencilamino-1 -hidroxietil]-(1 H)-quinolin-2-ona (Preparación 2) y 3,20 g (5,0 mmoles) de (b) a un matraz de reacción de 50 mL. Se añadió 20 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,475 g (10,566 mmoles) de carbonato de potasio anhidro. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 80 °C. La reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 5 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción, y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 5 mL de isopropanol al residuo para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 2,6 g del producto objetivo. El rendimiento fue 52,6 %. Calculado para EM (m/z) de C56H64BrN3Ü8: 986,89, hallado: 906,35(M-Br).
(d) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}metil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 2,40 g (2,43 mmoles) de producto (c) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 20 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,5 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 15 horas de reacción, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 1,08 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 58,2 %.
RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 8,01 (s,1H), 7,35 (d,1H), 7,19-7,21 (m,5H), 6,95 (d,2H), 6,71 (d,1H), 6,57-6,65 (m,3H), 6,52 (d,1 H), 5,01 (s,1 H), 4,74 (m,1H), 3,94 (m,3H), 3,81 (t,2H), 3,68 (d,1H), 3,15 (m,1H), 2,90 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,36 (m,2H), 2,10 (s,1H), 2,0 (m,4H), 1,79-1,82 (m,5H), 1,75 (m,1H), 1,68 (m,2H), 1,56-1,60 (m,6H), 1,35-1,46 (m,6H).
Calculado para EM (m/z) de C41H52BrN3O6: 762,772, hallado: 682,30 (M-Br).
Ejemplo 59
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[(3,5-dicloro-4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}metil)fenoxi)propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000051_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -{3-[3,5-dicloro-4-(hidroximetil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -{3-[3,5-dicloro-4-(metanosuloniloximetil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(b).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[(3,5-dicloro-4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-benciloxi)fenil]etilamino}metil)fenoxi)propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 1,882 g (5,0 mmoles) de (R)-2-bencilamino-1-[(4-benciloxi-3-formamido)fenil]etanol (Preparación 4) y 3,69 g (5,0 mmoles) de (b) a un matraz de reacción de 50 mL, se añadió 30 mL de acetonitrilo. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,5 g (11,0 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 65-70 °C. La reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 10 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción, y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 5 mL de isopropanol al residuo para la liofilización por congelación, y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 2,92 g del producto objetivo. El rendimiento fue 56,6 %. Calculado para EM (m/z) de C54H62BrCl2N3Oe: 1031,76, hallado: 950,27(M-Br).
(d) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[(3,5-dicloro-4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}metil)fenoxi)propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 2,80 g (2,71 mmoles) del producto (c) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 30 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,8 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,4­ 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 15 horas de reacción, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 1,38 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 63,1 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-ds) 8,20 (s,1 H), 7,40 (m,1H), 7,18-7,21 (m,5H), 6,84 (d,2H), 6,64-6,76 (m,2H), 5,01 (s,1H), 4,73 (m,1H), 4,01 (s,1H), 3,93 (m,3H), 3. 81 (d,2H), 3,68 (d,1H), 3,15 (m,1H), 2,90 (m,1H), 2,83 (m,1H), 2,36 (m,2H), 2,10 (s,2H), 1,98-2,0 (m,3 H), 1,79-1,81 (m,5H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,55-1,61 (m,6H), 1,34-1,46 (m,6H); calculado para EM (m/z) de C39H5üBrCl2N3O6: 807,64, hallado: 726,22 (M-Br).
Ejemplo 60
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)[-2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}isobutil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000052_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -{2-[4-(2-hidroxi-2-metil)propilfenoxi]etil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -{2-[4-(2-metilsulfoniloxi-2-metil)propilfenoxi]etil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(b).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-[(6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}isobutil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 2,02 g (5,0 mmoles) de 8-[(1R)-1-hidroxi-2-bencilamina]etil-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Preparación 5) y 3,57 g (5,0 mmoles) de (b) a un matraz de reacción de 50 mL. Se añadió 30 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,0 g (7,35 mmoles) de carbonato de potasio anhidro. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 55-60 °C. La reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 10 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción, y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 10 mL de isopropanol al residuo para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 2,98 g del producto objetivo. El rendimiento fue 58,5 %.
Calculado para EM (m/z) de C57H68BrN3Og: 1018,93, hallado: 938,38 (M-Br).
(d) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-feniletoxi]-1 -{2-[4-(2-{(R)-2-hidroxi-2-[(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}isobutil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 2,80 g (2,75 mmoles) de producto (c) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 20 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,8 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 12 horas de reacción, se detuvo la absorción de hidrógeno, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 1,46 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 66,8 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-da) 8,01 (s,1H), 7,18-7,20 (m,5H),7,01 (d,2H), 6,72 (d,2H), 6,65 (d,1H), 6,20 (d,1H), 5,01 (s,1H), 4,87 (s,2H), 4,74 (m,1H), 4,04 (t,2H), 3,93 (s,1H), 3,68 (d,1H), 3,14 (m,1H), 2,91 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,78 (t,2H), 2,59 (s,2H), 2,10 (m,2H), 2,0 (m,2H), 1,96 (m,1H), 1,79-1,81 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,56-1,60 (m,6H), 1,34-1,46 (m,6H),1,15 (s,6H).
Calculado para EM (m/z) de C42H56BrN3O7: 794,93, hallado: 714,33(M-Br).
Preparación 29
(R)-1-[(4-Hidroxi-3-hidroximetil)fenil]-2-aminoetanol
Se disolvió 44 g (0,10 moles) del producto (g) de la Preparación 1 en 300 mL de metanol en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 6,6 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa, la absorción de hidrógeno se detuvo después de que la reacción de hidrogenación se llevara a cabo a temperatura ambiente durante 20 horas, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 15,6 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 85,1 %. EM (m/z) 182,09 (M-H).
Preparación 30
8-Hidroxi-5-[(R)-2-amino-1 -hidroxietil]-1 H-quinolin-2-ona
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 29 usando el producto (f) de la Preparación 3. Preparación 31
(R)-2-Amino-1-[(4-hidroxi-3-formamido)fenil]etanol
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 29 usando el producto (d) de la Preparación 4.
Preparación 32
8-[(1 R)-1 -Hidroxi-2-amino]etil-6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 29 usando el producto (g) de la Preparación 5. Ejemplo 61
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi]-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000053_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(4-acetonilfenoxi)etil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi]-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 3(b).
Se añadieron 0,981 g (5,0 mmoles) de (R)-2-amino-1-[(4-hidroxi-3-formamido)fenil]etanol (Preparación 31) y 2,86 g (5,0 mmoles) de (a) a un matraz de reacción de 50 mL, se añadió 50 mL de diclorometano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,27 g (6,0 mmoles) de triacetilborohidruro de sodio, y se añadió 1 gota de ácido acético para la catálisis. La mezcla de reacción reaccionó durante 24 horas a temperatura ambiente, y la detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción, y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 5 mL de etanol al residuo para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 1,56 g del producto objetivo. El rendimiento fue 73,6 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 8,20 (s,1 H), 7,40 (m,1 H), 7,18-7,20 (m,5H), 7,01 (d,2H), 6,72 (d,2H), 6,66-6,71 (m,2H), 5,0 (s,1H), 4,74 (m,1H), 4,04 (t,2H), 4,0 (s,1 H), 3,92 (d,1 H), 3,67 (d,1H), 3,15-3,18 (m,2H), 2,91 (m,1H), 2,78 (t,2H), 2,54 (m,2H), 2,76-2,51 (dd,2H), 2,10 (s,1 H), 1,96-2,0 (m,4H), 1,79-1,81 (m,3 H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,55-1,61 (m,6H), 1,34-1,46 (m,6H), 1,10 (d,3H); calculado para EM (m/z) de C4üH54BrN3O6: 752,78, hallado: 671,32 (M-Br).
(c) Preparación del compuesto 61 -S y el compuesto 61 -R
Se disolvió 0,80 g de producto (b) en 5 mL de metanol, se separó y se purificó con una columna de preparación, se llevó a cabo elución en gradiente usando el acetonitrilo y agua mixto, para recoger, respectivamente, los componentes 61-S y 61-R, se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo cristalizó con etanol obteniéndose 0,28 g del compuesto (61-S) y 0,31 g del compuesto (63-R).
Ejemplo 62
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}propiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000054_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[3-(4-propionilfenoxi)propil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}propiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se suspendió 1,27 g (6,0 mmoles) de triacetilborohidruro de sodio en 50 mL de diclorometano, se añadieron 1.10 g (5,0 mmoles) de 8-hidroxi-5-[(R)-2-amino-1 -hidroxietil]-1 H-quinolin-2-ona (Preparación 30) y 3,0 g (5,0 mmoles) de (a) y se añadió 1 gota de ácido acético para la catálisis. La reacción continuó con agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 8 mL de isopropanol al residuo para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 2,3 g del producto objetivo. El rendimiento fue 58,2 %.
RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 8,01 (s,1H), 7,36 (d,1H), 7,19-7,21 (m,5H), 7,02 (d,2H), 6,71 (m,3H), 6,56 (d,1H), 6,52 (d,1 H), 5,01 (s,1 H), 4,74 (m,1H), 3,94-3. 90 (m,4H), 3,67 (d,1H), 3,16 (m,1H), 2,91 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,36 (m,2H), 2.10 (s,1 H), 2,0 (m,3H), 1,79-1,81 (m,5H), 1,75-1,74 (m,3H), 1,69 (m,2H), 1,55-1,61 (m,6H), 1,35-1,46 (m,6H), 0,96 (t,3H).
Calculado para EM (m/z) de C43H56BrN3O6: 790,82, hallado: 719,32(M-Br).
(c) Preparación del compuesto 62-S y el compuesto 62-R
Se disolvió 1,10 g de producto (b) en 10 mL de metanol, se separó y purificó con una columna de preparación. Se llevó a cabo elución en gradiente usando el acetonitrilo y agua mixto para recoger respectivamente los eluyentes de los componentes 62-S y 62-R. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol obteniéndose 0,35 g de compuesto (62-S) y 0,30 g de compuesto (62-R), respectivamente.
Ejemplo 63
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[(4-(3-metil-1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000054_0002
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[(4-acetil-3-metil)fenoxi]propil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio bromuro
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[(4-(3-metil-1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se suspendió 1,27 g (6,0 mmoles) de triacetilborohidruro de sodio en 50 mL de diclorometano, se añadieron 1,12 g (5,0 mmoles) de 8-hidroxi-5-[(R)-2-amino-1-hidroxietil]-(1H)-quinolin-2-ona (Preparación 32) y 2,93 g (5,0 mmoles) de (a) y se añadió 1 gota de ácido acético para la catálisis. La reacción continuó con agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, el residuo se añadió con 6 mL de etanol para la liofilización por congelación, y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 1,86 g del producto objetivo. El rendimiento fue 46,8 %.
RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 8,02 (s,1H), 7,19-7,21 (m,5H), 6,82 (m,2H), 6,65-6,60 (m,2H), 6,20 (d,1H), 5,0 (s,1H), 4,88s,2H), 4,74 (m,1H), 4,08 (q,1H), 3,94 (m,3H), 3,68 (d,1H), 3,15 (m,1H), 2,91 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,35 (m,4H), 2,09 (m,1 H), 2,0 (m,2H), 1,96 (m,1H), 1,79-1,81 (m,5H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,56-1,60 (m,6H), 1,34-1,46 (m,9H).
Calculado para EM (m/z) de C42H56BrN3O7: 794,81, hallado: 714,30 (M-Br).
(c) Preparación del compuesto 63-S y el compuesto 63-R
Se disolvió 0,60 g de producto (b) en 3 mL de metanol, se separó y se purificó con una columna de preparación. Se llevó a cabo elución en gradiente usando el acetonitrilo y agua mixto para recoger los componentes 63-S y 63-R. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol obteniéndose 0,146 g del compuesto 63-S y 0,187 g del compuesto 63-R, respectivamente.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar usando los materiales de partida descritos anteriormente y métodos similares.
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Preparación 33
1,4-Bis(3-bromopropoxi)benceno
Se disolvió 110,1 g (1,0 mol) de 1,4-hidroquinona en 800 mL de metanol, se añadieron 606 g (3,0 moles) de 1,3-dibromopropano y 276 g (2,0 moles) de carbonato de potasio anhidro. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 horas, y se detuvo la reacción. Se retiró el sólido por filtración, y se retiró el disolvente de la disolución a sequedad a presión reducida. Se añadió 500 mL de acetato de etilo para la disolución, y se lavó con agua tres veces (200 mLx3). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y el filtrado se concentró a sequedad. Se obtuvo 209 g del producto objetivo con un rendimiento de 59,4 %, m/z 351,95.
Preparación 34
2-Metoxi-1,4-bis(3-bromopropoxi)benceno
Se disolvió 98,1 g (0,70 moles) de 2-metoxi-1,4-hidroquinona en 600 mL de metanol. Se añadieron 404 g (2,0 moles) de 1,3-dibromopropano y 207 g (1,50 moles) de carbonato de potasio anhidro. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas y se detuvo la reacción. Se retiró el sólido por filtración. Se retiraron el metanol y el exceso de 1.3- dibromopropano de la disolución a sequedad a presión reducida. Se añadió 400 mL de acetato de etilo para la disolución, se lavó con agua tres veces (200 mLx3). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro durante la noche. Se retiró por filtración el desecante y el filtrado se concentró a sequedad. Se obtuvo 189 g del producto objetivo con un rendimiento de 49,5 %, m/z 381,96.
Preparación 35
1.4- Bis(2-bromoetoxi)benceno
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 32.
Preparación 36
Alcohol 2-metoxi-5-cloro-4-(3-bromopropionamido)bencílico
(a) Clorhidrato de 2-metoxi-5-cloro-4-amino benzoato de metilo
Se dispuso 500 mL de metanol absoluto en un matraz de tres bocas de 1000 mL, se enfrió a aproximadamente -5 °C en un baño de hielo-sal. Se añadió gota a gota 130 mL de cloruro de tionilo. Después de finalizar la adición gota a gota, se añadió 100,5 g (0,50 moles) de ácido 2-metoxi-5-cloro-4-aminobenzoico con agitación, el sólido no se disolvió completamente, la mezcla de reacción se calentó naturalmente hasta temperatura ambiente, la reacción continuó con agitación durante 24 horas y se filtró el sólido y se recogió. El sólido se disolvió calentando con 250 mL de metanol, se congeló para la cristalización, se filtró para recoger el sólido y se secó obteniéndose 94,9 g del producto objetivo con un rendimiento de 75,7 %.
(b) 2-Metoxi-5-cloro-4-(3-bromopropionamido)benzoato de metilo
Se disolvió 94,0 g (0,373 moles) del producto (a) en 300 mL DMF. Se añadió 37,4 g (0,373 moles) de N-metilmorfolina. Se enfrió la mezcla de reacción y se agitó durante 10 minutos en un baño de hielo. Se añadieron 57,1 g (0,373 moles) de ácido 3-bromopropiónico y 103 g (0,50 moles) de diciclohexilcarbodiimida. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente Después de finalizar la adición, la reacción continuó con agitación durante 24 horas y se retiró el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en 300 mL de acetato de etilo, se retiró el sólido por filtración y el sólido se lavó con 200 mL de acetato de etilo tres veces. Se combinaron las disoluciones de acetato de etilo, se lavaron con disolución saturada de bicarbonato sódico tres veces (150 mLx3), se lavaron con agua tres veces (150 mLx3) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante y el filtrado se concentró a sequedad obteniéndose 108,3 g del producto objetivo con un rendimiento de 82,8 %, m/z 348,97, 350,97.
(c) Alcohol 2-metoxi-5-cloro-4-(3-bromopropionamido)bencílico
Se disolvió 107 g (0,306 moles) del producto (b) en 400 mL de metanol, se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 18,9 g (0,50 moles) de borohidruro de sodio en lotes, y la adición se completó en aproximadamente 1 hora. Después de finalizar la adición, la reacción continuó con agitación a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente, y se mantuvo en la reacción durante 4 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en 500 mL de diclorometano, se lavó 3 veces con agua (150 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, y el filtrado se concentró a sequedad obteniéndose 77,9 g del producto objetivo con un rendimiento de 78,9 %. m/z 320,98, 322,97.
Preparación 37
Alcohol 2-metoxi-4-(3-bromopropionamido)bencílico
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 36.
Preparación 38
Alcohol 3-metil-4-(3-bromopropionamido)bencílico
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 36.
Preparación 39
Alcohol 4-(3-bromopropionamido)bencílico
El compuesto anterior se preparó según el método de la Preparación 36.
Preparación 40
1.1- Dimetoxi-1 -[4-(2-bromoetoximetil)fenil]etano
(a) 1,1-Dimetoxi-1-(4-metoxiformil)feniletano
Se disolvió 89 g (0,50 moles) de 4-acetilbenzoato de metilo en 400 mL de metanol. Se introdujo 20 g de cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y reaccionó durante 4 horas, y terminó la reacción. Se retiraron el exceso de metanol y gas cloruro de hidrógeno a presión reducida. Se disolvió el residuo en 400 mL de diclorometano, se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico 3 veces (150 mLx3), se lavó 3 veces con agua (150 mLx3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró por filtración el desecante, se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 100,80 g del producto objetivo, con un rendimiento de 90,0 %, m/z 224,1.
(b) 1,1-Dimetoxi-1-(4-hidroximetil)feniletano
Se disolvió 98,0 g (0,437 moles) del producto (a) en 300 mL de metanol, se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 37,6 g (1,0 mol) de borohidruro de sodio en lotes, y la adición se completó en 2 horas. Después de finalizar la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y la reacción continuó con agitación durante 2 horas. Se retiró el metanol a presión reducida, se disolvió el residuo con 400 mL de diclorometano, se lavó la fase de diclorometano con agua tres veces (150 mLx3), se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 68,80 g del producto objetivo, con un rendimiento de 80,2 %, m/z 196,1.
(c) 1,1-Dimetoxi-1 -[4-(2-bromoetoximetil)fenil]etano
Se disolvió 67,0 g (0,341 moles) del producto (b) en 300 mL de tetrahidrofurano. Se añadió 15,0 g (0,375 moles) de hidruro de sodio (60 %). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió gota a gota 263,2 g (1,40 moles) de 1,2-dibromoetano. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas Después de finalizar la adición, se retiró el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo con 400 mL de diclorometano y se lavó la fase de diclorometano con agua tres veces (150 mLx3). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 88,90 g del producto objetivo con un rendimiento de 86,0 %, m/z 302,0 (M-H).
Preparación 41
1,4-Bis(2-bromoetoximetil)benceno
(a) 1,4-Bis(hidroximetil)benceno
Se disolvió 138,0 g (0,75 moles) de tereftalato de dimetilo en 400 mL de metanol, se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 75,20 g (2,0 moles) de borohidruro de sodio en lotes, y la adición se completó en 2 horas. Después de la adición, se calentó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 4 horas. Se retiró el metanol a presión reducida, se disolvió el residuo con 500 mL de diclorometano, se lavó la fase de diclorometano con agua tres veces (150 mLx3), se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 80,80 g del producto objetivo, con un rendimiento de 77,9 %, m/z 138,07.
(b) 1,4-Bis(2-bromoetoximetil)benceno
Se disolvió 78,0 g (0,565 moles) del producto (a) en 500 mL de tetrahidrofurano. Se añadió 24,86 g (0,622 moles) de hidruro de sodio, se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió gota a gota 526,4 g (2,80 moles) de 1.2- dibromoetano. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas. Después de finalizar la adición, el disolvente y el exceso de 1,2-dibromoetano se retiraron a presión reducida, y se disolvió el residuo en 800 mL de diclorometano. Se lavó la fase de diclorometano con agua tres veces (250 mLx3), se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró por filtración el desecante y se retiró el disolvente a presión reducida obteniéndose 138,80 g del producto objetivo con un rendimiento de 69,8 %, m/z 352,0.
Ejemplo 113
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propoxi)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000074_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(3-bromopropoxi)fenoxi]propil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el Ejemplo 3(a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-benciloxi)fenil]etilbencilamino}propoxi)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 1,882 g (5,0 mmoles) de (R)-2-bencilamino-1-[(4-benciloxi-3-formamido)fenil]etanol (Preparación 4) y 3,38 g (5,0 mmoles) de (a) a un matraz de reacción de 50 mL, se añadió 30 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,5 g (11,0 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 55-60 °C, y la reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 12 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, al residuo se añadió 10 mL de isopropanol para la liofilización por congelación, y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 3,26 g del producto objetivo. El rendimiento fue 67,7 %. Calculado para EM (m/z) de C55H68BrN3Ü7: 963,0, hallado: 883,4 (M-Br).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propoxi)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 3,10 g (3,22 mmoles) del producto (b) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 30 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,6 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,4­ 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 20 horas de reacción, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 1,38 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 54,7 %.
RMN 1H (5 ppm) (DMSO-ds)8,21 (s,1H), 7,40 (m,1H), 7,18-7,23 (m,5H), 6,66-6,71 (m,2H), 5,0 (s,1H), 4,74 (m,1H), 4,0 (s,1 H), 3,92 (s,2H), 3,68 (d,2H), 3,15 (m,1H), 2,91 (m,1H), 2,83 (m,1H), 2,54 (m,2H), 2,42 (S,1H), 2,35 (m,2H), 2,10 (s,1 H), 2,0 (m,3H), 1,79-1,81 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,55-1,61 (m,8H), 1,34-1,46 (m,6H); calculado para e M (m/z) de C41H56BrN3O7: 782,8, hallado: 702,3 (M-Br).
Ejemplo 114
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}ethyoxil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octiIonio
Figure imgf000074_0002
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-bromoetioxil)fenoxi]etil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 1 (a)
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-benciloximetil-4-benciloxi)fenil-2-hidroxi]etilbencilamino}etioxi)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 2,40 g (5,28 mmoles) de (R)-1 -[(4-benciloxi-3-benciloximetil)fenil]-2-bencilaminoetanol (Preparación 1) y 3,38 g (5,28 mmoles) de (a) a un matraz de reacción de 50 mL, se añadió 20 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,475 g (10,60 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 65-70 °C, y la reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 8 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se disolvió el residuo en isopropanol y se congeló para la cristalización, y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 3,42 g del producto objetivo. El rendimiento fue 64,0 %. Calculado para EM (m/z) de C6üH71BrN2O7: 1012,1, hallado: 932,4 (M-Br).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}ethyoxil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 3,30 g (3,26 mmoles) de producto (b) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 20 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,8 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 10 horas de reacción, se detuvo la reacción. El catalizador se retiró por filtración. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. Se disolvió el residuo con isopropanol y se congeló para la cristalización. Se obtuvo 1,38 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 57,1 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 7,19-7,22 (m,5H), 6,95-7,01 (m,2H), 6,66 (d,2H), 6,63-6,59 (m,3H), 5,0 (s,1H), 4,79 (s,2H), 4,74 (m,1 H), 4,04 (t,2H), 4,06 (t,2H), 3,93 (d,1H), 3,68 (d,1H), 3,15 (m,1H), 2,97 (t,2H), 2,90 (m,1H), 2,74 (m,1H), 2,78 (t,2H), 2,21 (S,1H), 2,10 (s,1H), 2,0 (m,3H), 1,79-1,81 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,56-1,60 (m,6H), 1,34-1,46 (m,6H); calculado para EM (m/z) de C3gH53BrN2O7: 741,8, hallado: 661,3 (M-Br).
Ejemplo 115
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{3-[5-cloro-2-metoxi-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000075_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -{3-[(5-cloro-2-metoxi-4-hidroximetil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[5-cloro-2-metoxi-4-metanosuloniloximetil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(b).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[5-cloro-2-metoxi-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(8-benciloxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilbencilamino}metil)anilino]oxopropil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 2,0 g (5,0 mmoles) de 8-benciloxi-5-[(R)-2-bencilamino-1 -hidroxietil]-(1 H)-quinolin-2-ona (Preparación 2) y 4,28 g (5,0 mmoles) de (b) a un matraz de reacción de 50 mL, se añadió 30 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,475 g (10,57 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 65-70 °C. La reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 5 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en 10 mL de etanol, se congeló y cristalizó. Se filtró el sólido y se secó obteniéndose 2,96 g del producto objetivo. El rendimiento fue 51,2 %. Calculado para EM (m/z) de C64H70BrClN4O9: 1154,49, hallado: 1073,86 (M-Br).
(d) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{3-[5-cloro-2-metoxi-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 2,88 g (2,49 mmoles) de producto (c) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 20 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,7 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa y la temperatura fue a temperatura ambiente. Después de 18 horas de reacción, se detuvo la absorción de hidrógeno, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y se disolvió el residuo y cristalizó con etanol. Se obtuvo 1,48 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 70,7 %.
RMN 1H (5 ppm) (DMSO-ds) 8,10 (s,1H), 8,01 (s,1H), 7,36 (d,1H), 7,18-7,21 (m,5H), 6,97 (d,1H), 6,94 (d,1H), 6,71 (d,1 H), 6,52 (d,1 H), 5,0 (s,1H), 4,74 (m,1H), 3,93 (m,1H), 3,81 (d,2H), 3,73 (s,3H), 3,68 (d,1H), 3,15 (m,1H), 2,90 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,74 (t,2H), 2,33 (t,2H), 2,05 (s,1 H), 2,0 (m,4H), 1,79-1,81 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,68 (m,2H), 1,56­ 1 .60 (m,6H), 1,35-1,46 (m,6H).
Calculado para EM (m/z) de C42H52BrClN4O7: 840,24, hallado: 759,77 (M-Br).
Ejemplo 116
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-({(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000076_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[3-(4-hidroximetilanilino)oxopropil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-[3-(4-metilsulfoniloximetilanilino)oxopropil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 57(b).
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-benciloxiformoxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-({(R)-[2-hidroxi-2-(6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilbencilamino}metil)anilinoformil]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 2,02 g (5,0 mmoles) de 8-[(R)-1-hidroxi-2-bencilamina]etil-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Preparación 5) y 3,96 g (5,0 mmoles) a un matraz de reacción de 50 mL, se añadió 30 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,0 g (7,35 mmoles) de carbonato de potasio anhidro, la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 65-70 °C. La reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 10 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, el residuo se añadió con 10 mL de alcohol isopropílico para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 2,88 g del producto objetivo. El rendimiento fue 60,0 %.
Calculado para EM (m/z) de C62H69BrN4Og: 1094,0, hallado: 1014,38 (M-Br).
(d) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-({(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 2,70 g (2,47 mmoles) del producto (c) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 20 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,6 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno y la presión se mantuvo a 0,43 MPa. Después de llevar a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se detuvo la absorción de hidrógeno y se detuvo la reacción. El catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad y el residuo cristalizó con isopropanol. Se obtuvo 1,26 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 65,4 %.
RMN 1H (5 ppm) (DMSO-ds) 8,05 (s,1H), 8,0 (s,1H), 7,52 (d,2H), 7,19-7,21 (m,5H), 7,04 (d,2H), 6,65 (d,1H), 6,20 (d,1H), 5,0 (s,1H), 4,88 (s,2H), 4,74 (m,1H), 3,93 (d,1H), 3,81 (d,2H), 3,68 (d,1H), 3,15 (m,1H), 2,91 (m,1H), 2,84 (m,1 H), 2,74 (t,2H), 2,33 (t,2H), 2,10 (m,2H), 2,0 (m,2H), 1,96 (m,1H), 1,79-1,81 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,56-1,60 (m,6H), 1,34-1,46 (m,6H).
Calculado para EM (m/z) de C4üH51BrN4O7: 779,76, hallado: 700,33 (M-Br).
Ejemplo 117
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etiliden)benciloxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000077_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1-{2-[4-(1,1-dimetoxietil)benciloxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
El compuesto anterior se preparó según el método del Ejemplo 1 (a).
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etiliden)benciloxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 0,981 g (5,0 mmoles) de (R)-2-amino-1-[(4-hidroxi-3-formamido)fenil]etanol (Preparación 30) y 3,09 g (5,0 mmoles) de (a) a un matraz de reacción de 250 mL, se añadió 50 mL de diclorometano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 2,54 g (12,0 mmoles) de triacetilborohidruro de sodio, y se añadió 1 gota de ácido acético para la catálisis. La mezcla de reacción reaccionó durante 24 horas a temperatura ambiente, y la detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción, y se filtró la mezcla de reacción para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, se añadió 5 mL de etanol al residuo para la liofilización por congelación y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 1,62 g del producto objetivo. El rendimiento fue 43,0 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-d6) 8,21 (s,1 H), 7,40 (m,1 H), 7,18-7,20 (m,5H), 7,14 (d,2H)7,05 (d,2H), 6,76 (dd,1H), 6,64 (dd,1H), 5,0 (s,1H), 4,74 (m,1H), 4,63 (s, 2H), 4,08 (m,1H), 4,0 (s,1H), 3,93 (d,1 H), 3,68 (d,1 H), 3,47 (t,2H), 3,15 (m,1H), 2,91 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,53 (t,2H), 2,10 (s,1H), 1,96-2,0 (m,3H), 1,79­ 1,81 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,55-1,61 (m,6H), 1,34-1,46 (m,6H), 1,38 (d,3H); calculado para EM (m/z) de C4üH54BrN3O6: 752,78, hallado: 672,32 (M-Br).
(c) Resolución del isómero 117-S y el isómero 117-R
Figure imgf000077_0002
Se disolvió 0,80 g de producto (b) en metanol, se separó con una columna de preparación, la elución en gradiente se llevó a cabo con metanol y agua, se recogieron los picos componente del isómero S e isómero R, respectivamente, se drenó a presión reducida, el residuo se recristalizó con etanol obteniéndose 0,24 g del isómero S y 0,28 g del isómero R.
Ejemplo 118
Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-ona-8-il)] etilamino}etoximetil)benciloxi]etil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
Figure imgf000078_0001
(a) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-bromoetoximetil)benciloxi]etil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se preparó el compuesto anterior según el método del Ejemplo 1 (a).
En un matraz de tres bocas de 250 mL, se añadió 35 mL de etanol absoluto, se añadió 5,0 g (15,85 mmoles) de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-azabiciclo[2,2,2]octano (Preparación 2). Después de que la mezcla de reacción se agitara para la disolución, se añadió 44,66 g (126,3 mmoles) de 1,4-bis(2-bromoetoximetil)benceno (Preparación 40). La reacción se llevó a cabo con agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se retiró el etanol a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna obteniéndose 8,50 g del producto objetivo con un rendimiento de 80,4 %. EM (m/z) 686,18, 688,17.
(b) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-2-hidroxi-2-(5-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilbencilamino}etoximetil)benciloxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se añadieron 2,02 g (5,0 mmoles) de 8-[(1R)-1-hidroxi-2-bencilamina]etil-6-benciloxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Preparación 5) y 3,38 g (5,0 mmoles) de (a) a un matraz de reacción de 50 mL, se añadió 30 mL de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 10 minutos, se añadió 1,0 g (7,35 mmoles) de carbonato de potasio anhidro y la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 75-80 °C. La reacción se llevó a cabo a esta temperatura durante 12 horas. La detección por capa fina mostró que la reacción estaba completa. Se detuvo la reacción, y se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar sustancias insolubles. Se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida, el residuo se añadió con 15 mL de etanol para la liofilización por congelación, y se filtró el sólido y se recogió obteniéndose 3,36 g del producto objetivo. El rendimiento fue 67,8 %. EM (m/z) 901,45.
(c) Bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etoximetil)benciloxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio
Se dispuso 3,20 g (3,23 mmoles) de producto (b) en una caldera de reacción de hidrogenación, se añadió 30 mL de metanol para la disolución, se añadió 0,6 g de 10 % de Pd-C, se introdujo hidrógeno, la presión se mantuvo a 0,43 MPa y la temperatura fue temperatura ambiente. Después de 18 horas de reacción, se detuvo la absorción de hidrógeno, se detuvo la reacción, el catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo cristalizó con etanol. Se obtuvo 1,48 g del compuesto sólido objetivo con un rendimiento de 56,5 %. RMN 1H (5 ppm) (DMSO-ds) 8,0 (s,1H), 7,15-7,20 (m,5H), 7,12 (d,4H), 6,65 (d,1H), 6,20 (d,1H), 5,0 (s,1H), 4,88 (s,2H), 4,73 (m,1 H), 4,63 (s,4H), 3,93 (d,1H), 3,68 (d,1H), 3,49 (t,2H0,3,47 (t,2H), 3,15 (m,1H), 2. 91 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,72 (t,2H), 2,53 (t,2H), 2,10 (s,1H), 2,0 (m,2H), 1,96 (m,1H), 1,79-1,81 (m,3H), 1,75 (m,1H), 1,69 (m,2H), 1,55-1,61 (m,6H), 1,34-1,46 (m,6H). Calculado para Em (m/z) de C42H56BrN3Os: 810,8, hallado: 730,3 (M-Br).
Se pueden preparar los siguientes compuestos usando los materiales de partida sintetizados anteriormente y los métodos de síntesis:
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Ejemplo experimental 1: Intensidad de la respuesta de la constricción del músculo liso traqueal de cobaya inducida por antagonización de carbacol (CC) según los compuestos de la invención
Preparación de espécimen de cobaya de músculo liso traqueal aislado: Después de que una cobaya se anestesiara por uretano, se sacó rápidamente la tráquea entre la laringe y la carina y se dispuso en disolución de Krebs-Henseleit (K-H) (composición (g/L): NaCl 6,92, KCl 0,35, CaCl2 0,28, KH2 PO4 0,16, MgSO4 7 H2O 0,4568, NaHCO32,1, glucosa 2,0) con mezcla de gases de 5 % de CO2 y 95 % de O2 añadida. Después de que se separaran el tejido conjuntivo laxo y la grasa de alrededor de la tráquea, se aisló la tráquea para ser una lámina de tráquea con una anchura de aproximadamente 3 mm y una longitud de 20 mm y con dos extremos ligados, y se dispuso en un baño a temperatura constante de 37 °C (pH 7,4) que contenía 5 mL de disolución K-H, con la mezcla de gases que contenía 5 % de CO2 y 95 % de O2 continuamente añadida. Se conectó el extremo superior con un transductor de tensión muscular y el espécimen se administró a tensión de reposo de 1,0 g. Se registraron los cambios en la tensión muscular, se cambió la disolución nutritiva cada 20 min y el experimento empezó después de 60 min de equilibrio.
Método de adm inistración: Después de estabilizar la lámina de tráquea, se añadió 3x10-6 mol/L de CC al baño. Cuando la tensión de constricción de la lámina de tráquea alcanzó un nivel pico, se añadieron los compuestos de ejemplo, bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio, en un baño Magnus por una pauta posológica acumulada con una dosis de 10-9~10-5 moles, respectivamente. Se observó la condición diastólica de la lámina de tráquea. Si no ocurrió respuesta (por debajo de la concentración umbral), se siguió añadiendo la siguiente dosis en orden. Si ocurrió alguna respuesta, se añadió la siguiente dosis hasta que se alcanzó su plataforma diastólica. Se repitió la operación anterior hasta que la curva de encogimiento alcanzó el mínimo. Finalmente, se añadió 10-6 mol/L de isoproterenol para establecer la máxima relajación, y se registró la curva.
Métodos estadísticos: Se realizó estadística usando el paquete de software estadístico Sigma Stat, los datos se analizaron usando el análisis de la varianza. Se usó la prueba de Student-Newman-Keuls (SNK) en comparación entre múltiples números promedio de muestras. El nivel de prueba estadística fue a = 0,05 (bilateral). Se calculó la CE50 (índice de confianza del 95 %) por el software POMS versión 2.0 de Shanghai Science and Technology Press.
3 x 10-6 mol/L de CC pueden hacer que el músculo liso traqueal de cobaya produzca una respuesta de constricción sostenida y estable. En la pauta posológica acumulada, se añadieron los compuestos a probar y los fármacos de control de bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio al baño de Magnus, y cada uno de los compuestos de ejemplo y cada uno de los fármacos de control fueron capaces de relajar la constricción del músculo liso traqueal inducida por CC. Los resultados se mostraron en la Tabla 1.
Tabla 1: La CE50 (|uM) de constricción de músculo liso traqueal de cobaya inducida por algunos compuestos de la invención que antagonizan CC con una concentración de 3 x 10-6 mol/L in vitro
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Los resultados en la Tabla 1 muestran que todos los compuestos diseñados por la invención tienen el efecto de bloquear la constricción del músculo liso traqueal de cobaya inducida por carbacol, un número considerable de compuestos tienen efecto de bloqueo más fuerte que el agente de control positivo bromuro de ipratropio, y algunos compuestos tienen intensidad de acción comparable a la del agente de control positivo bromuro de tiotropio. El tiempo de aparición del compuesto de la invención y el bromuro de ipratropio son más cortos que el del bromuro de tiotropio, por el contrario, el tiempo de aparición del bromuro de tiotropio es bajo. Los compuestos de la presente invención y el bromuro de tiotropio tienen una larga duración de la acción, pero el bromuro de ipratropio tiene una corta duración de la acción.
Ejemplo experimental 2: Determinación de la intensidad antagonista y duración de la acción de la respuesta de broncoconstricción en la tráquea de cobaya inducida por el compuesto de la invención que antagoniza la metacolina (Mc)
Determinación del volumen corriente, caudal de las vías respiratorias y presión transpulmonar: Se inyectó por vía intraperitoneal 1,5 g/kg de uretano para anestesiar a la cobaya. La cobaya se fijó de forma supina, se sometió a intubación traqueal y se insertó con una aguja permanente mientras que se separó la vena yugular externa. Se encerró la cobaya en un pletismógrafo corporal, se insertó una aguja roma para la intubación en la cavidad torácica entre las costillas 4~5 del protórax de la cobaya, y se pudo medir la presión intratorácica (con un valor negativo de una columna de agua de un manómetro de agua y una fluctuación con la respiración de la cobaya como marcas). Después de la estabilización, se registraron los valores del volumen corriente, caudal de las vías respiratorias y presión transpulmonar de la cobaya antes de la administración de Mc por un sistema de recogida y procesamiento de señales biológicas MedLab como valores base. Se inyectaron por vía intravenosa 10 pg/kg de peso corporal de Mc. Se observaron cambios del caudal de las vías respiratorias, volumen corriente y presión transpulmonar de la cobaya en 5 minutos. Cálculo de Rvr y Ddin: se calcularon los cambios del aumento de porcentaje del valor de Rvr y la disminución del porcentaje de Ddin después de la inhalación de Mc.
Las fórmulas de cálculo de Rvr y Cdin fueron respectivamente:
Figure imgf000088_0001
Relación dosis-efecto: Para cada uno de los compuestos del Ejemplo, 27 cobayas se dividieron aleatoriamente en tres grupos: un grupo de 0,1 pg/kg de los compuestos [48, 70, 99, 138] de la invención, un grupo de 0,3 pg/kg de los compuestos [48, 70, 99, 138] de la invención y un grupo de 1 pg/kg de grupo de los compuestos [48, 70, 99, 138] de la invención, y hubo 15 cobayas de un grupo de control de vehículo. Se midieron la resistencia de las vías respiratorias (Rvr) y la distensibilidad dinámica (Ddin) pulmonar en 5 minutos después de gotear las vías respiratorias con la concentración anterior de fármacos durante 30 min, e inyección intravenosa de 10 pg/kg de peso corporal de Mc para la excitación.
Relación tiempo-efecto: Después de anestesiar las cobayas, se gotearon 0,5 pg/kg y 1 pg/kg de los compuestos [48, 70, 99, 138] de la invención en las vías respiratorias. Por separado, 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h y 24 h después de la administración, se inyectó por vía intravenosa Mc de 10 pg/kg de peso corporal para la excitación, y se midieron la resistencia de las vías respiratorias (R vr ) y la distensibilidad dinámica (D din ) pulmonar en 5 min.
Relación dosis-efecto: Las dosis de administración de los compuestos [48, 70, 99, y 138] de la invención fueron 0,1 pg/kg, 0,3 pg/kg y 1 pg/kg, respectivamente. 30 min después del goteo de las vías respiratorias, se inyectó por vía intravenosa Mc de 10 pg/kg de peso corporal para la excitación, y se midieron la resistencia de las vías respiratorias (R vr ) y la distensibilidad dinámica (D din ) pulmonar en 5 min. Los resultados se muestran en la Tabla 2 a continuación:
Tabla 2. Respuesta de contracción bronquial en cobayas inducida por los compuestos del Ejemplo 48, 70, 99, 138 de la invención que antagonizan la relación efecto-dosis de Mc (media ± EEM)
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
Métodos estadísticos: ANOVA unilateral. Se probó la comparación entre grupos por el método de Bonferroni. La comparación con el grupo de control de vehículo fue * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001.
Después de la inyección intravenosa de Mc 10 pg/kg, la resistencia de las vías respiratorias de cobaya aumentó en 320 %, la distensibilidad dinámica pulmonar disminuyó en 71 %. Se gotearon 0,1 pg/kg, 0,3 pg/kg y 1 pg/kg de los compuestos [48, 70, 99, 138] en las vías respiratorias de la cobaya, respectivamente, que inhibió el aumento de la resistencia de las vías respiratorias y la disminución de la distensibilidad dinámica pulmonar de un modo dependiente de la dosis. Las tasas inhibidoras del compuesto 48 sobre el aumento de la resistencia de las vías respiratorias en los tres grupos de dosis fueron 66,2 % (p<0,01), 88,3 % (p<0,001) y 91,6 % (p<0,001), respectivamente. Las tasas inhibidoras de la reducción de la distensibilidad dinámica pulmonar fueron 32,2 % (p>0,05), 48,9 % (p<0,001) y 50,1 % (p<0,001), respectivamente. Las tasas inhibidoras del compuesto 70 sobre el aumento de la resistencia de las vías respiratorias en los tres grupos de dosis fueron 69,6 % (p<0,01), 86,5 % (p<0,001) y 92,1 % (p<0,001), respectivamente. Las tasas inhibidoras de la reducción de la distensibilidad dinámica pulmonar fueron 34,2 % (p>0,05), 47.8 % (p<0,001) y 49,3 % (p<0,001), respectivamente. Las tasas inhibidoras del compuesto 99 sobre el aumento de la resistencia de las vías respiratorias en los tres grupos de dosis fueron 73,5 % (p<0,01), 86,8 % (p<0,001) y 91,9 % (p<0,001), respectivamente. Las tasas inhibidoras de distensibilidad dinámica pulmonar fueron 35,0 % (p>0,05), 48.8 % (p<0,001) y 49,7 % (p<0,001), respectivamente. Las tasas inhibidoras del compuesto 138 sobre el aumento de la resistencia de las vías respiratorias en los tres grupos dosis fueron 74,8 % (p<0,01), 88,9 % (p<0,001) y 92,6 % (p<0,001), respectivamente. Las tasas inhibidoras de la distensibilidad dinámica pulmonar fueron 31,0 % (p>0,05), 48,2 % (p<0,001) y 49,9 % (p<0,001), respectivamente.
Relación tiempo-efecto: Después de la inyección intravenosa de Mc 10 pg/kg, la resistencia de las vías respiratorias de las cobayas aumentó en 328 %. Después de que se goteara 1 pg/kg de los compuestos [48, 70, 99, 138] en las vías respiratorias de las cobayas durante 0,25 h, la tasa inhibidora sobre el aumento de la resistencia de las vías respiratorias fue 80 % o más. La máxima tasa inhibidora puede alcanzar 90 % o más después de 1 hora. Con la extensión del tiempo, la tasa inhibidora del aumento de la resistencia de las vías respiratorias después de 24 horas fue todavía 85 % o más, y hubo diferencias estadísticas en comparación con el grupo de control de vehículo (p<0,01~0,001). Para confirmar la precisión de los resultados, la dosis de administración de los compuestos [48, 70, 99, 138] se redujo hasta 0,5 pg/kg. Los resultados mostraron que después de que se gotearan 0,5 pg/kg de los compuestos [48, 70, 99, 138] en las vías respiratorias de cobayas durante 12 h, la tasa inhibidora en la resistencia de las vías respiratorias fue 85 % o más (p<0,001), después de 24 h, la tasa inhibidora en la resistencia de las vías respiratorias fue 75 % o más (p<0,01). No hubo diferencia significativa en la tasa inhibidora en la resistencia de las vías respiratorias entre 1 pg/kg de los compuestos [48, 70, 99, 138] y 0,5 pg/kg de los mismos después de 12 horas. Sin embargo, después de 24 h, no hubo diferencia significativa en la tasa inhibidora en la resistencia de las vías respiratorias entre 1 pg/kg de los compuestos [48, 70, 99, 138] y 0,5 pg/kg de los mismos (p<0,05). Los resultados anteriores sugirieron que 1 pg/kg de los compuestos [48, 70, 99, 138] y 0,5 pg/kg de los mismos fueron dilatadores traqueales de acción prolongada, de los que el tiempo de acción después de la administración del goteo por las vías respiratorias fue superior a 24 horas.
Ejemplo experimental 3: Estudio sobre la actividad y la selectividad de los compuestos de la invención por los adrenorreceptores p1 y p2 recombinantes humanos expresados en células HEK y CHO
Para medir la actividad y la selectividad de los agonistas por los adrenorreceptores p1 y p2 humanos, se midió la acumulación de AMPc de receptores expresados en cada línea celular recombinante. Se determinó AMPc por radioinmunoensayo de homología, es decir, las células se lavaron con disolución de tampón PSB y se suspendieron en la disolución de tampón a temperatura ambiente para crecer hasta 30000-40000 células por pocillos. El compuesto de prueba se diluyó con disolución de tampón PSB que contenía 0,1 % de BSA y se probó a 11 concentraciones en gradiente que variaban desde 100 uM hasta 0,1 pM. Para el análisis del adrenorreceptor p1, se añadió 10 nM de ICI118551 para bloquear la expresión de los adrenorreceptores p2 en células HEK293. Después de añadir el compuesto a las células suspensas, se incubó la placa de centelleo a 37 °C durante 10 minutos, la reacción se terminó con disolución de tampón de detección fría en hielo, y su radiactividad se midió después del almacenamiento a 4 °C durante la noche.
Se analizó la actividad agonista (valor pCEsü) por regresión usando el modelo de respuesta a dosis de tipo S del paquete de software (GraphPad Software, San Diego, CA). La selectividad se calculó a partir de la relación de AMPc medido de los adrenorreceptores p1 y p2 , que se expresó como la sel. P1/P2 = (CE50 (p1)/CEs0 (P2)).
Tabla 3. Resultados del estudio sobre la actividad y selectividad de algunos compuestos de la invención por los adrenorreceptores pi y p2
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Resultado del análisis: Los compuestos de la invención tienen buena actividad agonista y selectividad funcional por el adrenorreceptor p2.
Ejemplo experimental 4: Estudio sobre la determinación de la actividad y la selectividad in vitro de los compuestos de la invención por los subtipos de receptores M1, M2 , M3 recombinantes humanos expresados en células CHO
Se cultivaron células CHOmp, CHOm2 y CHOm3 transfectadas en medio DMEM (que contenía 15 % de suero bovino fetal, L-glutamina 4 mM, 1 % de aminoácido no esencial y 1 % de antibiótico/antifúngico) en estufa de incubación a 37 °C y 5 % de CO2 , respectivamente.
Con referencia a la bibliografía [Hu Ya ’er, Shi Ju, Xia Zongqin; Some pharmacological and biological properties of CHOm2 cells transfected with M2 receptor cDNA [J]. Nuclear Science and Technology, 1999, 11 (22): 642-646], cuando las células crecieron en el matraz de cultivo y proliferaron para formar células de la monocapa, y el fondo del matraz se cubrió en aproximadamente 90 % (aproximadamente 48 h después de la inoculación), el medio se desechó, y se lavó dos veces con disolución de tampón PBS (pH 7,4). Entonces las células se rasparon con una disolución de tampón fosfato glacial (pH 7,7, que contenía 5 mmol/L de MgCL). Se homogeneizaron las células recogidas con un homogeneizador de teflón-vidrio, el homogeneizado se centrifugó a 20000r x 20 min a baja temperatura, y el precipitado se homogeneizó con una disolución de tampón de reacción para formar una suspensión de proteínas de la membrana. La cantidad de proteína añadida a cada uno de los tubos de reacción fue: m1 (aproximadamente 0,05 mg), m2 (0,05 mg), m3 (0,1 mg), respectivamente, la concentración de [3H]-QNB fue 0,1-2,16 nmol/L. Se añadió 1 pmol/L de atropina en tubo de unión no específica. El volumen de reacción total fue 300 pL. Entonces reaccionó la disolución resultante a 25 °C durante 5 h y se extinguió con una disolución de tampón de reacción glaciar, y se recogió sobre una membrana de fibra de vidrio usando un colector de células de múltiples cabezales. Después del secado a 80 °C, se dispuso la hoja de membrana de filtro en un vial de centelleo líquido, seguido por la adición de 5 mL de agente de centelleo líquido y luego se mantuvo en un sitio oscuro durante la noche, con cpm medidas por un espectrómetro de centelleo líquido. Se calcularon los valores de Bmáx y Kd por el software Graphpad prism.
Se añadió 3H-QNB, que es no selectivo por el receptor M, a cada tubo experimental como ligando de marcado, y la concentración final de cada tubo fue m1, m3 (1,042 nmol/L), m2 (1,81 nmol/L). Al mismo tiempo, se añadieron diferentes concentraciones de bromuro de tiotropio, bromuro de ipratropio y cada compuesto de prueba, la concentración final fue 10-10~10-4 mol/L, ascendiendo a 11 dosis. Se añadió la misma cantidad de muestra de proteínas de la membrana (misma que el experimento de saturación mencionado anteriormente). El volumen total de la reacción fue 300 pL, y se llevó a cabo la reacción de unión competitiva. Se estableció otro tubo de unión no específica para medir la unión no específica con una gran cantidad de atropina (concentración final de 1 pmol/L). Después de que se llevara a cabo la reacción a 25 °C durante 5 horas y terminara con disolución de tampón de reacción frío en hielo, el producto de reacción se recogió sobre una membrana de filtro de fibra de vidrio usando un colector de células de múltiples cabezales. Después del secado a 80 °C, se dispuso la membrana de filtro en un vial de centelleo líquido, se añadió 5 mL de agente de centelleo líquido y se mantuvo en un sitio oscuro durante la noche. Se midió cpm con un medidor de centelleo líquido. Se calcularon los valores de Ki de cada compuesto hasta subtipos de receptores M por el software Graphpad prism. Se comparó la selectividad del subtipo de receptores M entre bromuro de tiotropio, bromuro de ipratropio y cada compuesto de prueba.
Tabla 4 Resultados experimentales de determinación de la actividad y la selectividad de algunos compuestos de la invención por el agonista de los receptores M
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Los resultados experimentales muestran que los compuestos de la invención tienen la mayor selectividad por el receptor M3 , seguido por el receptor M1 y la menor selectividad por el receptor M2 , y los compuestos tienen un fuerte efecto sobre los receptores M3 y M1. En comparación con el estado de la técnica, la invención tiene obvias ventajas en el tratamiento de rinitis, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis crónica, EPOC y otras enfermedades.
Ejemplo experimental 5: Actividad en MABA, receptor M y adrenorreceptor p2 determinada en tráquea aislada de cobaya
(1) El efecto de la constricción del músculo liso traqueal de cobaya inducida por los compuestos de ejemplo que antagonizan carbacol (CC)
Preparación de un espécimen de músculo liso traqueal aislado de una cobaya: mismo que el Ejemplo experimental 1.
Método de adm inistración: Después de que se estabilizaran las láminas de tráquea, se añadió carbacol con una concentración final de 3x10'6 mol/L, y empezó la administración cuando el valor de presión de las láminas de tráquea aumentó hasta una plataforma estable. Los experimentos se dividieron en grupo de blanco y cada muestra del grupo de administración de prueba. Se añadieron la disolución de DMSO preparada a partir de la disolución K-H y 50 pl de cada disolución de muestra de prueba a cada grupo, respectivamente. El grupo de administración de muestra de prueba se añadió con 10-9, 0,3x10-8, 10-8, 0,3x10-7, 10-7, 0,3x10-6 y 10-6 mol/L de compuesto de prueba y sustancia de control en concentración acumulada. Se añadió el grupo de blanco con disolución de DMSO diluida correspondiente. Se usó Medlab para registrar el grado de relajación de músculo liso de las láminas de tráquea. Finalmente, se añadió isoproterenol con una concentración final de 10-5 mol/L como 100 % de relajación. Los resultados se mostraron en la Tabla 5.
(2) Efecto de bloqueo de los compuestos de ejemplo sobre el receptor M de músculo liso traqueal de cobaya
Preparación de un espécimen de músculo liso traqueal aislado de una cobaya: mismo que el Ejemplo 1 del experimento.
Método de adm inistración: Después de que se estabilizaran las láminas de tráquea, se añadió disolución de clorhidrato de propranolol con una concentración final de 10-5 mol/L para bloquear el receptor p durante 10 min, se añadió carbacol con una concentración final de 3x10-6 mol/L (observando el antagonismo de receptores M del compuesto después de que el propranolol bloqueara el receptor de p) y la administración empezó cuando el valor de presión de las láminas de la tráquea aumentó hasta una plataforma estable. Los experimentos se dividieron en un grupo de blanco, un grupo de propranolol+blanco, grupo de administración de cada muestra de prueba y un grupo de propranolol+administración de cada muestra de prueba. Se añadieron disolución de DMSO preparada por disolución de K-H y 50 pl de disolución de muestra de prueba a cada grupo del grupo de blanco y grupo de administración de cada muestra de prueba, respectivamente. Se añadió al grupo de propranolol+blanco y grupo de propranolol+administración de cada muestra de prueba 50 pl de disolución de propranolol durante 10 min, respectivamente, y luego se añadió disolución de DMSO preparada a partir de disolución de K-H y 50 pl de disolución de muestra de prueba. Se añadió al grupo de administración de muestras de prueba los compuestos a probar con concentraciones finales de 10-9, 0,3x10-8, 10-8, 0,3x10-7, 10-7, 0,3x10-6 y 10-6 mol/L de concentración acumulada, y se añadió al grupo de blanco disolución de DMSO diluida correspondiente. Se añadió al grupo de propranolol+administración de cada muestra de prueba propranolol durante 10 min, y luego se añadieron los compuestos a probar con concentraciones finales de 10-9, 0,3x10-8, 10-8, 0,3x10-7, 10-7, 0,3x10-6 y 10-6 mol/L en concentración acumulada. Después de añadir al grupo de propranolol+blanco propranolol durante 10 min, se añadió disolución de DMSO diluida correspondiente. Se usó Medlab para registrare el grado de relajación de músculo liso traqueal, finalmente se añadió nitroprusiato sódico con una concentración final de 2x10-4 mol/L como 100 % de relajación. Los resultados se mostraron en la Tabla 5.
(3) El antagonismo de los compuestos de ejemplo sobre el receptor p2 en músculo liso traqueal de cobaya
Preparación de un espécimen de músculo liso traqueal aislado de una cobaya: mismo que el Ejemplo experimental 1.
Método de administración: Después de que se estabilizaran las láminas de tráquea, se añadió disolución de histamina con una concentración final de 3x10-5 mol/L durante 10 min, se añadió carbacol con una concentración final de 3x10' 6 mol/L (observando el antagonismo de receptores p) y la administración empezó cuando el valor de presión de las láminas de la tráquea aumentó hasta una plataforma estable. Los experimentos se dividieron en un grupo de blanco, un grupo de histamina+blanco, grupo de administración de cada muestra de prueba y un grupo de histamina+administración de cada muestra de prueba. Se añadieron disolución de DMSO preparada por disolución de K-H y 50 gl de muestra de disolución de muestra a cada grupo del grupo de blanco y grupo de administración de cada muestra de prueba, respectivamente. Se añadió al grupo de histamina+blanco y al grupo de histamina+administración de cada muestra de prueba 50 gl de disolución de histamina durante 10 min, respectivamente, luego se añadió disolución de DMSO preparada por disolución de K-H y 50 gl de disolución de muestra de prueba. Se añadió al grupo de administración de muestra de prueba los compuestos a probar con concentraciones finales de 10-9, 0,3x10-8, 10-8, 0,3x10-7, 10-7, 0,3x10-6 y 10-6 mol/L en concentración acumulada, y se añadió al grupo de blanco disolución de DMSO correspondiente diluida. Se añadió al grupo de histamina+administración de cada muestra de prueba administración histamina durante 10 min, y luego se añadió a los compuestos de prueba concentraciones finales de 10-9, 0,3x10-8, 10-8, 0,3x10-8, 10-7, 0,3x10-6 y 10-6 mol/L en concentración acumulada. Después de que al grupo de histamina+blanco se añadiera histamina durante 10 min, se añadió disolución de DMSO diluida correspondiente. Se usó Medlab para registrar el grado de relajación de músculo liso de las láminas de tráquea. Finalmente se añadió teofilina con una concentración final de 2x10-4 mol/L como 100 % de relajación. Los resultados se mostraron en la Tabla 5.
Tabla 5. Resultados del experimento de actividad farmacodinámica de algunos compuestos de la invención en agonistas de los receptores M (MA) traqueales aislados previamente constreñidos, agonistas de receptores p2 (BA) y bifuncionales (MABA)
Figure imgf000094_0001
Los resultados muestran que los compuestos de la invención tienen función bloqueante de los receptores M y función agonista de los receptores p simultáneamente fuerte, y estas dos funciones de un gran número de compuestos tienen un grado de correspondencia MA: BA que alcanza sustancialmente 1 -1,5:1. El grado de correspondencia del compuesto del Ejemplo 113 casi alcanza 1:1.
Ejemplo experimental 6: Prueba de toxicidad aguda de los compuestos de la invención en perros Beagle por sonda nasogástrica simple
Compuestos de prueba:
Compuestos de ejemplo 7, 12, 61,69, 80, 82, 94, 113, 122 y 131 de la invención
Compuestos de control:
(1) El compuesto del Ejemplo 1 en el documento WO2010126025: trifluoroacetato de 4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amin o}metil)fenil]carbamoil} etil)-2-fenilfenil]carbamoil}oxi)-1,1 -dimetilpiperidin-1 -onio (preparado según el método de la bibliografía).
(2) El compuesto del Ejemplo 1 en el documento WO2010004517: 5-[(1R)-2-({9-[4-({3-[(R)-ciclohexil(hidroxi)bencil)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il}metil)piperidin-1-il]nonil}amino)-1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona (preparado según el método de la bibliografía).
Método de prueba:
Se dividieron aleatoriamente perros Beagle en dos grupos, la mitad machos y la mitad hembras, y se inyectaron por vía intravenosa (iv) con 7,5 % de disolución de etanol de los compuestos de la invención y compuesto de control. Cada compuesto se puso en dos grupos de dosificación de 0,01 mg/kg y 0,10 mg/kg. Se observaron cambios en la frecuencia cardíaca después de la administración (30 min - 4 h después de la administración), y los resultados se mostraron en la Tabla 6.
Tabla 6 Cambios en la frecuencia cardíaca después de la administración iv de los compuestos de la invención en perros Beagle
Figure imgf000095_0001
Como se puede apreciar de la Tabla 6, la frecuencia cardíaca de los perros Beagle no cambia significativamente después de la administración iv de los compuestos de la presente invención a la dosis de 0,1 mg/kg, mientras que el compuesto de control aumenta significativamente la frecuencia cardíaca de los perros Beagle a la dosis de 0,01 mg/kg. Así, los compuestos de la invención tienen menor toxicidad y efectos secundarios.
Ejemplo experimental 7: Pruebas de estabilidad de los compuestos de la invención en microsomas hepáticos y homogeneizado de pulmón in vitro,
1. Compuesto de prueba en la prueba de microsomas hepáticos:
Compuestos de ejemplo 7, 12, 61,69, 80, 82, 94, 113, 122 y 131 de la invención
Compuesto de control:
(1) Compuesto del Ejemplo 1 en el documento de patente WO2010126025, (2) compuesto del Ejemplo 1 en el documento de patente WO2010004517.
Método experimental: Se incubaron respectivamente los compuestos de ejemplo de la invención y el compuesto de control con los microsomas hepáticos de ratas SD y perros Beagle a 37 °C durante 0, 2, 5, 10, 15, 20, 30 min, y las muestras se analizaron respectivamente por CL-EM/EM cuando terminó la reacción. Se consideró la relación de área de la muestra a 0 min como 100 %, y se obtuvo el porcentaje restante del compuesto después de la incubación en momentos diferentes en cada momento comparando con la muestra. Con el logaritmo natural de este porcentaje en la ordenada y el tiempo en la abscisa, se dibujó un diagrama de dispersión para simular una línea recta con una pendiente negativa de k. Los parámetros se calcularon según la fórmula.
t 1/2 (min)= 0,693/k
0,693 x Peso del hígado (g/kg) x P450 (m g/g)
ELint(m L/m in/kg)
0,5 (m g/m L) x t 1/2(min)
Peso del hígado indica el peso del hígado (g) por kilogramo de peso corporal, y P450 indica la cantidad (mg) de la enzima P450 por gramo de hígado.
Los valores de las diferentes especies se muestran en la tabla a continuación:
Figure imgf000096_0001
ELint(mL/min/kg) x Qh (mL/min/kg)
ELhep(mL/nnn/kg) - EL.nt(mL/min/kg) Qh (mL/min/kg)
Qh representa la circulación sanguínea hepática, y los valores de diferentes especies se muestran en la tabla anterior.
Se calculó la tasa de extracción hepática (ERh) según ERh = Clhep/Qh, y los resultados se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7 Condiciones de estabilidad metabólica del compuesto en microsomas hepáticos in vitro
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000097_0002
Como se muestra en la Tabla 7, los compuestos de la invención tienen mala estabilidad metabólica en microsomas hepáticos de ratas SD y perros Beagle, se metabolizaron más rápidamente y son difíciles de acumulan in vivo, mientras que el compuesto de control tiene mejor estabilidad metabólica y es más fácil de acumular in vivo.
2. Compuestos de prueba en homogeneizado pulmonar:
Compuestos de ejemplo 7, 12, 61,69, 80, 82, 94, 113, 122 y 131 de la invención
Los compuestos de la invención se incubaron respectivamente con el homogeneizado pulmonar de perros Beagle durante 8 horas en un baño de agua a 37 °C, y se analizó la muestra por CL-EM/EM cuando la reacción terminó. Se consideró la relación de área de la muestra de 0 min como 100 %, y se obtuvo el porcentaje restante de los compuestos después de la incubación durante 8 horas por la comparación con la muestra después de 8 horas. Los resultados se mostraron en la Tabla 8.
Tabla 8 Condiciones de estabilidad metabólica de los compuestos de la invención en homogeneizado pulmonar in vitro (8 h)
Figure imgf000097_0001
Conclusión: Las pruebas anteriores demuestran que los compuestos de la invención son estables en pulmón y así tienen efecto de acción prolongada en el pulmón. Como se puede apreciar de la Tabla 7, los compuestos de la invención tienen mala estabilidad metabólica en microsomas hepáticos de ratas SD y perros Beagle, son metabolizados más rápidamente y son difíciles de acumular in vivo, mientras que el compuesto de control tiene mejor estabilidad metabólica y es más fácil de acumular. Muestra que los compuestos de la invención no pueden acumular dosis tóxica eficaz.
Ejemplo de preparación 1
Se preparó una preparación en polvo seco para la administración por inhalación por el siguiente método:
Cada componente y cantidad del mismo en la composición fueron:
Compuesto 59 de la invención 0,20 mg
Lactosa 30 mg
Se micronizó el compuesto de la invención, se mezcló suficientemente con la lactosa micronizada, y la mezcla se cargó en un cartucho de succión de gelatina y se administró por un inhalador de polvo.
Ejemplo de preparación 2
Se preparó una preparación en polvo seco para su uso en un dispositivo de inhalación de polvo seco por el siguiente método:
Se micronizó el compuesto 70 de la invención, y se mezcló con la lactosa micronizada uniformemente para formar una preparación. La relación de combinación de la preparación fue 1:200, y la composición de preparación se cargó en un dispositivo de inhalación de polvo seco capaz de transferir 10 gg a 100 gg del compuesto de la invención.
Ejemplo de preparación 3
Se preparó una preparación en polvo seco para su uso en una administración por inhalación en inhalador de dosis medida por el siguiente método:
Se dispersó 10 g del compuesto micronizado 99 de la invención que tenía un tamaño de partículas promedio de menos de 10 gm en 200 mL de disolución de agua blanda que contenía 0,2 g de lecitina para formar una suspensión que contenía 5 % en peso del compuesto de la invención y 0,1 % en peso de lecitina, y la suspensión se secó por pulverización para formar partículas que tenían un tamaño de partículas promedio inferior a 1,5 gm. Las partículas se cargaron en cartuchos presurizados de 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Ejemplo de preparación 4
Se preparó la composición farmacéutica para su uso en inhalador de dosis medida por el siguiente método:
Se dispersó 5 g del compuesto micronizado 138 de la invención que tenía un tamaño de partículas promedio inferior a 10 gm en 100 mL de un coloide de agua blanda que contenía 0,5 g de trehalosa y 0,5 g de lecitina para formar una suspensión que contenía 5 % en peso del compuesto de la invención, 0,5 % de trehalosa y 0,5 % en peso de lecitina. La suspensión se secó por pulverización para formar partículas que tenían un tamaño de partículas promedio inferior a 1,5 gm. Las partículas se cargaron en cartuchos presurizados de 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

Claims (149)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo:
Figure imgf000099_0001
en la fórmula I, teniendo todos los carbonos marcados con * la configuración (R), en donde:
L es arilo (C4-10) o heteroarilo en donde el heteroátomo del heteroarilo se selecciona de N, O y S, y los grupos anteriores pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, -NHCOR1, -CONR1R2, -CN, -NO2 , -COOR1, -CF3 e hidrocarbilo C1-C4 lineal o ramificado;
W se selecciona independientemente de cicloalquilo (C3-7) sustituido o sin sustituir, el sustituyente se selecciona de halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxihidrocarbilo y heterociclo;
R1 es un grupo divalente -(R1a)d-(A1)e-(R1b)f-; en donde d, e y f se seleccionan cada uno independientemente desde 0, 1,2 o 3, y el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre dos átomos de nitrógeno a los que R1 se une está en el intervalo de 3 a 14;
R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente de alquileno (C1-10), alquenileno (C2-10), alquilenoxi (C1-4), alquilenoxialquilo, alquilenamido, alquilenaciloxi y alquilenamino, en donde cada uno de alquileno, alquenileno, alquilenoxi, alquilenoxialquilo, alquilenamino, alquilenaciloxi, alquilenamido está sin sustituir o sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C1-4), cloro, flúor, hidroxi, fenilo y fenilo sustituido, R1a y R1b pueden ser iguales o diferentes;
A1 se selecciona independientemente de cicloalquileno (C3-7), alquileno (C2-7), arileno (C6-10), heteroarileno (C4-9) y heterocicloalquileno (C3-8), en donde cicloalquileno puede estar sin sustituir o sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C1-6); cada uno de arileno, heteroarileno y heterocicloalquileno puede estar sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), -S-alquilo (C1-4), -S(O)-alquilo (C1-4), -S(O)2-alquilo (C1-4), -C(O)-O-alquilo (C1-4), -NH-alquilo (C1-4), -N=[alquilo (C1-4)]2, carboxi, nitro, ciano, amido, grupo éster, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R2 se selecciona de -N(R2a)C(R2b)(O), -C(R2c)(R2d)OR2e, -N(R2f)- y -O-; R3 se selecciona de hidrógeno, -C(Rsa)=C(R3b)-C(O)-, -OC(R3c)(R3d)C(O)-, -N(R3e)CH(Raf)C(O)-, -C(R3g)(R3h)S(O)2- y -SCO-; con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R2 se selecciona de -N(R2a)C(R2b)(O) y -C(R2c)(R2d)OR2e; cuando R3 se seleccione de -C(R3a)=C(R3b)-C(O)-, -OC(R3c)(R3d)C(O)-, -N(R3e)CH(R3f)C(O)-, -C(R3g)(R3h)S(O)2- y -SCO-, R2 se selecciona de -N(R2f)- y -O-;
R2a-2f y R3a-3h se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-4);
Y- se selecciona de radicales de ácido farmacéuticamente aceptables, que incluyen radicales de ácido inorgánico y orgánico; y
T representa una posición de hidroxi en el anillo de benceno, y se selecciona de la posición orto o meta de R2 en el anillo de benceno.
2. El compuesto según la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, en donde L es un fenilo, piridilo, furilo o tienilo sin sustituir.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, en donde W es cicloalquilo (C3-7) sin sustituir.
4. El compuesto según la reivindicación 3, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, en donde W es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
5. El compuesto según la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, en donde R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente de alquileno (C1-10), -alquilenoxi (C1-4), alquilenamido; y A1 se selecciona independientemente de arileno (C6-10), en donde el arileno puede estar sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), carboxi, nitro, ciano, amido y grupo éster.
6. El compuesto según la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, en donde R1 se selecciona de: -(CH2)3-, -(CH2H-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)10-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)4-, -(CH2)3O(CH2)4-, -(CH2)4O(CH2)4-, -(CH2)5O(CH2)4-, -(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3O(CH2)2-, -CH2O(CH2)5OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(fen-1,4-ilen)(CH2)2-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)CH2-, -(CH2)3O(3,5-dicloro-fen-1,4-ilen)CH2-, -(CH2)2CONH(2-metoxi-5-cloro-fen-1,4-ilen)CH2-, -(CH2)2CONH(3-metil-fen-1,4-ilen)CH2-, -(CH2)2CONH(2 -metoxi-fen-1 ,4-ilen)CH2-, -(CH2)2CONH(fen-1 ,4-ilen)CH2-, -(CH2)3CONH(fen-1,4-ilen)CH(CH3)-, -(CH2)3OCH2(3-metoxi-fen-1,4-ilen)CH(CH3)-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)C(CH3)2-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)CH(CH2CH3)-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)(CH2)2-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)(CH2)3-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)CH2CH(CH3)-, -(CH2)2OCH2(fen-1 ,4-ilen)CH2O(CH2)2-, -(CH2)2OCH2(fen-1 ,4-ilen)CH(CH3)-, -(CH2)2O(fen-1 ,4-ilen)O(CH2)2-, -(CH2)3O(2-metoxi-fen-1,4-ilen)O(CH2)3-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)O(CH2)3-, -(CH2)3O(fen-1,4-ilen)CH2C(CH3)2-, -(CH2)2O(fen-1,4-ilen)CH2C(CH3)2-, -(CH2)2O(fen-1,4-ilen)CH2CH(CH3)-, y -(CH2)2O(fen-1,4-ilen)(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3O(CH2)2-,
7. El compuesto según la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, en donde R2a-2f son cada uno hidrógeno o en donde R3a-3f son cada uno hidrógeno.
8. El compuesto según la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, en donde Y- se selecciona de Br-, Cl-, I-, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, fosfito, formiato, acetato, propionato, isobutirato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, benzoato, oxalato, tartrato, fumarato, malonato, succinato, suberato, mandelato, ftalato, bencenosulfonato, citrato, glucuronato, galactonato y radical aminoácido.
9. El compuesto según la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, que tiene una estructura de la fórmula la, Ib, Ic o Id:
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
en donde: los carbonos marcados con * son la configuración (R), y L, W, Ri e Y están de acuerdo con aquellos en la reivindicación 1.
10. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 9, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, que tiene una estructura de la fórmula Ia1, Ib1, Ic1 o Id1:
Figure imgf000102_0001
en donde: los carbonos marcados con * son la configuración (R), y Ri e Y están de acuerdo con aquellos en la reivindicación 1.
11. El compuesto según la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, que es:
(1) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[(R)-2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxietilamino]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(2) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}propil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(3) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{4-[(R)-2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxietilamino]butil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(4) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}butil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(5) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(9-{-[(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}nonil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(6) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopropil-2-fenil]etoxi-1 -(8-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}octilf-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(7) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(9-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino-}nomilf-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(8) p-toluenosulfonato de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(10-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}decil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(9) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(11 -{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}tetradecil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(10) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}butil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(11) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenil]etoxi-1 -(8-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}octil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(12) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(9-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}nonil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(13) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(10-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}decil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(14) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(11 -{((R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}undecil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(15) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-(3-metil)fenil]etoxi-1 -(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(16) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(8-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}octil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(17) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(9-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}nonil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(18) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(10-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}decil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(19) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(11 -{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}undecil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(20) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(3-{-[(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}propil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(21) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(4-{-[(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}butil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(22) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-(4-isobutil)fenil]etoxi-1 -(8-{-[(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}octil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(23) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(10-{-[(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}decil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(24) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(11 -{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}undecil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(25) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}butoxi)etil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(26) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[5-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}butoxi)pentil]1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(27) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[4-(4-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}butoxi)butil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(28) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(4-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}butoxi)etil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(29) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[5-(4-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}butoxi)pentil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(30) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[3-(4-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}butoxi)propil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(31) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-(4-metoxi)fenil]etoxi-1 -[2-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etoxi)etil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(32) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}butoxi)etil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(33) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[5-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}heptoxi)hexil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(34) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[3-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}butoxi)propil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(35) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[4-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}butoxi)butil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(36) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}etiloxi)etil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(37) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[5-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}butoxi)pentil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(38) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-(3-metil-4-metoxi)fenil]etoxi-1-[3-(4-{ (R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}butoxi)propil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(39) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[4-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}butoxi)butil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(40) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etoxi)etil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(41) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[2-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}butoxi)etil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(42) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-[3-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}butoxi)propil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(43) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-[4-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}butoxi)butil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(44) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etoxi)etil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(45) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etoxi)etoxi]etoxi}etil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(46) cloruro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etoxi)etoxi]etil}(1)-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(47) cloruro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-[2-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etoxi)etoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(48) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-[3-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etoxi)propoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(49) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}etoxi)propoxi]propoxi}propil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(50) cloruro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}etoxi)etoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(51) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-[3-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}etoxi)propoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(52) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etoxi)etoxi]etoxi}etil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(53) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-[3-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propoxi)pentoxi]butil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(54) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etoxi)etoxi]etoxi}etil)-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(55) cloruro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[2-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etoxi)etoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(56) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -(2-[3-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etoxi)propoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(57) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etil)fenoxi]etil]}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(58) benzoato de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil)]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etil)fenoxi]etil]}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(59) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}metil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(60) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[(3,5-dicloro-4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}metil)fenoxi)propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(61) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}isobutil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(62) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi]-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(63) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}propiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(64) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[(4-(3-metil-1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(65) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}metil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(66) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-tienil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(67) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(3-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}propil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(68) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}propil)fenoxi]heptanil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(69) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(3,5-dicloro-1 -{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}metil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(70) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-({(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxietilamino]etiliden}fenoxi)propil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(71) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[3-(3-metoxi-4-{[(R)-2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxietilamino]etilidene}fenoxi)propil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(72) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}isopropiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(73) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}propiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(74) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}isobutil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(75) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}isobutil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(76) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}propil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(77) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[3-metil-4-(1 -{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etiliden)fenoxi]propil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(78) acetato de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-(2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}etil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(79 bromuro de) (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-(4-cloro)fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-(2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}etil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(80) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(3-{(R)-(2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}propil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(81) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}propil)fenoxi]propil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(82) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-furil]etoxi-1 -{3-[3,5-dicloro-(4-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}metil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(83) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}etiliden)fenoxi]propil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(84) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[3-metoxi-4-{((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]etilidene}fenoxi)propil]-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(85) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}isopropiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(86) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -[3-(4-{2-[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]isobutil}fenoxi)propil]-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(87) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}isobutil)fenoxi]etil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(88) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}propil)fenoxi]etil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(89) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[3-metil-4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}etiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(90) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(91) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}metil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(92) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(93) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(94) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(95) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(96) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[3-metoxi-4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etiliden)fenoxi]propil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(97) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}isopropiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(98) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(99) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}isobutil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(100) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclohexil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}isobutil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(101) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[3-metil-4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etiliden)fenoxi]propil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(102) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(103) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}metil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(104) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etil)fenoxi]propil}1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(105) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}propil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(106) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}propil)fenoxi]propil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(107) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-piridil]etoxi-1 -{3-[3,5-dicloro-4-(1 -[(R)-2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}metil)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(108) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etiliden)fenoxi]propil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(109) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[3-metoxi-4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etiliden)fenoxi]propil-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(110) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)etilamino}isopropiliden)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(111) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(1 -{(R)-2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}propiliden)fenoxi]propil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(112) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-suberil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}isobutil)fenoxi]propil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(113) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}propil)fenoxi]etil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(114) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propoxi)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(115) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}ethyoxil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(116) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{3-[5-cloro-2-metoxi-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(117) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-({(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(118) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}etiliden)benciloxi]etil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(119) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etoximetil)benciloxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(120) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-naftil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etoximetil)benciloxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(121) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(1 -{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}etiliden)benciloxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(122) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[2-metoxi-4-(3-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}propoxi)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(123) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(3-{(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}propoxi)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(124) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[5-cloro-2-metoxi-4-({(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(125) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-(4-hidroxi)fenil]etoxi-1 -{3-[2-metoxi-4-({(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi)]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(126) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[3-metil-4-({(R)-[2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(127) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-({(R)[-2-(3-hidroximetil-4-hidroxi)fenil-2-hidroxi]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(128) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}etoximetil)benciloxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(129) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(1 -{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidroquinolin-5-il)]etilamino}etiliden)fenoxi]etil}-1-azabicic¡o[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(130) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidroquinolin-5-il)il]etilamino}etoxi)fenoxi]etil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(131) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[2-metoxi-4-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}propoxi)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(132) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidroquinolin-5-il)]etilamino}propoxi)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(133) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[2-metoxi-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(134) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[3-metil-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(135) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-({(R)-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(136) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-(3-etil)ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil] etilamino}etoximetil)benciloxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(137) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}ethyoxil)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(138) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[2-metoxi-4-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}propoxi)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(139) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[5-cloro-2-metoxi-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(140) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[2-metoxi-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}metil)anilino]oxopropil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(141) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1-{3-[3-metil-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil] etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(142) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-(3-metoxi)ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-({(R)-[2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxi)fenil]etilamino}metil)anilino]oxopropil-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(143) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etiliden)benciloxietil}-1 -azabiciclo[2,2,2]octilonio (racémico, isómero S, isómero R);
(144) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{2-[4-(2-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}etoxi)fenoxi]etil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(145) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[2-metoxi-4-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}propoxi)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(146) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[4-(3-{(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}propoxi)fenoxi]propil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(147) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[5-cloro-2-metoxi-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)etil]amino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio;
(148) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[2-metoxi-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1 ^-benzoxazin^^H ^ona^-il^etilam ino^etiO anilino^xopropilH -azabiciclo^^^octilon io; o
(149) bromuro de (R)-(-)-3-[(R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil]etoxi-1 -{3-[3-metil-4-({(R)-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-8-il)]etilamino}metil)anilino]oxopropil}-1-azabiciclo[2,2,2]octilonio.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición puede estar en cualquier forma farmacéutica adecuada, preferentemente formas farmacéuticas de administración por inhalación o administración nasal; y la composición adicional puede o puede no contener uno o varios de otros fármacos que se pueden usar para administración por combinación.
14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco antiinflamatorio esteroideo o una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PDE4.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en donde el uno o varios de otros fármacos es un broncodilatador, un agente antiinflamatorio, un agonista de los receptores M; un agente antiinfeccioso, un antihistamínico, un inhibidor de la proteasa o un bloqueante aferente, y opcionalmente en donde:
(a) el broncodilatador es un inhibidor de PDE3 o un agonista de los adrenorreceptores P2 ;
(b) el agente antiinflamatorio es un agente antiinflamatorio esteroideo, un agente antiinflamatorio no esteroideo o un inhibidor de PDE4 ;
(c) el agente antiinfeccioso es un antibiótico Gram-negativo, un antibiótico Gram-positivo o un fármaco antiviral; o
(d) el bloqueante aferente es un agonista D2.
16. Un método de preparación de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un producto intermedio 1 o sal del mismo con X1-R1-X2 para producir un producto intermedio 2;
(b) hacer reaccionar el producto intermedio 2 con un producto intermedio 3 para producir un producto intermedio 4 con grupos protectores;
(c) desproteger los grupos del producto intermedio 4 u otro compuesto de la fórmula I con grupos protectores para obtener el compuesto de la fórmula I; y
(d) intercambiar el compuesto de la fórmula I con una resina de intercambio aniónico básica para generar un hidróxido de la fórmula I, y luego hacer reaccionar con diversos ácidos para preparar sales de amonio cuaternario con diversos radicales de ácido; o intercambiar el compuesto de la fórmula I con una resina de intercambio aniónico específica para preparar una sal de amonio cuaternario con un radical de ácido específico; o hacer reaccionar un haluro de la fórmula I con óxido de plata para generar un hidróxido de la fórmula I y luego hacer reaccionar con otros ácidos para generar sales de amonio cuaternario con diversos radicales de ácido; o hacer reaccionar un haluro de la fórmula I con una sal de plata para producir una sal de amonio cuaternario con un radical de ácido correspondiente;
Figure imgf000110_0001
en donde los carbonos marcados con * en los productos intermedios 1,2, 3, 4 designan la configuración R;
Xi y X2 en el compuesto X1-R1-X2 son grupos salientes o grupos amino, y los grupos salientes se seleccionan de halógeno tal como cloro, bromo y yodo, y sulfonatos tales como metanosulfonato, p-toluenosulfonato y carbonilo; Z es un grupo saliente o -NHQ2 , y el grupo saliente se selecciona de halógeno tal como cloro, bromo y yodo, y sulfonatos tales como metanosulfonato, p-toluenosulfonato y carbonilo, con la condición de que cuando X2 sea un grupo saliente, Z es -NHQ2 , y cuando X2 se selecciona de grupo amino, Z es el grupo saliente; Q1 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi que se selecciona de silil éteres tales como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y terc-butildifenilsililo, ésteres (grupos acilo) tales como formilo y acetilo, y grupos arilmetilo tales como bencilo, pmetoxibencilo, 9-fluorenilmetilo y benzhidrilo; Q2 es hidrógeno o un grupo protector de amino que se selecciona de bencilo (Bn), terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo y acetilo; R es alquilo (C1-6), fenilo o fenilo sustituido, preferentemente metilo, etilo, p-tolilo o fenilo; R1, R2 , R3 , Y son los mismos que se define en la reivindicación 1; y
en el método, cuando uno de los materiales de partida es sal, la sal se neutraliza normalmente antes o durante la reacción, y dicha neutralización se lleva a cabo normalmente con una base cuyo equivalente molar es igual al de la sal.
17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isómero óptico del mismo, o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para su uso en la preparación de un medicamento como broncodilatador o para tratar enfermedad respiratoria, opcionalmente en donde la enfermedad respiratoria incluye un trastorno pulmonar, una enfermedad relacionada con obstrucción reversible de las vías respiratorias, EPOC, asma, rinitis o fibrosis pulmonar.
ES17880998T 2016-12-14 2017-12-13 Clase de compuestos bifuncionales con estructura de sal de amonio cuaternario Active ES2836113T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611150752 2016-12-14
PCT/CN2017/115807 WO2018108089A1 (zh) 2016-12-14 2017-12-13 一类具有季铵盐结构的双功能化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2836113T3 true ES2836113T3 (es) 2021-06-24

Family

ID=62557981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17880998T Active ES2836113T3 (es) 2016-12-14 2017-12-13 Clase de compuestos bifuncionales con estructura de sal de amonio cuaternario

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11447485B2 (es)
EP (1) EP3556435B1 (es)
JP (1) JP6963616B2 (es)
KR (1) KR102278197B1 (es)
CN (1) CN110087729B (es)
AU (1) AU2017376363B2 (es)
CA (1) CA3047023C (es)
ES (1) ES2836113T3 (es)
MY (1) MY196804A (es)
RU (1) RU2722720C1 (es)
WO (1) WO2018108089A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003025A (zh) * 2019-04-29 2019-07-12 天津华津制药有限公司 1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮的制备方法
JP2023523453A (ja) * 2020-04-26 2023-06-05 ベイジン・ショウバイ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド Ｍ受容体拮抗剤の結晶体、調製方法及びその応用
CN111704912A (zh) * 2020-06-29 2020-09-25 烟台丰蓬液晶材料有限公司 一种3-烯基苯炔液晶化合物的制备新方法
WO2025108293A1 (zh) * 2023-11-23 2025-05-30 北京硕佰医药科技有限责任公司 一种双功能气管扩张剂及其结晶和制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5679693A (en) * 1992-09-30 1997-10-21 Sanofi 1-azoniabicyclo 2.2.1!heptanes, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2696178B1 (fr) 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9617730D0 (en) * 1996-08-23 1996-10-02 Pfizer Ltd Quarternary ammonium compounds
US5932242A (en) * 1996-10-15 1999-08-03 The Liposome Company, Inc. Ether lipid-containing pharmaceutical compositions and therapeutic uses thereof
AU2539399A (en) 1998-02-20 1999-09-06 Flaccida Investments (Proprietary) Limited Process for the production of optically enriched (r)- or (s)-albuterol
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
CN100445281C (zh) 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
US7358244B2 (en) 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
DE602004021959D1 (de) 2003-11-21 2009-08-20 Theravance Inc Verbindungen mit agonistischer wirkung am beta2-adrenergen rezeptor und am muscarinischen rezeptor
DE102004024453A1 (de) 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
JP4781362B2 (ja) 2004-09-15 2011-09-28 書強 趙 ４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物とその調製方法、およびアセチルコリン遮断剤としての用途
CN100408549C (zh) 2005-09-08 2008-08-06 上海医药工业研究院 左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
WO2008017827A2 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Argenta Discovery Limited Azole and thiazole derivatives and their uses
CA2665385A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as adrenergic agonists and muscarinic antagonists
GB0702413D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New chemical compounds
WO2008149110A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Argenta Discovery Limited Bicyclor [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and their use in the treatment of diseases and conditions in which m3 muscarinic receptor activity and beta-adrenergic activity are implicated
PT2242759E (pt) 2008-02-06 2012-12-17 Astrazeneca Ab Compostos
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
WO2010015792A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Argenta Discovery Limited Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta-2 receptors
SMT201900168T1 (it) 2009-04-23 2019-05-10 Theravance Respiratory Co Llc Composti diammidici aventi attivita' di antagonista al recettore muscarinico e di agonista al recettore beta 2 adrenergico
CA2760630A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Teijin Pharma Limited Quaternary ammonium salt compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
MY169479A (en) 2011-06-10 2019-04-15 Chiesi Farm Spa Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP2897940B1 (en) 2012-09-24 2019-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
TR201807091T4 (tr) 2012-12-06 2018-06-21 Chiesi Farm Spa Radyasyon veya kemoterapi̇ye bağli mukosi̇ti̇n önlenmesi̇ i̇çi̇n bi̇r kombi̇nasyonun kullanimi.
BR112016000629B1 (pt) 2013-07-13 2023-10-31 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Compostos de quinina e isômeros ópticos, método de preparação e utilização médica dos mesmos
TWI703138B (zh) * 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA3047023A1 (en) 2018-06-21
AU2017376363B2 (en) 2020-02-06
EP3556435A1 (en) 2019-10-23
EP3556435A4 (en) 2019-10-23
CN110087729A (zh) 2019-08-02
US20200002329A1 (en) 2020-01-02
RU2722720C1 (ru) 2020-06-03
CA3047023C (en) 2022-05-31
EP3556435B1 (en) 2020-10-28
JP2020504724A (ja) 2020-02-13
WO2018108089A1 (zh) 2018-06-21
US11447485B2 (en) 2022-09-20
AU2017376363A1 (en) 2019-10-17
JP6963616B2 (ja) 2021-11-10
CN110087729B (zh) 2022-04-05
KR102278197B1 (ko) 2021-07-15
KR20190082902A (ko) 2019-07-10
MY196804A (en) 2023-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2296516B1 (es) Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2613355T3 (es) Nuevos derivados de ciclohexilamina con actividad agonista de beta2-adrenérgicos y antagonista de m3 muscarínico
ES2315425T3 (es) Compuestos de amonio cuaternario y su uso como agentes antimuscarinicos.
CN104854105B (zh) 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
ES2836113T3 (es) Clase de compuestos bifuncionales con estructura de sal de amonio cuaternario
CN101815700A (zh) 作为β2肾上腺素受体的促效剂的4-(2-氨基-1-羟基乙基)苯酚衍生物
JP2011505343A5 (es)
TW200827338A (en) Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl) phenol as agonists of the β2 adrenergic receptor
CN104822678A (zh) 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
JP6218940B2 (ja) キニン系化合物、その光学異性体及びその製造方法と医薬用途
TW200526547A (en) Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
US9040588B2 (en) Acetamide stereoisomer
WO2025108293A1 (zh) 一种双功能气管扩张剂及其结晶和制备方法
HK1212987B (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist acitivity