ES2836724T3 - Uso de estiripentol y sus derivados para disminuir la concentración de oxalato urinario en un individuo - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: - n es 1 o 2; - Z1, Z2 y Z3, idénticos o diferentes, se seleccionan de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo (C1-C6); y - R es un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos de un hidroxilo, un oxo y un grupo tiol; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; estando dicho compuesto de la fórmula (I) en todas las posibles formas isoméricas racémicas, enantioméricas y diaestereoisoméricas; para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y/o afecciones relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario en un individuo, siendo dichas enfermedades y/o afecciones seleccionadas de hiperoxaluria, en particular hiperoxaluria primaria, urolitiasis, nefrocalcinosis y algunas insuficiencias renales.
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de estiripentol y sus derivados para disminuir la concentración de oxalato urinario en un individuo
El presente texto describe compuestos para su uso para reducir la concentración de oxalato urinario en un individuo y la presente invención se refiere en particular a dichos compuestos para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y/o afecciones relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario en un individuo.
Como se usa en el presente documento, el término "concentración de oxalato urinario" significa la concentración de ácido oxálico y/u oxalato en la orina de un individuo. Este término también se puede referir a la cantidad de eliminación urinaria de ácido oxálico y/u oxalato en un periodo de 24 horas.
Un aumento en el contenido de oxalato urinario es una de las principales causas de la supersaturación de oxalato de calcio que conduce a la formación de cristales de oxalato de calcio y así a los cálculos renales. De hecho, la mayoría de los cálculos renales están hechos de cristales de oxalato de calcio.
El oxalato urinario puede proceder de los consumos de oxalato en la comida, tales como espinaca, ruibarbo, chocolate o té que se conocen bien por contener altas cantidades de oxalato. Sin embargo, se origina principalmente a partir de una producción endógena de oxalato por el hígado, en particular debido a la reacción de oxidación de glioxilato en oxalato por la isoforma 5 de la lactato deshidrogenasa (LDH-5).
Se tiene que prestar atención a que el oxalato también se puede producir por la metabolización de etilenglicol que podría ser ingerido accidentalmente.
Así, muchas enfermedades y/o afecciones, como la urolitiasis, también denominada la enfermedad de los cálculos urinarios, la hiperoxaluria y la nefrocalcinosis están relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario. Algunas insuficiencias renales también se pueden relacionar con una alta concentración de oxalato urinario.
Antonio da Silva Novaez et al. (Phytomedicine, vol. 21, no. 4, 2014, páginas 523-528) evaluaron los efectos diuréticos y la actividad de antilitiática del extracto etanólico de Piper amalago y llegaron a la conclusión de que este extracto tiene probablemente propiedades preventivas de la urolitiasis.
El documento de patente WO2008058269 describe un método de tratamiento o prevención de un trastorno caracterizado por la alteración del tráfico de proteínas, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de dos tablas diferentes, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichas tablas representan varias páginas de diversos compuestos entre los que se menciona la piperina. Además, el trastorno también se selecciona de una larga lista de diversos trastornos, entre los que se menciona la hiperoxaluria.
Similarmente, el documento de patente WO2009062118 describe compuestos y métodos de modulación del tráfico de proteínas y el tratamiento y la prevención de trastornos caracterizados por la alteración del tráfico de proteínas. Entre los diversos y numerosos trastornos listados en ese documento, se menciona la hiperoxaluria. Los compuestos listados en varias páginas de este documento tienen diversas formas, reagrupadas en una fórmula general.
El documento de patente WO2011159839 describe métodos de prevención o tratamiento de una afección caracterizada por niveles anormales en tejido u órgano de ácido úrico en un individuo que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto particular definido por una fórmula general. Entre las afecciones enumeradas correspondientes, se menciona la urolitiasis.
La hiperoxaluria se caracteriza por una concentración de oxalato urinario superior a 0,25 mmol/L o eliminación de oxalato urinario superior a 0,25 mmol/24 horas (Daudon M., Ann Urol (Paris), 2005 Dec;39(6):209-31).
Con respecto a la urolitiasis, significa una afección caracterizada por la presencia de cálculos renales en el riñón o en las vías urinarias. Esta enfermedad afecta a aproximadamente el 10 % de la población en los países occidentales. Puesto que la mayoría de los cálculos urinarios (75-80 %) están hechos de oxalato de calcio, el control de la concentración de oxalato en la orina es una parte importante de un programa de tratamiento médico para prevenir la formación o la reaparición de cálculos. Desafortunadamente, el control de la concentración de oxalato urinario mediante la dieta solo puede producir un efecto parcial, debido a que la contribución del oxalato dietético al oxalato urinario es solo del 8 al 40 %, siendo el resto sintetizado endógenamente, principalmente en el hígado.
Finalmente, la hiperoxaluria primaria es un trastorno genético resultante de la mutación de las enzimas del hígado y que induce una elevada producción de glioxilato que se convierte en oxalato por LDH-5 (Cochat P et al., Nefrol Dial Transplant. 2012 May;27(5): 1729-36).
Coexisten tres formas de la enfermedad: la hiperoxaluria primaria de tipo I, tipo II y tipo III que son respectivamente provocadas por mutaciones en el gen AGXT, en el gen GRHPR y en el gen HOGA1.
En esta enfermedad, altas cantidades de oxalato son, por tanto, liberadas en la orina, que conduce a una enfermedad por cálculos recurrente e insuficiencia renal en pacientes jóvenes. Estos pacientes necesitan frecuentemente aloinjertos combinados de riñón y de hígado.
Por motivos obvios, el reducir el oxalato urinario en estos pacientes puede aliviar la intensidad de la enfermedad de los cálculos y evitar los caros procedimientos de trasplante.
Es, por consiguiente, esencial tener compuestos eficientes que sean capaces de disminuir la concentración de oxalato urinario y así que se vayan a usar en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y/o afecciones relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario.
El presente texto describe un compuesto de la fórmula (I):
en donde:
- n es 1 o 2;
- Z1, Z2 y Z3, idénticos o diferentes, se seleccionan de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo (C1-C6); y
- R es un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos de un hidroxilo, un oxo y un grupo tiol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
estando dicho compuesto de la fórmula (I) en todas las posibles formas isoméricas racémicas, enantioméricas y diaestereoisoméricas;
para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y/o afecciones relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario en un individuo, siendo dichas afecciones seleccionadas de hiperoxaluria, en particular hiperoxaluria primaria, urolitiasis, nefrocalcinosis y algunas insuficiencias renales.
Más particularmente, según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I):
en donde:
- n es 1 o 2;
- Z1, Z2 y Z3, idénticos o diferentes, se seleccionan de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo (C1-C6); y
- R es un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos de un hidroxilo, un oxo y un grupo tiol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
estando dicho compuesto de la fórmula (I) en todas las posibles formas isoméricas racémicas, enantioméricas y diaestereoisoméricas;
para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y/o afecciones relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario en un individuo,
siendo dichas enfermedades y/o afecciones seleccionadas de hiperoxaluria, en particular hiperoxaluria primaria, urolitiasis, nefrocalcinosis y algunas insuficiencias renales.
El estiripentol, o 4,4-dimetil-1-[(3,4-metilenodioxi)-fenil]-1-penten-3-ol, ya se propone como un antiepiléptico indicado en epilepsia mioclónica intensa en la infancia, además de la combinación de valproato de sodio y clobazam cuando lo último demuestra ser insuficiente en controlar las crisis (Chiron et al. (2000) Lancet 356:1638-1642).
Entre su efectos principales, el estiripentol inhibe la captación de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y también es un inhibidor de varias isoenzimas de citocromo P450, especialmente CYP1A2 y CYP3A4 (Tran et al. (1997) Clin. Pharmacol. Ther. 62:490-504).
El estiripentol también se conoce por su uso en la prevención o el tratamiento de neuropatía periférica (documento de patente EP 2229 943 A1).
En particular, se ha mostrado que tanto el estiripentol como el isosafrol (3,4-metilendioxifenil-1-propeno) inhiben la conversión de piruvato en lactato por la lactato deshidrogenasa 1 y 5 (LDH-1 y LDH-5) en las neuronas (Sada N et al., Science 2015 Mar 20;347(6228): 1362-7).
Sin embargo, a conocimiento de los inventores, estos compuestos se proponen por primera vez como agente activo para reducir el contenido de oxalato urinario en un individuo.
Como se muestra en el ejemplo de más adelante, los inventores han identificado inesperadamente que los compuestos de la fórmula (I) permiten reducir el contenido de oxalato urinario en un individuo.
Como consecuencia, son muy eficientes para limitar la supersaturación de oxalato de calcio y, por consiguiente, la formación de cálculos renales.
Son así muy útiles para prevenir o tratar enfermedades caracterizadas por una elevada concentración de oxalato urinario, tales como urolitiasis e hiperoxaluria, más particularmente hiperoxaluria primaria.
A efectos del presente texto e invención:
- Un "individuo" pretende significar un animal, preferentemente un mamífero, que incluye un mamífero no humano, y es en particular un humano.
- El término "prevenir' indica reducir al menos parcialmente el riesgo de la aparición de un fenómeno dado, es decir, en la presente invención, una enfermedad o una afección relacionada con una alta concentración de oxalato urinario, siendo dichas enfermedades y/o afecciones seleccionadas de hiperoxaluria, en particular hiperoxaluria primaria, urolitiasis, nefrocalcinosis y algunas insuficiencias renales. Una reducción parcial implica que el riesgo sigue, pero a un menor grado que antes de la implementación de la invención.
- Una "alta concentración de oxalato urinario" o un "elevado contenido de oxalato urinario" significa una concentración de oxalato urinario superior a 0,25 mmol/L, preferentemente superior a 0,3 mmol/L y más preferentemente superior a 0,5 mmol/L; o una eliminación de oxalato urinario superior a 0,25 mmol/24 horas, en particular superior a 0,3 mmol/24 horas y más particularmente superior a 0,5 mmol/24 horas; o una relación molar oxalato/creatinina superior a 0,03, preferentemente superior a 0,04 y más preferentemente superior a 0,05.
- Se tiene que prestar atención que estos valores corresponden a los de adultos o niños de más de 5 años. En niños más pequeños, la eliminación de oxalato urinario es fisiológicamente más elevada y disminuye progresivamente durante la infancia.
El presente texto también describe un compuesto de la fórmula (I):
en donde:
- n es 1 o 2;
- Z1, Z2 y Z3, idénticos o diferentes, se seleccionan de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo (C1-C6); y
- R es un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos de un hidroxilo, un oxo y un grupo tiol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
estando dicho compuesto de la fórmula (I) en todas las posibles formas isoméricas racémicas, enantioméricas y diaestereoisoméricas;
para su uso para reducir la concentración de oxalato urinario en un individuo.
Otras características y ventajas de la invención surgirán más claramente a partir de la descripción y de la Figura 1.
La Figura 1 representa un gráfico que da la relación molar de oxalato urinario/creatinina promedio medida en la orina de 6 ratas en los casos a) (antes de la administración de estiripentol), b) (después de la administración de dos días de estiripentol a una dosis diaria de 100 mg/kg de rata) y c) (diez días después de la administración de dos días de estiripentol).
La Figura 2 representa un gráfico que da los porcentajes de cobertura de la sección renal por cristales de oxalato de calcio medida en ratas expuestas a etilenglicol y que se han tratado o no con estiripentol.
La Figura 3 representa un gráfico que muestra el efecto del beneficio de estiripentol sobre la función renal evaluada por niveles séricos de creatinina observados en ratas intoxicadas con etilenglicol.
La Figura 4 representa un gráfico que muestra el efecto del beneficio de estiripentol sobre la función renal conservada evaluada por niveles séricos de creatinina observados en murino por cálculo renal por oxalato de calcio.
COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (I)
Como se mencionó anteriormente, los compuestos usados según la invención, es decir, los compuestos para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y/o afecciones relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario en un individuo, siendo dichas enfermedades y/o afecciones seleccionadas de hiperoxaluria, en particular hiperoxaluria primaria, urolitiasis, nefrocalcinosis y algunas insuficiencias renales, corresponden a la fórmula general (I):
en donde:
- n es 1 o 2;
- Zi, Z2 y Z3, idénticos o diferentes, se seleccionan de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo (C1-C6); y
- R es un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos de un hidroxilo, un oxo y un grupo tiol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
estando dicho compuesto de la fórmula (I) en todas las posibles formas isoméricas racémicas, enantioméricas y diaestereoisoméricas.
Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Así, pueden existir en forma de enantiómeros o diaestereoisómeros. Estos enantiómeros y diaestereoisómeros, y también las mezclas de los mismos, que incluyen mezclas racémicas, forman parte de la invención. Además, la función de alqueno que está presente en el compuesto de la fórmula (I) puede estar o en la configuración Z o en la E, preferentemente, este alqueno está en la configuración E.
Los compuestos de la invención también pueden existir en forma de bases o de sales de adición de ácido. Estas sales son ácidos farmacéuticamente aceptables y también forman parte de la invención.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, en general, segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo no deseable e incluye lo que es aceptable para uso veterinario, así como farmacéutico humano.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, otras sales están incluidas en la invención. Pueden servir de productos intermedios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales, o en la identificación y la caracterización de los compuestos o productos intermedios.
Los compuestos de la invención también pueden existir en forma de hidratos o solvatos, es decir, en forma de asociaciones o combinaciones con una o más moléculas de agua o con un disolvente tal como metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y similares. También se pueden preparar mezclas de dichos solvatos. La fuente de dicho solvato puede ser del disolvente de cristalización, inherente en el disolvente de preparación o cristalización, o accidental a dicho disolvente. Dichos solvatos están dentro del alcance de la presente invención.
En el contexto de la presente invención, aplican las siguientes definiciones:
- un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o de yodo.
- Ct-Cz: una cadena basada en carbono que posiblemente contiene de t a z átomos de carbono en la que t y z pueden adoptar valores desde 1 hasta 10; por ejemplo, C1-C3 es una cadena basada en carbono que posiblemente contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono.
- un alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado, en particular que comprende desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo. Los grupos alquilo se pueden seleccionar más particularmente de grupos metilo y neopenthilo.
- un grupo hidroxilo: un radical -OH.
- un grupo oxo: un radical =O.
- un grupo tiol: un radical -SH.
Según una realización preferida, n es 1 en el compuesto usado en la invención.
Según otra realización preferida, al menos uno de Z1, Z2 y Z3 es un átomo de hidrógeno, en el compuesto usado en la invención.
Más preferentemente Z1, Z2 y Z3 son átomos de hidrógeno.
Según otra realización más preferida, el compuesto usado en la invención se selecciona de 4,4-dimetil-1-[3,4(metilendioxi)-fenil]-1-penten-3-ol (estiripentol), 3,4-metilendioxifenil-1-propeno (isosafrol) y sus mezclas.
Los cuatro siguientes estereoisómeros de estiripentol existen dependiendo de la configuración absoluta del carbono asimétrico y de la función de alqueno:
Los dos siguientes estereoisómeros de isosafrol existen dependiendo de la configuración absoluta de la función de alqueno:
Para tanto estiripentol como isosafrol, el alqueno está preferentemente en la configuración (E).
Referente al estiripentol, está preferentemente en forma de una mezcla racémica del enantiómero (R) y (S).
Así, el compuesto usado en la invención se selecciona más particularmente de (RS)-(£)-4,4-dimetil-1-[3,4(metilendioxi)-fenil]-1-penten-3-ol, (£)-3,4-metilendioxifenil-1-propeno y sus mezclas.
El documento de patente FR 2173 691 describe la síntesis de estiripentol a partir de pinacolina y piperonal.
El experto es capaz de preparar fácilmente los otros compuestos usados en la invención a partir de la enseñanza del documento de patente FR 2173 691 y usando métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
Algunos compuestos usados en la invención están comercialmente disponibles. El estiripentol (en forma de una mezcla racémica con el alqueno está en la configuración (E)), por ejemplo, se puede proporcionar con el nombre Diacomit® comercializado por Laboratoires Biocodex.
USO TERAPÉUTICO
Como se especificó previamente y se ilustra claramente por el siguiente ejemplo, según uno de sus aspectos, el presente texto describe un compuesto de la presente invención para su uso para reducir la concentración de oxalato urinario en un individuo.
En otros términos, el presente texto describe el uso de un compuesto de la presente invención para reducir la concentración de oxalato urinario en un individuo.
En particular, como se muestra en el ejemplo de más adelante, algunos compuestos de la invención como el estiripentol permiten reducir la relación molar de oxalato urinario/creatinina de un individuo en al menos 10 %, preferentemente en al menos 20 %, más preferentemente en al menos 30 % e incluso más preferentemente en al menos 40 %.
La invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y/o afecciones relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario en un individuo, siendo dichas enfermedades y/o afecciones seleccionadas de hiperoxaluria, en particular hiperoxaluria primaria, urolitiasis, nefrocalcinosis y algunas insuficiencias renales.
El texto describe el uso de un compuesto de la presente invención para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario en un individuo.
En aún otras palabras, el texto describe el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento previsto para prevenir y/o para tratar enfermedades y/o afecciones relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario en un individuo.
En particular, dichas enfermedades y/o afecciones se pueden seleccionar de:
- hiperoxaluria, en particular hiperoxaluria primaria, preferentemente hiperoxaluria primaria de tipo I, tipo II o tipo III, - urolitiasis también denominada enfermedad de los cálculos urinarios, en particular debida a hiperoxaluria primaria, - nefrocalcinosis, en particular debida a hiperoxaluria primaria, y
- algunas insuficiencias renales, es decir, insuficiencias renales relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario en un individuo.
El compuesto según la invención también puede ser útil para prevenir y/o tratar problemas provocados por la precipitación de oxalato debido al envenenamiento de etilenglicol.
El texto también describe un método de prevención y/o tratamiento de enfermedades y/o afecciones relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario en un individuo, que comprende al menos una etapa de administrar a dicho individuo al menos una cantidad eficaz de al menos un compuesto según la invención como se definió anteriormente. El compuesto según la invención se puede usar en una composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dicha composición se considera una composición farmacéutica o un medicamento y puede contener más particularmente una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención como se definió anteriormente. Una "dosis eficaz significa una cantidad suficiente para inducir una modificación positiva en la afección a regular o tratar, pero lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves. Una dosis eficaz puede variar con el efecto farmacéutico a obtener o con la afección particular que está tratándose, la edad y el estado físico del usuario final, la intensidad de la afección que está tratándose/previniéndose, la duración del tratamiento, la naturaleza de otros tratamientos, el compuesto específico o la composición empleada, la vía de administración y factores similares. Un compuesto usado según la invención se puede administrar en una dosis eficaz por cualquiera de los modos de administración en la técnica.
En una realización, este compuesto se puede usar en una composición prevista para ser administrada por vía oral, rectal o inyección parenteral, preferentemente por vía oral, en particular diluida en una bebida tal como agua.
El término "inyección parenteral” se refiere a una administración por inyección bajo o a través de una o más capas de piel o membranas mucosas de un individuo. Esta inyección puede ser, por ejemplo, intradérmica, subcutánea, intravenosa o intramuscular.
La vía de administración y la formulación galénica se adaptarán por un experto en la técnica de acuerdo con el efecto farmacéutico deseado.
Un experto habitual en la técnica de las formulaciones terapéuticas será capaz de determinar, sin excesiva experimentación y dependiendo del conocimiento personal, una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para una indicación dada.
El compuesto de la invención se puede administrar a un sujeto una vez a la semana, dos veces a la semana, cuatro veces a la semana, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o más si fuera necesario, y dicha administración puede ser durante un día, dos días, tres días, cuatro días, cinco días, o una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, cuatro meses, seis meses, más de seis meses, un año, dos años, o continuamente durante toda la vida del paciente. Dicho tratamiento puede ser continuado para mantener los niveles deseados de oxalato en un sujeto. La dosis diaria puede variar de 20 a 150, preferentemente de 50 a 100 mg de compuesto de la fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente aceptable/kg del individuo tratado.
Según una realización preferida, la composición usada en la invención es adecuada para administrar una dosis diaria que comprende desde 20 hasta 150, preferentemente desde 50 hasta 100 mg de compuesto de la fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente aceptable/kg de dicho individuo, durante un periodo de al menos 1 día.
Se debe observar que dicha dosis diaria también se puede administrar durante un periodo de 2 días, 1 semana, 1 mes, varios meses, un año e incluso durante mayor duración.
Una composición farmacéutica de la invención se puede formular con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable conocido adecuado según la dosis, la forma galénica, la vía de administración y similares.
Como se usa en el presente documento, "excipientes farmacéuticamente aceptables" incluyen todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retraso de la absorción y similares. Excepto en la medida de que cualquier excipiente convencional sea incompatible con los compuestos activos, se contempla su uso en un medicamento o composición farmacéutica de la invención. Un medicamento o composición farmacéutica de la invención puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles, esprays, geles, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, disoluciones inyectables estériles o polvos en envases estériles.
Según una realización, una composición farmacéutica de la invención puede estar prevista para ser administrada por separado, una detrás de la otra o simultáneamente con un agente útil para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad y/o afección relacionada con una alta concentración de oxalato urinario, en particular hiperoxaluria, nefrocalcinosis, urolitiasis o algunas insuficiencias renales, siendo dicho agente diferente del compuesto de la fórmula (I) de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre dichos agentes, se pueden citar los siguientes: piridoxamina, inhibidores de la aldehído deshidrogenasa, inhibidores de la glicolato oxidasa; o en combinación con terapias tales como litotripsia extracorpórea por ondas de choque y dietas con un nivel de oxalato reducido. Como se usa en el presente documento, el término "dieta con un nivel de oxalato reducido" significa dieta de la que se han eliminado los alimentos ricos en oxalato (ruibarbo, espinaca y otras verduras de hoja, anacardo, almendras y té fuerte).
EJEMPLO 1: Ensayo de estiripentol (in vivó)
Se evaluó en este ejemplo la eficiencia del estiripentol para reducir la concentración de oxalato urinario en ratas. Protocolo
El experimento se realizó en 6 ratas Sprague-Dawley adultas que no se habían tratado previamente.
Se administraron 100 mg/kg de rata de estiripentol (Diacomit® comercializado por Laboratoires Biocodex) a las ratas por vía oral en el agua de beber durante un periodo de 24 horas. Este protocolo se repitió al día siguiente.
Las ratas tuvieron acceso libre al agua durante el experimento.
Para obtener datos más fiables, se midió la relación molar de oxalato urinario/creatinina en lugar de la concentración de oxalato urinario. De hecho, el contenido de creatinina, que es un residuo metabólico de la creatina eliminada en la orina, es constante durante 24 horas para un individuo, mientras que la concentración de oxalato urinario puede variar dependiendo de la cantidad de consumo de bebida. La medición de la relación molar de oxalato urinario/creatinina permite así vencer el problema de la dilución de las orinas.
Se midió esta relación en la orina de las 6 ratas usando jaulas metabólicas (comercializadas por Techniplast) que recogen orina durante 24 horas. Más particularmente, se midió el nivel en orina de oxalato por cromatografía en una columna comercializada por Dionex y se midió el nivel de creatinina en la orina por un método enzimático con un aparato de Konelab.
Para las 6 ratas, se midió tres veces la relación molar de oxalato urinario/creatinina en la orina recogida en las jaulas metabólicas:
- a) antes de la administración de estiripentol,
- b) después de la administración de dos días de estiripentol, y
- c) diez días después de la administración de dos días de estiripentol.
Se midió la relación molar de calcio urinario/creatinina para las 6 ratas en los casos a), b) y c) de la misma forma que la relación molar de oxalato urinario/creatinina para garantizar que el estiripentol afecte la concentración de oxalato y no la concentración de creatinina en la relación molar de oxalato/creatinina (mediciones de control).
Análisis estadístico
Se hizo el análisis estadístico usando la prueba de la t de Student para datos independientes y la prueba de Mann Whitney.
Se consideró significativo un valor de p inferior a 0,05.
El análisis estadístico se completó usando el software Statview.
Resultados
Las relaciones molares promedio de oxalato urinario/creatinina obtenidas para las 6 ratas en los casos a), b) y c) se presentan en la Figura 1.
Se puede observar que las medidas a) y c) dieron el mismo resultado, es decir, una relación molar de oxalato urinario/creatinina de aproximadamente 0,163, mientras que las medidas b) dieron una relación de aproximadamente 0,093 (p=0,03).
Con respecto a las mediciones de control (no representadas en la Figura 1), la administración de estiripentol no ha mostrado efecto sobre la relación molar de calcio urinario/creatinina.
Así parece que estiripentol es capaz de reducir significativamente la concentración de oxalato urinario y, por tanto, reducir la supersaturación de oxalato de calcio y el riesgo de formación de cálculos de oxalato de calcio.
El estiripentol es así adecuado para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad y/o afección relacionada con una alta concentración de oxalato urinario tal como hiperoxaluria primaria, urolitiasis, nefrocalcinosis y algunas insuficiencias renales.
EJEMPLO 2
Se evaluó en este ejemplo la eficiencia del estiripentol para proteger contra la intoxicación por etilenglicol.
Se preparó un modelo murino de envenenamiento por etilenglicol administrando 6 g/kg de etilenglicol por vía oral una vez a doce ratas Sprague-Dawley adultas (administración única por vía oral).
Entre estas ratas, 6 recibieron además 300 mg/kg de estiripentol (Diacomit®) en el momento de la intoxicación y en el agua de beber en el día uno y día 2 después de la intoxicación (4 g/L). Las ratas tuvieron un acceso libre al agua durante los experimentos.
Se sacrificaron las ratas 48 horas después de la administración de etilenglicol, se recogieron los parámetros de sangre y de orina y se extirparon los riñones para análisis histopatológicos.
Los análisis histopatológicos de los riñones de ratas expuestas a etilenglicol muestran que estos riñones estaban llenos de cristales de oxalato de calcio mientras que las que recibieron estiripentol además contuvieron muchos menos cristales (Figura 2, p=0,004).
La función renal evaluada por los niveles de creatinina sérica estuvo sorprendentemente menos alterada en los animales que recibieron estiripentol (Figura 3, p=0,009).
Por consiguiente, estos resultados muestran que el estiripentol en el intervalo terapéutico (y por extensión el isosafrol) disminuye la eliminación de oxalato urinario inducida por el envenenamiento por etilenglicol y, por tanto, disminuye la supersaturación de oxalato de calcio y los riesgos de formación de cristales de oxalato de calcio e insuficiencia renal. EJEMPLO 3
Se evaluó en este ejemplo la eficiencia del estiripentol para proteger contra los cálculos renales por oxalato de calcio. Se generó un modelo murino de cálculo renal por oxalato de calcio. Doce ratas Sprague-Dawley adultas recibieron cloruro de calcio (2 g/L) e hidroxiprolina (20 g/L), un aminoácido transformado en oxalato por enzimas del hígado que incluyen LDH-5, en agua de beber.
Las ratas se expusieron durante 4 meses a esta dieta.
Entre estas ratas, 6 recibieron además estiripentol (Diacomit®) en el agua de beber a 4 g/L, correspondiente a aproximadamente 150 mg/kg en ratas adultas.
Las ratas se sacrificaron al final del protocolo y se extirparon los riñones para los análisis.
Las ratas que recibieron estiripentol tuvieron menos cristales de oxalato de calcio en la orina y una función renal conservada evaluada por niveles de creatinina sérica cuando se comparó con los controles al final del protocolo de 4 meses (Figura 4; p=0,002).
Así, el estiripentol es claramente eficiente para prevenir la formación de cálculos de oxalato de calcio, particularmente en casos en riesgo de insuficiencia renal tal como los pacientes afectados por hiperoxaluria primaria y más en general en formadores de cálculos renales afectados por hiperoxaluria.
Claims (9)
1. Compuesto de la fórmula (I):
en donde:
- n es 1 o 2;
- Z1, Z2 y Z3, idénticos o diferentes, se seleccionan de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo (C1-C6); y
- R es un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos de un hidroxilo, un oxo y un grupo tiol;
0 una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
estando dicho compuesto de la fórmula (I) en todas las posibles formas isoméricas racémicas, enantioméricas y diaestereoisoméricas;
para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y/o afecciones relacionadas con una alta concentración de oxalato urinario en un individuo,
siendo dichas enfermedades y/o afecciones seleccionadas de hiperoxaluria, en particular hiperoxaluria primaria, urolitiasis, nefrocalcinosis y algunas insuficiencias renales.
2. Compuesto para el uso de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en donde n es 1.
3. Compuesto para el uso de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 o 2, en donde al menos uno de Z1, Z2 y Z3 es un átomo de hidrógeno, preferentemente Z1, Z2 y Z3 son átomos de hidrógeno.
4. Compuesto para el uso de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado de 4,4-dimetil-1-[3,4(metilendioxi)-fenil]-1-penten-3-ol (estiripentol), 3,4-metilendioxifenil-1-propeno (isosafrol) y sus mezclas, seleccionados preferentemente de (RS)-(£)-4,4-dimetil-1-[3,4(metilendioxi)-fenil]-1-penten-3-ol, (£)-3,4-metilendioxifenil-1-propeno y sus mezclas.
5. Compuesto para el uso de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el individuo es un mamífero, en particular un humano.
6. Compuesto para el uso de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde está en una composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Compuesto para el uso de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 6, en donde la composición se administra por vía oral, rectal o inyección parenteral, preferentemente por vía oral.
8. Compuesto para el uso de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 6 o 7, en donde la composición está en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles, esprays, geles, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, disoluciones inyectables estériles o polvos en envases estériles.
9. Compuesto para el uso de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 6 u 8, en donde la composición es adecuada para administrar una dosis diaria que comprende desde 20 hasta 150, preferentemente desde 50 hasta 100 mg del compuesto de la fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente aceptable/kg de dicho individuo, durante un periodo de al menos 1 día.
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