ES2837104T3 - Acidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga a partir de aceites naturales - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para obtener una composición enriquecida de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una longitud de cadena de más de 22 átomos de carbono, a partir de una composición de aceite de pescado o de animales de la clase Cephalopoda, comprendiendo el procedimiento las etapas de: A) hidrolizar una composición de aceite derivada a partir de pescado o Cephalopoda y que comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una base en presencia de un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C5 y cetonas de fórmula R1(C=O)R2, en la que R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C5, y agua para formar una composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga; B) hacer reaccionar la composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga formada en la etapa A) con un ácido para formar una composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga; y C) concentrar los ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga presentes en la composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga para producir una composición enriquecida que comprende, como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga.
Description
DESCRIPCIÓN
Ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga a partir de aceites naturales
SECTOR DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación presenta un procedimiento para producir una composición que comprende una concentración elevada de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga (VLCPUFA, de Very Long Chain Poiyunsaturated Fatty Acids) a partir de aceites naturales, tales como aceite de pescado, aceite de calamar, aceite de algas y aceite de krill. La divulgación presenta además una composición que comprende una concentración elevada de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga aislados a partir de dichas fuentes naturales; así como un proceso para aislar fracciones separadas de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con longitudes de cadena idénticas pero diferentes grados de insaturación a partir de dichas composiciones altamente concentradas.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Entre los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA, de Long Chain Poiyunsaturated Fatty Acids), y especialmente los ácidos grasos omega-3 de cadena larga (LCn3), los ácidos grasos de longitud de cadena C20-C22 han recibido el mayor interés en la bibliografía. Los acrónimos EPA (de eicosapentaenoic acid, ácido eicosapentaenoico) y DHA (de docosahexaenoic acid, ácido docosahexaenoico) se han convertido en nombres populares para describir ácidos omega-3 valiosos a partir del aceite de pescado y otras fuentes. También están disponibles en el mercado productos ricos en ácido alfa-linoleico (ALA, alpha-linoleic acid) de origen vegetal. A este respecto, se observa que los lípidos se describen mediante la fórmula X:YnZ, en la que X es el número de átomos de carbono en su cadena de alquilo e Y es el número de dobles enlaces en dicha cadena; y en la que “nZ” es el número de átomos de carbono desde el grupo terminal metilo hasta el primer doble enlace. En la naturaleza, los dobles enlaces están todos en forma cis. En los ácidos grasos poliinsaturados, cada doble enlace está separado del siguiente por un grupo metileno (-CH2). Utilizando esta nomenclatura, EPA es 20:5n3; DHA es 22:6n3 y ALA es C18:3n3. Además, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se pretende que el término ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga (o VLCPUFA) signifique ácidos grasos poliinsaturados (o PUFA, de Poiyunsaturated Fatty Acids) con una longitud de cadena de más de 22 átomos de carbono; se pretende que el término ácidos grasos monoinsaturados de cadena muy larga (o VLCMUFA, de Very Long Chain Monounsaturated Fatty Acids) signifique ácidos grasos monoinsaturados (o MUFA, de Monounsaturated Fatty Acids) con una longitud de cadena de más de 22 átomos de carbono; a la vez que se pretende que el término VLCn3 haga referencia a ácidos grasos omega-3 poliinsaturados con una longitud de cadena de más de 22 átomos de carbono, entendiéndose que VLCn3 representa un subgrupo de VLCPUFA.
Para producir concentrados de omega-3 marinos ricos en EPA y DHA, los procesos industriales convencionales están diseñados para concentrar la fracción C20-C22, eliminando tanto los ácidos grasos de cadena corta como las moléculas más grandes que los ácidos grasos C22. Entre los ejemplos de dichos procesos están la destilación molecular/de corto recorrido, el fraccionamiento con urea, la extracción y procedimientos cromatográficos, todos los cuales se pueden utilizar para concentrar la fracción C20-22 de ácidos grasos marinos y materiales similares derivados a partir de otras fuentes. Se da a conocer una revisión de estos procedimientos en Breivik H (2007) Concentrates. En: Breivik H (ed) Long-Chain Omega-3 Specialty Oils. The Oily Press, PJ Barnes & Associates, Bridgwater, Reino Unido, págs. 111-140.
Los ácidos omega-3 son muy propensos a la oxidación. Para cumplir con la farmacopea y los estándares voluntarios que imponen límites superiores para los productos de oxidación oligoméricos/poliméricos, es común eliminar componentes con una longitud de cadena superior a la del DHA, por ejemplo, mediante destilación, extracción y procedimientos similares. Además, dichos componentes de mayor peso molecular de los aceites marinos se asocian normalmente con constituyentes insaponificables indeseables de dicho aceite, entre los que se incluyen el colesterol, así como con contaminantes orgánicos, tales como difenil éteres bromados.
Sin embargo, los PUFA biológicamente activos, incluidos los ácidos omega-3, no se limitan a la longitud de cadena C22 del DHA. Según Poulos (Poulos A (1995) Very long chain fatty acids in higher animals - a review, Lipids 30: 1-14), es probable que los VLCPUFA sean componentes normales de la mayoría de las células animales, pero se pueden requerir procedimientos analíticos sensibles para detectarlos en algunos tejidos. De manera algo similar, Poulos et al (The occurrence of polyenoic fatty acids with greater than 22 carbon atoms in mammalian spermatozoa, Biochem J. (1986) 240; 891-895) dan a conocer que los VLCPUFA se encuentran en una variedad de espermatozoides de mamíferos (incluidos los humanos); mientras que Rotstein et al (Synthesis of very long chain (up to 36 carbon) tetra, penta and hexaenoic fatty acids in retina, Biochem J. (1988) 249, 191-200) dan a conocer el aislamiento de determinados VLCPUFA a partir de la retina bovina.
Según la American Oil Chemist’s’ Society’s Lipid Library, los VLCPUFA de las familias omega-3 y omega-6 se encuentran en la retina, el cerebro y los espermatozoides (http://lipidlibrary.aocs.org/Lipids/fa_poly/index.htm). Tan recientemente como el 20 de noviembre de 2014, la American Oil Chemist’s’ Society’s Lipid Library se actualizó con
una revisión sobre el metabolismo de los VLCPUFA en mamíferos (http://aocs.files.cmsplus.com/AnnualMeetina/imaaes/lipidimporthtml/lipidlibrarv/Lipids/fa poly/index.htm). Esta revisión proporciona información de que los VLCPUFA se aíslan dentro del cuerpo de los mamíferos en el tejido de la retina, los testículos, el cerebro y los espermatozoides. Además, esta revisión proporciona información muy útil sobre funciones fisiológicas valiosas de los VLCPUFA, incluida su importancia para el funcionamiento óptimo de los ojos y los tejidos cerebrales, así como para la fertilidad masculina. Por otra parte, la revisión establece que, a diferencia de los LCPUFA, los VLCPUFA no se pueden obtener a partir de fuentes dietéticas y, por lo tanto, se deben sintetizar in situ a partir de precursores de ácidos grasos de cadena más corta.
Como consecuencia de esta creencia, mucho trabajo se ha centrado en la producción de VLCPUFA utilizando técnicas recombinantes. Por ejemplo, Anderson et al (Patentes US 2009/0203787A1, US 2012/0071558A1 y US 2014/0100280A1) dan a conocer un proceso recombinante para producir VLCPUFA C28-C38 utilizando el gen ELOVL4. De modo pertinente, Anderson et al indican (en el párrafo 13 de la Patente US 2009/0203787A1) que dichos procesos recombinantes son necesarios ya que los VLCPUFA sólo se encuentran de manera natural en cantidades extremadamente pequeñas en unos pocos órganos o determinadas especies animales, declarando que “para obtener incluso mínimas cantidades de |xg de estos VLC-PUFA, se deben extraer de fuentes naturales tales como las retinas bovinas. Como resultado, la investigación de los VLC-PUFA C28-C38 ha sido limitada y los medios para la producción comercial de los mismos han sido inexistentes”.
En consecuencia, es completamente inesperado que algunos de estos VLCPUFA se puedan extraer de aceites marinos en cantidades comercialmente útiles; incluso a partir de composiciones que en el pasado se han considerado un producto de desecho de los procesos de producción de composiciones de EPA/DHA.
CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para obtener una composición enriquecida de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una longitud de cadena de más de 22 átomos de carbono, a partir de una composición de aceite de pescado o de animales de la clase Cephalopoda, que comprende las etapas de:
A) hidrolizar una composición de aceite derivada a partir de pescado o de Cephalopoda que comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una base en presencia de un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C5 y cetonas de fórmula R1(C=O)R2, en la que R~ y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C5, y agua para formar una composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
B) hacer reaccionar la composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga formada en la etapa A) con un ácido para formar una composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga; y
C) concentrar los ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga presentes en la composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga para producir una composición enriquecida que comprende, como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para obtener una composición enriquecida de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una longitud de cadena de más de 22 átomos de carbono, a partir de una composición de aceite de pescado o de animales de la clase Cephalopoda, que comprende las etapas de:
a) hidrolizar una composición de aceite derivada a partir de pescado o de Cephalopoda y que comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una base en presencia de un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C5 y cetonas de fórmula R1(C=O)R2, en la que R~ y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C5, y agua para formar una composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
b) someter dicha composición a condiciones tales que se formen (i) un precipitado y (ii) un filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
c) eliminar el precipitado para obtener un filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
d) hacer reaccionar el filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con un ácido para formar una composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga; y
e) concentrar los ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga presentes en la composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga para producir una composición enriquecida que comprende, como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga.
La presente divulgación muestra además un proceso para aislar fracciones separadas de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con longitudes de cadena idénticas pero diferentes grados de insaturación utilizando fraccionamiento con urea.
La presente divulgación muestra además una composición enriquecida que comprende, como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga derivados a partir de aceite de pescado, aceite de calamar, aceite de krill o aceite de algas.
En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición nutracéutica o farmacéutica que comprende (a), como mínimo, el 5 % en peso de ácido graso poliinsaturado de cadena muy larga derivado a partir de un aceite de pescado o de aceite de animales de la clase Cephalopoda; y (b), como mínimo, el 5 % en peso de uno o varios ácidos grasos poliinsaturados C20-C22.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para obtener una composición enriquecida de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga a partir de una composición de aceite de pescado o de animales de la clase Cephalopoda, que comprende las etapas de:
A) hidrolizar la composición de aceite derivada a partir de pescado o de animales de la clase Cephalopoda y que comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una base en presencia de un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C5 y cetonas de fórmula R1(C=O)R2, en la que R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C5, y agua para formar una composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
B) hacer reaccionar la composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga formada en la etapa A) con un ácido para formar una composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga; y
C) concentrar los ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga presentes en la composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga para producir una composición enriquecida que comprende, como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga.
Normalmente, la composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga producida en la etapa A) se somete a condiciones tales que se forme un precipitado; y dicho precipitado se elimina, formando de esta manera un filtrado, antes de la etapa B). En consecuencia, en dicho aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para obtener una composición enriquecida de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga a partir de una composición de aceite de pescado o de animales de la clase Cephalopoda, que comprende las etapas de:
a) hidrolizar la composición de aceite derivada a partir de pescado o de animales de la clase Cephalopoda y que comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una base en presencia de un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C5 y cetonas de fórmula R1(C=O)R2, en la que R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C5, y agua para formar una composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
b) someter dicha composición a condiciones tales que se formen (i) un precipitado y (ii) un filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
c) eliminar el precipitado para obtener un filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
d) hacer reaccionar el filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con un ácido para formar una composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga; y
e) concentrar los ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga presentes en la composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga para producir una composición enriquecida que comprende, como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga.
De manera preliminar, se observa que la etapa A) del proceso de tres etapas (es decir, el proceso que no requiere la formación y eliminación de un precipitado antes de la acidificación en la etapa B)) es equivalente a la etapa a); la etapa B) es equivalente a la etapa d); y la etapa C) es equivalente a la etapa e). Por consiguiente, en la descripción siguiente, la descripción de la etapa a) es igualmente aplicable a la etapa A); la descripción de la etapa d) es igualmente aplicable a la etapa B); y la descripción de la etapa e) es igualmente aplicable a la etapa C), respectivamente.
La composición de aceite que comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga que se hidroliza en la etapa a) (o etapa A)) se deriva a partir de una fuente natural que contiene ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga, tal como pescado. Sin pretender limitar la elección de materiales de partida, dicho material de partida se obtiene normalmente por transesterificación de aceite obtenido a partir de peces de familias como Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae y Scombridae o de animales de la clase Cephalopoda y procesos de purificación fisicoquímicos posteriores. Entre las especies de peces específicas a partir de las que se puede derivar dicho aceite se incluyen arenque, capelán, anchoa, caballa, bacaladilla, lanzón, calamar, vísceras de bacalao y vísceras de abadejo.
En determinadas realizaciones, la composición de aceite de partida tiene una cantidad reducida de ácidos grasos con una longitud de cadena de C18 o menos (“ácidos grasos de cadena más corta”), muchos de los cuales son ácidos grasos saturados, debido a que dicha composición de aceite de partida ha sido sometida a una etapa de concentración previa (tal como extracción o destilación de corto recorrido) para eliminar dichos ácidos grasos de cadena más corta de dicha composición. Como la mayoría de los ácidos grasos saturados del aceite marino normalmente tienen longitudes de cadena relativamente cortas (en el aceite de arenque, principalmente C14 y C16), dicho procedimiento reducirá significativamente también el contenido de ácidos grasos saturados en el material de partida.
Un material de partida preferente es el residuo de la segunda etapa de un procedimiento tradicional de destilación molecular/de corto recorrido en dos etapas para la fabricación de concentrados de omega-3. En la actualidad, este residuo representa un subproducto de bajo valor del procesamiento tradicional. De este modo, los concentrados de ácidos omega-3 con, aproximadamente, un 60 % en peso de concentración de omega-3 se fabrican normalmente mediante una destilación de corto recorrido en dos etapas de aceite marino etilado:
1. En la primera etapa se reduce el contenido de ésteres etílicos de ácidos grasos con una longitud de cadena hasta C18.
2. En la segunda etapa, el residuo de la primera etapa se hace pasar a través de una unidad de destilación para aislar un destilado rico en ácidos omega-3, particularmente EpA y DHA. En el caso de un concentrado de éster etílico, este destilado puede ser el producto final. Si el producto final se va a comercializar como un producto de triglicéridos, es necesaria una etapa posterior de transesterificación con glicerol.
El residuo de dicha segunda destilación o destilaciones posteriores contiene una gran cantidad de glicéridos parciales y está enriquecido en colesterol. El valor comercial de dicho residuo es actualmente muy bajo. Sin embargo, dicho residuo contendrá la mayoría de los VLCPUFA del aceite original, además de concentraciones elevadas de DHA y EPA. Sorprendentemente, al tratar dicho residuo, según la presente invención, se puede obtener un producto de ácido graso libre que incluye no sólo los VLCPUFA, sino que también es rico en DHA y/o EPA y/u otros ácidos omega-3 C18-C22, en particular DPA (22:5n3).
En otras realizaciones, no se habrán eliminado los ácidos grasos de cadena más corta de la composición de aceite de partida antes de la hidrólisis en la etapa a) (o etapa A)). En dichas realizaciones, los ácidos grasos de cadena más corta se eliminan normalmente después de la hidrólisis de la composición de aceite de partida en la etapa a) (o etapa A)) utilizando procesos tales como destilación, extracción, procedimientos de fraccionamiento enzimático y/o cromatografía, que son conocidos por los expertos en la materia. Dicha eliminación se puede producir a partir de la composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga o a partir de la composición que comprende ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga.
En la etapa a) (o etapa A)) del proceso de la presente invención, la composición de aceite se hidroliza mediante reacción con una base en presencia de un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C5 y cetonas de fórmula R1(C=O)R2, en la que R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C5, y agua para formar una composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga.
El disolvente orgánico utilizado se selecciona entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C5 y cetonas de fórmula R1(C=O)R2, en la que R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C5. Generalmente, dicho disolvente se añade en una cantidad de entre 0,5 y 8 litros, preferentemente entre 1 y 4 litros, por kilogramo de composición de aceite. La cantidad de agua presente dependerá de los reactivos particulares seleccionados y puede ser optimizada fácilmente por un experto en la materia.
Normalmente, la base utilizada comprende hidróxido de potasio, aunque también se pueden utilizar otras bases, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de litio. Dichas una o varias bases se añaden en una cantidad suficiente para obtener una hidrólisis completa del aceite. Un beneficio de utilizar hidróxido de potasio es que se puede disolver fácilmente tanto en etanol ambiental como en agua, añadiendo flexibilidad para obtener el contenido de agua deseado del disolvente sin aumentar innecesariamente el volumen total de disolvente.
En determinadas realizaciones, la base o las bases utilizadas comprenden una sal de litio, tal como carbonato de litio, bicarbonato de litio o hidróxido de litio. La sal de litio se puede utilizar como hidrato, por ejemplo, hidróxido de litio monohidratado. Dichas una o varias sales de litio se utilizan normalmente en forma de una solución acuosa, aunque dicha sal se puede añadir como un sólido en el caso de que dicha sal sea soluble en el disolvente orgánico particular utilizado. De este modo, por ejemplo, se puede utilizar hidróxido de litio como un sólido cuando se utiliza etanol como disolvente orgánico. En dichas realizaciones, la composición de aceite, la sal de litio y el disolvente orgánico se mezclan hasta que se forman sales de litio de ácidos grasos saturados y monoinsaturados presentes en la composición de aceite. Dicha mezcla puede variar desde varios minutos o menos hasta varias horas o más,
dependiendo de factores tales como: el volumen y la concentración de los componentes, los componentes particulares seleccionados, el grado de agitación utilizado, la temperatura seleccionada y similares. Normalmente, los componentes se mezclan a una temperatura de entre, aproximadamente, 15 °C y 80 °C durante un período de entre unos pocos minutos hasta 24 horas.
En la etapa b) opcional, la composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga formada en la etapa a) se somete posteriormente a condiciones tales que se forme un precipitado. Normalmente, esto implica enfriar (o dejar que dicha composición se enfríe) a una temperatura ambiente o menor que la ambiente, tal como 10 °C o menos, e incluso hasta, aproximadamente, 0 °C o menos. Un procedimiento alternativo para eliminar los ácidos grasos monoinsaturados y otros componentes no deseados también sería eliminar el precipitado que se forma a una temperatura relativamente elevada, por ejemplo, a 10-30 °C, y posteriormente reducir el volumen de la mezcla de reacción, en una o varias etapas mediante procesos de evaporación adecuados, antes de eliminar una o varias fracciones adicionales de precipitado. Una vez formado el precipitado, el precipitado se elimina en la etapa c) para obtener un filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga. Si se desea, en el caso de que en la etapa a) se utilice una sal de litio y un material de partida adecuado que contenga ácidos grasos monoinsaturados de cadena muy larga (VLCMUFA), dichos VLCMUFA se pueden recuperar para su utilización comercial a partir del precipitado.
Opcionalmente, (i) la composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga producida en la etapa a) o (ii) el filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga producido en la etapa c) se puede tratar con un disolvente lipófilo para reducir la cantidad de material insaponificable presente. Debido a su carácter lipófilo, materiales tales como el colesterol, así como los contaminantes como el DdT, los PCB, las dioxinas y el Pb De , se asocian normalmente con dicho material insaponificable. Entre los disolventes lipófilos que se utilizan normalmente se incluyen acetato de etilo, hexano y dióxido de carbono. El disolvente lipófilo también podría incluir ésteres de ácidos grasos, por ejemplo, ésteres etílicos de ácidos grasos o triglicéridos de ácidos grasos. Este último grupo de disolventes podría incluir éster etílico de ácidos grasos (fracciones) de aceite de pescado y otros aceites comestibles, así como aceite de pescado o triglicéridos de aceite comestible (por ejemplo, aceite de soja).
En la etapa d) del proceso de la presente invención, el filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga se hace reaccionar con un ácido para formar una composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga (en la etapa B, la composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga formada en la etapa A) se hace reaccionar con un ácido). Entre los ácidos que se utilizan normalmente se incluyen ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares.
Los VLCPUFA libres formados en la etapa d) (o etapa B)) se concentran posteriormente para formar composiciones enriquecidas de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga. Dicha concentración se puede conseguir utilizando procesos tales como destilación, extracción, procesamiento enzimático, cromatografía y/u otros procedimientos de fraccionamiento conocidos por los expertos en la materia. Utilizando estas tecnologías, se pueden obtener composiciones que contienen un 5 %, un 10 %, un 15 %, un 20 %, un 30 % o más en peso de VLCPUFA.
Además, se da a conocer un procedimiento para separar VLCPUFA que tienen diferentes grados de insaturación utilizando fraccionamiento con urea. A este respecto, es bien conocido en la técnica que el fraccionamiento con urea representa una herramienta valiosa para la fabricación comercial de concentrados de ácidos grasos omega-3 C20-C22, tales como EPA y DHA. Específicamente, el fraccionamiento con urea se utiliza normalmente para eliminar ácidos grasos saturados y menos insaturados de dichos PUFA, lo que da como resultado una concentración aumentada de dichos PUFA. Sorprendentemente, se ha descubierto que el fraccionamiento con urea es ineficaz para aumentar de manera similar la concentración total de VLCPUFA. Además de la eliminación de componentes de alto peso molecular mediante destilación, esta puede ser una de las razones por las que no se observan concentraciones significativas de VLCPUFA en concentrados de omega-3 comerciales.
Sin embargo, se ha descubierto que, inesperadamente, el fraccionamiento con urea se puede utilizar de manera eficaz para conseguir fracciones aisladas de ácidos grasos dentro de cada grupo de VLCPUFA con longitud de cadena idéntica. De este modo, al utilizar urea como herramienta de fraccionamiento, se puede aumentar el contenido relativo de los VLCPUFA más insaturados dentro de cada longitud de cadena en la fracción sin complejación de urea, mientras que se puede aumentar al mismo tiempo el contenido relativo de los VLCPUFA menos insaturados en la fracción de complejación de urea de los ácidos grasos. De este modo, por ejemplo, los ácidos grasos con el menor número de dobles enlaces se pueden aislar gradualmente a partir de una mezcla que comprende VLCPUFA C28:4n3, C28:5n3, C28:6n3, C28:7n3 y C28:8n3 como aductos de urea (UA, de urea adduct), mientras que los ácidos grasos con el mayor grado de insaturación, especialmente C28:8n3, permanecen en gran medida en la fracción sin aductos de urea (NUA, de non-urea adduct). Utilizando dichas técnicas, se pueden producir composiciones que comprenden, como mínimo, el 5 % en peso; como mínimo, el 8 % en peso o, como mínimo, el 10 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga C28:7 y/o C28:8. Al mismo tiempo, se pueden producir también fracciones enriquecidas en C28:4n3, C28:5n3 y/o C28:6n3. De manera similar, se
pueden producir también composiciones que comprenden fracciones enriquecidas en C24:5n3 y/o C24:6n3.
Dicho fraccionamiento con urea se lleva a cabo en las condiciones utilizadas normalmente para el material de partida relevante, cuyas condiciones son bien conocidas o pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la materia. A este respecto, la utilización del fraccionamiento con urea se da a conocer en la Patente EP 255,824 B1 y en Breivik H (2007) Concentrates; en Breivik H (ed) Long-Chain Omega-3 Specialty Oils. The Oily Press, PJ Barnes & Associates, Bridgwater, Reino Unido, págs. 111-140, cuyas divulgaciones se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia. La urea se añade normalmente en cantidades (que varían de 0,3 a 5 partes en peso por parte de peso de aceite) en condiciones de reacción (por ejemplo, a una temperatura entre ambiente y 80 °C) durante períodos de tiempo utilizados normalmente en el concentrado de las composiciones de PUFA concentrados comerciales.
En la presente memoria descriptiva se presenta además una composición enriquecida que comprende, como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga derivados a partir de aceite de pescado, aceite de calamar, aceite de krill o aceite de algas. Normalmente, estas composiciones pueden comprender más del 10 %, más del 20 %, más del 30 %, más del 40 %, más del 50 %, más del 60 % o más del 70 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga. Dichas composiciones pueden estar en forma de ácidos grasos libres o, utilizando procesos bien conocidos por un experto en la materia pueden, comprender ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga en forma de ésteres etílicos y/o triglicéridos.
En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición nutracéutica o farmacéutica que comprende (a), como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga derivados a partir de un aceite de pescado o de aceite de animales de la clase Cephalopoda; y (b), como mínimo, el 5 % en peso de uno o varios ácidos grasos poliinsaturados C20-C22. En determinadas realizaciones, dicha composición puede comprender, como mínimo, el 10 %, como mínimo, el 15 % o, como mínimo, el 20 % o más en peso de ácido graso poliinsaturado de cadena muy larga. En determinadas realizaciones, dichas composiciones de la presente invención comprenden, como mínimo, el 25 %, como mínimo, el 30 %; como mínimo, el 40 %, como mínimo, el 50 %, como mínimo, el 60 % o, como mínimo, el 70 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga C20-C22. Además, en otras realizaciones, las composiciones de la presente invención comprenden, como mínimo, el 5 %, como mínimo, el 8 %; o, como mínimo, el 10 % en peso de DPA (22:5n3). Dichas composiciones nutracéuticas o farmacéuticas pueden estar en forma de ácidos grasos libres o, utilizando procesos bien conocidos por un experto en la materia, pueden comprender ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga y/o ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga C20-C22 en forma de ésteres etílicos y/o triglicéridos.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención, según los principios de la presente invención, pero no se deben interpretar como limitantes de la presente invención de ninguna manera, excepto tal como se indica en las reivindicaciones adjuntas. En dichos ejemplos, todos los porcentajes son en peso a menos que se especifique lo contrario; por ejemplo, en las tablas, el contenido de ácidos grasos se analiza como el % de área de GC. Además, el análisis de ácidos grasos sólo se completó para los ácidos grasos con una longitud de C30 o menos.
Ejemplo 1
Se hizo reaccionar aceite de arenque para formar ésteres etílicos. Los ésteres etílicos se hicieron pasar una vez a través de un aparato de destilación de corto recorrido para reducir el contenido de ésteres etílicos de ácidos grasos de cadena más corta. Se recogió un residuo del 19 % y se utilizó como material de partida para la siguiente etapa de fraccionamiento.
Se disolvieron 40 gramos de este residuo en 40 ml de etanol al 96 % y se hicieron reaccionar con 24 ml de KOH 5 N y 48 ml de LiOH 5 N. La mezcla de reacción se mantuvo a 40 °C durante toda la noche y posteriormente se enfrió en un baño de hielo durante 4 horas. Después de eliminar las sales de litio precipitadas por filtración, el filtrado se acidificó con ácido cítrico acuoso y se aislaron 5,54 g de ácidos grasos libres (rendimiento del 14 %).
La cromatografía GC mostró dos picos que eluían bien después del DHA y en concentraciones del 6,0 y 1,6 % de área. Según el análisis de GC/MS, estos dos picos se identificaron como C24:5n3 y C24:6n3, respectivamente. Al ejecutar el cromatograma de GC/MS durante más tiempo que para los análisis convencionales de ácidos omega-3, se observaron más picos.
Ejemplo 2
Se redujo el contenido de ésteres etílicos de ácidos grasos de cadena corta del aceite de arenque etilado descrito en la columna 2 de la tabla 1 mediante un procedimiento de destilación en dos etapas, utilizando destilación de corto recorrido (VTA, modelo VK83-6-SKR-G con desgasificador). La primera destilación tuvo lugar a una temperatura de 113 °C, un caudal de 7,4 kg/h y un vacío de 0,01 mbar. Este procedimiento dio un destilado del 30,1 % y un residuo
del 69,9 %. El residuo de esta destilación se hizo pasar una vez más por el dispositivo de destilación, utilizando el mismo caudal y vacío, pero esta vez a una temperatura de 152 °C. Se obtuvo un destilado del 70,5 % y un residuo del 29,5 %. La composición de ésteres etílicos de este segundo residuo de destilación se da en la columna 3 de la tabla 1 siguiente.
Se hidrolizaron dos porciones de 1,00 kg del segundo residuo de destilación cada una en una mezcla de 1.000 ml de etanol al 96 %, 400 ml de hidróxido de potasio 5 N acuoso y 1.400 ml de hidróxido de litio 5 N acuoso. Después de un tiempo de reacción de 4 horas a 40 °C, las mezclas de reacción resultantes se almacenaron en un baño de hielo hasta la mañana siguiente. Después de eliminar los precipitados por filtración, se acidificaron los filtrados con ácido clorhídrico 4 N para separar los ácidos grasos libres y se aisló un total de 363,2 g de producto (36,3 %). La composición de ácidos grasos de este filtrado se indica en la columna 4 de la tabla 1.
Este producto se destiló utilizando un dispositivo de destilación de corto recorrido (Leybold KDL 4) a una temperatura de 145 °C, un caudal de 4,1 ml/min y una presión de 10-3 - 10-4 mbar (por razones prácticas, se realizaron dos destilaciones, cada una en idénticas condiciones). Esto dio un destilado combinado del 65 % y un residuo del 35 %. El residuo de esta destilación se hizo pasar una vez más por el mismo dispositivo de destilación, utilizando el mismo vacío, pero esta vez a una temperatura de 133 °C y un caudal de, aproximadamente, 3,5 ml. Esta destilación final dio un destilado del 55 % y un residuo del 45 %. La composición de ésteres etílicos de este destilado y residuo de la segunda destilación se da en la columna 5 de la tabla 1.
Tabla 1. VLCPUFA de aceite de arenque
(continuación)
(continuación)
Resultados en % de área de GC. Se observa que, para los aceites de partida e intermedios, varios de los VLCPUFA estaban presentes por debajo de los límites de cuantificación.
El producto sometido a fraccionamiento con litio en la columna 3 de la tabla 1 contenía, aproximadamente, el 8,3 % de VLCn3 cuantificados y un total del 78,8 % de ácidos omega-3 (todos analizados como % de área de GC). El residuo después de la segunda destilación de este producto contenía el 34 % de VLCn3 C24-C30 identificados y un total del 83,6 % de ácidos omega-3. Además, el destilado contenía más del 83 % de ácidos omega-3, de los cuales el 8 % eran VLCn3 identificados.
El experto en la materia se dará cuenta de que todos los productos anteriores se pueden purificar adicionalmente antes de su utilización, por ejemplo, mediante adsorción, extracción, destilación o procedimientos cromatográficos.
Ejemplo 3
Se sometió el mismo material de partida de aceite de arenque utilizado en el ejemplo 2 al proceso de destilación inicial en dos etapas descrito en dicho ejemplo para obtener un residuo de la segunda destilación (los análisis del aceite de arenque de partida y del segundo destilado se presentan en las columnas 2 y 3 de la tabla 2, respectivamente).
Se hidrolizaron 300 g del residuo de la segunda destilación en una mezcla de 1.000 ml de etanol al 96 % que contenía 40 g de hidróxido de sodio. Después de un tiempo de reacción de 1 hora a 80 °C, las mezclas de reacción resultantes se enfriaron hasta 20 °C. Después de la eliminación de los precipitados por filtración, los filtrados se acidificaron con un exceso de ácido cítrico en agua para separar los ácidos grasos libres y se aisló un total de 47,2 g de producto. Este procedimiento se repitió para obtener más material para la destilación. La composición de este filtrado se indica en la columna 4 de la tabla 2.
Se destiló este producto (90 g) utilizando un dispositivo de destilación de corto recorrido (VTA, modelo VKL-70-4-SKR-T) a una temperatura de 110 °C, un caudal de 5,5 ml/min y una presión de 10-3 mbar. El residuo de esta destilación se hizo pasar dos veces por el mismo dispositivo de destilación, a 125 °C, a un caudal de 5,5 ml/min y una presión de 10-3 mbar. La destilación dio un residuo final de 29 g. La composición de los ésteres etílicos de este residuo de destilación final se da en la columna 5 de la tabla 2.
Tabla 2. VLCPUFA de aceite de arenque
(continuación)
Resultados en % de área de GC. Se observa que, para los aceites de partida e intermedios, varios de los VLCPUFA estaban presentes por debajo de los límites de cuantificación.
El producto sometido a fraccionamiento con sodio en la columna 4 de la tabla 2 contenía aproximadamente un 3,42 % de VLCn3 cuantificados y un total del 67,55 % de ácidos omega-3 (todos analizados como % de área de GC). El residuo final después de la destilación de este producto contenía el 7,06 % de VLCn3 C24-C30 identificados y un total del 78,28 % de ácidos omega-3.
El experto en la materia se dará cuenta de que todos los productos anteriores se pueden purificar adicionalmente antes de su utilización, por ejemplo, mediante adsorción, extracción, destilación o procedimientos cromatográficos.
Ejemplo 4
Se hidrolizaron 997,6 g del residuo de la destilación final a escala comercial de un aceite etilado de sardina y de caballa utilizado para producir un concentrado de ácido omega-3 que contenía, aproximadamente, un 46 % de EPA y, aproximadamente, un 13 % de DHA (el material de partida) mediante calentamiento a 40 °C durante 4 horas en 1,6 l de etanol al 96 % que contenía 168,6 g de hidróxido de potasio. Después de enfriar en un baño de hielo, eliminar el precipitado por filtración y acidificar utilizando un exceso de ácido clorhídrico, se aislaron 704,4 g de un producto oleoso. El índice de acidez del producto fue 207, lo que demostró que el producto estaba compuesto sustancialmente por ácidos grasos libres.
Se hicieron pasar 218,6 g de este producto a través de un dispositivo de destilación de corto recorrido (Leybold KDL 4) a 140 °C a un caudal de 3,5 ml/min. El residuo de esta destilación, 34,9 gramos (16 %), tenía la composición que se indica en la tabla 3. El producto contenía el 16,3 % de VLCPUFA identificados y un total de 88,3 % de ácidos omega-3. Un aspecto importante de este producto es que también contenía el 10,4 % de C225n3 (DPA omega-3), además de DHA y EPA. El DPA omega-3 (ácido todo-cis-7,10,13,16,19-docosapenatenoico) es un ácido graso omega-3 importante, y hay muy pocos productos omega-3 disponibles comercialmente, si es que hay alguno, que contengan cantidades tan elevadas de este ácido graso.
El experto en la materia se dará cuenta de que todos estos productos se pueden purificar adicionalmente antes de su utilización, por ejemplo, mediante adsorción, extracción, destilación o procedimientos cromatográficos.
Tabla 3
Resultados en porcentaje de área de GC. nq = no cuantificado
Ejemplo 5
Se hidrolizaron 1.003 g del mismo residuo de la destilación final a escala comercial de un aceite etilado de sardina y de caballa, tal como se describió en el ejemplo 4, calentando a 40 °C durante 4 horas en una mezcla de 1,00 l de etanol al 96 %, 0,400 l de KOH 5 N acuoso y 1.400 l de LiOH 5 N acuoso. Después de enfriar durante toda la noche en un baño de hielo, eliminar el precipitado por filtración y posteriormente acidificar, se aislaron 707,2 g de un producto oleoso.
Un aspecto importante de este producto, que puede representar el punto de partida para un mayor fraccionamiento, es que ya contenía el 7,4 % de C22:5n3 (DPA omega-3), además de DhA y EPA. El d Pa omega-3 (ácido todo-cis-7,10,13,16,19-docosapenatenoico) es un ácido graso omega-3 importante, y hay muy pocos productos omega-3 disponibles comercialmente, si es que hay alguno, que contengan cantidades tan elevadas de este ácido graso. A diferencia del aceite de pescado, los aceites de algas/aceites unicelulares a menudo contienen un contenido significativo de otro ácido DPA (ácido todo-cis-4,7,10,13,16-docosapentaenoico). Este último ácido DPA a menudo se confunde con el DPA omega-3 beneficioso, aunque en realidad es un ácido omega-6 con efectos biológicos muy diferentes.
Este producto se hizo pasar a través de un aparato de destilación de corto recorrido de laboratorio (Leybold KDL 4) a 130 °C, un caudal de 4,3 - 5,2 ml/min y una presión de 10-3-10-4 mbar. El destilado de esta destilación, 409,8 g (42,3 %), tenía la composición dada en la tabla 4 (R1).
Se utilizó el mismo aparato de destilación de corto recorrido de laboratorio, con la misma presión y temperatura de columna, para todas las etapas de destilación posteriores que se describen a continuación.
Se destilaron una segunda vez 395,8 g del residuo de esta primera destilación, tal como se ha descrito anteriormente, a un caudal promedio de 5,2 ml/min. El residuo de esta segunda destilación, 117,7 g (33 %), tenía la composición dada en la tabla 4 (R2).
Se destilaron una tercera vez 236,7 g del residuo de esta segunda destilación, tal como se ha descrito anteriormente, a un caudal promedio de 4,5 ml/min. El residuo de esta tercera destilación, 108,0 g (44,8 %), tenía la composición dada en la tabla 4 (R3).
Se destilaron una cuarta vez 130,3 g del residuo de esta tercera destilación, tal como se ha descrito anteriormente, a un caudal promedio de 3,4 ml/min. El residuo de esta cuarta destilación, 36,5 g (27,9 %), tenía la composición dada en la tabla 4 (R4).
El experto en la materia se dará cuenta de que el producto de hidrólisis, según los otros ejemplos de la presente invención, será también muy adecuado para fraccionamiento adicional, según los procedimientos ilustrados por este ejemplo 5.
El experto en la materia se dará cuenta también de que todos los productos descritos en la tabla 4 se pueden purificar adicionalmente antes de su utilización, por ejemplo, mediante uno o varios de adsorción, extracción, fraccionamiento enzimático, destilación y/o procedimientos cromatográficos.
La destilación molecular/de corto recorrido representa una herramienta flexible para el fraccionamiento de ácidos grasos. Resultará obvio para el experto en la materia que, al elegir diferentes diseños de destilación, incluyendo diferentes temperaturas y presiones, las fracciones de ácidos grasos que se obtuvieron podrían diferir apreciablemente de las de la tabla 4.
Tabla 4
(continuación)
Ejemplo 6
Se hidrolizaron 2.040 g del residuo de la destilación final a escala comercial de un aceite etilado de sardina y de caballa utilizado para producir un concentrado de ácido omega-3 que contenía, aproximadamente, el 36 % de EPA y, aproximadamente, el 26 % de DHA calentando a 80 °C durante 1 hora en 4,0 kg de etanol al 90 % que contenía 367 g de hidróxido de sodio. La composición de este material de partida de residuo se muestra en la tabla 5. Después de enfriar hasta 20 °C, eliminar algo de precipitado por filtración y acidificar, se aislaron 1.584 g de un producto oleoso. La composición de este producto oleoso se muestra también en la tabla 5.
Se hicieron pasar 1.518 g de este producto oleoso a través de un dispositivo de destilación de corto recorrido de laboratorio (VTA, modelo VKL-70-4-SKR-T) varias veces a 130-140 °C y 0,003 mbar, a un caudal de 5,5 ml/min, para eliminar los ácidos grasos de cadena corta en el destilado, mientras que el VLCPUFA se concentró en el residuo. La fracción de residuo se destiló posteriormente a 170 °C y 0,003 mbar, a un caudal de 5,5 ml/min para tomar el VLCPUFA en la fracción de destilado, dejando los componentes pesados en el residuo.
El aceite doblemente destilado (“destilado”) (50 gramos) tenía una composición dada en la tabla 5. El producto contenía el 9,54 % de VLCPUFA identificados y un total del 87,68 % de ácidos omega-3.
El experto en la materia se dará cuenta de que todos estos productos se pueden purificar adicionalmente antes de su utilización, por ejemplo, mediante adsorción, extracción, destilación o procedimientos cromatográficos.
Tabla 5
Resultados en porcentaje de área de GC. nq = no cuantificado
Ejemplo 7
Se redujo el contenido de ásteres etílicos de ácidos grasos de cadena corta del aceite de caballa descrito en la columna 2 de la tabla 6 mediante un procedimiento de destilación en dos etapas, utilizando destilación de corto recorrido (VTA, modelo VK83-6-SKR-G con desgasificador). Un caudal de 6 kg/h y un vacío de 0,02 mbar. La temperatura en la primera columna fue de 125 °C, mientras que la temperatura en la segunda columna fue de 139 °C. Este procedimiento dio un destilado 1 del 55,4 %. Se obtuvo un destilado 2 del 34,5 % y un residuo 2 del 10,1 %. La composición de ésteres etílicos de este residuo 2 se da en la columna 3 de la tabla 6 siguiente.
Se hidrolizaron 1.500 g del residuo 2 anterior calentando a 80 °C durante 1 hora en 4,5 l de etanol (96 %) que contenía 168 g de hidróxido de litio monohidratado y 70,5 g de hidróxido de potasio. Después de enfriar a 20 °C, eliminar el precipitado por filtración y acidificar utilizando un exceso de ácido cítrico en agua, se aislaron 812 g de un producto oleoso. La composición de este producto oleoso se detalla en la columna 4 de la tabla 6.
Se hicieron pasar 775 g de este producto oleoso a través de un dispositivo de destilación de corto recorrido de laboratorio (VtA, modelo VKL-70-4-SKR-T) varias veces a 130-140 °C y 0,003 mbar, a un caudal de 5,5 ml/min, para eliminar los ácidos grasos de cadena corta en el destilado, mientras que el VLCPUFA se concentró en el residuo. Se destiló posteriormente la fracción de residuo a 170 °C y 0,003 mbar, a un caudal de 5,5 ml/min para tomar el VLCPUFA en la fracción de destilado, dejando los componentes pesados en el residuo. Dicha fracción de residuo tiene el perfil de ácidos grasos dado en la columna 5 de la tabla 6.
El aceite doblemente destilado (destilado) (150 g) tenía la composición dada en la columna 6 de la tabla 6. El producto contenía el 7,41 % de VLCPUFA identificados y un total del 70,99 % de ácidos omega-3.
Este experimento muestra que es posible destilar el VLCPUFA en un destilador de corto recorrido, esta es una etapa importante para eliminar los componentes pesados del aceite y mejorar la pureza y el color del aceite.
El experto en la materia se dará cuenta de que todos estos productos se pueden purificar adicionalmente antes de su utilización, por ejemplo, mediante adsorción, extracción, destilación o procedimientos cromatográficos.
Tabla 6
Ejemplo 8
Se redujo el contenido de ésteres etílicos de ácidos grasos de cadena corta del aceite de caballa (material de partida) descrito en la columna 2 de la tabla 7 mediante un procedimiento de destilación en dos etapas, utilizando destilación de corto recorrido (VTA, modelo VK83-6-SKR- G con desgasificador) con un caudal de 6 kg/h y un vacío de 0,02 mbar. La temperatura en la primera columna fue de 125 °C, mientras que la temperatura en la segunda columna fue de 139 °C. Este procedimiento dio un destilado 1 del 55,4 %, se obtuvieron un destilado 2 del 34,5 % y un residuo 2 del 10,1 %. La composición de ésteres etílicos de este residuo 2 se da en la columna 3 de la tabla 7 siguiente.
Se hidrolizaron 1.000 g del residuo 2 anterior calentando a 80 °C durante 1 hora en 3,0 kg de etanol (96 %) que contenía 140 g de hidróxido de sodio. Después de enfriar a 20 °C, eliminar el precipitado por filtración y acidificar utilizando un exceso de ácido cítrico, se aislaron 310 g de un producto oleoso. El producto oleoso tenía la composición indicada en la columna 4 de la tabla 7.
Se hicieron pasar 300 g de este producto a través de un dispositivo de destilación de corto recorrido de laboratorio (VTA, modelo VKL-70-4-SKR-T) varias veces a 130-134 °C y 0,003 mbar, a un caudal de 5,5 ml/min, para eliminar los ácidos grasos de cadena corta en el destilado, mientras que el VLCPUFA se concentró en la fracción de residuo. La composición de esta fracción de residuo se muestra en la columna 5 de la tabla 7. La fracción de residuo se destiló posteriormente a 170 °C y 0,003 mbar, a un caudal de 5,5 ml/min para tomar el VLCPUFA en la fracción destilada, dejando los componentes pesados en el residuo.
El aceite doblemente destilado (destilado) (112 gramos) tenía una composición dada en la columna 6 de la tabla 7. El producto contenía el 7,41 % de VLCPUFA identificados y un total del 70,99 % de ácidos omega-3.
Este experimento muestra que es posible destilar el VLCPUFA en una destilación de corto recorrido; esta es una etapa importante para eliminar los componentes pesados del aceite y mejorar el color del aceite de manera expresiva.
El experto en la materia se dará cuenta de que todos estos productos se pueden purificar adicionalmente antes de su utilización, por ejemplo, mediante adsorción, extracción, destilación o procedimientos cromatográficos.
Tabla 7
_____
Resultados en porcentaje de área de GC. nq = no cuantificado
Ejemplo 9
Se agitaron conjuntamente 40,2 g de ácidos grasos libres (FFA, de free fatty acids) obtenidos a partir de la hidrólisis del residuo de una destilación final a escala comercial de un aceite etilado de sardina y de caballa utilizado para producir un concentrado de ácidos omega-3 que contenía, aproximadamente, el 46 % de EPA y, aproximadamente, el 13 % de DHA (el material de partida) con 120 g de urea en 200 ml de etanol al 96 % a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla se dejó durante la noche en un lote que contenía una mezcla de agua y hielo. Después de filtrar para obtener los primeros aductos de urea de la filtración o UA1, el filtrado se evaporó a presión reducida hasta, aproximadamente, la mitad del volumen original. La mezcla resultante se almacenó a, aproximadamente, 4 °C durante toda la noche. El material precipitado (los aductos de urea de la segunda filtración o UA2) se eliminaron por filtración.
Los aductos de urea aislados (UA1 y UA2) se acidificaron con HCl 4 N y se extrajeron con hexano/agua. El hexano se eliminó por evaporación a presión reducida. De esta manera, se aislaron 10,3 g de ácidos grasos libres a partir de los aductos de urea de la primera filtración UA1; y se aislaron 1,51 g de ácidos grasos libres a partir de los aductos de urea de la segunda filtración UA2.
Después del tratamiento del filtrado final mediante la adición de una misma cantidad de agua, la acidificación con ácido clorhídrico, la extracción con hexano y la eliminación del disolvente de hexano, se aislaron 14,7 g de FFA sin
aductos de urea (NUA).
Se observa en la tabla 8 que, entre los VLCn3, para cada longitud de cadena, el producto NUA contiene concentraciones aumentadas de VLCn3 con el mayor número de dobles enlaces, mientras que hay concentraciones reducidas de VLCn3 con el menor número de dobles enlaces. Para la longitud de cadena de 24, esto se ilustra por el C24:6n3 cuya concentración aumentó en NUA, mientras que su concentración se redujo en UA1. Frente a esto, el ácido graso C24:5n3 aumentó su concentración en uA1 y UA2, mientras que este ácido graso se eliminó sustancialmente del producto NUA. C24:5n3 y C24:6n3 difieren sólo en que el último contiene un doble enlace más que el primero. Esta posibilidad de una separación física sustancial de dos ácidos grasos poliinsaturados muy largos con estructuras muy relacionadas es altamente sorprendente.
De manera similar, la tabla 8 muestra que C26:4n3 y C28:4n3 no se encontraron en el producto NUA, mientras que C28:8n3 aumentó su concentración en NUA.
Tabla 8
Ejemplo 10
En cada uno de tres experimentos separados, se agitaron 40 g del material de partida de ácidos grasos libres utilizado en el ejemplo 9 en 200 ml (de etanol) al 96 % y 1,5, 2,0 y 3,0 partes en peso de urea a 80 °C durante 1,5 h. Se aislaron las fracciones de NUC (de non-urea complex) de la misma forma que en el ejemplo 9 anterior. Los resultados de estos experimentos se presentan en la tabla 9. A partir de estos resultados, se observa que no hay aumento en las concentraciones totales de VLCn3 en los productos NUC. Esto significa que, para todos los experimentos, los aductos de urea contienen concentraciones más elevadas de VLCPUFA que la composición de FFA de partida.
Como antes, se observa que, sorprendentemente, el fraccionamiento con urea se puede utilizar como herramienta para separar VLCPUFA con la misma longitud de cadena: C24:5n3 se separa de C24:6n3 y C28:8n3 se separa de ácidos C28n3 con un grado menor de insaturación.
De este modo, este procedimiento da como resultado una separación relativa de ácidos grasos dentro de cada grupo de VLCPUFA con idéntica longitud de cadena. Un ejemplo: a partir de una mezcla de C28:4n3, C28:5n3, C28:6n3, C28:7n3 y C28:8n3, se pueden eliminar gradualmente los ácidos grasos con el menor número de dobles enlaces como aductos de urea, mientras que los ácidos grasos con el grado más elevado de insaturación, especialmente C28:8n3, permanecen en la fracción sin aductos.
De este modo, parece que, sorprendentemente, el fraccionamiento con urea se puede utilizar como una alternativa de coste relativamente bajo para la fabricación de, por ejemplo, C28:8n3 sustancialmente puro a partir de una mezcla de ácidos omega-3 C28.
Tabla 9
(continuación)
Claims (21)
1. Procedimiento para obtener una composición enriquecida de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una longitud de cadena de más de 22 átomos de carbono, a partir de una composición de aceite de pescado o de animales de la clase Cephalopoda, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
A) hidrolizar una composición de aceite derivada a partir de pescado o Cephalopoda y que comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una base en presencia de un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C5 y cetonas de fórmula R1(C=O)R2, en la que R~ y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C5, y agua para formar una composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
B) hacer reaccionar la composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga formada en la etapa A) con un ácido para formar una composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga; y
C) concentrar los ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga presentes en la composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga para producir una composición enriquecida que comprende, como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga.
2. Procedimiento para obtener una composición enriquecida de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una longitud de cadena de más de 22 átomos de carbono, a partir de una composición de aceite de pescado o de animales de la clase Cephalopoda, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) hidrolizar una composición de aceite derivada a partir de pescado o Cephalopoda y que comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una base en presencia de un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C5 y cetonas de fórmula R1(C=O)R2, en la que R~ y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C5, y agua para formar una composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
b) someter dicha composición a condiciones tales que se formen (i) un precipitado y (ii) un filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
c) eliminar el precipitado para obtener un filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga;
d) hacer reaccionar el filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con un ácido para formar una composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga; y
e) concentrar los ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga presentes en la composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga para producir una composición enriquecida que comprende, como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga.
3. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el material de partida de aceite de pescado o de Cephalopoda es de peces de las familias del grupo de Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae y Scombridae o se obtiene a partir de las mismas.
4. Procedimiento, según la reivindicación 3, en el que el material de partida de aceite de pescado o de Cephalopoda se deriva a partir del grupo de arenque, capelán, anchoa, caballa, bacaladilla, lanzón, calamar, vísceras de bacalao y vísceras de abadejo.
5. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que los ácidos grasos de cadena más corta se han eliminado de la composición de aceite antes de la hidrólisis en la etapa a) o la etapa A).
6. Procedimiento, según la reivindicación 5, en el que la composición de aceite hidrolizada en la etapa a) o A) es el residuo de una destilación o de una extracción utilizada para producir un concentrado de EPA y/o dHa de aceite de pescado o de calamar.
7. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que los ácidos grasos de cadena más corta se eliminan de la composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga o de la composición que comprende ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga después de la etapa a) o A).
8. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la composición que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga producida en la etapa a) o A) se trata con un disolvente lipófilo para reducir la cantidad de material insaponificable presente.
9. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en el que el filtrado que comprende sales de ácidos grasos libres de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga producido en la etapa c) se trata con un disolvente lipófilo para reducir la cantidad de material insaponificable presente.
10. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la base añadida en la etapa a) o A) comprende uno o varios miembros seleccionados entre el grupo que consiste en hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de litio.
11. Procedimiento, según la reivindicación 10, en el que las bases comprenden hidróxido de litio, carbonato de litio o bicarbonato de litio, y en el que las sales de litio de ácidos grasos monoinsaturados de cadena muy larga se recuperan del precipitado eliminado en la etapa c).
12. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que los ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga se concentran en la etapa C) o e) utilizando destilación, cromatografía, extracción o procesamiento enzimático.
13. Procedimiento, según la reivindicación 12, en el que los ácidos grasos libres poliinsaturados de cadena muy larga se convierten en ésteres alquílicos antes de concentrarse.
14. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que los ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con longitudes de cadena idénticas pero diferentes grados de insaturación que están presentes en la composición enriquecida producida en la etapa C) o e) se separan utilizando fraccionamiento con urea.
15. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que la composición enriquecida producida en la etapa C) o e) comprende, como mínimo, el 10 % y, preferentemente, como mínimo, el 20 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga.
16. Composición nutracéutica o farmacéutica que comprende (a), como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga con una longitud de cadena de más de 22 átomos de carbono, derivados a partir de un aceite de pescado o de aceite de animales de la clase Cephalopoda; y (b), como mínimo, el 5 % en peso de uno o varios ácidos grasos poliinsaturados C20-C22.
17. Composición, según la reivindicación 16, en la que dicha composición comprende, como mínimo, el 10 % y, más preferentemente, como mínimo, el 20 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga.
18. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 16-17, en la que la composición de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga comprende, como mínimo, el 5 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga C28:7 y/o C28:8.
19. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en la que dicha composición comprende, como mínimo, el 25 % en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga C20-C22.
20. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 16-19, en la que dicha composición comprende, como mínimo, el 5 % en peso de DPA omega-3.
21. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 16-20, en la que dicha composición comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga y/o ácidos grasos poliinsaturados C20-C22 en forma de ácidos grasos libres, ésteres etílicos y/o triglicéridos.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION
Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para mayor comodidad del lector. No forman parte del documento de la Patente Europea. Incluso teniendo en cuenta que la compilación de las referencias se ha efectuado con gran cuidado, los errores u omisiones no pueden descartarse; la EPO se exime de toda responsabilidad al respecto.
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