ES2837804T3 - Formulación parenteral farmacéutica que contiene ácido carglúmico - Google Patents
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Formulacion farmaceutica que contiene acido carglumico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un agente tamponante que tiene un pKa de desde 5,5 hasta 9,0 a 25°C, preferiblemente un pKa de desde 7,5 hasta 8,5 a 25°C, mas preferiblemente un pKa de aproximadamente 8,07, caracterizada porque dicho agente tamponante es trometamol.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulación parenteral farmacéutica que contiene ácido carglúmico
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica adecuada para administración parenteral que contiene ácido carglúmico y un agente tamponante que tiene un pKa de desde 5,5 hasta 9,0 a 25°C; según la invención, el agente tamponante tiene un pKa de desde 7,5 hasta 8,5, preferiblemente un pKa de aproximadamente 8,07, en la que dicho agente tamponante es trometamol. La formulación también puede contener al menos un agente de carga, tal como manitol. La invención también incluye un método para producir una formulación estéril liofilizada mediante liofilización de una disolución acuosa que contiene ácido carglúmico, un agente tamponante que tiene un pKa de desde 5,5 hasta 9,0 a 25°C, preferiblemente desde 7,5 hasta 8,5, siendo el agente tamponante, y opcionalmente un agente de carga para obtener un polvo liofilizado.
Antecedentes
El ácido carglúmico, cuya fórmula química se notifica a continuación, es un principio activo que se usa para el tratamiento de hiperamonemia (niveles altos de amoniaco en sangre).
Se comercializa en la UE con la marca comercial Carbaglu® en forma de comprimidos que deben dispersarse en agua e ingerirse inmediatamente o administrarse mediante bolo rápido mediante una jeringa a través de un tubo nasogástrico, generalmente en caso de pacientes hospitalizados o pacientes que no pueden tragar.
El ácido carglúmico es altamente higroscópico y presenta algunos problemas de inestabilidad. Por ejemplo, los recipientes de Carbaglu® sin abrir deben cerrarse de manera apretada y almacenarse a de 2 a 8°C. Después de abrirse por primera vez, el recipiente debe almacenarse a una temperatura por encima de la temperatura refrigerada pero por debajo de 30°C; además, cualquier comprimido no usado debe desecharse después de un mes desde que se abrió por primera vez.
En los documentos EP2777696 y CN105056246 se dan a conocer procedimientos para producir comprimidos que contienen ácido carglúmico mediante compresión directa. Lee et al. (Biochemical and Biophysical Communications 248, 391-394, 1998) y el documento GB1112347 dan a conocer disoluciones acuosas para inyección que comprenden ácido carglúmico.
Debido a la inestabilidad a largo plazo de ácido carglúmico una vez solubilizado, en la actualidad no hay ninguna formulación estéril lista para usar, intravenosa o, en cualquier caso, inyectable, en el mercado que contenga ácido carglúmico que pueda usarse con fines de urgencia.
Descripción de la invención
El propósito de la presente invención es proporcionar una nueva formulación farmacéutica sólida que tenga un contenido mayor de ácido carglúmico que Carbaglu®, un perfil de disolución mejorado y una estabilidad mejorada y que, una vez reconstituida con agua, puede administrarse por vía intravenosa, por ejemplo, mediante infusión y/o inyección, particularmente cuando se necesita un efecto terapéutico rápido.
Otro propósito de la invención es proporcionar un método para producir dicha formulación farmacéutica que no afecte a la estabilidad del propio principio activo.
Otro propósito de la invención es proporcionar un método para producir dicha formulación farmacéutica que pueda estabilizar la forma de dosificación estéril obtenida cuando se almacena a 2-8°C.
Otro propósito de la invención es proporcionar un método para producir dicha formulación farmacéutica que pueda estabilizar la forma de dosificación estéril obtenida cuando se almacena a < 25°C.
Problemas técnicos que se han resuelto por medio de una formulación farmacéutica obtenida mediante un procedimiento de liofilización tal como se comenta a continuación.
El secado por congelación, también conocido como liofilización, es un procedimiento de deshidratación usado normalmente para formular un principio activo perecedero o inestable para dar una forma de dosificación. La liofilización funciona congelando una mezcla acuosa del principio activo junto con uno o más excipientes fisiológicamente aceptables y después reduciendo la presión circundante para permitir que el agua congelada se sublime directamente de la fase sólida a la fase gaseosa.
Con el fin de permitir un procedimiento de liofilización eficaz y aplicable desde el punto de vista industrial, la mezcla acuosa que va a congelarse también debe ser química y físicamente estable y, posiblemente, debe ser una disolución acuosa transparente (debe evitarse la cristalización o precipitación). Una formulación administrable por vía intravenosa también debe ser una disolución de base acuosa transparente y estéril.
El solicitante ha realizado varias pruebas con el fin de encontrar las condiciones más apropiadas para obtener una disolución transparente de ácido carglúmico a altas concentraciones, que incluyeron el uso de HCl 0,5 M, NaOH 0,5 M o un tampón de fosfato y dextrosa; sin embargo, tales intentos no fueron satisfactorios, dado que no pudo lograrse ninguna disolución transparente y estable de ácido carglúmico.
No obstante, tal como se apreciará a partir de la sección experimental adjunta, trometamina (también conocida como TRIS), que es un agente tamponante que tiene un pKa de desde 7,5 hasta 9,0 a 25°C, proporcionó sorprendentemente excelentes resultados incluso a altas concentraciones de ácido carglúmico. Además, también se obtuvieron sorprendentemente excelentes resultados en cuanto a la capacidad de producción y estabilidad de producto usando manitol como agente de carga.
Por tanto, el objeto de la presente invención se representa por una formulación farmacéutica que contiene ácido carglúmico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente tamponante que tiene un pKa de desde 5,5 hasta 9,0 a 25°C, preferiblemente un pKa de desde 7,5 hasta 8,5 a 25°C, más preferiblemente un pKa de aproximadamente 8,07, en la que dicho agente tamponante es trometamol.
Según una realización de la invención, la formulación también puede contener al menos un agente de carga, tal como, pero sin limitarse a manitol. Otros agentes de carga que pueden usarse en la formulación de la presente invención son lactosa, trehalosa, glicina, dextrano, sacarosa, glucosa, fructosa, sorbitol, inositol.
La formulación farmacéutica según la presente invención también puede contener uno o más excipientes fisiológicamente aceptables además de dicho agente tamponante y dicho agente de carga.
Según una realización adicional, la razón molar de ácido carglúmico:trometamol es de desde 1:1 hasta 1:2,5, de manera preferible aproximadamente 1:2.
Según una realización adicional, la razón en peso entre ácido carglúmico y el agente de carga, tal como manitol, es de desde 25:32 hasta 25:50, de manera preferible aproximadamente 25:40.
Según una realización adicional, la formulación farmacéutica de la presente invención puede ser un polvo que debe reconstituirse en agua antes de su uso. Según otra realización, cada forma de dosificación puede contener desde 400 hasta 600 mg de ácido carglúmico, de manera preferible aproximadamente 500 mg de ácido carglúmico; en caso de formas de dosificación destinadas a usarse por pacientes que pertenecen a la población pediátrica, cada forma de dosificación puede contener desde 25 hasta 200 mg de ácido carglúmico, de manera preferible aproximadamente 50 mg de ácido carglúmico.
Según una realización adicional, la formulación farmacéutica de la presente invención puede ser una disolución acuosa, concretamente o bien la mezcla que se someterá a liofilización con el fin de proporcionar el producto liofilizado anteriormente mencionado o bien la disolución que va a administrarse por vía intravenosa una vez reconstituida con agua; una disolución acuosa de este tipo tiene preferiblemente una concentración de ácido carglúmico superior al 2% en peso/volumen, preferiblemente superior o igual al 2,5% en peso/volumen.
Según la mejor realización de la invención, la formulación contiene ácido carglúmico, trometamol y manitol, la razón molar de ácido carglúmico:trometamol es de desde 1:1 hasta 1:2,5, de manera preferible aproximadamente 1:2 y la razón en peso de ácido carglúmico:manitol es de desde 25:32 hasta 25:50, de manera preferible aproximadamente 25:40
El objeto de la presente invención también se representa por un método para producir un polvo, que comprende someter a liofilización una disolución acuosa que contiene ácido carglúmico, un agente tamponante que tiene un pKa de desde 7,5 hasta 9,0 a 25°C (tal como trometamol) y un agente de carga (tal como manitol) para obtener un polvo liofilizado.
Un objeto adicional de la invención se representa entonces por un método para tratar la hiperamonemia que comprende administrar la presente formulación farmacéutica a un ser humano que necesita un tratamiento de este tipo.
Definiciones
A menos que se defina lo contrario, se pretende que todos los términos de la técnica, notaciones y otra terminología científica usada en el presente documento tengan los significados entendidos habitualmente por los expertos en la técnica a la que pertenece esta divulgación. En algunos casos, términos con significados habitualmente entendidos se definen en el presente documento para claridad y/o para una fácil referencia; por tanto, no debe interpretarse que la inclusión de tales definiciones en el presente documento represente una diferencia sustancial con respecto a lo que se entiende generalmente en la técnica.
En particular, el término “excipiente fisiológicamente aceptable” en el presente documento se refiere a una sustancia desprovista de cualquier efecto farmacológico por sí misma y que no produce reacciones adversas cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un ser humano. En la técnica se conocen bien excipientes fisiológicamente aceptables y se dan a conocer, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edición 2009.
El término “sales o derivados farmacéuticamente aceptables” en el presente documento se refiere a aquellas sales o derivados que presentan la eficacia y propiedades biológicas del compuesto salificado o derivatizado y que no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sales inorgánicas u orgánicas; los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: carbonato, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, citrato, maleato, fumarato, trifluoroacetato, 2-naftalenosulfonato y para-toluenosulfonato. Puede encontrarse información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables en Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen los ésteres y los éteres.
El término “agente de carga” en el presente documento se refiere a un excipiente fisiológicamente aceptable que aumenta el volumen o el peso de una formulación farmacéutica manteniendo intacta su utilidad o funcionalidad.
El término “agente tamponante” en el presente documento se refiere a un ácido o base débil usado para mantener la acidez (pH) de una disolución acuosa cerca de un valor elegido después de la adición de otro ácido o base.
El término “i.v.” en el presente documento significa inyección intravenosa o inyectable por vía intravenosa.
El término “condiciones del ICH” en el presente documento se refiere a las condiciones termohigrométricas de almacenamiento de productos terminados que están destinadas para productos ya comercializados o presentaciones de nuevas autorizaciones de comercialización (MA), expuestas en las directrices del Consejo internacional de armonización (ICH).
Los términos “aproximadamente” y “alrededor de” en el presente documento se refieren al intervalo del error experimental, que puede producirse en una medición.
Los términos “que comprende”, “que tiene”, “que incluye” y “que contiene” deben interpretarse como términos abiertos (es decir, que significan “que incluye, pero no se limita a”) y debe considerarse que también proporcionan soporte para términos tales como “consiste esencialmente en”, “que consiste esencialmente en”, “consiste en” o “que consiste en”. Los términos “consiste esencialmente en”, “que consiste esencialmente en” deben interpretarse como términos semicerrados, que significan que no se incluye ningún otro componente que afecte significativamente a las características básicas y novedosas de la invención (por tanto, pueden incluirse excipientes opcionales).
Los términos “consiste en”, “que consiste en” deben interpretarse como términos cerrados.
El término “población pediátrica” en el presente documento se refiere a la parte de la población desde el nacimiento hasta los dieciocho años de edad.
Sección experimental
Ensayos de solubilidad preliminares
Se han realizado ensayos de solubilidad preliminares usando disoluciones de ácido carglúmico tamponadas a pH de desde 5,0 hasta 5,7 con NaOH (0,5 M) o fosfato; las pruebas no fueron satisfactorias dado que las disoluciones no fueron estables y dieron un producto de degradación desconocido (con un ion molecular a 159 [M+H]+ detectado en HPLC-espectrometría de masas) no presente en la disolución de ácido carglúmico en agua.
Una disolución de ácido carglúmico en HCl 0,5 M tampoco resultó estable hasta 24 horas, dado que se detectaron dos impurezas conocidas en concentraciones por encima de los límites aceptados. Después del fallo de las pruebas preliminares con HCl, NaOH o fosfato, se consideraron dos enfoques diferentes para desarrollar un producto liofilizado de ácido carglúmico para inyección (500 mg/vial), concretamente:
• formulación liofilizada que contenía ácido carglúmico y agente de carga que va a reconstituirse con un diluyente que contiene trometamol como agente tamponante;
• formulación liofilizada que contenía ácido carglúmico, trometamol y agente de carga.
Se configuraron ensayos de solubilidad iniciales para entender qué enfoque de producción y formulación podía ser más adecuado.
a. Ácido carglúmico en disolución acuosa
Se prepararon 100 ml de disolución disolviendo 2,5 g de ácido carglúmico en agua. Se obtuvo una suspensión blanca. Se agitó la suspensión durante 30 minutos sin obtener una disolución transparente. Se calentó la disolución a aproximadamente 45°C. Se obtuvo una disolución completa a pH = 1,9.
Ácido carglúmico en disolución acuosa con trometamol
Se prepararon 100 ml de disolución disolviendo 5 g de trometamol en agua; después se añadieron 2,5 g de ácido carglúmico. Se obtuvo una disolución transparente inmediatamente a temperatura ambiente, con pH = 8,2.
Se observaron ambas formulaciones después de 24 horas de almacenamiento a TA, 5°C y -20°C. Los resultados se resumen en la tabla 1.
Tabla 1
Estos resultados demostraron que la presencia de un agente tamponante que tiene un pKa de desde 7,5 hasta 9,0 a 25°C, tal como trometamol, es esencial para obtener una disolución liofilizable transparente y estable.
Selección de agente de carga
Se realizó el primer ensayo de liofilización con el fin de seleccionar el agente de carga. Se prepararon lotes a escala de laboratorio (2000 ml) de disoluciones de placebo que contenían manitol y lactosa como agentes de carga. Se prepararon viales de 20 ml y se liofilizaron para cada formulación. Las composiciones cuali-cuantitativas de las formulaciones se notifican en la tabla 2.
Tabla 2
El aspecto de la formulación de manitol al final del ciclo de liofilización dio como resultado una torta blanca bastante compacta; el aspecto de la formulación de lactosa fue una torta fundida de color amarillo claro. Por tanto, se seleccionó manitol como agente de carga preferido para el desarrollo de la formulación de ácido carglúmico.
Examen de formulación de disolución a granel para seleccionar pH y osmolalidad
Se prepararon diferentes formulaciones de razón molar de ácido carglúmico (API) y trometamol (TRIS) y concentraciones de agente de carga con el fin de medir el pH y la osmolalidad al final de la preparación de las disoluciones. Las composiciones cuali-cuantitativas de las formulaciones se notifican en la tabla 3.
Tabla 3
Dado que la formulación debe poder inyectarse por vía intravenosa, el objetivo de pH debe estar en el intervalo de 6,5 -7,5 mientras que la osmolalidad debe estar en el intervalo de 0,290 - 0,600 Osm/Kg cuando se reconstituye la torta con agua para inyección. En vista de su osmolalidad y pH, se seleccionaron las formulaciones A, F, L y N para un ensayo de liofilización. Los resultados del ensayo de liofilización se resumen en la tabla 4.
Tabla 4
La formulación A dio una torta con las características deseadas. Se reconstituyó esta formulación con 20 ml y 25 ml de agua para inyección para comprobar la osmolalidad, obteniendo un valor de 0,569 osml/kg para la formulación reconstituida con 20 ml y un valor de 0,444 osml/kg si se reconstituyó con 25 ml.
Considerando los resultados obtenidos hasta ahora para cada formulación, se eligió la formulación A (con una razón molar de API:trometamol de 1:2 y manitol como agente de carga al 4% en disolución) para su desarrollo.
Se realizaron ensayos adicionales con el fin de comprobar si era posible disminuir el valor de osmolalidad mediante una ligera reducción del agente de carga, pero el aspecto de la torta no fue satisfactorio ya que pareció parcialmente fundida.
Se realizó un ensayo adicional denominado formulación C (API/trometamol 1:1, manitol al 4%) manteniendo la misma razón de API/excipientes añadiendo la cantidad restante de trometamol en la disolución de reconstitución con el fin de optimizar y reducir la duración del procedimiento de liofilización.
Los parámetros y las condiciones de procedimiento aplicados para producir la formulación A y la formulación C se indican en la sección de “métodos”.
La formulación A y la formulación C se sometieron adicionalmente a una prueba de estabilidad de HPLC en condiciones extremas a 60°C después de 24 y 72 horas; el método de HPLC se describe en la sección de “métodos”. Los resultados de las pruebas de HPLC, que se resumen en la tabla 5, mostraron que la formulación A es más estable y presenta un porcentaje inferior de impurezas a la formulación C.
Tabla 5
Basándose en los resultados de las actividades de desarrollo realizadas, se consideró que la formulación A era la más apropiada y después se seleccionó para su desarrollo adicional.
Tal como se notificó anteriormente, durante la optimización del ciclo de liofilización se intentaron diferentes razones molares de trometamol:API para acelerar el procedimiento y también para optimizar las propiedades en estado sólido. Tanto la razón de ácido carglúmico:trometamol de 1:1 como la de 1:2 mostraron una buena capacidad de producción en cuanto al procedimiento. A pesar de esto, el estudio de estabilidad acelerada adicional descrito anteriormente indica que la formulación con la razón de 1:2 tiene un perfil de estabilidad mejorado en comparación con la razón molar de 1:1. Sorprendentemente, debido al carácter higroscópico del ácido carglúmico, aunque el contenido en agua de la formulación de 1:2 es superior al detectado en la formulación de 1:1, la estabilidad química es mejor usando la razón de 1:2. Por tanto, la cantidad de trometamol aumentada parece proteger al API frente a la degradación activada por el agua libre todavía restante después de completarse el procedimiento.
Estudio de estabilidad (lote técnico en condiciones del ICH):
Después de completarse el trabajo de desarrollo, también se realizó un estudio de estabilidad en condiciones del ICH para recopilar datos sobre la estabilidad a largo plazo (comercial) de la formulación A seleccionada. Los resultados obtenidos hasta 12 meses con un vial de formulación A liofilizada que contenía 500 mg de ácido carglúmico almacenado a 2 - 8°C se resumen en la tabla 6.
Los resultados obtenidos hasta 12 meses con un vial de formulación A liofilizada que contenía 500 mg de ácido carglúmico almacenado a 25°C/60% de HR se resumen en la tabla 7.
Todos los resultados químicos y físicos obtenidos hasta ahora coinciden completamente con las especificaciones requeridas para fines comerciales en condiciones de almacenamiento tanto a 2-8°C como a 25°C.
Métodos
Método de producción:
A continuación se describe el ciclo de liofilización aplicado para la producción tanto de la formulación A como de la formulación C.
Tamaño de lote: lote de 2 litros
Se llenó disolución a granel en una bandeja de 31/39 viales con un volumen de llenado de 20 ml. Se llenó una bandeja con disolución de manitol para cargar completamente el liofilizador y se liofilizó el producto según el ciclo de liofilización descrito en la tabla 8.
Tabla 8
Al final del ciclo, se taparon los viales bajo nitrógeno parcial (700 mbar) dentro de la cámara de liofilizador y se sellaron con tapas abatibles.
Método de HPLC:
Materiales y reactivos
• Patrón de referencia de ácido carglúmico
• Agua desionizada, calidad Milli Q o equivalente
• Metanol, calidad para HPLC
• KH2PO4, reactivo de ACS
• H3PO4 al 85%, reactivo de ACS
Equipo
• Sistema de HPLC Agilent serie 1100 o equivalente equipado con detector de UV - VIS, inyector automático refrigerado, sistema de desgasificación y horno de columna
• Sistema de datos de adquisición
• Columna de HPLC Develosil 5 |im, RPAQUEOUS-AR C30, 250x4,6 mm o equivalente
• Precolumna Gemini C18 o equivalente
• Balanza con una precisión de 0,001 mg
• Artículos de vidrio de laboratorio de alta precisión
Condiciones de cromatografía
Temperatura de columna: 25°C
Fase móvil A: KH2PO450 mM, pH 2,0 mediante H3PO4 al 85%
Fase móvil B: CH3OH
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Volumen de inyección: 50 |il
Temperatura de inyector automático: 5°C
Longitud de onda de detección: UV a 215 nm
Modo de elución: Gradiente tal como se notifica en la tabla 9
Tabla 9
En estas condiciones, el tiempo de retención (Rt) de ácido carglúmico es de aproximadamente 6,6 min. Pueden llevarse a cabo ligeras variaciones de la composición de fases móviles y la velocidad de flujo para proporcionar un tiempo de elución adecuado y cumplir los requisitos de SST.
Claims (15)
1. Formulación farmacéutica que contiene ácido carglúmico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente tamponante que tiene un pKa de desde 5,5 hasta 9,0 a 25°C, preferiblemente un pKa de desde 7,5 hasta 8,5 a 25°C, más preferiblemente un pKa de aproximadamente 8,07, caracterizada porque dicho agente tamponante es trometamol.
2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la razón molar de ácido carglúmico:trometamol es de desde 1:1 hasta 1:2,5, de manera preferible aproximadamente 1:2.
3. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene además al menos un agente de carga.
4. Formulación farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque dicho agente de carga es manitol.
5. Formulación farmacéutica según las reivindicaciones 3 o 4, caracterizada porque la razón en peso de ácido carglúmico:agente de carga o la razón en peso de ácido carglúmico:manitol es de desde 25:32 hasta 25:50, de manera preferible aproximadamente 25:40.
6. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene ácido carglúmico, trometamol y manitol, caracterizada porque la razón molar de ácido carglúmico:trometamol es de desde 1:1 hasta 1:2,5, de manera preferible aproximadamente 1:2 y la razón en peso de ácido carglúmico:manitol es de desde 25:32 hasta 25:50, de manera preferible aproximadamente 25:40.
7. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por ser un polvo.
8. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por ser una disolución acuosa.
9. Formulación farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada por tener una concentración de ácido carglúmico superior al 2% p/v, preferiblemente superior o igual al 2,5% p/v.
10. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por contener además uno o más excipientes fisiológicamente aceptables.
11. Método para producir una formulación farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende someter a liofilización una disolución según la reivindicación 8.
12. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como medicamento, preferiblemente para su uso en el tratamiento de hiperamonemia.
13. Formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, caracterizada por contener desde 400 hasta 600 mg de ácido carglúmico, de manera preferible aproximadamente 500 mg, y por administrarse a pacientes adultos.
14. Formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, caracterizada por contener desde 25 hasta 200 mg de ácido carglúmico, preferiblemente 50 mg, y por administrarse a pacientes que pertenecen a la población pediátrica.
15. Formulación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada porque se administra por vía parenteral, preferiblemente mediante inyección.
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