ES2838007T3 - Composiciones de liberación retardada de linaclotida - Google Patents

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Mark G Currie
Ahmad Hashash
Mahendra Dedhiya
Yun Mo
Anil Chhettry
Matthew Miller
Ritesh Sanghvi
Mohammad Mafruhul Bari
Andreas Grill
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Abstract

Composición de liberación retardada que comprende un comprimido con recubrimiento entérico, en la que el comprimido comprende: linaclotida; Ca2+; histidina; y alcohol polivinílico (PVA).

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de liberación retardada de linaclotida
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación retardada que comprenden linaclotida o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, así como a diversos métodos y procedimientos para la preparación y el uso de las composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Se han usado diversas técnicas de formulación para desarrollar composiciones de liberación retardada para agentes farmacéuticamente activos, que incluyen el uso de recubrimientos entéricos o polímeros sensibles al pH. Sin embargo, los componentes específicos de estas composiciones varían enormemente y dependen significativamente del agente farmacéuticamente activo particular y las propiedades deseadas. Por ejemplo, la formulación debe ser compatible con el agente farmacéuticamente activo y asimismo proporcionar el comportamiento de disolución y las propiedades de estabilidad necesarios.
[0003] Las patentes de EE. UU. 7304036 y 7371 727 describen péptidos que actúan como agonistas del receptor de la guanilato ciclasa C (GC-C) para el tratamiento de trastornos gastrointestinales (GI). Un péptido particular descrito es la linaclotida, que consiste en la secuencia de aminoácidos siguiente: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr. La linaclotida tiene la estructura química de:
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[0004] La linaclotida se administra por vía oral y ha sido aprobada en EE. UU. por la FDA para el tratamiento del síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-e) y del estreñimiento idiopático crónico (EIC). En seres humanos, se ha demostrado que la linaclotida afecta a la fisiología del tracto GI, entre otros, reduciendo el dolor visceral, reduciendo la distensión y aumentando el tránsito GI, lo que puede conducir a frecuencia de defecación aumentada y consistencia de las heces mejorada. La linaclotida administrada por vía oral actúa localmente uniéndose a, y activando, los receptores de la GC-C en la superficie luminal del intestino. El receptor de la GC-C es un regulador clave de la función intestinal en los mamíferos y se encuentra en toda la superficie luminal del tracto GI. El receptor de la GC-C responde a las hormonas endógenas, guanilina y uroguanilina, y a los péptidos bacterianos entéricos de la familia de las enterotoxinas termoestables (péptido ST). Cuando la linaclotida se une al receptor de la GC-C, hay una elevación del segundo mensajero, GMP cíclico (c-GMP), y un aumento en la secreción de cloruro y bicarbonato, lo que da como resultado un aumento en la secreción de fluidos intestinales y la reducción del dolor.
[0005] Según lo aprobado por la FDA, la linaclotida se administra en una formulación de cápsulas orales, sólidas y de liberación inmediata fabricada encapsulando perlas estratificadas con fármaco en cápsulas de gelatina. Debido a la alta expresión de receptores de la GC-C en todo el tracto GI, la linaclotida de una formulación de liberación inmediata activa el receptor de la GC-C comenzando desde el tracto GI superior, lo que da como resultado una cantidad significativa de fluido intestinal que es llevado al tracto GI inferior. Para reducir o mitigar este efecto, se necesitan composiciones de liberación retardada que presenten liberación de linaclotida dirigida al segmento distal o inferior del tracto gastrointestinal. El direccionamiento al tracto GI inferior para la liberación de linaclotida puede ayudar a evitar la secreción excesiva de fluidos, pero al mismo tiempo a mantener o mejorar la eficacia de la linaclotida para tratar los síntomas abdominales e intestinales de los trastornos GI.
[0006] Se estima que, en EE. UU., 13 millones de adultos padecen SII-e y 35 millones de adultos padecen EIC. Asimismo, se estima que 15 millones de adultos padecen SII-m. Actualmente, 6,3 millones de adultos solicitan atención médica y no están satisfechos con los tratamientos actuales para el SII-m. El dolor abdominal o visceral es un síntoma predominante descrito por los pacientes que padecen SII, EIC y otros trastornos gastrointestinales. Como resultado, hay una necesidad de terapias que proporcionen alivio mejorado del dolor visceral y tolerabilidad superior para los adultos que padecen SII-e, SII-m y e Ic .
[0007] Se ha demostrado anteriormente que la linaclotida reduce el dolor visceral, que se cree que está mediado por el aumento del cGMP en el tracto GI. Los estudios en animales han demostrado que la linaclotida administrada por vía oral puede tratar el dolor visceral que se origina en el tracto GI inferior. Sin embargo, debido al entorno reductor del tracto intestinal, se cree que gran parte de la dosis oral de linaclotida es degradada antes de alcanzar el colon distal. En voluntarios humanos tratados con linaclotida, solo se encuentra aproximadamente 5 % de la dosis oral en las heces. Las composiciones de liberación retardada (“LR”) de linaclotida que se dirigen al tracto GI inferior pueden mejorar la eficacia de la linaclotida en el alivio del dolor asociado a diversos trastornos GI permitiendo la administración de una dosis superior de linaclotida al colon. Tales composiciones LR de linaclotida tendrían potencial para liberar linaclotida predominantemente (o completamente) en el tracto GI inferior. Como resultado, por ejemplo, la formulación o composición LR tendría una capacidad aumentada para tratar trastornos asociados al tracto G i inferior. Asimismo, puede tener capacidad para provocar incidencias de eventos adversos (tales como diarrea) inferiores a la forma farmacéutica de liberación inmediata, p. ej., porque provocaría una secreción general de fluidos intestinales inferior al no activar los receptores de la GC-C en el tracto GI superior. Esto se produciría a la vez que se mantiene o incluso mejora la eficacia de la linaclotida para tratar los síntomas de trastornos GI, tales como dolor.
[0008] A pesar de la necesidad de composiciones de liberación retardada de linaclotida, existen dificultades para preparar tales formulaciones debido a la inestabilidad química intrínseca de la linaclotida, por ejemplo, por reacciones de degradación inducidas por la humedad tales como hidrólisis, desamidación, isomerización y multimerización. Estas dificultades se pueden exacerbar cuando se producen formulaciones que tienen dosis inferiores de linaclotida.
[0009] Por consiguiente, hay una necesidad actual y continua de composiciones de liberación retardada que proporcionen una administración estable y fiable de linaclotida a áreas objetivo del tracto gastrointestinal.
[0010] El documento US 2011/059903 se refiere a formulaciones estables que comprenden linaclotida. El documento WO 2013/025969 describe péptidos, composiciones y métodos para tratar trastornos gastrointestinales.
RESUMEN
[0011] Según la presente invención, se proporcionan composiciones de liberación retardada y materia relacionada como se definen en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier materia que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
[0012] En particular, la invención se refiere a una composición de liberación retardada que comprende un comprimido con recubrimiento entérico, donde el comprimido comprende:
linaclotida;
Ca2+;
histidina; y
alcohol polivinílico (PVA).
[0013] La invención también se refiere a una forma de dosificación unitaria que comprende la composición anterior y a esta composición para uso en un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente, así como en un método para tratar o aliviar el dolor en un paciente.
[0014] Más generalmente, la presente descripción se refiere a formas farmacéuticas orales, sólidas y estables de linaclotida que presentan liberación retardada de linaclotida al tracto gastrointestinal inferior. Además, la presente descripción se refiere a métodos para tratar afecciones administrando estas composiciones de liberación retardada. Las composiciones de liberación retardada de la presente descripción se pueden usar para tratar diversas afecciones, pero son particularmente adecuadas para tratar trastornos gastrointestinales, tales como síndrome del intestino irritable (“SU”) (por ejemplo, SII con estreñimiento “SII-e”, SII con diarrea “SII-d” o SII mixto, con estreñimiento y diarrea, “SII-m”), estreñimiento (por ejemplo, estreñimiento idiopático crónico), cáncer de colon, diverticulitis, cistitis intersticial y dolor abdominal o visceral.
[0015] Según algunos casos de la presente descripción, se describen métodos para el tratamiento de un trastorno o dolor gastrointestinal que comprenden administrar a un paciente con necesidad de la misma una composición descrita en esta memoria.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0016]
La figura 1 muestra el perfil de liberación a diversos pH para composiciones de comprimidos de liberación retardada que comprenden 100 |jg de linaclotida.
La figura 2 muestra el perfil de liberación a diversos pH para composiciones de comprimidos de liberación retardada que comprenden 25 jg de linaclotida. La figura 3 muestra un perfil de disolución para una cápsula de linaclotida resistente a los ácidos no recubierta y recubierta.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0017] Como se mencionó anteriormente, según la presente invención, se proporcionan composiciones de liberación retardada y materia relacionada como se definen en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier materia que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
[0018] Más generalmente, en esta memoria se describen formas farmacéuticas orales de liberación retardada de linaclotida (colectivamente, “LR”). Hasta ahora, la única formulación de linaclotida aprobada es una cápsula que presenta liberación inmediata (“LI”). Estas formas farmacéuticas LI liberan la mayor parte o la totalidad de la linaclotida contenida en las mismas en el tracto GI superior. Esto, a su vez, provoca la activación del receptor de la GC-C y la secreción de fluidos tanto en el tracto GI superior como, en menor medida, en el tracto GI inferior. La diferencia entre la activación del tracto GI superior e inferior y la secreción de fluidos por la forma farmacéutica LI se debe, en parte, al hecho de que la linaclotida (una vez liberada desde la forma farmacéutica) experimenta digestión proteolítica y pierde parte o toda la capacidad de activar los receptores de la GC-C, particularmente en el momento en que alcanza el tracto GI inferior (tal como el íleon, el íleon terminal, la válvula ileocecal o el colon).
[0019] Las formas farmacéuticas LR descritas en esta memoria liberan la mayor parte o la totalidad de la linaclotida contenida en las mismas en el tracto GI inferior, tal como en las proximidades de la válvula ileocecal o en el colon (y con menos o ninguna liberación en el estómago, duodeno y/o yeyuno). Por lo tanto, las formas farmacéuticas descritas tienen capacidad para conseguir una secreción general de fluidos inferior a las formas farmacéuticas LI en el tracto GI superior, a la vez que mejoran o siguen manteniendo una eficacia excelente para tratar el SII-e, EIC y para modular la transducción de señales sensoriales de dolor gastrointestinal. Los pacientes con SII describen dolor abdominal en el cuadrante inferior izquierdo como síntoma de su trastorno, por lo que se cree que el dolor del SII se origina en el colon. Asimismo, se cree que las formas farmacéuticas LR son ideales para tratar enfermedades y trastornos asociados al tracto GI inferior. Como las formas farmacéuticas LR no liberarán ninguna (o un pequeño porcentaje) de su linaclotida en el estómago y el tracto GI superior (lo que puede provocar la digestión rápida de la linaclotida), algunos casos preferidos de la forma farmacéutica LR incorporarán dosis bajas de linaclotida (en comparación con las cantidades de la forma LI aprobada), pero mantendrán los mismos niveles de eficacia que la LI en el tratamiento de los síntomas del SII-e y EIC.
[0020] En general, el receptor de la guanilato ciclasa C (CG-C) es un receptor transmembranario que está ubicado sobre la superficie apical de las células epiteliales en el estómago e intestino. El receptor tiene un dominio extracelular de unión al ligando, una región transmembranaria única y un dominio de guanilil ciclasa en el extremo C. Cuando un ligando se une al dominio extracelular de la GC-C, el dominio catalítico intracelular cataliza la producción de cGMP a partir de GTP. In vivo, este aumento en el cGMP intracelular inicia una cascada de acontecimientos que conduce a secreción aumentada de cloruro y bicarbonato en la luz intestinal, pH luminal aumentado, absorción luminal de sodio reducida, secreción de fluidos aumentada y aceleración del tránsito intestinal. El cGMP es secretado bidireccionalmente desde el epitelio a la mucosa y la luz. Normalmente, el pH del tracto GI aumenta gradualmente del estómago (pH 1,5-3) al íleon terminal (pH 7-8) antes de caer en el colon a pH 5,5-7,0.
[0021] La linaclotida se une al receptor de la GC-C intestinal, que es un regulador del equilibrio de fluidos y electrolitos en el intestino. La linaclotida es un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos Cys1 Cys2 Glu3 Tyr4 Cys5 Cys6 Asnz Pros Alag Cysi0 Thr-n Glyi2 Cysi3 Tyr-M. Se puede usar cualquier forma deseada de linaclotida en la composición, por ejemplo, cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del péptido, cualquier forma aislada y/o purificada del mismo o cualquier forma disulfuro del mismo. La linaclotida tiene enlaces disulfuro entre Cysi y Cys6, Cys2 y Cys-m, y Cys5 y Cysi3.
[0022] Las composiciones LR que contienen linaclotida se pueden usar para tratar un abanico de trastornos. En diversos casos, el paciente padece un trastorno gastrointestinal; el paciente padece un trastorno seleccionado del grupo que consiste en: trastornos de la motilidad gastrointestinal, seudoobstrucción intestinal crónica, seudoobstrucción colónica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, reflujo duodenogástrico, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia no ulcerosa, un trastorno gastrointestinal funcional, ardor gástrico funcional, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), gastroparesia, síndrome del intestino irritable (p. ej., síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-d), síndrome del intestino irritable con predominio de estreñimiento (SII-e) y/o síndrome del intestino irritable alternativo o mixto (SII-m)), íleo posoperatorio, colitis ulcerosa, estreñimiento crónico, estreñimiento, cistitis intersticial, prostatitis, dolor testicular, síndrome de vejiga dolorosa, endometriosis, vulvodinia, dolor rectal, enfermedad o dolor diverticular, dolor asociado a trastornos GI y trastornos y afecciones asociados a estreñimiento (p. ej., estreñimiento asociado al uso de analgésicos opiáceos, estreñimiento posquirúrgico y estreñimiento asociado a trastornos neuropáticos, así como otras afecciones y trastornos descritos en esta memoria). El paciente puede ser diagnosticado con un trastorno gastrointestinal funcional (p. ej., SII-e) según los Criterios de Roma (p. ej., Roma II).
[0023] En algunos casos, la composición LR comprende perlas con recubrimiento entérico que comprenden un recubrimiento polimérico sensible al pH que se puede aplicar a perlas centrales que se han recubierto con linaclotida y una potencial subcapa polimérica. En casos adicionales, las perlas con recubrimientos entéricos y de subcapa protectora se podrían encapsular además en cápsulas para conseguir las concentraciones de las dosis unitarias deseadas. En algunos casos, el polímero actúa como recubrimiento tanto protector como estabilizante, o como agente formador de película dentro de la composición de liberación retardada. En otros casos, la composición LR comprende comprimidos con recubrimiento entérico que comprenden un núcleo de comprimido de liberación inmediata y que contienen una dosis unitaria de linaclotida que se disuelve solo en las condiciones de pH del segmento distal del intestino. En otros casos, la composición LR comprende una cápsula de gelatina o HPMC con recubrimiento entérico, consiguiéndose la disgregación de la cápsula en el tracto GI inferior. En algunos casos, el recubrimiento entérico o funcional se selecciona de entre copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico (p. ej., Eudragit®); acetatosuccinato de celulosa (CAS); ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP); PVA; PVP; PVP-LP, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS); acetato-ftalato de polivinilo (PVAP). copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico; alginato de sodio y ácido esteárico; goma guar; y carbómeros. En casos adicionales, el recubrimiento entérico se selecciona de entre Eudragit® FS30D, PlasAcryl®, Eudragit® S100, Eudragit® L100, Eudragit® L100-55, Eudragit® L30D-55, Eudragit® S, Eudragit® RL30D, Eudragit® RS30D, Eudragit® RS, Eudragit® EC o una mezcla de los mismos.
[0024] Las composiciones de liberación retardada pueden incluir cualquier cantidad eficaz de linaclotida. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende de 0,05 |jg a 6 mg de linaclotida. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende de 1 jg a 2 mg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende de 25 jg a 2 mg de linaclotida, por ejemplo, de 50 jg a 1 mg de linaclotida. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende de 0,1 jg a 90 jg de linaclotida. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende de 0,1 jg a 45 jg de linaclotida. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende de 0,1 jg a 25 jg de linaclotida. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende de 36 jg a 290 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende 0,05 jg , 0,1 jg , 0,15 jg , 0,25 jg , 0,5 jg , 0,75 jg , 1 jg , 1,5 jg , 2 jg , 2,5 jg , 3 jg , 3,5 jg , 4 jg , 4,5 jg , 5 jg , 7,5 jg , 9 jg , 10 jg , 15 jg , 20 jg , 25 jg , 30 jg , 35 jg , 36 jg , 40 jg , 45 jg , 50 jg , 60 jg , 72 jg , 75 jg , 90 jg , 100 jg , 145 jg , 150 jg , 200 jg , 250 jg , 290 jg , 300 jg , 350 jg , 400 jg , 450 jg , 500 jg , 550 jg , 579 jg , 600 jg , 650 jg , 700 jg , 750 jg , 800 jg , 850 jg , 900 jg , 950 jg o 1 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende de 100 jg a 600 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende 25 jg , 50 jg , 75 jg , 100 jg , 150 jg , 290 jg , 300 jg , 400 jg , 500 jg o 600 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende 9 jg , 10 jg , 15 jg , 36 jg , 72 jg , 75 jg , 145 jg , 290 jg , 579 jg o 600 jg de linaclotida.
[0025] En algunos casos, la composición comprende 9 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende 10 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende 25 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende 50 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende 75 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende 100 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende 150 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende 145 jg de linaclotida. En algunos casos, la composición comprende 290 jg de linaclotida.
[0026] Se ha encontrado que, en algunos casos, la estabilidad de las composiciones de liberación retardada de linaclotida se puede aumentar o mejorar incluyendo en las composiciones una cantidad adecuada de un componente de amina primaria impedida estéricamente (p. ej., aminoácido), un componente catiónico (p. ej., catión metálico) y/o un componente polimérico. Estos componentes aumentan o mejoran la estabilidad de las composiciones de liberación retardada de linaclotida, por ejemplo, impidiendo, disminuyendo y/o reduciendo la degradación de la linaclotida dentro de la composición (por ejemplo, debido a reacciones de degradación impulsadas por la humedad, p. ej., reacciones de hidrólisis, desamidación y/o multimerización). Por ejemplo, se ha encontrado que, en algunos casos, la adición o inclusión de una cantidad adecuada de un catión (p. ej., Mg2+, Ca2+, Zn2+) en la composición aumenta la estabilidad de la composición frente a la degradación oxidativa de la linaclotida. Asimismo, se ha encontrado que, en algunos casos, la inclusión de una cantidad adecuada de una amina primaria impedida estéricamente, por ejemplo, en forma de un aminoácido (p. ej., histidina), en la composición aumenta la estabilidad de la composición frente a, por ejemplo, la adición nucleofílica de formaldehído o un equivalente al formaldehído al extremo N de la linaclotida, p. ej., actuando como antioxidante y/o tamponando la composición. Asimismo, se ha encontrado que, en algunos casos, la inclusión de tanto una amina primaria impedida estéricamente (p. ej., histidina) como un catión (p. ej., Ca2+) en cantidades adecuadas en la composición aumenta la estabilidad de la composición frente a la formación de productos de la hidrólisis y de formaldehído (Cys1-IMD) de la linaclotida. También se ha encontrado que, en algunos casos, la inclusión de una cantidad adecuada de un polímero (p. ej., polivinilpirrolidona o alcohol polivinílico) en la composición de liberación retardada aumenta la estabilidad de la composición, por ejemplo, reduciendo la movilidad y/o reactividad de la linaclotida dentro de la composición, p. ej., formando un complejo o una matriz (por ejemplo, una matriz vítrea y/o rígida) con la linaclotida (p. ej., mediante reacción de vitrificación), impidiendo o disminuyendo la formación de enlaces de hidrógeno entre la linaclotida y las moléculas de agua y/o mejorando la integridad estructural tridimensional de la linaclotida.
[0027] A este respecto, se ha encontrado que, en algunos casos, combinar la linaclotida en una composición farmacéutica de liberación retardada con concentraciones o relaciones molares del catión y la amina primaria impedida estéricamente específicas provoca una potenciación o mejora sinérgica en la estabilidad de la linaclotida dentro de la composición, por ejemplo, en comparación con composiciones similares que no contienen el catión y/o la amina primaria impedida estéricamente y/o las mismas concentraciones de estos componentes. En algunos casos, la composición puede comprender cualquier cantidad estabilizante de un componente de amina primaria impedida estéricamente. En otros casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 400:1 y 1:1. En casos adicionales, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 200:1 y 50:1. En otros casos, la composición puede comprender una relación molar de amina primaria impedida estéricamente (p. ej., aminoácido) a linaclotida entre 100:1 y 1:100. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 100:1 y 1:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 90:1 y 2:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 80:1 y 5:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 70:1 y 10:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 60:1 y 20:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 50:1 y 30:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 40:1 y 20:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 100:1 y 20:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 100:1 y 25:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 100:1 y 30:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 100:1 y 50:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida entre 100:1 y 70:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida de al menos 5:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida de al menos 10:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida de al menos 20:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida de al menos 25:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida de al menos 30:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de amina primaria impedida estéricamente a linaclotida de al menos 40:1.
[0028] Las aminas primarias impedidas estéricamente adecuadas para su inclusión en la composición de liberación retardada son, por ejemplo, aminoácidos de origen natural (p. ej., alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, meglumina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina), aminoácidos sintéticos (p. ej., lantionina, teanina o 1­ aminociclohexano), aminoazúcares (p. ej., quitosano o glucosamina) o combinación o mezclas de los mismos. En algunos casos, la composición comprende un aminoácido seleccionado de entre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o una mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende un aminoácido seleccionado de entre leucina, isoleucina, asparagina, glutamina, ácido glutámico, histidina, cisteína, alanina, serina, treonina, tirosina, prolina, triptófano o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende un aminoácido seleccionado de entre leucina, isoleucina, metionina, alanina o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende un aminoácido seleccionado de entre leucina, isoleucina, alanina o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende un aminoácido seleccionado de entre leucina, isoleucina, metionina o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende un aminoácido seleccionado de entre leucina, metionina, alanina o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende leucina, metionina o una mezcla de las mismas. En algunos casos, la composición comprende leucina, isoleucina o una mezcla de las mismas. En algunos casos, la composición comprende leucina, alanina o una mezcla de las mismas. En algunos casos, la composición comprende leucina. En algunos casos, la composición comprende isoleucina. En algunos casos, la composición comprende metionina. En algunos casos, la composición comprende alanina. En algunos casos, la composición comprende histidina.
[0029] La composición de liberación retardada puede comprender cualquier cantidad estabilizante de un catión (p. ej., catión metálico). En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 300:1 y 1:1. En casos adicionales, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 250:1 y 30:1. En otros casos, la composición puede comprender una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 1:100. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 1:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 90:1 y 2:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 80:1 y 5:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 70:1 y 10:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 60:1 y 20:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 50:1 y 30:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 40:1 y 20:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 20:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 25:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 30:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 50:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 70:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida de al menos 5:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida de al menos 10:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida de al menos 20:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida de al menos 25:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida de al menos 30:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida de al menos 40:1. En algunos casos, la composición comprende una relación molar de catión a linaclotida de al menos 60:1.
[0030] Cualquier catión o cationes adecuados se pueden incluir en la composición, por ejemplo, cualquier catión metálico o catión orgánico adecuado. En algunos casos, la composición comprende un catión metálico seleccionado de entre calcio, potasio, magnesio, zinc, aluminio, hierro, estaño, manganeso, cromo, cobalto, níquel, bario, sodio o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende un catión metálico seleccionado de entre calcio, potasio, magnesio, zinc, aluminio, manganeso, cromo, cobalto, níquel, bario, sodio o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende un catión metálico seleccionado de entre aluminio, calcio, potasio, sodio, magnesio, manganeso, zinc o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende un catión metálico seleccionado de entre calcio, magnesio, manganeso, zinc o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende un catión metálico divalente. En algunos casos, la composición comprende un catión metálico divalente seleccionado de entre Al3+, Ca2+, Mg2+, Zn2+, Mn2+ o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende Mg2+. En algunos casos, la composición comprende Ca2+. En algunos casos, la composición comprende Zn2+. En algunos casos, la composición comprende aluminio.
[0031] Asimismo, el catión metálico se puede añadir a la composición en cualquier forma adecuada, por ejemplo, cualquier sal farmacéuticamente aceptable con cualquier contraión adecuado. Las sales metálicas adecuadas incluyen, por ejemplo, cloruro de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, cloruro de magnesio, acetato de magnesio, acetato de zinc, cloruro de zinc o mezclas de los mismos. En algunos casos, la composición comprende cloruro de calcio, cloruro de magnesio, acetato de zinc o cualquier combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende cloruro de calcio. En algunos casos, la composición comprende cloruro de magnesio. En algunos casos, la composición comprende acetato de zinc. Los cationes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, hidróxido de amonio, D-arginina, L-arginina, t-butilamina, acetato de calcio hidratado, carbonato de calcio, DL-malato de calcio, hidróxido de calcio, colina, etanolamina, etilendiamina, glicina, L-histidina, L-lisina, hidróxido de magnesio, N-metil-D-glucamina, clorhidrato de L-ornitina, hidróxido de potasio, clorhidrato de procaína, L-prolina, piridoxina, L-serina, hidróxido de sodio, DL-triptófano, trometamina, L-tirosina, L-valina, carnitina, taurina, malato de creatina, alfa-cetoglutarato de arginina, alfa-cetoglutarato de ornitina, acetato de espermina, cloruro de espermidina o combinaciones o mezclas de los mismos. En algunos casos, el catión orgánico se selecciona del grupo que consiste en N-metil D-glucamina, colina, arginina, lisina, procaína, trometamina (TRIS), espermina, N-metilmorfolina, glucosamina, N,N-bis(2-hidroxietil)glicina, diazabicicloundeceno, creatina, éster etílico de arginina, amantadina, rimantadina, ornitina, taurina, citrulina o una combinación o mezcla de los mismos.
[0032] La composición puede contener cualquier cantidad estabilizante de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 25 % en peso de un polímero, con respecto al peso total de la composición. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 10 % en peso de un polímero, con respecto al peso total de la composición.
[0033] En algunos casos, la composición comprende entre 2 y 4 % en peso de un polímero, con respecto al peso total de la composición. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 75 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 55% en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 35 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 30 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 25 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 25 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 5 y 25 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 10 y 25 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 15 y 25 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 22 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 22 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 5 y 22 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 10 y 22 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 20 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 20 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 5 y 20 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 10 y 20 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 0,01 y 15 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 0,01 y 10 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 0,01 y 5 % en peso de un polímero. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 95 % en peso, por ejemplo, entre 5 y 95 % en peso, entre 15 y 95 % en peso, entre 25 y 95 % en peso, entre 35 y 95 % en peso, entre 45 y 95 % en peso, entre 0,1 y 85 % en peso, entre 1 y 85 % en peso, entre 5 y 85 % en peso, entre 15 y 85 % en peso, entre 25 y 85 % en peso, entre 35 y 85 % en peso, entre 0,1 y 80 % en peso, entre 1 y 80 % en peso, entre 5 y 80 % en peso, entre 15 y 80 % en peso, entre 25 y 80 % en peso, entre 35 y 80 % en peso, entre 0,1 y 75 % en peso, entre 1 y 75 % en peso, entre 5 y 75 % en peso, entre 15 y 75 % en peso, entre 25 y 75 % en peso, entre 35 y 75 % en peso, entre 0,1 y 65 % en peso, entre 1 y 65 % en peso, entre 5 y 65 % en peso, entre 15 y 65 % en peso, entre 25 y 65 % en peso, entre 35 y 65 % en peso, entre 0,1 y 60 % en peso, entre 1 y 60 % en peso, entre 5 y 60 % en peso, entre 15 y 60 % en peso, entre 25 y 60 % en peso o entre 35 y 60 % en peso de un polímero.
[0034] En algunos casos, el polímero actúa como recubrimiento tanto protector como estabilizante, o como agente formador de película dentro de la composición de liberación retardada. En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende una relación molar de polímero (p. ej., PVP o PVA) a linaclotida entre 80:1 y 300:1, por ejemplo, entre 100:200:1, entre 110:1 y 190:1, o incluso entre 120:1 y 180:1. En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende una relación molar de polímero (p. ej., PVP o PVA) a linaclotida superior a aproximadamente 80:1, por ejemplo, superior a aproximadamente 100:1, o incluso superior a aproximadamente 120:1. En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende una relación en peso de polímero (p. ej., PVP o PVA) a linaclotida entre 10:1 y 300:1, por ejemplo, entre 80:1 y 200:1, entre 100:1 y 180:1, o incluso entre 110:1 y 150:1. En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende una relación en peso de polímero (p. ej., PVP o PVA) a linaclotida entre 100:1 y 500:1, por ejemplo, entre 200:1 y 400:1, entre 250:1 y 350:1, o incluso entre 300:1 y 350:1.
[0035] Los polímeros adecuados para su inclusión en las composiciones de liberación retardada son, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), alcohol polivinílico con índice de peróxidos bajo (PVA-LP), hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxilpropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, polímeros de metacrilato, ciclodextrina, dextrina, dextrano, ácido poliacrílico, quitosano, goma guar, goma xantana, óxido de polietileno (p. ej., óxido de polietileno polipropileno), poli(vinilsulfonato de sodio), polietilenglicol, poli(arginina), policarbófilo, polivinilpirrolidona-co-acetato de vinilo, un poloxámero (p. ej., productos Pluronic® disponibles de BASF), alginato, trehalosa, sucrosa, inulina o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende un polímero seleccionado de entre PVP, PVA, polímeros de metacrilato, ciclodextrina, dextrano, ácido poliacrílico, quitosano, goma guar, goma xantana, óxido de polietileno, polietilenglicol, poli(arginina), policarbófilo, polivinilpirrolidona-co-acetato de vinilo, un poloxámero o una combinación o mezcla de los mismos En algunos casos, la composición comprende PVP, PVA, óxido de polietileno o una mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende PVP, PVA o una mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende PVP. En algunos casos, la composición comprende PVA.
[0036] En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende dos o más agentes estabilizantes. Por ejemplo, la composición puede incluir una cantidad estabilizante de un polímero y una cantidad estabilizante de una amina primaria impedida estéricamente. Asimismo, la composición puede incluir una cantidad estabilizante de un polímero y una cantidad estabilizante de un catión (p. ej., catión metálico). Además, la composición puede incluir una cantidad estabilizante de una amina primaria impedida estéricamente y una cantidad estabilizante de un catión (p. ej., catión metálico). En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de un polímero, una cantidad estabilizante de una amina primaria impedida estéricamente y una cantidad estabilizante de un catión (p. ej., catión metálico).
[0037] En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de entre histidina, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o una mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de entre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o una mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de leucina, isoleucina, metionina, alanina, o una combinación o mezcla de las mismas. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de leucina.
[0038] En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de entre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o una mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de entre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o una mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de leucina, isoleucina, metionina, alanina, o una combinación o mezcla de las mismas. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de leucina.
[0039] En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de un catión (p. ej., catión metálico). En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de un catión metálico divalente. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de Mg2+, Ca2+, Zn2+ o una sal de los mismos o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de Ca2+ o una sal del mismo. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de Mg2+ o una sal del mismo. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP y una cantidad estabilizante de Zn2+ o una sal del mismo.
[0040] En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de un catión (p. ej., catión metálico). En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de un catión metálico divalente. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de Mg2+, Ca2+, Zn2+ o una sal de los mismos o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de Ca2+ o una sal del mismo. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de Mg2+ o una sal del mismo. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA y una cantidad estabilizante de Zn2+ o una sal del mismo.
[0041] En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de entre leucina, isoleucina, metionina, alanina; y una cantidad estabilizante de un catión metálico divalente seleccionado de entre Mg2+, Ca2+, Zn2+ o una sal de los mismos o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de entre leucina e isoleucina; y una cantidad estabilizante de un catión metálico divalente seleccionado de entre Mg2+, Ca2+ o una sal de los mismos o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de un aminoácido seleccionado de entre leucina o metionina; y una cantidad estabilizante de un catión metálico divalente seleccionado de entre Ca2+, Zn2+ o una sal de los mismos o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Ca2+ o una sal del mismo. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de un catión y una cantidad estabilizante de una amina primaria impedida estéricamente. En algunos casos, la composición comprende un catión y una amina primaria impedida estéricamente en una relación molar de catión:amina primaria impedida estéricamente (p. ej., Ca2+:leucina) de al menos 1,5:1, p. ej., al menos 2:1, al menos 2,5:1, al menos 3:1, al menos 4:1 o incluso al menos 5:1 (por ejemplo, una relación molar entre 1,5:1 y 5:1, p. ej., entre 2:1 y 4:1).
[0042] En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende (i) una cantidad estabilizante de PVP o PVA, (ii) una cantidad estabilizante de leucina, isoleucina, metionina, alanina y (iii) una cantidad estabilizante de Mg2+, Ca2+, Zn2+ o una sal de los mismos o una combinación o mezcla de los mismos. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de un catión metálico. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA, una cantidad estabilizante de histidina y una cantidad estabilizante de Ca2+ o una sal del mismo. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Mg2+ o una sal del mismo. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVP, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Zn2+ o una sal del mismo. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Ca2+ o una sal del mismo. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Mg2+ o una sal del mismo. En algunos casos, la composición comprende una cantidad estabilizante de PVA, una cantidad estabilizante de leucina y una cantidad estabilizante de Zn2+ o una sal del mismo.
[0043] En algunos casos, la composición comprende (i) entre 0,1 y 30 % en peso de un polímero, (ii) una amina primaria impedida estéricamente (p. ej., un aminoácido) en una relación molar de amina primaria a linaclotida entre 100:1 y 10:1 y (iii) un catión (p. ej., un catión metálico) en una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En algunos casos, la composición comprende (i) entre 5 y 25 % en peso de un polímero, (ii) una amina primaria impedida estéricamente (p. ej., un aminoácido) en una relación molar de amina primaria a linaclotida 100:1 y 30:1 (p. ej., entre 60:1 y 30:1 o incluso entre 50:1 y 30:1) y (iii) un catión (p. ej., un catión metálico) en una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En algunos casos, la composición comprende (i) entre 0,1 y 30 % en peso de un polímero seleccionado de entre PVP y PVA, (ii) un aminoácido seleccionado de entre leucina, isoleucina, alanina y metionina en una relación molar de aminoácido a linaclotida entre 100:1 y 10:1 y (iii) un catión metálico seleccionado de entre Ca2+, Mg2+ y Zn2+ en una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En algunos casos, la composición comprende (i) entre 5 y 25 % en peso de un polímero seleccionado de entre PVP y PVA, (ii) un aminoácido seleccionado de entre leucina, isoleucina, alanina y metionina en una relación molar de aminoácido a linaclotida 100:1 y 30:1 (p. ej., entre 60:1 y 30:1) y (iii) un catión metálico seleccionado de entre Ca2+, Mg2+ y Zn2+ en una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En algunos casos, la composición comprende (i) entre 0,1 y 30 % en peso (p. ej., entre 5 y 25 % en peso) de PVP o PVA, (ii) leucina en una relación molar de leucina a linaclotida entre 100:1 y 30:1 (p. ej., entre 60:1 y 30:1 o incluso entre 50:1 y 30:1) y (iii) Ca2+ en una relación molar de Ca2+ a linaclotida entre 100:1 y 60:1.
[0044] En algunos casos, la composición comprende (i) entre 45 y 99 % en peso de un polímero, (ii) una amina primaria impedida estéricamente (p. ej., un aminoácido) en una relación molar de amina primaria a linaclotida entre 100:1 y 10:1, y (iii) un catión (p. ej., un catión metálico) en una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En algunos casos, la composición comprende (i) entre 45 y 70 % en peso de un polímero, (ii) una amina primaria impedida estéricamente (p. ej., un aminoácido) en una relación molar de amina primaria a linaclotida 100:1 y 30:1 (p. ej. entre 60:1 y 30:1 o incluso entre 50:1 y 30:1) y (iii) un catión (p. ej., un catión metálico) en una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En algunos casos, la composición comprende (i) entre 45 y 99 % en peso de un polímero seleccionado de entre PVP y PVA, (ii) un aminoácido seleccionado de entre leucina, isoleucina, alanina y metionina en una relación molar de aminoácido a linaclotida entre 100:1 y 10:1 y (iii) un catión metálico seleccionado de entre Ca2+, Mg2+ y Zn2+ en una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 40:1. En algunos casos, la composición comprende (i) entre 45 y 70 % en peso de un polímero seleccionado de entre PVP y PVA, (ii) un aminoácido seleccionado de entre leucina, isoleucina, alanina y metionina en una relación molar de aminoácido a linaclotida 100:1 y 30:1 (p. ej., entre 60:1 y 30:1) y (iii) un catión metálico seleccionado de entre Ca2+, Mg2+ y Zn2+ en una relación molar de catión a linaclotida entre 100:1 y 60:1. En algunos casos, la composición comprende (i) entre 45 y 99 % en peso (p. ej., entre 45 y 70 % en peso) de PVP o PVA, (ii) leucina en una relación molar de leucina a linaclotida entre 100:1 y 30:1 (p. ej., entre 60:1 y 30:1 o incluso entre 50:1 y 30:1) y (iii) Ca2+ en una relación molar de Ca2+ a linaclotida entre 100:1 y 60:1.
[0045] La composición de liberación retardada (p. ej., comprimido de liberación retardada) también puede comprender uno o más agentes de carga. Los agentes de carga adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, carbonato de calcio, sulfato de calcio, hidroxilpropilmetilcelulosa, fructosa, metilcelulosa, dextratos, dextrosa, dextrano, lactitol, maltosa, sucrosa, sorbitol, isomalt, almidón pregelatinizado, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, manitol, gelatina, trehalosa, eritritol, maltitol, lactosa, glucosa o una combinación de los mismos, o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el agente de carga es isomalt. En algunos casos, el agente de carga es gelatina. En algunos casos, el agente de carga es manitol. En algunos casos, el agente de carga es almidón pregelatinizado. En algunos casos, el agente de carga es celulosa microcristalina.
[0046] La composición de liberación retardada (p. ej., comprimido de liberación retardada) puede comprender cualquier concentración adecuada de agente de carga. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de carga en una concentración de 0,1-99 % en peso, con respecto al peso total de la composición. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de carga en una concentración de 1­ 95 % en peso del uno o más agentes de carga, con respecto al peso total de la composición. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de carga en una concentración de 10-90 % en peso del uno o más o agentes de carga, con respecto al peso total de la composición. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de carga en una concentración de 20-90 % en peso del uno o más o agentes de carga, con respecto al peso total de la composición. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de carga en una concentración de 25-85 % en peso del uno o más agentes de carga, con respecto al peso total de la composición. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de carga en una concentración de 30-80 % en peso del uno o más agentes de carga, con respecto al peso total de la composición. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de carga en una concentración de 40­ 70 % en peso del uno o más agentes de carga, con respecto al peso total de la composición. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de carga en una concentración de 10-60 % en peso del uno o más agentes de carga, con respecto al peso total de la composición. En algunos casos, por ejemplo, la composición comprende uno o más agentes de carga en una concentración de 20-50 % en peso del uno o más agentes de carga, con respecto al peso total de la composición. En algunos casos, la composición comprende uno o más agentes de carga en una concentración de al menos 20 % en peso, por ejemplo, al menos 40 % en peso, al menos 60 % en peso, al menos 70 % en peso, al menos 80 % en peso o al menos 90 % en peso, con respecto al peso total de la composición.
[0047] En algunos casos, la composición de liberación retardada (p. ej., película de liberación retardada) comprende uno o más plastificantes. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, glicerol, monoacetina, diacetina, triacetina, ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, titrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de trietilacetilo, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, sorbitol o combinaciones de los mismos. En casos ejemplares, la concentración del plastificante en la formulación puede ser de aproximadamente 0 a aproximadamente 30 % en peso, por ejemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso, aproximadamente 0 a aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % en peso o incluso de aproximadamente 0 a aproximadamente 4 % en peso.
[0048] En algunos casos, la composición de liberación retardada comprende un agente formador de película, un polímero hidrosoluble, un polímero sensible al pH, un polímero biodegradable o una combinación de los mismos.
Los polímeros hidrosolubles, sensibles al pH o biodegradables que se pueden usar en las formulaciones de disolución por vía oral de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa, polímeros sintéticos, poliacrilatos y gomas naturales. Por ejemplo, los polímeros hidrosolubles usados en las formulaciones de disolución por vía oral de la presente descripción pueden incluir, pero no se limitan a, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, amilosa, dextrano, caseína, pululano, gelatina, pectina, agar, carragenano, goma xantana, tragacanto, goma guar, goma acacia, goma arábiga, polietilenglicol, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, ciclodextrina, polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, ácido poliacrílico, metacrilato de metilo o mezclas de los mismos. En casos ejemplares, la concentración del polímero hidrosoluble en la formulación puede ser de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% (en peso), preferentemente entre aproximadamente 40 % y aproximadamente 80 % (en peso).
[0049] En algunos casos, el polímero sensible al pH es Eudragit® L100 que tiene un pH umbral de 6,0. En algunos casos, el polímero sensible al pH es Eudragit® S100 que tiene un pH umbral de 7,0. En algunos casos, el polímero sensible al pH es Eudragit® L-30D que tiene un pH umbral de 5,6. En algunos casos, el polímero sensible al pH es Eudragit® FS 30D que tiene un pH umbral de 6,8. En algunos casos, el polímero sensible al pH es Eudragit® L00-55 que tiene un pH umbral de 5,5. En algunos casos, el polímero sensible al pH es acetato-ftalato de polivinilo que tiene un pH umbral de 5,0. En algunos casos, el polímero sensible al pH es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un pH umbral de 4,5-4,8. En algunos casos, el polímero sensible al pH es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 50 que tiene un pH umbral de 5,2. En algunos casos, el polímero sensible al pH es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 55 que tiene un pH umbral de 5,4. En algunos casos, el polímero sensible al pH es acetato-trimelitato de celulosa que tiene un pH umbral de 4,8. En algunos casos, el polímero sensible al pH es acetato-ftalato de celulosa que tiene un pH umbral de 5,0.
[0050] Un experto en la materia, con la ayuda de esta descripción, entenderá que se pueden incluir otros componentes para mejorar una o más propiedades de la composición de liberación retardada. En algunos casos, por ejemplo, las composiciones de liberación retardada pueden incluir uno o más disgregantes, lubricantes, aditivos antiaglomerantes, agentes antimicrobianos, agentes antiespumantes, emulsionantes, tensioactivos, agentes tamponadores y/o agentes colorantes.
[0051] Los disgregantes adecuados incluyen, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, povidona, polacrilin potasio, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos. En algunos casos, el disgregante es crospovidona. En algunos casos, el disgregante es croscarmelosa de sodio.
[0052] Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, gel de sílice Syloid (AEROSIL® 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD, EE. UU.), un aerosol coagulado de sílice sintética (Evonik Degussa Co., Plano, TX, EE. UU.), un dióxido de silicio pirogénico (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA, EE. UU.) y mezclas de los mismos.
[0053] Los aditivos antiaglomerantes adecuados incluyen, por ejemplo, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, talco, glicerilo y mezclas de los mismos.
[0054] Los aditivos antimicrobianos adecuados que se pueden usar, p. ej., como conservante para las composiciones de linaclotida incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, butilparabeno, cloruro de cetilpiridinio, cresol, clorobutanol, ácido deshidroacético, etilparabeno, metilparabeno, fenol, alcohol feniletílico, fenoxietanol, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timersol, timol y mezclas de los mismos.
[0055] La composición también puede comprender cualquier vehículo o medio farmacéuticamente aceptable adecuado. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, cualquier disolvente, dispersante, agente tamponador del pH, recubrimiento, agente potenciador de la absorción, agente de liberación controlada y uno o más excipientes inertes (p. ej., agentes de carga, almidones, polioles, agentes granulación, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes) o similares. Además, las composiciones pueden contener cualquier componente, aditivo y/o especie adicional deseados, por ejemplo, aditivos tensioactivos, aditivos dispersantes, humectantes, agentes de suspensión, solubilizantes, agentes tamponadores, disgregantes, conservantes, colorantes, saborizantes y similares. En algunos casos, la composición comprende una o más especies iónicas que interactúan con la linaclotida.
[0056] La composición también puede comprender cualquier agente tamponador del pH adecuado. En algunos casos, el agente tamponador del pH está presente en la composición en una cantidad suficiente para conseguir el punto isoeléctrico de la linaclotida. A este respecto, la composición puede tener cualquier pH deseado. En algunos casos, la composición tiene un pH de 2 a 5 (por ejemplo, un pH de 2 a 4,5, un pH de 2 a 4, un pH de 2,5 a 4, un pH de 2,5 a 3,5, un pH de 2,5 a 3 o incluso un pH de 3).
[0057] En algunos casos, la composición comprende linaclotida y un producto de la hidrólisis, p. ej., un producto de la hidrólisis que comprende o tiene una estructura de:
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[0058] La composición puede contener cualquier concentración deseada del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende menos de 10 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende menos de 7 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende menos de 6 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende menos de 5 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende menos de 4 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende menos de 3 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende menos de 2 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende menos de 1 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,01 y 10 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 7 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 5 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 5 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 5 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 4 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 4 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 4 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 3 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 3 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 3 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 2,5 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 2,5 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 2,5 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 2% en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 2 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 2 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 1,5 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 1,5 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 1 % en peso del producto de la hidrólisis. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 1 % en peso del producto de la hidrólisis.
[0059] En algunos casos, la composición comprende linaclotida y un producto de la oxidación, p. ej., un producto de la oxidación que comprende o tiene una estructura de:
Figure imgf000012_0002
[0060] Alternativamente, o además, la composición comprende linaclotida y un producto de la oxidación que tiene la estructura representada, pero donde la oxidación se produce en uno cualquiera o más de los seis azufres del cisteinilo representados. La composición puede contener cualquier concentración deseada del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende menos de 10 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende menos de 7 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende menos de 6 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende menos de 5 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende menos de 4 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende menos de 3 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende menos de 2 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende menos de 1 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,01 y 10 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 7 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 5 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 5 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 5 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 4 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 4 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 4 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 3 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 3 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 3 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 2,5 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 2,5 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 2,5 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 2 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 2% en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 2 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 1,5% en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 1,5% en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 1 % en peso del producto de la oxidación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 1 % en peso del producto de la oxidación.
[0061] En algunos casos, la composición comprende linaclotida y un producto de la acetilación, p. ej. un producto de la acetilación que comprende o tiene:
Figure imgf000013_0001
s-T y r-O H
[0062] La composición puede contener cualquier concentración deseada del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende menos de 10 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende menos de 7 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende menos de 6 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende menos de 5 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende menos de 4 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende menos de 3 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende menos de 2 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende menos de 1 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,01 y 10 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 7 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 5 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 5 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 5 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 4 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 4 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 4 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 3 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 3 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 3% en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 2,5 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 2,5 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 2,5 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 2 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 2 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 1 y 2 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 1,5 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 1,5 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,1 y 1 % en peso del producto de la acetilación. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 1 % en peso del producto de la acetilación.
[0063] En algunos casos, se proporciona una composición farmacéutica que comprende linaclotida y uno o más péptidos seleccionados de entre:
i. un péptido (“Cys1-IMD”) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido comprende la estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000014_0001
ii. un péptido de hidrólisis (“Asp7”) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido comprende la estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000014_0002
iii. un péptido de acetilación (Cys1-N-acetilo) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido comprende la estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000014_0003
iv. un péptido de trisulfuro de linaclotida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido comprende la secuencia de aminoácidos de Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr donde se puede fijar un átomo de azufre adicional a uno cualquiera de los seis azufres del cisteinilo;
v. un péptido (“Des-Tyr14”) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido comprende la estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000014_0004
o
vi. un péptido (Cys1-a-cetona) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el péptido comprende la estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000014_0005
[0064] En algunos casos, el péptido Cys1-a-cetona puede estar presente en su forma hidratada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde el péptido comprende una estructura de aminoácidos de:
Figure imgf000015_0001
[0065] Un experto en la materia reconocerá que el péptido Cys1-a-cetona se convertirá fácilmente entre su forma hidratada y de cetona.
[0066] En algunos casos, el péptido Cys1-a-cetona comprende menos de aproximadamente 15 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 10 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 2 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 1,5 % en peso de la composición o menos de aproximadamente 1 % en peso de la composición. En otros ejemplos de casos, el péptido Cys1-a-cetona comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15% en peso de la composición, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 10 % en peso de la composición, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 7 % en peso de la composición o aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0067] En algunos casos, el péptido Cys1-IMD comprende menos de aproximadamente 15 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 10 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 3,5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 2 % en peso de la composición o menos de aproximadamente 1 % en peso de la composición. En otros ejemplos, el péptido Cys1-IMD comprende de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% en peso de la composición, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10 % en peso de la composición, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 7 % en peso de la composición o aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0068] En algunos casos, el péptido de hidrólisis (“Asp7”) comprende menos de aproximadamente 15% en peso de la composición, menos de aproximadamente 10 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 3,5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 2 % en peso de la composición o menos de aproximadamente 1 % en peso de la composición. En otros casos ejemplares, el péptido de hidrólisis (“Asp7”) comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15% en peso de la composición, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% en peso de la composición, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 7 % en peso de la composición o aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0069] En algunos casos, el péptido de acetilación (“Cys1-N-acetilo”) comprende menos de aproximadamente 15% en peso de la composición, menos de aproximadamente 10% en peso de la composición, menos de aproximadamente 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 3,5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 2 % en peso de la composición o menos de aproximadamente 1 % en peso de la composición. En otros casos ejemplares, el péptido de acetilación (“Cys1-N-acetilo”) comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15% en peso de la composición, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% en peso de la composición, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 7 % en peso de la composición o aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0070] En algunos casos, el péptido de trisulfuro de linaclotida comprende menos de aproximadamente 15 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 10 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 3,5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 2 % en peso de la composición o menos de aproximadamente 1 % en peso de la composición. En otros casos ejemplares, el péptido de trisulfuro de linaclotida comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15 % en peso de la composición, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% en peso de la composición, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 7 % en peso de la composición o aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0071] En algunos casos, el péptido Des-Tyr14 comprende menos de aproximadamente 15 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 10 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 7 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 4 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 3,5 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 3 % en peso de la composición, menos de aproximadamente 2 % en peso de la composición o menos de aproximadamente 1 % en peso de la composición. En otros casos ejemplares, el péptido Des-Tyr14 comprende de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% en peso de la composición, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10 % en peso de la composición, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 7 % en peso de la composición o aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.
[0072] En algunos casos, la composición comprende linaclotida y cualquier concentración deseada de multímeros. En algunos casos, la composición comprende menos de 10% en peso de uno o más multímeros. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 1 % en peso de uno o más multímeros.
[0073] En algunos casos, la composición comprende una cantidad eficaz de linaclotida y cualquier cantidad deseada de linaclotida en forma reducida. Como se emplea en esta memoria, el término “linaclotida en forma reducida” se refiere a linaclotida que no tiene enlaces disulfuro entre los aminoácidos de cisteína. En algunos casos, la composición comprende menos de 10 % en peso de linaclotida en forma reducida. En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 1 % en peso de linaclotida en forma reducida.
[0074] En algunos casos, la composición comprende una cantidad eficaz de linaclotida y cualquier cantidad deseada de linaclotida en forma aleatorizada. Como se emplea en esta memoria, el término “linaclotida en forma aleatorizada” se refiere a linaclotida que tiene enlaces disulfuro entre Cys1 y Cys-iü, entre Cys1 y Cys-i3, entre Cys1 y Cys5, entre Cys1 y Cys2, entre Cys2 y Cys6, entre Cys2 y Cys-i3, entre Cys2 y Cys5, entre Cys5 y Cys6 y/o entre Cys5 y Cysm En algunos casos, la composición comprende entre 0,5 y 1 % en peso de linaclotida en forma aleatorizada. En algunos casos, la composición comprende menos de 10 % en peso de linaclotida en forma aleatorizada.
[0075] En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 10 % en peso. En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 8 % en peso. En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 7 % en peso. En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 6,5 % en peso. En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 6 % en peso. En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 5,5 % en peso. En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 5 % en peso. En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 4 % en peso. En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 3 % en peso. En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 2,5 % en peso. En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 2 % en peso. En algunos casos, la composición comprende una concentración total de degradante inferior a aproximadamente 1 % en peso.
[0076] En algunos casos, las composiciones se pueden preparar mediante secado por pulverización, que es una técnica usada para preparar micropartículas (p. ej., microcápsulas o microesferas) de fármacos. Los péptidos secados por pulverización generalmente conservan su actividad biológica tras la disolución y pueden tener características físicas útiles, que incluyen un tamaño de las partículas uniforme y una forma esférica. Además, las micropartículas preparadas mediante secado por pulverización a menudo fluyen libremente, lo que es útil para procedimientos de fabricación farmacéuticos tales como el moldeo de comprimidos y el encapsulamiento en cápsulas. Los procedimientos de secado por pulverización también son útiles porque se pueden utilizar fácilmente a gran escala para la fabricación clínica y comercial. En un caso, el tampón de pulverización comprende HCl, histidina, 1,5% de PVA y 0,6 % de talco. Esta formulación se puede usar para producir intervalos de administración inferiores, entre 36­ 290 |jg.
[0077] La composición, cuando se administra, se disolverá para liberar linaclotida en áreas objetivo del tracto gastrointestinal. La formulación puede liberar la linaclotida durante un período de tiempo que se determina mediante varios factores diferentes. Estos factores incluyen las dimensiones de la formulación, la concentración de la linaclotida y cómo se dispersa la linaclotida en la formulación. Por ejemplo, variando el espesor y la superficie de las formulaciones, se puede ajustar la velocidad de disolución. Una formulación espesa se disolverá más lentamente que una formulación fina similar y puede ser deseable administrar dosis altas de linaclotida.
[0078] En algunos casos, la composición de liberación retardada tiene una velocidad de disgregación inferior a aproximadamente 60 minutos en las condiciones de pH objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada tiene una velocidad de disgregación inferior a aproximadamente 30 minutos en las condiciones de pH objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada tiene una velocidad de disgregación inferior a aproximadamente 25 minutos. En algunos casos, la composición de liberación retardada tiene una velocidad de disgregación inferior a aproximadamente 20 minutos. En algunos casos, la composición de liberación retardada tiene una velocidad de disgregación inferior a aproximadamente 15 minutos. En algunos casos, la composición de liberación retardada tiene una velocidad de disgregación inferior a aproximadamente 10 minutos. En algunos casos, la composición de liberación retardada se disgrega en menos de aproximadamente 30 minutos después de entrar a un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada se disgrega en menos de aproximadamente 25 minutos después de entrar a un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada se disgrega en menos de aproximadamente 20 minutos después de entrar a un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada se disgrega en menos de aproximadamente 15 minutos después de entrar a un entorno objetivo.
[0079] En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 75 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 60 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 75 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 80 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 85 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 90 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 95 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 99 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en un entorno objetivo.
[0080] En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 40 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 15 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 50 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 15 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 60 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 15 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 70 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 15 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 80 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 15 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 85 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 15 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 90 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 15 minutos tras entrar en un entorno objetivo. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 95 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 15 minutos tras entrar en un entorno objetivo.
[0081] En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 80 % de la linaclotida contenida en la misma entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2 horas tras entrar en un entorno objetivo.
[0082] En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 75 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 5. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 80 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 5. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 85 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 5. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 90 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 5. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 95 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 5. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 99 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 5.
[0083] En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 75 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 7. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 80 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 7. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 85 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 7. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 90 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 7. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 95 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 7. En algunos casos, la composición de liberación retardada libera al menos aproximadamente 99 % de la linaclotida contenida en la misma en un plazo de 30 minutos tras entrar en contacto con un pH superior a 7.
[0084] En algunos casos, las composiciones de linaclotida se pueden formular combinando composiciones LI y LR de linaclotida en una forma farmacéutica. Por ejemplo, se puede fabricar una cápsula LR de linaclotida encapsulando perlas LI y perlas LR en una cápsula. En función del requisito para el perfil de liberación del fármaco, la cantidad de perlas LI y l R en tal cápsula puede variar de 1 a 99 % (% en peso). En algunos casos, por ejemplo, la cápsula LR comprende al menos aproximadamente 50 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 55 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 60 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 65 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 70 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 75 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 80 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 85 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 90 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 92 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 94 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 96 % de perlas LR con respecto a las perlas LI. En algunos casos, la cápsula comprende a menos aproximadamente 98 % de perlas LR con respecto a las perlas LI.
[0085] En algunos casos, las composiciones LR de linaclotida se formulan para la administración de linaclotida al íleon, íleon terminal o colon.
[0086] En algunos casos, las composiciones LR de linaclotida se formulan para la administración de linaclotida al colon.
[0087] La composición se puede usar para tratar otras enfermedades, trastornos o afecciones que son sensibles al tratamiento con agonistas del receptor de la GC-C. La composición se puede usar para tratar cualquier trastorno y/o afección gastrointestinal en un paciente (p. ej., mamífero o ser humano) o la inflamación o el dolor asociados a los mismos. Las composiciones de liberación retardada de la presente descripción se pueden usar para tratar diversas afecciones, pero son particularmente adecuadas para tratar trastornos gastrointestinales, tales como síndrome del intestino irritable (“SII”) (por ejemplo, SII con estreñimiento “SII-e”, SII con diarrea “SII-d” o SII mixto, con estreñimiento y diarrea, “SII-m”), estreñimiento (por ejemplo, estreñimiento idiopático crónico), cáncer de colon, diverticulitis, cistitis intersticial y dolor abdominal o visceral.
[0088] Tales trastornos y afecciones gastrointestinales adecuados también incluyen, pero no se limitan a, síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino irritable con estreñimiento, cáncer de colon, dispepsia (que incluye dispepsia funcional o dispepsia no ulcerosa), trastornos de la motilidad gastrointestinal, trastornos gastrointestinales funcionales, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, ardor gástrico funcional, gastroparesia, seudoobstrucción intestinal crónica (o seudoobstrucción colónica) y trastornos y afecciones asociados al estreñimiento, por ejemplo, estreñimiento crónico, estreñimiento inducido por opioides, estreñimiento posquirúrgico (íleo posoperatorio) y estreñimiento asociado a trastornos neuropáticos o una combinación de síntomas de los mismos (tal como una combinación de síndrome del intestino irritable y estreñimiento crónico), estreñimiento asociado a trastornos neuropáticos (p. ej., estreñimiento asociado a enfermedad de Parkinson), estreñimiento asociado a fibrosis quística o enfermedad tiroidea. En algunos casos, se proporciona un método para tratar trastornos gastrointestinales en un paciente (p. ej., mamífero o ser humano) diagnosticado con uno o más trastornos o afecciones gastrointestinales, donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de la composición al paciente.
[0089] En algunos casos, se proporciona un método para tratar trastornos gastrointestinales que comprende administrar a un paciente con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de composiciones descritas en esta memoria. El trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en: síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, un trastorno gastrointestinal funcional, enfermedad por reflujo gastroesofágico, ardor gástrico funcional, enfermedad inflamatoria intestinal, dispepsia, dolor por diverticulitis, dolor visceral o dolor abdominal, prostatitis, dolor testicular, inflamación abdominal o visceral, síndrome de vejiga dolorosa, endometriosis, vulvodinia o dolor rectal. En algunos casos, el estreñimiento es estreñimiento crónico, estreñimiento idiopático, estreñimiento idiopático crónico, estreñimiento debido a íleo posoperatorio o estreñimiento provocado por el uso de opiáceos. En otros casos, el síndrome del intestino irritable es síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-e), síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-d) o síndrome del intestino irritable mixto (SII-m).
[0090] En algunos casos, se proporciona un método para tratar un trastorno que comprende administrar a un paciente con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición descrita en esta memoria. En algunos casos, el trastorno es cáncer seleccionado de entre cáncer colorrectal/colorrectal con metástasis local, pólipos intestinales, esófago de Barrett, cáncer del tracto gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer o crecimientos precancerosos o crecimientos metastásicos de células epiteliales, pólipos, carcinoma de mama, colorrectal, de pulmón, ovario, páncreas, próstata, riñón, estómago, vejiga, hígado, esofágico y testicular.
[0091] En algunos casos, se proporcionan métodos para prevenir un cáncer o hiperplasia del tracto gastrointestinal o prevenir la reaparición de cáncer o hiperplasia del tracto gastrointestinal en un paciente con necesidad de lo mismo que comprenden administrar una cantidad eficaz de la composición o la forma farmacéutica oral al paciente. En algunos casos, el cáncer o hiperplasia es cáncer colorrectal, pólipos intestinales o crecimientos precancerosos o crecimientos metastásicos de células epiteliales gastrointestinales. En algunos casos, la composición o forma farmacéutica oral se administra simultánea o secuencialmente con una cantidad eficaz de un inhibidor de la COX-2. Los ejemplos de inhibidores de la COX-2 muy selectivos y selectivos incluyen etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib, valdecoxib, celecoxib (Celebrex®), sulindaco, diclofenaco, meloxicam y etodolaco. Los AINE no selectivos que inhiben la COX-2 incluyen naproxeno, ibuprofeno, salicilato de sodio y diflunisal. Como se emplea en esta memoria, los términos “prevenir” o “prevención” significan detener, retardar la aparición (es decir, el período anterior a la manifestación clínica de una enfermedad) o la reaparición de cáncer o hiperplasia y/o reducir el riesgo de desarrollar cáncer o hiperplasia en comparación con un paciente que no ha sido tratado con una composición descrita en esta memoria.
[0092] En algunos casos, se proporcionan métodos para tratar trastornos gastrointestinales en pacientes pediátricos con las composiciones y formas farmacéuticas orales descritas en esta memoria. En algunos casos, se proporcionan métodos para tratar trastornos gastrointestinales en un paciente pediátrico diagnosticado con uno o más trastornos o afecciones gastrointestinales, donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de la composición o la forma farmacéutica oral al paciente. En algunos casos, se proporcionan métodos para usar las composiciones y formas farmacéuticas orales para tratar trastornos gastrointestinales que incluyen, pero no se limitan a, trastornos de la motilidad GI, síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino irritable con predominio de estreñimiento (SII-e), síndrome del intestino irritable de tipo mixto (SII-m), estreñimiento crónico, estreñimiento idiopático crónico, estreñimiento inducido por opioides, estreñimiento posquirúrgico (íleo posoperatorio), estreñimiento asociado a trastornos neuropáticos, estreñimiento asociado a fibrosis quística o enfermedad tiroidea, dispepsia (que incluye dispepsia funcional o dispepsia no ulcerosa), gastroparesia, trastornos de la motilidad gastrointestinal, trastornos gastrointestinales funcionales, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ardor gástrico funcional, seudoobstrucción intestinal crónica (o seudoobstrucción colónica), dolor visceral, dolor abdominal, dolor pélvico, dolor por fisura anal, dolor asociado a vulvodinia, dolor asociado a endometriosis, dolor asociado a fibromialgia, dolor abdominal funcional, dolor por cistitis intersticial, diverticulitis, dolor asociado a diverticulitis y dolor asociado a esprúe celíaco. En algunos casos, se proporcionan métodos para tratar el SII-e, SII-m o el estreñimiento crónico (p. ej., estreñimiento idiopático crónico) en pacientes pediátricos con las composiciones y formas farmacéuticas orales descritas en esta memoria. En algunos casos, se proporcionan métodos para tratar el SII-e en un paciente pediátrico con necesidad de lo mismo. En algunos casos, se proporcionan métodos para tratar el estreñimiento idiopático crónico en un paciente pediátrico con necesidad de lo mismo.
[0093] En algunos casos, un método es para tratar o aliviar el dolor, que comprende administrar a un paciente con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición descrita en esta memoria. En algunos casos, el dolor se selecciona de entre dolor visceral; dolor abdominal; dolor pélvico; o dolor asociado a trastornos gastrointestinales, enfermedades venéreas, síndrome de vejiga dolorosa, dolor por diverticulitis, prostatitis, dolor testicular, endometriosis, vulvodinia, dolor rectal o cistitis intersticial. En algunas realizaciones, el dolor se selecciona de entre dolor pélvico, dolor asociado a proctitis, dolor por fisura anal, dolor asociado a vulvodinia, dolor asociado a endometriosis, dolor asociado a fibromialgia, dolor abdominal funcional, dolor por cistitis intersticial, dolor asociado a enfermedad venérea, diverticulitis, dolor asociado a diverticulitis y dolor asociado a esprúe celíaco.
[0094] En otro caso, el método es para aumentar la motilidad intestinal en un paciente con necesidad de lo mismo, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición al paciente. La motilidad intestinal implica distensiones y contracciones espontáneas coordinadas del estómago, los intestinos, el colon y el recto para mover los alimentos a través del tracto gastrointestinal durante el proceso digestivo. En algunos casos, el trastorno es íleo posoperatorio o estreñimiento provocado por el uso de opiáceos.
[0095] En casos ejemplares, los métodos pueden comprender administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica a un paciente con necesidad de la misma. Una cantidad eficaz de una composición que comprende linaclotida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma necesaria para conseguir los resultados deseados (tales como el tratamiento y/o alivio deseados de los síntomas) de un sujeto depende de varios factores conocidos, tales como la identidad y gravedad del trastorno que se está tratando, así como la edad, el peso, etc., del paciente que se está tratando.
[0096] En algunos casos, la composición o forma farmacéutica oral se administra a un paciente pediátrico con necesidad de la misma como un comprimido, una cápsula o un sobre. En algunos casos, se abre un sobre que comprende la composición y el contenido se espolvorea sobre, o se agita en, alimentos, tales como compota de manzana, o en una bebida, tal como agua. En algunos casos, se traga una cápsula entera con líquido, tal como agua, o se abre y se esparce sobre, o se agitar en, alimentos o una bebida. Los comprimidos se pueden tragar enteros, triturar y agitar en alimentos o una bebida, o se pueden formular como un comprimido masticable.
[0097] Un sujeto o paciente en el que la administración de la composición farmacéutica es una pauta terapéutica eficaz para una enfermedad o un trastorno es preferentemente un ser humano, pero puede ser cualquier animal, lo que incluye un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo clínico o un experimento de cribado o actividad. Por tanto, como puede apreciar fácilmente un experto en la materia, los métodos, los compuestos y las composiciones descritos en esta memoria son particularmente adecuados para la administración a cualquier animal, particularmente un mamífero, lo que incluye, pero no se limita a, seres humanos, roedores y no roedores, tales como sujetos felinos o caninos, animales de granja, tales como, pero no limitados a, sujetos bovinos, equinos, caprinos, ovinos y porcinos, animales salvajes (ya sea en libertad o en un zoológico), animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies aviares, tales como pollos, pavos, pájaros cantores, etc., p. ej., para uso médico veterinario.
[0098] En algunos casos, la composición de linaclotida se puede formular como una forma farmacéutica rectal para administración rectal. Las formas farmacéuticas rectales incluyen, sin limitación, supositorios rectales, espumas o aerosoles rectales, enemas, geles rectales y pomadas rectales. En algunos casos, la forma farmacéutica rectal se puede administrar a un paciente con necesidad de la misma. En algunos casos, la forma farmacéutica rectal se puede administrar a un paciente para tratar dolor abdominal o dolor rectal, dolor por fisuras anales, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o enfermedad inflamatoria intestinal. En algunos casos, la forma farmacéutica rectal se puede administrar a un paciente pediátrico o geriátrico.
[0099] En algunos casos, el intervalo de dosis eficaces de linaclotida para seres humanos adultos es de 25 |jg a 6 mg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis es 15 jg a 2 mg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis para seres humanos adultos es 50 jg a 1 mg al día por vía oral (por ejemplo, 15 jg , 36 jg , 50 jg , 72 jg , 100 jg , 145 jg , 150 jg , 200 jg , 250 jg , 290 jg , 300 jg , 350 jg , 400 jg , 450 jg , 500 jg , 550 jg , 579 jg , 600 jg , 650 jg , 700 jg , 750 jg , 800 jg , 850 jg , 900 jg , 950 jg o 1 mg). En algunos casos, el intervalo de dosis para seres humanos adultos es 36 jg a 290 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis es 100 jg a 600 jg al día por vía oral. En algunos casos, la dosis es 50 jg , 100 jg , 150 jg , 200 jg , 300 jg , 400 jg , 500 jg o 600 jg de linaclotida al día por vía oral. En algunos casos, la dosis es 50 jg de linaclotida al día por vía oral. En algunos casos, la dosis es 100 jg de linaclotida al día por vía oral. En algunos casos, la dosis es 145 jg de linaclotida al día por vía oral. En algunos casos, la dosis es 200 jg de linaclotida al día por vía oral. En algunos casos, la dosis es 290 jg de linaclotida al día por vía oral. En algunos casos, la dosis es 400 jg de linaclotida al día por vía oral. En algunos casos, la dosis es 500 jg de linaclotida al día por vía oral. En algunos casos, la dosis es 600 jg de linaclotida al día por vía oral.
[0100] En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es de 0,05 jg a 2 mg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es de 0,05 mg a 100 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es de 0,1 mg a 90 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es de 0,1 mg a 50 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es de 0,1 mg a 25 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es de 0,1 mg a 10 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es de 0,1 mg a 5 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es de 0,1 mg a 1 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es de 0,1 mg a 0,5 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es 0,1 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es 0,15 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es 0,25 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es 0,5 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es 3,5 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es 15 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es 36 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es 45 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es 60 jg al día por vía oral. En algunos casos, el intervalo de dosis pediátricas eficaces de linaclotida es 90 jg al día por vía oral. En algunos casos, la forma de dosificación unitaria y la dosis diaria son equivalentes.
[0101] En algunos casos, la forma de dosificación unitaria se administra con alimentos en cualquier momento del día, sin alimentos en cualquier momento del día, con alimentos después de ayuno durante la noche (p. ej., con el desayuno). En algunos casos, la forma de dosificación unitaria se administra una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. En algunos casos, una, dos o tres formas farmacéuticas unitarias contendrán la dosis oral diaria de linaclotida. La cantidad precisa de compuesto administrada a un paciente será responsabilidad del médico responsable del tratamiento. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de varios factores, que incluyen la edad y el sexo del paciente, el trastorno preciso que se está tratando y su gravedad.
[0102] En algunos casos, las composiciones se administran como una monoterapia. En algunos casos, la composición consiste esencialmente en una cantidad eficaz de linaclotida. En algunos casos, la composición consiste en una cantidad eficaz de linaclotida.
[0103] En algunos casos, las composiciones se administran directamente a un paciente, por ejemplo, en forma de un comprimido de liberación retardada o una cápsula de liberación retardada. En algunos casos, las composiciones se disuelven, disgregan y/o mezclan en, o dentro de, alimentos o bebidas antes de la administración a los pacientes (p. ej., pacientes ancianos o pediátricos). En algunos casos, la composición se disuelve o disgrega en un líquido, una solución o un fluido que contiene opcionalmente uno o más agentes estabilizantes, uno o más conservantes, uno o más edulcorantes o similares, etc., antes de la administración a un paciente (p. ej., paciente anciano o pediátrico). En algunos casos, la composición es una composición de múltiples dosis, es decir, que contiene dos, tres, cinco, siete, diez, quince, veinte, veinticinco, treinta, cuarenta, cincuenta, sesenta, setenta, ochenta, noventa o más dosis diarias de linaclotida.
[0104] En otros casos, las composiciones se administran como parte de una politerapia. Por ejemplo, una composición se puede usar en combinación con otros fármacos o terapias que se usan en el tratamiento, la prevención, la inhibición y/o la mejora de las enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la descripción son útiles. La linaclotida se puede coadministrar o coformular con otros medicamentos. En un caso, la composición de linaclotida se puede coadministrar con otros medicamentos usados para tratar trastornos gastrointestinales que incluyen, pero no se limitan a, agentes inhibidores de los ácidos tales como agonistas del receptor de histamina-2 (AH2) y/o inhibidores de la bomba de protones (IBP). En un caso, la composición de linaclotida se puede coadministrar con otros medicamentos usados para tratar trastornos gastrointestinales que incluyen 5-ASA tales como mesalamina.
[0105] Tal fármaco o fármacos distintos se pueden administrar por una vía y en una cantidad usadas habitualmente, por lo tanto, simultánea o secuencialmente con un compuesto de la descripción. Cuando un compuesto de la presente descripción se usa simultáneamente con uno o más fármacos distintos, se puede emplear una forma de dosificación unitaria que contiene estos otros fármacos además del compuesto de la descripción. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción incluyen aquellas que también contienen uno o más componentes activos distintos, además de un compuesto de descripción.
[0106] Se pueden usar varios métodos para evaluar la bioactividad de la composición de linaclotida, que incluyen, pero no se limitan a, inmunoanálisis (p. ej., enzimoinmunoanálisis de adsorción), radioinmunoanálisis, análisis inmunoradiométricos, electroforesis en gel (p. ej., SDS-PAGE), cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) y/o electroforesis capilar de alta resolución (ECAR). En algunos casos, la bioactividad de la composición se evalúa mediante un método que comprende fijar la linaclotida, incubar la linaclotida con guanilato ciclasa C (GCC), incubar la linaclotida unida a la GCC con anticuerpos contra la GCC, incubar la linaclotida unida a los anticuerpos contra la GCC con anticuerpos marcados fluorescentemente contra los anticuerpos contra la GCC y detectar la linaclotida unida a los anticuerpos contra la GCC midiendo la intensidad de fluorescencia con un lector de placas. La concentración del fármaco se puede calcular a continuación en base a la lectura de fluorescencia de la solución.
[0107] Por ejemplo, la bioactividad de las composiciones de linaclotida se puede evaluar y cuantificar usando el método siguiente, aunque hay otros métodos disponibles. La composición se añade a un matraz aforado que contiene 60 ml de tampón fosfato que tiene un pH de 4,5 y el matraz se agita durante 60 minutos. A continuación, se retiran 0,2 ml del sobrenadante y se añaden en uno o más pocillos de una placa de 96 pocillos que está recubierta con receptores de la GC-C. La placa se sella y se incuba a 37 °C durante 2 horas. Al final de la incubación, se retira la muestra y la placa se lava con solución salina tamponada con fosfato (PBS). La linaclotida unida se incuba a continuación durante 1 hora, a temperatura ambiente, con GC-C (tal como está disponible en Sigma-Aldrich Inc.) marcada con isocianato de fluoresceína (FITC) en tampón de bloqueo. Después de la incubación, el pocillo se lava con PBS. La intensidad de fluorescencia del producto final se detecta, por ejemplo, usando un lector de placas. La concentración de linaclotida se calcula a continuación en base a la lectura de fluorescencia de la solución.
Definiciones
[0108] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, el término “liberación retardada” significa que la composición se disuelve, funde, disgrega, licúa, etc., en un área objetivo del tracto gastrointestinal de tal manera que ya no permanece sustancialmente nada de la linaclotida en una formulación, composición o forma farmacéutica. Las composiciones de liberación retardada incluyen composiciones de liberación lenta, composiciones gastrorretentivas, composiciones de liberación dirigida (p. ej., composiciones de liberación colónica, o composiciones que se dirigen a la válvula ileocecal, etc.), composiciones de liberación prolongada y/o combinaciones de las mismas.
[0109] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, el término “composición de liberación retardada” (“LR”) significa que la composición es una forma farmacéutica que libera linaclotida en un momento distinto al inmediatamente posterior a la administración oral.
[0110] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, el término “composición de liberación prolongada” significa que la composición es una forma farmacéutica que libera linaclotida a lo largo de un período de tiempo prolongado después de la administración. Esto permite una reducción en la frecuencia de administración en comparación con las composiciones de liberación inmediata.
[0111] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, “disgregación” y “ liberación” se usan en esta memoria para indicar que la cápsula, la película, la perla o el comprimido que comprende linaclotida se disuelve, funde, disgrega, licúa, etc., en el entorno de una cavidad oral de tal manera que sustancialmente toda la linaclotida deja de permanecer en una forma de formulación, p. ej., un pH superior a 5 o 7, o en una solución de tampón fosfato y mantenida a 37 ±1 °C.
[0112] El término “liberada desde”, cuando se refiere a la liberación de linaclotida desde la composición, a menos que se indique de otro modo, se usa en esta memoria para indicar que la linaclotida ya no permanece en una forma de la composición.
[0113] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, el término “entrada en un entorno objetivo” significa el contacto de la composición en el interior de un paciente en un órgano objetivo o segmento del mismo, o en el interior de un segmento del tracto GI destinado a la liberación de linaclotida, p. ej., que tiene un pH superior a 5 o 7.
[0114] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, el término “tracto gastrointestinal inferior (GI)” significa el segmento distal del tracto gastrointestinal, por ejemplo, el íleon, el íleon terminal, la válvula ileocecal o el colon.
[0115] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, el término “tracto gastrointestinal (GI) superior” significa el segmento proximal del tracto gastrointestinal, por ejemplo, el estómago, duodeno y/o yeyuno.
[0116] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique lo contrario, “agente estabilizante” se refiere a un componente polimérico, de amina primaria impedida estéricamente (p. ej., aminoácido) o catiónico (p. ej., catión metálico) de la composición que está incluido en la composición en una cantidad estabilizante. Por ejemplo, un agente estabilizante polimérico es un polímero que está incluido en la composición en una cantidad estabilizante. Similarmente, un agente estabilizante de amina primaria impedida estéricamente es una amina primaria impedida estéricamente que está incluida en la composición en una cantidad estabilizante. Asimismo, un agente estabilizante catiónico es un catión que está incluido en la composición en una cantidad estabilizante.
[0117] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, “cantidad estabilizante” se refiere a una concentración, dentro de la composición, de un componente polimérico, de amina primaria impedida estéricamente (p. ej., aminoácido) o catiónico metálico en el que el componente aumenta la estabilidad de la linaclotida en la composición, en comparación con una composición similar que no tiene una cantidad estabilizante del mismo componente.
[0118] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, el término “sustancialmente toda” significa al menos aproximadamente 90 %, por ejemplo, al menos aproximadamente 95 % o incluso al menos aproximadamente 99 %.
[0119] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, el término “aislado y purificado” significa al menos 95 por ciento puro (por ejemplo, al menos 96 % puro, al menos 97 % puro, al menos 98 % puro o incluso al menos 99 % puro), como se mide, por ejemplo, mediante pureza cromatográfica usando CLAR.
[0120] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de una linaclotida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que, cuando se administra a un mamífero para tratar un estado, un trastorno o una afección, es suficiente para lograr un tratamiento (como se define más adelante). La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará en función del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el sexo, el peso, el estado físico y la sensibilidad del mamífero que se va a tratar. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de linaclotida, o su sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, puede ser una cantidad eficaz para tratar trastornos gastrointestinales, que incluyen síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino irritable con predominio de estreñimiento, estreñimiento crónico, estreñimiento inducido por opioides y/o dispepsia.
[0121] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, “farmacéuticamente aceptable” significa biológica o farmacológicamente compatible para uso in vivo en animales o seres humanos, y preferentemente significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
[0122] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, el término “tratar”, en todas sus formas verbales, se emplea en esta memoria para indicar mitigar, aliviar, prevenir y/o controlar al menos un síntoma de un trastorno en un sujeto, incluyendo el trastorno, por ejemplo, un trastorno gastrointestinal, tal como síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino irritable con predominio de estreñimiento, estreñimiento crónico, estreñimiento inducido por opioides, dispepsia o una combinación de síntomas de los mismos. Con el significado de la presente descripción, el término “tratar” también simboliza, detener, retardar la aparición (es decir, el período previo a la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad. El término “tratamiento” significa el acto de “tratar” como se definió anteriormente.
[0123] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, el término “aditivos” se refiere a un aditivo farmacéuticamente aceptable. Los aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, aglutinantes, disgregantes, aditivos dispersantes, lubricantes, deslizantes, antioxidantes, aditivos de recubrimiento, diluyentes, tensioactivos, aditivos saborizantes, humectantes, aditivos potenciadores de la absorción, aditivos de liberación controlada, aditivos antiaglomerantes, agentes antimicrobianos (p. ej., conservantes), colorantes, desecantes, plastificantes y pigmentos.
[0124] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, un “excipiente” es cualquier aditivo, carga, aglutinante o agente farmacéuticamente aceptable.
[0125] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, “condiciones rigurosas” se refiere a 40 °C y 75 % de humedad relativa (HR).
[0126] Como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, los términos “aproximadamente” y “alrededor de” significan dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular como es determinado por un experto en la materia, que dependerá, en parte, de cómo se mide o determina el valor, es decir, de las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, “aproximadamente” puede significar comprendido en 1 o más de 1 desviaciones estándar, según la práctica en la técnica. Alternativamente, “aproximadamente”, con respecto a las composiciones, puede significar más o menos un intervalo de hasta 20%, preferentemente hasta 10%. Alternativamente, particularmente con respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferentemente dentro de 5 veces, y más preferentemente dentro de 2 veces, de un valor. Los valores particulares se describen en la solicitud y las reivindicaciones, a menos que se indique de otro modo, el término “aproximadamente” significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular.
[0127] Todos los porcentajes en peso (es decir, “% en peso” y “% p” y p/p) a los que se hace referencia en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, se miden con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
[0128] El término “que consiste esencialmente en”, y variantes del mismo, cuando se usan para hacer referencia a la composición, se emplean en esta memoria para indicar que la composición incluye linaclotida y otros aditivos, excipientes y/o componentes farmacéuticamente inactivos deseados (p. ej., polímeros, aminas primarias impedidas estéricamente, cationes, agentes de carga, aglutinantes, vehículos, excipientes, diluyentes, aditivos disgregantes, lubricantes, disolventes, dispersantes, aditivos de recubrimiento, aditivos potenciadores de la absorción, productos de la hidrólisis, productos de formaldehído imina, productos de la oxidación, productos de la acetilación, productos de la desamidación, multímeros, aditivos de liberación controlada, aditivos antiaglomerantes, aditivos antimicrobianos, conservantes, aditivos edulcorantes, colorantes, saborizantes, desecantes, plastificantes, pigmentos o similares), y ningún otro ingrediente farmacéutico activo.
EJEMPLOS
[0129] Los ejemplos siguientes son meramente ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera, ya que muchas variaciones y equivalentes que están abarcados por la presente invención como se define en las reivindicaciones adjuntas resultarán evidentes para los expertos en la materia tras leer la presente descripción.
[0130] Se usan varias estrategias de formulación para dirigir la linaclotida al tracto GI inferior. (i) Las perlas con recubrimiento entérico que comprenden un recubrimiento polimérico sensible al pH se pueden aplicar a perlas centrales que se han recubierto con linaclotida y potencialmente una subcapa. Estas perlas se podrían encapsular además en cápsulas para conseguir las concentraciones deseadas de las dosis unitarias. (ii) Los comprimidos con recubrimiento entérico que comprenden un comprimido de liberación inmediata central que contiene una dosis unitaria de linaclotida se pueden recubrir con recubrimientos que se disuelven solo en las condiciones de pH del segmento distal del intestino, de manera que la linaclotida se liberará en el tracto GI inferior. (iii) Los recubrimientos entéricos se pueden aplicar a una cápsula de gelatina o HPMC, haciendo que la cápsula se desintegre y disuelva solo en el tracto GI inferior. Las perlas o los comprimidos cargados con linaclotida se pueden encapsular en la cápsula para conseguir la liberación retardada. (iv) Adicionalmente, se pueden encapsular perlas de liberación inmediata a la concentración de la dosis apropiada en una cápsula en la que la cubierta de la cápsula está fabricada de materiales poliméricos entéricos. Esta cubierta de la cápsula entérica se puede usar como tal o recubrir adicionalmente con polímeros sensibles al pH para conseguir el perfil de liberación y el punto de liberación al pH deseado.
[0131] La linaclotida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede producir y purificar usando técnicas convencionales conocidas en la técnica, p. ej., síntesis química o expresión recombinante seguida de purificación usando técnicas convencionales.
[0132] Preparación de la solución de recubrimiento de linaclotida para perlas: se mezclan aproximadamente 32 g a 42 g de agua purificada con ácido clorhídrico para crear una solución con un pH entre 1,5 y 2,0. El catión, si se usa, se añade a la solución en una cantidad adecuada para proporcionar la concentración deseada y la solución se mezcla durante el tiempo suficiente para producir una solución transparente. La amina primaria impedida estéricamente, si se usa, se añade a la solución en una cantidad adecuada para proporcionar la concentración deseada y la solución se mezcla durante el tiempo suficiente para producir una solución transparente. A continuación, se añaden otros aditivos, tales como antioxidantes, si se desea. Se analiza el pH de la solución y se añade ácido clorhídrico, si es necesario, para producir una solución que tiene un pH entre 1,5 y 2,0. A continuación, se añade el aglutinante a la solución y la mezcla se agita a continuación durante el tiempo suficiente para conseguir una solución transparente. La cantidad deseada de linaclotida se añade a la solución y se mezcla durante 30-100 minutos para proporcionar la solución de recubrimiento.
[0133] En un caso, la solución de recubrimiento comprende linaclotida, histidina, 1,5% de PVA y 0,6% de talco. Esta formulación se puede usar para producir intervalos de administración entre 36-290 |jg.
[0134] Preparación de las perlas activas: se añaden aproximadamente 30-36 g de perlas de celulosa microcristalina secas a una máquina de recubrimiento de lecho fluido de minicolumna. Las perlas de celulosa microcristalina se fluidifican y se calientan antes de la estratificación. A continuación, la solución de recubrimiento se estratifica sobre las perlas. La temperatura de pulverización se controla entre 24 °C y 55 °C controlando la temperatura de entrada, la velocidad de pulverización, la presión de atomización y el volumen de aire. Después de que toda la solución de recubrimiento está estratificada sobre las perlas, las perlas se secan. El producto de este procedimiento se denomina perlas activas.
[0135] Preparación de perlas activas con recubrimiento protector: se añaden aproximadamente 35 g de perlas activas a una máquina de recubrimiento de lecho fluido de minicolumna. Las perlas activas se fluidifican y calientan antes de recubrir con Aquacoat® (p. ej., dispersión acuosa de etilcelulosa Aquacoat®, 15% p/p, biopolímero FMC, ECD-30), Eudragit® (p. ej., Eudragit® E PO PE-EL, Roehm Pharma Polymers) u Opadry® (p. ej., dispersión AMB Opadry®, 20 % p/p, Colorcon). A continuación, la solución de recubrimiento se estratifica sobre las perlas. La temperatura de pulverización se controla entre 24 °C y 55 °C controlando la temperatura de entrada, la velocidad de pulverización, la presión de atomización y el volumen de aire. Después de que toda la solución de recubrimiento está estratificada sobre las perlas, las perlas se secan.
Ejemplo 1 (Ejemplo de referencia)
Perlas de linaclotida de liberación retardada
[0136] Las perlas de liberación retardada se pueden fabricar de varias maneras:
A. Perlas con recubrimiento entérico
[0137] Las perlas de liberación retardada comprenden recubrimientos que se pueden diseñar para que sean resistentes al pH bajo del estómago, pero se descompongan rápidamente y liberen linaclotida activa solo por debajo del pH del tracto GI inferior (pH > 5). Los polímeros funcionales de esta categoría incluyen: copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico (p. ej., Eudragit®); acetato-succinato de celulosa (CAS); ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP); acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS); acetato-ftalato de polivinilo (PVAP). copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico; alginato de sodio y ácido esteárico; goma guar; y carbómeros.
[0138] La solución/suspensión de recubrimiento entérico puede comprender un polímero de disolución entérica o una combinación de un plastificante, material humectante, agente antiaglomerante y diluyente (acuoso u orgánico). Normalmente se añaden plastificantes al recubrimiento polimérico para ayudar a la formación de la capa de película. Se podría aplicar una subcapa a las perlas estratificadas con linaclotida antes del recubrimiento entérico para separar la linaclotida y el polímero entérico para mejorar la estabilidad.
Ejemplo 2 (Ejemplo de referencia)
Perlas de linaclotida LR recubiertas con Eudragit® FS30D
[0139]
T l 1 m i i n ^ rl n n l lin l i
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T l 2 m i i n rl LR lin l i r i r n E r i F D
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Procedimiento de fabricación:
A. Preparación de solución de recubrimiento
[0140] El recubrimiento de las perlas comienza con la preparación de la solución de recubrimiento. Se pesa PlasACRYL™ en un recipiente y se agita con una mezcladora estacionaria. Se pesa Eudragit® FS30D y se añade lentamente al recipiente de PlasACRYL™ con agitación. Se pesa agua purificada y se añade lentamente a la suspensión de PlasACRYL™/Eudragit® con agitación. La suspensión se mezcla durante 10 min y a continuación se pasa a través de un tamiz de 0,5 mm. La suspensión polimérica está lista para el recubrimiento de las perlas.
B. Recubrimiento de perlas
[0141] Un lecho fluido del Wurster se calienta a 40 °C. Las perlas centrales de linaclotida se pesan y se añaden al Wurster. Las perlas se calientan a 35 °C. El recubrimiento de las perlas continúa con la suspensión de Eudragit® FS 30 D manteniendo la temperatura de 28° a 32 °C y la presión del aire de atomización a 3 bar. Al final del recubrimiento, las perlas descargadas se colocan en un horno de aire circulado y se secan durante 2 h a 40 °C.
Ejemplo 3 (Ejemplo de referencia)
Perlas de linaclotida LR recubiertas con Eudragit® FS30D con subcapa de PVP
[0142]
Tabla 3 Composición de perlas de liberación retardada de linaclotida recubiertas con Eudragit® FS30D con subcapa de PVP
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Procedimiento de fabricación:
A. Preparación de solución de subcapa
[0143] En un recipiente, se pesa agua purificada hasta 1000 g y se añade al PVP pesado previamente con agitación. La solución se mezcla hasta que sea transparente.
B. Recubrimiento de perlas con subcapa
[0144] Un lecho fluido del Wurster se calienta a 60 °C. Las perlas centrales de linaclotida se pesan y se añaden al Wurster. Las perlas se calientan a 50 °C antes de comenzar el recubrimiento de las perlas. Durante el recubrimiento, la temperatura del producto se controla de 45° a 50 °C. Una vez terminado el recubrimiento, las perlas se secan durante 30 min a temperaturas de producto de 45° a 50 °C.
C. Recubrimiento de Eudragit® FS30D
[0145] Las etapas de fabricación para perlas de linaclotida recubiertas con Eudragit® FS30D se proporcionan en el Ejemplo 1.
[0146] Los materiales que se pueden usar como subcapa incluyen polímeros tales como alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), hipromelosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, almidón, gelatina, dextrina, maltodextrina, poloxámero, polidextrosa, goma laca, quitosano, alginato, pectina, polietilenglicol, goma guar, albúmina y azúcares tales como manitol, lactosa, isomalt, sorbital, xilitol, maltitol, sucrosa, trehalosa, fructosa, glucosa, dextrosa, eritritol, sucralosa, etc., o sus combinaciones. El nivel de subcapa varía de 1 a 60 % en peso en la fórmula de perlas.
Ejemplo 4 (Ejemplo de referencia)
Perlas de linaclotida recubiertas con Acril-EZEO (Eudragit® L100-55)
[0147]
Figure imgf000026_0001
continuación
Figure imgf000027_0002
Procedimiento de fabricación:
A. Preparación de solución de PVP
[0148] En un recipiente de acero inoxidable, se pesa agua hasta 2000 g. Se añade PVP con agitación. La solución se mezcla hasta que sea transparente. La leucina y el cloruro de calcio se pesan y se añaden a la solución de PVP con agitación. La solución se mezcla hasta que sea transparente. La solución se ajusta a pH 2, a continuación se añade linaclotida y se mezcla hasta obtener otra vez una solución transparente.
B. Preparación de suspensión de Acryl-EZE®
[0149] En un recipiente de acero inoxidable, se pesa agua destilada hasta 8000 g. Se pesa Acryl-EZE® y se añade al agua. La suspensión se mezcla con una mezcladora estacionaria durante 20 min. La suspensión se pasa a través de un filtro de malla 60.
C. Recubrimiento
[0150] Pesar perlas de isomalt y añadir al Wurster de un lecho fluido calentado a 50 °C. Comenzar a pulverizar la solución de fármaco, con una temperatura del producto de alrededor de 40 °C. Tras terminar de pulverizar la solución de fármaco, secar las perlas durante 30 min con una temperatura de producto de alrededor de 40 °C. Comenzar a pulverizar la capa Acryl-EZE®, mantener la temperatura del producto a ~30 °C. Al final del recubrimiento de Acryl-EZE®, secar las perlas durante 30 min con la temperatura de producto de ~30 °C.
Disolución de perlas LR de linaclotida recubiertas con Acryl-EZE®
[0151]
Figure imgf000027_0001
[0152] Para conseguir la disolución del fármaco en diferentes pH intestinales, se puede sustituir Acryl-EZE® (Eudragit® L100-55, se disuelve a pH superior a 5,5) por otros polímeros de metacrilato, tales como Eudragit® L (se disuelve a pH 6), Eudragit® S y Eudragit® FS30D (se disuelven a pH 7) o sus combinaciones. Por ejemplo, (i) Forma 1: disolución del fármaco a pH > 5,5 usando perlas recubiertas con Acryl-EZE®; (ii) Forma 2: liberaciones de fármaco a pH > 6,5 usando recubrimiento de Eudragit® L/S (50:50); (iii) Forma 4: liberaciones de fármaco a pH 7 recubriendo las perlas con Eudragit® FS30D. Además, se pueden colocar dos o más de estos tipos de perlas en una cápsula para proporcionar administración pulsátil en diferentes regiones del tracto GI. Por ejemplo, en una cápsula se combinan perlas LR con perlas de la Forma 1, o usando una combinación de perlas de la Forma 1 y la Forma 2, o una combinación de perlas de la Forma 2 y la Forma 3, o una combinación de perlas de la Forma 1, la Forma 2 y la Forma 3, etc.
Ejemplo 5 (Ejemplo de referencia)
Perlas LR de linaclotida recubiertas con HPMCAS
[0153]
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Ejemplo 6 (Ejemplo de referencia)
Perlas LR de linaclotida recubiertas con etilcelulosa
[0154]
Tabl m i i n rl li r i n r r LR lin l i r i r n il l losa
Figure imgf000028_0002
[0155] Similarmente, se pueden recubrir perlas de linaclotida con otros polímeros entéricos tales como acetatoftalato de celulosa (CAP), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), acetato-succinato de celulosa (CAS), acetato-ftalato de polivinilo (PVAP) y otro copolímero. Para ayudar a la formación de la película polimérica, se añaden plastificantes tales como citrato de trietilo (TEC), polietilenglicol (PEG), monoglicérido acetilado (AMG) o sus combinaciones a la solución de recubrimiento polimérico. Además, se añaden tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio, polisorbato, a la solución de recubrimiento como agentes humectantes. Para garantizar la liberación entérica del fármaco, el recubrimiento polimérico se aplica en un porcentaje en peso de 5 a 80 % en función del tamaño y la fabricación de las perlas y las propiedades de la subcapa.
Ejemplo 7
Comprimido de linaclotida de liberación retardada
[0156] La linaclotida se puede formular en un comprimido para liberación retardada del fármaco. En comparación con un volumen igual de perlas, los comprimidos tienen una superficie específica mucho menor, lo que los hace potencialmente menos propensos a la degradación inducida por factores ambientales tales como la humedad, oxidación, desamidación, etc. Además, la menor superficie del comprimido puede resultar ventajosa cuando se necesita un recubrimiento entérico, ya que se necesita mucho menos material de recubrimiento para cubrir la superficie de la forma farmacéutica.
Comprimido con recubrimiento entérico
[0157] Los recubrimientos entéricos se pueden aplicar en un bombo de recubrimiento de comprimidos, y los recubrimientos que se usan para perlas de liberación retardada se pueden usar para que los comprimidos formen comprimidos de liberación retardada. La cantidad de polímero de recubrimiento en el comprimido puede variar de 5 a 60 % (ganancia de peso) en función del tamaño, la forma y las propiedades superficiales del comprimido. Se puede aplicar una subcapa a los comprimidos para separar la linaclotida del recubrimiento entérico o funcional.
Ejemplo 8 (Ejemplo de referencia)
[0158]
Tabla 7 Com ^ ragit® FS30D
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Procedimiento de fabricación:
A. Comprimido
[0159] La solución de granulación se puede preparar disolviendo PVP, histidina y cloruro de calcio en agua, ajustando el pH de la solución a 2 y disolviendo linaclotida. La granulación se realiza en un lecho fluido pulverizando la solución de granulación sobre la carga isomalt. Al final de la granulación, secar los gránulos durante 30 min. Los gránulos se mezclan a continuación con los componentes del comprimido, que incluyen isomalt, crospovidona, estearato de Mg y talco, hasta conseguir uniformidad y se comprimen para obtener comprimidos.
B. Recubrimiento entérico
[0160] La suspensión de Eudragit® FS30D se puede preparar como se describe en el Ejemplo 1. Para el recubrimiento de comprimidos, los comprimidos de núcleo de linaclotida se colocan en un bombo de recubrimiento y se calientan hasta 35 °C. Comenzar el recubrimiento de los comprimidos con suspensión de Eudragit® FS 30 D, mantener la temperatura del producto de 28° a 32 °C y la presión del aire de atomización a 3 bar. Al final del recubrimiento, descargar los comprimidos, colocarlos en un horno de aire circulado y secar durante 2 h a 40 °C.
[0161] Similarmente, también se pueden aplicar otros recubrimientos entéricos tales como Eudragit® L, S, etilcelulosa, HPMCAS, PVAP, CAP, c As , etc., para formar comprimidos de liberación retardada con diversas ganancias de peso.
Gránulos con recubrimiento entérico
[0162] Los recubrimientos entéricos también se pueden aplicar a gránulos de fármaco y los comprimidos de liberación retardada se pueden fabricar comprimiendo los gránulos con recubrimiento entérico para obtener comprimidos. Los gránulos tienen una superficie aumentada y necesitan cantidades mayores de recubrimiento para cubrir completamente la superficie de los gránulos. Una vez que el comprimido se disgrega, los gránulos con recubrimiento entérico liberan linaclotida de una manera más uniforme en comparación con los comprimidos. Un fallo de recubrimiento en uno o algunos gránulos tendrá un impacto menor en el comportamiento general de la forma farmacéutica de linaclotida.
Ejemplo 9 (Ejemplo de referencia)
[0163]
Tabla m i i n ^ r n l li r i n r r LR lin l i r i r n E r i FS30D
Figure imgf000030_0001
Comprimidos de matriz LR
[0164] El comprimido de matriz también se puede formular para conseguir la liberación retardada del fármaco. Los polímeros para recubrimiento entérico se pueden usar indistintamente como carga para gránulos de linaclotida o como matriz (carga) para el comprimido.
Ejemplo 10 (Ejemplo de referencia)
[0165]
Tabla 9 Com rimido de matriz LR de linaclotida fabricado con ranulos LR
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 11 (Ejemplo de referencia)
[0166]
T l 1 m rimi m riz LR lin l i
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[0167] En los dos ejemplos anteriores, se puede sustituir Eudragit® L100 por otros polímeros de disolución entérica (Eudragit® S, Eudragit® FS30D, Acryl-EZE®, HPMCAS, HPMCP, CAP, CAS, PVAP, etc.) en un porcentaje o ganancia en peso de 5 a 90 % en un comprimido.
Ejemplo 12 (Ejemplo de referencia)
Cápsulas con recubrimiento entérico para liberación retardada de linaclotida
[0168] Aparte de aplicados directamente a perlas, gránulos o comprimidos, los recubrimientos entéricos también se pueden aplicar a cápsulas. El recubrimiento de cápsulas se puede realizar sobre cápsulas llenas. Primero se retirará el polvo de las cápsulas para crear una superficie limpia y uniforme. Para evitar defectos de recubrimiento alrededor de la conexión entre la tapa y el cuerpo de las cápsulas, las cápsulas limpias se cierran antes del recubrimiento. Las cápsulas cerradas se recubren con un recubrimiento entérico en un bombo de recubrimiento. Los recubrimientos entéricos se podrían aplicar indistintamente a cápsulas de gelatina o HPMC y, en función del tamaño y la propiedad del recubrimiento de las cápsulas, se pueden aplicar con una ganancia de peso de 5 a 60 %.
Ejemplo 13
Composiciones de liberación retardada que comprenden linaclotida
(solo comprimidos con recubrimiento entérico son según la invención)
[0169] Las cápsulas de liberación retardada que comprenden linaclotida se pueden formular para que se dirijan al íleon o al colon. La composición se formula para que incluya una liberación desencadenada por el pH en base al recubrimiento entérico de un comprimido, una cápsula o perlas recubiertas con linaclotida contenidas en una cápsula de gelatina dura. La composición se puede formular para que comprenda además aditivos estabilizantes tales como un catión divalente y un aminoácido. Se puede usar PVA como aglutinante y como capa protectora entre la linaclotida y el recubrimiento entérico. La linaclotida o la linaclotida con capa protectora de PVA (como perlas, cápsula o comprimido) se puede recubrir con un recubrimiento entérico adicional (p. ej., Eudragit® FS30D, Eudragit® S100, Eudragit® L100, Eudragit® L100-55, Eudragit® L 30D-55) que se disuelve de manera dependiente del pH para liberar al pH apropiado de 7 en el íleon del tracto GI. Los recubrimientos entéricos pueden consistir en mezclas que combinan diferentes tipos de Eudragit®-Eudragit® S100/Eudragit® L100 en relaciones diferentes; Eudragit® S100/Eudragit® L100-55 en diversas relaciones; Eudragit® FS30D/Eudragit® L 30D-55, Eudragit® FS30D Eudragit® S/Eudragit® RS o EC en diversas relaciones. Las composiciones pueden comprender además otros excipientes que incluyen agentes plastificantes tales como citrato de trietilo. Los recubrimientos pueden comprender además disgregantes como sólidos suspendidos para acelerar la liberación desencadenada por el pH relevante, lo que da como resultado sistemas mixtos como croscarmelosa de sodio/Eudragit® S. Por facilidad de procesamiento, se puede usar un agente antiadherente (p. ej., talco, Aerosil® 200 o PlasAcryl™) para evitar que las perlas se adhieran.
[0170] Adicionalmente, se pueden aplicar dos recubrimientos de Eudragit® para garantizar la liberación rápida una vez que se alcanza la región de pH deseada en el tracto GI, lo que incluye sistemas de recubrimiento parcialmente neutralizados. Se pueden incluir agentes tamponadores tales como hidrogenofosfato de potasio en una de las dos películas de Eudragit®. Los recubrimientos de película dependientes del pH alternativos distintos de Eudragit® incluyen acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS, p. ej., Aqoat® AS-HF), acetato-ftalato de celulosa (CAP, p. ej., Aquateric®) o goma laca.
Ejemplo 14 (Ejemplo de referencia)
Composiciones de linaclotida con gránulos/perlas LR y gránulos/perlas LI
[0171] El comprimido LR se puede formular comprimiendo gránulos LI y gránulos LR para obtener un comprimido. Alternativamente, la formulación LI y LR se puede integrar en una formulación para conseguir la cinética de disolución deseada. Por ejemplo, se puede aplicar una capa de fármaco de liberación inmediata como una capa exterior o una subcapa sobre perlas/gránulos que contienen la porción LR, como se ilustra a continuación.
T l 11 m i i n rl LR lin l i ^ n x ri r LR
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T l 11 m i i n rl LR lin l i ^ n x ri r LR
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Ejemplo 15 (Ejemplo de referencia)
Formulación de liberación lenta (LL) de linaclotida
[0172] En una formulación de liberación lenta, la linaclotida se libera de modo lento y constante a lo largo de un período de horas a días para mantener el nivel de fármaco eficaz en la circulación sanguínea a lo largo de un período de tiempo prolongado y aumentar el cumplimiento terapéutico del paciente reduciendo las frecuencias de administración. La estrategia usada más frecuentemente para mantener la liberación del fármaco es a través de la formación de un sistema de matriz en el que se incrusta el fármaco activo. El sistema de matriz a menudo implica usar materiales de control de la liberación de las categorías siguientes: 1 ) polímeros hidrófilos con capacidad de gelificación alta tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbopol, goma guar, agar-agar, alginato, manosa, galactosa, goma xantana, quitosano, almidón modificado, poliacrilamida, polivinilpirrolidona reticulada, alcohol polivinílico reticulado, metilacrilato de polihidroxietilo (PHEMA), etc.; 2 ) materiales hidrófobos tales como polietileno, cloruro de polivinilo, etilcelulosa, polímeros de acrilato y sus copolímeros; 3) polímeros biodegradables tales como ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), policaprolactona (PCL), polianhídrido, poliortoésteres, etc.
Ejemplo 16
Composiciones de liberación mantenida y dependiente del pH que comprenden linaclotida
(solo comprimidos con recubrimiento entérico son según la invención)
[0173] Las composiciones de liberación retardada que combinan un recubrimiento entérico (liberación dependiente del pH) con un recubrimiento de liberación mantenida se podrían aplicar a un comprimido o una cápsula de linaclotida o a perlas recubiertas de linaclotida contenidas en una cápsula de gelatina dura. Las composiciones se podrían formular con aditivos estabilizantes tales como un catión divalente y un aminoácido. El PVA se puede usar como aglutinante, así como capa protectora entre la linaclotida y el recubrimiento entérico.
[0174] La hidroxipropilcelulosa se puede usar como polímero de liberación mantenida o como una capa protectora sobre la linaclotida o la linaclotida recubierta con una capa protectora adicional de PVA. Las composiciones se pueden recubrir con un recubrimiento entérico de liberación dependiente del pH (p. ej., Eudragit®). Se podrían aplicar dos recubrimientos de Eudragit® diferentes con un recubrimiento exterior de Eudragit® FS que se disuelve a pH 6 , 8 (para liberación en el área del íleon y la válvula ileocecal). La fórmula del recubrimiento para el recubrimiento interior con Eudragit® FS podría contener: Eudragit® FS30D, Eudragit® L 30D-55, monoestearato de glicerilo, Tween® 80 y agua. Se podría aplicar una capa interior de Eudragit® RL-RS para permitir la liberación lenta del fármaco en el colon. Ambas capas se aplicarían como se describió anteriormente sobre perlas recubiertas con linaclotida o con linaclotida con una capa protectora de PVA. La fórmula del recubrimiento para el recubrimiento interior con Eudragit® RL-RS puede comprender Eudragit® RL30D, Eudragit® RS30D, monoestearato de glicerilo, citrato de trietilo, Tween® 80 y agua.
Ejemplo 17
Composiciones de liberación desencadenada microbianamente y en función del pH que comprenden linaclotida
(solo comprimidos con recubrimiento entérico son según la invención)
[0175] Las composiciones de liberación retardada de linaclotida se podrían formular con una combinación de un recubrimiento entérico para liberación dependiente del pH y una capa de liberación desencadenada microbianamente (p. ej., polímero biodegradable) que se puede aplicar a un comprimido o una cápsula de linaclotida o a perlas recubiertas de linaclotida contenidas en una cápsula de gelatina dura. Las composiciones pueden comprender además aditivos estabilizantes tales como un catión divalente o un aminoácido. El PVA se puede usar como aglutinante, así como capa protectora entre la linaclotida y el recubrimiento entérico. Un polímero biodegradable se puede usar como agente de liberación como una capa protectora sobre la linaclotida o la linaclotida recubierta con una capa protectora adicional de PVA. El polímero biodegradable podría ser un recubrimiento de película a base de polisacáridos vegetales, animales o microbianos de origen natural tales como pectina, quitosano, sulfato de condroitina, galactomanano y amilosa. Estas composiciones pueden incluir recubrimientos mixtos o combinaciones de recubrimientos, por ejemplo, con HPMC/pectina, etilcelulosa/pectina, acetato de celulosa/pectina, quitosano/pectina o pectina/ Eudragit® (p. ej., Eudragit® RS 30D). Las composiciones pueden incluir excipientes adicionales tales como plastificantes. El pVa se puede usar como polímero formador de película, por ejemplo, en una combinación con quitosano. Estas composiciones pueden incluir además un recubrimiento entérico dependiente del pH adicional (p. ej., Eudragit®) para la liberación más eficaz de la linaclotida al íleon.
Ejemplo 18
Medición del contenido y la pureza de péptidos ejemplares
[0176] El contenido y la pureza de la linaclotida se pueden determinar mediante cromatografía líquida en gradiente de fase inversa usando un sistema de CL Agilent Series 1100 con software Chemstation Rev A.09.03 o equivalente. Se usa una columna YMC Pro™ C18 (dimensiones: 3,0 x 150 mm, 3,5 um, 120 A; Waters Corp., Milford, MA) o equivalente y se mantiene a 40 °C. La fase móvil A (FMA) consiste en agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético, mientras que la fase móvil B (FMB) consiste en 95 % de acetonitrilo:5 % de agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético. La elución de la linaclotida se logra con un gradiente de 0 % a 47 % de FMB en 28 minutos, seguido de una rampa a 100 % de FMB en 4 minutos con una retención de 5 minutos a 100 % de FMB para lavar la columna. El reequilibrado de la columna se realiza volviendo a 0 % de FMB en 1 minuto, seguido de una retención de 10 minutos a 100 % de FMA. El caudal es 0,6 mL/min y la detección se logra mediante UV a 220 nm.
Ejemplo 19
Ensayos de liberación de fármaco in vitro
[0177] La liberación de linaclotida desde los comprimidos recubiertos se puede evaluar mediante ensayos de disolución usando un aparato de disolución de paletas USP XXIV tipo II (modelo PTW, Pharma Test, Hainburg, Alemania). Los ensayos se realizan por triplicado, a una velocidad de las paletas de 100 rpm en 900 ml de medio de disolución mantenido a 37,0 ± 0,5 °C. Los comprimidos se ensayan primero en ácido clorhídrico 0,1 N (pH 1,2) durante 30 minutos o 2 horas para simular la residencia gástrica y a continuación durante 6 horas en medios de tampón de pH y composición iónica variables, similares a las condiciones de pH del intestino delgado. La liberación de linaclotida se puede evaluar a pH 6,8-7,4 en dos medios de tampón compendiales: tampón mixto de fosfato de sodio y potasio 0,067 M (Sorensen) y tampón de fosfato de potasio 0,05 M, así como en un tampón de solución salina multielectrolítica (Hanks) de pH 7,4 que es similar en composición iónica al fluido intestinal. Todos los tampones se preparan al momento con agua desionizada y se desairean burbujeando con helio antes de su uso. La cantidad de linaclotida liberada desde la forma farmacéutica se puede determinar mediante cromatografía líquida en gradiente de fase inversa como se describe en el ejemplo 16.
Ejemplo 20 (Ejemplo de referencia)
Estudios de disolución con perlas recubiertas con pectina y etilcelulosa
[0178] Las formulaciones de tres capas que contienen cantidades diferentes de pectina y Surelease® se pueden preparar y recubrir sobre las perlas de linaclotida a espesores de película diferentes. La formulación de la capa uno (F1) se prepara mezclando una solución de 2 % (p/v) de pectina USP en agua destilada con Surelease® y agua destilada para dar como resultado una relación de pectina (P) a Surelease® (S) de 1:12 en peso. La formulación de la capa dos (F2) se prepara de manera similar, pero usando una solución de 3 % (p/v) de pectina USP en agua destilada con Surelease® y agua destilada para dar como resultado una relación de pectina (P) a Surelease® (S) de 1 :6 en peso. La formulación de la capa tres (F3) se prepara mezclando una solución de 5 % (p/v) de pectina USP en agua destilada con Surelease® y agua destilada para dar como resultado una relación de pectina (P) a Surelease® (S) de 1:3 en peso. El recubrimiento se realiza utilizando una máquina de recubrimiento de lecho fluidizado Aeromatic Strea-1 de laboratorio (Niro-Aeromatic, Columbia, MD). El recubrimiento se realiza a la temperatura de entrada de 50 °C y la solución de recubrimiento se aplicó a través de una boquilla de pulverización de 1 ,0 mm a una velocidad de pulverización de 2 ml/min usando una bomba peristáltica Rabbit (Rainin Instrument Co. Inc., Woburn, MA) y 172,4 kPa (25 psi) de presión del aire de atomización. Las soluciones de recubrimiento se recubren sobre perlas de linaclotida para dar como resultado espesores de recubrimiento diferentes. El espesor de la película se expresa como el porcentaje teórico del peso ganado (GPT) usado con respecto al peso de las perlas no recubiertas. Las perlas se recubrieron con ganancias de peso de 9 %, 14 %, 16 % y 18 % para la formulación de capa F1, 12 %, 25 %, 30 % y 35 % para la formulación de capa F2, y ganancias de peso de 25 %, 35 %, 45 % y 55 % para la formulación de capa F3. Las perlas recubiertas se curaron durante 30 min a 50 °C.
[0179] La liberación de linaclotida desde perlas recubiertas se puede evaluar en una máquina de ensayos de disolución (estación de ensayos de disolución VK 7000, Vankel Industries, Inc., NJ), siguiendo el método de cesta de la USP. Todos los ensayos se realizan en 900 ml de medio de disolución mantenido a 37 ± 0,5 °C con una velocidad de rotación de las paletas de 50 rpm. Los estudios de disolución se llevan a cabo en condiciones que simulan el pH y los tiempos que es probable encontrar durante el tránsito en el tracto GI. Los ensayos se llevan a cabo usando fluido gástrico simulado (FGS) durante 2 h a pH 1,4, seguido de fluido del intestino delgado simulado (FIDS) durante 4 h a pH 7,4, seguido de fluido cecal simulado (FCS) a pH 6 durante al menos 6 h (o hasta liberación del fármaco de 100 %) con o sin la adición de 3 ml de enzimas. El tampón a pH 6 se usó para llegar a un compromiso entre el pH medio del ciego y el pH óptimo para la actividad de las enzimas. La cantidad de linaclotida liberada desde la forma farmacéutica se determina mediante cromatografía líquida en gradiente de fase inversa como se describe en el Ejemplo 16. Para cada experimento de disolución, se realiza un duplicado al mismo tiempo en las mismas condiciones. Después de las 4 h en FIDS, se añaden enzimas pectinolíticas a uno de los recipientes de disolución, pero no al otro. Por tanto, uno es un estudio de liberación con enzimas y el otro es un estudio de liberación sin enzimas. Cada experimento de disolución se repite 3 veces (n = 3).
Ejemplo 21
Perfiles de liberación de comprim idos de linaclotida
[0180] Los perfiles de liberación de comprimidos de linaclotida se han ensayado a diversos pH para tres formulaciones de liberación retardada. La muestra 181-64B contiene una dosis de 100 mg de linaclotida, una subcapa de Opadry® II y una capa funcional de Eudragit® FS 30D y talco. La muestra 181-64C contiene una dosis de 100 mg de linaclotida, una subcapa de Opadry II y una capa funcional de Eudragit® FS 30D y Eudragit® con PlasAcryl™. Los perfiles de liberación para el lote 181-64B y el lote 181-64C se proporcionan en la figura 1. El perfil de liberación de una dosis de 25 mg de linaclotida se proporciona en la figura 2.
Ejemplo 22
Preparación de comprim idos de linaclotida
[0181] Los comprimidos de liberación retardada se pueden preparar preparando primero los componentes del comprimido central siguientes: una base de placebo, una base de 750 pg/225 mg de linaclotida y cargas pregranuladas.
Procedimiento de fabricación de granulaciones:
[0182] Los componentes de los comprimidos se pueden preparar en granulaciones independientes para su mezcla antes de la compresión de los comprimidos. El uso de componentes independientes de los comprimidos, tales como la base de placebo y la base de carga pregranulada proporcionaron, entre otras cosas, propiedades ventajosas para los perfiles de estabilidad y liberación de los comprimidos. Por ejemplo, todos los componentes de los comprimidos enumerados en la Tabla 12 se podrían preparar independientemente mediante granulación en estado húmedo y mezclar antes de la compresión, o mezclar entre sí y procesar como una mezcla para granulación en estado húmedo. En otro procedimiento, los componentes de los comprimidos enumerados en la Tabla 12 se podrían preparar independientemente mediante granulación en estado seco y mezclar antes de la compresión, o mezclar entre sí y procesar como una mezcla para granulación en estado seco. En otro procedimiento, los componentes de los comprimidos se mezclan directamente para la compresión. En un procedimiento preferido, la base de carga pregranulada y/o la base de placebo se preparan mediante granulación en estado húmedo y se secan antes de mezclar con la base de linaclotida de 750 pg/225 mg. La base de linaclotida se podría preparar mediante procedimientos de granulación en estado húmedo o mediante el procedimiento de recubrimiento Wurster. Este procedimiento preferido, presentó ganancias de estabilidad adicionales para el comprimido reduciendo la exposición a la humedad de la linaclotida durante el procesamiento y minimizando la humedad residual en el núcleo del comprimido.
T l 12: m n n r iv r n n r i n ^ m rimi
Figure imgf000036_0001
[0183] A continuación, comprimir las mezclas anteriores en una prensa de comprimidos adecuada para conseguir un peso de comprimido central de 225 mg. En un bombo de recubrimiento perforado, añadir una subcapa (OPADRY® II) con una ganancia de peso de 4 % p/p. Las condiciones de recubrimiento se deben ajustar y supervisar para que la absorción de humedad durante el recubrimiento se mantenga al mínimo. Cuando se miden mediante pérdida por desecación (LOD), los comprimidos con subcapa no deben tener más de 1,5 % de LOD. En un bombo de recubrimiento perforado, añadir una capa funcional sobre los comprimidos con subcapa. La capa funcional es indistintamente Eudragit® FS30D o Eudragit® S100. Aplicar la capa funcional a 5 mg de peso del polímero/cm2 de la superficie del comprimido. Esto viene a ser aproximadamente 4,5 % de ganancia de peso total del polímero durante el recubrimiento funcional. Las condiciones de recubrimiento se deben ajustar y supervisar para que la absorción de humedad durante el recubrimiento se mantenga al mínimo. Cuando se mide mediante pérdida por desecación, el comprimido recubierto funcionalmente no debe tener más de 2,0 % de LOD.
Preparación de base de placebo:
[0184] La Tabla 13 representa la formulación para la granulación de base de placebo:
T l 1 : F rm l i n l r n l i n l
Figure imgf000036_0002
[0185] La preparación de base de placebo se puede preparar proporcionando primero las materias primas de la Tabla 14.
Tabl 14: M ri rim r l r r i n l cebo
Figure imgf000037_0003
[0186] Tarar el recipiente de mezcla y añadir 2682,1 ± 5,0 g de agua tratada en el recipiente. Instalar una mezcladora y comenzar a agitar el agua. Añadir el EMPROVE® al agua mientras se agita y encender el temporizador. Cubrir y calentar la solución a 70 °C mientras se agita y mantener la temperatura hasta que el material esté visualmente disuelto.
[0187] Ajustar el pH de la solución a 1,5 con ácido clorhídrico. Añadir cloruro de calcio dihidratado a la solución mientras se agita. Mezclar hasta que se disuelva. Añadir L-histidina a la solución mientras se agita. Agitar durante aproximadamente 15 minutos. Registrar el pH inicial. Ajustar el pH de la solución a 5,0 con ácido clorhídrico. Registrar el pH final de la solución y la adición de ácido clorhídrico. Mezclar hasta que todo el material esté disuelto. Mientras se mezcla, ajustar el pH de la solución a 2,5 con ácido clorhídrico. Registrar el pH final de la solución y la adición de ácido clorhídrico. Garantizar que el granulador supercortante esté configurado correctamente para granular con el recipiente de 25 L, la cuchilla de mezcla y el sistema de cuchillas que giran en el plano vertical. Pasar celulosa microcristalina a través de un tamiz de malla 16 al recipiente del granulador. Calcular el peso neto de la solución de granulación que se va a añadir. Bombear la solución de granulación al granulador a una velocidad de aproximadamente 300 g/min mientras se mezcla con los parámetros siguientes: velocidad del impulsor 1 (290 rpm, velocidad de la punta de 5,5 m/s), velocidad del sistema de cuchillas 1 (1760 rpm). Detener el granulador y raspar los lados y el fondo del recipiente. Mezclar durante 3 minutos adicionales según los parámetros siguientes: velocidad del impulsor 1 (290 rpm, velocidad de la punta de 5,5 m/s), velocidad del sistema de cuchillas 1 (1760 rpm). Tarar una bolsa de polietileno y descargar la granulación húmeda finalizada en ella. Pesar la granulación. Transferir la granulación húmeda al lecho fluido FLM-3 para el secado. Secar la granulación usando los parámetros aproximados siguientes. Secar hasta que la LOD de la granulación no sea superior a 1,2 % de humedad. Descargar la granulación seca en una bolsa de polietileno tarada.
Figure imgf000037_0002
[0188] Los parámetros son solo parámetros sugeridos y se pueden ajustar para el secado óptimo.
[0189] Filtrar la granulación seca a través de un tamiz de malla n.° 30. Tarar una bolsa de polietileno y descargar la granulación seca en ella. Pesar la granulación. Envasar la granulación seca en bolsas selladas con papel de aluminio con desecante.
Preparación de base de linaclotida (es decir, 750 ug-225 mg)
[0190] La Tabla 15 representa la formulación para la granulación de base de 750 ug/225 mg:
T l 1 : F rm l i n r l r n l i n 7 22 m
Figure imgf000037_0001
continuación
Figure imgf000038_0001
[0191] La granulación de base de 750 pg/225 mg se puede preparar proporcionando primero las materias primas de la Tabla 16.
Ta l 1 : M ri rim l r n l i n lin l tida
Figure imgf000038_0003
[0192] Mientras se mezcla, añadir la linaclotida a la solución de granulación. Mezclar hasta que se disuelva. Garantizar que el granulador supercortante esté configurado correctamente para granular con el recipiente de 25 L, la cuchilla de mezcla y el sistema de cuchillas que giran en el plano vertical. Pasar celulosa microcristalina a través de un tamiz de malla 16 al recipiente del granulador. Bombear la solución de granulación en el granulador a una velocidad de aproximadamente 300 g/min mientras se mezcla con los parámetros que se indican a continuación: velocidad del impulsor 1 (290 rpm, velocidad de la punta de 5,5 m/s), velocidad del sistema de cuchillas 1 (1760 rpm). Tarar una bolsa de polietileno y descargar la granulación húmeda finalizada en ella. Pesar la granulación. Transferir la granulación húmeda al lecho fluido FLM-3 para el secado. Secar la granulación usando los parámetros aproximados siguientes. Secar hasta que la LOD de la granulación no sea superior a 1,2 % de humedad. Descargar la granulación seca en una bolsa de polietileno tarada.
Figure imgf000038_0004
[0193] Nota: los parámetros son solo parámetros sugeridos y se pueden ajustar para un secado óptimo.
[0194] Filtrar la granulación seca a través de un tamiz de malla n.° 30. Tarar una bolsa de polietileno y descargar la granulación seca en ella. Pesar la granulación. Envasar la granulación seca en bolsas selladas con papel de aluminio con desecante.
Preparación de cargas pregranuladas:
[0195] La Tabla 17 representa la formulación para las cargas pregranuladas.
T l 17: F rm l i n l r n l i n r
Figure imgf000038_0002
continuación
Figure imgf000039_0001
[0196] La preparación de cargas se puede realizar proporcionando primero las materias primas de la Tabla 18.
T l 1 : M ri rim r l r r i n r n l i n r
Figure imgf000039_0002
[0197] A continuación, registrar el peso de tara del recipiente de acero inoxidable. Tarar el recipiente y pesar la cantidad necesaria de agua tratada en el recipiente. Transferir el agua a una caldera con encamisado. Instalar la mezcladora y comenzar a agitar el agua en la caldera. Añadir el EMPROVE® (alcohol polivinílico) al agua mientras agita y encender el temporizador. Cubrir y calentar la solución a 70 °C mientras se agita y mantener la temperatura hasta que el material esté visualmente disuelto. Calcular el peso de la pérdida de agua debida a la evaporación durante el calentamiento. Añadir esta cantidad de agua tratada a la solución. Añadir una bolsa de cada uno de celulosa microcristalina, Ac-Di-Sol (es decir, croscarmelosa de sodio) y Pearlitol 100SD (es decir, manitol) a un recipiente del granulador supercortante. Mezclar durante aproximadamente 2 minutos según los parámetros siguientes: velocidad del impulsor 1 (290 rpm, velocidad de la punta de 5,5 m/s), velocidad del sistema de cuchillas 1 (1760 rpm). Bombear 2217 ± 5 g de la solución de granulación al granulador a una velocidad de aproximadamente 300 g/min mientras se mezcla con los parámetros siguientes: velocidad del impulsor 1 (290 rpm, velocidad de la punta de 5,5 m/s), velocidad del sistema de cuchillas 1 (1760 rpm). Detener el granulador y raspar los lados y el fondo del recipiente. Mezclar durante 30 segundos a 1 minuto adicionales según los parámetros siguientes: velocidad del impulsor 1 (290 rpm, velocidad de la punta de 5,5 m/s), velocidad del sistema de cuchillas 1 (1760 rpm). Tarar una bolsa de polietileno y descargar la granulación húmeda finalizada en ella. Pesar la granulación. Pasar la granulación húmeda a través del molino Comil con filtro 2A375Q03763 con potencia de 5-10 %. Transferir la granulación húmeda al lecho fluido FLM-3 para el secado. Secar la granulación usando los parámetros aproximados siguientes. Secar hasta que la LOD de la granulación no sea superior a 1,0 % de humedad. Descargar la granulación seca en una bolsa de polietileno tarada.
Figure imgf000039_0003
[0198] Los parámetros son solo parámetros sugeridos y se pueden ajustar para el secado óptimo.
[0199] Moler la granulación con el molino Comil, impulsor redondo, filtro 2A045R03137. Realizar el análisis del tamaño de las partículas con un dispositivo de tamizado sónico usando los tamaños de filtro (en micrómetros) siguientes: 38, 75, 106, 150, 180, 250. Tarar una bolsa de polietileno y descargar la granulación seca y molida en ella. Pesar la granulación. Envasar la granulación seca en bolsas selladas con papel de aluminio con desecante.
Ejemplo 23
Mezcla y compresión de comprim idos de 25 pg
[0200] Según el procedimiento del Ejemplo 22, se puede preparar un comprimido de linaclotida de dosis de 25 |jg con la formulación de la Tabla 19.
Tabla 19: Formulación de un^ com rimido de linaclotida de 25 |jg:
Figure imgf000040_0002
[0201] Primero, proporcionar las materias primas de la Tabla 20.
Tabla 20: M ri rim r l r r i n n m rimi lin l i a de 25 jg
Figure imgf000040_0001
[0202] Premezcla: instalar una mezcladora de 7,5 L ( 8 qt) y añadir la base de 750 jg/225 mg y la base de placebo. Cerrar las tapas y mezclar durante 10 minutos. Tarar una bolsa de polietileno y descargar la premezcla en ella.
[0203] Submezcla A: añadir 650 g de la premezcla a una mezcladora en V de 15 L (16 qt). Añadir las cargas pregranuladas para la submezcla A a la mezcladora en V de 15 L (16 qt). Cerrar las tapas y mezclar durante 10 minutos. Pasar el estearato de magnesio para la submezcla A a través del filtro de malla 40. Añadir a la mezcladora en V de 15 L (16 qt). Cerrar las tapas y mezclar durante 3 minutos. Tarar una bolsa de polietileno y descargar la mezcla en ella.
[0204] Submezcla B: añadir 650 g de la premezcla a una mezcladora en V de 15 L (16 qt). Añadir las cargas pregranuladas para la submezcla B a la mezcladora en V de 15 L (16 qt). Cerrar las tapas y mezclar durante 10 minutos. Pasar el estearato de magnesio para la submezcla B a través del filtro de malla 40. Añadir a la mezcladora en V de 15 L (16 qt). Cerrar las tapas y mezclar durante 3 minutos. Tarar una bolsa de polietileno y descargar la mezcla en ella.
[0205] Compresión: garantizar que una prensa de comprimidos Korsch XL 100 con accesorios sc de 0,8 cm (0,32") esté configurada según el SOP E-59 con accesorios cóncavos redondos de 0,8 cm (0,32") (10 estaciones deseadas), alimentador de paletas, y que todos los demás componentes estén sujetos correctamente. Rotar manualmente la mesa de moldes al menos una revolución completa para garantizar la instalación correcta. Confirmar visualmente la presencia de todos los moldes y troqueles, y que los moldes están nivelados con la mesa de moldes. Verificar que las especificaciones de la mesa cumplen las especificaciones de los comprimidos en proceso de la Tabla 21.
T l 21: E ifi i n l m rimi n r
Figure imgf000041_0002
[0206] Cargar la mezcla en la tolva. Ajustar la velocidad de la torreta a 20 RPM. Ajustar la cantidad de llenado del molde y los parámetros de compresión para producir un comprimido con un peso objetivo de 225 mg y con una dureza objetivo de 0,08 kN-0,12 kN (8-12 kP). Todo el material de desecho se debe recoger en la bolsa de polietileno de residuos de la fabricación de comprimidos. Encender el temporizador y comprimir los comprimidos.
Ejemplo 24
Mezcla y compresión de comprim idos de 100 pg
[0207] Según el procedimiento del Ejemplo 22, se puede preparar un comprimido de linaclotida de dosis de 100 |jg con la formulación de la Tabla 22.
Tabla 22: Formulación de un^ com rimido de linaclotida de 100 jg :
Figure imgf000041_0003
[0208] Primero, proporcionar las materias primas de la Tabla 23.
Tabla 23: M ri rim r l r r i n m rimi lin l i ^de 100 jg
Figure imgf000041_0001
[0209] Premezcla: instalar una mezcladora de 15 L (16 qt) y añadir la base de 750 jg/225 mg y la base de placebo. Cerrar las tapas y mezclar durante 10 minutos. Tarar una bolsa de polietileno y descargar la premezcla en ella.
[0210] Añadir 2500 g de la premezcla a una mezcladora en V de 0,03 metros cúbicos (1 pie cúbico). Añadir las cargas pregranuladas a la mezcladora en V de 0,03 metros cúbicos (1 pie cúbico). Cerrar las tapas y mezclar durante 10 minutos. Pasar el estearato de magnesio a través del filtro de malla 40. Añadir a la mezcladora en V de 0,08 metros cúbicos (1 pie cúbico). Cerrar las tapas y mezclar durante 3 minutos. Tarar una bolsa de polietileno y descargar la mezcla en ella.
[0211] Compresión: garantizar que una prensa de comprimidos Korsch XL 100 con accesorios sc de 0,8 cm (0,32") esté configurada según el SOP E-59 con accesorios cóncavos redondos de 0,8 cm (0,32") (10 estaciones deseadas), alimentador de paletas, y que todos los demás componentes estén sujetos correctamente. Rotar manualmente la mesa de moldes al menos una revolución completa para garantizar la instalación correcta. Confirmar visualmente la presencia de todos los moldes y troqueles, y que los moldes están nivelados con la mesa de moldes. Verificar que las especificaciones de la mesa cumplen las especificaciones de los comprimidos en proceso de la Tabla 24.
T l 24: E ifi i n l m rimi n r
Figure imgf000042_0002
[0212] Cargar la mezcla en la tolva. Ajustar la velocidad de la torreta a 20 RPM. Ajustar la cantidad de llenado del molde y los parámetros de compresión para producir un comprimido con un peso objetivo de 225 mg y con una dureza objetivo de 0,08 kN-0,12 kN (8-12 kP). Todo el material de desecho se debe recoger en la bolsa de polietileno de residuos de la fabricación de comprimidos. Encender el temporizador y comprimir los comprimidos.
Ejemplo 25
Mezcla y compresión de comprim idos de 290 pg
[0213] Según el procedimiento del Ejemplo 22, se puede preparar un comprimido de linaclotida de dosis de 290 |jg con la formulación de la Tabla 25.
Tabla 25: Formulación de un com rimido de linaclotida de 290 |jg:
Figure imgf000042_0003
[0214] Primero, proporcionar las materias primas de la Tabla 26.
Tabla 26: M ri rim r l r r i n n m rimi lin l i de 290 jg
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
[0215] Submezcla A: añadir las cargas pregranuladas y la base de linaclotida para la submezcla A a una mezcladora en V de 15 L (16 qt). Cerrar las tapas y mezclar durante 10 minutos. Pasar el estearato de magnesio para la submezcla A a través del filtro de malla 40. Añadir a la mezcladora en V de 15 L (16 qt). Cerrar las tapas y mezclar durante 3 minutos. Tarar una bolsa de polietileno y descargar la mezcla en ella.
[0216] Submezcla B: añadir las cargas pregranuladas y la base de linaclotida para la submezcla B a una mezcladora en V de 15 L (16 qt). Cerrar las tapas y mezclar durante 10 minutos. Pasar el estearato de magnesio para la submezcla B a través del filtro de malla 40. Añadir a la mezcladora en V de 15 L (16 qt). Cerrar las tapas y mezclar durante 3 minutos. Tarar una bolsa de polietileno y descargar la mezcla en ella.
[0217] Compresión: garantizar que una prensa de comprimidos Korsch XL 100 con accesorios sc de 0,8 cm (0,32") esté configurada según el SOP E-59 con accesorios cóncavos redondos de 0,8 cm (0,32") (10 estaciones deseadas), alimentador de paletas, y que todos los demás componentes estén sujetos correctamente. Rotar manualmente la mesa de moldes al menos una revolución completa para garantizar la instalación correcta. Confirmar visualmente la presencia de todos los moldes y troqueles, y que los moldes están nivelados con la mesa de moldes. Verificar que las especificaciones de la mesa cumplen las especificaciones de los comprimidos en proceso de la Tabla 27.
T l 27: E ifi i n l m rimi n r
Figure imgf000043_0002
[0218] Cargar la mezcla en la tolva. Ajustar la velocidad de la torreta a 20 RPM. Ajustar la cantidad de llenado del molde y los parámetros de compresión para producir un comprimido con un peso objetivo de 225 mg y con una dureza objetivo de 0,08 kN-0,12 kN (8-12 kP). Todo el material de desecho se debe recoger en la bolsa de polietileno de residuos de la fabricación de comprimidos. Encender el temporizador y comprimir los comprimidos.
Ejemplo 26
Subrecubrim iento de comprim idos de 25 pg de linaclotida
[0219] Los comprimidos de 25 |jg del Ejemplo 23 se pueden recubrir con un subrecubrimiento de Opadry® II. La fórmula de la Tabla 28 representa las cantidades necesarias para preparar el material de recubrimiento, que se prepara en exceso para tener en cuenta las pérdidas en el procedimiento de recubrimiento.
Tabla 28: F rm l r rimi n r m rimi de 25 |jg
Figure imgf000043_0003
[0220] Añadir 1600 g de agua purificada en un recipiente de dimensiones adecuadas. Añadir 400 g de Opadry® II en un recipiente de dimensiones adecuadas. Añadir Opadry® al agua. Calcular la cantidad teórica de solución necesaria para conseguir una ganancia de peso de 4,0 %, con una eficacia teórica de 85 %. Preparar una bolsa de polietileno para los comprimidos residuales recogidos durante el procedimiento de recubrimiento. Garantizar que el Compu-Lab se haya configurado con el bombo de 48 cm (19 pulgadas) y la cámara. Verificar que los conductos de alimentación de líquido sean tubos Tygon 17. Verificar que la pistola esté instalada en el bombo. La pistola de pulverización debe consistir en 1 pistola de pulverización JAU de % equipada con una boquilla de pulverización de líquidos 40100 AB y un soporte para la boquilla de aire compatible. La pistola se debe instalar tan lejos como sea posible del lecho de comprimidos, con el ángulo de pulverización perpendicular al tercio superior del lecho. Verificar el peso inicial de los comprimidos pesando 100 comprimidos sin recubrimiento. Calcular el peso promedio de un único comprimido dividiendo el peso de los comprimidos por 100. Analizar la humedad inicial de los comprimidos triturando aproximadamente 1 gramo de comprimidos y ejecutando un análisis de LOD durante 10 minutos a 105 °C. Ajustar la bomba para que el caudal de líquido sea aproximadamente 10 g/min. Cebar los conductos situados después de las pistolas y verificar que no haya fugas en los conductos o la pistola. Cargar los comprimidos en el bombo de recubrimiento y comenzar a calentar durante 20 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C y un flujo de aire de 0,16 m3/s (350 CFM). Mover de vez en cuando durante el calentamiento.
[0221] Una vez que se ha alcanzado la temperatura objetivo del lecho, comenzar a pulverizar la suspensión de recubrimiento según los parámetros de proceso objetivo descritos en la Tabla 29 más adelante. Analizar y presentar el contenido de humedad de los comprimidos periódicamente según se desee. Una vez que se ha aplicado la cantidad teórica de solución, comprobar la ganancia de peso de los comprimidos. Cuando se haya conseguido una ganancia de peso de 4 %, parar de pulverizar y secar los comprimidos durante 30 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C, reduciendo la velocidad del bombo al mínimo o moviendo. Descargar los comprimidos y determinar el nuevo peso de los comprimidos recubiertos.
T l 2 : P r m r r iv
Figure imgf000044_0002
Ejemplo 27
Subrecubrim iento de comprim idos de linaclotida de 100 pg
[0222] Los comprimidos de 100 |jg del Ejemplo 24 se pueden recubrir con un subrecubrimiento de Opadry® II. La fórmula de la Tabla 30 representa las cantidades necesarias para preparar el material de recubrimiento, que se prepara en exceso para tener en cuenta las pérdidas en el procedimiento de recubrimiento.
Tabla 30: F rm l r rimi n r ^ m rimi e 100 jg
Figure imgf000044_0001
[0223] Añadir 4000 g de agua purificada en un recipiente de dimensiones adecuadas. Añadir 1000 g de Opadry® II en un recipiente de dimensiones adecuadas. Añadir Opadry® al agua. Calcular la cantidad teórica de solución necesaria para conseguir una ganancia de peso de 4,0 %, con una eficacia teórica de 85 %. Garantizar que el Compu-Lab se haya configurado con el bombo de 61 cm (24 pulgadas) y la cámara. Verificar que los conductos de alimentación de líquido sean tubos Tygon 17. Verificar que la pistola esté instalada en el bombo. La pistola de pulverización debe consistir en 2 pistolas de pulverización JAU de % equipadas con una boquilla de pulverización de líquidos 40100 AB y un soporte para la boquilla de aire compatible. La pistola se debe instalar tan lejos como sea posible del lecho de comprimidos, con el ángulo de pulverización perpendicular al tercio superior del lecho. Verificar el peso inicial de los comprimidos pesando 100 comprimidos sin recubrimiento. Calcular el peso promedio de un único comprimido dividiendo el peso de los comprimidos por 100. Analizar la humedad inicial de los comprimidos triturando aproximadamente 1 gramo de comprimidos y ejecutando un análisis de LOD durante 10 minutos a 105 °C. Ajustar la bomba para que el caudal de líquido sea aproximadamente 20 g/min. Cebar los conductos situados después de las pistolas y verificar que no haya fugas en los conductos o la pistola. Cargar los comprimidos en el bombo de recubrimiento y comenzar a calentar durante 20 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C y un flujo de aire de 0,16 m3/s (400 CFM). Mover de vez en cuando durante el calentamiento.
[0224] Una vez que se ha alcanzado la temperatura objetivo del lecho, comenzar a pulverizar la suspensión de recubrimiento según los parámetros de proceso objetivo descritos en la Tabla 31 más adelante. Analizar y presentar el contenido de humedad de los comprimidos periódicamente según se desee. Una vez que se ha aplicado la cantidad teórica de solución, comprobar la ganancia de peso de los comprimidos. Cuando se haya conseguido una ganancia de peso de 4 %, parar de pulverizar y secar los comprimidos durante 30 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C, reduciendo la velocidad del bombo al mínimo o moviendo. Descargar los comprimidos y determinar el nuevo peso de los comprimidos recubiertos.
T l 1: P r m r r iv
Figure imgf000045_0002
Ejemplo 28
Subrecubrim iento de comprim idos de linaclotida de 290 pg
[0225] Los comprimidos de 290 |jg del Ejemplo 25 se pueden recubrir con un subrecubrimiento de Opadry® II. La fórmula de la Tabla 32 representa las cantidades necesarias para preparar el material de recubrimiento, que se prepara en exceso para tener en cuenta las pérdidas en el procedimiento de recubrimiento.
Tabla 32: F rm l r rimi n r ^ m rimi e 100 jg
Figure imgf000045_0001
[0226] Añadir 1600 g de agua purificada en un recipiente de dimensiones adecuadas. Añadir 400 g de Opadry® II en un recipiente de dimensiones adecuadas. Añadir Opadry® al agua. Calcular la cantidad teórica de solución necesaria para conseguir una ganancia de peso de 4,0 %, con una eficacia teórica de 85 %. Garantizar que el Compu-Lab se haya configurado con el bombo de 48 cm (19 pulgadas) y la cámara. Verificar que los conductos de alimentación de líquido sean tubos Tygon 17. Verificar que la pistola esté instalada en el bombo. La pistola de pulverización debe consistir en 1 pistola de pulverización JAU de % equipada con una boquilla de pulverización de líquidos 40100 AB y un soporte para la boquilla de aire compatible. La pistola se debe instalar tan lejos como sea posible del lecho de comprimidos, con el ángulo de pulverización perpendicular al tercio superior del lecho. Verificar el peso inicial de los comprimidos pesando 100 comprimidos sin recubrimiento. Calcular el peso promedio de un único comprimido dividiendo el peso de los comprimidos por 100. Analizar la humedad inicial de los comprimidos triturando aproximadamente 1 gramo de comprimidos y ejecutando un análisis de LOD durante 10 minutos a 105 °C. Ajustar la bomba para que el caudal de líquido sea aproximadamente 10 g/min. Cebar los conductos situados después de las pistolas y verificar que no haya fugas en los conductos o la pistola. Cargar los comprimidos en el bombo de recubrimiento y comenzar a calentar durante 20 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C y un flujo de aire de 0,16 m3/s (350 CFM). Mover de vez en cuando durante el calentamiento.
[0227] Una vez que se ha alcanzado la temperatura objetivo del lecho, comenzar a pulverizar la suspensión de recubrimiento según los parámetros de proceso objetivo descritos en la Tabla 33 más adelante. Analizar y presentar el contenido de humedad de los comprimidos periódicamente según se desee. Una vez que se ha aplicado la cantidad teórica de solución, comprobar la ganancia de peso de los comprimidos. Cuando se haya conseguido una ganancia de peso de 4 %, parar de pulverizar y secar los comprimidos durante 30 minutos con una temperatura de entrada de 50 °C, reduciendo la velocidad del bombo al mínimo o moviendo. Descargar los comprimidos y determinar el nuevo peso de los comprimidos recubiertos.
T l : P r m r r iv
Figure imgf000046_0002
Ejemplo 29
Recubrimiento funcional o entérico de comprim idos de linaclotida
[0228] Los comprimidos de los ejemplos anteriores se pueden preparar con un recubrimiento funcional. La formulación de la Tabla 34 representa las cantidades necesarias para preparar el material de recubrimiento, que se prepara en exceso para tener en cuenta las pérdidas en el procedimiento de recubrimiento:
Tabla 34: F rm l i n r l r imi n r rimi n ^ funcional
Figure imgf000046_0001
[0229] Para preparar el recubrimiento funcional, añadir la cantidad necesaria de Eudragit® S100 en un recipiente de dimensiones adecuadas. Añadir 2/3 de la cantidad necesaria de agua purificada en un recipiente de dimensiones adecuadas. Comenzar la agitación del agua hasta que se consiga un vórtice. Añadir S100 lentamente al agua y mezclar hasta que el polvo esté completamente humedecido y la formación de grumos o espuma se haya disipado (aproximadamente 5 minutos).
[0230] Añadir la cantidad necesaria de NH3 1 N en un recipiente de dimensiones adecuadas. Añadir el NH3 1 N lentamente a la suspensión de Eudragit® y mezclar durante un mínimo de 60 minutos. Añadir la cantidad necesaria de citrato de trietilo en un recipiente de dimensiones adecuadas. Añadir el citrato de trietilo a la suspensión de Eudragit® y mezclar durante un mínimo de 60 minutos. Añadir la cantidad necesaria de talco en un recipiente de dimensiones adecuadas. Homogeneizar el talco en el 1/3 restante de agua purificada durante 10 minutos (o hasta homogeneidad) usando un homogeneizador Silverson. Verter la suspensión de talco en la suspensión de Eudragit® mientras se mezcla. Mezclar durante como máximo 5 minutos. Filtrar la suspensión de recubrimiento a través de un filtro de malla n.° 30.
[0231] Calcular la cantidad teórica de solución necesaria para conseguir una ganancia de peso de 9,0 %, con una eficacia teórica de 90 %. Garantizar que el Compu-Lab se haya configurado con el bombo de 48 cm (19 pulgadas) y la cámara. Verificar que los conductos de alimentación de líquido sean tubos Tygon 17. Verificar que la pistola esté instalada en el bombo. La pistola de pulverización debe consistir en 1 pistola de pulverización JAU de % equipada con una boquilla de pulverización de líquidos 40100 AB y un soporte para la boquilla de aire compatible. La pistola se debe instalar tan lejos como sea posible del lecho de comprimidos, con el ángulo de pulverización perpendicular al tercio superior del lecho. Cargar los comprimidos en el bombo de recubrimiento. Calentar los comprimidos con una temperatura de entrada de 30 grados. Garantizar que la temperatura del lecho alcance aproximadamente 30 grados antes de continuar con la siguiente etapa. Ajustar la bomba para que el caudal de líquido sea aproximadamente 12 g/min. Cebar los conductos situados después de las pistolas y verificar que no haya fugas en los conductos o la pistola. Analizar la humedad inicial de los comprimidos triturando aproximadamente 2 gramos de comprimidos y ejecutando un análisis de LOD durante 10 minutos a 105 °C.
[0232] Una vez que se ha alcanzado la temperatura objetivo del lecho, comenzar a pulverizar la suspensión de recubrimiento según los parámetros de proceso objetivo descritos en la Tabla 35 más adelante. Analizar y presentar el contenido de humedad de los comprimidos periódicamente según se desee. Una vez que se ha aplicado la cantidad teórica de solución, comprobar la ganancia de peso de los comprimidos. Cuando se haya conseguido una ganancia de peso de 9 %, parar de pulverizar y secar los comprimidos durante 5-10 minutos con una temperatura de entrada de 40 °C, reduciendo la velocidad del bombo al mínimo o moviendo.
Tabla 35: Parám r r iv r l r imi n r rimi n por pulverización
Figure imgf000047_0002
[0233] Analizar la humedad final de los comprimidos triturando aproximadamente 2 gramos de comprimidos y ejecutando un análisis de LOD durante 10 minutos a 105 °C. La humedad debe ser < la humedad inicial de los comprimidos. Descargar los comprimidos y determinar el nuevo peso de los comprimidos recubiertos. Secar los comprimidos durante al menos 2 horas en un horno de convección mecánica con la temperatura programada a 40 °C. Permitir que los comprimidos alcancen 25-30 °C antes de envasar a granel. Envasar a granel los comprimidos en una bolsa de aluminio con desecantes y almacenar a 5 °C.
Ejemplo 30 (Ejemplo de referencia)
Formulación de cápsulas de linaclotida resistentes a ácidos y cápsulas resistentes a ácidos recubiertas
[0234] Las cápsulas de linaclotida resistentes a ácidos y las cápsulas recubiertas se pueden preparar para liberación dirigida. Una formulación de una cápsula de linaclotida resistente a ácidos se proporciona en la Tabla 36.
Tabla 36: Formulación de una cá sula de linaclotida resistente a ácidos
Figure imgf000047_0001
continuación
Figure imgf000048_0001
[0235] Las cápsulas resistentes a ácidos también pueden incluir un recubrimiento. En la Tabla 35 se proporciona una formulación de cápsulas de linaclotida resistentes a ácidos. La figura 3 muestra un perfil de disolución de cápsulas resistentes a ácidos no recubiertas y recubiertas en medios ácidos.
Figure imgf000048_0002
OTROS CASOS
[0236] La presente invención no debe estar limitada en su alcance por los casos específicos descritos en esta memoria. De hecho, diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en esta memoria, resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir de la descripción anterior y las figuras adjuntas. Tales modificaciones también están destinadas a estar comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, se debe entender que todos los valores son aproximados y se proporcionan con fines descriptivos.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Composición de liberación retardada que comprende un comprimido con recubrimiento entérico, en la que el comprimido comprende:
linaclotida;
Ca2+;
histidina; y
alcohol polivinílico (PVA).
2. Composición de la reivindicación 1, en la que el recubrimiento entérico comprende copolímeros de acrilato de metiloácido metacrílico; acetato-succinato de celulosa (CAS); ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP); acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS); acetato-ftalato de polivinilo (PVAP); copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico; alginato de sodio y ácido esteárico; goma guar; o mezclas de los mismos.
3. Composición de la reivindicación 1 o 2, en la que el recubrimiento entérico se selecciona de entre copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico.
4. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende además una película polimérica o un subrecubrimiento protectores.
5. Composición de la reivindicación 4, en la que la composición comprende PVA adicional como capa protectora entre el comprimido y el recubrimiento entérico.
6. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la composición libera al menos 70% de la linaclotida a un pH superior a 5 o 7.
7. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la composición libera al menos 80% de la linaclotida a un pH superior a 5 o 7.
8. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la composición tiene una velocidad de disgregación inferior a 30 segundos a un pH superior a 5 o 7.
9. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la composición libera linaclotida en el íleon, el íleon terminal o el colon.
10. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que la composición se disgrega en el íleon o el colon.
11. Composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende un polímero sensible al pH.
12. Forma de dosificación unitaria que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
13. Forma de dosificación unitaria de la reivindicación 12, en la que la linaclotida está presente en la composición en una cantidad entre 1 |jg y 300 |jg.
14. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente.
15. Composición para uso de la reivindicación 14, en la que el trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en: síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, un trastorno gastrointestinal funcional, enfermedad por reflujo gastroesofágico, ardor gástrico funcional, dispepsia, diverticulitis, dolor visceral, dolor abdominal, gastroparesia, seudoobstrucción intestinal crónica, seudoobstrucción colónica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal.
16. Composición para uso de la reivindicación 15, en la que el trastorno gastrointestinal es estreñimiento.
17. Composición para uso de la reivindicación 16, en la que el estreñimiento es estreñimiento crónico, estreñimiento idiopático, estreñimiento idiopático crónico, estreñimiento debido a íleo posoperatorio o estreñimiento provocado por el uso de opiáceos.
18. Composición para uso de la reivindicación 15, en la que el trastorno gastrointestinal es síndrome del intestino irritable (SII).
19. Composición para su uso de la reivindicación 18, en la que el síndrome del intestino irritable es síndrome del intestino irritable con predominio de estreñimiento (SII-e), síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-d) o síndromes del intestino irritable mixtos (SII-m).
20. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en un método para tratar o aliviar el dolor en un paciente.
21. Composición para uso de la reivindicación 20, en la que el dolor se selecciona de entre dolor visceral; dolor por diverticulitis; dolor pélvico; dolor abdominal; o dolor asociado a trastornos gastrointestinales, enfermedades venéreas, endometriosis, vulvodinia, síndrome de vejiga dolorosa o cistitis intersticial.
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