ES2840977T3 - Tratamiento anticancerígeno con una combinación de paclitaxel y 13-desoxiantraciclinas - Google Patents
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Abstract
Una composición anticancerígena, que comprende: a) una 13-desoxiantraciclina seleccionada del grupo que consiste en 13-desoxidoxorrubicina, 5-imino-13- desoxidoxorrubicina, 13-desoxidaunorrubicina y 5-imino-13-desoxidaunorrubicina; y b) un taxano que es paclitaxel.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento anticancerígeno con una combinación de paclitaxel y 13-desoxiantraciclinas
Campo técnico
La presente descripción se refiere a un tratamiento anticancerígeno mediante la administración de un taxano tal como paclitaxel o docetaxel y una 13-desoxiantraciclina. La presente descripción hace posible lograr un efecto anticancerígeno mejorado sin cardiotoxicidad irreversible acumulativa. La presente descripción también se refiere a composiciones que comprenden un taxano y una 13-desoxiantraciclina.
Antecedentes
Los medicamentos anticancerígenos de antraciclina más conocidos son la doxorrubicina y la daunorrubicina, que contienen un grupo 13-ceto. La doxorrubicina, descrita en la Patente de los Estados Unidos 3590 028, tiene un amplio espectro de utilidad contra el cáncer y se usa en el tratamiento de leucemias, linfomas y tumores sólidos. La daunorrubicina, descrita en la Patente de los Estados Unidos 3 616 242, es útil en el tratamiento de leucemias agudas. Sin embargo, la utilidad de estos fármacos está limitada por un efecto secundario grave de cardiotoxicidad, de modo que la cantidad total de fármaco que puede administrarse a un paciente no puede exceder los 550 mg/M2 (EA Lefrak y otros, Cancer, 32: 302, 1973). Incluso en, o cerca de, la dosis acumulativa total máxima recomendada (430-650 mg/M2) se produce una disfunción cardíaca significativa y persistente en el 60 % de los pacientes y el 14 % desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva. (A. Dresdale y otros, Cancer, 52: 51, 1983). Por tanto, aunque estos fármacos son útiles para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos, el paciente puede morir de insuficiencia cardíaca congestiva debido al efecto secundario cardiotóxico grave de los fármacos.
También se ha encontrado que la cardiotoxicidad de estas antraciclinas es producida por la reducción metabólica del resto 13-ceto a un metabolito 13-dihidroalcohol (PS Mushlin y otros, Fed. Proc., 45: 809, 1986). En los sistemas de ensayo donde la doxorrubicina no se metaboliza apreciablemente al metabolito 13-dihidroalcohol (doxorrubicinol) no se observan efectos cardiotóxicos significativos (PS Mushlin y otros, Fed. Proc. 44: 1274, 1985; RD Olson y otros, Fed. Proc., 45: 809, 1986). Por el contrario, los 13-dihidro metabolitos, doxorrubicinol y daunorrubicinol, producen cardiotoxicidad en estos mismos sistemas de prueba a concentraciones relativamente bajas (1-2 microgramos/ml, RD Olson y otros, Proceed. Am. Assoc. Cancer Res., 26: 227, 1985; RD Olson y otros, Proceed Am. Assoc. Cancer Res. 28: 441, 1987).
Si se permite que la doxorrubicina permanezca en los sistemas de prueba, incluso durante períodos cortos de tiempo, se produce cierta conversión metabólica y se forma el metabolito 13-dihidro en una cantidad suficiente para que la cardiotoxicidad comience a desarrollarse (L. Rossini y otros, Arch. Toxicol. Supl. 9: 474, 1986; M. Del Tocca y otros, Pharmacol. Res. Commun., 17: 1073, 1985). Por lo tanto, se han acumulado pruebas sustanciales de que la cardiotoxicidad de fármacos como la doxorrubicina y la daunorrubicina resulta de los potentes efectos cardiotóxicos producidos por sus metabolitos 13-dihidro (P. Mushlin y otros, FASEB Journal, 2: A1133, 1988; R. Boucek y otros, J. Biol. Chem., 262: 15851, 1987; y R. Olson y otros, Proc. Natl. Acad. Sci., 85: 3585, 1988; Forrest GL y otros, Cancer Res 60: 5158, 2000).
Se sabe que la doxorrubicina en combinación con taxanos, como paclitaxel, produce un efecto anticancerígeno mejorado en el cáncer de mama, en comparación con cualquiera de los fármacos solos. Las tasas de respuesta anticancerígena con doxorrubicina sola en el cáncer de mama son del 35-50 %. Con paclitaxel solo, la tasa de respuesta es 32-62 %. Sin embargo, en combinación, estos dos fármacos pueden producir tasas de respuesta del 83-94 % (Gianni L y otros, J Clin Oncol. 13: 2688, 1995. Dombernowsk P y otros, Seminars in Oncology 23: 23, 1996). Desafortunadamente, la combinación de paclitaxel y doxorrubicina puede causar insuficiencia cardíaca congestiva clínica en el 18-20 % de los pacientes (Gianni L, y otros, J Clin Oncol. 13: 2688, 1995; y Dombernowsk P y otros, Seminars in Oncology 23: 23, 1996). El paclitaxel aumenta la cardiotoxicidad de la doxorrubicina, lo que limita o excluye el uso de antraciclinas en combinación con taxanos. La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva puede limitarse mediante la reducción de la dosis de doxorrubicina (Giordano SH y otros, Clin Cancer Res 8: 3360, 2002), pero la eficacia de la combinación también puede reducirse (Sparano JA y otros, J Cin Oncol 17: 3828, 1999; Valero V y otros, Semi Oncol 28:15. 2001). Además, incluso dosis bajas de doxorrubicina en combinación con paclitaxel provocan cardiotoxicidad como se demuestra por reducciones en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (Sparano JA y otros, J Cin Oncol 17: 3828, 1999). El documento WO 00/66093 A2 se refiere a preparaciones combinadas que comprenden una morfolinil antraciclina administrada en combinación con agentes anticancerígenos elegidos entre un agente alquilante, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa II, un inhibidor de la topoisomerasa I, un fármaco antimitótico y un derivado de platino.
El documento WO 99/08687 A1 se refiere a derivados de 13-desoxiantraciclina como derivados de antraciclina no cardiotóxicos y a procesos para preparar derivados de 13-desoxiantraciclina. El documento WO 99/45015 A1 se refiere a derivados de 5-imino-13-desoxi antraciclina, usos médicos de los derivados de 5-imino-13-desoxi antraciclina y métodos para preparar derivados de 5-imino-13-desoxi antraciclina.
Resumen de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente descripción supera los problemas de la técnica anterior y proporciona una combinación anticancerígena para su uso en terapia, que comprende el uso de ciertas antraciclinas que cuando se combinan con los taxanos no producirán o al menos reducirán significativamente la cardiotoxicidad y evitarán un riesgo inaceptable de insuficiencia cardíaca congestiva. Esto, a su vez, proporciona una mejora significativa en el tratamiento de cánceres, incluido el cáncer de mama, en comparación con las terapias existentes.
La presente descripción se refiere a una composición anticancerígena para su uso en un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un mamífero, que incluye un ser humano, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una 13-desoxiantraciclina seleccionada del grupo que consiste en 13-desoxidoxorrubicina, 5-imino-13-desoxidoxorrubicina, 13-desoxidaunorrubicina, y 5-imino-13-desoxidaunorrubicina y una cantidad terapéuticamente efectiva de un taxano que es paclitaxel. El método de esta descripción puede llevarse a cabo en donde la 13-desoxi-antraciclina y el taxano se administran simultáneamente, por separado en cualquier orden, secuencialmente en cualquier orden o consecutivamente en cualquier orden para proporcionar un efecto anticancerígeno.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a una composición que proporciona un efecto anticancerígeno, antitumoral y/o antineoplásico útil en el tratamiento de cánceres. Las composiciones de la presente descripción comprenden un compuesto de 13-desoxiantraciclina seleccionado del grupo que consiste en 13-desoxidoxorrubicina, 5-imino-13-desoxidoxorrubicina, 13-desoxidaunorrubicina y 5-imino-13-desoxidaunorrubicina; y un compuesto de taxano, que es paclitaxel.
Aún otros objetos y ventajas de la presente descripción resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada, en donde se muestran y describen solo las modalidades preferidas, simplemente a modo de ilustración del mejor modo. Como se comprenderá, la descripción es susceptible de otras modalidades diferentes, y sus diversos detalles son susceptibles de modificaciones en varios aspectos obvios, sin apartarse de la descripción. Por consiguiente, la descripción debe considerarse de naturaleza ilustrativa y no restrictiva.
Resumen de las figuras
Las Figuras 1 y 2 ilustran las relaciones dosis-respuesta para paclitaxel en la inhibición del crecimiento de células MCF-7, solo y en presencia de las concentraciones IC30 de compuestos de doxorrubicina, daunorrubicina o 13-desoxiantraciclina, de acuerdo con la presente descripción.
Las Figuras 3 y 4 ilustran las relaciones dosis-respuesta para paclitaxel sobre la inhibición del crecimiento de células de leucemia murina P388, solas y en presencia de las concentraciones IC10 de compuestos de doxorrubicina, daunorrubicina o 13-desoxiantraciclina de acuerdo con la presente descripción.
Descripción detallada de las modalidades preferidas
Si bien la siguiente descripción detalla ciertas modalidades de la presente descripción, debe entenderse que la descripción no está limitada en su aplicación a los detalles de las composiciones y combinaciones de los compuestos descritos en los ejemplos y experimentos adjuntos, ya que la descripción es capaz de otras modalidades y de ser practicada de diversas formas.
Los compuestos de 13-desoxiantraciclina empleados de acuerdo con la presente descripción tienen la siguiente fórmula X:
En donde
cada Ri, R2 y R3 individualmente es H u OH;
R4 es H, OH, alquilo, o 0-alquilo;
R5 es O o NH; y
R6 es un resto de azúcar; sales farmacéuticamente aceptables del mismo y profármacos del mismo.
Los restos de azúcar más típicos son daunosamina, epidaunosamina, o un azúcar ramnal. Los compuestos 13-desoxi más típicos son 13-desoxidoxorrubicina, 13-desoxidaunorrubicina, 13-desoxicarminomicina, 13-desoxiepirubicina, 13-desoxiidarrubicina, 13-desoxiannamicina y sus análogos 5-imino.
La terapia de combinación de acuerdo con esta descripción comprende además el empleo de un taxano. Los taxanos más típicos son paclitaxel y docetaxel; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y profármacos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con esta descripción pueden formar profármacos en funcionalidades hidroxilo o amino mediante el uso de grupos alcoxi, aminoácidos, etc., como restos formadores de profármacos. Por ejemplo, un hidroximetilo en la posición 4 puede formar mono, di o trifosfatos y nuevamente estos fosfatos pueden formar profármacos. Los grupos hidroxi e hidroximetilo pueden convertirse en -OCH2P(O)(OH)2 y los profármacos de los fosfonatos. El átomo de oxígeno de un hidroximetilo puede convertirse en CH2 y luego en CH2P(O)(OH)2 y los profármacos.
Las formas de profármaco de los compuestos que llevan varias funciones de nitrógeno (amino, hidroxiamino, amida, etc.) pueden incluir los siguientes tipos de derivados donde cada grupo R individualmente puede ser hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclo, alquilarilo, grupos aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo como se definieron anteriormente.
(a) Carboxamidas, -NHC(O)R
(b) Carbamatos, -NHC(O)O
(e) (Aciloxi)alquil carbamatos, NHC(O)OROC(O)R
(d) Enaminas, -NHCR(=CHC02R) o -NHCR(=CHCONR2)
(e) Bases de Schiff, -N=CR2
(f) Bases de Mannich (de compuestos de carboximida), RCONHCH2NR2
Las preparaciones de tales derivados de profármacos se discuten en diversas fuentes bibliográficas (ejemplos son: Alexander y otros, J. Med Chem 1988, 31: 318; Aligas-Martin T y otros, PCT WO pp/41531, pág. 30). La función nitrógeno convertida al preparar estos derivados es uno (o más) de los átomos de nitrógeno de un compuesto de la descripción.
Las formas de profármaco de los compuestos que llevan carboxilo de la descripción incluyen ésteres (-CO2R) en donde el grupo R corresponde a cualquier alcohol cuya liberación en el cuerpo a través de procesos enzimáticos o hidrolíticos estaría en niveles farmacéuticamente aceptables. Otro profármaco derivado de una forma de ácido carboxílico de la descripción puede ser un tipo de sal cuaternaria
de la estructura descrita por Bodor y otros, J. Med. Chem. 1980, 23: 469.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente descripción incluyen las derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicíclico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, trifluoroacético y bencenosulfónico. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen álcalis como sodio y amoniaco.
Recientemente se ha descubierto que las formas 13-desoxi de doxorrubicina, daunorrubicina u otras antraciclinas similares no se convertirán metabólicamente en formas 13-dihidro cardiotóxicas y, por lo tanto, carecen de cardiotoxicidad acumulativa irreversible. En particular, ver los documentos WO99/08687, las patentes de Estados Unidos 5948896 y 5942605 y PCT/US99/04704. Hasta ahora se desconocía si tales agentes anticancerígenos de antracilina tendrían un efecto anticancerígeno potenciado o incluso sinérgico en combinación con taxanos.
En este sentido, la CI50 de paclitaxel sola para la inhibición del crecimiento de células tumorales mamarias humanas MCF-7 es de 221 nM. En presencia de concentraciones inhibidoras del crecimiento débiles de 13-desoxiantraciclinas
de la presente descripción, la CI50 de paclitaxel disminuye a 0,55-11 nM. El paclitaxel solo no tiene actividad inhibidora sobre el crecimiento de células de leucemia murina P388, pero en presencia de concentraciones inhibidoras del crecimiento débil de las 13-desoxiantraciclinas, la CI50 del paclitaxel es de 13-20 nM. En las células H9c2 no cancerosas derivadas de ratas, las concentraciones inhibidoras del crecimiento débil de paclitaxel (IC10) disminuyen la IC50 de la 13-desoxdoxorrubicina de 700 nM a 400 nM, disminuyen la IC50 de la 13-desoxi-5-iminodoxorubicina de 1500 nM a 210 nM, pero no reduce la CI50 de la doxorrubicina, que permanece igual a 210 nM. Las 13-desoxiantraciclinas de la presente descripción, cuando se combinan con taxanos, producen un efecto anticanceroso, antitumoral y/o antineoplásico mejorado y muy potente.
La presente descripción hace posible una potenciación de la eficacia anticancerígena, antitumoral y/o antineoplásica de los taxanos mediante dosis bajas de 13-desoxiantraciclinas de la fórmula de la presente descripción. Además, las composiciones de acuerdo con la presente descripción, que comprenden un taxano y una 13-desoxiantraciclina, carecen de cardiotoxicidad o tienen una cardiotoxicidad significativamente reducida. La presente descripción en el uso de una combinación de un taxano y una 13-desoxiantraciclina puede proporcionar un tratamiento efectivo a dosis reducidas en comparación con las requeridas cuando cada fármaco se usa solo.
Además, el uso del taxano combinado con una 13-desoxiantraciclina puede proporcionar un tratamiento que es más seguro y menos tóxico en comparación con cada fármaco usado solo. Es importante señalar que la 13-desoxiantraciclina y el taxano pueden usarse simultáneamente, por separado o consecutivamente.
Además, el tratamiento de la presente descripción que emplea la combinación de 13-desoxiantraciclinas y taxanos, exhibe eficacia anticancerígena, antitumoral y/o neoplásica, que son útiles para todo tipo de terapias para tratar cánceres, neoplasias o tumores, incluida la leucemia, melanoma y tumores de hígado, mama, ovario, próstata, estómago, páncreas, pulmón, riñón, colon y sistema nervioso central. El tratamiento de la presente descripción proporciona un método para suprimir el crecimiento de cánceres, tumores y/o neoplasias en mamíferos, que incluye a los seres humanos.
Una composición, combinación, mezcla o preparación típica de los constituyentes de acuerdo con la descripción es un compuesto de fórmula X combinado con paclitaxel o docetaxel. Una composición, combinación, mezcla o preparación más típica es una 13-desoxi-antraciclina seleccionada del grupo que consiste en 13-desoxidoxorrubicina, 13-desoxidaunorrubicina, 13-desoxiepirubicina, 13-desoxiidarrubicina, 13-desoxiannamicina, 13-desoxicarminomicina, 13-desoxiamnicina y sus análogos 5-imino, en combinación con paclitaxel o docetaxel. Los constituyentes de la composición, combinación, mezcla o preparación pueden administrarse a un paciente de forma simultánea, separada, secuencial o consecutiva. Los constituyentes pueden administrarse a un paciente de cualquier manera aceptable que sea médicamente aceptable, que incluye, por vía oral, parenteral, tópica o por implantación. La administración oral incluye la administración de los constituyentes de las composiciones, combinaciones, mezclas o preparaciones en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, suspensiones, soluciones, emulsiones, polvos, jarabes y similares. La vía de administración preferida es la parenteral.
El método real y el orden de administración de los constituyentes pueden variar de acuerdo con la formulación farmacéutica particular de la 13-desoxiantraciclina de fórmula X que se utilice, la formulación farmacéutica particular del taxano que se utilice, el cáncer particular que se esté tratando, la gravedad del estado de la enfermedad que se está tratando y el paciente en particular que se está tratando. Los intervalos de dosificación para la administración de los constituyentes pueden variar con la edad, el estado, el sexo y la extensión de la enfermedad en el paciente, y pueden ser determinados por un experto en la técnica.
Una composición farmacéutica de la presente descripción comprende una 13-desoxiantraciclina de fórmula X mezclada junto con un taxano en un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas de la presente descripción son útiles en la terapia anticancerígena.
Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por los expertos en la técnica de formular compuestos en forma de composiciones, combinaciones, mezclas y preparaciones farmacéuticas. Un vehículo farmacéuticamente aceptable se refiere a una o más sustancias de relleno, diluyentes o encapsulantes, sólidos o líquidos, compatibles que son adecuadas para la administración a mamíferos, que incluye a los seres humanos. Las composiciones, combinaciones, mezclas y preparaciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral se formulan en una forma estéril que puede ser una solución o suspensión estéril en un diluyente o disolvente aceptable.
La cantidad de ingrediente activo contenida en la composición farmacéutica puede variar bastante en dependencia de muchos factores, tales como la vía de administración y el vehículo. En la presente invención, una composición farmacéutica puede contener de aproximadamente 0,1 a 1000 mg de una 13-desoxiantraciclina de fórmula X, y de aproximadamente 0,1 a 1000 mg de un taxano.
En el método de la presente descripción, se administra una 13-desoxiantraciclina de fórmula X a un paciente que lo necesita en una dosis de aproximadamente 0,1 mg/m2 de superficie corporal a aproximadamente 1000 mg/m2 de
superficie corporal, más típicamente desde aproximadamente 10 mg/m2 de superficie corporal hasta aproximadamente 500 mg/m2 de superficie corporal, y más típicamente por la vía de administración parenteral. El taxano de la presente descripción se administra a un paciente que lo necesita en una dosis de aproximadamente 0,1 mg/m2 a aproximadamente 1000 mg/m2, más típicamente de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2, y más típicamente por la vía de administración parenteral. La 13-desoxiantraciclina y el taxano pueden administrarse juntos, en una sola composición, combinación, mezcla o preparación, o pueden administrarse por separado en cualquier orden, secuencialmente en cualquier orden o consecutivamente en cualquier orden. Cuando no se administran juntos, el segundo compuesto se administra típicamente dentro de las 72 horas posteriores a la administración del primer compuesto.
Los efectos terapéuticos anticancerígena del taxano aumentan significativamente con la 13-desoxiantraciclina de fórmula X sin un aumento de la toxicidad, debido, en parte, al sinergismo entre el taxano y la 13-desoxiantraciclina. Las dosis del taxano y las 13-desoxiantraciclinas pueden administrarse con tanta frecuencia como sea necesario. El método y el orden de administración reales variarán de acuerdo con la formulación, composición, combinación, mezcla o preparación particular, el cáncer particular que se esté tratando y el paciente particular que se esté tratando.
Las acciones mejoradas de la combinación de una 13-desoxiantraciclina con un taxano de la presente descripción se muestran, a modo de ejemplo, en las siguientes pruebas, que pretenden ilustrar, pero no limitar la presente descripción.
Efectos anticancerígenos de las 13-desoxiantraciclinas
Las actividades anticancerígenas in vivo de la doxorrubicina (compuesto I), 13-desoxidoxorrubicina (compuesto II) y 5-imino-13-desoxdoxorrubicina (compuesto III) se prueban para determinar la actividad anticancerígena en un modelo de leucemia murina mediante el uso de ratones CD2F1 inyectados con células P388 (células cancerosas de leucemia derivadas de ratón). Se inyectan intraperitonealmente (ip) grupos de ratones CD2F1 con 1 millón de células P388. Había 10 ratones por grupo. En el grupo de doxorrubicina, se administraron ip 0,8 mg/kg consecutivamente durante 9 días en los días 1-9 del estudio. La 13-desoxi-doxorrubicina se administra ip a 1,6 mg/kg y la 5-imino-13-desoxi-oxorrubicina ip a 3,2 mg/kg, de forma idéntica a la de la doxorrubicina. Un grupo de control se inyecta con vehículo. Los tiempos medios de supervivencia se calculan para cada grupo. La actividad de un compuesto se expresa como la cantidad de supervivencia prolongada (supervivencia media del grupo tratado dividida por el tiempo medio de supervivencia del grupo control, multiplicada por 100, T/C %). Los resultados se muestran en la Tabla 1. La doxorrubicina produce un efecto antitumoral como lo demuestra un aumento significativo del 147 % en el tiempo medio de supervivencia. La 13-desoxidoxorrubicina y la 5-imino-13-desoxioxorrubicina también producen un aumento significativo en el tiempo medio de supervivencia, no significativamente diferente de la doxorrubicina. Los resultados de estos estudios demuestran que las 13-desoxiantraciclinas tienen una eficacia anticancerígena similar a la doxorrubicina, aunque a diferentes dosis.
TABLA 1
Evaluación de cardiotoxicidad de 13-desoxiantraciclinas
Veinticuatro conejos blancos de Nueva Zelanda de la misma edad que pesan 3,0 kg se distribuyen al azar en cuatro grupos (N = 6 conejos/grupo). Los grupos se tratan crónicamente con doxorrubicina, 13-desoxioxorrubicina (II), 5-imino-13-desoxioxorrubicina (III) o vehículo (NaCl al 0,9 %). Las dosis de fármaco o vehículo se administran intravenosamente en la vena de la oreja dos veces por semana. Se obtienen muestras séricas y sanguíneas semanalmente y la ecocardiología en modo M se realiza semanalmente o cada dos semanas para obtener el acortamiento fraccional del ventrículo izquierdo (LVFS) para evaluar la función cardíaca. El consumo de alimentos se mide diariamente y el peso corporal se mide semanalmente. Los conejos control se alimentan con la misma cantidad de alimento que los conejos tratados con doxorrubicina (alimentados por parejas). En el momento del sacrificio, se obtienen muestras de la pared libre del ápice y del ventrículo izquierdo y se conservan en formalina tamponada al 10 % para la puntuación y el análisis histológico mediante microscopía óptica. También se obtienen muestras de tejido del ventrículo izquierdo para evaluar los niveles cardíacos de antraciclinas y metabolitos. Los conejos se sacrifican cuando se vuelven cardiotóxicos (LVFS < 30 % o disminución del LVFS en un 10 % de unidades, es decir, 42 % a 32 % del LVFS), exhiben toxicidades debilitantes o que amenazan la vida (es decir, mielosupresión severa o mucositis),
o 13 semanas después de comenzar el estudio.
Las dosis óptimas antitumorales de 13-desoxdoxorrubicina son aproximadamente el doble de la dosis de doxorrubicina, mientras que las de 5-imino-13-desoxdoxorrubicina son hasta 7 veces la dosis óptima de doxorrubicina. La dosis de 13-desoxdoxorrubicina y 5-imino-13-desoxidoxorrubicina es, por tanto, dos veces (13-desoxdoxorrubicina) y 7 veces (5-imino-13-desoxdoxorrubicina) la dosis cardiotóxica acumulativa de doxorrubicina (17,5 mg/kg). La doxorrubicina se administra a 1,25 mg/kg dos veces por semana durante 7 semanas (dosis acumulada de 17,5 mg/kg), la 13-desoxidoxorrubicina se administra 2 mg/kg dos veces a la semana durante 10 semanas (dosis acumulada de 40 mg/kg) y la 5-imino-13-deoxidoxorrubicina se administra 5 mg/kg dos veces por semana durante 12 semanas (dosis acumulada de 120 mg/kg).
En el momento del sacrificio, se extrae el corazón y se toman muestras de dos tipos de tejido del corazón, el vértice ventricular y la pared libre del ventrículo izquierdo, y se almacenan en formalina al 10 %. Cada tejido se prepara para tres tinciones diferentes: H&E, azul de toluidina y tricromo. Los tejidos se puntúan (a ciegas) mediante el uso de una modificación de la escala de Billingham. La escala de puntuación es de 0-4 con 0 = < 10 % de células o tejido lesionado, 1 a 10-19 % de células o tejido lesionado, 2 a 20-29 % de células o tejido lesionado, 3 a 30-39 % de células o tejido lesionado, 4 a 40 % o más células o tejido lesionado. El ápice ventricular y la pared libre del
ventrículo izquierdo se analizan por separado. Cada uno recibe una puntuación por infiltración mononuclear, fibrosis y vacuolización citoplásmica. Así, cada conejo tiene seis puntuaciones, tres para el ápice (infiltración mononuclear, fibrosis y vacuolización citoplásmica) y tres para la pared libre del ventrículo izquierdo (infiltración mononuclear, fibrosis y vacuolización citoplasmática). Cada puntuación se obtiene mediante la observación de las tres manchas. Las seis puntuaciones se promedian para cada conejo para dar una única puntuación general para cada conejo y luego se promedian para cada grupo de tratamiento.
También en el momento del sacrificio, se aíslan las aurículas izquierdas, se dividen por la mitad y se estudian ambas mitades para evaluar la función cardíaca in vitro en un baño de tejido donde la poscarga y la precarga permanecen constantes durante todo el estudio. La contractilidad cardíaca se mide como la tasa máxima de desarrollo de fuerza (dF/dt) en respuesta a las contracciones inducidas por la estimulación eléctrica a través de electrodos puntiformes ubicados en la base de cada preparación muscular.
Los resultados de estos estudios se presentan en la Tabla 2. La doxorrubicina produce una disminución estadísticamente significativa en la fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo (% FS) en comparación con los controles de vehículo y en comparación con los otros dos grupos de tratamiento. Los compuestos II y III no alteran el acortamiento fraccional del ventrículo izquierdo. Los tres fármacos reducen el hematocrito en la misma medida, en comparación con los controles de vehículo. La contractilidad del miocardio de las aurículas aisladas obtenidas en el sacrificio y medidas in vitro (dF/dt) se reduce significativamente con la doxorrubicina, en comparación con los controles de vehículo y en comparación con los otros dos grupos de tratamiento. Los compuestos II y III no alteran la contractilidad del miocardio. De manera similar, las lesiones histopatológicas aumentan significativamente con la doxorrubicina, en comparación con los controles de vehículo y en comparación con los otros dos grupos de tratamiento, y los compuestos II y III no producen lesiones histopatológicas. Estos resultados muestran que la doxorrubicina produce una cardiotoxicidad profunda en el conejo con dosificación crónica, pero los compuestos II y III carecen de cardiotoxicidad en este modelo en dosis comparables a las usadas con doxorrubicina. Se cree que esta ausencia de cardiotoxicidad con los compuestos II y III se debe a la ausencia de un grupo 13-ceto y a la falta de formación de un metabolito de alcohol.
Combinación de paclitaxel con 13-desoxi antraciclinas
Los efectos inhibidores de la doxorrubicina (I), 13-desoxidoxorrubicina (II), 5-imino-13-desoxidaunorrubicina (III), daunorrubicina (IV), 13-desoxidaunorrubicina (V) y 5-imino-13-desoxidaunorrubicina (VI) sobre el crecimiento de células de tumor mamario humano MCF-7 y células de leucemia murina P388 se miden in vitro. Las líneas celulares MCF-7 y P388 usadas para estos estudios se cultivan y mantienen mediante la utilización de un protocolo de los protocolos de la American Type Culture Collection (ATCC). El MCF-7 medio fue EMEM (Medio Esencial
TABLA 2
Mínimo de Eagle; ATCC) y el medio P388 es medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, ATCC). El medio de trabajo para MCF-7 y P388 se prepara mediante la adición de 50 ml de FBS (suero fetal bovino, MCF-7) o 50 ml de suero de caballo (ATCC, P388) a 450 ml de medio EMEM (MCF-7) o DMEM (P388). También se añaden 4,5 g/l de glucosa (Sigma) al DMEM (P388). Se añaden cinco ml de penicilina/estreptomicina (P/S, Gibco) al medio de trabajo MCF-7 y P388. Las células se cultivaron a 37 °C en CO2 al 5 % durante 1 semana, y se añaden 25 ml de medio fresco. Las células se pasan cuando alcanzan una densidad de 1-2 x 106 células/ml mediante la transferencia a un nuevo matraz que contiene medio fresco.
Mediante el uso de una técnica estéril, las células MCF-7 se recolectan de los matraces T-75 mediante la eliminación y el desecho del medio de cultivo. Se añaden 5 ml de solución de tripsina-EDTA al 0,25 % (Sigma) a cada matraz para desacoplar las células. El matraz se coloca en la incubadora durante 5-10 minutos para facilitar la dispersión. Se añaden 10 ml de medio de cultivo completo, se decanta directamente en tubos de 50 ml y luego se centrifuga durante 10 minutos a 200 x g. Las células P388 se recolectan mediante la decantación directa del medio en tubos de 50 ml y un a centrifugación durante 10 minutos a 200 x g. El sedimento (MCF-7 y P388) se resuspende en 5 ml y las células se dispersan por una expulsión suave a través de una aguja de 18 g colocada en una jeringa. Las células se cuentan mediante el uso de un hemocitómetro y se diluyen con medio a 150000 células/ml. Las células diluidas se pipetean en placas de 96 pocillos a una concentración de 15.000 células/pocillo en 100 |_il. Las placas se cubren y se incuban a 37 °C durante 48 horas.
Las diluciones de antraciclinas y paclitaxel se preparan en medios libres de suero específicos de células. Se añaden los fármacos en concentraciones apropiadas a todos los pocillos en alícuotas de 50 |_il y las células se cultivan en presencia de los fármacos (antraciclinas/paclitaxel) durante 24 horas. La timidina tritiada (ICN) se diluye en un medio específico de células sin suero hasta una concentración de 1 pCi/50 |_il. Todos los pocillos usados para el análisis se enriquecen con alícuotas de 50 |_il de medio que contiene timidina tritiada. Después de una exposición de 4 horas al
isótopo, se mide la incorporación de timidina tritiada en el ADN mediante lisis hipotónica de células con agua desionizada y recogida del contenido celular en filtros Whatman GF-C mediante el uso de un recolector de células Brandel. Antes de recolectar las células MCF-7, se aspira el medio y se añaden 150 ml de tripsina-EDTA al 0,25 % a cada pocillo para separar las células. Los filtros se dejan secar, se colocan en viales de centelleo de 7 ml que contienen 5 ml de cóctel de centelleo y se cuentan en un contador de centelleo. En experimentos preliminares, se determinan las concentraciones de antraciclinas que producirían un 30 % de inhibición del crecimiento (concentración inhibidora 30, IC30) en células MCF-7 y un 10 % de inhibición del crecimiento (IC10) en células P388. Los resultados se muestran en las tablas 3 y 4.
TABLA 3
IC30 de doxorrubicina, daunorrubicina y 13-desoxiantraciclinas para la inhibición del crecimiento de células tumorales mamarias humanas MCF-7
IC30 nM
TABLA 4
IC10 de doxorrubicina, daunorrubicina y 13-desoxiantraciclinas para la inhibición del crecimiento de células de leucemia murina P388
IC10 nM
Las relaciones dosis-respuesta para paclitaxel en la inhibición del crecimiento de células MCF-7, solo y en presencia de las concentraciones IC30 de doxorrubicina, daunorrubicina o compuestos II, III, V o VI se muestran en las Figuras 1 y 2. A partir de estas curvas de dosis-respuesta, se calculan las IC50 para paclitaxel y se presentan en la Tabla 5.
TABLA 5
IC50 (nM) de paclitaxel para la inhibición del crecimiento de células tumorales mamarias humanas MCF-7 en presencia de doxorrubicina, daunorrubicina o 13-doxiantraciclinas a concentraciones de IC30. Los valores son ______________________medias errores estándar, n = 3 IC50 (nM) de paclitaxel________________ Paclitaxel 221 ± 8
Paclitaxel Doxorrubicina (I) 78 ± 6*
Paclitaxel Compuesto II 11 ± 9*'X
Paclitaxel Compuesto III 1 ± 0*'X
Paclitaxel Compuesto IV 0,6 ± 0*'X
Paclitaxel Compuesto V 0,55 ± 0*'X
Paclitaxel Compuesto VI 0,75*'X
* p < 0,05 frente a paclitaxel; Xp < 0,05 versus paclitaxel doxorrubicina
La doxorrubicina produce un aumento de 2,8 veces en la potencia de inhibición del crecimiento del cáncer del paclitaxel. El compuesto II produce un aumento de 20 veces y el compuesto III un aumento de 220 veces. La daunorrubicina y los compuestos V y VI producen aumentos en la potencia de inhibición del crecimiento del paclitaxel de 295 a 400 veces. En comparación con los otros compuestos, la doxorrubicina es un potenciador relativamente débil de la potencia de inhibición del crecimiento del cáncer del paclitaxel.
Las relaciones dosis-respuesta para paclitaxel sobre la inhibición del crecimiento de células de leucemia murina P388, solo y en presencia de las concentraciones IC10 de doxorrubicina, daunorrubicina o compuestos II, III, V o VI se muestran en las Figuras 3 y 4. A partir de estas curvas de dosis-respuesta, se calculan las IC50 para paclitaxel y se presentan en la Tabla 6.
TABLA 6
IC50 (nM) de paclitaxel para la inhibición del crecimiento de células de leucemia murina P388 en presencia de doxorrubicina, daunorrubicina o 13-doxiantracidinas a concentraciones de IC10. Los valores son medias ± errores estándar, n = 3 IC50 (n M) de paclitaxel
Paclitaxel Inactivo
Paclitaxel Doxorrubicina (I) 16 ± 0,58
Paclitaxel Compuesto II 16 ± 0,50
Paclitaxel Compuesto III 20 ± 0,67
Paclitaxel daunorrubicina (IV) 916 ± 83*
Paclitaxel Compuesto V 13 ± 0
Paclitaxel Compuesto VI 14 ± 0,83
El paclitaxel solo es inactivo contra las células P388 y no produce inhibición del crecimiento. Sin embargo, el paclitaxel se convierte en un potente inhibidor del creci miento en presencia de antraciclinas. La potencia del paclitaxel está en el rango nanomolar bajo en presencia de todas las antraciclinas excepto daunorrubicina, donde su potencia está en el rango nanomolar alto.
Se produce un efecto mejorado cuando el efecto farmacológico de la administración de la combinación de dos fármacos es mayor que los efectos aditivos de los dos fármacos administrados por separado. Por ejemplo, suponga que la dosis de un primer fármaco para producir una respuesta del 30 % es de 100 unidades y la dosis de un segundo fármaco para producir una respuesta del 30 % es de 10 unidades. Si 100 unidades del primer fármaco más 10 unidades del segundo fármaco producen una respuesta del 60 %, entonces hay un efecto aditivo entre los dos fármacos. Sin embargo, si 100 unidades del primer fármaco más 10 unidades del segundo fármaco producen una respuesta del 90 %, entonces hay un efecto sinérgico o supra-aditivo entre los dos fármacos. El paclitaxel a concentraciones en células MCF7 que no tienen efecto inhibidor del crecimiento (1 a 50 nM) producirá una inhibición del crecimiento del 50 % al 95 % en presencia de concentraciones de 13-desoxiantraciclinas de la fórmula de la presente invención que inhiben el crecimiento solo por 30 %. Asimismo, el paclitaxel, que no tiene ningún efecto inhibidor del crecimiento en las células P388 a concentraciones de hasta 2000 nM, producirá una inhibición del crecimiento del 65 % al 95 % en presencia de concentraciones de 13-desoxiantraciclinas de la fórmula de la presente descripción que inhiben crecimiento solo en un 10 %. Por tanto, las 13-desoxiantraciclinas de la presente descripción actúan de una manera mejorada o sinérgica con paclitaxel para producir una composición, combinación, mezcla o preparación altamente efectiva y potente para suprimir el crecimiento de células cancerígenas.
La descripción anterior se ha limitado a modalidades específicas de esta descripción. Sin embargo, será evidente que los expertos en la técnica pueden realizar variaciones y modificaciones en las modalidades descritas de la descripción. Por ejemplo, en células H9c2 no cancerosas derivadas de ratas, las concentraciones inhibidoras del crecimiento débiles de paclitaxel (IC10) disminuyen la IC50 de 13-desoxdoxorrubicina de 700 nM a 400 nJIA disminuyen la IC50 de 13-desoxi-5-iminodoxorubicina de 1500 nM a 210 nM, pero no reducen la CI50 de la doxorrubicina, que permanece igual a 21OnM. Por tanto, los taxanos aumentan la potencia de las 13-desoxiantraciclinas. Las modificaciones y adaptaciones adecuadas de una variedad de condiciones y parámetros que normalmente se encuentran en la terapia clínica que son obvias para un experto en la técnica están dentro del alcance de la descripción.
La descripción anterior ilustra y describe la descripción. Además, la descripción muestra y describe solo las modalidades preferidas, pero, como se mencionó anteriormente, debe entenderse que es capaz de usarse en varias otras combinaciones, modificaciones y entornos y es capaz de cambios o modificaciones dentro del alcance de conceptos de la invención tal como se expresan en el presente documento, acordes con las enseñanzas anteriores y/o la habilidad o conocimiento de la técnica relevante. Las modalidades descritas anteriormente en el presente documento están destinadas además a explicar los mejores modos conocidos por el solicitante y permitir que otros expertos en la técnica utilicen la descripción en dichas u otras modalidades y con las diversas modificaciones requeridas por las aplicaciones o usos particulares de las mismas.
Claims (4)
1. Una composición anticancerígena, que comprende:
a) una 13-desoxiantraciclina seleccionada del grupo que consiste en 13-desoxidoxorrubicina, 5-imino-13-desoxidoxorrubicina, 13-desoxidaunorrubicina y 5-imino-13-desoxidaunorrubicina; y
b) un taxano que es paclitaxel.
2. Una composición farmacéutica que comprende la composición de la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. La combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de una 13-desoxiantraciclina seleccionada del grupo que consiste en 13-desoxidoxorrubicina, 5-imino-13-desoxidaunorrubicina, 13-desoxidaunorrubicina y 5-imino-13-desoxidaunorrubicina; y una cantidad terapéuticamente efectiva de paclitaxel para su uso en un método para tratar el cáncer.
4. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha 13-desoxiantraciclina y dicho paclitaxel se administran simultáneamente; por separado en cualquier orden, secuencialmente en cualquier orden, o consecutivamente en cualquier orden para proporcionar un efecto anticancerígeno.
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