ES2841340T3

ES2841340T3 - Implante ortopédico que tiene un recubrimiento de fosfato de calcio cristalino y métodos para fabricar el mismo

Info

Publication number: ES2841340T3
Application number: ES18161429T
Authority: ES
Inventors: Craig Ernsberger; Steven N Ginn; Rajendra Kasinath; Haibo Qu; Weidong Tong; Stephanie Vass
Original assignee: DePuy Synthes Products Inc
Current assignee: DePuy Synthes Products Inc
Priority date: 2017-03-28
Filing date: 2018-03-13
Publication date: 2021-07-08
Anticipated expiration: 2038-03-13
Also published as: BR102018006213A2; JP7334314B2; JP7118683B2; JP2022140664A; CN108686268B; US20240024535A1; US11793910B2; AU2018201742B2; US20200139008A1; CA2999552A1; AU2018201742A1; CN108686268A; EP3381481B1; EP3381481A1; RU2018109950A; US10537661B2; RU2766113C2; JP2018164733A; US11058799B2; US20210299328A1

Abstract

Un implante ortopédico que comprende una superficie metálica y una capa de fosfato de calcio dispuesta en al menos parte de la superficie metálica, en donde, la capa de fosfato de calcio, cuando se somete a XRD, produce un pico (002) XRD y un pico XRD (112), y el pico XRD (002) tiene una intensidad de 1,5 a 10 veces mayor que el pico XRD (112) de manera que la capa de fosfato de calcio tiene más textura en una orientación de cristal (002) que en una orientación de cristal (112).

Description

DESCRIPCIÓN

Implante ortopédico que tiene un recubrimiento de fosfato de calcio cristalino y métodos para fabricar el mismo

REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS

[0001] Se hace referencia cruzada a la solicitud de patente de EE.UU. n° de serie 15/472,186 titulado "ORTHOPEDIC IMPLANT HAVING A CRYSTALLINE GALLIUM-CONTAINING HYDROXYAPATITE COATING AND METHODS FOR MAKING THE SAME" (Attorney Docket N° 265280-259104, DSP5298USNP), y la Solicitud de Patente Europea en trámite titulada "ORTHOPEDIC IMPLANT HAVING A CRYSTALLINE GALLIUM-CONTAINING HYDROXYAPATITE COATING AND METHODS FOR MAKING THE SAME" (expediente de abogado n° P241058, DSP5298EPEPA).

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0002] La presente invención se refiere en general a un recubrimiento de fosfato de calcio, y más particularmente a un implante ortopédico que tiene un revestimiento de fosfato de calcio depositado en solución. También se describen en este documento métodos para hacer los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0003] La reparación ósea a menudo implica el uso de los implantes ortopédicos para reemplazar el hueso que falta o hueso de apoyo durante el proceso de curación. Normalmente, es deseable recubrir dichos implantes ortopédicos con materiales osteoconductores para estimular el crecimiento óseo o la fijación biológica.

[0004] La hidroxiapatita (HA) es un mineral natural que se encuentra en huesos y dientes. Los estudios han demostrado que el HA es osteoconductor y, por esta razón, los implantes ortopédicos se han recubierto con HA. También se ha informado que el fosfato de octacalcio es osteoconductor. Se conocen varios procesos para recubrir implantes con CaP y HA. Un proceso utilizado para recubrir implantes es la pulverización de plasma. En este proceso, el polvo de HA se alimenta a un soplete de alta temperatura con un gas portador. El polvo de Ha se funde parcialmente y luego impacta sobre el sustrato a alta velocidad, después de lo cual se enfría rápidamente de nuevo a temperatura ambiente. Este proceso produce una mezcla de HA, otras fases de fosfato de calcio y fosfato de calcio amorfo. Estas fases tienen amplias diferencias en solubilidad in vivo. Como resultado, las películas de hidroxiapatita rociadas con plasma (PSHA) no se disuelven o degradan uniformemente in vivo. Esta degradación no homogénea puede generar partículas en las proximidades del implante que pueden dar como resultado una cascada inflamatoria que conduce a la osteólisis. Las partículas también pueden encontrar su camino hacia las superficies articulares de las articulaciones, lo que resulta en un mayor desgaste. Por último, el proceso no es adecuado para recubrir estructuras porosas de implantes no cementados porque es un proceso de "línea de visión". Se pueden aplicar métodos de procesamiento o posprocesamiento de PSHA que dan como resultado recubrimientos altamente cristalinos con tiempos de reabsorción prolongados in vivo. Este atributo da lugar a preocupaciones sobre la deslaminación a largo plazo de estos revestimientos estables relativamente gruesos.

[0005] Otros métodos para producir recubrimientos de HA para la fijación biológica incluyen métodos físicos tales como la pulverización catódica, la evaporación, y la deposición química de vapor. Estos métodos físicos no reproducen la nanocristalinidad y la alta superficie de las apatitas biológicas, y es posible que los revestimientos resultantes no se disuelvan de manera uniforme y liberen partículas.

[0006] Los métodos de solución (o suspensión) para la producción de revestimientos de HA también se han intentado. Por ejemplo, Zitelli, Joseph P. y Higham, Paul (2000), A Novel Method For Solution Deposition of Hidroxiapatite Onto Three Dimensionally Porous Metallic Surfaces: Peri-Apatite HA describe un proceso que implica la producción de una suspensión de partículas de HA finamente divididas en las que los implantes se colocan y recubren mediante la acumulación de partículas de suspensión. Se producen recubrimientos microcristalinos de gran superficie, pero su adhesión al sustrato es deficiente.

[0007] La deposición de solución electroquímicamente asistida también se ha desarrollado. En este proceso, se aplica a un implante un voltaje superior al necesario para hidrolizar el agua mientras el implante está suspendido en una solución acuosa. Este proceso da como resultado la deposición de material de fosfato de calcio sobre el implante. Normalmente, la película depositada es una mezcla de fases de fosfato de calcio (CaP) y requiere un procesamiento posterior para convertir las películas en fase de HA puro. La mala adherencia también es un problema con estas películas. Finalmente, el control de las corrientes electroquímicas en implantes porosos con partículas irregulares es un desafío, lo que dificulta el escalado de este proceso.

[0008] También se han desarrollado procesos biomiméticos. Estos procesos emplean soluciones que imitan las concentraciones de fluidos corporales y generalmente se realizan cerca de la temperatura corporal. Estos procesos pueden producir apatita similar a los huesos, pero requieren días o semanas para producir películas de unos pocos micrones de espesor. Los intentos de aumentar las velocidades asociadas con tales métodos han conducido a complicaciones en el control reproducible del pH, la velocidad de deposición y la velocidad de acreción en comparación con el crecimiento cristalino en la superficie del implante. Se ha encontrado que las películas formadas a velocidades más altas contienen material amorfo. La velocidad de deposición incontrolada también hace que sea difícil lograr los pesos o espesores de recubrimiento diana.

[0009] US 5763092 describe un implante ortopédico que comprende un sustrato metálico sobre el que se deposita un recubrimiento de hidroxiapatita altamente cristalino. El documento US 2008/0220233 describe un implante de titanio que comprende en su superficie una capa de óxido de titanato. Esta superficie está recubierta con hidroxiapatita nanocristalina. Los cristales tienen un tamaño de partícula medio de 1-10 nm de diámetro y 20-40 nm de longitud. El área de superficie específica de la hidroxiapatita cristalina de tamaño nanométrico está en el intervalo de 150-300 m2/g.

[0010] Como se describió anteriormente, los recubrimientos de hidroxiapatita se pueden aplicar a los implantes ortopédicos para mejorar la osteoconductividad usando métodos que son rápidos pero conducen a revestimientos que tienen ciertas propiedades indeseables o impredecibles o conducen a productos más deseables pero pueden tardar días en formarse. Lo que se necesita es un revestimiento de fosfato de calcio conformal que se pueda formar rápidamente y que tenga una microestructura que se preste a una degradación uniforme durante un período de varias semanas sin generar partículas.

SUMARIO DE LA DIVULGACIÓN

[0011] El alcance de esta invención está definido por las reivindicaciones. Las realizaciones de la descripción relativas a métodos de tratamiento no están cubiertas por las reivindicaciones. Cualquier "realización" o "ejemplo" que se divulgue en la descripción pero que no esté cubierto por las reivindicaciones debe considerarse como presentado sólo con fines ilustrativos.

[0012] La invención reivindicada se refiere a un implante ortopédico que comprende una superficie de metal y una capa de fosfato de calcio dispuesta sobre al menos parte de la superficie de metal, en donde la capa de fosfato de calcio, cuando se somete a difracción de rayos X, produce un pico XRD (002) y un pico XRD (112), y el pico XRD (002) tiene una intensidad de 1,5 a 10 veces mayor que el pico (112) XRD, de modo que la capa de fosfato de calcio tiene más textura en una orientación de cristal (002) que en una (112) orientación cristalina.

[0013] Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción y los dibujos adjuntos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0014]

FIG. 1 es un diagrama que muestra los pesos de los recubrimientos de hidroxiapatita formados en sustratos recubiertos de dióxido de titanio decristalino y amorfo de 50 nm a 500 nm de espesor (TO2);

FIG. 2 es una imagen de microscopía electrónica de barrido (SEM) de un recubrimiento de TiO2 amorfo de 200 nm de espesor después del tratamiento con hidróxido;

FIG. 3 es una imagen SEM de un recubrimiento cristalino de TiO2 de 200 nm de espesor que no se trató con hidróxido;

FIG. 4 es una superposición de espectro de difracción de rayos X (XRD) de ángulo rasante, que muestra espectros para recubrimientos de TiO2 amorfo de 200 nm de espesor, con y sin tratamiento con hidróxido, y recubrimientos de TiO2 amorfo de 500 nm de espesor, con y sin tratamiento con hidróxido;

FIG. 5 es una superposición de espectro XRD de ángulo rasante, que muestra espectros para revestimientos de TiO2 cristalino de 200 nm de espesor, con y sin tratamiento con hidróxido, y revestimientos de TiO2 cristalino de 500 nm de espesor, con y sin tratamiento con hidróxido;

FIG. 6 es una imagen SEM de una capa de titanio que ha sido electrodepositada sobre un núcleo de CoCrMo; FIG. 7 es una imagen de un recipiente de revestimiento a escala real;

FIG. 8 es una imagen SEM de un revestimiento SoDHA con un aumento de 15000x;

FIG. 9 es una imagen SEM de un recubrimiento SoDHA con un aumento de 100x;

FIG. 10 es una imagen SEM de un revestimiento SoDHA con un aumento de 400x;

FIG. 11 es un gráfico que muestra una relación entre el pH y el peso del precipitado de hidroxiapatita y el precipitado de fosfato octacálcico (OCP) en el transcurso de sus respectivos procesos de deposición;

FIG. 12 es un gráfico que muestra las velocidades de deposición en diferentes áreas superficiales para un proceso de hidroxiapatita depositada en solución (SoDHA);

FIG. 13 es un gráfico que muestra una relación entre la velocidad de recubrimiento y el cambio en la energía libre asociado con la deposición de películas de OCP formadas a 47°C y 48°C;

FIG. 14 es un gráfico que muestra las relaciones Ca/P de cinco muestras creadas según el proceso SoDHA en el sistema de deposición a escala completa mostrado en la FIG. 7;

FIG. 15 es un gráfico que muestra la cristalinidad de la hidroxiapatita en las cinco muestras descritas en la FIG. 14;

FIG. 16 es un gráfico que muestra el porcentaje de hidroxiapatita cristalina en los materiales formados por el proceso SoDHA en las cinco muestras descritas en la FIG. 14;

FIG. 17 es un gráfico que muestra la resistencia a la tracción de la hidroxiapatita cristalina en los materiales formados por el proceso SoDHA en las cinco muestras descritas en la FIG. 14;

FIG. 18 es un gráfico que muestra la resistencia al cizallamiento de la hidroxiapatita cristalina en los materiales formados por el proceso SoDHA en las cinco muestras descritas en la FIG. 14;

FIG. 19 muestra un accesorio de cupón de vástago de cadera utilizado en el estudio de caracterización XRD descrito en este documento;

FIG. 20A muestra escaneos XRD superpuestos para discos SoDHA HA recubiertos;

FIG. 20B muestra 25° a 27°20 de las exploraciones XRD superpuestas de la FIG. 18A;

FIG. 21A muestra múltiples exploraciones XRD de un polvo SoDHA HA raspado mezclado con polvos de cuarzo;

FIG. 21B muestra exploraciones XRD refinadas de Rietveld representativas de cuantificación cristalográfica llevadas a cabo para mezclas de polvo de cuarzo SoDHA HA;

FIG. 22 muestra una exploración por XRD representativa promediada de polvo de SoDHA HA desechado; FIG. 23 muestra múltiples exploraciones XRD de un polvo OCP de fosfato de octacalcio (SoDOCP) depositado en solución raspada;

FIG. 24 muestra un espectro de espectroscopia infrarroja de transformación de Fourier (FTIR) de un polvo de SoDHA HA raspado;

FIG. 25 es un gráfico que muestra la velocidad de disolución de una muestra de SoDHA HA;

FIG. 26 es un gráfico que muestra la tasa de disolución de una muestra de HA estándar del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (NIST);

FIG. 27 muestra trazas de DSC de polvos de SoDHA raspados que no muestran picos exotérmicos discernibles al calentar;

FIG. 28 es una imagen de un húmero proximal canino que tiene dos implantes en su interior;

FIG. 29 es una imagen de un fémur distal canino que tiene un implante en su interior;

FIG. 30 es una imagen de un implante recubierto de HA Gription™ Plasma Spray en un sujeto de prueba; FIG. 31 es una imagen de un implante recubierto de Gription™ SoDHA HA en un sujeto de prueba; FIG. 32 es un gráfico que muestra el área de recubrimiento residual antes y después de 6 semanas de implantación en implantes recubiertos con SoDHA HA recubiertos con aerosol de plasma;

FIG. 33A es una imagen SEM de un recubrimiento SoDHA secado al horno sin posprocesamiento a 1000x de aumento;

FIG. 33B es una imagen SEM de un revestimiento de SoDHA tratado hidrotermalmente con un aumento de 1000x;

FIG. 34 muestra exploraciones XRD superpuestas de un revestimiento de SoDHA secado al horno sin posprocesamiento y un revestimiento de SoDHA tratado hidrotermalmente; y

FIGS. 35A y 35B muestran imágenes representativas que ilustran un método de cuantificación de la densidad de fisuras.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRATIVAS

[0015] Aunque la invención es susceptible de diversas modificaciones y formas alternativas, las realizaciones específicas de la misma se han mostrado a modo de ejemplo en los dibujos y aquí se describirán en detalle. Debe entenderse, sin embargo, que no hay intención de limitar la invención a las formas particulares descritas.

[0016] La presente invención se refiere a implantes ortopédicos recubiertos de fosfato de calcio, tales como implantes ortopédicos recubiertos de hidroxiapatita (HA) y fosfato octacálcico (OCP). También se describen en este documento métodos para hacer los mismos. Los revestimientos de fosfato de calcio descritos en este documento tienen una microestructura muy uniforme. Cuando los implantes se utilizan en un ser humano o un animal, el revestimiento de fosfato de calcio se degrada uniformemente durante un período de tiempo prolongado sin liberar partículas. En algunas realizaciones, este es un período de 6 semanas o menos. Los recubrimientos descritos en el presente documento también tienen propiedades de adhesión y/o cohesión ventajosas tales como una mayor resistencia a la tracción en comparación con los recubrimientos anteriores. Además, los recubrimientos de fosfato de calcio descritos en este documento se pueden formar rápidamente sobre un sustrato mediante un proceso de crecimiento controlado, pero rápido, que se presta a la validación del proceso utilizando diagnósticos de proceso que permiten la determinación del peso total del recubrimiento en un lote de piezas sin tener que medir pesos de recubrimiento en las partes.

[0017] Los revestimientos cerámicos depositados en solución pueden estar predispuestos a agrietarse durante el secado. A medida que aumenta el grosor del revestimiento, este efecto puede exacerbarse. En algunos casos, se puede observar agrietamiento para los recubrimientos de hidroxiapatita depositada en solución (SoDHA) a medida que se secan después de formarse. Dos métodos independientes ejemplares para mitigar las grietas por secado que se describen en este documento incluyen: (1) intercambio de solvente orgánico y extracción con solvente supercrítico, y (2) curación de grietas por reprecipitación mediante tratamiento hidrotermal. Debe entenderse que el intercambio de disolventes orgánicos y la curación de grietas por reprecipitación pueden realizarse de forma independiente entre sí o en combinación.

[0018] Las composiciones y métodos aquí descritos pueden mejorar la fijación sin cemento de los implantes ortopédicos para la mejora de la supervivencia y ampliar el uso de los implantes cementados a procedimientos en los implantes cementados son la corriente estándar de cuidado. Un experto en la técnica entenderá que esto puede permitir reducir el tiempo de la sala de operaciones y reducir los costos de la atención médica.

Recubrimiento de fosfato de calcio

[0019] Los recubrimientos de fosfato de calcio pueden comprender HA o OCP. Como se usa en este documento, HA incluye pero no se limita a hidroxiapatita deficiente en calcio (CDHA). En algunas realizaciones, e1HA descrito en el presente documento no es estequiométrico, como CDHA. El HA puede tener la fórmula Ca10-x(PO4)6-x(HPO4)x(OH)2-x, en donde x es de aproximadamente 0 a aproximadamente 2 o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2. Debe ser entendido que las fórmulas descritas en el presente documento describen equivalentes estequiométricos. En algunas realizaciones, el HA tiene la fórmula Ca10(PO4)6(OH)2. En algunas realizaciones, el OCP tiene la fórmula Ca8H2(PO4)6'5(H2O). Los recubrimientos de HA tienen relaciones molares características de calcio a fosfato (relación Ca/P). La relación Ca/P puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, aproximadamente 1,2 a aproximadamente 2, aproximadamente 1,3 a aproximadamente 2, aproximadamente 1,39 a aproximadamente 2, aproximadamente 1 a aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,39 a aproximadamente 1,8, aproximadamente 1 a aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,39 a aproximadamente 1,7, aproximadamente 1 a aproximadamente 1,649, aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,649, aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,649, aproximadamente 1,39 a aproximadamente 1,649, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,67. Es de entenderse que los recubrimientos de OCP, CDHA, o mezclas de los mismos pueden ser modificados mediante el ajuste de calcio y las concentraciones de fosfato y el pH en las soluciones de las que se pueden formar los revestimientos de HA.

[0020] Como se describe adicionalmente más adelante, los recubrimientos de HA y OCP son formables a partir de soluciones sobresaturadas que permanecen sustancialmente libre de turbidez, debido a la nucleación homogénea en solución, durante todo el proceso de recubrimiento. En algunas realizaciones, los revestimientos de HA y OCP carecen de carbonato, lo que ayuda al control del pH durante la formación del revestimiento. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que la deposición de soluciones sustancialmente libres de turbidez debido a la nucleación homogénea juega un papel en los recubrimientos de HA depositados con tasas de recubrimiento predecibles y alta cristalinidad, microestructura uniforme y biocompatibilidad mejorada. En algunas realizaciones, el % en peso de carbonato en los recubrimientos es de aproximadamente 0% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0% a aproximadamente aproximadamente 3%, aproximadamente 0% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0% a aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1%, aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 1% a aproximadamente 3%, aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, aproximadamente 2% a aproximadamente 25%, aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 2% a aproximadamente 15%, aproximadamente 2% a aproximadamente 10%, aproximadamente 2% a aproximadamente 5% o aproximadamente 2% a aproximadamente 3%. En algunas realizaciones, la concentración de carbonato en los recubrimientos se mide mediante métodos espectroscópicos tales como espectroscopia IR. Los recubrimientos pueden estar sustancialmente exentos de carbonatos. Como se usa en el presente documento, los recubrimientos "sustancialmente libres de carbonato" se refieren a recubrimientos que no tienen un pico de carbonato distinguible entre 1500 cM-1 y 1300 cM-1 cuando se someten a espectroscopia IR.

[0021] El % en peso de HA cristalina o OCP en los revestimientos de HA o OCP descritos en este documento es de aproximadamente 50% a aproximadamente 100%, aproximadamente 60% a aproximadamente 100%, aproximadamente 70% a aproximadamente 100%, aproximadamente 80% a aproximadamente 100%, aproximadamente 90% a aproximadamente 100%, aproximadamente 50% a aproximadamente 99%, aproximadamente 60% a aproximadamente 99%, aproximadamente 70% a aproximadamente 99%, aproximadamente 80% a aproximadamente 99%, aproximadamente 90% a aproximadamente 99%, aproximadamente 50% a aproximadamente 95%, aproximadamente 60% a aproximadamente 95%, aproximadamente 70% a aproximadamente 95%, aproximadamente 80% a aproximadamente 95% o aproximadamente 90% a aproximadamente 95%. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que los recubrimientos se forman mediante nucleación heterogénea, lo que da como resultado recubrimientos que comprenden principalmente HA u OCP cristalino.

[0022] El componente HA de los revestimientos de HA, o, alternativamente, el componente de OCP de los recubrimientos de OCP, tiene una alta cristalinidad, medido por, por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido (DSC). La cristalinidad es mayor de aproximadamente 50%, mayor de aproximadamente 80%, mayor de aproximadamente 90%, mayor de aproximadamente 95%, mayor de aproximadamente 96%, mayor de aproximadamente 97%, aproximadamente 80% a aproximadamente 99,9%, aproximadamente 90% a aproximadamente 99,9%, aproximadamente 95% a aproximadamente 99,9%, aproximadamente 96% a aproximadamente 99,9% o aproximadamente 97% a aproximadamente 99,9%.

[0023] El componente HA de los revestimientos de HA o, alternativamente, el componente de OCP de los recubrimientos de OCP, tiene una alta pureza de fase cristalina de su fase predominante. La pureza de la fase cristalina es mayor de aproximadamente 80%, mayor de aproximadamente 90%, mayor de aproximadamente 95%, mayor de aproximadamente 96%, mayor de aproximadamente 97%, aproximadamente 80% a aproximadamente 99,9%, aproximadamente 90% a aproximadamente 99,9%, aproximadamente del 95% a aproximadamente el 99,9%, de aproximadamente el 96% a aproximadamente el 99,9%, o de aproximadamente el 97% a aproximadamente el 99,9%. La alta cristalinidad y la alta pureza de la fase cristalina del componente HA en los revestimientos de HA mejoran la biocompatibilidad y la degradación homogénea in vivo al tiempo que evita la liberación de partículas. En algunas realizaciones, la cristalinidad se mide mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC).

[0024] El componente HA de los revestimientos de HA o, alternativamente, el componente de OCP de los recubrimientos de OCP, tiene un contenido amorfo bajo o ausente. El contenido amorfo es menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 4%, menos de aproximadamente 3%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%. El contenido amorfo puede ser demasiado bajo para detectarlo. En algunas realizaciones, el contenido amorfo se mide mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC).

[0025] La estructura cristalina de los revestimientos de HA pueden ser caracterizados usando espectroscopia de rayos X, tales como espectroscopia de difracción de polvo de rayos X. Los recubrimientos HA exhiben varios ángulos de difracción característicos de 20 cuando se caracterizan por difracción de rayos X en polvo. Los números que se muestran entre paréntesis son los índices de Miller asociados con cada pico. Los rayos X espectros de los revestimientos de HA pueden exhibir ángulos de difracción 20 incluyendo aproximadamente 26 ± 2° (002), alrededor de 28 ± 2° (102), alrededor de 32 ± 2° (112), alrededor de 50 ± 2° (213), y aproximadamente 53 ± 2° (004) o aproximadamente 26 ± 0,5° (002), aproximadamente 28 ± 0,5° (102), aproximadamente 32 ± 0,5° (112), aproximadamente 50 ± 0,5° (213) y aproximadamente 53 ± 0,5° (004). Los espectros de rayos X de los revestimientos de HA pueden exhibir ángulos de difracción de 20 incluidos aproximadamente 26 ± 1° (002), aproximadamente 28 ± 1° (102), aproximadamente 32 ± 1° (112), aproximadamente 50 ± 1° (213), y aproximadamente 53 ± 1° (004). El espectro de rayos X de los revestimientos de HA pueden exhibir ángulos de difracción 20 incluyendo aproximadamente 25,58 ± 0,1°, aproximadamente 28,13 ± 0,1°, aproximadamente 31,75 ± 0,1°, 32,17 ± 0,1°, aproximadamente 49 ± 0,1° y aproximadamente 53 ± 0,1°. Debe entenderse que los ángulos de difracción enumerados en este documento se pueden cambiar sistemáticamente debido a variaciones en la instrumentación.

[0026] Los espectros de XRD de los revestimientos de HA tienen intensidades relativas características. Como se usa en el presente documento, la intensidad relativa de un pico en un espectro XRD se refiere a la intensidad de un pico dividida por la intensidad del pico más intenso del espectro. Los picos asociados con las direcciones (002), (211), (112), (202), (213) y (004) pueden tener intensidades relativas de 100%, 15,5-16,5%, 27-28%, 50,5-60,5%, 19-20%, 16,5-17,5% y 14-15%, respectivamente. Cualquiera de los picos asociados con las direcciones (002), (211), (112), (202), (213) y (004) puede tener una intensidad relativa de 100%, 10-20%, 23-33.%, 40-70%, 15-25%, 12-22% y 10-20%, respectivamente. En algunas realizaciones, la capa de hidroxiapatita tiene una relación de intensidad de XRD del pico (002): el pico (211) que es mayor que aproximadamente 1, mayor que aproximadamente 1,25, mayor que aproximadamente 1,5, mayor que aproximadamente 1,75, mayor que aproximadamente 2,0, mayor que aproximadamente 2,5, mayor que aproximadamente 3,0, o mayor que aproximadamente 3,5.

[0027] De acuerdo con la invención reivindicada, el pico (002) XRD de la capa de fosfato de calcio tiene una intensidad de 1,5 a 10 veces mayor que el pico (112) XRD.

[0028] Los revestimientos de HA también se pueden caracterizar usando espectroscopía infrarroja por transformación de Fourier (FTIR). Los revestimientos de HA exhiben bandas de FTIR a aproximadamente 1100 cm-1, característico de PO43'. Los revestimientos de HA carecen de bandas FTIR características para carbonato entre aproximadamente 1400 y 1500 cm-1.

[0029] Los revestimientos de HA de la presente divulgación dan como resultado pequeños tamaños de cristalitos determinados por difracción de rayos X o microscopía electrónica de barrido. En algunas realizaciones, los revestimientos de HA son nanocristalinos. El tamaño medio de cristalito en la dirección [002] es de aproximadamente 60 nm a aproximadamente 80 nm, de aproximadamente 65 nm a aproximadamente 75 nm, de aproximadamente 66 nm a aproximadamente 73 nm, o de aproximadamente 68 nm a aproximadamente 69 nm. El tamaño medio de cristalito en la dirección [200] es de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 30 nm, de aproximadamente 15 nm a aproximadamente 25 nm, de aproximadamente 16 nm a aproximadamente 23 nm, o de aproximadamente 18 nm a aproximadamente 22 nm. El tamaño medio de cristalito en la dirección [210] es de aproximadamente 40 nm a aproximadamente 60 nm, de aproximadamente 45 nm a aproximadamente 55 nm, de aproximadamente 46 nm a aproximadamente 53 nm o de aproximadamente 48 nm a aproximadamente 52 nm. En algunas realizaciones, las películas de HA tienen un tamaño de cristalito en al menos una dirección que es menor que la longitud de onda de la luz, y los granos se unen entre sí sin la presencia de una segunda fase amorfa o cristalina que tenga un índice de refracción diferente. En tales realizaciones, las películas son transparentes o translúcidas.

[0030] Los revestimientos de HA de la presente divulgación son muy porosos y tienen áreas superficiales elevadas. El área superficial es de aproximadamente 5 m2/g a aproximadamente 100 m2/g, aproximadamente 10 m2/g a aproximadamente 75 m2/g, aproximadamente 10 m2/g a aproximadamente 50 m2/g, aproximadamente 10 m2/g a aproximadamente 200 m2/g, aproximadamente 10 m2/g a aproximadamente 150 m2/g, aproximadamente 10 m2/g a aproximadamente 100 m2/g, aproximadamente 50 m2/g a aproximadamente 200 m2/g, de aproximadamente 50 m2/g a aproximadamente 150 m2/g, o de aproximadamente 50 m2/g a aproximadamente 100 m2/g. La superficie se puede determinar mediante el método BrunauerEmmett-Teller (BET). Esta superficie puede conducir a mejoras significativas en la adsorción de agentes terapéuticos sobre estos recubrimientos, como se analiza más adelante. La capacidad de carga aumentada se puede utilizar para adaptar la dosis y la liberación prolongada de los agentes terapéuticos aumentando así la eficacia del tratamiento.

[0031] Los recubrimientos descritos en la presente memoria la liberación de calcio a una velocidad sustancialmente continua o a una velocidad continua durante un período prolongado de tiempo in vitro tal como se mide por los electrodos de calcio como se describe en ASTM F1926. Como se usa en este documento, una tasa sustancialmente continua es una tasa que cambia en menos del 20% cada hora. Como se usa en el presente documento, una tasa continua es una tasa que cambia en menos del 5% cada hora. Los revestimientos pueden liberar calcio a una velocidad sustancialmente continua durante al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 10 horas, al menos aproximadamente 15 horas, al menos aproximadamente 20 horas, aproximadamente 5 horas a aproximadamente 100 horas, aproximadamente 5 horas a aproximadamente 50 horas, aproximadamente 5 horas a aproximadamente 30 horas, aproximadamente 5 horas a aproximadamente 25 horas, aproximadamente 10 horas a aproximadamente 100 horas, aproximadamente 10 horas a aproximadamente 50 horas, aproximadamente 10 horas a aproximadamente 30 horas, aproximadamente 10 horas a aproximadamente 25 horas, aproximadamente De 15 horas a aproximadamente 100 horas, de aproximadamente 15 horas a aproximadamente 50 horas, de aproximadamente 15 horas a aproximadamente 30 horas, o de aproximadamente 15 horas a aproximadamente 25 horas. Los revestimientos pueden liberar calcio a una velocidad continua durante al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 10 horas, al menos aproximadamente 15 horas, al menos aproximadamente 20 horas, aproximadamente 5 horas a aproximadamente 100 horas, aproximadamente 5 horas a aproximadamente 50 horas, aproximadamente 5 horas a aproximadamente 30 horas, aproximadamente 5 horas a aproximadamente 25 horas, aproximadamente 10 horas a aproximadamente 100 horas, aproximadamente 10 horas a aproximadamente 50 horas, aproximadamente 10 horas a aproximadamente 30 horas, aproximadamente 10 horas a aproximadamente 25 horas, aproximadamente 15 horas a aproximadamente 100 horas, aproximadamente 15 horas a aproximadamente 50 horas, aproximadamente 15 horas a aproximadamente 30 horas, o aproximadamente 15 horas a aproximadamente 25 horas.

[0032] Los revestimientos de HA y OCP descritos en este documento tienen una alta adhesión a un sustrato y tienen una alta cohesión en comparación con los revestimientos de HA y OCP descritos anteriormente. La adhesión y la cohesión se pueden cuantificar midiendo los valores de tensión máxima de tracción y cizallamiento. Los revestimientos descritos en este documento se extienden hacia afuera desde una superficie de un implante ortopédico. Como se usa en este documento, el esfuerzo cortante es el componente de esfuerzo paralelo a la superficie de la dirección de volumen, y el esfuerzo de tracción es el componente de esfuerzo alejado de la superficie de dirección de volumen.

[0033] El pico de estrés de cizalla de los recubrimientos de HA o OCP, como se determina de acuerdo con F1044 ASTM, es de aproximadamente 10 MPa a aproximadamente 150 MPa, aproximadamente 10 MPa a aproximadamente 100 MPa, aproximadamente 10 MPa a aproximadamente 75 MPa, aproximadamente 10 MPa a aproximadamente 65 MPa, o aproximadamente 28,2 MPa a aproximadamente 63,6 MPa. La tensión máxima de tracción, determinada de acuerdo con ASTM F1147, es de aproximadamente 25 MPa a aproximadamente 120 MPa, aproximadamente 40 MPa a aproximadamente 120 MPa, aproximadamente 50 MPa a aproximadamente 120 MPa, aproximadamente 60 MPa a aproximadamente 120 MPa, aproximadamente 68 MPa a aproximadamente 120 MPa, 25 MPa a aproximadamente 100 MPa, aproximadamente 40 MPa a aproximadamente 100 MPa, aproximadamente 50 MPa a aproximadamente 100 MPa, aproximadamente 60 MPa a aproximadamente 100 MPa, aproximadamente 68 MPa a aproximadamente 100 MPa, 25 MPa a aproximadamente 95 MPa, aproximadamente 40 MPa a aproximadamente 95 MPa, aproximadamente 50 MPa a aproximadamente 95 MPa, aproximadamente 60 MPa a aproximadamente 95 MPa, aproximadamente 68 MPa a aproximadamente 95 MPa, 25 MPa a aproximadamente 90 MPa, aproximadamente 40 MPa a aproximadamente 90 MPa, aproximadamente 50 MPa a aproximadamente aproximadamente 90 MPa, aproximadamente 60 MPa a aproximadamente 90 MPa, o aproximadamente 68 MPa a aproximadamente 90 MPa.

[0034] Los revestimientos de HA o OCP pueden tener un espesor medio, como se mide desde la superficie del implante ortopédico al que se adhiere, de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 50 pm, aproximadamente 1 pm a aproximadamente 25 pm, sobre 1 pm a aproximadamente 20 pm, aproximadamente 1 pm a aproximadamente 15 pm, aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm, aproximadamente 1 pm a aproximadamente 8 pm, aproximadamente 3 pm a aproximadamente 50 pm, aproximadamente 3 pm a aproximadamente 25 pm, aproximadamente 3 pm a aproximadamente 20 pm, aproximadamente 3 pm a aproximadamente 15 pm, aproximadamente 3 pm a aproximadamente 10 pm, aproximadamente 3 pm a aproximadamente 8 pm, aproximadamente 5 pm a aproximadamente 50 pm, aproximadamente 5 pm a aproximadamente 25 pm, aproximadamente 5 |jm a aproximadamente 20 |jm, aproximadamente 5 |jm a aproximadamente 15 |jm, aproximadamente 5 jim a aproximadamente 10 jim, aproximadamente 5 jim a aproximadamente 8 jim, o aproximadamente 7 jim.

[0035] Cuando se aplica a las superficies de crecimiento interno porosas como Porocoat o Gription, los revestimientos de HA o OCP pueden tener un área de superficie de peso por unidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/cm2, aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg/cm2, aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/cm2, aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/cm2, aproximadamente 1 a aproximadamente 12 mg/cm2, aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/cm2, aproximadamente 5 a aproximadamente 75 mg/cm2 aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/cm2, aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/cm2, aproximadamente 5 a aproximadamente 12 mg/cm2, aproximadamente 7 a aproximadamente 15 mg/cm2, aproximadamente 7 a aproximadamente 14 mg/cm2, aproximadamente 7 a aproximadamente 12 mg/cm2, aproximadamente 9 a aproximadamente 15 mg/cm2, aproximadamente 9 a aproximadamente 14 mg/cm2, aproximadamente 9 a aproximadamente 12 mg/cm2, aproximadamente 9 a aproximadamente 11 mg/cm2, aproximadamente 9 a aproximadamente 12 mg/cm2, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 mg/cm2.

[0036] Cuando se utiliza un implante ortopédico recubierto con los recubrimientos de HA o de OCP descritos en este documento en un paciente o animal (p. ej., canino), las tasas de resorción in vivo son tales que el recubrimiento de HA o OCP se reabsorbe dentro de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 4 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 5 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 6 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 3 a aproximadamente 14 semanas, aproximadamente 4 a aproximadamente 14 semanas, aproximadamente 5 a aproximadamente 14 semanas, aproximadamente 6 a aproximadamente 14 semanas, de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 semanas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 semanas, de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 semanas, de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 semanas, o menos de aproximadamente 6 semanas.

[0037] En algunas realizaciones, el recubrimiento de HA o OCP comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. El revestimiento se puede dopar con un material adicional para mejorar la osteoconducción y/o el suministro de materiales antiinfecciosos.

[0038] El agente terapéutico puede incluir proteínas, lípidos, (lipo)polisacáridos, factores de crecimiento, agentes citostáticos, hormonas, antibióticos, agentes antiinfecciosos, agentes antialérgicos, agentes antiinflamatorios, agentes progestacionales, agentes humorales, agentes antipiréticos, y agentes nutricionales. El agente terapéutico puede ser una sustancia osteoinductora, una sustancia osteoconductora o una sustancia que sea tanto osteoinductora como osteoconductora.

Superficie de metal

[0039] Las capas de fosfato de calcio descritas en este documento están dispuestas sobre una superficie de un implante ortopédico. La superficie puede ser una superficie metálica, como una superficie de aleación de titanio o CoCr o una superficie de dióxido de titanio (TO2). En algunas realizaciones, la superficie exterior de la capa de metal es amorfa y el resto de la capa de metal es cristalino. En otras realizaciones, toda la capa de metal es cristalina. Por ejemplo, la interfaz entre la superficie y el revestimiento de fosfato de calcio puede comprender una capa activada a partir de la cual el revestimiento de fosfato de calcio se nuclea y crece hacia fuera. Debe entenderse que se puede recubrir toda la superficie con HA o se puede enmascarar la superficie de modo que una parte predeterminada de la superficie se recubra con HA.

[0040] La superficie puede ser una superficie metálica activada. Por ejemplo, cuando la superficie del metal es una superficie de titanio, la superficie puede activarse para formar una superficie exterior de titanato, lo que facilita la nucleación y una mayor adhesión entre la superficie de titanio y el revestimiento de fosfato de calcio. La activación de la superficie de titanio también facilita el crecimiento cristalino controlado de la capa de fosfato de calcio a partir de la misma sin tratamiento térmico adicional, como se describirá más adelante. En algunas realizaciones, el óxido nativo o el óxido producido mediante procesos de pasivación se convierte en titanato mediante tratamiento con hidróxido. En algunas realizaciones, el titanato es titanato de sodio. alternativamente, se puede aplicar TiO2 cristalino al núcleo del implante. Tales películas cristalinas inducen la nucleación de HA o OCP sin tratamiento adicional. En algunas realizaciones, la superficie del implante se compone de algo diferente a las aleaciones de titanio. En este caso, la activación se puede lograr mediante la deposición de películas a escala nm de TiOx cristalino sobre la superficie del implante. Alternativamente, se pueden depositar capas delgadas de TiOx amorfo y convertirlas en titanato mediante tratamiento con hidróxido de la película amorfa. Los medios adicionales de activación incluyen la creación de superficies que contienen COOH, NH2 u otros restos cargados.

[0041] En algunas realizaciones, todo el núcleo del implante es de titanio. En otras realizaciones, se recubre titanio en al menos parte de un núcleo de implante, que, a su vez, se recubre con un revestimiento de fosfato de calcio descrito en la presente. El núcleo del implante puede comprender un material como CoCrMo o PEEK.

[0042] Alternativamente, el implante puede comprender cualquier material adecuado, tal como los materiales a base de silicio, sobre la base de materiales cerámicos, o materiales a base de polímeros. Otros materiales contemplados incluyen cobalto, cromo, hierro, tántalo, niobio, circonio y sus aleaciones (p. ej., aleaciones de titanio y aleaciones de tántalo), así como cobalto, aleaciones de cobalto-cromo y acero inoxidable. El implante puede comprender polímeros biocompatibles, polímeros naturales o sintéticos, tales como polietileno (p. ej., polietileno de peso molecular ultra alto u óxido de polietileno), polipropileno, politetrafluoroetileno, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, otros polisacáridos y copolímeros de cualquiera de los anteriores (p. ej., copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicol), incluidos los armazones de ingeniería de tejidos compuestos de polímeros sintéticos (p. ej., poli HEMa ) y macromoléculas biológicas (p. ej., colágeno y sulfato de condroitina).

[0043] La capa de metal o de óxido de metal pueden tener un espesor de al menos aproximadamente 25 nm, al menos aproximadamente 30 nm, al menos aproximadamente 35 nm, al menos aproximadamente 40 nm, al menos aproximadamente 45 nm, al menos aproximadamente 50 nm, al menos aproximadamente 60 nm, al menos aproximadamente 70 nm, al menos aproximadamente 80 nm, al menos aproximadamente 90 nm o al menos aproximadamente 100 nm. En algunas realizaciones, la capa puede tener un grosor de aproximadamente 25 nm a aproximadamente 125 nm, aproximadamente 30 nm a aproximadamente 125 nm, aproximadamente 35 nm a aproximadamente 125 nm, aproximadamente 40 nm a aproximadamente 125 nm, aproximadamente 45 nm a aproximadamente 125 nm., aproximadamente 50 nm a aproximadamente 125 nm, aproximadamente 25 nm a aproximadamente 100 nm, aproximadamente 30 nm a aproximadamente 100 nm, aproximadamente 35 nm a aproximadamente 100 nm, aproximadamente 40 nm a aproximadamente 100 nm, aproximadamente 45 nm a aproximadamente 100 nm, o de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 100 nm. Las películas por debajo de 100 nm pueden dejar de mostrar colores de interferencia después del procesamiento con hidróxido. El grosor preferido de la capa se puede determinar basándose en el perfil de color deseado del implante ortopédico.

[0044] La estructura cristalina de la superficie de titanio se pueden caracterizar usando espectroscopia de rayos X, tal como difracción de polvo de rayos X de. Las superficies de titanio exhiben varios ángulos de difracción característicos de 20 cuando se caracterizan por difracción de rayos X en polvo. Los espectros de rayos X de las películas de titanio exhiben ángulos de difracción de 20 a aproximadamente 26°, aproximadamente 28°, aproximadamente 32°, aproximadamente 49° y aproximadamente 53°.

[0045] La superficie de metal puede ser modificada antes de ser revestida con el revestimiento HA. Por ejemplo, la superficie del metal puede modificarse con respecto a la rugosidad de la superficie para facilitar la adherencia del revestimiento de apatita al sustrato biocompatible. Los posibles métodos para modificar la rugosidad de la superficie del metal incluyen el grabado con ácido o el granallado.

Formación y activación de óxido de titanio

[0046] Como se discutió anteriormente, una capa de óxido de titanio puede formarse sobre una superficie de prótesis ortopédica. Los procesos preferibles para la formación de la capa de TiO2 son conformes (sin línea de visión) y producen películas que se adhieren fuertemente a un núcleo. Se ha demostrado que la deposición de la capa atómica es capaz de producir películas tanto amorfas como cristalinas que están bien adheridas y de espesor uniforme. También se pueden utilizar procesos de sol-gel y electrodeposición de películas de TO2.

[0047] Después de que se forma la superficie o de otro modo disponible, la activación de la superficie se puede realizar para estimular la nucleación y el crecimiento de fosfato de calcio. Se pueden aplicar condiciones básicas a la superficie del óxido de titanio para activarlo. En algunas realizaciones, la superficie de titanio se trata con una fuente de hidróxido, como hidróxido de sodio. El tratamiento con hidróxido produce una superficie porosa de titanato en el metal que facilita la nucleación y el crecimiento del fosfato de calcio.

Proceso de hidroxiapatita depositada en solución (SoDHA)

[0048] Los recubrimientos de fosfato de calcio descritos en este documento están formados en las superficies activadas por deposición a partir de soluciones sobresaturadas. A valores de sobresaturación suficientemente optimizados, se forman y crecen núcleos estables a partir de superficies activas, dando como resultado los revestimientos de fosfato de calcio descritos en este documento. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que el crecimiento se produce predominantemente mediante un mecanismo de nucleación heterogéneo en lugar de un mecanismo homogéneo en las condiciones que se describen más adelante. El proceso da como resultado un producto de fosfato de calcio cristalino, como los recubrimientos descritos anteriormente.

[0049] Soluciones de calcio y fosfato se preparan y se ajustaron a las concentraciones deseadas por dilución. Las soluciones de calcio y fosfato se mezclan juntas, dando como resultado una solución sobresaturada con respecto al producto de fosfato de calcio deseado. Los precursores de implantes ortopédicos, que tienen superficies activadas, se ponen en contacto con la solución sobresaturada, dando como resultado la formación de un revestimiento de fosfato de calcio a una velocidad reproducible, en condiciones de solución que no dan como resultado turbidez. En algunas realizaciones, el sustrato tiene una superficie de película de TO2 cristalino, que no está necesariamente activada. En algunas realizaciones, el sustrato tiene una superficie de película amorfa que ha sido tratada con una base tal como hidróxido. Se contempla que los implantes se puedan enmascarar para permitir la deposición solo en partes seleccionadas de los implantes.

[0050] La turbidez de la solución se puede determinar con la ayuda de sensores ópticos que evalúan el intervalo de UV. Se utilizó un sensor de sonda Optek AS16F que funcionaba a 430 nm para detectar la turbidez debido a la nucleación homogénea en la solución. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que el recubrimiento a velocidades controladas se produjo principalmente por nucleación heterogénea.

[0051] El grado de sobresaturación en la solución de recubrimiento depende de las actividades de calcio, e iones fosfato en solución, y la solución de pH. Las actividades dependen a su vez de la concentración de la solución, la especiación y la fuerza iónica. Las soluciones madre de calcio y fosfato se mezclan juntas, dando como resultado una solución sobresaturada con respecto al producto de fosfato de calcio deseado. Los implantes ortopédicos, que tienen superficies activadas, se ponen en contacto con la solución sobresaturada, lo que da como resultado la formación de un revestimiento de fosfato de calcio a una velocidad rápida y reproducible.

[0052] Los implantes se recubren con una solución sobresaturada con respecto a las fases HA y OCP. En algunas realizaciones, la solución sobresaturada comprende tampón de Ca(NO3), K2HPO4, KH2PO4, NaCl y tris(hidroximetilo)aminometano (TRIS). La relación de HPO42-/-H2PO4 puede seleccionarse para lograr el pH de la solución diana. Se pueden utilizar otros contraiones además de NO3 y K, como apreciarán los expertos en la técnica. Pueden obtenerse concentrados de calcio y fosfato con una concentración certificada y luego diluirse a concentraciones de trabajo antes de mezclarlos para crear las soluciones sobresaturadas finales.

[0053] Las soluciones utilizadas en la formación de HA incluyen cationes de calcio a una concentración de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 mM, aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,5 mM, aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,5 mM, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,3 mM, aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,3 mM, aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3 mM, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,1 mM, aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,1 mM, aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,1 mM, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,05 mM, aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,05 mM, aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,05 mM, o de aproximadamente 0,62 a aproximadamente 1,05 mM. En algunas realizaciones, el ión calcio es Ca2+.

[0054] Las soluciones utilizadas en la formación de HA incluyen aniones fosfato en una concentración de aproximadamente 0,75 mM a aproximadamente 1,75 mM, de aproximadamente 1,0 mM a aproximadamente 1,75 mM, de aproximadamente 1,25 mM a aproximadamente 1,75 mM, de aproximadamente 0,75 mM a aproximadamente 1,5 mM, de aproximadamente 1,0 mM a aproximadamente 1,5 mM, aproximadamente 1,25 mM a aproximadamente 1,5 mM, aproximadamente 0,75 mM a aproximadamente 1,35 mM, aproximadamente 1,0 mM a aproximadamente 1,35 mM, aproximadamente 1,25 mM a aproximadamente 1,35 mM, aproximadamente 0,75 mM a aproximadamente 1,3 mM, aproximadamente 1,0 mM a aproximadamente 1,3 mM, o de aproximadamente 1,25 mM a aproximadamente 1,3 mM. En algunas realizaciones, los iones fosfato son PO43-, HPO42-, H2PO4- o una combinación de los mismos.

[0055] Las soluciones utilizadas en la formación de HA tienen un pH de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8, aproximadamente 7,55 a aproximadamente 8, aproximadamente 7,6 a aproximadamente 8, aproximadamente 7,65 a aproximadamente 8, aproximadamente 7,5 a aproximadamente 7,9, aproximadamente 7,55 a aproximadamente 7,9, aproximadamente 7,6 a aproximadamente 7,9, aproximadamente 7,65 a aproximadamente 7,9, 7,5 a aproximadamente 7,85, aproximadamente 7,55 a aproximadamente 7,85, aproximadamente 7,6 a aproximadamente 7,85, aproximadamente 7,65 a aproximadamente 7,85, 7,5 a aproximadamente 7,8, aproximadamente 7,55 a aproximadamente 7,8, aproximadamente 7,6 a aproximadamente 7,8, aproximadamente 7,65 a aproximadamente 7,8, 7,5 a aproximadamente 7,75, aproximadamente 7,55 a aproximadamente 7,75, aproximadamente 7,6 a aproximadamente 7,75, aproximadamente 7,65 a aproximadamente 7,75, 7,5 a aproximadamente 7,7, aproximadamente 7,55 a aproximadamente 7,7, aproximadamente 7,6 a aproximadamente 7,7, aproximadamente 7,65 a aproximadamente 7,7, o aproximadamente 7,684. El pH puede ser el pH al comienzo del proceso de recubrimiento para una iteración de recubrimiento dada. El pH puede ser el pH cuando la solución está a 25°C.

[0056] Las soluciones utilizadas en la formación de OCP incluyen cationes de calcio a una concentración de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 mM, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,9 mM, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,8 mM, aproximadamente 1,2 a aproximadamente 2,0 mM, aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,9 mM, aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,8 mM, aproximadamente 1,3 a aproximadamente 2,0 mM, aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,9 mM, aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,8 mM, aproximadamente 1,45 a aproximadamente 2,0 mM, aproximadamente 1,45 a aproximadamente 1,9 mM o aproximadamente 1,45 a aproximadamente 1,8 mM.

[0057] Las soluciones utilizadas en la formación de OCP incluyen aniones de fosfato a una concentración de aproximadamente 1,5 mM a aproximadamente 2,6 mM, aproximadamente 1,5 mM a aproximadamente 2,4 mM, aproximadamente 1,5 mM a aproximadamente 2,25 mM, de aproximadamente 1,7 mM a aproximadamente 2,6 mM, de aproximadamente 1,7 mM a aproximadamente 2,4 mM, aproximadamente 1,7 mM a aproximadamente 2,25 mM, aproximadamente 2,0 mM a aproximadamente 2,6 mM, aproximadamente 2,0 mM a aproximadamente 2,4 mM, aproximadamente 2,0 mM a aproximadamente 2,25 mM, aproximadamente 2,2 mM a aproximadamente 2,6 mM, aproximadamente 2,2 mM a aproximadamente aproximadamente 2,4 mM, o aproximadamente 2,2 mM a aproximadamente 2,25 mM.

[0058] Las soluciones utilizadas para formar OCP tienen un pH de aproximadamente 6,75 a aproximadamente 7,25, aproximadamente 6,75 a aproximadamente 7,20, aproximadamente 6,75 a aproximadamente 7,15, aproximadamente 6,75 a aproximadamente 7,1, aproximadamente 6,75 a aproximadamente 7,05, aproximadamente 6,8 a aproximadamente 7,25, aproximadamente 6,8 a aproximadamente 7,20, aproximadamente 6,8 a aproximadamente 7,15, aproximadamente 6,8 a aproximadamente 7,1, aproximadamente 6,8 a aproximadamente 7,05, aproximadamente 6,85 a aproximadamente 7,25, aproximadamente 6,85 a aproximadamente 7,20, aproximadamente 6,85 a aproximadamente 7,15, aproximadamente 6,85 a aproximadamente 7,1, aproximadamente 6,85 a aproximadamente 7,05, aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,25, aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,20, aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,15, aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,1, aproximadamente 6,9 a aproximadamente 7,05, aproximadamente 6,95 a aproximadamente 7,25, aproximadamente 6,95 a aproximadamente 7,20, aproximadamente 6,95 a aproximadamente 7,15, de aproximadamente 6,95 a aproximadamente 7,1, o de aproximadamente 6,95 a aproximadamente 7,05. El pH puede ser el pH al comienzo del proceso de recubrimiento para una iteración de recubrimiento dada.

[0059] En algunas realizaciones, un tampón está incluido en la solución supersaturada para estabilizar el pH. En algunas realizaciones, el tampón es tampón tris(hidroximetilo)aminometano (tris). La concentración de tris es de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM, aproximadamente 2 mM a aproximadamente 10 mM, aproximadamente 3 mM a aproximadamente 10 mM, 1 mM a aproximadamente 8 mM, aproximadamente 2 mM a aproximadamente 8 mM, aproximadamente 3 mM a aproximadamente 8 mM, 1 mM a aproximadamente 6 mM, aproximadamente 2 mM a aproximadamente 6 mM, aproximadamente 3 mM a aproximadamente 6 mM, o aproximadamente 5 mM.

[0060] Una sal puede ser incluida en la solución supersaturada para aumentar la fuerza iónica. En algunas realizaciones, la sal es cloruro de sodio. La concentración de sal es de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 200 mM, aproximadamente 100 mM a aproximadamente 175 mM, aproximadamente 100 mM a aproximadamente 160 mM, 125 mM a aproximadamente 200 mM, aproximadamente 125 mM a aproximadamente 175 mM, aproximadamente 125 mM a aproximadamente 160 mM, 140 mM a aproximadamente 200 mM, aproximadamente 140 mM a aproximadamente 175 mM, o aproximadamente 140 mM a aproximadamente 160 mM.

[0061] La temperatura de la solución durante el proceso de recubrimiento es de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C, 42°C a aproximadamente 50°C, 44°C a aproximadamente 50°C, 46°C a aproximadamente 50°C, aproximadamente 40°C a aproximadamente 48°C, 42°C a aproximadamente 48°C, 44°C a aproximadamente 48°C, 46°C a aproximadamente 48°C, 46,5°C a aproximadamente 47,5°C, o aproximadamente 47°C. Los implantes pueden mantenerse a una temperatura de proceso dentro de 0,5°C.

[0062] El HA es una sal poco soluble con una K sp del orden de 10 -120 y, por tanto, tiene una "zona metaestable" muy estrecha a partir de la cual puede producirse una nucleación heterogénea controlada. Sorprendentemente, se encontró que existía una ventana que permitía que las soluciones sobresaturadas relativamente estables precipitaran HA cristalino sobre una superficie activada de un implante ortopédico de manera controlada. Al identificar esta ventana, se observó que las bajas concentraciones sobresaturadas conducían a velocidades de nucleación lentas, mientras que las concentraciones altas sobresaturadas conducían a velocidades de nucleación rápidas e incontroladas, acreción y crecimiento inconsistente en el sustrato. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que el recubrimiento en condiciones de sobresaturación excesiva se produce principalmente por nucleación y acreción homogéneas.

[0063] Varias condiciones pueden conducir a una mayor estabilidad de la solución. En algunas realizaciones, las soluciones se mezclan a temperatura ambiente en lugar de a la temperatura a la que tiene lugar el proceso de deposición. En algunas realizaciones, se añaden soluciones madre de calcio a soluciones madre de fosfato que contienen NaCl y tris. En algunas formas de realización, la temperatura de las soluciones madre no está por debajo de la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la solución se aloja en un recipiente que tiene paredes lisas en lugar de paredes rugosas.

[0064] Sorprendentemente, fue posible identificar una ventana de concentraciones de solución sobresaturada o, alternativamente, una ventana de energía libre de Gibbs, que permitió el crecimiento de cristales HA controlado en un periodo de tiempo deseable. Las soluciones utilizadas en el proceso SoDHA se configuraron de manera que dG para la formación de HA fue de aproximadamente 7 kJ/mol a aproximadamente 9 kJ/mol, 7 kJ/mol a aproximadamente 8,8 kJ/mol, 7 kJ/mol a aproximadamente 8,6 kJ/mol, 7 kJ/mol a aproximadamente 9,4 kJ/mol, 7 kJ/mol a aproximadamente 8,2 kJ/mol, 7,2 kJ/mol a aproximadamente 9 kJ/mol, 7,2 kJ/mol a aproximadamente 8,8 kJ/mol, 7,2 kJ/mol a aproximadamente 8,6 kJ/mol, 7,2 kJ/mol a aproximadamente 9,4 kJ/mol, 7,2 kJ/mol a aproximadamente 8,2 kJ/mol, 7,4 kJ/mol a aproximadamente 9 kJ/mol, 7,4 kJ/mol a aproximadamente 8,8 kJ/mol, 7,4 kJ/mol a aproximadamente 8,6 kJ/mol, 7,4 kJ/mol a aproximadamente 9,4 kJ/mol, 7,4 kJ/mol a aproximadamente 8,2 kJ/mol, 7,6 kJ/mol a aproximadamente 9 kJ/mol, 7,6 kJ/mol a aproximadamente 8,8 kJ/mol, 7,6 kJ/mol a aproximadamente 8,6 kJ/mol, 7,6 kJ/mol a aproximadamente 9,4 kJ/mol, 7,6 kJ/mol a aproximadamente 8,2 kJ/mol, 7,8 kJ/mol a aproximadamente 9 kJ/mol, 7,8 kJ/mol a aproximadamente 8,8 kJ/mol, 7,8 kJ/mol a aproximadamente 8,6 kJ/mol, 7,8 kJ/mol a aproximadamente 9,4 kJ/mol, 7,8 kJ/mol a aproximadamente 8,2 kJ/mol, aproximadamente 8,0 kJ/mol hasta aproximadamente 8,4 kJ/mol, aproximadamente 8 kJ/mol, aproximadamente 8,2 kJ/mol o aproximadamente 8,4 kJ/mol.

[0065] Sorprendentemente, también fue posible identificar una ventana de concentraciones de solución sobresaturada o, alternativamente, una ventana de energía libre de Gibbs, que permitió el crecimiento de cristales OCP controlado en un periodo de tiempo deseable. Las soluciones utilizadas en el proceso de OCP se configuraron de manera que el dG para la formación de OCP fuera de aproximadamente 2,5 kJ/mol a aproximadamente 4 kJ/mol, de aproximadamente 2,5 kJ/mol a aproximadamente 3,7 kJ/mol, de aproximadamente 2,5 kJ/mol a aproximadamente 3,6 kJ/mol, aproximadamente 2,5 kJ/mol a aproximadamente 3,5 kJ/mol, aproximadamente 2,5 kJ/mol a aproximadamente 3,45 kJ/mol, aproximadamente 2,7 kJ/mol a aproximadamente 4 kJ/mol, aproximadamente 2,7 kJ/mol a aproximadamente 3,7 kJ/mol, aproximadamente 2,7 kJ/mol a aproximadamente 3,6 kJ/mol, aproximadamente 2,7 kJ/mol a aproximadamente 3,5 kJ/mol, aproximadamente 2,7 kJ/mol a aproximadamente 3,45 kJ/mol, aproximadamente 2,9 kJ/mol a aproximadamente 4 kJ/mol, aproximadamente 2,9 kJ/mol a aproximadamente 3,7 kJ/mol, aproximadamente 2,9 kJ/mol a aproximadamente 3,6 kJ/mol, aproximadamente 2,9 kJ/mol a aproximadamente 3.5 kJ/mol, aproximadamente 2,9 kJ/mol a aproximadamente 3,45 kJ/mol, aproximadamente 3 kJ/mol a aproximadamente 4 kJ/mol, aproximadamente 3 kJ/mol a aproximadamente 3,7 kJ/mol, aproximadamente 3 kJ/mol a aproximadamente 3,6 kJ/mol, aproximadamente 3 kJ/mol a aproximadamente 3,5 kJ/mol, aproximadamente 3 kJ/mol a aproximadamente 3,45 kJ/mol, aproximadamente 3,1 kJ/mol a aproximadamente 4 kJ/mol, aproximadamente 3,1 kJ/mol a aproximadamente 3,7 kJ/mol, aproximadamente 3,1 kJ/mol a aproximadamente 3,6 kJ/mol, aproximadamente 3,1 kJ/mol a aproximadamente 3,5 kJ/mol, aproximadamente 3,1 kJ/mol a aproximadamente 3,45 kJ/mol, aproximadamente 3,2 kJ/mol a aproximadamente 4 kJ/mol, aproximadamente 3,2 kJ/mol a aproximadamente 3,7 kJ/mol, aproximadamente 3,2 kJ/mol a aproximadamente 3,6 kJ/mol, aproximadamente 3,2 kJ/mol a aproximadamente 3.5 kJ/mol, aproximadamente 3,2 kJ/mol a aproximadamente 3,45 kJ/mol, o aproximadamente 3,2 kJ/mol a aproximadamente 3,45 kJ/mol.

[0066] El dG para la formación de OCP y HA y las sobresaturaciones relativas de las soluciones con respecto tanto a HA y OCP para algunas realizaciones del proceso SoDHA HA se enumeran la Tabla 1. Estos valores representativos no son limitativos en cuanto a los posibles valores asociados con los métodos descritos en este documento.

Tabla 1. Cambios en los valores de energía y sobresaturación para el proceso SoDHA HA

[0067] Como se describe adicionalmente más adelante, los recubrimientos de HA y OCP son formables a partir de soluciones sobresaturadas que permanecen sustancialmente libres de turbidez debido a la nucleación homogénea en solución durante todo el proceso de recubrimiento. Sin pretender ceñirse a la teoría, se cree que la deposición de soluciones sustancialmente libres de turbidez debido a la nucleación homogénea juega un papel en los recubrimientos de HA u OCP depositados con tasas de recubrimiento predecibles y que tienen alta cristalinidad, microestructura uniforme y biocompatibilidad mejorada.

[0068] HA y OCP son sales muy escasamente solubles con Ksp del orden de 10-120 y 10-91, respectivamente. Como tales, HA y OCP tienen "zonas metaestables" muy estrechas a partir de las cuales puede ocurrir una nucleación y crecimiento heterogéneos controlados. Sorprendentemente, fue posible identificar ventanas de niveles y temperaturas de sobresaturación que permitieron la nucleación y el crecimiento heterogéneos de cristales de HA u o Cp controlados en un período de tiempo deseable. A estos valores de sobresaturación, se forman y crecen núcleos estables a partir de superficies activas, dando como resultado los revestimientos de fosfato de calcio descritos en este documento.

[0069] El proceso de SoDHA comprende además la agitación de la solución cuando se está en contacto con el sustrato. Una agitación demasiado pequeña durante la mezcla de soluciones madre puede desestabilizar la solución. La agitación de alto cizallamiento durante la mezcla de soluciones madre puede desestabilizar la solución. Puede producirse agitación al revolver.

[0070] El procedimiento puede incluir la reducción de la cantidad de aire en contacto con la solución sobresaturada.

En algunas realizaciones, el proceso se puede realizar en condiciones atmosféricas inertes, como bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. La atmósfera inerte limita la disolución de dióxido de carbono en la solución sobresaturada, que puede cambiar el pH sin precipitación de CaP, interfiriendo con el uso del pH como monitor de proceso interno. En tales condiciones, los recubrimientos de hidroxiapatita resultantes están sustancialmente libres de carbonato.

[0071] El proceso se produce a una velocidad de recubrimiento controlada, pero relativamente rápida. La velocidad de recubrimiento se puede describir en términos de masa de recubrimiento o espesor de recubrimiento. Para un número fijo de implantes en la solución de recubrimiento, se obtienen pesos de recubrimiento más altos en implantes con un área de superficie específica alta, como los recubiertos con estructuras de crecimiento de metal poroso.

[0072] Sin embargo, el grosor es aproximadamente independiente del área de superficie específica del implante. Por último, la masa y en espesor de las tasas de revestimiento a base son una función del área superficial total/recubrimiento de volumen de la solución como se ve en la Figura 12.

[0072] Los depósitos de proceso HA tales que el grosor aumenta a una tasa de aproximadamente una velocidad de aproximadamente 0,01 pm/h hasta aproximadamente 10 pm/h, aproximadamente 0,01 pm/h hasta aproximadamente 5 pm/h, aproximadamente 0,01 pm/h hasta aproximadamente 4 pm/h, aproximadamente 0,01 pm/h hasta aproximadamente 3 pm/h, aproximadamente 0,01 pm/h hasta aproximadamente 2 pm/h, aproximadamente 0,01 pm/h hasta aproximadamente 1 pm/h, una velocidad de aproximadamente 0,1 pm/h a aproximadamente 10 pm/h, aproximadamente 0,1 pm/h a aproximadamente 5 pm/h, aproximadamente 0,1 pm/h a aproximadamente 4 pm/h, aproximadamente 0,1 pm/h a aproximadamente 3 pm/h, aproximadamente 0,1 pm/h a aproximadamente 2 pm/h, aproximadamente 0,1 pm/h a aproximadamente 1 pm/h, una velocidad de aproximadamente 0,5 pm/h a aproximadamente 10 pm/h, aproximadamente 0,5 pm/h a aproximadamente 5 pm/h, aproximadamente 0,5 pm/h hasta aproximadamente 4 pm/h, aproximadamente 0,5 pm/h hasta aproximadamente 3 pm/h, aproximadamente 0,5 pm/h hasta aproximadamente 2 pm/h, o aproximadamente 0,5 pm/h hasta aproximadamente 1 pm/h.

[0073] Los depósitos de proceso de HA en Gription a una velocidad de aproximadamente 0,005 mg/hmm2 a aproximadamente 0,09 mg/h mm2, alrededor de 0,005 mg/h mm2 a alrededor de 0,025 mg/h mm2, 0,005 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,0225 mg/h mm2, 0,005 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,02 mg/h mm2, 0,005 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,0175 mg/h mm2, aproximadamente 0,005 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,015 mg/h mm2, aproximadamente 0,0075 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,09 mg/h mm2, aproximadamente 0,0075 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,025 mg/h mm2, 0,0075 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,0225 mg/h mm2, 0,0075 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,02 mg/h mm2, 0,0075 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,0175 mg/h mm2, aproximadamente 0,0075 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,015 mg/h mm2, aproximadamente 0,025 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,09 mg/h mm2, aproximadamente 0,01 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,025 mg/h mm2, 0,01 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,0225 mg/h mm2, 0,01 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,02 mg/h mm2, 0,01 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,0175 mg/h mm2, o desde aproximadamente 0,01 mg/h mm2 hasta aproximadamente 0,025 mg/h mm2.

[0074] El proceso de recubrimiento puede ser una "composición constante" o proceso de "Composición Variable".

[0075] En un proceso de composición constante, los reactivos que se consumen por la deposición de CaP en los implantes se añaden semicontinuamente de nuevo a la solución de deposición durante todo el proceso de recubrimiento. La adición de reactivos se realiza en base a la caída del pH que corresponde a la precipitación de CaP de la solución. Por tanto, la cantidad de reactivos de proceso que se vuelven a añadir a la solución de deposición se convierte en un sustituto de la cantidad de HA depositada sobre los implantes. Sin pretender ceñirse a la teoría, las ecuaciones que calculan la composición del "valorante" (las soluciones que se vuelven a añadir al recipiente de deposición en respuesta a un cambio de pH inducido por la precipitación de CDHA) pueden ser:

• TCaNO3=(Nb) (WcaNoa) (10 - x) Ceff

• TP = (Nb) (Wpo4) 6 Ceff

• TNaCl=(Nb) (WNaCl)-(20 - 2x) Ceff

• TKOH=(Nb) (Wkoh) (14 - 2x) Ceff

donde Ceff es igual a los moles de CaP precipitados por litro de titulante añadido y x es el coeficiente no estequiométrico en CDHA, Nb = número de buretas que agregan titulantes a la solución y W es la concentración de reactivos en la solución sobresaturada.

[0076] En el proceso de composición variable, se permite que las fuerzas impulsoras químicas para la precipitación caigan de sus iniciales condiciones en una cantidad que mantiene un alto intervalo de fuerza de accionamiento en lugar de una alta constante de fuerza de accionamiento como se logra por el proceso de composición constante. Cuando se alcanza el límite bajo de fuerza motriz por el agotamiento de una fracción de los reactivos de recubrimiento por precipitación de CaP de la solución, la solución de recubrimiento se descarta y se agrega una nueva solución de recubrimiento al recipiente del proceso de deposición. Una realización del proceso de composición variable utiliza la relación cuantitativa entre el cambio en el pH de la solución y la cantidad y composición de CaP que precipita de la solución de revestimiento. Esta relación se puede utilizar para determinar cuándo desechar las soluciones de recubrimiento y reemplazarlas con una solución nueva, así como para determinar el punto final predeterminado del proceso en donde se han alcanzado los pesos de recubrimiento de CaP. La cantidad de tampón se selecciona para disminuir la reducción de pH que acompaña a la precipitación de CaP mientras permite que el pH se reduzca lo suficiente como para permitir el uso del cambio de pH como diagnóstico interno del proceso. En algunas realizaciones, las mediciones de pH se pueden realizar de forma intermitente en lugar de continuamente. Las velocidades de recubrimiento aumentan en tiempos de secuencia de deposición más bajos con un mayor número de secuencias de recubrimiento. En algunas realizaciones, las soluciones de revestimiento de HA y OCP carecen de carbonato, lo que puede ayudar con el uso del pH como monitor o control del proceso durante la formación del revestimiento.

[0077] Sin pretender estar limitado por la teoría, se cree que las reacciones a proceder por la estequiometría indicada en la Tabla 2.

Tabla 2. Estequiometría para Procesos HA y OCP

[0078] Como se muestra en la Tabla 2, la precipitación de fosfato de calcio se acompaña de un descenso en concentraciones de calcio y fosfato, y una disminución en el pH. Estos cambios en la concentración y el pH dan como resultado una reducción del grado de sobresaturación a medida que avanza la reacción, junto con una disminución de la velocidad de deposición.

[0079] La relación entre el pH y la cantidad de precipitado es escalable para diferentes volúmenes de solución. Esta relación entre el cambio de pH y la cantidad de fase precipitada se puede utilizar como monitor de proceso para asegurar que se forma una cantidad predecible de precipitado. El pH de la solución sobresaturada se puede controlar para determinar la extensión del recubrimiento que ha tenido lugar. En algunas realizaciones, el sustrato se pone en contacto con la solución hasta que uno o más de la concentración de calcio, la concentración de fosfato y el pH disminuyen a un nivel predeterminado.

[0080] Aunque las tasas de nucleación, tasas de crecimiento, y las fuerzas de conducción relativos para SoDOCP y SoDHA cambian a medida que se precipitan como fosfato de calcio, se desarrolló un proceso para minimizar los cambios en estos valores como producto de precipitación. El proceso utilizado para recubrir los implantes fue un proceso de composición variable. Como se usa en este documento, un proceso de composición variable se refiere a un proceso que permite el cambio en las variables termodinámicas en el transcurso del proceso. En el proceso de composición variable descrito en este documento, los implantes pueden recubrirse con múltiples lotes de solución, permitiendo que las concentraciones de iones y el pH caigan solo a un nivel predeterminado durante cada una de las iteraciones. Para reducir el alcance de los cambios de concentración, se utilizaron múltiples deposiciones secuenciales, comprendiendo cada secuencia de deposición poner en contacto el implante ortopédico con una solución nueva. El cambio de pH asociado con la deposición puede reducirse tamponando la solución con un tampón, como el tampón TRIS.

[0081] En algunas realizaciones, se realizaron tres deposiciones secuenciales. Para un proceso de deposición secuencial de tres, los cambios de concentración durante cada secuencia de deposición se reducen en dos tercios en comparación con una secuencia de deposición. En algunas realizaciones, solo se realiza una secuencia de deposición. En algunas realizaciones, se realizan 2 o 3 secuencias de deposición. Se pueden realizar secuencias de depósito de 1 a 10, 2 a 10, 3 a 10, 1 a 5, 2 a 5 o 3 a 5. En algunas realizaciones, el número de secuencias de deposición empleadas depende de la relación entre el área de la superficie del implante y el volumen en el recipiente de recubrimiento. Las relaciones de superficie/volumen de implante más grandes pueden corresponder con un número mayor de secuencias de recubrimiento más cortas. Las relaciones de área superficial/volumen más bajas pueden corresponder con menos secuencias de mayor duración por secuencia. La combinación de la amortiguación del pH y la renovación de las soluciones minimiza el cambio en las fuerzas impulsoras termodinámicas y puede ayudar a asegurar que se produzca la misma fase de fosfato de calcio durante todo el proceso de deposición.

[0082] El tiempo total de contacto con la composición de deposición de solución de acuerdo con el método de la invención típicamente es de aproximadamente 30 minutos o más. El tiempo de contacto total preferiblemente es de aproximadamente 8 horas o menos. Más preferiblemente, el sustrato biocompatible se somete a múltiples tiempos de contacto de secuencia de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora, aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas, aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 1 hora, aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 2 horas o menos, aproximadamente 1 hora o menos, o aproximadamente 30 minutos o menos. En general, los tiempos de contacto totales más largos y las secuencias de recubrimiento más cortas proporcionan mayores espesores del recubrimiento de hidroxiapatita bioactiva. Además, el tiempo de contacto depende del número de sustratos bioactivos que se recubren en cualquier momento.

[0083] En algunas realizaciones, la relación entre el peso de precipitado y el cambio en el pH se utiliza para monitorizar la progresión del proceso de SoDHA. En realizaciones adicionales, la relación entre el peso del precipitado y el cambio en la concentración de calcio y/o fosfato se puede utilizar para controlar la progresión del proceso SoDHA. En otras realizaciones, el proceso se realiza durante una cantidad de tiempo predeterminada y no se controlan el pH, la concentración de calcio y la concentración de fosfato.

[0084] Del mismo modo, en algunas realizaciones, la relación entre el peso de precipitado y el cambio en el pH se usa para monitorizar la progresión del proceso de SoDOCP. En realizaciones adicionales, la relación entre el peso del precipitado y el cambio en la concentración de calcio y/o fosfato se puede utilizar para controlar la progresión del proceso SoOCP. En otras realizaciones, el proceso se realiza durante una cantidad de tiempo predeterminada y no se controlan el pH, la concentración de calcio y la concentración de fosfato.

[0085] En algunas realizaciones, un fluido supercrítico se puede emplear para secar recubrimientos de SoDHA. Este proceso incluye el desplazamiento del agua de un revestimiento con un disolvente orgánico seguido de la extracción con fluido supercrítico. Después de la formación del revestimiento SoDHA, el intercambio de disolvente orgánico se realiza sumergiendo los artículos revestidos en el disolvente orgánico durante un período de tiempo predeterminado. Después del desplazamiento del disolvente orgánico en el revestimiento, el artículo revestido se coloca en un recipiente donde se introduce un fluido supercrítico. A continuación, el recipiente se despresuriza a la atmósfera mientras se mantiene la temperatura por encima de la temperatura crítica del fluido supercrítico. De esta forma, el fluido supercrítico se despresuriza directamente de un estado supercrítico a un gas, lo que evita la creación de fuerzas capilares de líquido que pueden provocar grietas.

[0086] En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es un alcohol. Por ejemplo, el disolvente orgánico puede ser metanol, etanol o isopropanol. En algunas realizaciones, el fluido supercrítico es CO2 supercrítico (scCO2).

[0087] Además, en algunas realizaciones, los revestimientos SoDHA pueden estar expuestos a condiciones de re precipitación hidrotermales. Después de la formación del revestimiento SoDHA, los revestimientos se pueden colocar en una solución de fosfato y calentarse. Este tratamiento hidrotermal se puede realizar a temperaturas de aproximadamente 50°C a aproximadamente 350°C, aproximadamente 60°C a aproximadamente 350°C, aproximadamente 70°C a aproximadamente 350°C, aproximadamente 80°C a aproximadamente 350°C, aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C, aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C, aproximadamente 70°C a aproximadamente 150°C, aproximadamente 80°C a aproximadamente 150°C, aproximadamente 50°C a aproximadamente 99°C, aproximadamente 60°C a aproximadamente 99°C, aproximadamente 70°C a aproximadamente 99°C, aproximadamente 80°C a aproximadamente 99°C, aproximadamente 50°C a aproximadamente 95°C, aproximadamente 60°C a aproximadamente 95°C, aproximadamente 70°C a aproximadamente 95°C, aproximadamente 80°C a aproximadamente 95°C, aproximadamente 50°C a aproximadamente 90°C, aproximadamente 60°C a aproximadamente 90°C, aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C, aproximadamente 80°C a aproximadamente 90°C, aproximadamente 50°C a aproximadamente 85°C, aproximadamente 60°C a aproximadamente 85°C, aproximadamente 70°C a aproximadamente 85°C, aproximadamente 80°C a aproximadamente 85°C, aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C, o aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C. Los revestimientos se pueden calentar durante tiempos de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, aproximadamente 30 minutos. minutos a aproximadamente 4 horas, aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas, o aproximadamente 2 horas.

[0088] Los métodos descritos en el presente documento maximizan la cantidad de material que crece sobre el sustrato, y reducen al mínimo la cantidad que acrece sobre la superficie a partir de material homogéneamente precipitado en suspensión. Además, estos métodos proporcionan una tasa de deposición predecible y controlada, producen películas con alta adherencia y cohesión, y producen una microestructura uniforme que se degrada uniformemente sin liberación de partículas. Las velocidades de deposición predecibles permiten lograr fácilmente espesores de película específicos. Los métodos también proporcionan una cobertura adecuada de estructuras porosas y son adecuados para diversas geometrías de implantes.

Definiciones

[0089] Tal como se usa en el presente documento, la sobresaturación relativa de un producto se define por la siguiente ecuación: S = [IAP/Ksp]1/v, donde IAP es la actividad iónica del producto, Ksp es la solubilidad constante del producto, y v es el número de iones en la fórmula unitaria del producto.

[0090] Como se usa en el presente documento, el cambio de energía libre de Gibbs (dG) asociado con un cambio de fase se define por la siguiente ecuación: dG = RT/v *ln[IAP/Ksp], donde R es la constante universal de los gases, T es temperatura absoluta, IAP es la actividad iónica del producto, Ksp es la constante de solubilidad del producto y v es el número de iones en la fórmula unitaria del producto.

[0091] Como se usa en este documento, en relación de supersaturación S, es igual a (IAP/Ksp)1/v.

[0092] Como se usa en este documento, la precipitación homogénea o nucleación homogénea se refiere a la nucleación de una fase sólida a partir de una solución sobresaturada que no implique una superficie exterior, resultando en una solución de revestimiento turbia sobresaturada.

[0093] Como se usa en este documento, la precipitación heterogénea o nucleación heterogénea se refiere a la nucleación de una fase sólida en una fase de impureza a partir de una solución sobresaturada que está sustancialmente libre de turbidez durante el proceso de deposición.

[0094] Como se usa en este documento, "fosfato octacálcico" o "OCP" se refiere a un fosfato de calcio que tiene la fórmula Ca8(HPO4)2(PO4)4.

[0095] Como se usa en este documento, sobresaturada se refiere a una solución en donde un soluto se concentra más allá de equilibrio. Cuando la concentración está por encima del punto de saturación, se dice que la solución está sobresaturada.

[0096] Como se usa en este documento, in vitro, en referencia a estudios de disolución, medios en una solución salina tris tamponada a pH 7,4, como se describe en ASTM F1926.

Ejemplo 1 (para fines de referencia) - Activación de CoCr por deposición de capas atómicas de películas TÍO2

[0097] Las películas de TO2 se prepararon en superficies de granallado CoCr por Beneq (Helsinki, Finlandia) mediante deposición de capa atómica. Las películas se produjeron a partir de precursores de TiCl4 y H2O. Las películas amorfas se produjeron a 90°C y las películas cristalinas (Anatasa más Rutilo) se produjeron a 200°C. Las películas se activaron con hidróxido, de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 3 (4 h, 5M NaOH, 60°C). Se evaluaron películas amorfas de 500, 200, 100 y 50 nm (500A, 200A, 100A y 50A) y películas cristalinas de 500 y 200 nm (500°C, 200°C) para determinar su capacidad para formar recubrimientos de hidroxiapatita de acuerdo con la SoDHA. método usando concentraciones nominales, como se describe adicionalmente en los Ejemplos 5 y 6.

[0098] El peso del recubrimiento de HA para las muestras varió de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 8 mg, como se muestra en la Figura 1. Tanto las películas amorfas como las cristalinas pudieron nuclear HA después activación por base fuerte. Los experimentos de revestimiento mostraron que la deposición se produjo para el óxido de titanio cristalino depositado, pero a velocidades más bajas que las observadas para el óxido de titanio amorfo o cristalino grabado con NaOH.

[0099] Una imagen de microscopía electrónica de barrido (SEM) de la película amorfa activada de 200 nm de espesor, antes del revestimiento de HA se muestra en la Figura 2. Una imagen SEM de la película cristalina activada de 200 nm de espesor, antes del revestimiento de HA en se muestra en la Figura 3. La topografía característica de titanato era evidente en películas amorfa. Las películas preparadas de más de 100 nm de espesor mostraron colores de interferencia después del tratamiento con hidróxido.

[0100] Los espectros de difracción de rayos X en ángulo se obtuvieron (XRD) para los recubrimientos de titanio amorfos y cristalinos a 200 nm de espesor y 500 nm de espesor antes y después de la activación con NaOH. Los espectros de XRD para las películas amorfas se muestran en la Figura 4. Los espectros de XRD para las películas cristalinas se muestran en la Figura 5.

Ejemplo 2 (con fines de referencia) - Formación electrolítica de películas de TiO2 en una aleación de CoCr

[0101] Se preparó una solución de electrolito de 0,05 M TiCl4 y 0,25 M H2O2 en un disolvente mixto de metanol/agua (3/1 vol%). El pH de la solución se fijó entre 0,9 y 1,0. Todos los productos químicos eran de grado ACS. Para preparar la solución de electrolito, se añadió lentamente TiCl4 al disolvente, seguido de H2O2. Durante la adición de H2O2, se observó un cambio de color inmediato de transparente a color naranja oscuro, lo que indica la formación de un peroxocomplejo. Los electrolitos se almacenaron a aproximadamente 4°C después de la preparación y la medición del pH y, si fuera necesario, el ajuste del pH. La electrodeposición se realizó galvanostáticamente hasta la densidad de carga deseada. La temperatura se fijó mediante un criostato a 0°C. Se creó un programa Labview casero (que controla una fuente de alimentación Xantrex XDC 300-20) para controlar la densidad de carga de corriente mientras se registran las curvas de voltaje-tiempo. La densidad de carga aplicada se fijó en el intervalo de 2,5 C/cm2 a 40 CC/cm2. La densidad de corriente se varió entre -50 mA/cm2 y -50 mA/cm2.

[0102] Buena uniformidad de la película se obtuvo en 0,05 M TÍCI4, 0,5 MH2O2 en una mezcla de metanol mezclado/agua (3:1 vol%) disolvente (pH=0,97). Se produjo un buen crecimiento a -1,1 V durante 1 hora a 60°C. La Figura 6 es una imagen SEM que muestra un recubrimiento de titanio electrodepositado en estas condiciones sobre un sustrato de CoCrMo.

Ejemplo 3 (para fines de referencia) - Activación de superficie de titanio

[0103] Los discos Ti6-4 de 1 pulgada de diámetro recubiertos con revestimiento de metal poroso DePuy Gription se limpiaron y activaron por los siguientes pasos. Los discos se colocaron en un recipiente con agua de ósmosis inversa (RO) y detergente alcalino durante 15 min con un sonicador 2 veces. A continuación, los discos se colocaron en un recipiente con solo agua RO durante 15 minutos con un sonicador 2 veces. Se colocaron 4 discos en un vaso de precipitados de 500 mL y se agregaron 200 mL de NaOH 5M. Los discos se colocaron en un contenedor secundario y se colocó una tapa suelta sobre la parte superior del vaso de precipitados. La temperatura del vaso de precipitados se ajustó a 60°C y se mantuvo durante 4 horas. Las mesas se sacaron del vaso de precipitados y se aclararon en agua RO en un sonicador durante 15 minutos 4 veces. Los discos se dejaron secar en una estufa a 60°C durante la noche. No se encontró ningún efecto del tratamiento térmico de esta capa de activación sobre la tendencia a promover la nucleación y el crecimiento de los recubrimientos de CaP en los métodos descritos en el presente documento, y los ejemplos descritos a continuación se realizaron sin tratamiento térmico de la superficie activada. Los experimentos de recubrimiento mostraron que se produjo deposición para el titanio cristalino, pero a velocidades más bajas que las observadas para el titanio amorfo grabado con NaOH.

Ejemplo 4: Preparación de solución stock

[0104] Soluciones de concentrado y de existencias de recubrimiento de HA de discos de 1 pulgada de diámetro en un recipiente de 1 L se prepararon por los siguientes pasos.

[0105] Se preparó una solución de Ca 36 mM. Se obtuvo una botella limpia de 2 litros y se colocó una barra de agitación magnética en la botella. Se pesaron 8,50194 g de Ca(NO3) y se vertieron en la botella de 2 litros. La botella se purgó con argón durante 3-5 minutos. Se agregaron a la botella 1000 ml de agua desionizada (DI) con una resistividad de 18 MQ o superior. La botella se colocó en una placa de agitación y su contenido se agitó hasta que el Ca(NO3) se disolvió completamente. La solución se filtró usando un filtro de vacío de cultivo celular de 0,22 pm (Corning, volumen de embudo, 1000 ml; receptor: 90 mm; tamaño de poro: 0,22 um; PES, n°: 431098).

[0106] Se preparó una solución de fosfato de 40 mM (Pi). Se obtuvo una botella limpia de 2 litros y se colocó una barra de agitación magnética en la botella. Se pesaron 5,444 g de KH2PO4 y se vertieron en la botella de 2 litros. Se pesaron 19,0387 g de Tris y 273,675 g de NaCl y se añadieron a la botella. La botella se purgó con argón durante 3-5 minutos. Se añadieron 898,1 ml de agua DI 18 Mq o superior. Usando una pipeta manual, se añadieron a la botella 5,8 ml de 6N HCl. La botella se colocó en una placa de agitación y se agitó hasta que el Tris, NaCl y KH2PO4 se disolvieron completamente. El volumen final de la solución fue de 1 litro y el pH de la solución fue de aproximadamente 8,23 a 25°C. Si es necesario, el pH puede ajustarse a este valor usando HCl o NaOH. La solución se filtró usando un filtro de vacío de cultivo celular de 0,22 um (Corning, Volumen de embudo, 1000 ml; Receptor: 90 mm; Tamaño de poro: 0,22 um; PES, N°:431098).

[0107] Se preparó 495,3 ml de una solución madre de Ca 2,0787 mM. La solución de calcio 36 mM preparada previamente se colocó en una placa de agitación y se agitó durante cinco minutos. Se purgó una botella limpia de 1 litro con argón. Se añadieron 28,6 ml de solución de calcio 36 mM usando una pipeta. Se añadieron 466,7 ml de agua DI 18 MQ o superior.

[0108] Se preparó 500 ml de 2,5690 mM de solución madre de Pi. La solución de fosfato 40 mM preparada previamente se colocó en una placa de agitación durante cinco minutos. Se purgó una botella limpia de 1 litro con argón. Se añadieron 32,112 ml de solución de fosfato 40 mM usando una pipeta. Se añadieron 467,888 ml de agua 18 MQ o DI superior.

[0109] Se preparó una solución de Ca de 1,7792 mM. La solución de calcio 36 mM preparada previamente se colocó en una placa de agitación y se agitó durante cinco minutos. Se purgó una botella limpia de 1 litro con argón. Se mezclaron 36 mM de solución de calcio y 18 MQ DI de agua para lograr la concentración deseada.

[0110] Se preparó una solución Pi de 500 mL de 2,2262 mM. La solución de fosfato 40 mM preparada previamente se colocó en una placa de agitación durante cinco minutos. Se purgó una botella limpia de 1 litro con argón. Se mezclaron una solución de fosfato 40 mM y agua DI 18 MQ para lograr la concentración deseada.

Ejemplo 5: El recubrimiento HA por deposición de solución en el recipiente de 1L

[0111] Se recubrieron cupones de titanio revestidos de metal poroso de 1 pulgadas de diámetro. Se proporcionó una cubierta para un recipiente con camisa de 1L para permitir un gas de cubierta de Ar durante el proceso de deposición. Se añadieron 500 ml de solución madre de fosfato de 2,569 mM preparada de acuerdo con el Ejemplo 4 en el recipiente con camisa de 1 L, y el recipiente se colocó en una placa con barra de agitación. La barra de agitación se encendió a 200 rpm. A continuación, se vertieron en el recipiente 495,3 ml de solución madre de Ca 2,0787 mM, preparada según el Ejemplo 4. El volumen total a 25°C fue de 1 L debido a la expansión de volumen asociada con la dilución de NaCl. El pH de la solución fue 7,68 y el dG calculado (OCP) fue aproximadamente 3,25 y el dG (HA) fue aproximadamente 8,24. Los SS relativos para OCP y HA fueron aproximadamente 3,3 y 22,5 respectivamente al inicio del proceso de recubrimiento. Se hizo circular un baño de agua caliente a través del recipiente encamisado y se dejó que la solución alcanzara los 47°C. La temperatura se controló dentro de 0,5°C. Los sensores de temperatura se calibraron con un RTD rastreable por NIST. Los discos grabados (activados) se colocaron en dispositivos que permitían que los discos se suspendieran en el recipiente con camisa de 1 L. Después del recubrimiento, los discos se movieron a un primer recipiente de agua DI y se dejaron en remojo durante 1 minuto. A continuación, los discos se movieron del primer recipiente a un segundo recipiente de agua desionizada y se dejaron en remojo durante 1 minuto. Luego, los discos se movieron del segundo recipiente a un tercer recipiente de agua desionizada y se dejaron en remojo durante 1 minuto. Después de remojar, los discos se trasladaron a una bandeja de 6 pocillos y se colocaron en un horno a 60°C para que se secaran durante 60 min.

Ejemplo 6: Validación del proceso a escala completa

[0112] El proceso nominal descrito en el Ejemplo 5 se repitió usando un sistema de "escala completa" que se muestra en la Figura 7. El sistema a escala completa está diseñado para revestir hasta 40 copas acetabulares o 16 vástagos de cadera en una ejecución de revestimiento único de una o más secuencias de revestimiento. Se realizaron una serie de ejecuciones de recubrimiento utilizando los vástagos de cadera estándar DePuy TriLock BPS o los vástagos de cadera modificados para aceptar cupones de una pulgada de diámetro (que se muestran en la Figura 19) y se realizaron en límites de proceso nominales y y -. Los límites del proceso se definieron como y - 2% de las concentraciones de Ca y Fosfato y - 0,06 unidades de pH. Los revestimientos se caracterizaron por varios métodos como se describe en los ejemplos.

Ejemplo 7: Recubrimiento de OCP por deposición en solución

[0113] Se repitió el proceso de 1L descrito en el Ejemplo 5, excepto por las siguientes modificaciones. Una solución de Ca 1,7779 mM se utiliza en lugar de la solución 1,0284mM Ca, y una solución Pi de 2,2262 mM se utiliza en lugar de la solución Pi 1,2730mM. El pH de la solución de Pi fue tal que después de combinar las soluciones de Ca y P i, la solución resultante tuvo un pH de 7,000. El proceso de recubrimiento se repitió usando diferentes tiempos de deposición total para generar los pesos de recubrimiento experimentales que se muestran en la Figura 11. Las muestras se caracterizaron por XRD como se describe en el Ejemplo 11.

Ejemplo 8: Uso de dpH como un m onitor de proceso

[0114] Se midieron el pH y la masa del precipitado monitoreado para el proceso SoDHA descrito en el Ejemplo 5 a valores nominales, el proceso SoDHA descrito en el Ejemplo 5 a valores nominales sin tris, el proceso SoDHA descrito en el Ejemplo 5 a valores nominales con 5 mM, el proceso OCP descrito en el Ejemplo 7 y el proceso de OCP descrito en el Ejemplo 7 con tris 5 mM. La relación entre el pH y la cantidad de precipitado es escalable a diferentes volúmenes de solución y concentraciones de tampón utilizando un software de termodinámica de solución como versión 1.0.3 "Chemist" de Micromath Scientific Software, 9202 Litzsinger Road Saint Louis, Missouri 63144. Esta relación entre el cambio en el pH y la cantidad de fase precipitada se pueden utilizar como un monitor de proceso para verificar que se forma una cantidad diana de precipitado. Se construyó una calculadora de hoja de cálculo basada en las relaciones resumidas en la Tabla 2 para calcular las concentraciones y actividades de los reactivos en función de la cantidad de fase CaP precipitada. Las fases de CaP que pueden modelarse con esta calculadora incluyen HA estequiométrica, OCP estequiométrica, CDHA no estequiométrica y mezclas de HA o CDHA con OCP. Para cada incremento de la fase de CaP precipitada, las concentraciones reducidas de reactivo se introdujeron en Chemist, que calcula el pH del sistema en función del tipo de tampón y los niveles que se analizan. La Figura 11 muestra gráficos predichos vs experimentales de pH como una función de mg totales precipitados de CaP compuesto por:

1) CDHA de fórmula Ca10-x(PO4)6-x(HPO4)x(OH)2-x con x = a 1,0

a) sin tampón TRIS

b) con tampón TRIS 5 mm

2) Una mezcla de 80% OCP y 20% CDHA con x = 1,5 con TRIS 5 mM.

[0115] Los valores experimentales en esta trama se han tomado de muestras preparadas de acuerdo con los Ejemplos 5 y 7.

Ejemplo 9: Caracterización de recubrim iento HA

[0116] La Figura 8 muestra una imagen de microscopio electrónico de barrido (SEM) de disco de titanio plano SoDHA HA revistió a 15000x aumento. Las Figuras 9 y 10 muestran imágenes de microscopio electrónico de barrido (SEM) de una estructura de crecimiento interno poroso revestida con SoDHA HA (Gription) con un aumento de 100x y 400x, respectivamente. Se ve que el recubrimiento de HA era continuo sobre la superficie del disco.

[0117] La Figura 12 muestra el efecto de sustratos que tienen varias áreas superficiales (mm2) sobre la velocidad de deposición (mg/h) a dG, temperatura y grado de agitación fijos. Los materiales se recubrieron con HA a valores nominales en el sistema de deposición a escala completa, usando condiciones nominales como se describe en el Ejemplo 5. Puede verse que la tasa de recubrimiento disminuyó a medida que aumentaba el área superficial. Esta tendencia se puede utilizar para estimar el tiempo de recubrimiento basándose en el área de la superficie de un sustrato dado.

[0118] La densidad de granel HA y OCP son similares a aproximadamente 3,1 g/cm3 Los depósitos de HA preparados a valores nominales de acuerdo con el Ejemplo 5 pesaban 7 mg en cupones planos, tenían un área de superficie de 5,07 cm2 y tenían un espesor de aproximadamente 7 micrones, correspondiente a una densidad real de aproximadamente 1,97 g/cm3 y una porosidad de aproximadamente 36%.

[0119] La Figura 13 es un gráfico que muestra la tasa de recubrimiento a varios valores iniciales de dG para la formación de películas de OCP según el Ejemplo 7. Se puede ver que la correlación entre dG y la tasa de recubrimiento aumentó a 47°C en comparación con 48°C. Sin pretender ceñirse a la teoría, se cree que esta tendencia es una consecuencia de la disminución de las tasas de deposición a valores altos de dG debido a la precipitación en la solución más que en el implante.

Ejemplo 10: Caracterización de proceso de escala completa

[0120] El recubrimiento preparado de acuerdo con el proceso del sistema a gran escala del Ejemplo 5 en valores de límite nominal y de procesos se reunió con las siguientes especificaciones:

peso del revestimiento: 0,08 a 0,12 mg/mm2 de superficie proyectada

% cristalino HA por análisis de Rietveld: >70%

% de fosfato de calcio amorfo: < límite de detección por DSC, como se describe en el Ejemplo 14.

[0121] Parámetros de tamaño de cristalito de DRX:

1/p (200) 1,63 -0,13

1/p (002) 4,15 - 0,10

1/p (210) 1,5 -0,10

[0122] Adherencia a la tracción según se determina de acuerdo con ASTM F1147 (medida en plano pulido con chorro de arena): > 68 MPa relación Ca/P: 1,39 a 1,65

[0123] Figuras 14-18 resumen los datos obtenidos del sistema a escala completa evaluado en condiciones nominales y límite de proceso. En todos los casos, las barras de error son iguales a 3 desviaciones estándar de los datos.

[0124] La Figura 14 muestra la relación Ca/P para materiales revestidos de HA preparados por deposición en el sistema a escala completa de acuerdo con el Ejemplo 6 en los límites nominales y del proceso. La relación Ca/P se determinó mediante métodos químicos húmedos. "NIST" se refiere a hidroxiapatita estándar del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología.

[0125] La Figura 15 muestra la cristalinidad de los recubrimientos determinada por XRD para materiales recubiertos de HA preparados por deposición en el sistema a escala completa de acuerdo con el Ejemplo 6 a límites nominales y de proceso. La cristalinidad se determinó basándose en áreas bajo picos de difracción seleccionados en el recubrimiento y se comparó con las mismas áreas de pico en el estándar NIST altamente cristalino. El balance de material no informado no es amorfo como se encuentra en los depósitos de PSHA. Los valores de cristalinidad inferiores al 100% reflejan el tamaño de grano fino de las películas y el hecho de que los límites de grano están desordenados y no contribuyen mucho a las áreas de pico difractadas. El contenido amorfo se determina mediante DSC.

[0126] La Figura 16 muestra el porcentaje de HA como material cristalino de todo el material cristalino en los sustratos revestidos de HA preparados por deposición en el sistema a escala completa según el Ejemplo 6. En otras palabras, es una medida de la pureza de fase de las películas.

[0127] La Figura 17 muestra la adherencia por tracción determinada por ASTM F1147 de películas de HA preparadas por deposición en el sistema a escala completa de acuerdo con el Ejemplo 6.

[0128] La Figura 18 muestra la adhesión por cizallamiento determinada por ASTM F1044 de películas de HA preparadas por deposición en el sistema de escala completo de acuerdo con el Ejemplo 6.

Ejemplo 11 -XRD Caracterización

[0129] En este ejemplo, SoDHA HA preparado por deposición en el sistema de escala completa de acuerdo con el ejemplo 6 y revestimientos de SoDOCP preparados según el Ejemplo 7, se caracterizaron por XRD. Se utilizaron las condiciones nominales para preparar ambos revestimientos.

[0130] Los discos de titanio (1" de diámetro) se procesa en los accesorios mostrados en la Figura 19. Estos accesorios se fabricaron a partir del tamaño 7 y 8 de la cadera implantes madre Depuy Tri-Lock de BPS, y se llevan a cabo los discos en los agujeros empotrados con acero inoxidable conjunto de tornillos.

[0131] Los discos (y accesorios) se activaron de acuerdo con el Ejemplo 3, excepto que se usó NaOH 2,5 N a 45°C durante 4 horas antes de revestir en el aparato de proceso de la escala completa. Un total de 16 discos planos se recubrieron en 8 accesorios que utilizan dos horas secuencias de recubrimiento.

[0132] Se analizaron cuatro discos como revestidos. Los gráficos de XRD superpuests, (Figuras 20A y 20B) muestran que el recubrimiento de HA es HA de fase pura (dentro de los límites de detección del equipo de rayos X) y el recubrimiento de HA tenía una gran textura en la orientación de cristal (002). La Figura 20B muestra el pico de 25 a 27°20 . Se midieron los escaneos XRD superpuestos para los discos SoDHA HA recubiertos con el fondo calculado y eliminado usando software Panalytical X' Pert. También se observa que estas observaciones son consistentes con discos activados bajo una exposición más agresiva a NaOH de 5N y 60°C.

[0133] Los polvos de SoDHA HA raspados se analizaron mediante XRD de polvo usando análisis de Rietveld, como se muestra en la Figura 21A. Se tuvo cuidado de raspar el material de HA revestido hasta el sustrato de Ti sin generar una contaminación excesiva de Ti en el polvo. Debido a la masa relativamente baja (6-8 mg) de polvo en cada uno de los sustratos planos revestidos, era deseable raspar 6 sustratos para obtener aproximadamente 15 mg de polvo de SoDHA. La masa de SoDHA y el estándar de cuarzo mezclados como estándar interno se presentan en la Tabla 3. Las exploraciones XRD compiladas (1 polvo, 3 repeticiones) se muestran para SoDHA HA en la Figura 21A.

Tabla 3:% en peso calculado de cuarzo y SoDHA HA en polvo preparado

[0134] Los resultados presentados en la Tabla 4 muestran un contenido de HA cristalino medido del 80,28%. Se observa que el pico de fosfato de octacalcio (OCP) de intensidad 100% (010) que se produce a 4,72 °20 en un polvo orientado al azar no se observó en ninguna de las trazas de XRD de polvo de SoDHA HA. Por lo tanto, se concluye que hay poco o ningún OCP en los polvos de SoDHA HA raspados, y cualquier OCP calculado por el modelo de Rietveld es probablemente un artefacto de la curva de fondo de XRD en ángulos cercanos a 3°20 (Figura 21B).

Tabla 4: Composición cristalográfica del análisis de Rietveld

[0135] La Tabla 5 muestra los valores 20° medidos, junto con las intensidades relativas de los diversos picos, como se determina usando XRD de las muestras de HA. Se calculó y eliminó el fondo utilizando el software Panalytical X'Pert. Los índices de pico XRD para polvo HA estándar (número de PDF 09-0432) se insertan como referencia. La intensidad relativa de cada pico se calculó como un porcentaje del pico más intenso en la exploración. Se observa que no todos los picos publicados en los datos de NIST SRM se observaron en el revestimiento de SoDHA HA como revestido debido a la orientación preferida del revestimiento. También se observa que el pico de intensidad de 100% en un polvo orientado al azar es el pico (211), que se producen a 31,76°20 (datos NIST SRM 2910a publicados), mientras que el pico de intensidad 100% observado para como discos SoDHA HA revestidos en el pico (002) (y también el pico (004) a 53,14°20) que se produce a 25,89°20 (Figura 22). El aumento de intensidad del pico (002) indica cristales muy orientados ortogonales al plano (002).

Tabla 5: Picos SoDHAXRD

[0136] Las muestras de SoDHA estaban determinadas a tener el tamaño medio de cristalitos mostrados en la Tabla 6.

Tabla 6: Tamaños de cristales de SoDHA

[0137] Una superposición de espectro de XRD de los recubrimientos de OCP se muestra en la Figura 23. La Tabla 7 muestra el valor 20° medido, junto con el intensidad relativa de cada pico después de que se calculó y eliminó el fondo. La intensidad relativa de cada pico se calculó como un porcentaje del pico más intenso en la exploración.

Tabla 7: Picos de XRD de SoDOCP OCP

[0138] Se observa que el pico de intensidad de 100% en un polvo orientado al azar es el pico (010), que se produce a 4,72°20 (datos JCPDS 00-026-1056 publicados), mientras que el pico de intensidad 100% observado para discos recubiertos de SoDHA OCP es el pico (002) que se produce a 26,00°20 . El aumento de la intensidad del pico (002) (y también el pico (004) a 53,5°20) indica cristales altamente orientados en el plano (002).

Ejemplo 12 - Caracterización FTIR

[0139] Se obtuvo espectro un FTIR del SoDHA HA preparado de acuerdo con el Ejemplo 5. El espectro de FTIR se muestra en la Figura 24.

Ejemplo 13 - Disolución

[0140] Las velocidades de disolución del recubrimiento SoDHA y de un material de referencia de hidroxiapatita NIST se determinó colocando las muestras en una solución salina tamponada con tris a pH 7,4 y midiendo el cambio en la concentración de calcio. La Figura 25 muestra los resultados de disolución para el recubrimiento SoDHA HA, y la Figura 26 muestra los resultados de disolución para el estándar NIST. Mientras que la muestra de NIST dejó de liberar calcio después de menos de dos horas, la muestra de SoDHA liberó calcio durante más de 20 horas sin una meseta de disolución clara.

Ejemplo 14 - Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

[0141] La Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) se ha investigado previamente para observar directamente, y medir cualitativamente la recristalización térmica de fases de fosfato de calcio amorfo en materiales de hidroxiapatita pulverizados por plasma. Se ha informado que el fosfato de calcio amorfo se recristaliza mediante una serie de reacciones exotérmicas que ocurren a diferentes temperaturas (dentro del intervalo de 500°C y 750°C) y con diferentes amplitudes que dependen de cambios en los parámetros de pulverización de plasma (p. ej., potencia del plasma, velocidad de alimentación, espesor del revestimiento, etc). Las reacciones se ven por el pico exotérmico a aproximadamente 500-550°C (la cristalización de regiones amorfas ricas en hidroxilo en el material), el pico exotérmico a aproximadamente 600-650°C (la difusión de iones hidroxilo en regiones empobrecidas de hidroxilo), y el pico exotérmico de aproximadamente 720 a 750°C (la cristalización de la fase oxiapatita).

[0142] En este ejemplo, DSC fue utilizada para observar cualesquiera transiciones de fase (p. ej., recristalización) que pueden ocurrir en materiales de fosfato/calcio de hidroxiapatita como consecuencia de las impurezas y/o fases amorfas en el calentamiento hasta 725°C.

[0143] Los polvos de SoDHA HA depositados en solución preparados según el Ejemplo 5 se rasparon de los cupones testigos de Ti64 planos. Cada material en polvo se probó un mínimo de 3 veces utilizando el DSC. Se utilizó el software de análisis Pyris DSC para medir las áreas de los picos y las posiciones de los picos (entre 550 y 710°C) para todas las muestras de polvo, y se calcularon las energías de recristalización resultantes (J/g).

[0144] El análisis de DSC de los polvos de SoDHA raspados de los cupones testigos de Ti recubiertos se muestra en la Figura 27, que no muestra picos exotérmicos discernibles al calentar.

[0145] En el área de interés, es decir, 550°C y 710°C, no había picos exotérmicos vistos en las curvas de calentamiento de DSC generados para polvos SoDHA raspados, lo que indica muy poca, o ninguna fase amorfa vidriosa. Según las curvas de DSC, había menos del 2% en peso de material vítreo amorfo en los polvos SoDHA probados. También se observó que los polvos SoDHA analizados usando DSC eran de un color gris que salía de la prueba, lo que indica que una pequeña cantidad de titanio se elimina de los sustratos al raspar y posteriormente se oxida durante la prueba DSC.

Ejemplo 15 - Estudio canino

[0146] El objetivo del estudio canino fue evaluar el efecto sobre la fijación del implante de recubrimientos de fosfato de calcio cuando se deposita sobre un implante poroso de titanio comercialmente disponible. El rendimiento de la fijación se evaluó probando la fuerza de expulsión de la interfaz del implante óseo y mediante el análisis histomorfométrico del crecimiento óseo hacia el interior, la aposición ósea y la consolidación ósea de la región del hueco. En este estudio, se comparó el rendimiento de los recubrimientos de fosfato de calcio con implantes porosos no recubiertos y el mismo implante poroso recubierto con un recubrimiento de hidroxiapatita de pulverización de plasma disponible comercialmente.

[0147] Los implantes fueron colocados en defectos cilíndricos creados en el hueso esponjoso de nueve perros de caza grandes, esqueléticamente maduros, de raza mixta. Se seleccionó un canino como modelo para la prueba, ya que la estructura ósea de los caninos se parece mucho al hueso humano. Los sitios de implantación seleccionados para este estudio proporcionan un gran volumen de hueso esponjoso. En este estudio se inscribieron un total de 9 perros. Los perros obtenidos de VBF (Madison, GA) se adquirieron de Antech, Inc. La raza de perro era mestizo. Los nueve perros tenían entre aproximadamente 1 y 3 años de edad en el momento de la inscripción y pesaban entre 25 y 31 kg. Todos los perros inscritos en el estudio eran machos intactos con la excepción de uno, que era hembra. Los nueve perros se consideraron sanos al llegar a VBF. El examen en SJTRI antes de la cirugía no reveló anomalías obvias.

[0148] Los efectos de estos revestimientos sobre la fijación del implante fueron evaluados tanto en separación de 1 mm y la línea a línea o ajustes exactos, ya que representan una gama de implante para escenarios de ajuste de hueso huésped que se encuentran en los procedimientos de reemplazo total de articulación en los seres humanos. Se crearon cuatro defectos por animal en el hueso esponjoso para crear regiones una al lado de la otra con un espacio radial de 1 mm entre la superficie recubierta porosa de los implantes de 6 mm de diámetro y el hueso huésped. Estos defectos se crearon bilateralmente en el húmero proximal y el fémur distal. Se crearon dos defectos adicionales por animal en el hueso esponjoso distal al primer defecto en el húmero, bilateralmente, para colocar un único implante con un ajuste de espacio radial de 1 mm. Esto se hizo debido a la limitación del número de sitios anatómicos adecuados para la implantación de implantes uno al lado del otro en este modelo.

[0149] Se usaron los siguientes artículos de prueba:

Gription™ con revestimiento SoDHA HA (versión HA del recubrimiento SoDHA) -10 mm de longitud y 11 mm de longitud, 6 mm de diámetro.

Gription™ con recubrimiento SoDHA OCP (versión de fosfato octacálcico del recubrimiento SoDHA) -10 mm de largo y 11 mm de largo, 6 mm de diámetro.

Gription™ sin recubrimiento (ejemplo de referencia) -10 mm de largo y 11 mm de largo, 6 mm de diámetro.

Gription™ Plasma Spray (spray de plasma de revestimiento HA; ejemplo de referencia) HA - 10 mm de longitud y 11 mm de longitud, 6 mm de diámetro.

[0150] Los animales en este estudio fueron manejados y mantenidos de acuerdo con los requisitos de la Animal Welfare Act. El cumplimiento se logró conforme a los estándares de la Guide for the Care and the Use of Laboratory Animals, ILAR, National Academy Press, revisada en 1996. Los animales fueron evaluados diariamente en cuanto a comportamiento, apariencia, micción, defecación, respiración, alimentación y movilidad.

[0151] Los perros se alojaron de acuerdo con AR020, Routine Care for Dogs. Jaulas en jaulas con recorridos de acero inoxidable, con aproximadamente 24 pies cuadrados de espacio en el piso. Los pisos se elevaron con pisos de malla expandida recubiertos de vinilo que eran removibles para saneamiento. Las jaulas se lavaron con manguera al menos una vez al día o con mayor frecuencia según fuera necesario para evitar la acumulación de excretas. Los animales pueden haber permanecido en su lugar durante la limpieza diaria con medidas tomadas para asegurar que los animales permanezcan secos. Todos los agentes de limpieza o desinfección utilizados en el vivero fueron designados como "Food Safe" del USDA y aprobados para su uso por el veterinario asistente.

[0152] El saneamiento de las jaulas y las salas de espera se realizó usando una lavadora a presión u otro agente aprobado cada 2-6 semanas (frecuencia basada en el control biológico). Los animales se sacaron de la jaula durante el saneamiento para evitar la exposición al agua caliente o soluciones desinfectantes. Todas las superficies de la jaula y la habitación se enjuagaron a fondo cuando se usaron soluciones desinfectantes.

[0153] Los animales se aclimataron según lo establecido por AR045, Quarantine, Acclimation, Stabilization, and Enrollment. La sección 6.1.4 de AR045 establece que "Los perros se obtienen de los distribuidores de Clase A del USDA y se mantienen para aclimatación durante aproximadamente 3 días. No se requiere cuarentena". Según AR045, los perros se obtuvieron de un solo proveedor y se alojaron por separado fuera del sitio. Los animales se mantuvieron durante al menos 2 días para la estabilización fisiológica antes del procedimiento de implantación quirúrgica.

[0154] De acuerdo con AR020, Routine Care for Dogs, los perros fueron alimentados con una cantidad adecuada para su peso y la actividad de acuerdo con los reglamentos del USDA and National Research Council. Todo el alimento se proporcionó en cuencos de acero inoxidable. Todos los animales no programados para un procedimiento se alimentaron al menos una vez al día. Los animales programados para un procedimiento se mantuvieron en ayunas 12-24 horas antes del procedimiento. No se consideró ningún contaminante conocido que interfiriera con la validez del estudio.

[0155] Los animales en este estudio tuvieron libre acceso a agua limpia y fresca según AR020, Routine Care for Dogs. No se consideró ningún contaminante conocido que interfiriera con la validez del estudio.

[0156] A todos los animales que se sometieron a procedimientos quirúrgicos se les administraron medicamentos anestésicos compatibles con AR006, Use of Sedatives, Analgesics and Anesthetics. Los animales recibieron los siguientes medicamentos en el momento del implante como se enumeran en las Tablas 8a-8c.

Tabla 8a: Medicamentos preoperatorios para todos los animales

Tabla 8b: Medicación intraoperatoria

Tabla 8c: Medicación posoperatoria

[0157] Todos los perros se monitorizaron durante la cirugía para el ritmo cardíaco, la respiración, la oximetría de pulso para la saturación de oxígeno, dióxido de carbono expirado, la temperatura corporal y electrocardiografía enfocada por la extremidad.

[0158] La extremidad anterior ipsilateral y miembro pélvico se prepararon y se cubrieron asépticamente para la cirugía. Se realizó una incisión cutánea de 10 cm en la cara craneolateral de la articulación del hombro que se extendía desde el omoplato hasta el tercio proximal del húmero. La hemorragia se controló con electrocauterio. La fascia superficial se incidió en el mismo plano. La cabeza acromial del músculo deltoides estaba socavada, movilizada y retraída caudalmente. Justo distal a la tuberosidad desde el redondo menor en la superficie plana craneolateral del húmero proximal, se utilizó un taladro a batería para colocar un pasador guía de 2,4 mm orientado en una dirección ligeramente proximal desde 90 grados a la superficie del hueso. La posición del pasador se evaluó por fluoroscopia. Se hicieron ajustes si era necesario. A continuación, se utilizó una guía de broca de clavija guía para colocar una segunda clavija guía de 2,4 mm paralela y 17 mm distal al primer clavo. A continuación, se utilizó una broca canulada de omoplato para sobretaladrar los pasadores guía proximales de 2,4 mm creando un defecto cilíndrico escalonado o escariado de 6/8 mm de diámetro y aproximadamente 24 mm de largo. Luego se utilizó una broca canulada de 8 mm para sobretaladrar el pasador guía distal de 2,4 mm para crear un defecto de aproximadamente 14 mm de profundidad. Durante la perforación lenta, se utilizó un lavado con solución salina para mitigar la necrosis térmica por la fricción de la broca. Cada defecto se lavó suavemente para eliminar los restos óseos. El periostio que rodeaba inmediatamente a cada defecto se recortó 1-2 mm para evitar que se llevara al defecto durante la colocación del artículo de prueba.

[0159] Los dos defectos del húmero se implantaron con un artículo de ensayo/control de manera que el extremo exterior del implante se coloca justo debajo de la superficie cortical. Primero, se colocó un implante de 6 mm de diámetro en el segmento de 6 mm de diámetro del defecto del húmero superior para crear una línea a línea o un ajuste exacto entre el implante y la pared cilíndrica del defecto óseo. A continuación, se colocó un segundo implante de 6 mm de diámetro en el segmento de 8 mm de diámetro del defecto del húmero superior después de ensamblar primero espaciadores de titanio de 8 mm de diámetro en los extremos del implante. Se colocó un implante de 6 mm de diámetro con espaciadores de 8 mm de diámetro en el defecto inferior de 8 mm de diámetro en el húmero proximal. Cuando se implantaron, estos espaciadores crearon un espacio radial continuo de 1 mm entre la superficie recubierta porosa del implante y el defecto óseo. Estos espaciadores añaden 1 mm de longitud a cada extremo del conjunto de implante de espacio radial. También se utilizaron espaciadores más gruesos (2 y 3 mm) para el montaje en el lado lateral del implante de espacio radial para asegurar el contacto del espaciador con el hueso cortical para soporte mecánico y para limitar el sangrado posoperatorio cuando fuera necesario. Los artículos de prueba se colocaron en los defectos proximales y distales y sus posiciones se registraron fluoroscópicamente.

[0160] A continuación, se lavó la herida y se cerró en 3 capas, teniendo cuidado de borrar el espacio muerto tanto como fuera posible. La capa profunda y las capas subcutáneas se cerraron con Vicryl 3-0. Se utilizó Vicryl 4-0 en un patrón subcuticular para completar el cierre.

[0161] Siguiendo prep pierna aséptica colgante con la colocación drapeada de barrera Ioban, un 8 cm de la piel de la incisión fue hecha en la cara lateral de la rodilla en el mismo lado, centrado sobre el epicóndilo. La hemorragia se controló con electrocauterio. Se incidió la fascia del bíceps y se retrajo a lo largo del mismo plano permitiendo la incisión en la cápsula articular. Se identificó un área en la superficie distolateral del fémur, justo craneal y proximal al origen del ligamento colateral lateral. Se colocó un pasador guía de 2,4 mm en un ángulo de 90 grados con respecto al eje largo del fémur. La posición del pasador guía se evaluó mediante fluoroscopia y se ajustó si era necesario. A continuación, se utilizó una broca canulada y de omoplato de 6/8 mm para crear un defecto cilíndrico lateral a medial de 24 mm de profundidad. El lavado con solución salina se realizó durante y después de la perforación como se describió anteriormente. El periostio que rodeaba inmediatamente el defecto cilíndrico se extirpó antes de colocar el artículo de prueba. Se colocó un implante de 6 mm de diámetro en el segmento de 6 mm de diámetro del defecto, creando un ajuste exacto entre el implante y la pared del defecto óseo. Se colocó un segundo implante de 6 mm de diámetro en el segmento de 8 mm de diámetro del defecto después del montaje de espaciadores de 8 mm de diámetro en cada extremo del implante creando una región con un ajuste de espacio radial de 1 mm entre el implante y la pared del defecto. Después de la colocación del artículo de prueba, se registró la posición del implante con fluoroscopia. Después del lavado de la herida, la cápsula articular se cerró con 2-0 PDS, la fascia profunda se cerró con 0-PDS en un patrón interrumpido simple. El cierre de las capas subcutánea y subcuticular se realizó con Vicryl 3-0.

[0162] Había dos sitios de implante por lado. En el húmero proximal, se colocaron SoDHA HA y Gription, como se muestra en la Figura 28. Para el húmero proximal, superior (más proximal) e inferior (más distal) fueron las posiciones relativas de dos defectos que estaban separados por 17 mm entre sus centros. En el fémur distal se colocaron SoDHA HA y PS HA, como se muestra en la Figura 29. Todos los implantes se colocaron con éxito.

[0163] El perro se hizo girar a la otra parte y después de la preparación aséptica y drapeada estéril. Se repitieron los mismos procedimientos en las extremidades anteriores y posteriores contralaterales.

[0164] Los animales se observaron al menos una vez al día y de una manera consistente con ARO 11, Assessment and Documentation of Animal Health and Welfare. Específicamente, los perros tenían evaluaciones generales de salud consistentes con los estándares actuales de mantenimiento de registros en formato de medicina veterinaria.

[0165] No se observó ninguna evidencia de infección. Varios animales tenían una o más dehiscencia de incisiones en la piel, probablemente secundaria a lamidas. Se colocaron vendas y collares electrónicos, pero los animales se los quitaron con facilidad. Algunos animales presentaron acumulación de líquido alrededor de una o más incisiones posoperatorias. El análisis de fluidos y el cultivo bacteriano del fluido de estos animales revelaron inflamación no supurativa con diagnóstico diferencial primario de un seroma. No se observó evidencia de infección. El hemograma completo y la química del suero no revelaron anomalías significativas ni evidencia de un proceso infeccioso sistémico. No se observó groseramente que la inflamación se extendiera más allá de la capa dérmica, y no se observó reacción ósea radiográficamente o durante la necropsia macroscópica. Si bien las tapas terminales se desprendieron de los implantes en dos animales, los implantes permanecieron intactos sin evidencia de aflojamiento o migración, lo que sugiere una fijación rígida en el sitio inicial del implante.

[0166] Todos los animales fueron terminados después de 6 semanas. Los animales se sometieron a eutanasia usando 5-7 ml (1800 mg - 2520 mg) de eutanasol que estaba de acuerdo con AR007, Eutanasia de animales, y consistente con el Informe de las Directrices de la AVMA sobre eutanasia, junio de 2007.

[0167] Una necropsia macroscópica de los sitios de implantes fue realizada por un patólogo veterinario. Se recogieron los húmeros y fémures implantados y se disecaron para eliminar el tejido blando circundante. Las muestras se envolvieron en una gasa empapada en solución salina. Inmediatamente después de la necropsia, se tomaron imágenes de fluoroscopia ex vivo de cada una de las muestras en las direcciones anterior/posterior, longitudinal y transversal para visualizar los implantes dentro del hueso esponjoso. Los huesos implantados se escindieron en el momento de la necropsia, se colocaron en bolsas de plástico termoselladas, se enviaron en hielo húmedo a Histion, Inc. (Everett, WA) y se procesaron para evaluación histológica o ensayo mecánico como se describe en los Ejemplos 16-17. Las muestras se envolvieron en una gasa empapada en solución salina y se enviaron a Histion, Inc. (Everett, WA) para su análisis histológico.

Ejemplo 16 - Resultados histológicos

[0168] Se comparó el rendimiento de los revestimientos de fosfato de calcio con un implante poroso no revestido y el mismo implante poroso revestido con un revestimiento de hidroxiapatita por pulverización de plasma disponible comercialmente. Las imágenes fluoroscópicas revelaron que todos los implantes estaban en su lugar.

[0169] Los resultados fueron consistentes con la implantación exitosa de los dispositivos porosos revestidos y no revestidos bilateralmente en el húmero proximal y distal del fémur con un período de seguimiento de 6 semanas. Las complicaciones postoperatorias observadas en la población de estudio no tienen ningún efecto sobre la integridad del estudio o sus datos. El estudio tuvo éxito en la utilización de este modelo animal para permitir la comparación de implantes porosos con y sin varios recubrimientos diseñados para mejorar la fijación en el hueso esponjoso.

[0170] El tejido restante fue recortado según sea necesario, se fijaron en formalina al 10% tamponada neutra, y las muestras que contienen las porciones de intervalo de cada implante se incrusta en metacrilato de metilo. Se produjeron dos secciones transversales rectificadas teñidas con azul de Stevenel/van Gieson de cada muestra y se evaluaron cuantitativamente para determinar el porcentaje de hueso dentro del recubrimiento poroso y el porcentaje de hueso dentro del área del hueco. La aposición ósea al perímetro exterior (incluidas las superficies internas contiguas con el perímetro exterior) y la aposición total (incluida la aposición del perímetro y la aposición a las superficies dentro de los intersticios del revestimiento poroso) se tomaron de muestras colocadas en el húmero proximal superior y el fémur distal únicamente. Se promediaron los datos de ambas secciones. Se utilizaron datos promediados para determinar las diferencias entre los grupos mediante ANOVA y la prueba de comparaciones múltiples de Tukey. Los implantes colocados en tres ubicaciones diferentes se compararon por separado. En el húmero proximal superior, los implantes Gription™ SoDHA HA y Gription™ SoDHA OCP se compararon con los implantes de recubrimiento poroso Gription™. En el fémur distal, los implantes Gription™ SoDHA HA se compararon con los implantes Gription™ Plasma Spray HA. Las secciones también se agruparon según la ubicación y se evaluaron cualitativamente para determinar las respuestas celulares y tisulares a cada tipo de implante.

[0171] El análisis histomorfométrico se realizó ciego al tratamiento en cada portaobjetos. Se capturaron imágenes digitales de baja potencia de cada sección que incluía el espacio y una cantidad adicional de tejido que rodeaba cada implante. Se completó el análisis histomorfométrico estático para determinar el % de aposición de hueso a la superficie del implante, el % de hueso dentro del recubrimiento poroso y el % de hueso dentro del área del hueco. El crecimiento interno se midió como % de vacíos totales. Los parámetros adicionales evaluados incluyen el espesor medio del revestimiento. Los resultados, promediados sobre las diversas muestras, se muestran en la Tabla 9 para los implantes de hueco SoDHA HA, SoDHA HA línea a línea y Gription línea a línea.

Tabla 9: Resultados de histomorfometría

% Crecimiento interno %

Aposición

Brecha 21,4855272 16,19171

Línea a l 28,6462277 33,04744

Gription

34,1005268

26,80749

[0172] Los resultados de la histomorfometría mostraron que el crecimiento óseo hacia el interior del espacio y la superficie recubierta porosa en el sitio de implantación del húmero proximal superior para el implante Gription™ SoDHA HA (aproximadamente 14% de crecimiento hacia el interior) fue mejor en comparación con Gription™ SoDHA OCP y significativamente mejor en comparación con el grupo de control de recubrimiento poroso Gription™ (aproximadamente un 8% de crecimiento hacia el interior). El porcentaje de hueso apostado al perímetro exterior y al perímetro total del implante fue significativamente mejor para el grupo de implantes Gription™ SoDHA HA (aproximadamente 17,5% de aposición) en comparación con el grupo de Gription™ Porous Coating (aproximadamente 4,5% de aposición), sin diferencias significativas entre los grupos Gription™ SoDHA HA y Gription™ SoDHA OCP.

[0173] Adicionalmente, el crecimiento del hueso en el hueco y la superficie recubierta porosa en el sitio de implantación húmero proximal superior para el implante Gription™ SoDHA HA (aproximadamente el 14% de crecimiento interno) fue mejor en comparación con Gription™ Plasma Spray HA (aproximadamente el 12% de crecimiento interno). Las imágenes de los implantes Gription™ Plasma Spray HA y Gription™ SoDHA HA se muestran en las Figuras 30 y 31, respectivamente.

[0174] Además, el área de revestimiento residual después de 6 semanas de implantación se midió basándose en el análisis de imagen cuantitativa de los implantes de sección, como se muestra en la Figura 32. En contraste con las muestras de brecha revestidas de Gription™ Plasma Spray HA, las muestras revestidas de Gription™ SoDHA HA prácticamente no tenían área de revestimiento residual.

[0175] El análisis cualitativo mostró más aposición ósea profundamente en el recubrimiento poroso con el grupo Gription™ SoDHA HA en comparación con el grupo Gription™ SoDHA OCP y Gription™ Porous Coating, el último de los cuales mostró una buena cantidad de aposición de tejido fibroso al sustrato de metal. En conjunto, estos datos sugieren que los implantes Gription™ SoDHA HA funcionaron mejor en el sitio del húmero proximal superior.

[0176] Al comparar implantes de Gription™ SoDHA HA, y Gription™ Plasma Spray de HA colocados en el fémur distal, Gription™ SoDHA HA tuvo el mayor crecimiento hacia dentro porcentual óso medio en el hueco y el recubrimiento poroso de los grupos.

[0177] Los resultados cualitativos mostraron poca o ninguna evidencia de HA residual sobre los implantes de prueba de 6 semanas, y no hay evidencia de partículas, no hay inflamación, y no hay células gigantes (GCS) que rodean cualquiera de los implantes de prueba. Además, los resultados radiográficos no mostraron evidencia de radiolucidez anormal alrededor de ninguno de los implantes. En conjunto, estos datos proporcionan evidencia de que no hay ningún problema de seguridad asociado con la implantación de los recubrimientos de prueba durante 6 semanas y sugieren que los recubrimientos de HA de prueba están en gran parte ausentes a las 6 semanas.

[0178] Gription™ SoDHA HA rindieron mejor que Gription™ SoDHA OCP y Gription™ Porous Coating (significativamente mejor en comparación con este último grupo para hueso porcentual en el revestimiento poroso y las zonas de brecha y el porcentaje de aposición ósea al exterior porosa y perímetros totales) en el húmero proximal superior. El análisis cualitativo mostró poca o ninguna HA residual de prueba a las 6 semanas. Debido a la falta de inflamación, GC, partículas y radiotransparencia alrededor de los implantes, no hubo respuesta adversa a los implantes ni a los recubrimientos de prueba de HA detectados en ninguno de los sitios del implante 6 semanas después de la implantación.

Ejemplo 17 - Pruebas mecánicas

[0179] Se extrajeron un total de 90 bloques de hueso esponjoso de 5 mm de espesor de los huesos implantados que fueron muestras extirpadas obtenidas en el Ejemplo 15. Después de ser radiografiadas para facilitar el procesamiento, las muestras se recortaron para eliminar el exceso de hueso, incluido el crecimiento excesivo de hueso en el sitio de inserción y/o alrededor del espaciador. Las muestras se recortaron para dejar no menos de 4 mm de hueso rodeando el implante en todos los lados. Se cortaron obleas de cinco milímetros de grosor perpendiculares al eje largo de cada implante de ajuste de espacios y se utilizaron para pruebas mecánicas. Se cortaron obleas de cinco milímetros de grosor perpendiculares al eje largo de cada implante de ajuste línea a línea para pruebas mecánicas. Una vez preparadas, las muestras de prueba mecánica se envolvieron en una gasa empapada en solución salina, se congelaron a -70°C y se enviaron juntas en hielo seco a Histion (Everett, WA) para las pruebas mecánicas. Las porciones restantes de cada muestra recortada se fijaron en NBF y se usaron para histología.

[0180] Las muestras designadas para histología se recortaron y luego se cortaron perpendicularmente al eje largo del implante. Se produjeron dos (2) secciones transversales de tierra espaciadas aproximadamente entre 200 y 400 pm entre sí a partir de la región de interés (ROI) que contiene los espacios. Las secciones (n=108) se tiñeron con azul de toluidina/tinciones Paragon u otras tinciones apropiadas y se evaluaron histomorfométricamente.

[0181] La prueba de expulsión estática se realizó en muestras a 1 mm/minuto hasta una caída del 75% en la fuerza máxima. Las pruebas se realizaron utilizando una máquina de prueba estática MTS Sintech 65/G con una célula de carga de 2,5 kN y un pasador de 4,0 mm de diámetro. Cada muestra consistía en una rebanada de hueso canino que contenía una clavija previamente implantada que se cementó en un accesorio de encapsulado personalizado. Se utilizó el software MTS TestWorks (rev 4.08B) para aplicar una carga de compresión a 1,0 mm por minuto hasta que se produjo una caída del 75% desde la carga máxima.

[0182] La fuerza y el desplazamiento se registraron en el pico de estrés y energía en el pico de fuerza se calculó para cada especimen y muestra. La Tabla 10 sirve como resumen del estudio de expulsión canina, que muestra el esfuerzo de desviación estándar y promedio para Gription, SoDHA HA, SoDHA OCP (alternativamente SoDOCP OCP) y Plasma Spray (PS) HA y varias ubicaciones de implantes. Se ilustran tanto los implantes de espacio como los de línea a línea.

Ejemplo 18 - Intercambio de disolvente orgánico y extracción de disolvente supercrítico de CO2

[0183] Gription™ revestido y los cupones planos de granallado se enjuagan con agua DI después de la formación del revestimiento SoDHA como se describe en el Ejemplo 6. El disolvente acuoso residual se intercambia con etanol 3 veces dentro de un paso de remojo. Los períodos de remojo estudiados son de 1 y 20 horas. Después del intercambio de disolvente orgánico en etanol, los cupones se colocan en una rejilla y se insertan en un recipiente de acero inoxidable de 100 ml. Los cupones se cubren con etanol y se cierra la tapa del recipiente superior. La dirección del flujo de CO2 es desde la parte superior del recipiente hacia el fondo. El recipiente se presuriza a 100 bar con CO2 líquido y el etanol líquido se desplaza con CO2 líquido a temperatura ambiente a aproximadamente 2 litros/minuto de flujo de CO2 gaseoso. El tiempo de desplazamiento es de aproximadamente A hora. Después se desplaza todo el etanol, el recipiente se calienta a 38°C y se secó durante 4 horas con CO2 supercrítico a una velocidad de flujo de 5 litros/gas min. Después del tiempo de secado asignado de 4 horas, el recipiente se despresuriza a la atmósfera mientras se mantiene la temperatura por encima de la temperatura crítica de CO2 de 32°C. La despresurización se realiza a un caudal de gas de aproximadamente 1 litro/minuto y duró aproximadamente A hora.

Ejemplo 19 - Re-precipitación mediante tratamiento hidrotérm ico de SoDHA

[0184] Los cupones recubiertos de SoDHA preparados según el Ejemplo 6 fueron transferidos rápidamente de agua DI a una botella de vidrio que contenía 15 ml de 40 mM jarabe de fosfato (Pi) preparado según el Ejemplo 4 o 15 ml de solución madre de Pi 2,2262 mM mM preparada según el Ejemplo 4. A continuación, la botella de vidrio se selló con un tapón. El tratamiento hidrotermal de las películas de SoDHA se realizó a 90°C durante 2 horas. Después del tratamiento hidrotermal, los cupones revestidos con SoDHA se enjuagaron con agua desionizada en exceso durante un minuto y se colocaron en un horno a 60°C para que se secaran durante 1 hora.

[0185] Las morfologías superficiales de la SoDHA y películas tratadas hidrotérmicamente SoDHA (Sodha-HT) se examinaron mediante un microscopio electrónico de barrido (FE-SEM, Quanta 600 F). Las imágenes de microscopía electrónica de barrido para SoDHA y SoDHA-HT se muestran en las Figuras 33A y 33B, respectivamente. La composición de fases de las películas SoDHA y SoDHA-HT se identificaron mediante difractometría de rayos X (Philips Analytical), utilizando radiación de Cu Ka a 45 kV, 40 mA. Los patrones XRD de la película SoDHA y la película SoDHA (tratada hidrotermalmente en stock de Pi a 90°C durante 2 h) se recogieron entre 4° - 60° (20 ) en un paso de 0,02° y 0,01°/s, como se muestra en la Figura 34. Los resultados de XRD revelaron que el tratamiento hidrotermal no introduce nuevas fases.

Ejemplo 20 - Cuantificación de grietas

[0186] El beneficio de mejora de grieta de tratamiento posterior de acuerdo con los Ejemplos 18 y 19 se cuantificó utilizando una imagen análisis midiendo el número de intersecciones de la grieta en una rejilla horizontal predeterminada. Las imágenes se tomaron a 1000x en el FEI Quanta 600 F SEM, y luego se importaron al software Axio Vision (AxioVision SE64 Release 4.9.1.0, de Carl Zeiss Microscopy GmbH) y 25 líneas de cuadrícula horizontales de 193,5 |jm de longitud y verticalmente 6 jm aparte se colocaron sobre la mayor parte de la imagen. Las intersecciones de las grietas en la imagen y las líneas de la cuadrícula se marcaron manualmente. Las intersecciones fueron elegidas manualmente por el operador para eliminar los errores generados por el software. El número de intersecciones en esta área dada se usó como una medida cuantitativa del grado de agrietamiento superficial de los recubrimientos de SoDHA. En las Figuras 35A y 35B se muestran imágenes representativas que ilustran el método.

[0187] SoDHA nominal con los parámetros de tratamiento hidrotérmico optimizados exhibió mínimo de grietas, con menos de 50 intercepta. El número de intersecciones de la grieta y la densidad de intercepción para revestimientos secos y posprocesamiento regularmente representativos se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11: Recuento promedio de intersección de grietas y comparación de densidad de intersección de grietas con y sin posprocesamiento

[0188] Aunque la invención se ha ilustrado y descrito en detalle en los dibujos y la descripción anterior, como una ilustración y la descripción se ha de considerar como de carácter ejemplar y no restrictivo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un implante ortopédico que comprende una superficie metálica y una capa de fosfato de calcio dispuesta en al menos parte de la superficie metálica, en donde, la capa de fosfato de calcio, cuando se somete a XRD, produce un pico (002) XRD y un pico XRD (112), y el pico XRD (002) tiene una intensidad de 1,5 a 10 veces mayor que el pico XRD (112) de manera que la capa de fosfato de calcio tiene más textura en una orientación de cristal (002) que en una orientación de cristal (112).

2. El implante ortopédico de la reivindicación 1, en donde la capa de fosfato de calcio comprende una hidroxiapatita.

3. El implante ortopédico de la reivindicación 2, en donde la capa de fosfato de calcio tiene un tamaño medio de cristalito de 50 nm a 100 nm en la dirección [001].

4. El implante ortopédico de la reivindicación 2, en donde la capa de fosfato de calcio se disuelve continuamente durante más de 24 horas in vitro cuando se coloca en una solución salina tampón Tris a pH 7,4 de acuerdo con la norma ASTM F1926.

5. El implante ortopédico de la reivindicación 2, en donde la capa de fosfato de calcio comprende 0% en peso a 5% en peso de carbonato.

6. El implante ortopédico de la reivindicación 2, en donde el revestimiento está en contacto con la superficie metálica.

7. El implante ortopédico de la reivindicación 6, en donde la superficie metálica comprende un titanato.

8. El implante ortopédico de la reivindicación 7, en donde la superficie metálica comprende titanato de sodio.

9. El implante ortopédico de la reivindicación 2, en donde la hidroxiapatita tiene una cristalinidad del 70% en peso al 100% en peso.

10. El implante ortopédico de la reivindicación 2, en donde la capa de fosfato de calcio tiene una pureza de fase de hidroxiapatita cristalina superior al 90%.

11. El implante ortopédico de la reivindicación 2, en donde la capa de fosfato de calcio tiene una resistencia al cizallamiento de 20 MPa a 80 MPa según se determina de acuerdo con ASTM F1044.

12. Implante ortopédico según la reivindicación 2, en donde la capa de fosfato de calcio tiene una resistencia a la tracción de 50 MPa a 100 MPa determinada según ASTM F1147.

13. El implante ortopédico de la reivindicación 2, en donde la capa de fosfato de calcio, en ausencia de colorantes, es transparente o translúcida.

14. El implante ortopédico de la reivindicación 2, en donde la capa de fosfato de calcio tiene un área superficial de 15 m2/g a 200 m2/g.