ES2842500T3

ES2842500T3 - Formulación de fenofibrato

Info

Publication number: ES2842500T3
Application number: ES12879875T
Authority: ES
Inventors: Sarat C Chattaraj; Glenn Allen Redelman; Andrew Alan Shaw
Original assignee: Mylan Inc
Current assignee: Mylan Inc
Priority date: 2012-06-25
Filing date: 2012-10-23
Publication date: 2021-07-14
Anticipated expiration: 2032-10-23
Also published as: WO2014003810A1; IN2014DN11040A; EP2863894A1; US8722083B2; EP2863894A4; BR112014032513B1; BR112014032513A2; CA2878011A1; US20130344155A1; EP2863894B1

Abstract

Una forma de dosificación que comprende una pluralidad de cuentas o partículas, comprendiendo cada una de dichas cuentas o partículas: un fármaco seleccionado del grupo que consiste en ácido fenofíbrico, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo y profármacos del mismo; desde 0.3 % a 10 % en peso de dichas cuentas o partículas de un surfactante; y desde 5 % a 15 % en peso de dichas cuentas o partículas de un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua; en la que la proporción de masa de dicho fármaco a dicho aglutinante en dicha forma de dosificación 3.5:1 y 4.5:1; y en la que dicha forma de dosificación produce una primera Cmax in vivo que está entre 10 % y 50 % más alta que una Cmax comparativa producida por una forma de dosificación comparativa que comprende dicho fármaco y dicho aglutinante en una proporción de entre 5:1 y 15:1 y desde 1 % a 10 % en peso de dicho surfactante; dicha forma de dosificación y dicha forma de dosificación comparativa tienen la misma cantidad de fármaco.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación de fenofibrato

Antecedentes

2. Campo. Esta invención se refiere en general a formas de dosificación de fenofibrato de liberación inmediata.

3. Descripción de la técnica relacionada

El fenofibrato es un principio activo que es muy poco soluble en agua y la absorción de fenofibrato en el tracto digestivo es limitada. Un aumento de su solubilidad conduce a una mejor absorción digestiva. Se han explorado diversos enfoques para aumentar la solubilidad del fenofibrato, incluida la micronización del principio activo, la adición de un surfactante y la comicronización del fenofibrato con un surfactante.

El fenofibrato es libremente soluble en metanol y acetonitrilo, e insoluble en agua. Al no tener un grupo ionizable, la solubilidad del fenofibrato no se ve influenciada por cambios en el pH del medio. Sin embargo, la solubilidad acuosa del fenofibrato se puede mejorar en presencia de surfactantes. A medida que la concentración del surfactante lauril sulfato de sodio, por ejemplo, aumenta de 0.0 M a 0.1 M, la solubilidad del fenofibrato aumenta desde 0.8 mg/L a 910.8 mg/L.

Existen diversos agentes reguladores de lípidos, tales como atorvastatina, cerivastatina, ezetimiba, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, probucol, rosuvastatina, simvastatina y fibratos. Los fibratos son un grupo de fármacos que se conocen como agentes hipolipidémicos. Incluyen benzafibrato, clofibrato, ciprofibrato, fenofibrato y gemfibrozil. Los fibratos tienen el efecto beneficioso de reducir los niveles de colesterol en la sangre y, por consiguiente, reducir el riesgo de enfermedad coronaria.

El fenofibrato es un derivado del ácido fíbrico que se comercializa desde mediados de la década de 1970 (1998 en los Estados Unidos) como fármaco regulador de lípidos. El nombre químico del fenofibrato es ácido 2-[4-(4-clorobenzoil) fenoxi] -2-metil-propiónico, 1-metil éster. Tiene una fórmula molecular C^{2 0}H²-iO⁴Cl y un peso molecular de 360.83. El punto de fusión del fenofibrato es de 79 °C a 82 °C. El fenofibrato es un sólido de color blanco que es estable en condiciones normales. El fenofibrato se absorbe como ácido fenofíbrico, responsable de la actividad farmacológica.

El fenofibrato tiene una solubilidad en agua extremadamente baja de alrededor de 6 microgramos/mL. Esto puede afectar negativamente a la absorción de fármacos de la sustancia farmacéutica in vivo, lo que conduce a una mala biodisponibilidad. En consecuencia, se requieren mayores cantidades de la sustancia farmacéutica para alcanzar los niveles en sangre deseados. La escasa solubilidad del fenofibrato también restringe las opciones disponibles para formular la sustancia farmacéutica.

Los estándares de biodisponibilidad y/o bioequivalencia dependen de varios parámetros transformados logarítmicamente naturales asociados con la velocidad y el grado de absorción. Específicamente, la tasa y el grado de absorción se miden mediante los parámetros AUCL, AUCI y Cmax. El parámetro AUCL es el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo t, donde t es el último punto de tiempo con concentración medible para la formulación individual. El parámetro AUCI es el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo cero al infinito. Adicionalmente, la Cmax, a veces denominada Cpico, es la concentración en plasma máxima del fármaco. Para que dos productos sean bioequivalentes, el intervalo de confianza del 90 % de la Cmax media relativa, AUCL y AUCI del producto de prueba al producto de referencia debe estar entre el 80 % y el 125 %. Se han usado muchos métodos para potenciar las velocidades de disolución de fármacos insolubles o poco solubles en agua en general, y fenofibrato en particular. Tales métodos incluyen micronización de fenofibrato, microcristalización de fenofibrato, preparación de dispersiones sólidas de fenofibrato y coprecipitación de fenofibrato con compuestos inertes solubles en agua como portadores. Otros métodos incluyen moler el fenofibrato con un compuesto inerte insoluble en agua, de modo que el fenofibrato se adsorba sobre el compuesto inerte.

La Patente Europea EP 256933 enseña gránulos de fenofibrato que contienen fenofibrato micronizado. Las partículas cristalinas de fenofibrato tienen un tamaño inferior a 50 micrómetros. El fenofibrato micronizado se puede granular con diversos tipos de polímeros aglutinantes, tales como polivinilpirrolidona, polímeros metacrílicos, derivados de celulosa y polietilenglicoles, donde se usa un disolvente orgánico para la granulación.

La Patente Europea EP 330532 enseña la mejora de la biodisponibilidad del fenofibrato mediante la comicronización del fenofibrato con un agente humectante sólido o surfactante, tal como lauril sulfato de sodio. A continuación, el comicronizado se granula mediante granulación húmeda para mejorar la capacidad de flujo del polvo y facilitar el llenado en cápsulas de gelatina. El comicronizado se puede granular con excipientes tales como lactosa, almidón, polivinilpirrolidona y/o estearato de magnesio. Se comparó una formulación de la composición descrita en el documento EP 330532 con la formulación descrita en la Patente EP 256933, discutida anteriormente, y se encontró que mostraba un aumento estadísticamente significativo en la biodisponibilidad frente a la formulación del documento Ep 256933. Específicamente, 67 mg de fenofibrato en la formulación del documento EP 330532 dio la misma absorción in vivo que 100 mg de fenofibrato de la formulación del documento EP 256933. Por lo tanto, el procedimiento descrito en el documento EP 330532 condujo a una nueva forma de dosificación en la que el ingrediente activo, comicronizado con un surfactante sólido, fue capaz de mostrar una mejor disolución y, de este modo, una biodisponibilidad más alta, lo que hace posible, para un nivel dado de eficacia, disminuir la dosis diaria del medicamento.

La Patente de los Estados Unidos Número 4,895,726 enseña a mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato usando una composición que contiene una mezcla comicronizada de partículas de fenofibrato y un surfactante sólido. La comicronización se realizó en un molino de chorro de aire acelerado hasta que el polvo obtenido tenga un tamaño medio de partícula menor de 15 micrómetros. El polvo se mezcló con lactosa y almidón y se granuló. Los gránulos secos se mezclaron con polivinilpirrolidona y estearato de magnesio y se llenaron en cápsulas de gelatina. La Patente de los Estados Unidos Número 4,895,726 enseña que no existe una diferencia estadísticamente significativa entre la biodisponibilidad in vivo de 200 mg de fenofibrato comicronizado según la invención de la Patente de los Estados Unidos Número 4,895,726 y 300 mg de fenofibrato no micronizado. En otras palabras, esta patente demostró que el fenofibrato comicronizado a una dosis de 200 mg es bioequivalente a una dosis de 300 mg de una formulación de fenofibrato no micronizado según el documento EP 330532.

La Patente de los Estados Unidos Número 4,800,079 (24 de enero de 1989, Jean-Francois Boyer) describe un medicamento granular en base a fenofibrato, cada gránulo comprende un núcleo inerte, una capa en base a fenofibrato y una capa protectora. El medicamento se caracteriza porque el fenofibrato está presente en forma de micropartículas cristalinas que tienen un tamaño de menos de 30 micrómetros, y preferiblemente menos de 10 micrómetros. La capa en base a fenofibrato incluye un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polímeros metacrílicos, polivinilpirrolidona, derivados de celulosa y polietilenglicoles.

La Patente de los Estados Unidos Número 7,101,574 describe una composición farmacéutica en forma de gránulos, que contiene microgránulos neutros, que soporta una capa de una composición que comprende fenofibrato micronizado, un surfactante y un derivado de celulosa que se une a la celulosa, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), como solubilizante auxiliar. El derivado de celulosa representa menos del 20 % en peso de la composición, mientras que el fenofibrato está presente en una cantidad mayor o igual al 60 % en peso de la composición farmacéutica. La composición farmacéutica informada en la Patente de los Estados Unidos Número 7,101,574 describe la proporción de masa de fenofibrato: HPMC entre 5:1 y 15:1. La formulación descrita en la Patente de los Estados Unidos Número 7,101,574 proporciona una biodisponibilidad potenciada del principio activo. La Patente de los Estados Unidos Número 7,101,574 compara el perfil de liberación in vivo de cápsulas de gelatina que contienen los gránulos descritos con cápsulas de gelatina que contienen una dosis equivalente de la formulación de EP 330532, comercializada con el nombre comercial Lipanthyl 200M. Se informó que la concentración en plasma máxima (Cmax) de la formulación descrita en condiciones de ayuno fue de 4.71 microgramos/mL, en comparación con una Cmax de 2.35 microgramos/mL alcanzada con la formulación de EP 330532.

La Solicitud de Patente de los Estados Unidos US 2004/0137055 describe composiciones de fenofibrato que comprenden un surfactante y un derivado de celulosa, en la que el derivado de celulosa y el surfactante se adsorben directamente sobre las micropartículas de fenofibrato.

La presente divulgación proporciona una formulación que tiene una biodisponibilidad más alta que los productos disponibles comercialmente que contienen fenofibrato, incluidas las cápsulas ANTARA®, vendidas por Lupin Laboratories y que contienen 130 mg de fenofibrato. Las cápsulas ANTARA® se fabrican según las enseñanzas de la Patente de los Estados Unidos Número 7,101,574 y/o la Patente de los Estados Unidos Número 7,863,331.

En diversas realizaciones, la formulación de la presente divulgación comprende fenofibrato, HPMC, un surfactante, como lauril sulfato de sodio, un soporte inerte, como esferas de azúcar (malla 20-45 o 850-355 micrómetros) y otros excipientes. En diversas realizaciones, los soportes inertes pueden tener un tamaño de malla 35-45 o 500-355 micrómetros). En otras realizaciones, los soportes inertes pueden tener un tamaño de malla 20-25 o 850-710 micrómetros). La proporción en peso de fenofibrato a HPMC está entre 3.5: 1 y 4.5: 1, y la cantidad de lauril sulfato de sodio está entre 0.3 % y 10 % en peso. La formulación y el método de fabricación de fenofibrato descritos en este documento proporcionan una mejora en la Cmax, en comparación con las cápsulas ANTARA®. En diversas realizaciones, la formulación de fenofibrato y el método de fabricación descritos en este documento proporcionan una mejora en la Cmax sin afectar significativamente los valores de AUCL y/o AUCI, en comparación con las cápsulas ANTARA®. Diversas realizaciones descritas en este documento pueden proporcionar una mejora en Cmax y un aumento en AUCL y/o AUCI, en comparación con las cápsulas ANTARA®.

Sumario

En este documento se presenta un sumario de diversas realizaciones. Las descripciones detalladas de una realización de ejemplo preferida apropiada para permitir que los expertos en la técnica hagan y utilicen los conceptos inventivos se seguirán en secciones posteriores. Diversas realizaciones descritas en este documento se refieren a una forma de dosificación que comprende una cantidad eficaz de ácido fenofíbrico, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo o profármacos del mismo. En diversas realizaciones, el agente activo es fenofibrato, un éster de ácido fenofíbrico que se hidroliza a ácido fenofíbrico in vivo. El fenofibrato es un profármaco de ácido fenofíbrico.

Diversas realizaciones descritas en este documento se refieren a una formulación de fenofibrato que comprende una forma de dosificación que contiene una pluralidad de cuentas o partículas. Las cuentas o partículas comprenden colectivamente una composición farmacéutica que contiene un fármaco seleccionado del grupo que consiste en ácido fenofíbrico, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo y profármacos del mismo; desde 0.3 % a 10 % en peso de las cuentas o partículas de un surfactante; y desde 5 % a 15 % en peso de las cuentas o partículas de un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua. Las cuentas 0 partículas pueden comprender desde 20 % a 60 % en peso del fármaco. En diversas realizaciones, las cuentas o partículas pueden comprender cada una un núcleo inerte, con la composición farmacéutica recubierta sobre el núcleo inerte.

En diversas realizaciones, la proporción de masa del fármaco al aglutinante en la forma de dosificación está entre 3.5: 1 y 4.5: 1, preferiblemente entre 3.8: 1 y 4.4: 1, más preferiblemente entre 3.9: 1 y 4.35: 1. En algunas realizaciones, la forma de dosificación produce una primera Cmax in vivo que está entre 10 % y 50 % más alta, preferiblemente de 20 % a 45 % más alta, que una Cmax comparativa producida por una forma de dosificación comparativa que comprende el fármaco y el aglutinante en un proporción de entre 5: 1 y 15: 1, donde la forma de dosificación comparativa comprende además de 1 % a 10 % en peso del surfactante. La forma de dosificación descrita en este documento y la forma de dosificación comparativa contienen cada una cantidades equivalentes del fármaco. Los ejemplos apropiados de formas de dosificación comparativas incluyen las formas de dosificación descritas en los ejemplos de la Patente de los Estados Unidos No. 7,863,331 y los ejemplos de la Patente de los Estados Unidos No.

7,101,574.

En determinadas realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende de 45 % a 55 % en peso de dicho fármaco, en base al peso de las cuentas o partículas, la forma de dosificación produce una Cmax in vivo que está entre 10 % y un 30 % más alta que una Cmax comparativa de la forma de dosificación comparativa. En otras realizaciones, donde la composición farmacéutica comprende de 25 % a 35 % en peso del fármaco, en base al peso de las cuentas o partículas, la forma de dosificación produce una Cmax in vivo que está entre 35 % y un 50 % más alta que una Cmax comparativa de la forma de dosificación comparativa.

En diversas realizaciones, la forma de dosificación comprende una pluralidad de primeras cuentas o primeras partículas; y una pluralidad de segundas cuentas o segundas partículas. Cada una de las primeras cuentas o primeras partículas comprende desde 45 % a 55 % en peso del fármaco fenofibrato, desde 0.3 % a 10 % en peso de un surfactante; y desde 5 % a 15 % en peso de un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua. La proporción de masa del fármaco al aglutinante en dichas primeras cuentas o primeras partículas está entre 3.5: 1 y 4.5: 1. Cada una de las segundas cuentas o segundas partículas comprende desde 25 % a 35 % en peso del fármaco fenofibrato, desde 0.3 % a 10 % en peso de un surfactante; y desde 5 % a 15 % en peso de un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua. La proporción de masa del fármaco al aglutinante en las segundas cuentas o segundas partículas está entre 3.5: 1 y 4.5: 1. En diversas realizaciones, la forma de dosificación que comprende una combinación de primeras cuentas o primeras partículas y segundas cuentas o segundas partículas produce una Cmax in vivo que es mayor que una Cmax producida por una forma de dosificación que contiene solo las primeras cuentas, y menor que una Cmax producida por una forma de dosificación que contiene solo las segundas cuentas.

La forma de dosificación que comprende una combinación de primeras cuentas o primeras partículas y segundas cuentas o segundas partículas contiene desde 20 % a 80 % en peso de las primeras cuentas o primeras partículas, preferiblemente entre 30 % y 70 % en peso de las primeras cuentas o primeras partículas, más preferiblemente entre 40 % y 60 % en peso de las primeras cuentas o primeras partículas, en base al peso total de todas las cuentas o partículas. La proporción precisa de las primeras cuentas o primeras partículas a las segundas cuentas o segundas partículas se puede ajustar para controlar la Cmax. Por ejemplo, una forma de dosificación que comprende el 30 % en peso de las primeras cuentas y el 70 % de las segundas cuentas exhibirá una Cmax más alta que una forma de dosificación que comprende el 70 % en peso de las primeras cuentas y el 30 % de las segundas cuentas.

Diversas realizaciones descritas en este documento se refieren a una forma de dosificación que comprende una pluralidad de cuentas o partículas, donde las cuentas o partículas comprenden una composición farmacéutica que contiene desde aproximadamente 20 % a aproximadamente 55 % en peso de un fármaco seleccionado del grupo que consiste en ácido fenofíbrico, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo y profármacos del mismo; desde 0.3 % a 10 % en peso de dichas cuentas o partículas de un surfactante; y desde aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso de un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua. La proporción de masa del fármaco al aglutinante en la forma de dosificación está entre aproximadamente 3.5: 1 y 4.5: 1.

Según diversas realizaciones descritas en este documento, los surfactantes usados en las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden ser surfactantes aniónicos, surfactantes no iónicos o surfactantes catiónicos, preferiblemente surfactantes aniónicos. Un surfactante preferido es el lauril sulfato de sodio.

Los estándares de biodisponibilidad dependen de varios parámetros transformados logarítmicamente naturales asociados con la velocidad y el grado de absorción. Específicamente, la biodisponibilidad depende de los parámetros Cmax, AUCL y AUCI. El intervalo de confianza del 90 % de la Cmax media relativa, AUCL y AUCI del producto de prueba con respecto al producto de referencia debe estar entre 80 % y 125 %.

Diversas realizaciones descritas en este documento se refieren a una forma de dosificación que es más biodisponible que las cápsulas ANTARA® que tienen una cantidad equivalente de fenofibrato y, por lo tanto, no es bioequivalente a las cápsulas ANTARA® que tienen una cantidad equivalente de fenofibrato. Específicamente, las formas de dosificación descritas en este documento exhiben una Cmax más alta que las cápsulas ANTARA® que tienen una cantidad equivalente de fenofibrato. La forma de dosificación descrita comprende una cantidad definida de fenofibrato, que puede estar entre 40 y 200 mg de fenofibrato, preferiblemente entre 40 y 160 mg de fenofibrato micronizado. En diversas realizaciones, la composición descrita tiene una alta biodisponibilidad, con una Cmax que está entre 10 % y un 50 % más alta, preferiblemente entre 20 % y 45 % más alta, que las cápsulas ANTARA® que tienen una cantidad equivalente de fenofibrato. En diversas realizaciones, la proporción de AUCL o AUCI de la composición descrita a las cápsulas ANTARA® que tienen una cantidad equivalente de fenofibrato, cae en el intervalo del 80 % al 125 %.

En diversas realizaciones descritas en este documento, las composiciones descritas tienen un valor AUCL o AUCI que es mayor que el valor AUCL o AUCI correspondiente para cápsulas ANTARA® que tienen una cantidad equivalente de fenofibrato, así como una Cmax que es mayor que la correspondiente Cmax para cápsulas ANTARA®. Más específicamente, las composiciones descritas pueden tener un valor de AUCL o AUCI que sea al menos un 10 % mayor, preferiblemente 10 % a 50 % mayor, más preferiblemente 10 % a 30 % mayor, que el valor correspondiente de AUCL o AUCI para las cápsulas ANt ArA®.

Diversas formas de dosificación descritas en este documento también tienen una biodisponibilidad más alta que las formas de dosificación descritas en los ejemplos de la Patente de los Estados Unidos No. 7,863,331 y los ejemplos de la Patente de los Estados Unidos No. 7,101,574.

Las formas de dosificación de fenofibrato descritas en este documento se pueden usar para reducir los niveles de colesterol en pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular. Las formas de dosificación de fenofibrato descritas en este documento reducen los niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) y de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), así como aumentan los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) y reducen el nivel de triglicéridos. Las formas de dosificación de fenofibrato descritas en este documento se pueden usar solas o junto con estatinas en el tratamiento de la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia.

Breve descripción de los dibujos

Para comprender mejor diversas realizaciones de ejemplo, se hace referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La figura 1 muestra la concentración de fenofibrato en plasma a lo largo del tiempo tras la administración de cápsulas ANTARA® de 130 mg y la administración de cápsulas de 130 mg según el ejemplo 4.

La figura 2 y la figura 3 muestran la concentración de fenofibrato en plasma a lo largo del tiempo tras la administración de cápsulas ANTARA de 130 mg y la administración de cápsulas de 130 mg según el ejemplo 4.

La figura 4 muestra la concentración de fenofibrato en plasma a lo largo del tiempo tras la administración de cápsulas ANTARA® de 130 mg y la administración de cápsulas de 130 mg según el ejemplo 6.

La figura 5 muestra la concentración de fenofibrato en plasma a lo largo del tiempo tras la administración de cápsulas ANTARA® de 130 mg y la administración de cápsulas de 130 mg según el ejemplo 7.

La figura 6 y la figura 7 muestran la concentración de fenofibrato en plasma a lo largo del tiempo tras la administración de cápsulas ANTARA® de 130 mg y la administración de cápsulas de 130 mg según el ejemplo 8.

Descripción detallada

1. Formas de dosificación que son bioequivalentes a las cápsulas ATARA®

Determinadas realizaciones descritas en este documento se refieren a formas de dosificación que comprenden una combinación de cuentas de alta biodisponibilidad y cuentas de baja biodisponibilidad. En determinadas realizaciones, las cuentas que contienen fenofibrato de alta biodisponibilidad contienen fenofibrato micronizado, un surfactante y un aglutinante que es soluble en agua o dispersable en agua. Los aglutinantes apropiados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxipropilcelulosa; hidroxietilcelulosa; carboximetilcelulosa; povidona y quitosano, siendo HPMC un aglutinante preferido. Un aglutinante HPMC apropiado está disponible comercialmente bajo el nombre comercial Pharmacoat® 603, de Harke Group.

En determinadas realizaciones, las cuentas que contienen fenofibrato de baja biodisponibilidad contienen fenofibrato micronizado y un aglutinante que es soluble en agua o dispersable en agua. Los aglutinantes apropiados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxipropilcelulosa; hidroxietilcelulosa; carboximetilcelulosa; povidona y quitosano, siendo HPMC un aglutinante preferido.

En diversas realizaciones, las cuentas que contienen fenofibrato de alta biodisponibilidad contienen un surfactante en una cantidad de entre 0.3 % en peso y 10 % en peso, preferiblemente entre 0.5 % en peso y el 5 % en peso, más preferiblemente entre 0.5 % en peso y 3 % en peso. Las cuentas que contienen fenofibrato de baja biodisponibilidad contienen un surfactante en una cantidad de entre 0 % en peso y 0.25 % en peso, preferiblemente entre 0 % en peso y 0.05 % en peso, más preferiblemente 0 % en peso.

Las cuentas que contienen fenofibrato de baja biodisponibilidad (cuentas lentas) y las cuentas que contienen fenofibrato de alta biodisponibilidad (cuentas rápidas) se pueden coadministrar en una única forma de dosificación. Las cuentas que contienen fenofibrato de baja biodisponibilidad y las cuentas que contienen fenofibrato de alta biodisponibilidad se pueden combinar y rellenar en una cubierta de gelatina dura para formar una cápsula.

Alternativamente, se pueden combinar con un aglutinante soluble en agua o dispersable en agua, y comprimirse junto con excipientes para comprimidos para formar una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata tal como un comprimido. Tales comprimidos preparados por compresión pueden incluir una combinación de cuentas lentas y cuentas rápidas mezcladas y combinadas con el aglutinante y excipientes antes de la compresión. Como alternativa, se pueden mezclar cuentas lentas con el aglutinante y excipientes antes de una primera etapa de compresión para formar una primera capa que contiene cuentas lentas; y luego las cuentas rápidas se pueden combinar con el aglutinante y excipientes antes de una segunda etapa de compresión. En la segunda etapa de compresión, la formulación de cuentas rápidas y aglutinante se deposita sobre la primera capa, y la formulación de cuentas rápidas se comprime para formar un comprimido bicapa. Si se desea, se pueden añadir colorantes apropiados a ya sea una o ambas de la formulación de cuentas lentas y la formulación de cuentas rápidas de modo que las capas del comprimido bicapa sean visualmente distinguibles. Alternativamente, la formulación de cuentas rápidas se puede comprimir inicialmente para formar la primera capa, conteniendo la segunda capa la formulación de cuentas lentas.

En diversas realizaciones, las cuentas rápidas y las cuentas lentas se pueden combinar y luego mezclarse con excipientes apropiados, incluyendo un aglutinante, un relleno soluble en agua o dispersable en agua, un desintegrante y/o un lubricante. La mezcla resultante se puede comprimir en múltiples minicomprimidos, que luego se pueden encapsularse en una cubierta de cápsula de gelatina dura de dos piezas de tamaño apropiado.

En otras realizaciones, las cuentas rápidas se pueden mezclar con excipientes apropiados y luego comprimirse en múltiples minicomprimidos. De manera similar, las cuentas lentas se pueden mezclar con excipientes apropiados y luego comprimirse en múltiples minicomprimidos. Se pueden mezclar minicomprimidos que contienen las cuentas rápidas con minicomprimidos que contienen las cuentas lentas, y la mezcla resultante se puede encapsular luego en una cubierta de cápsula de gelatina dura de dos piezas de tamaño apropiado. En diversas realizaciones, los minicomprimidos que contienen las cuentas rápidas y los minicomprimidos que contienen las cuentas lentas contienen cantidades iguales de fenofibrato y se combinan en una proporción predeterminada. En diversas realizaciones, una cápsula que contiene minicomprimidos que contienen cuentas rápidas y minicomprimidos que contienen cuentas lentas contiene desde 50 % a 80 % de minicomprimidos que contienen cuentas rápidas y desde 20 % a 50 % de minicomprimidos que contienen cuentas lentas.

En diversas realizaciones, la dosificación de fenofibrato puede tomar la forma de múltiples comprimidos para ser coadministrados. En diversas realizaciones, un primer comprimido puede contener fenofibrato en forma de cuentas rápidas solamente (un comprimido rápido), mientras que un segundo comprimido puede contener fenofibrato solo en forma de cuentas lentas (un comprimido lento). Con este enfoque, se puede coadministrar un comprimido lento con al menos un comprimido rápido, preferiblemente de uno a tres comprimidos rápidos.

En diversas realizaciones, se puede preparar un comprimido que contiene cuentas rápidas o una combinación de cuentas lentas y rápidas como se describe en este documento, y luego combinarse con un polvo granulado de fenofibrato y encapsularse en una cápsula de gelatina dura de dos piezas de tamaño apropiado. Alternativamente, se puede encapsular una combinación de cuentas rápidas y polvo granulado de fenofibrato para lograr el perfil de liberación del fármaco deseado.

En diversas realizaciones, las cuentas lentas y rápidas también se pueden fabricar mediante tecnología de esferonización por extrusión. Como alternativa a las cuentas lentas y rápidas, las formas de dosificación descritas en este documento se pueden fabricar a partir de gránulos fabricados mediante técnicas de secado por pulverización. Por ejemplo, una suspensión de fenofibrato, un aglutinante celulósico y un surfactante en una cantidad de entre aproximadamente el 0.3 % en peso y aproximadamente el 10 % en peso, en base al contenido de sólidos, se puede secar por pulverización para formar gránulos rápidos. Se puede secar por pulverización una lechada de fenofibrato, un aglutinante celulósico y un surfactante en una cantidad de entre 0 % en peso y 0.25 % en peso, en base al contenido de sólidos, para formar gránulos lentos. Los gránulos rápidos y lentos se pueden utilizar como sustitutos de las cuentas rápidas y lentas.

En diversas realizaciones, las cuentas o gránulos de fenofibrato se pueden usar para fabricar productos farmacéuticos combinados. En algunas realizaciones, los productos de combinación pueden contener fenofibrato y un segundo fármaco, tal como una estatina, niacina o metformina. Los productos de combinación se pueden fabricar aplicando una suspensión de fenofibrato sobre un material del núcleo, donde el material del núcleo contiene al menos un activo farmacéutico, tal como una estatina, niacina o metformina.

En algunas realizaciones, las cuentas lentas y rápidas se pueden combinar y llenarse en una bolsa sellada de dosis unitaria. El contenido de la bolsa se puede dispersar en un líquido tal como jugo o agua y el paciente puede beber la dispersión resultante.

En diversas realizaciones, la proporción de cuentas rápidas y lentas (cuentas rápidas: cuentas lentas) en las formas de dosificación descritas en este documento está entre 50:50 y 90:10, preferiblemente entre 60:40 y 90:10, lo más preferiblemente entre 75:25 y 80:20. Las cuentas descritas en este documento se pueden preparar pulverizando la suspensión de la capa de fármaco sobre núcleos inertes, preferiblemente núcleos inertes que tienen un tamaño de partícula de malla de 20 a 50, esto es, de 300 micrómetros a 850 micrómetros. En algunas realizaciones, los núcleos inertes pueden tener un tamaño de malla de 20 a 25, esto es, desde 710 a 850 micrómetros. En otras realizaciones, los núcleos inertes pueden tener un tamaño de malla de 35 a 45, esto es, desde 355 a 500 micrómetros. En realizaciones adicionales, las cuentas rápidas pueden estar hechas a partir de núcleos inertes que tienen un tamaño de malla de entre malla 20 y malla 25, mientras que las cuentas lentas pueden estar hechas de núcleos inertes que tienen un tamaño de malla entre malla 35 y malla 45. En otras realizaciones, las cuentas rápidas pueden estar hechas de núcleos de malla de 35 a 45, mientras que las cuentas lentas pueden estar hechas de núcleos de malla 20 a 25.

En una realización, un aglutinante de HPMC se solubiliza en agua o en un disolvente orgánico polar. Se agrega fenofibrato micronizado a la solución aglutinante para formar una suspensión del fármaco. El surfactante se agrega a la suspensión del fármaco. Opcionalmente, se incorpora un agente antiespumante a la suspensión del fármaco. Los agentes antiespumantes apropiados incluyen siliconas, tales como dimeticona. Los disolventes apropiados incluyen disolventes de Clase 3, esto es, disolventes de bajo potencial tóxico. Los disolventes de clase 3 preferidos incluyen disolventes polares apropiados para disolver o dispersar HPMC, tal como agua, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, 2-metil- 1-propanol, dimetilsulfóxido, etanol, 1-pentanol, 1-propanol y 2-propanol y mezclas de los mismos. La suspensión del fármaco resultante se homogeneiza y luego se pulveriza sobre las esferas de azúcar. En diversas realizaciones, la suspensión del fármaco se homogeneiza durante un mínimo de 8 horas, preferiblemente de 8 a 48 horas, más preferiblemente de 8 a 24 horas, lo más preferiblemente de 8 a 10 horas, antes de pulverizar sobre los núcleos inertes.

En diversas realizaciones, las cuentas descritas en este documento se pueden preparar pulverizando la suspensión de la capa de fármaco sobre núcleos inertes hechos de materiales inertes insolubles, tales como dióxido de silicio, fosfato de calcio dihidrato, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio dihidrato, celulosa microcristalina, derivados de celulosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico monohidrato, fosfato de calcio tribásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y carbón activado. En diversas realizaciones, las cuentas descritas en este documento se pueden preparar pulverizando la suspensión de la capa de fármaco sobre núcleos solubles, tales como esferas de azúcar, más particularmente, esferas de azúcares seleccionados del grupo que consiste en dextrosa, lactosa, lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización, lactosa monohidrato, manitol, almidones, sorbitol y sacarosa. Otros materiales que se pueden usar como núcleos inertes incluyen materiales plásticos inertes insolubles, tales como cuentas de núcleo esféricas o casi esféricas de cloruro de polivinilo o poliestireno. Se pueden usar mezclas de estos materiales del núcleo. En determinadas realizaciones, se pueden preparar cuentas que contienen fenofibrato de baja biodisponibilidad (cuentas lentas) usando un material del núcleo diferente de las cuentas que contienen fenofibrato de alta biodisponibilidad (cuentas rápidas).

En diversas realizaciones, la suspensión del fármaco que se pulveriza sobre los núcleos inertes contiene un surfactante. Los surfactantes apropiados incluyen surfactantes aniónicos, surfactantes no iónicos, surfactantes catiónicos o mezclas de los mismos. Preferiblemente, los surfactantes son surfactantes aniónicos. Los surfactantes aniónicos apropiados incluyen oleato de sodio, dodecilsulfato de sodio, dietilhexilsulfosuccinato de sodio, dimetilhexilsulfosuccinato de sodio, di-2-etil acetato de sodio, 2-etilhexilsulfato de sodio, lauril sulfato de sodio; undecano-3-sulfato de sodio, etilfenilundecanoato de sodio y jabones de carboxilato. Los surfactantes aniónicos preferidos incluyen surfactantes de monoéster de sulfato de C8 a C24. Los surfactantes aniónicos más preferidos incluyen 2-etilhexil sulfato de sodio, lauril sulfato de sodio; y undecano-3-sulfato de sodio. Los surfactantes catiónicos apropiados incluyen sales de haluro de benzalconio. Los surfactantes no iónicos apropiados incluyen alcoholes etoxilados C8-C28, mono-, di- y trimésteres de glicerol y polisorbato 80. En diversas realizaciones, se pueden preparar cuentas que contienen fenofibrato de baja biodisponibilidad (cuentas lentas) usando un surfactante diferente de las cuentas que contienen fenofibrato de alta biodisponibilidad (cuentas rápidas). En diversas realizaciones, las cuentas lentas incluyen desde 0 % a 0.25 % en peso de un surfactante, preferiblemente desde 0 % a 0.05 % en peso de un surfactante, más preferiblemente 0 % en peso de un surfactante. En diversas realizaciones, las cuentas rápidas incluyen desde 0.3 % a 10 % en peso de un surfactante, preferiblemente desde 0.3 % a 5 % en peso de un surfactante, más preferiblemente desde 0.5 % a 2 % en peso de un surfactante.

En diversas realizaciones, las cuentas lentas contienen entre 30 % y 80 % de fenofibrato micronizado, con respecto al peso total de las cuentas lentas. Preferiblemente, las cuentas lentas contienen entre 40 % y 59 % de fenofibrato micronizado, más preferiblemente entre 45 % y 55 % de fenofibrato micronizado. Las cuentas pueden contener entre 30 % y 59 % de fenofibrato micronizado, con respecto al peso total de las cuentas lentas. Preferiblemente, las cuentas rápidas contienen entre 40 % y 59 % de fenofibrato micronizado, más preferiblemente entre 45 % y 55 % de fenofibrato micronizado.

Las cuentas rápidas descritas en este documento contienen fenofibrato y un aglutinante en una proporción de fenofibrato: aglutinante desde 1: 1 a menos de 5: 1, preferiblemente desde 2: 1 a 4.5: 1, más preferiblemente desde 3.5: 1 a 4.5: 1. En diversas realizaciones, el aglutinante es HPMC. En diversas realizaciones, las cuentas rápidas descritas en este documento contienen fenofibrato y HPMC en una proporción de fenofibrato: HPMC de 4: 1. En algunas realizaciones, las cuentas rápidas comprenden adicionalmente desde 0.3 % a 10 % en peso de lauril sulfato de sodio, preferiblemente desde 0.5 % a 2 % en peso de lauril sulfato de sodio.

Las cuentas lentas descritas en este documento contienen fenofibrato y un aglutinante en una proporción de fenofibrato: aglutinante de más de 5: 1 a 15: 1, preferiblemente desde 6: 1 a 12: 1, más preferiblemente de 7: 1 a 9 : 1. En diversas realizaciones, el aglutinante es HPMC y las cuentas lentas contienen fenofibrato y HPMC en una proporción de fenofibrato: HPMC de 8: 1. En algunas realizaciones, las cuentas lentas comprenden adicionalmente desde 0 % a 0.25 % en peso de lauril sulfato de sodio, y preferiblemente están libres de lauril sulfato de sodio.

El fenofibrato, que es un profármaco de ácido fenofíbrico, se puede usar como un polvo de fenofibrato micronizado. El polvo de fenofibrato puede ser fenofibrato de forma I como se describe en la Publicación de la Patente de los Estados Unidos 2009/0149533; fenofibrato de forma II como se describe en la Publicación de la Patente de los Estados Unidos 2009/0149533; fenofibrato amorfo; hidratos o solvatos de fenofibrato o una mezcla de los mismos. El fenofibrato se puede reemplazar parcial o completamente con ácido fenofíbrico; sales farmacéuticamente aceptables de ácido fenofíbrico; ésteres C1 a C5 o profármacos de ácido fenofíbrico, o una mezcla de los mismos.

En diversas realizaciones, las cuentas rápidas y lentas se preparan usando fenofibrato micronizado con un diámetro de partícula promedio en peso (D50) de entre 1 y 15 micrómetros, preferiblemente entre 4 y 10 micrómetros. Preferiblemente, las cuentas rápidas y lentas se fabrican usando fenofibrato micronizado donde al menos el 99 % de las partículas de fenofibrato tienen un diámetro de partícula de menos de 50 micrómetros.

2. Formas de dosificación que son más biodisponibles que las cápsulas ATARA®

Diversas realizaciones descritas en este documento proporcionan formas de dosificación de fenofibrato que comprenden una formulación más rápida (más alta biodisponibilidad) que los productos disponibles comercialmente que contienen fenofibrato, incluidas las cápsulas ANTARA®, vendidas por Lupin Laboratories y que contienen 130 mg de fenofibrato. Diversas realizaciones de la formulación descrita en este documento comprenden ácido fenofíbrico, una sal del mismo, un derivado del mismo o un profármaco del mismo. Una formulación apropiada incluye fenofibrato, un profármaco éster de ácido fenofíbrico que sufre hidrólisis in vivo.

Diversas realizaciones de la forma de dosificación descrita en este documento incluyen cuentas o partículas que contienen un fármaco, que puede ser ácido fenofíbrico o una sal o éster del mismo; desde 0.3 % a 10 % en peso de las cuentas o partículas de un surfactante; y desde 5 % a 15 % en peso de las cuentas o partículas de un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua. En diversas realizaciones, la proporción en masa del fármaco al aglutinante en dicha forma de dosificación está entre 3.5: 1 y 4.5: 1, preferiblemente entre 3.8 y 4.4, más preferiblemente entre 3.9 y 4.35.

En diversas realizaciones, una formulación que comprende ácido fenofíbrico o una sal o éster del mismo; desde 0.3 % a 10 % en peso de un surfactante; y desde 5 % a 15 % en peso de un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua se puede convertir en partículas o gránulos mediante métodos convencionales. Los métodos apropiados incluyen secar por pulverización una solución de fenofibrato, un surfactante y un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua para formar gránulos sólidos. En determinadas realizaciones, se puede pulverizar una solución de fenofibrato, un surfactante y un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua sobre núcleos inertes para formar gránulos sólidos.

En diversas realizaciones, la formulación comprende cuentas o gránulos hechos de fenofibrato, HPMC, lauril sulfato de sodio y núcleos inertes. Las cuentas o gránulos descritos en este documento se pueden preparar pulverizando una suspensión de capa de fármaco que comprende un disolvente, fenofibrato, HPMC y lauril sulfato de sodio sobre núcleos inertes, preferiblemente núcleos inertes que tienen un tamaño de partícula de malla de 20 a 50, esto es, de 300 micrómetros a 850 micrómetros. En algunas realizaciones, los núcleos inertes pueden tener un tamaño de malla de 20 a 25, esto es, desde 710 a 850 micrómetros. En otras realizaciones, los núcleos inertes pueden tener un tamaño de malla de 35 a 45, esto es, desde 355 a 500 micrómetros. En realizaciones adicionales, las cuentas o gránulos pueden comprender una primera población de cuentas de núcleos inertes que tienen un tamaño de malla de entre malla 20 y malla 25, y una segunda población de cuentas de núcleos inertes que tienen un tamaño de malla de entre malla 35 y malla 45.

En determinadas realizaciones, un aglutinante de HPMC se solubiliza en agua o en un disolvente orgánico polar. Se agrega fenofibrato micronizado a la solución aglutinante para formar una suspensión del fármaco. El surfactante se agrega a la suspensión del fármaco. Opcionalmente, se incorpora un agente antiespumante a la suspensión del fármaco. Los agentes antiespumantes apropiados incluyen siliconas, tales como dimeticona. Los disolventes apropiados incluyen disolventes polares apropiados para disolver o dispersar HPMC, tales como agua, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, 2-metil-1- propanol, dimetilsulfóxido, etanol, 1-pentanol, 1-propanol y 2-propanol, y mezclas de los mismos. La suspensión del fármaco resultante se homogeneiza y luego se pulveriza sobre las esferas de azúcar. En diversas realizaciones, la suspensión del fármaco se homogeneiza durante un mínimo de 8 horas, preferiblemente de 8 a 48 horas, más preferiblemente de 8 a 24 horas, lo más preferiblemente de 8 a 10 horas, antes de pulverizar sobre los núcleos inertes.

En diversas realizaciones, las cuentas descritas en este documento se pueden preparar pulverizando la suspensión de la capa de fármaco sobre núcleos inertes hechos de materiales inertes insolubles, tales como dióxido de silicio, fosfato de calcio dihidrato, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio dihidrato, celulosa microcristalina, derivados de celulosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico monohidrato, fosfato de calcio tribásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y carbón activado. En diversas realizaciones, las cuentas descritas en este documento se pueden preparar pulverizando la suspensión de la capa de fármaco sobre núcleos solubles, tales como esferas de azúcar, más particularmente, esferas de azúcares seleccionadas del grupo que consiste en dextrosa, lactosa, lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización, lactosa monohidrato, manitol, almidones, sorbitol y sacarosa. Otros materiales que se pueden usar como núcleos inertes incluyen materiales plásticos inertes insolubles, tales como cuentas de núcleo esféricas o casi esféricas de cloruro de polivinilo o poliestireno. Se pueden usar mezclas de estos materiales del núcleo.

En diversas realizaciones, los núcleos inertes pueden ser esferas de azúcar (malla 35-45 o 355 a 500 micrómetros). La proporción en peso de fenofibrato a HPMC está entre 3.5: 1 y 4.5: 1, y el surfactante se usa en una cantidad de entre 0.3 % en peso y 10 % en peso. En diversas realizaciones, el surfactante es un surfactante aniónico, tal como lauril sulfato de sodio (SLS). En diversas realizaciones, la cantidad de lauril sulfato de sodio es de 0.3 % a 10 % p/p, preferiblemente de 0.4 % a 5 % p/p, más preferiblemente de 0.5 % a 2 % p/p. La suspensión acuosa de fármaco que contiene fenofibrato, HPMC, lauril sulfato de sodio y simeticona se mezcló durante un mínimo de 8 horas en un mezclador Ross antes de pulverizar sobre los sustratos de esferas de azúcar fluidizadas en un granulador ROTOR. La formulación de fenofibrato y el método de fabricación de esta presente invención proporcionan una mejora en la Cmax en 1.2 veces la de la formulación comercial (ANTARA®) y/o una mejora en el AUC de al menos 1.4 veces que la de las cápsulas de formulación comercial ANTARA® cuando de dosifica en ayunas.

En diversas realizaciones, la formulación comprende fenofibrato, HPMC, lauril sulfato de sodio, esferas de azúcar (malla 35-45 o 355-500 micrómetros) y otros excipientes. La proporción en peso de fenofibrato a HPMC puede ser de 4 0.2 a 1, y la cantidad de lauril sulfato de sodio puede ser de 0.5 a 2 % p/p. La formulación de fenofibrato y el método de fabricación de esta presente invención proporciona un valor de Cmax que es de 10 % a 50 %, preferiblemente de 20 % a 45 %, mayor que el de la formulación comercial (ANTARA®) y/o un valor de AUC que es de 10 % a 60 %, preferiblemente de 15 % a 50 %, más preferiblemente de 20 a 45 %, mayor que el de las cápsulas ANTARA® cuando se dosifican en ayunas. En esta presente invención, la absorción de fenofibrato en voluntarios sanos en ayunas se potencia significativamente (P <0.05) cuando se compara con la formulación comercial, tal como las cápsulas ANTARA® de 130 mg.

Una realización de la invención está dirigida a una composición de fenofibrato en la que el perfil farmacocinético de la composición resultó en una biodisponibilidad más alta que las cápsulas ANTARA®, 130 mg, en particular según lo definido por las pautas de Cmax y AUC dadas por the U.S. Food and Drug Administration. El aumento de la biodisponibilidad puede permitir una reducción de la dosificación total para algunos pacientes. La biodisponibilidad mejorada puede permitir la administración de dosis más pequeñas de fenofibrato para lograr perfiles farmacocinéticos equivalentes.

3. Ejemplos ( f indica un ejemplo de referencia)

En los siguientes ejemplos, se usaron esferas de azúcar como sustrato base sobre el que se pulverizó la suspensión del fármaco. La suspensión del fármaco se pulverizó sobre las esferas de azúcar en un lecho fluidizado equipado con un inserto ROTOR. Las esferas de azúcar tenían una distribución de tamaño de partículas de malla 20-25, proporcionando un área de superficie uniforme para la puesta en capas del fármaco.

El fenofibrato micronizado usado en los siguientes ejemplos tenía un tamaño de partícula promedio en peso D50 de entre 5 y 7 micrómetros, teniendo al menos el 99 % de partículas un tamaño de partícula de <50 micrómetros (D99); al menos el 90 % de partículas que tienen un tamaño de partícula de <15 micrómetros (D90); y no más del 10 % de partículas con un tamaño de partícula de <1 micrómetro (D10).

Se seleccionó agua purificada como disolvente para la preparación de la suspensión del fármaco, ya que proporciona un medio apropiado para disolver el aglutinante de hipromelosa y suspender la sustancia farmacéutica fármaco fenofibrato micronizado.

Se usó hipromelosa (Pharmacoat® 603) como aglutinante en la suspensión del fármaco, ya que ayuda a adherir el fármaco al sustrato de la esfera de azúcar durante el procesamiento. Se usó lauril sulfato de sodio (SLS) como surfactante en la preparación de las cuentas rápidas. El lauril sulfato de sodio es un excipiente de uso común en formas sólidas de dosificación oral para potenciar la humectación y la velocidad de disolución del fármaco. Este excipiente se emplea para potenciar la humectabilidad acuosa del fenofibrato en la suspensión en capas del fármaco y para potenciar la liberación del fármaco de las cuentas estratificadas de fármaco de alta biodisponibilidad o rápidas.

No se usó lauril sulfato de sodio en las cuentas lentas en los siguientes ejemplos, lo que resultó en una liberación de fármaco reducida de las cuentas lentas.

Se incorporó simeticona, un agente antiespumante, en la suspensión del fármaco para minimizar el potencial de generar espuma durante la preparación de la suspensión en capas del fármaco.

En algunos ejemplos, se mezcló aproximadamente 0.1 % p/p de talco micronizado con las cuentas intermedias de fenofibrato, tipo B antes de la encapsulación para disipar la carga estática y asegurar un llenado eficiente durante la encapsulación.

En diversos ejemplos discutidos a continuación, las formulaciones descritas en este documento se administraron a voluntarios adultos sanos en estudios de bioequivalencia en condiciones de ayuno y alimentación. La biodisponibilidad lograda con las formulaciones descritas en este documento es comparable a la biodisponibilidad lograda con la administración de las cápsulas ANTARA® de Lupin, donde las cápsulas ANTARA® contienen una única población de gránulos con una concentración definida de fenofibrato. Las formulaciones descritas en este documento incluyen dos poblaciones de cuentas de fenofibrato, incluidas cuentas rápidas que tienen una biodisponibilidad más alta que las cuentas de las cápsulas ANTARA® y cuentas lentas que tienen una biodisponibilidad menor que las cuentas de las cápsulas ANTArA®.

Procedimiento de fabricación: La fabricación de cuentas o pellas o partículas intermedias de fenofibrato implica: fabricación de suspensión del fármaco ^ puesta en capas del fármaco en Rotor ^ Secado en lecho fluido ^ Cribado a través de malla ^ Mezcla final. Se demostró que el procedimiento de fabricación proporciona cuentas intermedias de fenofibrato con características de uniformidad de contenido y ensayo aceptables.

La fabricación de cápsulas de fenofibrato (micronizadas) se realiza mediante la encapsulación de cuentas intermedias de fenofibrato. En determinadas realizaciones descritas en este documento, las cápsulas se preparan a partir de una población homogénea de cuentas intermedias de fenofibrato. Estas cuentas pueden comprender fenofibrato; desde 0.3 % a 10 % en peso de un surfactante; y desde 5 % a 15 % en peso de un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua, donde la proporción de masa de fenofibrato a los aglutinantes está entre 3.5: 1 y 4.5: 1. La población homogénea de cuentas intermedias de fenofibrato se suministra a una estación de llenado de cápsulas, que se usa para preparar formas de dosificación encapsulando la población de cuentas en cubiertas de cápsulas de tamaño apropiado, preferiblemente cubiertas de cápsulas de gelatina.

En algunas realizaciones, las formas de dosificación se preparan a partir de una población heterogénea de cuentas intermedias de fenofibrato. La población heterogénea de cuentas intermedias de fenofibrato se puede preparar combinando al menos dos tipos de cuentas de fenofibrato que tienen diferentes propiedades de liberación para formar una mezcla. La mezcla se puede preparar primero y luego llenarse en cubiertas de cápsulas usando una única estación de llenado de cápsulas. Alternativamente, las cápsulas se pueden preparar usando dos o más estaciones de llenado de cápsulas. La estación de llenado I se puede usar para llenar un primer tipo de cuentas intermedias de fenofibrato en una cubierta de cápsula, y luego la estación de llenado II se puede usar para encapsular un segundo tipo de cuentas intermedias de fenofibrato en la cubierta de la cápsula, donde el primer y segundo tipo de cuentas son diferentes. Se demostró que el procedimiento de fabricación proporciona un producto terminado con un ensayo aceptable y características de uniformidad de contenido.

Fabricación de la suspensión de la capa de fármaco: La suspensión de la capa de fármaco de esta invención se fabrica usando un mezclador homogeneizador de alta velocidad (Ross Modelo h Sm 105, unido con una paleta mezcladora de rotor/estator usada para la fabricación a gran escala). Durante la experimentación, se evaluaron varios tipos diferentes de accesorios del cabezal de mezcla mezclador/dispersor: dispersor de rotor/estator ranurado, dispersor de dientes de sierra, estator ranurado y un estator de pantalla fina con dispersor ranurado. La tabla 1 resume las composiciones de la formulación y las características de liberación del fármaco de estos experimentos. Todas las formulaciones se procesaron bien y sus características de liberación de fármacos fueron similares, lo que indica que el tipo de mezclador no tiene ningún impacto en el rendimiento de la formulación. En base a esta evaluación, se eligió la configuración rotor/estator para la fabricación de la suspensión en capas del fármaco. Además, el procedimiento requiere que la suspensión se mezcle con un mezclador homogeneizador durante un mínimo de 8 horas antes de poner en capas el fármaco, manteniendo la agitación continua de la suspensión durante todo el procedimiento de poner en capas el fármaco. El tiempo de homogeneización mínimo de 8 horas se puede reducir aún más, en base a la eficiencia del procesamiento.

Descripción del procedimiento de poner en capas el fármaco en el rotor: el patrón de fluidización en el procesador del rotor se puede caracterizar mejor como una hélice en espiral. Tres factores actúan sobre las cuentas o pellas o partículas (materiales) para producir este patrón de flujo. El disco giratorio del inserto ROTOR proporciona una fuerza centrífuga que fuerza a los materiales giratorios hacia la pared de la cámara de procesamiento en la periferia del inserto del rotor, mientras que el flujo de aire acondicionado hacia arriba a través del espacio del rotor desarrolla una fuerza vertical que hace que los materiales se fluidicen. El aire de fluidización empuja los materiales en movimiento hacia arriba hacia la cámara de expansión hasta que la gravedad supera la velocidad del aire ascendente y el material cae hacia el centro del disco donde hay poco movimiento de aire. La suspensión de la capa de fármaco se pulveriza tangencialmente sobre las partículas giratorias, mientras que el aire de procedimiento calentado hace que la suspensión de la capa de fármaco aplicada se seque antes de que las partículas se muevan de nuevo a la zona de pulverización. Este procedimiento cíclico se repite muchos cientos de veces hasta que se aplica la cantidad apropiada de sólidos al sustrato (material) del núcleo giratorio.

La eficacia del procedimiento de poner en capas el fármaco depende de la relación entre el movimiento de las partículas dentro del procesador, la velocidad de pulverización de la suspensión en capas del fármaco y la velocidad de evaporación del disolvente. El movimiento de las partículas durante el procedimiento de poner en capas el fármaco en el rotor depende de la velocidad del rotor y del flujo de aire. La velocidad del rotor se considera un parámetro crítico ya que puede afectar la integridad de las cuentas. Las velocidades lentas pueden provocar la aglomeración del producto, mientras que las velocidades excesivas pueden provocar desgaste. La velocidad del rotor se ajusta para mantener el movimiento apropiado de las partículas a medida que aumenta el peso del lote durante el procedimiento de poner en capas el fármaco. Una vez que se establece el movimiento apropiado del lecho de partículas, la deposición de los sólidos en capas del fármaco sobre el sustrato del núcleo se controla mediante la velocidad a la que se aplica la suspensión de las capas de fármaco a las cuentas o pellas del núcleo y la velocidad a la que se elimina el disolvente del sistema. El ejemplo de los parámetros de procedimiento apropiados (temperatura del aire de entrada, temperatura del producto, flujo de aire, tasa de pulverización, presión de aire de atomización de la boquilla, tamaño de la boquilla y velocidad del rotor) usados para fabricar las cuentas en lotes a gran escala usando FL-Multi-60 con un inserto rotagranulador se resumen en la siguiente tabla 2.

Ejemplo 1

Se prepararon dos formulaciones de cuentas que contenían fenofibrato. Cada formulación se preparó pulverizando una suspensión de fenofibrato sobre esferas de azúcar que tenían un tamaño de malla 35 a 45 en un lecho fluidizado. En una formulación (denominada X07-047-58A1), se evaluaron la suspensión del fármaco incluía fenofibrato y HPMC en una proporción de 4: 1, mientras que en la otra formulación (denominada X07-047-62A1), la suspensión del fármaco incluía fenofibrato y HPMC en una proporción de 2.4: 1. Las cantidades de los diversos ingredientes se indican en la tabla 3 a continuación. Las formulaciones de cuentas se preparan en un lecho fluidizado pulverizando una suspensión a base de agua de fenofibrato micronizado, HPMC y lauril sulfato de sodio sobre las esferas de azúcar.

La formulación con HPMC al 7 % y el producto de marca ANTARA® produjo características de liberación de fármaco similares en 1000 mL de agua purificada que contenía lauril sulfato de sodio 0.01 M, Aparato 2 de la USP, a 75 rpm, como se ve en la tabla 4.

Ejemplo 2

Se estudió el efecto de un surfactante no iónico o agente humectante sobre la formulación mediante la evaluación de las características de liberación de fármaco in vitro de cápsulas que contienen cuentas. En estas formulaciones, la proporción de fármaco a aglutinante (fenofibrato: HPMC) se mantuvo constante en 4: 1, como se ve en la tabla 5 a continuación. El X07-047-64A1 se formuló sin ningún surfactante, mientras que el X07-047-65A1 se formuló con polisorbato 80 al 2 %. Estas formulaciones se fabricaron mezclando fenofibrato micronizado, HPMC y polisorbato 80 en agua para formar una suspensión del fármaco y pulverizar la suspensión de la capa de fármaco sobre las esferas de azúcar de malla 35-45 en un secador de lecho fluidizado insertado con un ROTOR.

Las formulaciones con HPMC al 7 % produjeron características de liberación de fármaco similares en 1000 mL de agua purificada que contenía lauril sulfato de sodio 0.01 M, USP aparato 2, a 75 rpm, a las características de liberación de fármaco del producto de marca ANTARA®, como se ve en la tabla 6. Este resultado se observó independientemente de la presencia o ausencia de un surfactante no iónico.

Ejemplo 3 - Formas de dosificación de fenofibrato que son más biodisponibles que las cápsulas ANTARA®

Se evaluó una formulación que contenía fenofibrato y HPMC en una proporción de 4: 1. La formulación contenía además 2 %, en peso de la formulación, del surfactante aniónico SLS, como se ve en la tabla 7. Una suspensión del fármaco que contiene fenofibrato micronizado, HPMC (hipromelosa, Pharmacoat 603), lauril sulfato de sodio y el agente antiespumante simeticona, se preparó una mezcla de polidimetilsiloxano y gel de sílice hidratado en agua purificada y se pulverizó sobre esferas de azúcar de malla 35-45 en un secador de lecho fluido a gran escala (FL-M-60) equipado con un inserto de granulador de rotor para producir las cuentas intermedias en capas del fármaco. Se incorporó simeticona a la suspensión en capas del fármaco a un nivel bajo (0.044 % p/p) para minimizar la formación de espuma durante la preparación. Después de poner en capas el fármaco, las cuentas secas se mezclaron con talco micronizado, se cribaron para eliminar los aglomerados y se encapsularon con una máquina en las cápsulas de gelatina dura de dos piezas (tamaño # 0EL). La tabla 7 presenta un sumario de la composición.

La liberación de fármaco in vitro de la formulación anterior se evaluó en 1000 mL de agua purificada que contenía SLS 0.05 M usando Aparato II USP a 75 rpm. La tabla 8 a continuación resume las características de disolución.

Como se ve en la tabla 8 anterior, la velocidad de liberación del fármaco de la formulación establecida en la tabla 7 (SLS al 2 %, Fármaco: HPMC 4: 1) es comparable a la velocidad de liberación del fármaco del producto de marca ANTARA®. Ambas formulaciones liberan el 54 % del fenofibrato incorporado en 10 minutos; 92 % a 93 % del fenofibrato incorporado en 30 minutos; y sustancialmente todo el fenofibrato incorporado en 60 minutos.

La formulación de la tabla 7 se evaluó en un estudio piloto de bioequivalencia y se comparó con las cápsulas ANTARA®. Tanto la formulación de la tabla 7 como las cápsulas ANTARA® contenían 130 mg de fenofibrato. El estudio piloto de bioequivalencia fue un estudio cruzado de etiqueta abierta, de dosis única, aleatorizado, de dos períodos y dos tratamientos, con 24 sujetos sanos normales. En la tabla 9 se presenta un resumen de los datos farmacocinéticos. La figura 1 presenta el perfil farmacocinético de las formulaciones en la tabla 7.

La FDA ha proporcionado una guía para la bioequivalencia entre un producto de marca y un equivalente genérico. En general, la bioequivalencia depende de varios parámetros transformados logarítmicamente naturales asociados con la velocidad y el grado de absorción. Específicamente, todo el intervalo de confianza del 90 % para la proporción de la prueba y el área de referencia bajo la curva desde cero hasta la última concentración detectable, AUCl , debe estar entre el 80 y el 125 % del AUCl correspondiente del producto de marca para la equivalencia terapéutica. Adicionalmente, todo el intervalo de confianza del 90 % para la proporción entre la prueba y la concentración en plasma máxima de referencia, Cmax, también debe estar entre el 80 y el 125 % de la Cmax correspondiente del producto de marca para que se declare la equivalencia terapéutica.

Los resultados de la tabla 9 indican que la formulación de la tabla 7 exhibió un grado de absorción (AUCL) similar en comparación con las cápsulas ANTARA®, pero mostró una concentración de fármaco elevada en el plasma. El intervalo de confianza del 90 % para el AUCL es 104.6-115.5 %, que se encuentra dentro de la proporción de intervalo de confianza deseado por la FDA de 80 % -125 %.

Sin embargo, el parámetro Cmax para la formulación de la tabla 7 es el 138 % del valor correspondiente para el producto de marca, con un intervalo de confianza del 90 % de 128.1 % -155 %. Este resultado cae fuera de la proporción del intervalo de confianza deseado por la FDA de 80 % -125 %. De acuerdo con lo anterior, la formulación de la tabla 7 exhibe una biodisponibilidad más alta en condiciones de ayuno que el producto de referencia ANTARA®. Las cuentas preparadas en esta formulación se pueden combinar con cuentas lentas y usarse como cuentas rápidas en una formulación que es bioequivalente a las cápsulas ANTARA®. Alternativamente, las cuentas preparadas en esta formulación se pueden usar como las únicas cuentas en una formulación que tiene una biodisponibilidad más alta que las cápsulas ANTARA®. Como se ve en los resultados de la tabla 9, una cápsula de fenofibrato de 130 mg que contenga solo cuentas preparadas según el ejemplo 3 mostraría un aumento moderado en AUCL de aproximadamente 10 %, en comparación con el producto de marca ANTARA®. Además, una cápsula de fenofibrato de 130 mg que contenga solo cuentas preparadas según el ejemplo 3 mostraría un aumento pronunciado en la Cmax de aproximadamente el 40 %, en comparación con el producto de marca ANTARA®.

Ejemplo 4 Formas de dosificación de fenofibrato que son más biodisponibles que las cápsulas ANTARA®

Se fabricaron dos formulaciones diferentes que contenían 0.5 % p/p de lauril sulfato de sodio como surfactante o 2 % p/p de lauril sulfato de sodio. Ambas formulaciones contenían fenofibrato y HPMC en una proporción de 4: 1, como se ve en la tabla 10. Una suspensión del fármaco que contiene fenofibrato micronizado, con un tamaño medio de partícula de 10 micrómetros, HPMc (hipromelosa, Pharmacoat 603), lauril sulfato de sodio y el agente antiespumante simeticona, una mezcla de polidimetilsiloxano y gel de sílice hidratado, se preparó en agua purificada y se pulverizó sobre esferas de azúcar de malla 20-25 en un secador de lecho fluido a gran escala (FL-M-60) equipado con un inserto granulador de rotor para producir las cuentas intermedias en capas del fármaco. Se usó una proporción de fenofibrato a HPMC de 4: 1 en las siguientes formulaciones. Después de poner en capas el fármaco, las cuentas secas se mezclaron con talco micronizado, se cribaron para eliminar los aglomerados y se encapsularon a máquina usando cápsulas de gelatina dura de dos piezas (tamaño # 0EL).

*Eliminado durante el procesamiento

La liberación del fármaco in vitro de la formulación anterior se evaluó en 1000 mL de agua purificada que contenía lauril sulfato de sodio 0.05 M usando el Aparato II USP a 75 rpm. La tabla 11 resume las características de disolución.

Como se ve en la tabla 11 a continuación, la velocidad de liberación del fármaco de las formulaciones indicadas en la tabla 10 es más rápida que la velocidad de liberación del fármaco del producto de marca ANTARA®. La formulación # 1000374, que contiene lauril sulfato de sodio al 2 %, libera el 64 % del fenofibrato incorporado en 10 minutos; y sustancialmente todo el fenofibrato incorporado en 30 minutos. ANTARA®, en cambio, libera el 54 % del fenofibrato incorporado en 10 minutos; y 93 % del fenofibrato incorporado en 30 minutos. La formulación # 1000375, que contiene lauril sulfato de sodio al 0.5 %, es más comparable a las cápsulas ANTARA®, liberando el 61 % del fenofibrato incorporado en 10 minutos; 94 % del fenofibrato incorporado en 30 minutos; y sustancialmente todo el fenofibrato incorporado en 60 minutos.

Las formulaciones anteriores se evaluaron frente al producto farmacológico enumerado de referencia en dos estudios piloto separados de bioequivalencia frente a las cápsulas ANTARA® de 130 mg (B08003), en condiciones de ayuno en estudios cruzados de dos tratamientos de etiqueta abierta, dosis única, aleatorizado, de dos períodos, iniciados con 28 sujetos adultos sanos normales cada uno. La metodología fue similar a la metodología usada en el ejemplo 3. Los sumarios de los datos farmacocinéticos de estos estudios se presentan en las tablas 12 y 13. Las figuras 2 y 3 presentan el perfil farmacocinético de las formulaciones en la tabla 10.

Los resultados de la tabla 12 indican que la formulación #1000374, que contiene lauril sulfato de sodio al 2 %, exhibió un grado de absorción (AUCL) similar en comparación con las cápsulas ANTARA®, pero mostró una concentración elevada de fármaco en el plasma. El intervalo de confianza del 90 % para el AUCL es de 105-113 %, que se encuentra dentro de la proporción del intervalo de confianza deseado por la FDA de 80 % -125 %. Sin embargo, el parámetro Cmax para la formulación # 1000374 tiene un intervalo de confianza del 90 % de 119-138 %. Este resultado cae fuera de la proporción del intervalo de confianza deseado por la FDA de 80 % -125 %.

Los resultados de la tabla 13 indican que la formulación # 1000375, que contiene lauril sulfato de sodio al 0.5 %, también exhibió una concentración de fármaco elevada en el plasma, en comparación con las cápsulas ANTARA®. El intervalo de confianza del 90 % para el parámetro Cmax para la formulación # 1000375 tiene un intervalo de confianza del 90 % de 111-135 % que cae fuera de la proporción del intervalo de confianza deseado por la FDA de 80 % -125 %.

Los resultados farmacocinéticos presentados en la tabla anterior muestran que estas formulaciones modificadas (que contienen esferas de azúcar de malla 20-25 como núcleos inertes y 0.5 a 2 % de lauril sulfato de sodio) mostraron una biodisponibilidad más alta que el producto de referencia ANTARA®.

Las cuentas preparadas en las formulaciones del ejemplo 4 no son apropiados para su uso como las únicas cuentas en una formulación que se pretende que sea bioequivalente a las cápsulas ANTARA®. Sin embargo, las cuentas preparadas en esta formulación se pueden combinar con cuentas lentas y usarse como cuentas rápidas en una formulación que es bioequivalente a las cápsulas ANTARA®. Alternativamente, las cuentas preparadas en esta formulación se pueden usar como las únicas cuentas en una formulación que tiene una biodisponibilidad más alta que las cápsulas ANTARA®.

Ejemplo 5 f

Sobre la base de los resultados del estudio de biodisponibilidad de los ejemplos 3 y 4, se eliminó el lauril sulfato de sodio de la formulación y se evaluó el efecto de tres concentraciones diferentes de aglutinante de Pharmacoat 603 (4.3 % p/p, 6.5 % p/p y 13.0 % p/p) sobre la liberación del fármaco. Se preparó una suspensión del fármaco que contenía fenofibrato micronizado, HPMC (hipromelosa, Pharmacoat 603) y el agente antiespumante simeticona en agua purificada y se pulverizó sobre esferas de azúcar de malla 20-25 en un secador de lecho fluido (GPCG 3) equipado con un inserto granulador de rotor para producir cuentas intermedias en capas de fármaco. La cantidad de fenofibrato se mantuvo constante en 130 mg/cápsula, mientras que la proporción de fenofibrato se varió entre 4: 1 y 12: 1, como se ve en la tabla 14.

Se evaluó la liberación de fármaco in vitro de las formulaciones de la tabla 14 en 1000 mL de agua purificada que contenía lauril sulfato de sodio 0.025 M usando el Aparato II USP a 75 rpm. La tabla 15 resume las características de liberación del fármaco, como se ve en la tabla 15.

Los datos presentados en lo anterior muestran que concentraciones más altas de HPMC produjeron una liberación de fármaco más rápida en formulaciones que no contenían lauril sulfato de sodio.

Ejemplo 6 - Formas de dosificación de fenofibrato que son menos biodisponibles que las cápsulas ANTARA® f La formulación X07-047-82A1 que contenía el 6.5 % p/p de Pharmacoat 603 sin lauril sulfato de sodio se fabricó en un equipo a gran escala como el lote 1000442 usando una cubierta de cápsulas de tamaño # 0EL y se evaluó en un estudio de bioequivalencia frente a cápsulas ANTARA®. La tabla 16 describe esta formulación.

Se evaluó la liberación de fármaco in vitro de la formulación anterior en 1000 mL de agua purificada que contenía lauril sulfato de sodio 0.05 M usando el Aparato II USP a 75 rpm. La tabla 17 a continuación resume las características de liberación del fármaco.

Como se ve en la tabla 17, las cápsulas de la tabla 16 liberan el fármaco más lentamente que las cápsulas ANTARA® comparativas. Después de 10 minutos, las cápsulas ANTARA® comparativas liberaron el 54 % del fármaco, mientras que las cápsulas de la tabla 14 liberaron solo el 14 % del fármaco. Adicionalmente, las cápsulas de la tabla 14 se evaluaron en un estudio de bioequivalencia frente a las Cápsulas ANTARA®, 130 mg en un estudio cruzado de etiqueta abierta, de dosis única, aleatorizado, de dos períodos y de dos tratamientos con 32 sujetos sanos normales (27 completaron el estudiar). La metodología fue similar a la metodología usada en el ejemplo 3. En la tabla 18 se presenta un resumen de los datos farmacocinéticos de este estudio. Además, en la figura 4 se muestra un gráfico que muestra el perfil farmacocinético de las cápsulas de la tabla 16.

Las cápsulas de la tabla 16 exhibieron poca biodisponibilidad en condiciones de ayuno debido a un AUCL y Cmax bajos. Los resultados de la tabla 18 indican que las cápsulas de la tabla 16, que contienen fenofibrato y HPMC en una proporción de 8:1 y sin lauril sulfato de sodio, exhibieron baja absorción (AUCL) en comparación con las cápsulas ANTARA®. Las cápsulas de la tabla 16 mostraron entre 53 % y 59 % de la absorción (AUCL) observada con el producto de marca, con un intervalo de confianza del 90 %. Adicionalmente, el parámetro Cmax para las cápsulas de la tabla 16 tiene un intervalo de confianza del 90 % del 45 % al 53 % en comparación con el producto de marca. Este resultado cae fuera de la proporción del intervalo de confianza deseado por la FDA de 80 % -125 % e indica que las cápsulas de la tabla 16 no son bioequivalentes a las cápsulas ANTARA®.

Ejemplo 7- Formas de dosificación de fenofibrato que son bioequivalentes a las cápsulas ANTARA®

Se ampliaron tres formulaciones alternativas de cuentas intermedias. El primer grupo de cuentas, cuentas intermedias de fenofibrato, tipo A, lote # R & D-I2133, contiene lauril sulfato de sodio al 0.5 %. El segundo grupo de cuentas, cuentas intermedias de fenofibrato, tipo B, lote # R & D-I2134, contiene lauril sulfato de sodio al 2 %. El tercer grupo de cuentas, cuentas intermedias de fenofibrato, tipo C, lote # R & D-12128, no contiene lauril sulfato de sodio.

En base al análisis farmacocinético, se encapsularon en máquina dos formulaciones de cápsulas que contenían diferentes proporciones de las cuentas anteriores en tamaño # 0EL y se dosificaron en un estudio de bioequivalencia. La formulación de la primera cápsula, # de lote 1000529, contenía una proporción 80:20 de cuentas de tipo A y cuentas de tipo C, y la formulación de la segunda cápsula, # de lote 1000530, contenía una proporción de cuentas de tipo B y tipo C 75:25. Las tablas 19, 20 y 21 resumen estas dos formulaciones de cápsulas y las características de liberación del fármaco.

Las características de liberación de fármaco de las dos formulaciones de cápsulas anteriores se evalúan usando el Aparato II USP, 75 rpm, 1000 mL, SLS 0.05 M, y se resumen en la tabla 21. Como se ve en la tabla 21, la velocidad de disolución de las formulaciones de cápsulas de las tablas 19 y 20 son más lentas que la velocidad de disolución de las cápsulas ANTARA® que contienen una cantidad equivalente de fenofibrato, esto es, 130 mg. Adicionalmente, la velocidad de liberación del fármaco de las formulaciones en cápsulas de las tablas 19 y 20 es más lenta que una cápsula preparada usando la formulación de la tabla 14, que contiene fenofibrato y HPMC en una proporción de 8: 1, sin lauril sulfato de sodio. La velocidad de disolución de las formulaciones de cápsulas de las tablas 19 y 20 también es sustancialmente más lenta que una cápsula preparada usando solo cuentas de Tipo B, donde las cuentas de Tipo B contienen fenofibrato y HPMC en una proporción de 4.1: 1, con lauril sulfato de sodio al 2 %.

Las cápsulas de las tablas 19 y 20 se evaluaron en un estudio de bioequivalencia frente a las cápsulas ANTARA®, 130 mg, en un estudio cruzado de etiqueta abierta, de dosis única, aleatorizado, de dos períodos y de dos tratamientos, usando 21 sujetos sanos normales. La metodología fue similar a la metodología usada en el ejemplo 3. En la tabla 22 se presenta un resumen de los datos farmacocinéticos de este estudio. En la figura 5 se muestra un gráfico que muestra el perfil farmacocinético, específicamente los niveles en plasma.

Los resultados farmacocinéticos presentados en la tabla 22 demuestran que las formulaciones de las tablas 19 y 20 eran cada una bioequivalente a ANTARA®. La formulación # 1000529, que contiene 80 % de cuentas de tipo A y 20 % de cuentas de tipo C, exhibió un grado de absorción (AUCL) que estuvo entre el 92 % y el 105 % de la absorción observada con las cápsulas ANTARA®, dentro de un intervalo de confianza del 90 %. La formulación # 1000530, que contiene 75 % de cuentas de tipo B y 25 % de cuentas de tipo C, exhibió un grado de absorción (AUCL) que estuvo entre el 89 % y el 101 % de la absorción observada con las cápsulas ANTARA®, dentro de un intervalo de confianza del 90 %. Este resultado se encuentra dentro de la proporción del intervalo de confianza deseado por la FDA de 80 % -125 %.

Adicionalmente, el parámetro Cmax para la formulación # 1000529 fue del 88 % al 108 % de la Cmax observada con las cápsulas ANTARA®, dentro de un intervalo de confianza del 90 %; y el parámetro Cmax para la formulación # 1000530 fue del 90 % al 109 % de la Cmax observada con las cápsulas a Nt a Ra ®, dentro de un intervalo de confianza del 90 %. Este resultado se encuentra dentro de la proporción del intervalo de confianza deseado por la FDA de 80 % -125 %. Los resultados de la tabla 22 indican que la formulación # 1000529 y la formulación # 1000530 son cada uno bioequivalentes a las cápsulas ANTARA®.

Ejemplo 8- Formas de dosificación de fenofibrato que son bioequivalentes a las cápsulas ANTARA®

Se fabricó un lote a gran escala, formulación # 1000596, usando la composición de formulación de 1000530 (mostrada en la tabla 20). Esta cápsula contiene dos tipos diferentes de cuentas intermedias de fenofibrato, una que no contiene surfactante (cuentas intermedias de fenofibrato, Tipo C, 520 mg/g) y la otra contiene lauril sulfato de sodio como surfactante (cuentas intermedias de fenofibrato, Tipo B). Cada cápsula contiene 25 % p/p de cuentas intermedias de fenofibrato Tipo C (520 mg/g) y 75 % p/p de cuentas intermedias de fenofibrato Tipo B, que corresponde a pesos de llenado teóricos de 62.5 mg y 187.725 mg, respectivamente. El peso de llenado real de cada cuenta se ajusta en base al factor de potencia asignado a cada cuenta antes de la encapsulación. Cada tipo de cuenta se llenó en la cubierta de la cápsula usando una estación de dosificación separada durante la encapsulación.

Las cápsulas USP resultantes, 130 mg (lote 100596) se dosificaron en un estudio de bioequivalencia frente al fármaco enumerado de referencia, cápsulas ANTARA®, 130 mg. El estudio fue un cruce de dosis única, abierto, aleatorizado, de 2 períodos y 2 tratamientos de los productos de prueba y de referencia administrados en condiciones de ayuno y posprandiales. Los análisis estadísticos de los datos revelaron que los intervalos de confianza del 90 % estaban dentro del intervalo bioequivalente aceptable de 80 % y 125 % para los parámetros transformados logarítmicamente naturales AUCL, AUCI y CPICO para el ácido fenofíbrico. Este estudio demuestra que las cápsulas de Lote. 100596, 130 mg son bioequivalentes a cápsulas ANTARA®, 130 mg, después de una dosis oral única de 130 mg (1 x cápsula de 130 mg) administrada en condiciones de ayuno y postprandial. En la tabla 23 y la tabla 24 se presenta un resumen de los datos farmacocinéticos de este estudio. La figura 6 y la figura 7 muestran el perfil farmacocinético, específicamente la concentración en plasma de fenofibrato a lo largo del tiempo, para las cápsulas de lote. 100596, 130 mg que son bioequivalentes a cápsulas ANTARA®, 130 mg.

Ċ

4. Ejemplo comparativo El ejemplo comparativo que se presenta en este documento se extrae de la Patente de los Estados Unidos Número 7,863,331.

El ejemplo 4 de la Patente de los Estados Unidos Número 7,863,331 presenta una formulación que comprende núcleos inertes recubiertos con una capa de fenofibrato, HPMC y SLS, como se presenta en la tabla 25 a continuación.

Tabla 25: Cápsulas de fenofibrato USP, preparadas según el ejemplo 4 de la Patente de los Estados Unidos Número

7,863,331

Fórmula Porcentaje por masa

Núcleos neutros 16.44

Fenofibrato micronizado 63.69

Hidroxipropilmetilcelulosa 3.0 12.04

Viscosidad cP Lauril sulfato de sodio 3.25

Dimeticona 0.25

Simeticona 0.03

Talco 0.63

Capa exterior

Hidroxipropilmetilcelulosa 6.0 2.57

Viscosidad cP

Talco 1.1

El ejemplo 6 de la Patente de los Estados Unidos Número 7,863,331 presenta datos de biodisponibilidad para una cápsula de fenofibrato de 130 mg preparada según la formulación de la tabla 25. La cápsula de 130 mg tiene una Cmax en estado de ayuno de 4375 ng/mL. Estos resultados se comparan con los resultados obtenidos con diversas realizaciones de ejemplo descritas en este documento en la tabla 26.

De este modo, la tabla 26 compara los resultados obtenidos con los productos de la técnica anterior con cápsulas que contienen cuentas o gránulos de fenofibrato descritos en este documento. Los gránulos descritos en este documento comprenden fenofibrato; desde 0.5 % a 2 % en peso de un surfactante; y desde aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 15 % en peso de un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua. La proporción de masa del fármaco al aglutinante en las formas de dosificación descritas en este documento y enumeradas en la tabla 26 (lote # 1000317, lote # 1000374 y lote # 1000375) es aproximadamente 4: 1 a aproximadamente 4.15. Los gránulos de la técnica anterior descritos en el ejemplo 6 de la Patente de Estados Unidos número 7.863.331 comprenden fenofibrato; 3,25 % en peso de un surfactante; y aproximadamente el 12 % en peso de un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua. La proporción en masa del fármaco al aglutinante en la forma de dosificación descrita en el ejemplo 6 de la Patente de los Estados Unidos Número 7,863,331 es 5.29. Como se ve en la tabla 26, la reducción de la proporción de masa del fármaco al aglutinante desde 5.29 a aproximadamente 4.1 a aproximadamente 4.15 aumenta significativamente la biodisponibilidad, que se ve como un aumento en la Cmax.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación que comprende una pluralidad de cuentas o partículas, comprendiendo cada una de dichas cuentas o partículas:

un fármaco seleccionado del grupo que consiste en ácido fenofíbrico, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo y profármacos del mismo;

desde 0.3 % a 10 % en peso de dichas cuentas o partículas de un surfactante; y

desde 5 % a 15 % en peso de dichas cuentas o partículas de un aglutinante celulósico soluble en agua o dispersable en agua;

en la que la proporción de masa de dicho fármaco a dicho aglutinante en dicha forma de dosificación 3.5:1 y 4.5:1; y en la que dicha forma de dosificación produce una primera Cmax in vivo que está entre 10 % y 50 % más alta que una Cmax comparativa producida por una forma de dosificación comparativa que comprende dicho fármaco y dicho aglutinante en una proporción de entre 5:1 y 15:1 y desde 1 % a 10 % en peso de dicho surfactante;

dicha forma de dosificación y dicha forma de dosificación comparativa tienen la misma cantidad de fármaco.

2. La forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dichas cuentas o partículas comprenden desde 20 % a 60 % en peso de dicho fármaco.

3. La forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que cada una de dichas cuentas o partículas comprende un núcleo inerte; y una composición farmacéutica que comprende dicho fármaco, dicho surfactante; y dicho aglutinante celulósico;

en la que dicha composición farmacéutica se recubre sobre dicho núcleo inerte.

4. La forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación produce una primera Cmax in vivo que está entre 20 % y 45 % más alta que una Cmax comparativa producida por una forma de dosificación comparativa que comprende dicho fármaco y dicho aglutinante en una proporción de entre 5:1 y 15:1 y desde 1 % a 10 % en peso de dicho surfactante.

5. La forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que:

cada una de dichas cuentas o partículas comprende del 45 % al 55 % en peso de dicho fármaco; y

dicha forma de dosificación produce dicha primera Cmax in vivo que está entre 10 % y 30 % más alta que dicha Cmax comparativa.

6. La forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que:

cada una de dichas cuentas o partículas comprende del 25 % al 35 % en peso de dicho fármaco; y

dicha forma de dosificación produce dicha primera Cmax in vivo que está entre 35 % y un 50 % más alta que dicha Cmax comparativa.

7. La forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha pluralidad de cuentas o partículas incluye una pluralidad de primeras cuentas o primeras partículas y una pluralidad de segundas cuentas o segundas partículas; cada una de dichas primeras cuentas o primeras partículas comprende desde 45 % a 55 % en peso de dicho fármaco, donde la proporción en masa de dicho fármaco a dicho aglutinante en dichas primeras cuentas o primeras partículas está entre 3.5:1 y 4.5:1; y

cada una de dichas segundas cuentas o segundas partículas comprende desde 25 % a 35 % en peso de dicho fármaco, donde la proporción en masa de dicho fármaco a dicho aglutinante en dichas segundas cuentas o segundas partículas está entre 3.5:1 y 4.5:1;

en el que dicha forma de dosificación produce dicha primera Cmax in vivo que está entre 20 % y un 40 % más alta que dicha Cmax comparativa.

8. La forma de dosificación según la reivindicación 5, en la que:

dicha forma de dosificación y dicha forma de dosificación comparativa comprenden cada un 130 mg de fenofibrato; y dicha primera Cmax está entre 4900 ng/mL y 5800 ng/mL.

9. La forma de dosificación según la reivindicación 6, en la que:

dicha forma de dosificación y dicha forma de dosificación comparativa comprenden cada un 130 mg de fenofibrato; y dicha primera Cmax está entre 5400 ng/mL y 7200 ng/mL.

10. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, para su uso en la reducción del nivel de colesterol en un paciente con riesgo de enfermedad cardiovascular.

11. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, para su uso en el aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad en un paciente con riesgo de enfermedad cardiovascular.