ES2843836T3 - Tratamiento de una muestra con energía acústica focalizada - Google Patents

Tratamiento de una muestra con energía acústica focalizada Download PDF

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Gier Ronald De
Louis Stroucken
De Wal Marloes Van
Sergei Shulepov
Nicolaas Roozen
Contantijn Brantjes
Jong Michiel De
Damme Hendrik Van
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Abstract

Un dispositivo de diagnóstico molecular (100) para irradiar una muestra (101) con energía acústica focalizada para tratar la muestra, comprendiendo el dispositivo: - un instrumento (102); - un cartucho (103); - un acoplador sólido entero (104); - una fuente (105) para generar la energía acústica; en el que el instrumento y el cartucho están adaptados para insertar el cartucho en el instrumento; y en el que el cartucho y el instrumento son separables; en el que el cartucho tiene una cámara (110) para recibir la muestra; en el que el acoplador sólido entero proporciona un acoplamiento seco completo de la energía acústica entre la fuente y el cartucho; en el que la energía acústica focalizada es ultrasonido focalizado de alta intensidad (HiFu).

Description

DESCRIPCIÓN
T ratamiento de una muestra con energía acústica focalizada
Campo de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento de muestras con energía acústica focalizada. En particular, la invención se refiere a un dispositivo para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra y a un método para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra.
Antecedentes de la invención
En los últimos años, el progreso en muchos aspectos de los dispositivos de entrada de muestras y salida de resultados, también conocidos como microsistemas de análisis total (microTAS) o laboratorios en un chip, ha generado, por varias razones, un interés creciente por las aplicaciones de diagnóstico in vitro (IVD). Por ejemplo, la integración y la miniaturización dan como resultado sistemas que requieren un riesgo aceptable de contaminación, relativamente pequeño, de la muestra, una alta sensibilidad, un corto tiempo de obtención de resultados analíticos del ensayo y unos costes más bajos por ensayo. Además, se requerirá una intervención mínima de un operario entre la entrada de muestras y la generación de resultados. Las intervenciones del operario las pueden hacer operarios relativamente inexpertos y con exigencias moderadas sobre el entorno de trabajo.
Las tecnologías conocidas de tratamiento de muestras con energía acústica puede que no sean apropiadas para ciertas aplicaciones como las aplicaciones de dispositivos moleculares, puesto que después de completar el tratamiento acústico, no se puede hacer ninguna distinción entre un cartucho con fugas que tiene una muestra líquida en su interior y el líquido que el propio dispositivo está usando. Esto puede considerarse un resultado inaceptable de tratamiento dentro de estos dispositivos que usan tal acoplamiento líquido.
Además, la función de pretratamiento, que incluye operaciones complejas como, p. ej., la mezcla, se procesa separada e independientemente de otras funciones de procesamiento. Esto es opuesto a la tendencia general en este dominio de miniaturización e integración adicionales. Incluso más importante, entra en contradicción, por ejemplo, con los requisitos de hospitales o laboratorios de tener sistemas reales de pequeño tamaño, debido al espacio muy limitado disponible en estas instalaciones.
Además de ese diagnóstico molecular, los ensayos incluyen a menudo tecnologías con agrupaciones piezoeléctricas complicadas, sistemas de control complicados y accionadores eléctricos complicados. Estas tecnologías son caras, requieren mucho soporte técnico y también necesitan mucho espacio.
El documento US6318158 describe un sistema de preparación y suministro de muestras, que emplea un sonicador externo. El sistema está adaptado para el análisis de muestras en partículas.
El documento US6217530 describe un aplicador ultrasónico para aplicaciones médicas. El aplicador usa HiFu y está adaptado para procedimientos prequirúrgicos y quirúrgicos, es decir, el análisis de tejido vivo de un paciente.
Compendio de la invención
Un objeto de la invención puede ser proporcionar un tratamiento mejorado de muestras.
La materia sustantiva, según una de las reivindicaciones independientes, puede realizar este objeto. Las realizaciones de la presente invención se describen en las reivindicaciones dependientes.
Definiciones y abreviaturas
Se señala que, en el contexto de esta invención, se usarán las definiciones y abreviaturas siguientes:
Acoplamiento seco
La expresión “acoplamiento seco” se usará en el contexto de la invención como una transmisión completa de la energía acústica solamente a través de materia no líquida desde la fuente hasta la muestra.
Energía acústica
La expresión “energía acústica” se usa, en el contexto de la invención, como que comprende expresiones tales como energía sónica, ondas acústicas, pulsos acústicos, energía ultrasónica, ondas ultrasónicas, ultrasonido, ondas de choque, energía sonora, ondas sonoras, pulsos sónicos, pulsos, ondas o cualquier otra forma gramatical de estas expresiones.
Región focal y punto focal
“Región focal” o “punto focal”, como se usa en el contexto de la presente invención, significa una región donde la energía acústica converge y/o golpea un objetivo o una muestra, aunque esa región no tiene que ser necesariamente un único punto focalizado.
Dispositivo
El término “dispositivo”, en el contexto de la invención, se refiere a dispositivos de diagnóstico molecular. Las aplicaciones del dispositivo pueden ser, p. ej., en la ciencia biológica/sanitaria, la industria alimenticia, la práctica veterinaria y las aplicaciones forenses.
Muestra
Se señala explícitamente que el término “muestra” puede contener muestras para que un análisis molecular sea tratado con el dispositivo según la presente invención. Por ejemplo, sangre, sangre cultivada, orina, aspirado, muestras con viscosidad semejante al agua, muestras heterogéneas o muestras sobre un BAL semejante a un soporte, esputo, aspirado traqueal, CSF, torunda de algodón y/o escobilla con microbios patógenos. No obstante, esto no significa que cualquier otra clase de materia, sólida, líquida, gaseosa o cualquiera de sus combinaciones, se excluye de ser una muestra y ser irradiada con energía acústica focalizada de la invención.
NA
“NA” se usará para cualquier ácido nucleico.
Fuente
En el contexto de la invención, el término “fuente” se usa de modo sinónimo al término transductor. Adicionalmente, cualquier otro aparato que es capaz de emitir energía acústica, como se define en el contexto de la invención, está comprendido en la fuente.
Trayectoria de propagación
La expresión “trayectoria de propagación” describe, en el contexto de la invención, el camino de la energía acústica desde la fuente, a través de cualquier combinación de al menos el acoplador y el cartucho, hasta la muestra. Otros elementos, como acopladores adicionales y lentes, pueden estar en la trayectoria de propagación. Así, en la trayectoria de propagación, la energía acústica también pasa por las capas de contacto intermedias de estos elementos diferentes. Adicionalmente, pueden estar comprendidas otras capas como, p. ej., la ventana acústica o el medio de interfaz.
Atenuación
El término “atenuación”, en el contexto de la invención, se refiere a una disminución de la intensidad de la energía acústica generada. Esto puede deberse, p. ej., a la reflexión, la absorción, la difracción, o cualquiera de sus combinaciones.
Tratamiento de la muestra
El término “tratamiento” o “tratando” se usa, en el contexto de la invención, para describir la interacción de la energía acústica focalizada con la muestra. Mediante la focalización en la muestra de diversos modos específicos de la energía acústica, se causan reacciones sonoquímicas y/o sonofísicas en la muestra para generar funcionalidades como, p. ej., la mezcla, la dispersión, la agitación revolviendo, la elución desde torundas de algodón o escobillas, la licuefacción, la lisis o la liberación de células. Por ello, esta definición de “tratamiento” también describe las interacciones sonofísicas y/o sonoquímicas durante el proceso llamado “pretratamiento”. En otras palabras, “tratamiento” comprende, entre otras funcionalidades, el “pretratamiento” de una muestra.
Cámara de procesos
La expresión “cámara de procesos” se usa de modo similar para “cámara” y “cámara del cartucho”.
Ultrasonido
Los términos “ultrasonido” y “ultrasónico” se usan para la presión sonora cíclica con una frecuencia entre 20 kHz y 100 kHz.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HiFu)
El término “HiFu” se usa, en el contexto de la invención, como campo acústico focalizado con frecuencias de la fuente en el intervalo de 0,2 MHz a 10 MHz, eligiéndose las amplitudes suficientemente eficientes para crear ondas de choque a alta presión y/o cavitación en la zona focal. Las dimensiones de la zona focal (longitud y diámetro) dependen del tipo de transductor de la fuente (p. ej., focalización natural por focalización plana o forzada mediante transductores cónicos/esféricos de la fuente). Las escalas de longitud a modo de ejemplo para el intervalo de frecuencias indicado son (sub)milímetros.
Sistema de entrada de muestras y salida de resultados
Un sistema que acepta una muestra (p. ej., biológica), realiza todas las etapas de preparación requeridas para prepararse a detectar cualquier clase de hecho, ejecuta la detección y suministra los resultados de detección. Por ejemplo, se puede prever un dispositivo para un análisis molecular de muestras como, por ejemplo, sangre u otras células, que proporciona todas las etapas de análisis necesarias desde el suministro de la muestra natural no tratada hasta el resultado del análisis.
Lente
En el contexto de la presente invención, el término “lente” se puede usar como un componente o un sistema que está habilitado para dispersar o hacer converger energía acústica. Cualquier materia que sea capaz de influir en las características de propagación de la energía acústica generada estará incluida dentro del término “lente”.
Interfaz/medio de interfaz
En el contexto de la invención, la trayectoria de propagación de la energía acústica puede comprender varios componentes como la fuente, el acoplador sólido entero y el cartucho. A fin de describir las transiciones o áreas donde estos elementos diferentes de la trayectoria de propagación se ponen en contacto físico entre sí, se usan las expresiones interfaz y medio de interfaz. Por ejemplo, si un acoplador está en contacto físicamente con el cartucho, el medio de interfaz del acoplador describe el material utilizado en dicho acoplador dentro de esta área del acoplador puesto en contacto con el cartucho.
Acoplador
El término acoplador se usa, en el contexto de la invención, como un elemento que es parte de la trayectoria de propagación de la energía acústica, y las transferencias pueden ser con otros elementos de la energía acústica desde la fuente hasta el cartucho. Además, el término acoplador se usa de modo similar a la expresión acoplador sólido entero.
Gel sólido
En el contexto de la presente invención, “gel sólido” comprende solamente un material de formación de gel. Es completamente sólido y es, al mismo tiempo, un gel. Las sustancias líquidas se evitan completamente dentro de un gel sólido. Así, se evita agua o hidrogel cuando se usa un gel sólido. Así, el término “gel” se usa, en el contexto de la invención, de modo similar a la expresión “gel sólido”.
Se debe señalar que las realizaciones descritas en lo que sigue están relacionadas de modo similar con el dispositivo para irradiar una muestra con energía acústica focalizada y el método para irradiar una muestra con energía acústica focalizada. Pueden surgir efectos sinérgicos de diferentes combinaciones de las realizaciones, aunque podrían no describirse explícitamente o con detalle.
A continuación, se señala que todas las realizaciones de la presente invención respecto a un método se pueden llevar a cabo en el orden de las etapas como se han descrito, no obstante, no tiene que ser el único orden ni el esencial de las etapas del método. Se describen con este documento todos los órdenes y combinaciones diferentes de las etapas del método.
Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un acoplador sólido entero para un acoplamiento seco completo de energía acústica entre una fuente y un cartucho. Por consiguiente, en una primera realización a modo de ejemplo de la invención, se presenta un dispositivo para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, donde el dispositivo comprende un instrumento, un cartucho, un acoplador sólido entero y una fuente para generar la energía acústica. Además, el cartucho tiene una cámara para recibir la muestra y el acoplador sólido entero proporciona un acoplamiento seco completo de la energía acústica entre la fuente y el cartucho. Además, el instrumento y el cartucho están adaptados para insertar el cartucho en el instrumento, en el que el cartucho y el instrumento son separables. Además, el acoplador sólido entero proporciona un acoplamiento seco completo de la energía acústica entre la fuente y el cartucho y la energía acústica focalizada es ultrasonido focalizado de alta intensidad (HiFu).
En lo que sigue, se explicarán con detalle posibles características y ventajas adicionales del dispositivo según la primera realización a modo de ejemplo.
En otras palabras, al insertar el cartucho en el instrumento, se genera una trayectoria de propagación seca completa para la energía acústica focalizada desde la fuente hasta la muestra. Todos los componentes secos diferentes del instrumento, el cartucho, el acoplador sólido entero y la fuente se conectan así de manera seca completa después de insertar el cartucho en el instrumento. En general, el acoplador transmite la energía acústica desde uno de sus extremos hasta el otro. Se señala explícitamente que el acoplador sólido entero está dispuesto en el dispositivo de tal modo que complementa o completa la trayectoria de propagación de la energía acústica entre la fuente y el cartucho de modo seco. En otras palabras, la trayectoria de propagación comprende, antes de la inserción del acoplador sólido entero, una primera trayectoria de propagación parcial seca y una tercera trayectoria de propagación parcial. Al insertar el acoplador entre estas dos partes, se suministra la segunda trayectoria parcial faltante. La trayectoria de propagación completa puede, por ejemplo, estar formada, en primer lugar, fuera de un material fijado a un transductor de focalización, en segundo lugar, fuera de un acoplador con base polímera y, en tercer lugar, fuera de una lámina entre el acoplador y el cartucho. Así, se consigue un acoplamiento seco completo entre la fuente y el cartucho. Así, el acoplador sólido entero no tiene que formar por sí mismo toda la trayectoria de propagación, sino que, si se desea, una realización a modo de ejemplo de la invención puede realizar esto.
Por lo tanto, se evita el uso de agua o hidrogel o cualquier gel que contiene sustancias líquidas. Así, después de la finalización de una irradiación de la muestra con la energía acústica, se puede hacer una distinción evidente entre un cartucho posiblemente con fugas, que contiene materia líquida, y los medios de acoplamiento. En otras palabras, un usuario del dispositivo puede reconocer más claramente e, incluso, más rápido situaciones con un alto riesgo de contaminación debido a las fugas de un cartucho.
Dado que el instrumento y el cartucho son componentes totalmente diferentes que están físicamente separados, o al menos son separables, el volumen de la muestra a tratar se puede elegir seleccionando cartuchos diferentes. Además, la cámara del cartucho puede que no esté totalmente llena con la muestra y tener así una capa de aire adicional dentro de la cámara, encima de dicha muestra. Esto puede presentar varias ventajas técnicas en comparación con los denominados sistemas de flujo pasante. Una ventaja a modo de ejemplo de una capa de aire encima de la muestra es que se podría introducir una mezcla vigorosa de HiFu, permitiendo un tratamiento de volúmenes de muestra mucho mayores que el volumen de la zona focal. Por ejemplo, creando una fuente del líquido de muestra mediante irradiación de HiFu, se puede suministrar un mecanismo de mezcla a través de la circulación del líquido de muestra, que es inminente en el ciclo de la fuente. Por ello, la zona focal en la que la energía de HiFu crea la fuente puede ser bastante pequeña en comparación con el volumen de muestra, pero se inicia, no obstante, un proceso de mezcla por HiFu a través de la fuente. Así, la necesidad de irradiar todo el volumen de muestra que se ha de mezclar se puede evitar por esta realización a modo de ejemplo de la invención. En otras palabras, un dispositivo relativamente pequeño puede tratar una muestra grande.
Adicionalmente, el HiFu podría crear una fuente, que se puede usar para crear cavitación a potencias relativamente bajas (reducidas). El núcleo de cavitación se puede introducir en la muestra por las gotitas de la fuente volviendo al líquido, lo que puede reducir el umbral de potencia en comparación con la cavitación homogénea en agua en un orden de magnitud. En otras palabras, creando una fuente fuera de la muestra (p. ej., cuando la muestra es un líquido), se puede reducir la potencia mínima para el transductor y, así, la energía acústica mínima a emitir desde la fuente. Esto puede conducir a ventajas descritas en el contexto de la presente invención.
En otras palabras, la fuente podría además causar una mezcla en la muestra y una reducción del umbral de potencia de cavitación a usar para enfriar dicha muestra, dado que la fuente crea una superficie de contacto mucho más grande de la muestra con el aire circundante dentro del cartucho.
La separación física entre el cartucho y el instrumento puede conducir a un sistema no integrado, lo que significa que la fuente, el acoplador y el cartucho se pueden elegir y aplicar para una medición independientemente entre sí. En otras palabras, cuando se define la interfaz entre las tres partes constituyentes del sistema (fuente, acoplador y cartucho), se puede realizar una elección independiente de esas tres partes constituyentes, siempre que la elección ajuste con la interfaz.
Debido al hecho de que el tamaño del cartucho y la cámara son independientes del tamaño y la forma de la fuente y del acoplador, es posible una ampliación del volumen del cartucho sin que se necesite cambiar las características acústicas del dispositivo. Una desventaja de los sistemas de flujo pasante en comparación con esta realización de la invención puede ser la posibilidad de una ampliación de la cámara sin tener que aumentar tampoco el transductor. Adicionalmente, se puede basar en focalizar en una zona focal y evitar una dependencia de una interacción de la energía acústica con una pared de la cámara. En otras palabras, las paredes de la cámara no se usan como transductor. En contraste a esto, los sistemas conocidos deben tener en cuenta que las frecuencias de resonancia de las paredes de la cámara son funciones de la forma geométrica y las propiedades del material. Estos sistemas tienen que concordar con la frecuencia de la fuente. Dado que no se basa en interacciones entre el campo acústico y las paredes del modo descrito, se puede hacer una ampliación de la cámara independientemente de la elección del transductor.
Dado que el cartucho es físicamente separable del instrumento, dicho cartucho puede ser un cartucho desechable, consumible y desmontable, lo que puede conducir a un sistema barato para analizar la muestra con energía acústica focalizada. Después de un tratamiento de la muestra, el cartucho se puede descartar sin que se necesite descartar la fuente o el acoplador. Así, un modo posible usando un acoplamiento seco es una pluralidad de mediciones proporcionadas por un único instrumento y un acoplador sólido y una fuente para una variedad de cartuchos diferentes con muestras diferentes
El dispositivo puede comprender además una lente para focalizar en la muestra la energía acústica generada.
Además, la irradiación de la muestra, por energía acústica focalizada, causa un tratamiento de dicha muestra.
La fuente o transductor podría ser un transductor piezoeléctrico plano o curvado que funcione entre frecuencias de kHz hasta MHz. El diámetro del transductor puede estar, por ejemplo, entre 5 mm y 35 mm para ajustar con el intervalo de volumen (0,2 ml - 10 ml) que se quiera procesar en el cartucho. La distancia focal de los transductores puede variar de 5 mm a 80 mm. La potencia eléctrica de entrada al transductor puede variar de 2 W a 100 W. Según esta realización a modo de ejemplo de la invención, el tratamiento de las muestras es posible con potencias inferiores en comparación con la tecnología conocida relacionada. Así, el calentamiento debido a la absorción de energía acústica de la materia circunyacente se evita especialmente con la materia entre la fuente y la muestra, permitiendo la introducción del acoplamiento seco.
El transductor puede funcionar en un modo continuo o en un modo de ráfagas. La señal aplicada al transductor podría tener formas diferentes y variables: p. ej., sinusoidal, de bloque, triangular, o cualquiera de sus combinaciones. Se puede ajustar adicionalmente la frecuencia para compensar el desplazamiento de frecuencia al calentamiento o para conmutar la distancia focal.
El cartucho puede tener una de las siguientes características: desechable, consumible, desmontable, puede contener una cámara o muchas cámaras, puede contener una muestra o muchas muestras, aplicable industrialmente. El material del cartucho no está limitado a, sino que además puede ser, por ejemplo, polietileno (PE), polipropileno (PP), poli(tereftalato de etileno) (PET), polimetilpenteno (PMP), poli(metacrilato de metilo) (PMMA), policarbonato (PC) y poliestireno (PS).
Además de esto, el cartucho también es un dispositivo físicamente independiente del acoplador. Así, el cartucho es diferente y separable del instrumento y, también, del acoplador. Esta realización a modo de ejemplo de la invención no excluye que el acoplador esté colocado o fijado sobre el cartucho o el instrumento, sino que contiene esta posibilidad.
Una ventaja principal es que todo el procesamiento deseado y necesario de la muestra se puede realizar en una única cámara del cartucho. Además, todo el procesamiento mediante la energía acústica aplicada se puede realizar según el principio de entrada de muestras y salida de resultados, con todos los accionamientos necesarios procediendo de una única fuente del dispositivo. Mediante la energía acústica focalizada, se puede tratar la muestra con muchas funcionalidades diferentes como pretratamiento y lisis de muestras en una única cámara, que es una cámara de procesos. Especialmente, se puede usar HiFu para estos procesos.
Para conseguir una intensidad alta de la energía acústica en la posición de recepción (la cámara en el cartucho y, así, en la muestra), se prefiere que sea suficiente la calidad del foco de la fuente o transductor y/o la lente, que sea suficientemente baja la atenuación acústica de los materiales en la trayectoria de propagación de la energía acústica, lo que significa una impedancia baja y/o un grosor bajo, y que sea suficientemente baja la reflexión en las interfaces del material en la trayectoria de propagación de la energía acústica, lo que significa, para el acoplador seco, que deberían ser suficientemente pequeños el grosor y la rugosidad de las dos capas de contacto. Esta realización a modo de ejemplo de la invención cumple estos requisitos.
Se puede suministrar potencia a la fuente desde el instrumento a través de, p. ej., conductores o escobillas. El acoplador sólido entero puede comprender diferentes piezas, partes o segmentos.
Además, el acoplamiento seco puede inducir a que, a microescala, el contacto entre, por ejemplo, la fuente y el acoplador (primera capa) y/o el acoplador y el cartucho (segunda capa) pueda aproximarse a una situación de contacto directo, en otras palabras, tan próximo como sea posible para conseguir un acoplamiento seco eficiente. Así, las superficies de las dos capas pueden estar a microescala o nanoescala, tan adaptadas entre sí como sea posible para minimizar o eliminar las cavidades de aire entre dichas dos capas en contacto seco.
En otras palabras, para minimizar o eliminar las cavidades de aire, el dispositivo puede cumplir los siguientes requisitos: la rugosidad superficial puede ser suficientemente baja en la fuente, el acoplador, el cartucho, el acoplador sólido entero y un medio de interfaz. Además, los materiales utilizados pueden ser suficientemente “flexibles” para conseguir la adaptabilidad. Por ello, se puede considerar el orden de adaptabilidad: líquidos > hidrogeles > geles sólidos > cauchos > láminas (elásticas) > polímeros termoplásticos > termoendurecedores, metales, cerámicas y otros materiales sólidos.
La energía acústica o la radiación acústica puede propagarse a través de una primera parte de la trayectoria sin focalizar y puede ser focalizada más tarde dentro de una segunda parte de la trayectoria para propagarse focalizada a través de una tercera parte de la trayectoria hasta la muestra. También es posible una focalización previa o posterior.
La potencia requerida para crear un proceso de cavitación en la muestra puede reducirse mediante esta realización a modo de ejemplo de la invención, dado que se pueden introducir lugares de nucleación adicionales en la cámara (p. ej., un elemento con una alta rugosidad superficial apropiada, p. ej., una varilla) o se puede inducir una fuente. Las gotitas cayéndose de nuevo desde la fuente a la muestra pueden reducir este umbral de potencia. Dado que la presente construcción permite ambas posibilidades, se puede usar HiFu de baja potencia para preparar y tratar la muestra.
Dado que la presente invención puede disminuir la potencia requerida, puede evitarse la refracción adicional, que se genera a intensidades altas.
Según la invención, la energía acústica focalizada es ultrasonido focalizado de alta intensidad (HiFu).
Por ello, las frecuencias de la fuente pueden estar en el intervalo de 0,2 MHz a 10 MHz, eligiéndose las amplitudes suficientemente eficientes para crear ondas de choque a alta presión y/o cavitación en la zona focal. Las dimensiones de la zona focal pueden depender del tipo de transductor de la fuente. Las escalas de longitud a modo de ejemplo para el intervalo de frecuencias indicado son (sub)milímetros. Además, se puede usar un transductor piezoeléctrico plano o curvado que funcione entre 0,2 MHz y 10 MHz, o entre 0,75 MHz y 3 MHz, o entre 1 MHz y 2 MHz. El diámetro del transductor puede estar, por ejemplo, entre 5 mm y 35 mm para ajustar con el intervalo de volumen (0,2 ml - 10 ml) que se quiera procesar en el cartucho. La distancia focal de los transductores puede variar de 5 mm a 80 mm. La potencia eléctrica de entrada al transductor puede variar de 0,5 W a 100 W.
En otras palabras, esta realización a modo de ejemplo de la invención se puede usar como un dispositivo molecular de HiFu para tratar y/o analizar muestras moleculares. Por ello, no se debe usar materia líquida para acoplar la energía acústica desde la fuente hasta la muestra. Así, se pueden reducir los riesgos de contaminación líquida y, usando cartuchos desechables o consumibles, se puede proporcionar un modo nada complicado, barato y rápido de medir las características de la muestra, además de preparar la muestra con el dispositivo y, así, con HiFu.
Debido a la longitud de onda relativamente corta del HiFu en comparación con un ultrasonido, es posible una focalización mejorada en una región más pequeña. Esto conduce a una ventaja de miniaturización.
Además de esto, se pueden usar diversas formas de región focal diferentes para tratar la muestra mediante e1HiFu. Dado que el HiFu permite a un usuario tratar una muestra, p. ej., con funcionalidades como la mezcla con un reactivo, la circulación, la liberación de una célula, un microbio patógeno y una matriz de una torunda de algodón, la liberación de una célula, un microbio patógeno y una matriz de una escobilla, la licuefacción, la incubación de la muestra con un reactivo a temperatura ambiente o temperatura elevada, la agitación sacudiendo, la mezcla; la agitación revolviendo, la extracción, la extracción de NA, la generación de flujo, la homogeneización de muestras, la separación por centrifugado, y cualquiera de sus combinaciones, la lisis, la lisis de microbios, la incubación de la muestra con un reactivo a temperatura ambiente o elevada, y cualquiera de sus combinaciones, se crea una gran variedad de aplicaciones para el dispositivo.
Además, los sistemas conocidos pueden estar limitados por imposición física, puesto que puede que no sea posible la miniaturización real del transmisor por ultrasonidos; los sistemas conocidos pueden estar así limitados aproximadamente a 100 mm. Esta realización de la invención se puede miniaturizar a menos de 100 mm.
A continuación, otra desventaja de los sistemas conocidos puede ser que la frecuencia de resonancia de la cámara de ultrasonidos es dependiente del diseño y el material, y debería coincidir con la frecuencia elegida del transmisor por ultrasonidos. Las tolerancias de fabricación puede que tengan que incluir esta dependencia. En contraste a esto, puede que no se haya tenido en cuenta ninguna frecuencia de resonancia del dispositivo, como se ha descrito anteriormente.
Además, otros instrumentos que usan energía acústica pueden estar limitados a una cámara de pequeño volumen dado que, según las leyes físicas básicas de la mecánica, un aumento en las dimensiones significa una reducción de la frecuencia de resonancia de la cámara o el sistema. Los requisitos existentes paralelos de la frecuencia por ultrasonidos que se origina en las especificaciones de la muestra pueden hacer así inútil aumentar el tamaño de la cámara. Esto puede limitar el espectro de las aplicaciones de tal instrumento conocido.
En contraste a esto, se presenta un sistema no integrado, en el que el cartucho es físicamente independiente, es decir, está separado de la fuente y el acoplador, como se ha descrito anteriormente. Puede que no haya que tener en cuenta ninguna frecuencia de resonancia de la cámara, cuando se selecciona el tamaño deseado del cartucho o de la cámara. Esto es una ventaja importante sobre la tecnología conocida.
Además, esta realización a modo de ejemplo está habilitada para evitar, si es necesario, una técnica de flujo pasante, que puede complicar la combinación con la incubación a temperatura elevada. Además, estas tecnologías de flujo pasante pueden necesitar que se proporcione alguna clase de esferilla a la cámara. Pero en el caso de que pueda desearse un flujo pasante, la presente idea es capaz de proporcionar eso.
En otras palabras, esta realización a modo de ejemplo de la invención distingue entre tecnologías que usan ultrasonido que impacta sobre la pared de la cámara. En estos sistemas conocidos, la frecuencia de resonancia depende de la forma geométrica y/o el material del dispositivo.
Además, en contraste a los sistemas de flujo pasante que usan cavitación homogénea, se puede reducir la potencia en esta realización a modo de ejemplo, dado que esta realización a modo de ejemplo de la invención puede suministrar una capa de aire en la cámara, lo que hace posible introducir lugares de nucleación o producir una fuente, como se ha descrito anteriormente. Mediante lugares de nucleación adicionales como una varilla que se introduce en la cámara o mediante la fuente descrita, se puede reducir el umbral de potencia para iniciar la cavitación. Además, puede proporcionarse la posibilidad de incubación de la muestra, aunque no todo el fluido de muestra tiene que estar en la zona focal.
Esto puede permitir que el usuario utilice transductores más pequeños y menos potencia, lo que permite la introducción del acoplador sólido entero o el acoplamiento seco. Además, se puede facilitar la combinación de la incubación.
Además de esto, esta realización a modo de ejemplo de la invención es capaz de usar funciones diferentes adicionales, p. ej., la elución de torundas de algodón en una cámara de procesos. Dado que se usa HiFu con acoplamiento seco, esto permite detectar la fuga del cartucho y, por lo tanto, se podría detectar la contaminación en una etapa temprana.
Según otra realización adicional de la presente invención, una fuente es una parte del instrumento o parte del cartucho.
En un primer ejemplo de esta realización, la fuente se puede implementar en el instrumento del dispositivo. Así, la misma fuente de energía acústica puede irradiar, uno después de otro, una pluralidad de cartuchos. Así, los resultados de la medición de diferentes cartuchos pueden ser más comparables y fiables dado que se pueden excluir las desviaciones que tienen su origen en fuentes diferentes.
En un segundo ejemplo de esta realización de la invención, la fuente es parte del cartucho. Por ejemplo, un cartucho puede estar provisto de una fuente y un acoplador sólido entero, que está situado entre la fuente y el cartucho. Por ejemplo, pueden estar unidos entre sí con pegamento en una unidad. También estarán comprendidas otras posibilidades de fijación. Insertando esta unidad en el instrumento, la conexión eléctrica entre el suministro de energía para la fuente está enchufado con el mismo. Así, se genera un acoplamiento seco completo en esta realización de la invención.
Mediante la integración de la fuente en el cartucho, es posible una preselección o preadaptación de la fuente específica para ciertas intenciones de medición. Así, en combinación con el instrumento, se pueden usar con un único instrumento diferentes tipos de cartuchos con fuentes específicamente seleccionadas para estos cartuchos y para mediciones específicas. Esto significa un campo aumentado de funcionamiento del instrumento. Además de esto, los cartuchos y las fuentes que están fijadas a dichos cartuchos pueden ser desechables y, así, pueden proporcionar una solución barata y nada complicada para tratar muestras diferentes en cartuchos diferentes con fuentes diferentes fijadas por un único instrumento.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, el instrumento y el cartucho están dispuestos en combinación de tal modo que, al insertar el cartucho en el instrumento, se forma la trayectoria de propagación para transmitir la energía acústica desde la fuente hasta la muestra, donde la trayectoria de propagación está constituida solamente por materia no fluídica.
En otras palabras, la interacción del cartucho y el instrumento durante el proceso de inserción produce la trayectoria de propagación del acoplamiento seco completo. Por lo tanto, las superficies correspondientes del instrumento y el cartucho se ponen juntas durante un proceso de inserción y pueden ser conformadas, por ejemplo, de un modo en forma cerrada o de un modo en ajuste forzado. Además de este ajuste de forma del contorno del instrumento y el cartucho, se pueden prever medios adicionales para aplicar una presión entre estos elementos y el acoplador adicional. En otras palabras, solamente están presentes materiales sólidos o materiales gaseosos, como cavidades de aire, en la trayectoria de propagación de la energía acústica.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, el acoplador sólido entero está formado a partir del material seleccionado del grupo que comprende gel sólido, caucho, una lámina elástica, material con base polímera, polímeros termoplásticos, un polímero que tiene una baja característica de atenuación acústica, metal, un semiconductor, cerámica, polipropileno, aluminio, y un apilamiento de estos materiales.
Se señala explícitamente que el acoplador sólido entero puede estar formado a partir de un material con base polímera.
Los materiales utilizados pueden satisfacer las características elásticas que permiten una adaptación ajustable del acoplador a la forma de un componente del dispositivo, por ejemplo del cartucho o de la fuente. Por ello, el material del acoplador sólido entero se puede elegir de tal modo que se minimizan o se evitan cavidades de aire en cualquier interfaz, dentro de la trayectoria de propagación, para conseguir un acoplamiento seco eficiente. Además, el acoplador sólido entero también puede contener los materiales anteriormente mencionados como componentes parciales y otros materiales no mencionados pueden estar contenidos en el acoplador sólido entero.
Los cálculos han mostrado que el apilamiento podría aumentar la cantidad de energía que podría transferirse a la posición de recepción, pero a expensas de un acoplador más complicado. En otras palabras, se puede usar coincidencia de impedancias. Así, el acoplador sólido entero puede comprender varios componentes que, juntos, producen un acoplamiento seco completo y eficiente de la energía acústica desde la fuente hasta la muestra.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, el cartucho comprende una ventana acústica, en la que la ventana acústica está hecha de una lámina flexible y en la que el acoplador sólido entero se pone en contacto físicamente con la ventana acústica al insertar el cartucho en el instrumento.
A fin de conseguir una intensidad alta de la energía acústica focalizada en la posición de recepción (la cámara en el cartucho donde se sitúa la muestra), puede ser esencial que sea suficientemente baja la atenuación de los materiales en la trayectoria de transporte del HiFu. Además, se minimizarán o se eliminarán cavidades de aire usando rugosidades superficiales que sean suficientemente bajas. Además, se pueden usar materiales que sean suficientemente flexibles para conseguir la adaptabilidad. La ventana acústica puede cumplir estos requisitos, está hecha de un material flexible como una lámina de plástico. Por ello, la lámina de plástico puede adaptar su forma, durante una inserción del cartucho en el instrumento, a la forma de la superficie de contacto del cartucho o la forma del acoplador sólido entero.
La ventana acústica del cartucho puede ser suficientemente grande, de modo que la sección transversal del cono de HiFu en la distancia elegida de la ventana acústica ajusta completamente en la ventana. La ventana acústica podría ser plana o curvada. La ventana acústica está hecha de una capa delgada de un polímero de baja atenuación, p. ej., PP, PMP. También es importante que la parte restante de las paredes de la cámara de lisis, debajo del nivel de fluido, pueda ser suficientemente delgada para reducir las pérdidas acústicas y para limitar el calentamiento de la carcasa de la cámara.
Según otra realización a modo de ejemplo, se aplica una presión de contacto entre el acoplador sólido entero y el cartucho, en la que la presión de contacto es generada por al menos un método del grupo que comprende aplicar sobrepresión en la cámara del cartucho, aplicar subpresión local en el exterior del cartucho, y presionar el cartucho y el acoplador sólido entero, uno contra el otro, mediante una fuerza.
La presión de contacto entre el acoplador sólido y la superficie del cartucho se aplica de un modo suficiente para deshacerse del aire o las cavidades de aire en la interfaz o en cualquier capa intermedia en la trayectoria de propagación de la energía acústica. Puede ser una solución posible presionar, p. ej., un acoplador sólido de forma convexa contra un cartucho plano, siendo el material del cartucho suficientemente flexible para llegar a adaptarse a la forma del acoplador sólido. Además de esto, el acoplador también puede tener tal flexibilidad.
Otra realización a modo de ejemplo puede ser una solución de interfaz seca que comprende un transductor de HiFu esférico uniforme, o con forma cónica, y una lámina flexible del cartucho.
Por ello, la presión de contacto produce una fuerza que presiona entre sí al menos los tres componentes, fuente, acoplador y cartucho, de tal modo que las cavidades de aire pueden minimizarse entre algunas o todas las superficies de contacto intermedias. Por lo tanto, se pueden usar materiales especialmente suaves y flexibles para estas superficies.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, el acoplador sólido entero tiene una primera superficie de contacto para contactar con la ventana acústica y el cartucho tiene una segunda superficie de contacto para contactar con la ventana acústica. Además, al menos una de la primera superficie de contacto, la segunda superficie de contacto y la ventana acústica tiene un valor de rugosidad superficial seleccionado del grupo que comprende menos de 0,5 gm, menos de 1 gm y menos de 2 gm.
Debido a esta realización de la invención, se pueden minimizar o eliminar las cavidades de aire y, así, las pérdidas de transmisión en la energía acústica de propagación.
Un medio de interfaz entre el instrumento y el cartucho para permitir el transporte de energía acústica a través de la interfaz seca puede estar hecho de un material de baja atenuación como caucho (p. ej., RT 615), una lámina (elástica) (p. ej., PP, elastómero termoplástico con base de PP, PMP) o un polímero termoplástico (p. ej., PP). La capa de interfaz podría ser parte del instrumento o del cartucho. Por ejemplo, la capa inferior del cartucho que contacta con el acoplador también podría ser, al mismo tiempo, el medio de interfaz.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, la trayectoria de propagación tiene un gradiente de impedancia acústica, en la que el gradiente es monótonamente decreciente en una dirección de la fuente a la muestra.
Esta realización puede conducir a una reducción adicional de pérdidas de energía acústica, dado que se puede mejorar el acoplamiento de un componente a otro componente en la trayectoria de propagación debido al gradiente de la impedancia acústica. Al aplicar tal perfil de impedancia acústica dentro de la trayectoria de propagación, se puede reducir la reflexión y la absorción de la energía acústica focalizada. Esto puede conducir a un mejor rendimiento o un deterioro de una potencia dada.
La impedancia acústica de los materiales utilizados dentro de la trayectoria de propagación de la energía acústica va desde relativamente alta, en el lado de la fuente, hasta relativamente baja, en el lugar de la muestra/cartucho. Además de este principio, se pueden usar las leyes de la acústica para optimizar la elección de las dimensiones y los materiales del dispositivo y sus componentes.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, el acoplador sólido entero se selecciona del grupo que comprende un acoplador que es un componente físicamente independiente colocado entre la fuente y el cartucho, un acoplador que es parte de la fuente, un acoplador que es parte del cartucho y cualquiera de sus combinaciones.
Por ejemplo, es posible una configuración en la que la fuente es un transductor piezoeléctrico combinado con una lente metálica sobre la parte superior, que tiene un acoplador de polímeros sobre la parte superior de la lente metálica. Además, una fuente curvada, que trabaja simultáneamente como lente, puede estar provista de un acoplador de polímeros sobre la parte superior de esa fuente curvada. El acoplador puede estar físicamente unido a la fuente o el cartucho, pero también puede estar sujetado sobre la parte superior de uno de estos componentes por una presión externa aplicada a dichos componentes. Haciendo referencia a continuación a las figuras 10 a 14 siguientes, es posible una gran variedad de combinaciones para disponer y fijar el acoplador entre la fuente y el cartucho. La colocación del acoplador sobre la fuente, sobre el cartucho, sobre una lente, sobre un segundo acoplador adicional y sobre una ventana acústica con diferentes posibilidades de fijación, como presionando entre sí, pegando entre sí, depositando un acoplador sobre un componente, y cualquiera de sus combinaciones, están comprendidas en esta realización de la invención.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, está comprendida además una lente para focalizar en la muestra la energía acústica generada. Por ello, la lente se selecciona del grupo que comprende una lente que es un componente físicamente independiente colocado entre la fuente y el cartucho, una lente que es parte de la fuente, una fuente con una forma de focalización que es la lente, una agrupación de fuentes que producen energía acústica focalizada, una lente que es parte del cartucho, una lente hecha de un polímero que tiene una baja característica de atenuación acústica, una lente metálica, una lente cerámica, una lente de polipropileno, una lente de aluminio, una lente híbrida y cualquiera de sus combinaciones.
La lente puede estar hecha de un polímero, metal o cerámica de baja atenuación. Por razones medioambientales, la lente puede estar integrada en el consumible y estar hecha de un polímero, p. ej., PP.
Como una primera característica de la lente, dicha lente es capaz de focalizar en la muestra la energía acústica generada. A fin de reducir las pérdidas de transmisión, la lente puede estar fijada a la fuente. Por ejemplo, una lente metálica puede estar fijada sobre un transductor piezoeléctrico que produce la emisión de un campo acústico focalizado. Además, una agrupación de una pluralidad de fuentes puede estar espacialmente colocada, y activada electrónicamente, de tal modo que la superposición de todos los campos acústicos singulares produce un campo acústico focalizado. Además, es posible que la lente sea parte del cartucho, por ejemplo al estar fijada a la parte inferior de dicho cartucho. Adicionalmente a esto, este ejemplo puede comprender además una fuente que sea parte del cartucho.
A fin de crear multifocalidad, también se puede usar una lente híbrida en esta realización a modo de ejemplo de la invención. Por ello, la lente tiene al menos dos zonas de emisión diferentes, lo que significa que las zonas de emisión diferentes de la lente se desvían entre sí mediante al menos uno de los siguientes componentes: forma, rugosidad superficial, material, y cualquiera de sus combinaciones. Resumiendo brevemente la función de una lente híbrida, se tiene que decir que dicha lente híbrida transfiere un campo acústico homogéneo entrante al interior de un campo acústico no homogéneo que tiene, por ejemplo, dos regiones focales diferentes.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, en dicha única cámara del cartucho, se aplican un pretratamiento y una lisis a la muestra mediante la energía acústica focalizada. Por ello, el pretratamiento es un método seleccionado del grupo que comprende: la mezcla con un reactivo, la circulación, la liberación de una célula, un microbio patógeno y una matriz de una torunda de algodón, la liberación de una célula, un microbio patógeno y una matriz de una escobilla, la licuefacción, la incubación de la muestra con un reactivo y/o una enzima a temperatura ambiente o temperatura elevada, la agitación sacudiendo, la mezcla, la agitación revolviendo, la extracción, la extracción de NA, la generación de flujo, la homogeneización de muestras, la separación por centrifugado y cualquiera de sus combinaciones. Además, la lisis es un método seleccionado del grupo que comprende la mezcla con un reactivo, la mezcla con un reactivo diferente del reactivo aplicado durante el pretratamiento, la circulación, la lisis de microbios, la incubación de la muestra con un reactivo a temperatura ambiente o elevada o a una temperatura diferente de la temperatura aplicada durante el pretratamiento y cualquiera de sus combinaciones.
Se señala explícitamente que esta combinación de pretratamiento y lisis en una única cámara mediante la energía acústica focalizada que tiene su origen solamente en una única fuente se puede aplicar sin proporcionar un acoplamiento seco. No es necesario ni acoplador sólido entero ni trayectoria de propagación fuera de los medios completamente secos.
Por consiguiente, un segundo aspecto de la presente invención está dirigido a la aplicación de pretratamiento y lisis a la muestra mediante energía acústica focalizada en dicha una única cámara del cartucho, es decir, en particular, en la misma cámara. Una realización a modo de ejemplo de este aspecto de la presente invención proporciona un dispositivo para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, comprendiendo el dispositivo un instrumento, un cartucho y una fuente para generar la energía acústica. El cartucho tiene una cámara para recibir la muestra. El instrumento y el cartucho están adaptados para insertar el cartucho en el instrumento. El cartucho y el instrumento son separables. El dispositivo está diseñado de manera que el pretratamiento y la lisis son aplicables a la muestra en la cámara del cartucho mediante la energía acústica focalizada.
Además, se describe un instrumento correspondiente para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, comprendiendo el instrumento una fuente para generar la energía acústica. El instrumento está adaptado para recibir un cartucho, que es separable de dicho instrumento, disponiendo el cartucho de una cámara para recibir la muestra. El instrumento está diseñado de manera que, cuando el cartucho se inserta en el instrumento, el pretratamiento y la lisis son aplicables a la muestra en la cámara del cartucho mediante la energía acústica focalizada.
Correspondientemente, se describe un cartucho, que es un cartucho para que un instrumento irradie una muestra con energía acústica focalizada, generada por una fuente para tratar la muestra, que comprende una cámara para recibir dicha muestra. El cartucho está adaptado para ser insertado en un instrumento y es separable del instrumento. El cartucho está diseñado de manera que, cuando se inserta en el instrumento, el pretratamiento y la lisis son aplicables a la muestra en la cámara mediante la energía acústica focalizada.
Además de esto, las realizaciones a modo de ejemplo de este aspecto de la invención se refieren adicionalmente a un método correspondiente para pretratar y realizar lisis de una muestra en una única cámara mediante energía acústica focalizada como, por ejemplo, HiFu, que tiene su origen en una única fuente, preferiblemente mediante tal dispositivo, y un elemento de programa informático caracterizado por adaptarse, cuando se usa, para controlar un dispositivo a fin de pretratar y realizar lisis de una muestra y hacer que el dispositivo realice las etapas de este método correspondiente.
Estas realizaciones a modo de ejemplo pueden, por ejemplo, combinar el pretratamiento y la lisis en una única cámara usando HiFu de foco único, pero también es posible el uso de HiFu multifoco. Pero también es posible cualquier combinación con incubación.
En otras palabras, se pueden evitar las etapas manuales para hacer el pretratamiento de muestras mediante una realización a modo de ejemplo del dispositivo, el instrumento y el cartucho correspondientes, el método correspondiente y el elemento de programa informático. El pretratamiento está integrado en el cartucho para aumentar la facilidad de uso y para disminuir la interacción fluídica con el mundo exterior y el riesgo de contaminación. Además, las funciones de pretratamiento y lisis están integradas en una única cámara que podría estar expuesta al HiFu y/o calentada y/o enfriada para reducir la complejidad, los costes y el tamaño del dispositivo y el procedimiento para hacer el tratamiento y la lisis juntos. Las funciones de pretratamiento y lisis se procesan ventajosamente sin que la muestra abandone la cámara entremedias, y/o se procesan ventajosamente de manera completamente automatizada, y/o se procesan ventajosamente de manera secuencial o simultánea.
Este segundo aspecto de la invención se puede usar para cualquier aplicación que requiere el pretratamiento y/o la lisis. Las aplicaciones puede que no estén limitadas a la asistencia sanitaria, las ciencias biológicas, las industrias alimenticias y la práctica veterinaria. Esto se refiere a cualquier realización de la invención.
Especialmente para realizar lisis de microbios difíciles, el estado de la técnica para aplicar la lisis térmica tiene varias insuficiencias. Contrariamente a esto, este aspecto de la presente invención usa energía acústica focalizada, especialmente HiFu, para resolver estos problemas. Mediante tal instrumento de preparación y detección in vitro completamente integrado se proporciona un sistema para ensayos de entrada de muestras y salida de resultados, especialmente para la detección de ácidos nucleicos (NA), proteínas o células. Además, el análisis de ácidos nucleicos, el análisis de proteínas y el análisis de células pueden ser posibles mediante el llamado microsistema de análisis total.
Adicionalmente, los métodos de lisis existentes comprenden el rectificado o el batido con esferillas, lo que se puede evitar en este caso.
En general, los protocolos de preparación de muestras de ácidos nucleicos son más complicados que los protocolos de preparación de células o proteínas. Aunque estos aspectos de la invención pueden ser, en su mayor parte, sobre preparación de muestras de ácidos nucleicos, no está limitada a esto.
Por esta razón, se necesita una única solución con una alta flexibilidad para facilitar estas desviaciones en el pretratamiento necesario. Este aspecto de la invención cumple estos requisitos con un alto grado de flexibilidad sobre los protocolos de pretratamiento y lisis.
Se señala que las realizaciones preferidas de otros aspectos de la presente invención se considerarán como realizaciones preferidas y descritas con respecto al presente aspecto, también, y viceversa.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, el dispositivo está adaptado de tal modo que genera al menos dos regiones focales diferentes en la muestra.
Se señala explícitamente que esta realización a modo de ejemplo de la invención se puede aplicar o implementar sin tener la necesidad de proporcionar las características de un acoplamiento seco completo. En otras palabras, la creación de una multifocalidad mediante el dispositivo también se puede usar en combinación con materia de acoplamiento no sólida.
Por consiguiente, un tercer aspecto de la presente invención está dirigido a la generación de dos regiones focales diferentes en la muestra. En una realización a modo de ejemplo de este tercer aspecto de la presente invención, se presenta un dispositivo para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, que comprende un instrumento, un cartucho y una fuente para generar la energía acústica. El cartucho tiene una cámara para recibir la muestra. El instrumento y el cartucho están adaptados para insertar el cartucho en el instrumento. El cartucho y el instrumento son separables. El dispositivo está diseñado para generar al menos dos regiones focales diferentes de energía acústica en la muestra.
Además de esto, una realización a modo de ejemplo del tercer aspecto de la presente invención se refiere adicionalmente a un instrumento correspondiente para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, comprendiendo el instrumento una fuente para generar la energía acústica. El instrumento está adaptado para recibir un cartucho que es separable de dicho instrumento y que proporciona una cámara para recibir la muestra. El instrumento está diseñado para generar al menos dos regiones focales diferentes de energía acústica en la muestra, cuando el cartucho está insertado en el instrumento.
Correspondientemente, se describe un cartucho en otra realización a modo de ejemplo, que es un cartucho para que un instrumento irradie una muestra con energía acústica focalizada, generada por una fuente para tratar la muestra, que comprende una cámara para recibir dicha muestra. El cartucho está adaptado para ser insertado en un instrumento y es separable del instrumento. El cartucho está diseñado para permitir generar al menos dos regiones focales diferentes de energía acústica en la muestra, cuando se inserta en el instrumento.
Además, se señala explícitamente que un método correspondiente para generar al menos dos regiones focales diferentes en la muestra mediante el dispositivo y un elemento correspondiente de programa informático para controlar un dispositivo que genera una multifocalidad para la muestra están comprendidos en esta realización. Por ello, el elemento de programa informático puede estar caracterizado por adaptarse, cuando se usa en un dispositivo, a crear una multifocalidad para la muestra y hacer que el dispositivo realice las etapas del método correspondiente. En otras palabras, se prevé un protocolo de tratamiento que usa dos zonas focales diferentes para proporcionar diferentes condiciones de foco. Por ejemplo, las condiciones de foco para hacer que se mezcle una circulación de líquido mediante energía acústica focalizada pueden ser diferentes de los requisitos para realizar lisis con, por ejemplo, microbios. Esta realización de la invención cumple estos requisitos.
Al prever al menos dos regiones focales diferentes en la muestra, el dispositivo puede proporcionar atractivos ensayos de diagnóstico molecular sencillos y baratos. Además, se pueden evitar, con esta realización a modo de ejemplo de la invención, disposiciones complejas de agrupaciones piezoeléctricas, sistemas y/o accionadores complicados. Además, debido a la integración de varias funcionalidades diferentes (como, p. ej., la mezcla, la circulación y la lisis) en una cámara, que son procesadas por las dos regiones focales diferentes, es posible una miniaturización del dispositivo de diagnóstico molecular.
En otras palabras, el dispositivo de diagnóstico molecular es un dispositivo de diagnóstico molecular de HiFu con multifocalidad para aplicar regiones focales diferentes a la muestra. Esto se puede usar para generar y combinar funcionalidades de tratamiento diferentes. Por ejemplo, un HiFu focalizado similar a un punto puede ser óptimo para realizar lisis y un HiFu focalizado similar a una zona puede ser óptimo para la mezcla y/o circulación. Por ello, similar a un punto significa una región focal relativamente pequeña y un foco similar a una zona significa una región focal relativamente grande. Las regiones focales diferentes también pueden diferir en forma y tamaño. Esta realización a modo de ejemplo de la invención cumple estos requisitos focales diferentes.
Además, la lisis mediante HiFu requiere presiones acústicas altas. Las presiones altas se consiguen por una focalización de buena calidad, lo que se consigue por esta realización a modo de ejemplo de la invención mediante una primera parte altamente focalizada de la energía acústica generada. Contrariamente a esto, para liberar partículas o células de torundas de algodón, para liberar y homogeneizar heces de un portador, p. ej., torundas de algodón, escobillas, para homogeneizar líquido presente en la cámara con reactivos añadidos a dicha cámara, se puede requerir la mezcla y circulación en una única cámara del cartucho. Así, una segunda parte de la energía acústica generada se focaliza a una segunda región focal relativamente grande, similar a una zona, en la muestra. Así, se pueden aplicar a la muestra dos funcionalidades de tratamiento diferentes durante el mismo tiempo, en una única cámara y sin ninguna intervención manual de un usuario.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, dichas al menos dos regiones focales diferentes se generan mediante un elemento seleccionado del grupo que comprende una pluralidad de fuentes, una única fuente y una lente híbrida, una única fuente con diferentes zonas de rugosidad y una única fuente que es excitada de modo distinto en posiciones diferentes de la fuente, y cualquiera de sus combinaciones. Tal elemento se puede realizar como un elemento externo al cartucho, o un elemento que pertenece al cartucho, o como un elemento integrado en el cartucho.
Una pluralidad de fuentes comprende al menos dos fuentes únicas, así como una agrupación de fuentes que están controladas electrónicamente de tal modo que el campo de superposición de todas las fuentes produce un campo total que tiene al menos dos regiones focales. Además, la lente híbrida puede consistir en un material de moderada focalización y un material de alta focalización. Estos materiales pueden estar situados en partes diferentes de la lente, produciendo la multifocalidad. Por ejemplo, una lente híbrida en forma cóncava puede estar fijada a una fuente plana como un transductor. Pero también es posible un transductor curvado con una lente híbrida curvada, hecha de un material de moderada focalización y un material de alta focalización. A fin de encontrar una distribución optimizada de estos dos materiales diferentes, se puede realizar un modelado acústico en configuraciones diferentes. Por ejemplo, la lente puede estar formada a partir de polipropileno. Además, el radio de la lente puede variar debido a la aplicación del dispositivo. A fin de crear una multifocalidad en la posición de recepción donde está situada la muestra, la fuente también puede estar provista de diferentes zonas de rugosidad, lo que significa que la superficie de la fuente satisface valores de rugosidad superficial diferentes.
Las zonas de emisión diferentes, más detalladamente, las superficies respectivas de estas zonas, pueden tener propiedades de rugosidad diferentes. Estas propiedades de rugosidad diferentes producen características de irradiación acústica diferentes de las zonas, lo que conduce al menos a dos zonas focales diferentes. Por ello, la propia fuente o el propio transductor puede tener estas zonas. Pero también se puede añadir un componente adicional sobre la parte superior del transductor, donde el componente satisface estas características de rugosidad superficial diferentes. En otras palabras, la esencia de esta posibilidad es que la superficie del transductor está segmentada en un área uniforme y rugosa que suministra, respectivamente, energía acústica alta y moderadamente focalizada, especialmente HiFu, a la muestra.
Se señala que las realizaciones preferidas de otros aspectos de la presente invención se considerarán como realizaciones preferidas y descritas con respecto al presente aspecto, también, y viceversa.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, la energía acústica focalizada se usa para reducir la viscosidad de la muestra.
Se señala explícitamente que esta realización de la invención no tiene necesariamente que contener todas las características de un acoplamiento seco. En particular, no es necesario ni acoplador sólido entero ni trayectoria de propagación completamente seca.
Por consiguiente, un cuarto aspecto de la presente invención está dirigido a usar la energía focalizada para reducir la viscosidad de la muestra. En una realización a modo de ejemplo de este cuarto aspecto de la presente invención, se prevé un dispositivo para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, que comprende un instrumento, un cartucho y una fuente para generar la energía acústica. El cartucho tiene una cámara para recibir la muestra. El instrumento y el cartucho están adaptados para insertar el cartucho en el instrumento. El cartucho y el instrumento son separables. El dispositivo está diseñado para usar la energía acústica focalizada a fin de reducir la viscosidad de la muestra.
Además de esto, una realización a modo de ejemplo del cuarto aspecto de la presente invención se refiere adicionalmente a un instrumento correspondiente para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, comprendiendo el instrumento una fuente para generar la energía acústica. El instrumento está adaptado para recibir un cartucho que es separable de dicho instrumento y que proporciona una cámara para recibir la muestra. El instrumento está diseñado para usar la energía acústica focalizada a fin de reducir la viscosidad de la muestra, cuando el cartucho está insertado en el instrumento.
Correspondientemente, se describe un cartucho en otra realización a modo de ejemplo, que es un cartucho para que un instrumento irradie una muestra con energía acústica focalizada, generada por una fuente para tratar la muestra, que comprende una cámara para recibir dicha muestra. El cartucho está adaptado para ser insertado en un instrumento y ser separable del instrumento. El cartucho está diseñado para permitir que se reduzca la viscosidad de la muestra mediante energía acústica focalizada, aplicada a la muestra, cuando se inserta en el instrumento.
Además de esto, una realización a modo de ejemplo comprende un método correspondiente para reducir la viscosidad de la muestra, preferiblemente mediante tal dispositivo, y un elemento correspondiente de programa informático. Por ello, el elemento de programa informático está caracterizado por adaptarse, cuando se usa en un dispositivo, para reducir la viscosidad de la muestra mediante la irradiación de dicha muestra con energía acústica de focalización para hacer que el dispositivo realice las etapas del método correspondiente.
A fin de reducir la viscosidad de una muestra como, por ejemplo, BAL, esputo, sangre, heces, esta realización de la invención sugiere usar energía acústica focalizada, por ejemplo HiFu, para causar esta reducción. Este método se puede implementar en una solución completa de entrada de muestras y salida de resultados, en la que un pretratamiento y una lisis posteriores de la muestra pueden ser posibles en la única cámara del cartucho. Así, mediante solamente una única fuente, es posible un proceso completo de reducción de viscosidad, además de pretratamiento y lisis.
Por ejemplo, se puede usar una fuente que tiene las siguientes características para la reducción de la viscosidad de la muestra. Un transductor de 3,0 MHz con un diámetro de 25 mm y una distancia focal de 22 mm. Además, la parte inferior del cartucho se puede establecer a 15 mm de distancia del transductor. Se puede aplicar una potencia a modo de ejemplo de 5 W a la muestra durante aproximadamente 300 s. Mediante tal aplicación de HiFu, la muestra puede ser más homogénea después de tal exposición al HiFu y la viscosidad puede caer desde la viscosidad original hasta, por ejemplo, una viscosidad semejante al agua. Así, se puede concluir que las fuerzas de HiFu combinan la capacidad para reducir el peso molecular de las macromoléculas y, como consecuencia, la viscosidad y la capacidad para hacer circular y mezclar una muestra en una cámara de procesos.
Se señala explícitamente que esta realización a modo de ejemplo de la invención se puede usar para cualquier aplicación que requiere la circulación y/o la mezcla en el intervalo de volumen de submilímetros en un dispositivo. Las aplicaciones también pueden ser en las ciencias biológicas, los laboratorios en un chip y las aplicaciones de mTAS.
Se señala que las realizaciones preferidas de otros aspectos de la presente invención se considerarán como las realizaciones preferidas y descritas con respecto al presente aspecto, también, y viceversa.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, está comprendida además una unidad de detección para aplicar mediciones en la muestra. Por ello, la irradiación de la muestra con la energía acústica focalizada conduce a un tratamiento de dicha muestra.
En otras palabras, esta realización a modo de ejemplo de la invención proporciona un sistema completo de entrada de muestras y salida de resultados, donde el usuario no tiene que realizar ninguna etapa manual. Se puede insertar una muestra en el dispositivo y, mediante la energía acústica focalizada, la muestra se trata de modo deseado. En un momento posterior, o también anterior, se pueden aplicar mediciones a la muestra mediante la unidad de detección. Por ello, el dispositivo está habilitado para suministrar los resultados de la medición a una interfaz de usuario, por ejemplo, para el usuario. Por ejemplo, se pueden realizar, antes o después de cualquier medición de la unidad de detección mediante la energía acústica focalizada, funcionalidades como la licuefacción, la agitación, la mezcla, la circulación, el pretratamiento, la incubación y la lisis. Se proporciona así un sistema completamente automatizado para el usuario.
Se señala además que esta realización a modo de ejemplo de la invención puede que no contenga necesariamente todas las características de un acoplamiento seco. En particular, no es necesario ni acoplador sólido entero y seco ni trayectoria de propagación completamente seca.
Por consiguiente, un quinto aspecto de la presente invención está dirigido a una unidad de detección para aplicar mediciones en la muestra. En una realización a modo de ejemplo de este quinto aspecto de la presente invención, se prevé un dispositivo para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, que comprende un instrumento, un cartucho y una fuente para generar la energía acústica. El cartucho tiene una cámara para recibir la muestra. El instrumento y el cartucho están adaptados para insertar el cartucho en el instrumento. El cartucho y el instrumento son separables. El dispositivo comprende una unidad de detección para aplicar mediciones en la muestra.
Además de esto, esta realización a modo de ejemplo de la invención se refiere adicionalmente a un instrumento correspondiente para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, comprendiendo el instrumento una fuente para generar la energía acústica. El instrumento está adaptado para recibir un cartucho que es separable de dicho instrumento y que proporciona una cámara para recibir la muestra. El instrumento comprende una unidad de detección para aplicar mediciones en la muestra, cuando el cartucho está insertado en el instrumento. Correspondientemente, se describe un cartucho en otra realización a modo de ejemplo, que es un cartucho para que un instrumento irradie una muestra con energía acústica focalizada, generada por una fuente para tratar la muestra, que comprende una cámara para recibir dicha muestra. El cartucho está adaptado para ser insertado en un instrumento y ser separable del instrumento. El cartucho está diseñado de manera que, cuando está insertado en el instrumento, una unidad de detección puede aplicar mediciones en la muestra.
Además de esto, se señala que esta realización a modo de ejemplo comprende un método correspondiente para aplicar mediciones en la muestra, mediante tal dispositivo, y un elemento correspondiente de programa informático. Por ello, el elemento de programa informático está caracterizado por adaptarse, cuando se usa en tal sistema de entrada de muestras y salida de resultados, para hacer que el dispositivo realice las etapas del método correspondiente.
Esto permite un tratamiento in vitro de la muestra mediante, p. ej., HiFu y, al mismo tiempo, una detección in vitro, lo que conduce a un sistema completo de entrada de muestras y salida de resultados.
Especialmente para un dispositivo molecular, que es un dispositivo según una realización de la invención y un dispositivo habilitado para extraer, purificar, amplificar y detectar ácidos nucleicos, se señala lo siguiente: la extracción y/o purificación de ácidos nucleicos están basadas en la adsorción y/o desorción sobre una superficie sólida. Cualquier superficie que ofrece un área de captura suficiente debería considerarse como parte de una realización de la invención. Las realizaciones de captura superficial comunes son partículas y membranas (por ejemplo, magnéticas). Cualquier material de captura capaz de suministrar ácidos nucleicos de calidad suficiente con fines de multiplicación debería considerarse como parte de una realización de la invención. Los materiales ampliamente utilizados son, p. ej., sílice, sílice magnetizada, hierro-óxido, poliestireno funcionalizado con grupos amino. También son posibles otros materiales.
La unidad de detección y, así, el método de detección que se elige pueden depender del área de aplicación como, por ejemplo, la detección de ácidos nucleicos, proteínas o células.
Para la amplificación y detección de ácidos nucleicos, p. ej., se describen un gran número de métodos de amplificación cíclicos isotérmicos y térmicos. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es uno de los métodos más utilizados. El sistema de entrada de muestras y salida de resultados según esta realización a modo de ejemplo de la invención implementa tal funcionalidad de PCR en la cámara donde el HiFu también trata la muestra.
La PCR se subdivide además en dos subcategorías, a saber, PCR de punto final y PCR en tiempo real (rtPCR). De estas dos, se usa más ampliamente la rtPCR (la amplificación rtPCR se ejecuta en paralelo con la detección). Para la detección de ácidos nucleicos, se puede, por ejemplo, usar marcadores detectables, tales como marcadores fluorescentes, que pueden estar incorporados en los ácidos nucleicos amplificados durante la PCR. También se pueden usar otros marcadores detectables o, incluso, métodos libres de marcador.
Para la detección de proteínas, se pueden usar estrategias comunes tales como una combinación de captura de anticuerpos y lectura óptica, p. ej., fluorescencia, de lectura magnética.
Para la detección de células, los métodos ópticos se usan ampliamente para contar, analizar la forma de las células, etc., pero las propiedades (di)electroforéticas y eléctricas también se podrían usar para detectar/caracterizar células. Todas las posibilidades de detección mencionadas anteriormente de esta realización de la invención corresponden a la unidad de detección que se usa en esta realización de la invención. Así, el sistema realizado de entrada de muestras y salida de resultados puede incorporar cualquiera de estas características de detección o medición. Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, la unidad de detección es para aplicar al menos una medición a la muestra, seleccionada del grupo que comprende mediciones ópticas, mediciones magnéticas, mediciones térmicas, mediciones eléctricas, mediciones químicas, mediciones acústicas, y cualquiera de sus combinaciones.
El dispositivo puede comprender además al menos una de: una unidad de extracción; una unidad de amplificación de ácidos nucleicos; una unidad de almacenamiento de reactivos; una unidad de detección; una unidad de detección para aplicar mediciones en la muestra, en la que la unidad de detección es para aplicar al menos una medición a la muestra, seleccionada del grupo que comprende mediciones ópticas, mediciones magnéticas, mediciones térmicas, mediciones eléctricas, mediciones químicas, mediciones acústicas, y cualquiera de sus combinaciones. Según esta realización, el aparato puede comprender, por ejemplo: una unidad de extracción; una unidad de extracción y una unidad de amplificación de ácidos nucleicos; una unidad de extracción, una unidad de amplificación de ácidos nucleicos y una unidad de detección. En cada una de estas opciones, puede estar presente una unidad de almacenamiento de reactivos, además de los elementos de cada opción enumerada en la oración previa. La unidad de extracción permite que se obtenga un ácido nucleico a partir de una muestra procesada por el aparato. La unidad de amplificación de ácidos nucleicos permite que se amplifique (usando, por ejemplo, una PCR) un ácido nucleico obtenido a partir de la muestra. La unidad de almacenamiento de reactivos comprende un reactivo necesario para, por ejemplo, la extracción y/o la amplificación.
A fin de tener un amplio espectro de posibilidades de medición, se pueden instalar dentro del dispositivo diferentes tipos de sensores y detectores. Adicionalmente, puede ser ventajoso combinar los medios ultrasónicos ya existentes para tratar o actuar en la muestra con la posibilidad de hacer mediciones acústicas. La unidad de detección también puede ser parte del cartucho. En otras palabras, es posible la lectura óptica, pero también otros marcadores de detección, p. ej., técnicas aplicadas magnéticas, eléctricas, electromagnéticas, especialmente de radiofrecuencia, pero también métodos sin marcador.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, el dispositivo comprende además un procesador para coordinar un protocolo de tratamiento, un procesador de datos, una pantalla y una interfaz de usuario.
Se señala que las realizaciones preferidas de otros aspectos de la presente invención se considerarán como realizaciones preferidas y descritas con respecto al presente aspecto, también, y viceversa.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, el acoplador sólido entero está hecho de un material con base polímera; y donde el material con base polímera tiene una temperatura de transición vítrea Tg seleccionada del grupo que comprende: ; Tg > 120°C; Tg > 130°C; T
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Se señala que la relevancia de la temperatura de transición vítrea del material del acoplador sólido entero se hace más importante cuanto mayor sea la intensidad del HiFu. Para baja intensidad, por ejemplo cuando la potencia de entrada P del transductor es menor que 3 vatios, el valor de Tg puede que no sea tan relevante. Esto se puede ver en la figura 22. Una atenuación autoforzada de intensidad media, estando P, p. ej., entre 3 y 6 vatios, como se ha descrito anteriormente y en lo sucesivo, puede desempeñar un papel más serio, lo que puede requerir un polímero con una Tg suficientemente alta. A intensidades altas, por encima de, p. ej., 6 vatios, la relevancia de la elección del polímero basada en este valor de Tg se hace incluso más importante.
Puede ser necesario que, en aplicaciones de HiFu a alta intensidad a temperatura ambiente, la Tg puede que tenga que estar por encima de la temperatura ambiente (aproximadamente 50°C).
Se ha encontrado que los materiales con temperatura de transición vítrea Tg relativamente alta se mantienen contrarios a los materiales con Tg menor durante el funcionamiento del dispositivo y, así, durante la transmisión de energía acústica, sus características de atenuación bajas. Así, una aplicación de estos materiales de atenuación baja y Tg alta, como acopladores sólidos completos, permite una transmisión muy eficiente de intensidades por ultrasonidos relevante para, p. ej., el tratamiento de muestras, p. ej., la lisis de células. Especialmente para aplicaciones de HiFu como se han definido anteriormente, este es un efecto ventajoso realizado por la invención. En otras palabras, usando estos materiales, una potencia reducida proporcionada a la fuente puede ser necesaria para realizar una cierta potencia de HiFu en la región focal. Así, las funcionalidades de tratamiento y/o pretratamiento se pueden realizar con un valor de potencia reducido. Esto puede ahorrar energía y costes. En otras palabras, la invención puede evitar el efecto de atenuación autoforzada del material de acoplamiento. Se puede reducir así la atenuación por metro de la trayectoria de propagación.
A fin de proporcionar una mejor comprensión de esta realización a modo de ejemplo de la invención, se señala la siguiente descripción de los procesos físicos:
el hecho de que puede comenzar a aumentar la temperatura del material del acoplador es intrínseco a la atenuación.
Además, la atenuación de la energía acústica también puede aumentar en paralelo. Esta realización a modo de ejemplo de la invención proporciona en este caso materiales que tienen la ventaja de mantener una atenuación relativamente baja, incluso cuando su temperatura comienza a aumentar durante, p. ej., el funcionamiento de HiFu en el intervalo de MHz.
Los ejemplos de tales materiales pueden ser polipropileno con Tg de aproximadamente -18°C, epoxi con Tg de aproximadamente 60°C y silicios con Tg de aproximadamente 60°C, aproximadamente 100°C y aproximadamente 125°C.
Se tiene que señalar que una temperatura vítrea suficientemente alta está relacionada con la atenuación al comienzo del ensayo, la intensidad de los ultrasonidos, la conductividad térmica de la disposición (transporte de calor generado) y el tiempo de exposición.
En otras palabras, la elección del polímero con un cierto valor de Tg depende de varios parámetros como el valor de atenuación del polímero al principio de la transmisión de HiFu a través de dicho polímero como acoplador sólido entero y, así, antes de haber comenzado cualquier generación de calor o absorción. Además, la intensidad aplicada o la potencia de la fuente determina esa elección del polímero. Adicionalmente, la conductividad térmica del entorno del acoplador es un parámetro que influye en la elección de un polímero con un valor de Tg suficientemente alto. Una conductividad térmica alta del sistema alrededor del acoplador da como resultado un aumento de temperatura más lento y una temperatura máxima menor, si el HiFu está expuesto lo suficiente para alcanzar el equilibrio.
Especialmente para aplicaciones por ultrasonidos de intensidad relativamente alta, esto puede ser particularmente relevante. Por ejemplo, cuando se realiza lisis con la energía de HiFu dentro de la muestra, la potencia necesaria puede ser relativamente alta. Así, para métodos de lisis que usan HiFu, esta realización a modo de ejemplo puede ser bastante ventajosa.
En otras palabras, el acoplador sólido entero presente en la propagación entre la fuente y el destino, que es el cartucho, tiene una atenuación reducida de la energía acústica. Además de esto, se pueden usar impedancias sintonizadas o coincidentes de los materiales que transmiten la energía acústica, para minimizar las pérdidas por reflexión cuando pasan por las interfaces del material.
Así, el dispositivo proporciona un acoplamiento seco completo con las siguientes ventajas posibles: facilidad de uso para el operario y reducción del tiempo de obtención de resultados analíticos del ensayo, como consecuencia, se podrían prever otras aplicaciones ejecutadas por personal menos experto en la técnica.
Los polímeros son una clase ventajosa particular de materiales a usar como acopladores, debido a la rica variedad de materiales disponibles, la libertad de diseño dimensional y de forma, la fácil replicación y los costes asociados relativamente bajos. Esto puede describirse además con detalle en las figuras 21 a 23.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, en la que el material con base polímera ha sido curado a una temperatura de curado Tc, seleccionada del grupo que comprende: Tc s 20°C; Tc s 40°C; Tc s 60°C; Tc s 70°C;
Tc s 80°C; Tc s 90°C; Tc s 100°C; Tc s 110°C; Tc s 120°C; Tc s 130°C; Tc s 140°C; Tc s 15 170°C; y Tc s 180°C.
La atenuación del acoplador sólido entero se puede reducir más, manteniendo igual el resto, cuando se aumenta la temperatura de curado del material con base polímera durante la fabricación de polímeros. Esto puede describirse además con detalle en las figuras 21 a 23.
Se ha encontrado que, durante la fabricación de polímeros, que incluye una etapa de proceso de curado, la temperatura de curado durante esa etapa de proceso de curado determina, al menos parcialmente, la temperatura de transición vitrea del material polímero construido. Como se ha descrito anteriormente, un valor de Tg suficientemente alto tiene ciertas ventajas para aplicaciones en un dispositivo molecular de HiFu. Así, al definir la temperatura de curado a un cierto valor, se puede realizar un valor de Tg deseado en el polímero. Tal etapa de proceso puede ser parte de un método según otra realización a modo de ejemplo de la invención.
Según otra realización a modo de ejemplo de la invención, se prevé un método para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra. Por ello, el método comprende las siguientes etapas: proporcionar un instrumento, proporcionar un cartucho, proporcionar un acoplador sólido entero, proporcionar una fuente para generar la energía acústica, e insertar el cartucho en el instrumento. Además, el cartucho tiene una cámara para recibir las muestras y, debido a la inserción del cartucho en el instrumento, se proporciona un acoplamiento seco completo de la energía acústica entre la fuente y el cartucho. El cartucho y el instrumento son separables.
Según otra realización de la invención, se presenta un instrumento para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra. El instrumento comprende una fuente para generar la energía acústica, un acoplador sólido entero, donde el instrumento está adaptado para recibir un cartucho que contiene la muestra, donde el acoplador sólido entero proporciona un acoplamiento seco completo de la energía acústica entre la fuente y el cartucho, cuando el cartucho está insertado en el instrumento; donde el cartucho y el instrumento son separables y donde el instrumento y el cartucho forman un dispositivo según una de las realizaciones anteriormente descritas.
Esta realización de la invención se usa con energía acústica de HiFu para tratar la muestra con métodos o funcionalidades como la mezcla y/o la lisis en, p. ej., una única cámara. Además, el instrumento puede comprender un detector y una fuente de excitación que pueden ser, ambos, para hacer mediciones ópticas, eléctricas, magnéticas y/o mecánicas. Adicionalmente, una lente puede estar comprendida en el instrumento.
En otras palabras, el acoplador sólido entero, que es parte del instrumento, puede realizar el acoplamiento seco.
Antes de la presencia del cartucho, se realiza una trayectoria de propagación seca completa desde la fuente a través del acoplador sólido entero. Al insertar el cartucho en el instrumento, se completa toda la trayectoria de propagación seca entre la fuente y la muestra, y la energía acústica se puede transferir a la muestra a fin de tratar dicha muestra.
Según otra realización, se presenta un cartucho para que un instrumento irradie una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, comprendiendo el cartucho una cámara para recibir la muestra, un acoplador sólido entero, donde el cartucho está adaptado para ser insertado en el instrumento. Además, el acoplador sólido entero proporciona un acoplamiento seco completo de la energía acústica entre la fuente y el cartucho, cuando el cartucho está insertado en el instrumento, donde el cartucho y el instrumento son separables y donde el instrumento y el cartucho forman un dispositivo según una de las realizaciones anteriormente descritas.
El acoplador sólido entero puede estar permanentemente fijado al cartucho. Pero son posibles otras soluciones. La fuente puede, por ejemplo, ser parte del instrumento. Al insertar el cartucho en el instrumento, se establece la trayectoria de propagación sólida completa entre la fuente y la muestra.
Además, la fuente puede estar comprendida por el cartucho. Así, al insertar el cartucho en el instrumento, los conductores eléctricos desde el instrumento están en contacto con la fuente, para proveer a la fuente de energía eléctrica.
Para las dos realizaciones mencionadas anteriormente, se señala explícitamente que el acoplador sólido entero está dispuesto en el instrumento o en el cartucho de tal modo que dicho acoplador sólido entero no tiene que formar toda la trayectoria de propagación por sí mismo y pueden estar presentes otros elementos adicionales de un acoplamiento seco. No obstante, si se desea, una realización a modo de ejemplo de la invención puede realizar esto.
Se señala además que una unidad informática puede ser parte del instrumento. Puede ser una unidad independiente en comunicación con el instrumento, o las tareas informáticas pueden distribuirse entre la unidad informática y el instrumento.
Se señala además que todos los elementos de programa informático mencionados anteriormente como realizaciones a modo de ejemplo de la invención podrían estar almacenados en una unidad informática, que también podría ser parte de una realización de la presente invención. Esta unidad informática puede estar adaptada para
realizar o inducir a la realización de las etapas del método descrito anteriormente. Además, puede estar adaptada para hacer funcionar los componentes del dispositivo anteriormente descrito. La unidad informática puede estar adaptada para hacer funcionar automáticamente y/o para ejecutar las órdenes de un usuario. Además, la unidad informática puede requerir la selección de un usuario para procesar la entrada procedente del usuario.
Las realizaciones respecto a los elementos de programa informático cubren tanto un programa informático, que justo desde el principio usa el elemento de programa informático, como un programa informático que, por una actualización, convierte un programa existente en un programa que usa la invención.
Según una realización adicional de la presente invención, se presenta un soporte legible por ordenador, donde el soporte legible por ordenador tiene un elemento de programa informático almacenado en el mismo, cuyo elemento de programa informático se describe por las secciones precedentes o siguientes.
Se puede ver, como la esencia de la invención, que un cartucho consumible que es separable del instrumento genera una trayectoria de propagación de un acoplamiento seco completo para focalizar la energía acústica cuando el cartucho está insertado en el instrumento. Por ello, el acoplamiento seco se extiende desde la fuente que genera la energía acústica hasta la muestra.
Se tiene que señalar que algunas de las realizaciones de la invención se describen con referencia a materias sustantivas diferentes. En particular, algunas realizaciones se describen con referencia a reivindicaciones de tipo método, mientras que otras realizaciones se describen con referencia a reivindicaciones de tipo aparato. Sin embargo, un experto en la técnica recopilará de la anterior y la siguiente descripción que, a menos que se notifique de otro modo, además de cualquier combinación o características que pertenecen a un tipo de materia sustantiva, también cualquier combinación entre características que se refieren a materias sustantivas diferentes se considera que está descrita en esta solicitud.
Los aspectos definidos anteriormente y los aspectos, características y ventajas adicionales de la presente invención también pueden obtenerse de los ejemplos de realizaciones a describir en lo sucesivo y se explican con referencia a ejemplos de realizaciones. La invención se describirá con más detalle en lo sucesivo, con referencia a ejemplos de realizaciones, pero a los que no está limitada la invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una imagen esquemática de un dispositivo para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra según una realización a modo de ejemplo de la presente invención.
La figura 2 muestra una imagen esquemática de un cartucho que tiene una ventana acústica según una realización a modo de ejemplo de la presente invención.
La figura 3 muestra una imagen esquemática de un cartucho según una realización a modo de ejemplo de la presente invención.
Las figuras 4 a 8 muestran imágenes esquemáticas de fuentes de un dispositivo según una realización a modo de ejemplo de la invención.
La figura 9 muestra una imagen esquemática de varios componentes de un instrumento según una realización a modo de ejemplo de la presente invención.
Las figuras 10 a 14 muestran visiones de conjunto a modo de ejemplo de configuraciones posibles de un dispositivo según realizaciones a modo de ejemplo de la presente invención.
La figura 15 muestra una imagen esquemática de componentes electrónicos que se usan para un dispositivo según una realización a modo de ejemplo de la presente invención.
La figura 16 muestra un protocolo de tratamiento, que un dispositivo procesa, según una realización a modo de ejemplo de la presente invención.
Las figuras 17 a 19 muestran imágenes esquemáticas de dispositivos que generan multifocalidad para la muestra según una realización a modo de ejemplo de la presente invención.
La figura 20 muestra un diagrama de flujo que representa un método según una realización a modo de ejemplo de la presente invención.
La figura 21 muestra una imagen esquemática de un dispositivo para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra según una realización a modo de ejemplo de la presente invención.
Las figuras 22 y 23 muestran diagramas de resultados obtenidos con un dispositivo para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra según una realización a modo de ejemplo de la presente invención.
Descripción detallada de las realizaciones
Los componentes similares o relacionados en las diversas figuras están provistos de los mismos números de referencia. La vista en la figura es esquemática y no está completamente a escala.
La figura 1 muestra un dispositivo 100 para irradiar una muestra 101 con energía acústica focalizada para tratar la muestra según una realización a modo de ejemplo de la presente invención. Se puede ver claramente que el dispositivo tiene varios componentes, que son un instrumento 102, un cartucho 103 y una fuente 105 (mostrada solamente con líneas de trazos) para generar la energía acústica. Además, un dibujo esquemático de la trayectoria de propagación 106 (líneas de trazos y puntos) de la energía acústica, que comienza en la fuente 105 y finaliza en la muestra 101. Por ello, el cartucho tiene una cámara 110 para recibir la muestra 101. En el interior del instrumento 102 mostrado, un acoplador sólido entero 104 (no mostrado) está previsto para generar una trayectoria de propagación sin materia no fluídica. Por ello, la fuente 105 y el acoplador sólido entero 104 están situados en el interior del instrumento 102 y, así, no se pueden ver directamente. Además, el instrumento 102 y el cartucho 103 están adaptados para insertar el cartucho en el instrumento, donde el cartucho y el instrumento son separables. Se señala que los componentes ocultos como la fuente, la lente, el acoplador sólido entero y la ventana acústica se pueden ver en la figura 9 siguiente, que muestra una vista en despiece ordenado, y la figura 2, respectivamente. Adicionalmente, una unidad de detección 111, p. ej., un sensor, se muestra en el interior del cartucho a fin de realizar mediciones en la muestra antes o después de un posible tratamiento mediante la energía acústica focalizada. Además, se muestra un procesador para coordinar un protocolo de tratamiento 112, que está unido con la unidad de detección 111 y que también está conectado a una pantalla 114 y un procesador de datos 113. El procesador 112 para coordinar un protocolo de tratamiento está conectado al dispositivo 100 y está conectado además a la unidad de detección 111. Así, el procesador 112 está habilitado para controlar este sistema de entrada de muestras y salida de resultados, en el que, de un modo completamente automatizado, se puede combinar un tratamiento de una muestra mediante energía acústica focalizada, especialmente por HiFu, con análisis y mediciones, como por ejemplo mediciones ópticas, mediciones magnéticas, mediciones térmicas, mediciones eléctricas, mediciones químicas, mediciones acústicas y cualquiera de sus combinaciones.
Debido al uso de HiFu y la longitud de onda corta correspondiente (en comparación, por ejemplo, con las aplicaciones por ultrasonidos conocidas que funcionan en el intervalo de 20 kHz a 100 kHz), se puede disminuir el tamaño de la región focal y, así, es posible una miniaturización de todo el dispositivo molecular. Esta es una ventaja altamente importante de la realización mostrada de la presente invención con, por ejemplo, los requisitos de hospital o laboratorio para tener sistemas de pequeño tamaño reales debido al espacio muy limitado disponible en estos entornos. Además, la combinación de las funcionalidades de tratamiento, pretratamiento, lisis y las mediciones hechas en un momento anterior o posterior pueden reducir los costes y el tiempo de tal diagnóstico molecular o tratamiento de muestras.
Adicionalmente, puede ser posible prever, como tal, un dispositivo 100 con una disposición de multifocalidad. Por ello, el dispositivo genera al menos dos regiones focales diferentes en la muestra 101. Esto lo pueden hacer al menos dos fuentes diferentes, una única fuente y una lente híbrida, o una única fuente con diferentes zonas de rugosidad. Además, también es posible una combinación de estas posibilidades.
Además, este dispositivo 101 se puede usar para reducir la viscosidad de una muestra mediante la energía acústica focalizada, especialmente usando HiFu.
Además de esto, el dispositivo hace posible combinar en una única cámara 110 el pretratamiento y/o la incubación y/o la lisis mediante energía acústica focalizada que tiene su origen solamente en una única fuente 105. Especialmente, es posible una aplicación de HiFu. Por ello, el pretratamiento y la lisis pueden comprender funcionalidades diferentes que se han descrito en secciones previas. Esto puede reducir costes y tiempo de tal diagnóstico molecular o tratamiento de muestras y, también, el espacio requerido del dispositivo se puede reducir debido a la integración de ambas funcionalidades en una cámara. Además, se puede reducir la complejidad técnica del dispositivo.
Un método de pretratamiento o un método de lisis se puede procesar o llevar a cabo mediante la energía acústica focalizada, especialmente por HiFu y, así, mediante la fuente acústica o el transductor que genera el punto de HiFu en la posición de la muestra que produce un pretratamiento y/o lisis de dicha muestra. Pero también otros dispositivos, que pueden estar integrados en el dispositivo de diagnóstico molecular y que son necesarios para llevar a cabo el método, pueden generar el método deseado. Por ejemplo, un dispositivo adicional de calentamiento, unos dispositivos de enfriamiento o un aplicador (aparato distribuidor) de reactivos con conducciones de suministro pueden estar integrados en el dispositivo de diagnóstico molecular para causar la incubación con un reactivo adicional a temperatura elevada.
Un reactivo puede ser, por ejemplo, una enzima lisozima que puede ser primero mezclada y posteriormente incubada a 37°C. Especialmente la mezcla, la circulación, la licuefacción y la homogeneización se pueden realizar mediante la irradiación de la muestra con HiFu.
Además, también la lisis de microbios como, por ejemplo, bacterias gramnegativas y grampositivas, hongos y levadura se puede realizar mediante HiFu con el dispositivo 100 mostrado en la figura 1. La lisis puede comprender además la incubación de la muestra con un reactivo a temperatura ambiente o temperatura elevada. Los reactivos pueden ser, por ejemplo, GuHCl/prot K, que primero se mezcla y posteriormente se incuba aproximadamente a 562C y se enfría opcionalmente hasta temperatura ambiental, o GuSCN, que primero se mezcla y posteriormente se incuba aproximadamente a 70°C y se enfría opcionalmente hasta aproximadamente 25°C.
Opcionalmente, la cámara tiene, en su salida, un filtro o, en su canal de salida, un filtro para asegurar que los desperdicios no se transportan a la funcionalidad de extracción del cartucho.
La figura 2 muestra una ventana acústica 107 del cartucho 103, en la que la ventana acústica está hecha de un material flexible que se muestra como una lámina de plástico 108. Se puede ver que la ventana acústica 107 de forma circular, que se muestra en una vista desde abajo, está cubierta por la lámina de plástico 108, que es el medio de interfaz que puede adaptarse por sí mismo a la forma, en primer lugar, del cartucho 103 y, en segundo lugar, a un acoplador sólido entero o fuente que se puede poner en contacto con la lámina de plástico directamente sobre la superficie 108 mostrada. La referencia 115 muestra la parte inferior del cartucho sobre la que, p. ej., se suelda por láser una lámina flexible.
La figura 3 muestra el cartucho 103 con la cámara 110 en su orientación normal o de trabajo, que es una rotación de 180° si se compara con la figura 2. En otras palabras, la figura 2 muestra la parte inferior 115 del cartucho con su lado inferior y la figura 3 muestra el cartucho con la parte inferior 115 desde el lado superior. El cartucho y el elemento de apriete laminar mostrados se pueden entonces insertar juntos como una unidad en el dispositivo 100 de la figura 1 y se pueden empujar sobre la parte superior del instrumento 102. Este proceso de inserción formará una trayectoria de propagación para transmitir la energía acústica desde la fuente 105 (mostrada con líneas de puntos) en la figura 1 hasta la muestra 101 en la figura 1.
La figura 4 muestra un ejemplo de una posible fuente utilizada en un dispositivo según una realización a modo de ejemplo, en la que se muestran una fuente 105 y un acoplador 104, en la que el ejemplo mostrado en este caso es un acoplador de polímeros.
La figura 5 muestra otro ejemplo de una fuente que crea la energía acústica focalizada, especialmente HiFu, en la que la fuente 105 puede ser un transductor piezoeléctrico y una lente metálica 109 está fijada sobre la parte superior de, por ejemplo, ese transductor plano. Adicionalmente, se prevé un acoplador 104, por ejemplo, un acoplador de polímeros.
Contrariamente a esto, la figura 6 muestra una configuración del acoplador de polímeros, en la que una fuente 105 curvada está combinada con un acoplador de polímeros 104. Además de eso, por ejemplo, una lente puede estar situada sobre la parte superior del acoplador de polímeros, estando provista de, por ejemplo, otro acoplador de polímeros sobre la parte superior de la lente para proporcionar un acoplamiento seco eficiente hacia el cartucho. La figura 7 muestra una configuración piezoeléctrica en la que se puede ver un transductor piezoeléctrico plano que trabaja como una fuente de focalización 105 natural. Adicionalmente, se aplica una capa de polímeros muy delgada para modificar la rugosidad de la superficie a fin de favorecer un acoplamiento seco eficiente. Además de esto, también se muestran los conductores eléctricos.
La figura 8 muestra otra posible configuración de los componentes de fuente, en la que una lente metálica 109 está en contacto directamente con el transductor plano, que trabaja como una fuente 105. Como se verá más adelante en las figuras 10 a 14, es posible cualquier combinación de estas configuraciones, lo que conduce a un amplio espectro de aplicaciones.
La figura 9 muestra una vista en despiece ordenado de un instrumento 102 que comprende un disipador de calor 900, diferentes anillos de carcasa 901, que forman parcialmente la carcasa para el acoplador sólido entero 104 que podría ser, p. ej., un material con base polímera o un gel sólido, y un anillo 902 adicional. Además, la fuente 105 se muestra como un transductor piezoeléctrico. Adicionalmente, el acoplador sólido entero 104 se indica con líneas de puntos. Estos elementos pueden ser parte del instrumento 102 y pueden construir un componente de recepción que, al insertar un cartucho sobre la parte superior del elemento de apriete laminar 903, crea una trayectoria de propagación que consiste solamente en materia no fluídica. Los elementos 901, 902 y 903 son, también, parte de la carcasa del acoplador. La carcasa está realizada de manera que la altura del acoplador se podría modificar eligiendo varios anillos de carcasa 901. El elemento de apriete laminar 903 se aprieta a la lámina (no representada) que se usa para cubrir el acoplador.
La figura 10 muestra una visión de conjunto de combinaciones de posibilidades para crear un acoplamiento seco. Por ello, la primera fila proporciona información sobre la disposición del cartucho 103, la segunda fila proporciona información sobre la disposición del acoplador 104, la tercera fila proporciona información sobre la disposición de la lente 109 y la cuarta fila proporciona información sobre la disposición de la fuente o transductor 105. Se puede ver que se muestran como ejemplos cinco configuraciones diferentes. La referencia 1001 muestra una configuración del acoplador de gel sólido, donde la referencia 1002 muestra una configuración del acoplador de polímeros con lente metálica y la referencia 1003 describe una configuración del acoplador de polímeros. La referencia 1004 describe una solución para el acoplamiento seco, donde se usa una configuración solamente piezoeléctrica (en la que el elemento piezoeléctrico tiene una capa de polímeros delgada para modificar la superficie de rugosidad del transductor) y la referencia 1005 describe cómo puede estar constituida una configuración de lente metálica para alcanzar un acoplamiento seco. La referencia 1001 muestra que una fuente puede estar conformada como una lente, y define así la generación y la focalización de la energía acústica. Además, como se muestra en la columna 1002. la lente puede combinarse físicamente, por ejemplo, puede unirse con pegamento al acoplador sólido 104. Además, el acoplador sólido entero 104 puede fijarse directamente a la fuente 105, como se muestra en la columna 1003. Pero también es posible un contacto directo entre el cartucho y la fuente piezoeléctrica, como se muestra en 1004. Adicionalmente, la configuración de lente metálica describe que, en una fuente 105 de forma curvada, puede fijarse una lente de forma bicóncava, p. ej., una lente metálica.
Otras posibilidades de disposición se pueden mostrar en las visiones de conjunto 1100 detalladas en las figuras 11, 12, 13 y 14. Estas visiones de conjunto son más detalladas que la figura 10, puesto que se insertan dos filas adicionales para distinguir entre el hecho de si un componente es parte del cartucho, es parte de la fuente (lo que significa que es parte del instrumento) o es un componente físicamente separado.
Se señala explícitamente que cualquier componente mostrado y descrito puede ser parte del transductor, del cartucho o puede ser un componente físicamente separado. Además de esto, se puede usar cualquier combinación de componentes para separar funcionalidades diferentes. Por ejemplo, se puede usar una lámina delgada, que tiene una flexibilidad alta, para adaptar la forma de un transductor. En combinación con un acoplador sólido entero que tiene menos flexibilidad, pero una atenuación menor que la lámina, esto corresponde a la separación de las funcionalidades de atenuación y flexibilidad. Esto puede conducir a una combinación ventajosa de componentes diferentes para conseguir un acoplamiento seco eficiente.
La fila 1101 describe, si hay una entrada, que el acoplador sólido entero es parte del cartucho. En contraste a esto, la referencia 1102 describe el hecho de que el acoplador sólido entero sea parte de la fuente y, así, parte del instrumento. Además, ambas posibilidades pueden disponerse simultáneamente en un dispositivo. Como una tercera posibilidad, la referencia 1104 describe que el acoplador sólido entero es un componente físicamente separado que está insertado en la trayectoria de propagación. De nuevo, se puede ver que puede estar prevista una combinación de lente y fuente 1103. Como se puede ver a partir de las figuras 11 a 14, una gran variedad de posibilidades de disposición para el acoplamiento seco del dispositivo es posible usando, por ejemplo, HiFu.
La figura 15 muestra componentes electrónicos 1500 a modo de ejemplo que se usan para generar la energía acústica focalizada. Por ello, un posible generador de funciones, un amplificador de potencia, un osciloscopio y un transductor ultrasónico están conectados entre sí para crear el campo acústico. Después de haber focalizado la energía acústica emitida, la misma incide en la muestra y causa diferentes reacciones sonoquímicas o sonofísicas. Este es el tratamiento de la muestra causado por el dispositivo. En otras palabras, la figura 15 muestra una configuración de una disposición de laboratorio para generar e investigar el comportamiento de la disposición. Un dispositivo industrial puede que no incluya un osciloscopio, y el generador de funciones y el amplificador se pueden realizar en dispositivos electrónicos específicos y hechos a medida.
La figura 16 muestra un posible protocolo de tratamiento para aplicar un pretratamiento y una lisis en una única cámara mediante solamente una única fuente. El protocolo de tratamiento 1600 tiene varias etapas, por ejemplo, el protocolo comienza con un pretratamiento de HiFu de la muestra 1603, posteriormente, se aplica una mezcla 1604 a la muestra en la que, a continuación, es posible una incubación con materia 1605 diferente. Son posibles etapas de mezcla e incubación adicionales posteriores. Estas funcionalidades diferentes creadas o causadas por la energía acústica, debido a las interacciones sonoquímicas o sonofísicas, son todas parte del pretratamiento 1601. Posteriormente, es posible una lisis 1602 dentro de la misma cámara única y puede ser causada por la misma fuente única con la que ha sido procesado el pretratamiento. Como etapas posibles, se pueden mencionar la mezcla y las incubaciones. Pero también son posibles una lisis de HiFu 1606 especial y unas etapas de filtrado 1607 adicionales. Por ello, el signo de referencia 1608 describe cualquier muestra con un material objetivo a detectar, p. ej., heces, sangre, orina, esputo, BAL, CSF, tejido, torunda de algodón o escobilla. Además, un primer reactivo de pretratamiento (p. ej., un compuesto o compuestos químicos y/o una enzima o enzimas) se muestra con la referencia 1609. Un segundo reactivo de pretratamiento (un compuesto o compuestos químicos y/o una enzima o enzimas) se muestra con el signo de referencia 1610 y la referencia 1611 representa un tercer reactivo de pretratamiento (un compuesto o compuestos químicos y/o una enzima o enzimas). Un primer reactivo de lisis (un compuesto o compuestos químicos y/o una enzima o enzimas) se muestra con la referencia 1612. La referencia 1613 muestra un reactivo de extracción, p. ej., para preparar una unión del DNA sobre sílice. La figura mostrada es solamente una realización a modo de ejemplo y un filtro no tiene que estar en el interior de la cámara de lisis.
La figura 17 muestra una disposición de multifocalidad 1700 del dispositivo según otra realización a modo de ejemplo de la invención. Se puede ver que el cartucho 103, que tiene una cámara 110 con una muestra 101, también presenta la posibilidad de tener un volumen de aire 1701 encima de la muestra. Además, se aplican en la disposición dos fuentes 105 diferentes para generar una primera región focal 1702 y 1703, que muestra una segunda región focal. Además, la ventana acústica del cartucho debe tener una atenuación baja y un grosor mínimo para evitar el calentamiento del material y para realizar una intensidad alta en las regiones focales. Para la fabricación en serie, se prefiere un polímero moldeable por inyección. Se puede preferir que no se realice ningún contacto de las regiones focales con las paredes de la cámara. A intensidades altas, esto puede dar como resultado la fusión de la pared. Además, se puede desear que el transductor, con la gran zona focal 1702, esté colocado opuesto al volumen de aire 1701. Esto da como resultado una mezcla y una circulación óptimas y se puede correr un menor riesgo de fundir la pared de la cámara.
Las figuras 18a y 18b muestran que solamente una única fuente puede generar la multifocalidad del dispositivo trabajando, por ejemplo, en el intervalo de HiFu. Por ello, la figura 18a muestra una disposición de multifocalidad 1700 con una lente híbrida 1800 que tiene una primera zona de emisión 1801, una segunda zona de emisión 1802 y una tercera zona de emisión 1803. También es posible que, en una disposición concéntrica, las zonas de emisión primera y tercera sean iguales. Se puede ver además que, en la muestra 101, se generan tres regiones focales 1804 a 1806 diferentes. En una disposición concéntrica, se tiene así el caso de que las referencias 1804 y 1806 describen la misma región focal, que tiene una forma a modo de anillo alrededor de la segunda región focal 1805.
Se puede ver que la fuente 105 puede ser de una forma plana y la lente híbrida 1800 está fijada a la fuente.
La figura 18b muestra una disposición de multifocalidad 1700 en la que la lente híbrida 1800 tiene una forma que se adapta a la forma de la fuente 1500 curvada. En la figura 18b, la lente híbrida tiene tres zonas de emisión y tres regiones focales, que tienen su origen en las tres zonas de emisión. Las zonas de emisión diferentes pueden consistir en un material de focalización diferente. Por ejemplo, el material exterior que forma las zonas 1801 y 1803 puede ser un material exterior de moderada focalización, donde el material interior que forma la zona 1802 puede ser un material de alta focalización. La lente segmentada 1800 comprende así material de alta focalización y material de moderada focalización. Este puede ser el caso para la figura 18b. Estas regiones focales diferentes pueden permitir que un usuario procese simultáneamente diferentes funcionalidades, como la mezcla y la lisis, usando solamente una única fuente. Esto puede reducir los tiempos de, por ejemplo, un ensayo molecular y, además, se pueden reducir los costes y los requisitos de espacio, dado que se necesita solamente una única fuente. Adicionalmente, se pueden reducir los problemas técnicos y los costes de mantenimiento.
Por ello, la distribución de los materiales de distinta focalización se puede adaptar a la aplicación deseada de tratamiento, lisis o análisis. Así, esta realización a modo de ejemplo de la invención no excluye ninguna distribución de materiales específica dentro de la lente híbrida o la lente segmentada.
El párrafo siguiente se refiere al modelado de una combinación que comprende un transductor plano y una lente curvada para verificar el concepto de lente híbrida. Una disposición posible puede ser, por ejemplo, un material de alta impedancia como, por ejemplo, aluminio, un material de baja impedancia como polipropileno, considerado como un material de la lente, un radio de la lente y un diámetro interior de la cámara como, por ejemplo, 8 mm y el polipropileno se considera como el material de las paredes de la cámara con un grosor de 0,5 mm, la altura del fluido es 35 mm, la frecuencia para el modelado es 1 MHz y la presión piezoeléctrica prescrita es 1.000 Pa. Los resultados del modelado describieron que la presión máxima a lo largo del eje central de simetría permanece en un alto nivel muy constante, cuando se va desde un material completo de alta impedancia (aluminio) hasta tamaños de segmento crecientes de material de baja impedancia como polipropileno. En otras palabras, la presión permanece a un nivel suficientemente alto para obtener la lisis. En segundo lugar, los resultados pusieron de manifiesto que se crean condiciones de presión mínima y máxima en el exterior del eje central de la cámara, cuando el tamaño de segmento de polipropileno es suficientemente grande para crear la mezcla. Se consigue un trabajo eficaz de la construcción híbrida cuando el material de alto índice (aluminio, por ejemplo) está típicamente entre 1/5 y 1/2 de la lente total, cuando un material de bajo índice es un plástico de baja disipación. Así, una lente híbrida es una opción para generar energía acústica multifocal, especialmente HiFu multifocal, a partir de un único elemento piezoeléctrico. Esta solución se podría usar para HiFu a través de interfaces secas, así como para el acoplamiento de líquido o hidrogel y el contacto directo con el fluido.
La figura 19 muestra una disposición multifocal 1700 en la que una fuente 105 tiene diferentes zonas de rugosidad superficial. La referencia 1903 muestra una vista desde arriba de la fuente 105 circular, que tiene una primera zona de rugosidad superficial 1904 y una segunda zona de rugosidad superficial 1905 que produce multifocalidad. Se puede ver que la primera región focal 1900 y la segunda región focal 1901 son diferentes entre sí. En este caso, la tercera región focal 1902 es la misma que la primera región focal 1900, puesto que la segunda zona de rugosidad 1905 es una superficie en forma de anillo que produce una región focal 1900 y 1902 en forma de anillo alrededor de la segunda región focal 1901. Debido a las diferentes rugosidades de las superficies, se proporciona un acoplamiento diferente al material que transmite la energía acústica. Por lo tanto, se producen rugosidades diferentes en regiones focales diferentes.
Se señala explícitamente que la multifocalidad debida a rugosidades superficiales diferentes puede que no se use con las características de un acoplamiento seco de la presente invención y se pueden aplicar independientemente en un dispositivo para irradiar una muestra con energía acústica multifocalizada para tratar la muestra.
Por ejemplo, en el intervalo de 1 a 2 MHz, el efecto puede ser moderado para una rugosidad de 10 gm y puede ser significativamente superior para una rugosidad de 50 a 80 gm. Así, un transductor curvado con segmentos rugosos y suaves es una opción para generar HiFu multifocal a partir de un único elemento piezoeléctrico. En comparación con las soluciones diferentes con lentes o una pluralidad de fuentes, esta realización puede ser más sencilla.
La figura 20 muestra un diagrama de flujo que describe un método para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, en el que están comprendidas las siguientes etapas, y para un instrumento S1, proporcionar un cartucho S2, proporcionar un acoplador sólido entero S3 y proporcionar una fuente para generar la energía acústica S4. Además, insertar el cartucho en el instrumento S5, en el que el cartucho tiene una cámara para recibir la muestra y en el que, debido a la inserción del cartucho en el instrumento, se proporciona un acoplamiento seco completo de la energía acústica entre la fuente y el cartucho. Además, el cartucho y el instrumento son separables.
La figura 21 muestra un dibujo esquemático de un dispositivo del instrumento, que comprende un transductor 105, un acoplador sólido entero 104 y un cartucho 103 que tiene una cámara 110 para una muestra a tratar con, p. ej., HiFu mediante el instrumento 102. La parte inferior 2100 del cartucho tiene una ventana acústica hecha de una lámina.
La figura 22 muestra un diagrama 2200 en el que se ilustran las ventajas de un acoplador sólido entero con una temperatura de transición vítrea Tg suficientemente alta. Se puede ver a partir de los gráficos 2203-2207, que un acoplador sólido entero con una temperatura de transición vítrea Tg mayor proporciona menos atenuación de la energía de ultrasonidos dentro del acoplador sólido entero. Estos resultados se describirán con detalle en lo sucesivo.
La coordenada X 2201 representa la potencia de entrada que se proporciona a la fuente 105 (no mostrada) que genera la energía acústica, p. ej., el HiFu. La coordenada Y representa el llamado tiempo de truncamiento. Este es el tiempo entre cuando se enciende la fuente que genera, p. ej., el HiFu y la desaparición completa de la fuente (truncamiento). Esta generación de la fuente se ha descrito anteriormente. Se crea mediante las ondas de1HiFu y se usa para reducir el umbral de potencia en el que se establece la cavitación en la muestra. La fuente consiste en el material de la muestra (p. ej., un líquido). Dado que la generación de tal fuente depende de la energía acústica que se transmite, a través del acoplador sólido entero, a la muestra, la desaparición de dicha muestra significa una reducción de la energía acústica transmitida. Se observaron materiales diferentes con temperaturas de transición vítrea diferentes en el ensayo de los resultados mostrados en la figura 22.
En otras palabras, el truncamiento se considera como una medida para el desarrollo de la atenuación o absorción con el tiempo del material del acoplador sólido entero observado. Los resultados para una variedad de materiales y grosores se presentan en las figuras 22 y 23.
Por ello, la figura 22 muestra los resultados de un acoplador 2203 de silicio 601 con 3 mm de grosor que tiene una temperatura de transición vítrea de 60°C. La referencia 2204 representa los resultados de un acoplador sólido entero de 3 mm de grosor hecho de epotec 301, que tiene una temperatura de transición vítrea Tg de aproximadamente 60°C. La referencia 2205 representa los resultados de un acoplador de silicio 601 con 6 mm de grosor, que tiene una temperatura de transición vítrea de 60°C. La referencia 2206 representa los resultados de un acoplador sólido entero que tiene 1 mm de grosor y está hecho de polipropileno (PP), con una temperatura de transición vítrea Tg de aproximadamente -18°C. La referencia 2207 representa los resultados de un acoplador sólido entero hecho de epotec 301 con 5 mm de grosor, que tiene una temperatura de transición vítrea de aproximadamente 60°C. Todos los ejemplos tienen temperaturas de curado de 60°C, excepto el PP.
La figura 22 muestra que el PP es, incluso a intensidad moderada, un ejecutor más bien malo. La atenuación tanto del epoxi como del silicio aumenta, como se esperaba, con el grosor del acoplador sólido entero. La atenuación de epoxi es, para el silicio, menor que para el epoxi. Para todos estos materiales de alta Tg, se observa el truncamiento para una potencia continua de entrada < 6 vatios. Esta potencia puede ser insuficiente para el tratamiento de muestras. Así, para unas amplias posibilidades de tratamiento de un dispositivo de diagnóstico molecular, la invención proporciona polímeros de Tg suficientemente alta.
Los experimentos adicionales han mostrado que, en primer lugar, los fenómenos observados no son debido a un cambio del transductor con el paso del tiempo. En segundo lugar, el efecto puede ser reversible (si el material no está expuesto a intensidades de reforzamiento). Después de aproximadamente 1 minuto, el material se devuelve a su estado original y se podría repetir el experimento. Esta observación sugiere una relación de propiedades de temperatura-material.
La figura 23 muestra un diagrama 2300 en el que se ilustra el efecto de la temperatura de curado del material con base polímera, utilizado como un acoplador sólido entero. La coordenada X 2301 representa la potencia de entrada y la coordenada Y 2302 representa el tiempo hasta fallo, es decir, el tiempo de truncamiento. Las referencias 2303 a 2306 representan los gráficos del acoplador sólido entero diferente. La referencia 2303 representa el resultado de un acoplador sólido entero cuando la temperatura de curado Tc es 100°C, la referencia 2304 representa que Tc es 125°C, la referencia 2305 representa que Tc es 60°C y la referencia 2306 también representa los resultados de un acoplador cuando Tc es 60°C. En otras palabras, la figura 23 muestra que el efecto de atenuación también depende de la temperatura de curado. Con una temperatura creciente de curado, el tiempo de truncamiento aumenta significativamente. Una realización a modo de ejemplo de la invención usa esta ventaja. En otras palabras, en general, una temperatura de curado Tc superior se traduce directamente en una temperatura de transición vítrea Tg superior.
Los experimentos adicionales con el material curado a 602C han mostrado que: en primer lugar, la fuente desaparece si se usa agua a 80°C o más. En segundo lugar, con un ciclo de trabajo del 20%, el tiempo de truncamiento se desplaza a > 120 segundos para una potencia pico entre 0 W y 65 W (potencia media de 13 W). Para una potencia pico de 90 W (potencia media de 16 W), el tiempo de truncamiento se reduce a 10 segundos. Los posibles dispositivos de equipo a modo de ejemplo para estos ensayos pueden ser los siguientes: sintetizador programable PM5193/generador de funciones de 0,1 mHz a 50 MHz, Amplificador: amplificador de potencia ENI 240L con 50 dB, de 20 kHz a 10 MHz o amplificador de potencia AR worldwide KAA204 RF con 50 dB, de 0,5 a 100 MHz y 200 W, Tektronix TDS3014: osciloscopio de fósforo digital en color de cuatro canales; Agilent 4395A: de 10 Hz a 500 MHz; de 10 Hz a 500 MHz; de 10 kHz a 500 MHz, analizador de red/espectro/impedancia y transductor piezoeléctrico de HiFu: JR20/60, suministrado por la firma Dongfang Jinrong.
En las reivindicaciones, la palabra “comprendiendo” no excluye otros elementos o etapas, y el artículo indefinido “un” o “una” no excluye una pluralidad. Los signos de referencia no limitan el alcance de las reivindicaciones.
Lista de números de referencia
100 Dispositivo
101 Muestra
102 Instrumento
103 Cartucho
104 Acoplador sólido entero
105 Fuente
106 T rayectoria de propagación
107 Ventana acústica
108 Material flexible
109 Lente
110 Cámara
111 Unidad de detección
112 Procesador para coordinar un protocolo de tratamiento
113 Procesador de datos
114 Pantalla
115 Parte inferior
900 Disipador de calor
901 Anillos de carcasa
902 Anillo adicional
903 Elemento de apriete laminar
1000 Visión de conjunto de las posibilidades de combinación para crear un acoplamiento seco
1001 Configuración del acoplador de gel sólido
1002 Configuración del acoplador de polímeros con lente metálica
1003 Configuración del acoplador de polímeros
1004 Configuración solamente piezoeléctrica (en la que el elemento piezoeléctrico tiene una capa de polímeros delgada para modificar la superficie de rugosidad)
1005 Configuración de lente metálica
1100 Visiones de conjunto de las posibilidades de combinación para crear un acoplamiento seco
1101 Fila que describe que el acoplador sólido entero es parte del cartucho
1102 Fila que describe que el acoplador sólido entero es parte del instrumento
1103 Componente que combina la funcionalidad de una lente y una fuente (fuente curvada)
1104 Fila que describe que el acoplador sólido entero es un componente físicamente separado
1500 Dispositivos electrónicos que se usan para generar la energía acústica focalizada
1600 Posible protocolo de tratamiento para aplicar un pretratamiento, una incubación y una lisis en una única cámara por una única fuente
1601 Parte de pretratamiento del protocolo
1602 Parte de lisis del protocolo
1603 Pretratamiento de HiFu
1604 Mezcla
1605 Incubación
1606 Lisis de HiFu
1607 Filtrado
1608 Muestra con un material objetivo a detectar
1609 Primer reactivo de pretratamiento
1610 Segundo reactivo de pretratamiento
1611 Tercer reactivo de pretratamiento
1612 Primer reactivo de lisis
1613 Reactivo de extracción
1700 Disposición de multifocalidad
1701 Volumen de aire encima de la muestra
1702 Primera región focal
1703 Segunda región focal
1800 Lente híbrida
1801 Primera zona de emisión de la lente híbrida
1802 Segunda zona de emisión de la lente híbrida
1803 Tercera zona de emisión de la lente híbrida
1900 Primera región focal
1901 Segunda región focal
1902 Tercera región focal
1903 Vista desde arriba de la fuente 105 con diferentes zonas de rugosidad
1904 Primera zona de rugosidad de la fuente
1905 Segunda zona de rugosidad de la fuente
51 Proporcionar un instrumento
52 Proporcionar un cartucho
Proporcionar un acoplador sólido entero
Proporcionar una fuente para generar la energía acústica Insertar el cartucho en el instrumento

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo de diagnóstico molecular (100) para irradiar una muestra (101) con energía acústica focalizada para tratar la muestra, comprendiendo el dispositivo:
• un instrumento (102);
• un cartucho (103);
• un acoplador sólido entero (104);
• una fuente (105) para generar la energía acústica;
en el que el instrumento y el cartucho están adaptados para insertar el cartucho en el instrumento; y en el que el cartucho y el instrumento son separables;
en el que el cartucho tiene una cámara (110) para recibir la muestra;
en el que el acoplador sólido entero proporciona un acoplamiento seco completo de la energía acústica entre la fuente y el cartucho;
en el que la energía acústica focalizada es ultrasonido focalizado de alta intensidad (HiFu).
2. El dispositivo según la reivindicación 1,
en el que el dispositivo está adaptado de tal modo que todo el procesamiento deseado y necesario de la muestra se hace en una única cámara del cartucho.
3. El dispositivo según una de las reivindicaciones precedentes,
en el que la muestra tiene una viscosidad semejante al agua o se trata con HiFu para tener una viscosidad semejante al agua, seleccionándose la muestra particularmente del grupo que consiste en sangre, sangre cultivada, orina y aspirado.
4. El dispositivo según una de las reivindicaciones precedentes,
en el que el instrumento y el cartucho están dispuestos en combinación de tal modo que, al insertar el cartucho en el instrumento, se forma una trayectoria de propagación (106) para transmitir la energía acústica desde la fuente hasta la muestra; y
en el que la trayectoria de propagación consiste solamente en materia no fluídica.
5. El dispositivo según una de las reivindicaciones precedentes,
en el que el acoplador sólido entero comprende un material seleccionado del grupo que comprende gel sólido, caucho, una lámina elástica, material con base polímera, polímeros termoplásticos, un polímero que tiene una baja característica de atenuación acústica, metal, un semiconductor, cerámica, polipropileno, aluminio, y un apilamiento de estos materiales.
6. El dispositivo según una de las reivindicaciones precedentes,
en el que el cartucho comprende una ventana acústica (107);
en el que la ventana acústica está hecha de un material flexible (108);
en el que el acoplador sólido entero se pone en contacto físicamente con la ventana acústica al insertar el cartucho en el instrumento.
7. El dispositivo según la reivindicación 6,
en el que el acoplador sólido entero tiene una primera superficie de contacto para contactar con la ventana acústica (107);
en el que el cartucho tiene una segunda superficie de contacto para contactar con la ventana acústica; y
en el que al menos una de la primera superficie de contacto, la segunda superficie de contacto y la ventana acústica tiene un valor de rugosidad superficial seleccionado del grupo que comprende menos de 0,5 micrómetros, menos de 1 micrómetro y menos de 2 micrómetros.
8. El dispositivo según una de las reivindicaciones 2 a 7,
en el que la trayectoria de propagación tiene un gradiente de impedancia acústica;
en el que el gradiente es monótonamente decreciente en una dirección de la fuente a la muestra.
9. El dispositivo según una de las reivindicaciones precedentes, que comprende además:
una lente (109) para focalizar en la muestra la energía acústica generada;
en el que la lente se selecciona del grupo que comprende una lente que es un componente físicamente independiente colocado entre la fuente y el cartucho, una lente que es parte de la fuente, una fuente con una forma de focalización que es la lente, una agrupación de fuentes que producen energía acústica focalizada, una lente que es parte del cartucho, una lente hecha de un polímero que tiene una baja característica de atenuación acústica, una lente metálica, una lente cerámica, una lente de polipropileno, una lente de aluminio, una lente híbrida, y cualquiera de sus combinaciones.
10. El dispositivo según una de las reivindicaciones precedentes,
en el que, en una única cámara del cartucho, un pretratamiento y una lisis se aplican a la muestra mediante la energía acústica focalizada;
en el que el pretratamiento es un método seleccionado del grupo que comprende la mezcla con un reactivo, la circulación, la liberación de una célula, un microbio patógeno y una matriz de una torunda de algodón, la liberación de una célula, un microbio patógeno y una matriz de una escobilla, la licuefacción, la incubación de la muestra con un reactivo a temperatura ambiente o temperatura elevada, la agitación sacudiendo, la mezcla; la agitación revolviendo, la extracción, la extracción de NA, la generación de flujo, la homogeneización de muestras, la separación por centrifugado, y cualquiera de sus combinaciones, y
en el que la lisis es un método seleccionado del grupo que comprende la mezcla con un reactivo, la circulación, la lisis de microbios, la incubación de la muestra con un reactivo a temperatura ambiente o elevada, y cualquiera de sus combinaciones.
11. El dispositivo según una de las reivindicaciones precedentes,
en el que el dispositivo está adaptado de tal modo que genera al menos dos regiones focales diferentes en la muestra.
12. El dispositivo según la reivindicación 11,
en el que dichas al menos dos regiones focales diferentes se generan mediante un elemento seleccionado del grupo que comprende una pluralidad de fuentes, una única fuente y una lente híbrida, una única fuente con diferentes zonas de rugosidad y una única fuente que es excitada de modo distinto en posiciones diferentes de la fuente, y cualquiera de sus combinaciones.
13. El dispositivo según una de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo además el dispositivo al menos una de: una unidad de extracción; una unidad de amplificación de ácidos nucleicos; una unidad de almacenamiento de reactivos; una unidad de detección; una unidad de detección (111) para aplicar mediciones en la muestra,
en el que la unidad de detección es para aplicar al menos una medición a la muestra seleccionada del grupo que comprende mediciones ópticas, mediciones magnéticas, mediciones térmicas, mediciones eléctricas, mediciones químicas, mediciones acústicas, y cualquiera de sus combinaciones,
en el que la irradiación de la muestra con la energía acústica focalizada conduce a un tratamiento de la muestra.
14. El dispositivo según una de las reivindicaciones precedentes,
en el que el acoplador sólido entero está hecho de un material con base polímera; y
en el que el material con base polímera tiene una temperatura de transición vítrea Tg seleccionada del grupo que comprende: Tg > -30°C; Tg > -10°C; Tg > -5°C; Tg > 20°C; Tg > 40°C; Tg > 60°C; Tg > 80°C; Tg > 100°C; Tg Tg > 130°C; Tg > 140°C; Tg > 150°C; y Tg > 160°C.
15. Un método para irradiar una muestra con energía acústica focalizada para tratar la muestra, comprendiendo el método las siguientes etapas:
• proporcionar un instrumento (S1);
• proporcionar un cartucho (S2);
• proporcionar un acoplador sólido entero (S3);
• proporcionar una fuente para generar la energía acústica (S4), cuya energía acústica es ultrasonido focalizado de alta intensidad (HiFu);
• insertar el cartucho en el instrumento (S5);
en el que el cartucho tiene una cámara para recibir la muestra, que es una muestra líquida para un análisis molecular;
en el que, debido a la inserción del cartucho en el instrumento, se proporciona un acoplamiento seco completo de la energía acústica entre la fuente y el cartucho; y
en el que el cartucho y el instrumento son separables.
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