ES2844425T3 - Forma polimórfica cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2lambda5-[1,2]oxafosfinano - Google Patents
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Abstract
Una forma cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2λ5-[1,2]oxafosfinano, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X de polvo a aproximadamente 8,65, 16,06, 16,53, 19,16 y 21,05 ± 0,2 grados dos theta.
Description
DESCRIPCIÓN
Forma polimórfica cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2lambda5-[1,2]oxafosfinano
Campo técnico
La presente invención se refiere a una nueva forma polimórfica cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2A5-[1,2]oxafosfinano y a un método para prepararla.
Antecedentes de la técnica
En la presente invención al compuesto 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2A5-[1,2]oxafosfinano (nombre adicional: 4,5-bis(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)-3-hidroxi-2-fenil-1,2-oxafosfinano 2-óxido) se le denomina "Compuesto I". El Compuesto I es un compuesto (también llamado 3.48 o 3.1 en documentos anteriores) que ha demostrado ser un eficaz agente anticanceroso y en particular para reducir o impedir la aparición de metástasis, como se describe en las solicitudes PCT WO2009/004096 y WO2014/128429, respectivamente. El Compuesto I y su uso contra el glioblastoma se describen más específicamente en J. Med. Chem. 2012, 55, 2196-2211. El ejemplo de método proporcionado en este documento para sintetizar el Compuesto I permite su formación en una mezcla de cuatro diastereoisómeros, que surgen de la creación de dos centros quirales. De los cuatro diastereoisómeros enantiopuros formados, el diastereoisómero más potente es PST3.1 a.
Como se describe en la técnica anterior citada, la síntesis de PST3.1a (también referido en este documento como compuesto de fórmula (I)) se puede realizar haciendo reaccionar 2,3,5-tri-O-bencilarabinosa 3 y fenilfosfinato de etilo 4 como se muestra en el Esquema 1 a continuación.
El tratamiento de una cantidad equimolar de 3 y 4 en THF (tetrahidrofurano) seguido de la adición de terc-butóxido de potasio proporciona realmente una mezcla de 4 diastereoisómeros en una cantidad aproximadamente equimolar. En la presente descripción, la mezcla de 4 diastereoisómeros se denomina "mezcla A" y los diastereoisómeros comprendidos en la misma se representan a continuación (Esquema 2).
Después de agitar la mezcla obtenida (mezcla A) y evaporar el disolvente, se añadió cloroformo y la solución orgánica obtenida se lavó con cloruro de amonio, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente para obtener un residuo de aceite amarillo que contenía los cuatro diastereoisómeros. Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice, se puede realizar la separación de los cuatro diastereoisómeros mediante cromatografía en HPLC preparativa de fase inversa. Sin embargo, el rendimiento global de PST3.1a es bajo (aproximadamente 4%). Se han realizado otros métodos basados en cromatografía o cristalización fraccionada en un intento por aumentar el rendimiento global de PST3.1 a. Sin embargo, las especificaciones técnicas, los disolventes y/o las técnicas de purificación involucradas en estos métodos no permiten convertirlo de manera eficiente y sencilla a escala industrial.
Un objetivo permanente de la síntesis orgánica es crear procesos de síntesis que puedan transponerse a las condiciones industriales. Para cumplir con los requisitos de los procesos industriales, se deben optimizar diferentes parámetros de la síntesis. En primer lugar, los disolventes deben ser lo menos volátiles posible para que sean fácilmente recuperables. Por tanto, los disolventes volátiles clorados, p. ej., el diclorometano, cloroformo y/o tetracloruro de carbono, preferiblemente se evitan. Además, los números de equivalentes de reactivos requeridos son preferiblemente limitados, las temperaturas involucradas preferiblemente permanecen en un intervalo fácilmente
accesible, y se deben privilegiar las etapas de purificación fáciles de proceder. Finalmente, preferiblemente las mezclas de reacción y el producto aislado son térmicamente estables.
Se han definido las Buenas Prácticas de Fabricación Actuales (c-GMP) para la preparación de productos farmacéuticos para su administración a seres humanos o animales. Las regulaciones de las GMP requieren un enfoque de calidad para la fabricación, lo que permite a las empresas minimizar o eliminar los casos de contaminación, confusiones y errores. Las regulaciones de las GMP abordan cuestiones que incluyen el mantenimiento de registros, las cualificaciones del personal, el saneamiento, la limpieza, la verificación del equipamiento, la validación de procesos y la gestión de quejas.
Según el conocimiento del solicitante, hasta ahora no se ha descrito ningún procedimiento aplicable industrialmente para sintetizar el compuesto PST3.1a.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar PST3.1a que pueda adaptarse fácil y eficientemente a escala industrial, en comparación con el procedimiento de la técnica anterior en el que se usan compuestos no seguros, tales como cloroformo y éter dietílico, y/o cromatografía en columna.
Por otra parte, dado que para el tratamiento humano generalmente se requiere una forma muy pura, típicamente superior al 99,0 por ciento, de cualquier fármaco, un método que combine el control de la formación de isómeros y una purificación final fácil es particularmente ventajoso.
Además, el objetivo de la invención es, además de las cuestiones del método, proporcionar propiedades físicas en estado sólido del Compuesto I. Estas propiedades pueden ser influenciadas controlando las condiciones en las que se obtiene el Compuesto I en forma sólida. Las propiedades físicas en estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta a la facilidad con la que se manipula el material durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen entre sí fácilmente, un especialista en formulaciones tiene que necesitar el uso de agentes deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Otra propiedad importante del estado sólido de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido del estómago de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas, ya que impone un límite superior en la velocidad a la que un ingrediente activo administrado por vía oral puede llegar al torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución también es una consideración en formulaciones de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto también puede afectar su comportamiento en la compactación y su estabilidad durante el almacenamiento.
Estas características físicas prácticas están influenciadas por la conformación y orientación de las moléculas en la celda unitaria, que definen una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente al del material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico ("TGA") y la calorimetría diferencial de barrido ("DSC") y se puede utilizar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular también puede dar lugar a distintas propiedades espectroscópicas que pueden detectarse mediante cristalografía de rayos X de polvo y espectrometría infrarroja.
Generalmente, el sólido cristalino tiene una mejor estabilidad química y física respecto a la forma amorfa y formas con baja cristalinidad. También puede presentar una menor higroscopicidad, mejores propiedades generales y/o fluidez.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de un compuesto farmacéuticamente útil proporciona una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulaciones tiene disponible para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación dirigido u otras características deseadas. Existe una necesidad en la técnica del Compuesto I cristalino y de formas polimórficas ventajosas del mismo.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una nueva forma polimórfica cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2A5-[1,2]oxafosfinano que tiene una alta usabilidad como medicamento, para uso como fármaco en medicina humana o veterinaria.
La presente invención también se refiere a un método para la preparación de dicha forma polimórfica cristalina, en particular a partir de PST3.1a.
También se ocupa del método general para la preparación de dicha forma polimórfica cristalina, más particularmente a partir de la reacción de 2,3,5-tri-O-bencilarabinosa 3 con fenilfosfinato de etilo 4.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica cristalina descrita en el presente documento, y más particularmente preparada mediante el procedimiento de la presente invención, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona además un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar la forma polimórfica cristalina descrita en el presente documento con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además la forma polimórfica cristalina descrita en este documento como un medicamento, en particular para su uso en el tratamiento de cánceres y/o para un uso para reducir o impedir la aparición de metástasis en un paciente que padece un cáncer.
La presente invención proporciona además el uso de la forma polimórfica cristalina descrita en el presente documento para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cánceres y/o para reducir o impedir la aparición de metástasis en un paciente que padece un cáncer.
Breve descripción de las figuras y de las abreviaciones
A menos que se especifique lo contrario, a lo largo de la descripción y reivindicaciones de la presente invención se utilizan las siguientes abreviaturas y denominaciones:
Ph = fenil(o); Et = etil(o); íBu = terc-butil(o) ; Ac = acetil(o)
THF = tetrahidrofurano
MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano
MTBE = metil terc-butil éter
rt= temperatura ambiente
vol. = volumen
eq. = equivalente
RMN = Resonancia Magnética Nuclear
HPLC = Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución
La FIG. 1 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la forma cristalina de la invención caracterizado por reflexiones de difracción de rayos X de polvo a aproximadamente 8,65, 16,06, 16,53, 19,16 y 21,05 ± 0,20 grados dos theta (como se prepara en el ejemplo 1).
La FIG. 2 ilustra un análisis mediante DSC de la forma cristalina de la invención (como se prepara en el ejemplo 1). La FIG. 3 ilustra un análisis termogravimétrico de la forma cristalina de la invención (como se prepara en el ejemplo 1).
La FIG.4 ilustra el cambio de masa frente al tiempo durante los escalones de HR% de la forma cristalina de la invención (preparada por el ejemplo 1) durante el análisis por DVS.
La FIG. 5 ilustra los valores de masa frente a la HR% para la forma cristalina de la invención (como se prepara en el ejemplo 1) durante el análisis por DVS.
La FIG. 6 es el espectro RMN 1H-CDCl3 de la forma cristalina de la invención (como se prepara en el ejemplo 1), que incluye la ampliación de los intervalos de interés (arriba).
La FIG. 7 es el espectro de RMN 31P de la forma cristalina de la invención (como se prepara en el ejemplo 1), que incluye la ampliación de los intervalos de interés (arriba).
La FIG. 8 es el espectro RMN 13C-CDCl3 de la forma cristalina de la invención (como se prepara en el ejemplo 1), que incluye la ampliación de los intervalos de interés (arriba).
Descripción detallada de la invención
Como se usa en este documento, la expresión "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 30°C.
En la presente descripción, las formas singulares "un", "una" y "el(la)" incluyen la referencia al plural, y la referencia a un valor numérico particular incluye al menos ese valor particular, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, para los expertos en la técnica una referencia a "un disolvente" es una referencia a uno o más de dichos disolventes y equivalentes de los mismos, y así sucesivamente.
Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" o "alrededor" será entendido por una persona experta en la técnica y variará en cierta extensión en el contexto en el que se use. Si hay usos del término que no son claros para los expertos en la técnica dado el contexto en el que se usa, "aproximadamente" o "alrededor" significarán hasta más o menos el 10% del término particular.
En este documento, los porcentajes se expresan en peso, a menos que se especifique lo contrario.
De acuerdo con la invención, el término "comprende(n)" o "que comprende(n)" (y otros términos comparables, por ej., "que contiene(n)" y "que incluye(n)") es "abierto" y puede interpretarse en general de manera que se incluyen las características mencionadas específicamente y cualquier característica opcional, adicional y no especificada. También se puede interpretar como la frase "que consiste(n) esencialmente en" cuando se incluyen las características especificadas y cualquier característica opcional, adicional y no especificada que no afecte materialmente a la o las características básicas y nuevas de la invención reivindicada o la frase "que consiste(n) en” cuando solo se incluyen las características especificadas, a menos que se indique lo contrario.
Como se usa en este documento, los términos "tratamiento" o "terapia" (así como diferentes formas de palabras de los mismos) incluyen tratamiento preventivo (por ej., profiláctico), curativo o paliativo. Dicho tratamiento preventivo, curativo o paliativo puede ser total o parcial. Por ejemplo, la eliminación completa de los síntomas no deseados o la eliminación parcial de uno o más síntomas no deseados representaría un "tratamiento" como se contempla en este documento.
Como se empleó anteriormente y en toda la descripción, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado deseado con respecto al tratamiento del trastorno, afección o efecto secundario relevante. Se apreciará que la cantidad eficaz de la forma polimórfica cristalina de la presente invención variará de un paciente a otro no solo con el compuesto, componente o composición particular seleccionado, la vía de administración y la capacidad de la forma polimórfica cristalina para provocar una respuesta deseada en el individuo, sino también con factores tales como el estado de la enfermedad o la gravedad de la afección que se va a aliviar, la edad, el sexo, el peso del individuo, el estado del paciente y la gravedad de la afección que se está tratando, la medicación concurrente o dietas especiales seguidas por el paciente en particular, y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica, quedando finalmente la dosis apropiada a discreción del médico asistente. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar una mejor respuesta terapéutica. Una cantidad eficaz es también aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de la forma polimórfica cristalina es superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Como ejemplo, la forma polimórfica cristalina útil en los métodos terapéuticos de la presente invención se administra en una dosis y durante un tiempo tal que la tasa de metástasis y/o la aparición de las mismas se reducen en comparación con el nivel de las mismas antes del inicio de tratamiento.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones del problema acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Cada una de las realizaciones particulares/preferidas/específicas especificadas en el presente documento pueden combinarse entre sí, a menos que sean incompatibles.
El documento J. Med. Chem. 2012, 55, 2196-2211, las solicitudes PCT WO2009/004096 y WO2014/128429 describen el aislamiento y la recuperación de PST3.1a mediante métodos cromatográficos. Sin embargo, las formas sólidas obtenidas fueron mezclas de formas polimórficas.
La presente invención proporciona una forma cristalina del Compuesto I, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X de polvo a aproximadamente 8,65, 16,06, 16,53, 19,16 y 21,05 ± 0,2, preferiblemente ± 0,1, grados dos theta. Esta forma cristalina se puede caracterizar además por reflexiones de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 14,04, 17,69, 19,66, 22,02 y 25,12 ± 0,2 grados dos theta, o sustancialmente como se muestra en la FIG. 1 o la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Preferiblemente, esta forma cristalina del Compuesto I de la invención tiene menos que aproximadamente 20% de cualquier otra forma del Compuesto I presente, más preferiblemente tiene menos que aproximadamente 10% de cualquier otra forma del Compuesto I presente, incluso más preferiblemente es una forma sustancialmente pura, es decir, tiene menos que aproximadamente 5% de cualquier otro Compuesto I presente y, lo más preferiblemente, tiene menos que aproximadamente 2% de cualquier otro Compuesto I presente.
En una realización particular, la forma cristalina del Compuesto I de la invención tiene un punto de fusión, por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC), de 175,5-177,5°C, más específicamente 176,2°C ± 0,4°C (o ± 0,3°C), a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
En una realización particular, esta forma cristalina del Compuesto I no muestra ninguna pérdida de peso significativa, medida por análisis termogravimétrico ("TGA") en el intervalo de aproximadamente 25°C a 250°C, es decir, antes y después de su punto de fusión. En una realización particular, se midió un contenido de agua de hasta aproximadamente un 0,3% (p/p) por Karl Fisher.
En una realización particular, la forma cristalina de la invención no es higroscópica. Más específicamente, el análisis de sorción dinámica de vapor (DVS) de la forma cristalina de la invención muestra una pérdida de peso inferior al 0,1% en el intervalo de humedad relativa estudiado (HR de 0% a 95%).
Según una realización particular, los diámetros de esfera equivalentes en volumen medidos por métodos de difracción láser varían como sigue: D10: de 70-80 nm, y/o D50%: de 140-160 nm, y/o D90: 360-380 nm. D10, D50 y D90 representan respectivamente el diámetro medio del 10%, 50% y 90% del número de partículas medidas por métodos de difracción láser. Por ejemplo, el diámetro D10 es el diámetro en el que el 10% de las partículas está compuesto por partículas más pequeñas, y el D50 es el diámetro en el que el 50% de las partículas está compuesto por partículas más pequeñas.
Otro objeto de la presente invención se refiere a un método para la preparación de la forma cristalina de la invención, que comprende al menos una etapa de cristalización de una solución que comprende el isómero PST3.1a y acetona. Preferiblemente, la solución es una solución saturada de PST3.1a en acetona. En una realización más específica, la solución comprende además el isómero PST3.1b. La relación en peso de PST3.1a/PST3.1b en dicha solución puede variar de 40/60 a 90/10, preferiblemente de 50/50 a 90/10, y más específicamente de 60/40 a 85/15.
La etapa de cristalización (recristalización y separación) puede incluir un método de enfriamiento (un método que comprende enfriar un sistema de cristalización), un método de adición de un mal disolvente (un método que comprende agregar un mal disolvente a un sistema de cristalización) y cualquier otro método. En una realización particular, la etapa de cristalización incluye un método de enfriamiento. Para el método de enfriamiento, la velocidad de enfriamiento no está limitada particularmente a una específica. El enfriamiento puede ser un enfriamiento rápido o preferiblemente un enfriamiento lento. La velocidad de enfriamiento puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a 20 °C/minuto, preferiblemente de aproximadamente 5 a 15 °C/minuto y más preferiblemente de aproximadamente 10 a 15 °C/minuto.
Según una realización preferida, el método para la preparación de la forma cristalina de la invención comprende una, dos, tres, cuatro o cinco etapas de cristalización. La etapa de cristalización de la solución que comprende el isómero PST3.1a y acetona es preferiblemente la última etapa de cristalización. Según realizaciones específicas, la o las etapas de cristalización que preceden a la etapa de cristalización con acetona se llevan a cabo con una solución que comprende el isómero PST3.1a y un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona y etanol, opcionalmente en combinación con agua o metil terc-butil éter (MTBE). Preferiblemente, la o las soluciones de la o las etapas de cristalización en el método de la invención son soluciones saturadas de PST3.1a en el disolvente seleccionado.
Según una realización particular, la etapa o las etapas de cristalización que preceden a la etapa de cristalización con acetona se llevan a cabo con soluciones que comprenden el isómero PST3.1a y etanol (opcionalmente con agua o MTBE, o preferentemente como único disolvente - disolvente puro). Preferiblemente, se llevan a cabo dos etapas de cristalización con soluciones que comprenden el isómero PST3.1a y etanol, seguidas de una etapa de cristalización de la solución que comprende el isómero PST3.1a y acetona.
El PST3.1a usado en la o las etapas de cristalización puede provenir de cualquier método conocido para preparar el mismo, tal como los métodos descritos en la técnica anterior citada. Generalmente, PST3.1a está presente en la mezcla A (con los otros 3 diastereoisómeros descritos anteriormente) o en una mezcla que comprende los compuestos PST3.1a y PST3.1b, como los únicos diastereoisómeros. Las proporciones de los diastereoisómeros en dichas mezclas pueden variar en un amplio intervalo y generalmente dependen del método para preparar las mismas. De acuerdo con una realización preferida, antes de las etapas de cristalización de la invención, la proporción de PST3.1a con respecto a los otros diastereoisómeros en la mezcla es la más alta, pero aún insatisfactoria (tal como menos que 90%, o incluso menos que 95 o 98%, medido por 31P RMN). Como se especificó anteriormente, en una realización específica, la mezcla comprende además el isómero PST3.1b. La relación en peso de PST3.1a/PST3.1b en dicha mezcla puede variar de 40/60 a 90/10, preferiblemente de 50/50 a 90/10, y más específicamente de 60/40 a 85/15.
La o las etapas de cristalización descritas anteriormente permiten no solo preparar una forma polimórfica según la invención y como se describió anteriormente, sino que también permiten aumentar la proporción de PST3.1a (con respecto a los otros tres diastereoisómeros, y en particular PST3. 1b) hasta el 99% (medido por 31P RMN) dando lugar a un rendimiento satisfactorio.
Según una realización particular, el PST3.1a implementado para la o las etapas de cristalización se prepara mediante el método que comprende las siguientes etapas:
a. Poner en contacto 2,3,5-tri-O-bencilarabinosa 3 y fenilfosfinato de etilo 4 en un disolvente orgánico, en presencia de terc-butóxido de potasio;
b. Añadir a la solución de la etapa a) de un agente neutralizante de terc-butóxido de potasio;
c. Añadir un disolvente orgánico inmiscible con agua a la mezcla de la etapa b) para permitir la decantación de la capa orgánica;
d. Lavar con agua, seguido de la adición de un disolvente de tipo éter o tolueno; y
e. Recuperar PST3.1a, preferiblemente por filtración.
El disolvente orgánico de la etapa a) puede ser de cualquier tipo, más preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en THF, metil terc-butil éter, acetato de etilo, MeTHF, acetona, tolueno y una mezcla de los mismos. En una realización particular, el disolvente de la etapa a) es THF.
El agente neutralizante de la etapa b) puede ser cualquier agente capaz de desactivar el terc-butóxido de potasio en la etapa a). El agente neutralizante puede ser cualquier solución ácida muy diluida, incluido el exceso de agua. En una realización particular, dicho agente neutralizante es NH4CL
El disolvente orgánico inmiscible con agua de la etapa c) puede ser diclorometano, cloroformo o preferiblemente acetato de etilo.
El disolvente de la etapa d) puede ser tolueno o un tipo éter tal como éter isopropílico o, preferiblemente, metil tercbutil éter.
Según una realización preferida, en la etapa (a) se usa un equivalente molar de cada compuesto 3 y 4.
Según una realización preferida, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 40°C, más preferiblemente a temperatura ambiente, y preferiblemente a aproximadamente la presión atmosférica.
Según otra realización, el método para la preparación de la forma polimórfica cristalina de la invención comprende las etapas (a) a (e) como se detalla anteriormente, seguidas por la o las etapas de recristalización que se describieron anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica cristalina descrita en el presente documento, y más particularmente preparada mediante el método de la presente invención, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona además un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar la forma polimórfica cristalina descrita en el presente documento con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además la forma polimórfica cristalina descrita en este documento como un medicamento, en particular para su uso en el tratamiento de cánceres y/o para un uso para reducir o impedir la aparición de metástasis en un paciente que padece un cáncer.
La presente invención proporciona además el uso de la forma polimórfica cristalina descrita en el presente documento para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cánceres y/o para reducir o impedir la aparición de metástasis en un paciente que padece un cáncer.
La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de cánceres y/o para reducir o impedir la aparición de metástasis en un paciente que padece un cáncer administrando a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de la forma polimórfica cristalina descrita en este documento.
En particular, la forma polimórfica cristalina descrita en este documento es útil como principio activo en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario, destinadas a tratar cánceres (metastásicos o primarios), es decir, células cancerosas, o para impedir la aparición de cánceres, especialmente para reducir o impedir la aparición de metástasis en un paciente aquejado de cáncer. En el caso de que el paciente padezca un cáncer metastásico, la forma polimórfica cristalina descrita en el presente documento se dirige especialmente en particular a reducir o impedir la aparición de metástasis adicionales.
En la presente descripción, un paciente denota tanto un animal, en particular un mamífero no humano, como una persona. La expresión "paciente que padece un cáncer" significa tanto un paciente que padece un cáncer declarado (primario o metastásico) como un cáncer oculto, es decir, invisible, cuya existencia ha sido revelada, por ejemplo, por el descubrimiento de metástasis.
En la presente descripción, las células cancerosas denotan células que tienen características típicas de células que causan cáncer, tales como proliferación incontrolada, inmortalidad, potencial metastásico, crecimiento rápido y alta velocidad de proliferación, y ciertas características morfológicas específicas. Las células cancerosas a menudo tienen la forma de un tumor, pero tales células pueden existir solas en el cuerpo o pueden ser células cancerosas que no forman tumores, como las células leucémicas. Las células cancerosas pueden estar asociadas con numerosos tipos de cánceres, que comprenden, sin limitación, leucemia, un linfoma, un melanoma, un neuroblastoma, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de intestino, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de esófago, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, cáncer de riñón, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer cerebroespinal o cáncer colorrectal. Para el tratamiento terapéutico de al menos uno de los cánceres mencionados anteriormente se pueden usar la forma polimórfica cristalina o las composiciones farmacéuticas de la invención.
Cuando se usa la forma polimórfica cristalina según la invención en el contexto de un tratamiento antimetastásico, el paciente padece un cáncer "primario". Este cáncer es un cáncer que es capaz de metastatizar, el cual puede ser, sin limitación, un melanoma, un glioblastoma multiforme, un cáncer de pulmón, especialmente cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de intestino o cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de cuello uterino, cáncer de riñón, preferiblemente un glioblastoma multiforme, cáncer de mama o cáncer de pulmón no microcítico. La forma polimórfica cristalina de la invención es particularmente adecuada para tratar el riesgo de metástasis en un paciente que padece un glioblastoma multiforme. Ahora se reconoce que el glioblastoma multiforme (GBM), comúnmente conocido como glioblastoma, puede ser un cáncer con potencial metastásico que da lugar a una patología generalizada (Schonsteiner, S.S. et al., Journal of Clinical Oncology 2011, 29, 23, 668-671). Las células cancerosas que se originan a partir de glioblastomas pueden cruzar eficazmente la barrera hematoencefálica y establecer metástasis extraneurales. Los sitios notificados de metástasis extraneurales son los pulmones, la pleura, el hígado, los nódulos linfáticos cervicales, los huesos y la médula ósea.
El cáncer se selecciona más particularmente entre glioblastoma multiforme, cáncer de mama y cáncer de pulmón no microcítico, preferiblemente glioblastoma multiforme.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto anticanceroso de la invención se presenta igualmente en forma sólida o líquida. En forma líquida, la composición farmacéutica se presenta preferiblemente como una suspensión acuosa o como una suspensión no acuosa, o como una emulsión de agua en aceite o de aceite en agua.
Entre las composiciones farmacéuticas de la invención, se pueden mencionar particularmente aquellas composiciones que son adecuadas para la administración oral, tópica, parenteral, nasal, intravenosa, percutánea, transcutánea, rectal, perlingual o por vía aérea, y especialmente comprimidos simples o recubiertos de azúcar, comprimidos sublinguales, cápsulas, pastillas para chupar, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos y ampollas para ingesta oral o inyección.
El régimen de dosificación varía en función del sexo, la edad y el peso del paciente, en función de la vía de administración, y del tipo de cáncer, del estado de evolución del cáncer, en particular de si se han detectado metástasis en el paciente o no. El régimen de dosificación también puede variar dependiendo del tipo de tratamiento o tratamientos anticancerosos asociados.
En términos generales, una forma polimórfica de la invención se usa en cantidades que preferiblemente varíen desde 0,001 mg/kg de peso corporal del paciente o animal, hasta 1 g/kg de peso corporal del paciente o animal cada 24 horas, en una o varias tomas de fármaco. Preferiblemente, dicha cantidad es al menos igual a 0,01 mg/kg, más preferiblemente 0,05 mg/kg. Preferiblemente, dicha cantidad es como máximo igual a 500 mg/kg, más preferiblemente a 100 mg/kg.
Para ser administrada por vía oral, una composición farmacéutica según la invención puede presentarse en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, suspensiones de microesferas o nanoesferas, suspensiones de vesículas lipídicas o varias vesículas basadas en polímeros.
Para ser administrado por vía oral, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede estar en forma de comprimidos que se pueden obtener a partir de composiciones sólidas que comprenden la forma polimórfica cristalina de la invención en combinación con varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico o glicina. Se pueden utilizar diversos agentes desintegrantes tales como almidón (almidón de maíz, patata o tapioca, etc.), ácido algínico o un silicato. También se pueden usar aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina o goma arábiga. También se pueden usar lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio o incluso talco. Estas composiciones sólidas, en forma de polvo, pueden usarse para preparar cápsulas de gelatina. Para las composiciones sólidas, también se puede utilizar lactosa o polietilenglicol con un peso molecular elevado.
Para preparar composiciones líquidas para la administración oral, la forma polimórfica cristalina se puede combinar con varios edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, posiblemente junto con agentes emulsionantes o agentes de suspensión, en combinación con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o cualquier combinación de estos excipientes.
Para ser administrada por vía parenteral, una composición farmacéutica según la invención puede presentarse en forma de soluciones y suspensiones para infusiones o inyecciones.
Para ser administradas por vía parenteral, se pueden usar soluciones o suspensiones, emulsiones o implantes de aceite o agua que, en particular, incluyen supositorios. Por ejemplo, la forma polimórfica cristalina se puede dispersar en un vehículo líquido tal como una solución salina líquida o una solución salina que contenga 5% en peso de dextrosa, que se utilizan tradicionalmente para preparar formulaciones farmacéuticas para inyección.
Para ser administradas por vía enteral, se pueden usar composiciones de liberación controlada, por ejemplo composiciones en las que la forma polimórfica cristalina está protegida del ambiente externo por una pluralidad de capas de recubrimiento que se descomponen de una manera diferente, por ejemplo tras entrar en contacto con un medio neutro o básico (revestimientos entéricos) o tras el contacto con un medio acuoso (capas de revestimiento que comprenden polímeros solubles o polímeros que se descomponen en agua).
En términos generales, una composición farmacéutica según la invención comprende de 0,01% a 99% en peso, y ventajosamente de 1% a 90% en peso, de un compuesto anticanceroso, en comparación con el peso total de la composición.
En términos generales, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende de 1% a 99,99% en peso, y ventajosamente de 10% a 99% en peso de un excipiente o una mezcla de excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para una administración parenteral, tópica o local, y de forma profiláctica y/o terapéutica. Por tanto, el compuesto anticanceroso según la invención se prepara en una forma adaptada a la vía de administración seleccionada, por ejemplo, en forma líquida o liofilizada. Las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma polimórfica cristalina de la invención pueden contener un excipiente y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable líquido o sólido, por ejemplo, un vehículo acuoso. Se pueden usar muchos
excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agua, cuando sea apropiado en mezcla con propilenglicol o polietilenglicol, agua tamponada, una solución salina, una solución de glicina y sus derivados, así como agentes que se requieren para producir la condiciones fisiológicas, como por ejemplo agentes tamponantes y agentes reguladores del pH, tensioactivos, tales como acetato de sodio, lactato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lista ésta que no es limitativa. Además, la composición farmacéutica se puede esterilizar usando métodos de esterilización que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los vehículos, adyuvantes o excipientes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, como ejemplos no limitativos, diluyentes, disolventes/agentes solubilizantes, conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, aglutinantes, agentes de hinchamiento, agentes desintegrantes, agentes encapsulantes, retardantes, lubricantes, absorbentes, agentes de suspensión, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, espesantes, etc. Dichos compuestos son, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales basados en celulosa, manteca de cacao, etc.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o equivalentes.
Los comprimidos pueden recubrirse con sacarosa o cualquier otro material de partida adecuado o de otro modo pueden tratarse de tal manera que tengan una actividad de acción prolongada o retardada y liberen de manera sostenida una cantidad predeterminada de ingrediente activo.
Se obtiene una preparación de cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla así obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una composición farmacéutica en forma de jarabe o elixir puede contener el ingrediente activo junto con un edulcorante, preferiblemente un edulcorante hipocalórico, metilparabeno y propilparabeno como agentes antisépticos, así como un agente aromatizante y un agente colorante adecuado.
Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes dispersantes o agentes humectantes o agentes de suspensión, tales como polivinilpirrolidona, así como edulcorantes o modificadores del sabor.
La forma polimórfica cristalina, como ingrediente activo, también se puede formular en microcápsulas, opcionalmente con uno o más soportes o aditivos.
En términos generales, para proporcionar una composición farmacéutica según la presente invención, los expertos en la técnica pueden consultar ventajosamente la edición más reciente de la Farmacopea Europea, por ejemplo, la 5a edición de la Farmacopea Europea publicada en enero de 2005, o la 6a edición de la Farmacopea Europea, puesta a disposición del público en junio de 2007.
Los expertos en la técnica pueden encontrar fácilmente métodos para preparar composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mid. Publishing Co, Easton, Pensilvania, EE.UU.
Los adyuvantes, vehículos y excipientes fisiológicamente aceptables también se describen en "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Segunda Ed., American Pharmaceutical Association, 1994.
Para formular una composición farmacéutica según la invención, el experto en la técnica puede consultar ventajosamente la edición más reciente de la Farmacopea Europea o la Farmacopea de los Estados Unidos (USP).
Los expertos en la técnica pueden consultar de forma especialmente ventajosa la edición USP 30-NF 25a edición de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP).
Cuando la composición farmacéutica según la invención comprende al menos un excipiente farmacéutica o fisiológicamente aceptable, es en particular un excipiente que es adecuado para una administración oral de la composición o un excipiente adecuado para una administración parenteral de la composición.
La invención se puede aplicar en combinación con otras modalidades terapéuticas, tales como quimioterapia, crioterapia, hipertermia, radioterapia, etc.
La presente invención se ilustrará ahora con los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1
- Síntesis del Compuesto I a partir del compuesto 3 y del compuesto 4
La síntesis de PST3.1a se realizó partiendo de 2,3,5-tri-O-bencilarabinofuranosa 3 y fenilfosfinato de etilo 4 disponibles comercialmente (Esquema 1).
El tratamiento de una mezcla equimolar de 3 y 4 en THF con terc-butóxido de potasio (tBuOK) proporcionó una mezcla de 4 diastereoisómeros (Esquema 2).
PST3.1b fue la impureza principal (la relación PST3.1a/PST3.1b/otros diastereoisómeros obtenida fue: 29/31/39 (por 31P RMN).
El procedimiento general (antes de las etapas de cristalización) fue el siguiente (Esquema 3):
1. PhP(0)0Et(1 eq.)
tBuOK (20% en moles)
THF (1,7 vol.), rt
2. Desactivación con NH4CI25% (1 vol.)
3. Dilución con EtOAc (2 vol.)
5. Cambio de disolvente a MTBE (2x2 vol.) 
6. Precipitación en MTBE (3 vol.)
7. Filtración
Rendimiento 20-25%
Rendimiento 75/25-78/22
Esquema 3
Se añadió así acetato de etilo a la mezcla desactivada para permitir la decantación de la capa orgánica. Después de lavados acuosos y sin secar, los disolventes se cambiaron a metil terc-butil éter (MTBE) a vacío hasta que se produjo la precipitación. Se añadió MTBE y la suspensión amarilla resultante se filtró para producir PST3.1a bruto con un rendimiento del 20-25% (% en peso) y una relación PST3.1a/PST3.1b de 75/25 a 78/22 (medida por 31P RMN). Los otros dos diastereoisómeros se eliminaron de la mezcla mediante MTBE.
El cambio de disolvente se ensayó con éter isopropílico en lugar de MTBE: se aisló PST3.1a con buen rendimiento, pero con una mala relación de PST3.1a/PST3.1b (45/55).
- Etapa(s) de cristalización
Se ensayaron diferentes disolventes en el procedimiento de cristalización de un PST3.1a bruto con una relación PST3.1a/PST3.1b de 62/38 para mejorar el rendimiento y/o la relación 1a/1b. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
El uso de acetona en una mezcla bruta (62/38) (Tabla 2, entrada 1) rindió PST3.1a con un rendimiento del 45% en una relación 1a/1b de 88/12 (similar a los resultados adicionales: rendimiento del 45%, relación 1a/1b de 87/13 a partir de un compuesto bruto con una relación 1a/1b de 64/36). La recristalización en MTBE (Tabla 2, entrada 2) dio un buen rendimiento, pero el aumento de la relación 1a/1b fue limitado incluso si la mezcla de compuestos no era completamente soluble en 30 volúmenes de disolvente. El etanol mostró resultados muy interesantes con una proporción de 90/10 (Tabla 2, entrada 3). El tolueno y el isopropanol (Tabla 2, entradas 4 y 5) dieron malos resultados. Aprovechando los buenos resultados con etanol, se probaron mezclas utilizando este disolvente (Tabla 2, entradas 6 y 7), se obtuvieron resultados interesantes, pero sin mejorar el resultado en etanol puro.
Después de esta primera selección de disolvente, se consideró una secuencia completa de recristalización. La secuencia que utilizó acetona proporcionó PST3.1a puro (relación 99/1) con un rendimiento del 10% después de 3 recristalizaciones.
Después de 3 recristalizaciones en etanol, sólo se obtuvo una relación 96/4 pero con un rendimiento del 35%. Finalmente, una recristalización adicional en acetona proporcionó PST3.1a puro (relación 99/1) con un rendimiento total del 25% (secuencia de recristalización).
Partiendo de una relación de aproximadamente 98/2, se obtuvo PST3.1a de alta pureza después de 3 nuevas recristalizaciones en acetona (Esquema 4).
acetona Relación acetona Relación acetona Relación
75% 72% 80%
PST3.1a
Relación
98/2 Esquema 4
Finalmente, se implantó un método general como se muestra en el Esquema 5. La síntesis de PST3.1a se realizó con 263 gramos de compuesto 3 para proporcionar 26,7 g de compuesto final con un rendimiento del 7,8% con una buena relación PST3.1a/PST3.1b.1234567890
. .
263 g 6. Precipitación con MTBE (3 vol.) 26,7 g
7. Filtración Rendimiento 7,8%
8. Recrlstalización en EtOH (6,7 vol.) Relación 98,4/1,6
9. Recrlstalización en EtOH (9 vol.)
10. Recrlstalización en acetona (20 vol.)
Esquema 5
Se confirmó PST3.1a por 1H RMN (CDCla, 500MHz), 31P RMN (CDCla, 121MHz), y 13C RMN (CDCla, 125MHz) (véanse las Figuras 6, 7 y 8, respectivamente).
HPLC a 214 nm: pureza = 98,4%.
El procedimiento fue muy reproducible. Es interesante observar que, a partir de 32, 83, 93 y 263 g del compuesto 3 se obtuvieron resultados muy próximos en términos de rendimiento y pureza.
Ejemplo 2
Análisis del producto obtenido
- Difracción de rayos X de polvo (XRPD)
Los análisis de las muestras (producto obtenido realizando el Esquema 5 anterior) se realizaron en un difractómetro PANalytical X'Pert Pro, en modo de transmisión. La muestra (unos pocos miligramos) se colocó entre dos láminas de polímero (Kapton® y/o polipropileno). Vale la pena señalar que Kapton® exhibe un pico ancho con una intensidad baja alrededor de 20 = 5,5 °. Los análisis se realizaron entre 2° y 50° (a menos que se especifique lo contrario). La calibración del difractómetro se validó antes de cada campaña analítica para cumplir con los requisitos del sistema de calidad.
Tabla 3. Especificaciones técnicas de los análisis de difracción de rayos X de polvo
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los análisis se realizaron en un equipo de DSC Perkin Elmer Diamond. Las muestras (unos pocos miligramos de producto obtenidos mediante la realización del Esquema 5 anterior) se colocaron en un portador de muestras de aluminio de 25 pL y se aboquillaron con una tapa perforada. Los análisis se realizaron bajo purga de nitrógeno (20 mL/min) con barridos de temperatura entre 20°C y 300°C a 10 °/min (a menos que se indique lo contrario).
La calibración fue validada antes de cada campaña analítica para cumplir con los requisitos de nuestro sistema de calidad.
Termogravimetría (TGA)
Los análisis se realizaron en un equipo de TGA Perkin Elmer Pyris 1. Las muestras (unos pocos miligramos de producto obtenidos mediante la realización del Esquema 5 anterior) se colocaron en un portador de muestras de aluminio y se la tapa se aboquilló. Los análisis se realizaron bajo purga de nitrógeno (20 mL/min) y la cubierta se pinchó al comienzo del análisis.
Los barridos de temperatura se llevaron a cabo entre 25°C y 300°C a una velocidad de 10 °/min (a menos que se especifique lo contrario).
La calibración fue validada antes de cada campaña analítica para cumplir con los requisitos de nuestro sistema de calidad.
Sorción Dinámica de Vapor (DVS)
Los análisis se realizaron en un Sistema de Medición de Superficies DVS Intrinsic. Las muestras (unos pocos miligramos de producto obtenidos mediante la realización del Esquema 5 anterior) se colocaron en un portador de muestras de aluminio abierto. Los análisis se realizaron a 25°C.
La humedad relativa fue barrida entre HR 0% y HR 95% con escalones de HR 10% (40-0-95-0-95; a menos que se especifique lo contrario). El criterio de estabilidad fue una variación de masa menor que 0,002% en una ventana de 5 min. (con un tiempo de paso mínimo de 10 min y un máximo de 100 min).
La calibración fue validada antes de cada campaña analítica para cumplir con los requisitos de nuestro sistema de calidad.
Espectroscopia de Infrarrojos (FTIR-ATR)
Los espectros infrarrojos se midieron en un espectrómetro Nicolet iS5 FT-IR equipado con un módulo iS7 ATR, con los parámetros recogidos en la Tabla 4.
Tabla 4. Características de los análisis IR
Resultados
- El patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido se presenta en la Figura 1.
Por tanto, la forma cristalina del Compuesto I se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo a aproximadamente 8,65, 16,06, 16,53, 19,16 y 21,05 ± 0,20, preferiblemente ± 0,1, grados dos theta. Esta forma cristalina puede caracterizarse además por reflexiones de difracción de rayos X de polvo a aproximadamente 14,04, 17,69, 19,66, 22,02 y 25,12 ± 0,20 grados dos theta, o sustancialmente como se muestra en la FIG. 1 o en la Tabla 1 (arriba).
- El termograma de DSC mostró una endotermia con inicio a 176,2°C, que corresponde a la fusión de la muestra. El análisis por DSC se presenta en la Figura 2.
- El análisis termogravimétrico no presenta ninguna pérdida de peso significativa antes y después de la fusión de la muestra, hasta 250°C (véase la Figura 3). El inicio de una pérdida de peso por encima de 250°C puede corresponder a la degradación de la muestra.
- El análisis por DVS presenta una pérdida inferior al 0,1% en las etapas de secado (consúltese la Figura 4). La muestra también exhibe una ganancia limitada del 0,1% con respecto al peso inicial en los escalones en condiciones de humedad relativa más altas. Ambos ciclos muestran resultados similares. Por tanto, la muestra no es higroscópica. En la Figura 5 también se muestra una representación de la variación de peso con respecto a la muestra seca. En la etapa final del análisis, la muestra se mantiene a una HR de 95% antes de analizarla mediante difracción de rayos X de polvo. El patrón XRPD obtenido exhibe el mismo perfil que antes del análisis por DVS.
Ejemplo 3
Análisis adicional del producto obtenido
- Ensayo de compresión
La muestra (m = 103,83 mg) se introdujo en una matriz de 13 mm de diámetro. A continuación, la muestra se comprimió con una prensa hidráulica a una presión de 10 toneladas durante 5 minutos e inmediatamente se analizó mediante difracción de rayos X.
Resultados
La superposición de los patrones de difracción obtenidos tras el análisis de todo el pellet sometido a una presión de 10 toneladas durante 5 min con los del material de partida tiene los mismos picos. Este resultado muestra la estabilidad del compuesto de la invención en estado sólido después de la compresión. El patrón de difracción obtenido es característico de la muestra cristalina.
- Otras formas polimórficas
Podrían obtenerse otras formas polimórficas recristalizando en disolventes orgánicos específicos partiendo de la forma cristalina de la invención. Sin embargo, dichas otras formas polimórficas no son estables después de varios días de maduración a temperatura ambiente (más específicamente a 25°C). Lo mismo se aplica a los ensayos de siembra cruzada en los que la forma cristalina de la invención parece ser la forma más estable a 25°C.
Claims (15)
1. Una forma cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2A5-[1,2]oxafosfinano, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X de polvo a aproximadamente 8,65, 16,06, 16,53, 19,16 y 21,05 ± 0,2 grados dos theta.
2. La forma cristalina según la reivindicación 1, en la que se caracteriza además por reflexiones de difracción de rayos X de polvo a aproximadamente 14,04, 17,69, 19,66, 22,02 y 25,12 ± 0,2 grados dos theta.
3. La forma cristalina según la reivindicación 1 o 2, en la que se caracteriza además por un patrón de difracción de rayos X de polvo como se muestra en la FIG. 1.
4. La forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en la que tiene un punto de fusión, por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC), de 175,5-177,5°C, más específicamente 176,2°C ± 0,4°C, a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
5. Un método para preparar una forma cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2A5-[1,2]oxafosfinano, en donde el método comprende al menos una etapa de cristalización de una solución que comprende acetona y un compuesto de la siguiente fórmula (I):
6. El método según la reivindicación 5, en donde comprende una, dos, tres, cuatro o cinco etapas de cristalización.
7. El método según la reivindicación 5 o 6, en el que la etapa de cristalización de la solución que comprende el compuesto de fórmula (I) y acetona es la última etapa de cristalización.
8. El método según la reivindicación 7, en el que la o las etapas de cristalización que preceden a la última etapa de cristalización se lleva o se llevan a cabo con una solución que comprende el compuesto de fórmula (I) y un disolvente seleccionado en el grupo que consiste en acetona y etanol, opcionalmente en combinación con agua o metil terc-butil éter.
9. El método según la reivindicación 8, en el que la o las etapas de cristalización que preceden a la última etapa de cristalización se lleva o se llevan a cabo con una solución que comprende el compuesto de fórmula (I) y etanol.
10. El método según cualquiera de las reivindicaciones 5-9, donde el método comprende que se lleven a cabo dos etapas de cristalización con soluciones que comprenden el compuesto de fórmula (I) y etanol, seguidas de una etapa de cristalización de la solución que comprende el compuesto de fórmula ( I) y acetona.
11. El método según cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en el que, antes de la o las etapas de cristalización según cualquiera de las reivindicaciones 5-10, el compuesto de fórmula (I) se prepara mediante el método que comprende las siguientes etapas:
a. Poner en contacto 2,3,5-tri-O-bencilarabinosa 3 y fenilfosfinato de etilo 4 en un disolvente orgánico, en presencia de terc-butóxido de potasio;
b. Añadir a la solución de la etapa a) de un agente neutralizante de terc-butóxido de potasio;
c. Añadir un disolvente orgánico inmiscible con agua a la mezcla de la etapa b), preferiblemente acetato de etilo, para permitir la decantación de la capa orgánica;
d. Lavar con agua, seguido de la adición de un disolvente de tipo éter o tolueno, preferiblemente éter isopropílico o más preferiblemente metil terc-butil éter; y
e. Recuperar el compuesto de fórmula (I), preferiblemente por filtración.
12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que en la etapa (a) se usa un equivalente molar para cada compuesto 3 y 4.
13. El procedimiento según la reivindicación 11 o 12, en el que el solvente orgánico de la etapa a) se selecciona del grupo que consiste en THF, metil terc-butil éter, acetato de etilo, MeTHF, acetona, tolueno y una mezcla de los mismos, preferiblemente, el solvente de la etapa a) es THF.
14. Una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Una forma polimórfica cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, como un medicamento, en particular para su uso en el tratamiento de cánceres y/o para un uso para reducir o impedir la aparición de metástasis en un paciente que padece un cáncer.
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