ES2847903T3

ES2847903T3 - Procedimiento para la preparación de 2-(6-nitropiridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol

Info

Publication number: ES2847903T3
Application number: ES17768700T
Authority: ES
Inventors: Bjoern Bartels; Philipp Cueni; Matthias Koerner; Dieter Muri
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2016-09-09
Filing date: 2017-09-04
Publication date: 2021-08-04
Anticipated expiration: 2037-09-04
Also published as: CA3035624A1; SG11201901983PA; IL265013B; TWI753009B; WO2018046428A1; EP3510031B1; CN109689653A; CN109689653B; JP2019529401A; EP3510031A1; AU2017324297B2; BR112019004091B1; US20190300529A1; AU2017324297A1; HRP20210145T1; JP6997769B2; BR112019004091A2; TW201811787A; US11306093B2; MX375720B

Abstract

Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** procedimiento que comprende a) acoplar un compuesto de fórmula 2 **(Ver fórmula)** en la que un grupo saliente O-SO2-R se selecciona del grupo triflato, el grupo tosilato, el grupo mesilato, el grupo besilato, el grupo nosilato o el grupo brosilato, con un ácido borónico adecuado, un trifluoroborato o un éster del ácido borónico bajo una condición de argón y en presencia de un catalizador y una base en un disolvente adecuado y, a continuación, aislar el producto como una sal de adición de ácido para dar el compuesto de fórmula Ia **(Ver fórmula)** y b) convertir la sal de adición de ácido de fórmula Ia **(Ver fórmula)** en la que el ácido HX comprende ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados en el compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** por tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para la preparación de 2-(6-nitropiridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 2-(6-nitropiridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol

que es un precursor para la preparación de [18F]-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol.

En el documento WO2015/052105 se describen [18F]-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol, sus procedimientos de preparación y su uso en la unión y formación de imágenes de agregados de tau y agregados de lámina beta relacionados, que incluyen, además, otros agregados de amiloide beta o agregados de sinucleína alfa, especialmente para su uso en la unión y formación de imágenes de agregados de tau en pacientes con Alzheimer. En el documento WO2015/052105, se usó 2-(6-nitropiridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol como precursor del marcador de PET correspondiente. Se preparó a partir del éster ferc-butílico del ácido 2-cloro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-9-carboxílico

con éster pinacólico del ácido 2-nitropiridin-5-borónico

con una combinación de complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y diclorometano y K2CO3 en DMF.

Este procedimiento, descrito en el documento WO2015/052105, es una vía de acceso muy corta que comienza a partir de materiales de partida costosos y, sin embargo, da como resultado rendimientos variables. Además, es necesario un grupo protector Boc para facilitar el acoplamiento final, que, no obstante, da como resultado una mezcla de varios productos. El producto altamente insoluble deseado se debe purificar por una tediosa cromatografía preparativa y recristalización, lo que da lugar a una pérdida significativa de material.

Por lo tanto, fue necesario encontrar un procedimiento seguro y fiable que comenzara a partir de materiales de partida fácilmente disponibles que dé acceso al compuesto de fórmula I con rendimiento reproducible y alta pureza. El nuevo procedimiento se puede describir como sigue:

El presente compuesto de fórmula I

se puede preparar por los procedimientos descritos a continuación, procedimientos que comprenden

a) acoplar un compuesto de fórmula 2 , en el que el grupo sulfonilo (SO2-R) se selecciona del grupo triflilo (Tf), el grupo tosilo (Ts), el grupo mesilo (Ms), el grupo besilo, el grupo nosilo (Ns) o el grupo brosilo (Bs)

por ejemplo,

trifluorometanosulfonato de 9H-pirrolo[2,3-b:4,5-c']dipiridin-2-ilo,

con un ácido borónico adecuado, un trifluoroborato o un éster del ácido borónico, tal como éster pinacólico del ácido 2-nitropiridin-5-borónico, bajo condiciones de argón y en presencia de cantidades catalíticas de un complejo de metal de transición adecuado, por ejemplo, un complejo de paladio, tal como PdCl2(xantphos) o Pd2(dba)3, una base adecuada, tal como fluoruro de potasio, y un disolvente polar, tal como THF, 2-Me-THF o dioxano, y aislar el producto como sal de adición de ácido por tratamiento con cualquier ácido adecuado, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cinámico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico,

para dar el compuesto de fórmula la

y

b) convertir la sal de adición de ácido obtenida de fórmula la

en la que el ácido HX comprende cualquier ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cinámico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares,

en el compuesto de fórmula I

por tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio o potasio, trimetilamina, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco, trietilamina y similares.

El producto final [18F]-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol,

a continuación, se puede obtener como se describe en el documento WO2015/052105

disolviendo un compuesto de fórmula I

en dimetilsulfóxido y tratándolo con [18F]fluoruro/K[2,2,2]/K2CO3.

El siguiente esquema 1 describe los procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula I con más detalle. Los materiales de partida son compuestos conocidos o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.

Se puede llevar a cabo la preparación de un compuesto de fórmula I de la presente invención en vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las habilidades requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado en el presente documento anteriormente a menos que se indique lo contrario.

Con más detalle, el compuesto de fórmula I se puede fabricar por los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en los ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas para un experto en la técnica. La secuencia de reacciones no se limita a la presentada en el esquema 1, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su reactividad respectiva, se puede alterar libremente la secuencia de las etapas de reacción. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar por procedimientos análogos a los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por procedimientos conocidos en la técnica.

Abreviaturas

Tf = Grupo triflilo, -SO2CF3

Ts = Grupo tosilo, -SO 2C6H4CH3

Ms = Grupo mesilo, -SO 2CH3

Grupo besilo = -SO 2C6H5

Ns = Grupo nosilo, -SO 2C6H4- 3-NO2

Bs = Grupo brosilo, -SO2C6H4-p-Br

PdCh(xantphos) = Dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paladio(II)

Pd2dba3 = Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)

De acuerdo con el esquema 1, se puede preparar un compuesto de fórmula I comenzando a partir de las 2-halo-6-metoxipiridinas 4 (X = Cl, Br) y 3-halo-piridin-4-aminas 5 (X = Cl, Br). La reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición usando un sistema catalítico como, por ejemplo, PdCl2(xantphos), y una base como, por ejemplo, carbonato de cesio, en un disolvente adecuado como, por ejemplo, THF, 2-Me-THF o 1,4-dioxano, a temperatura ambiente o elevada, da como resultado las bipiridilaminas 6 (X = Cl, Br). La ciclación intramolecular se puede realizar usando un sistema catalítico como, por ejemplo, Pd(OAc)2 y tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio, y una base como, por ejemplo, carbonato de potasio, en un disolvente adecuado como, por ejemplo, DMF o DMA, a temperatura ambiente o elevada, para dar el intermedio 1,6-diazacarbazol 7. La escisión del grupo metoxi se puede lograr por tratamiento con un ácido fuerte como, por ejemplo, ácido bromhídrico, en un disolvente como, por ejemplo, ácido acético, a temperatura ambiente o elevada, lo que da como resultado el intermedio 1,6-diazacarbazolin-2-ona 8 , aislado como, por ejemplo, sal de ácido bromhídrico. La conversión del intermedio 1,6-diazacarbazolin-2-ona 8 en un 2-hidroxi-1,6-diazacarbazol 2 activado (siendo SO2-R, por ejemplo, Tf, Ts, Ms, besilo, Ns, Bs) se puede lograr por tratamiento del intermedio 8 con un reactivo de activación como, por ejemplo, N,N-bis(trifluorometil-sulfonil)anilina (para SO2-R = Tf) en presencia de una base como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado como, por ejemplo, DMF, a temperaturas entre 0 °C y 50 °C. La transformación final en el compuesto de fórmula I se puede realizar por una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición directa usando un ácido borónico adecuado, un trifluoroborato o un éster del ácido borónico, tal como éster pinacólico del ácido 2-nitropiridin-5-borónico, un sistema catalítico, como por ejemplo, PdCl2(xantphos), y una base, como, por ejemplo, fluoruro de potasio, en un disolvente adecuado como, por ejemplo, THF, 2-Me-THF o 1,4-dioxano, a temperatura ambiente o elevada. El tratamiento con un ácido como, por ejemplo, ácido acético, posibilita el aislamiento del producto como sal, como por ejemplo, acetato la. El tratamiento con una base como, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente, como, por ejemplo, metanol o DMSO, libera finalmente el compuesto de fórmula I como base libre. Se pueden usar otras bases, tales como hidróxido de sodio o potasio, trimetilamina, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco y similares.

La vía de síntesis de 6 etapas descrita anteriormente se basa en materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles. Se puede realizar sin ninguna purificación cromatográfica, lo que es una ventaja importante para los compuestos poco solubles, como los intermedios y el producto final descritos en el esquema 1. El compuesto de fórmula I se obtiene en un rendimiento aislado total > 10 %, lo que corresponde a un rendimiento aislado ~70 % para cada etapa de reacción. Se pueden encontrar otros detalles por referencia a las preparaciones y ejemplos a continuación en el presente documento.

Aislamiento y purificación de los compuestos

El aislamiento y purificación de los compuestos e intermedios descritos en el presente documento se pueden realizar, si se desea, por cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado, tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, cromatografía en capa gruesa, cromatografía de líquidos de baja o alta presión preparativa o una combinación de estos procedimientos. Se pueden encontrar ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento adecuados por referencia a las preparaciones y ejemplos a continuación en el presente documento. Sin embargo, por supuesto, también se podrían usar otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes.

Sales del compuesto de fórmula I

El compuesto de fórmula I es básico y se puede convertir en una sal de adición de ácido correspondiente. La conversión se logra por tratamiento con al menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Típicamente, se disuelve la base libre en un disolvente orgánico, tal como éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol, y similares, y se añade el ácido en un disolvente similar. La temperatura se mantiene entre 0 °C y 50 °C. La sal resultante precipita espontáneamente o se puede precipitar por adición de un disolvente menos polar.

Las sales de adición de ácido del compuesto de fórmula I se pueden convertir en la base libre correspondiente por tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco, trietilamina y similares.

Sección experimental

Ejemplo 1

2-(6-nitropiridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4,-d]pirrol

Etapa 1: N-(3-clorop¡rid¡n-4-¡l)-6-metox¡p¡r¡d¡n-2-am¡na

Se purgó un matraz de sulfonación de cuatro bocas de 2 l con argón y se cargó con 1,4-dioxano (560 ml). Se añadieron consecutivamente 2-cloro-6-metoxipiridina (25,0 g, 174 mmol), 3-cloropiridin-4-amina (27,5 g, 214 mmol) y carbonato de cesio (78,8 g, 242 mmol) bajo argón. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paladio(II) (6,9 g, 9,13 mmol) en 1,4-dioxano (65 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 65 h. Se añadieron una segunda porción de carbonato de cesio (20 g, 61 mmol) y dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-xanteno]paladio(II) (2,0 g, 2,65 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y se continuó la agitación a 100 °C durante otras 3 h. Se descontinuó el calentamiento y se añadió tolueno (645 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción hasta que estuviera libre de partículas usando un filtro de microfibra y se lavó la torta de filtro con tolueno (300 ml). Se evaporó el disolvente del filtrado amarillento transparente bajo presión reducida y se secó el residuo a 0,5 kPa (5 mbar). Se trató lentamente una solución del sólido amarillo obtenido en metanol (375 ml) con agua (250 ml) durante un periodo de 30 min. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min y a 0-5 °C (baño de hielo) durante otras 4 h. Se separó por filtración el material cristalino formado, se lavó con una mezcla de metanol/agua 1:2 (v/v) (180 ml) y se secó posteriormente a 65 °C / 0,5 kPa (5 mbar) para obtener el producto deseado como un sólido amarillo claro (34,1 g, 80,6 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 53,85 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 0,7, 8,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 0,7, 7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,76 (s.a., 1H), CL-EM m/z 236,1 [M+H]+, HPLC (260 nm) con un área de un 97,0 %.

Etapa 2: 2-metox¡-9H-p¡rrolo[2,3-b:4.5-c'1d¡p¡r¡d¡na

Se purgó un matraz de sulfonación de cuatro bocas de 250 ml con argón y se cargó consecutivamente con acetato de paladio (II) (500 mg, 2,23 mmol), tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio (750 mg, 2,59 mmol) y DMA (20 ml). Se agitó esta mezcla bajo argón a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadieron N-(3-cloropiridin-4-il)-6-metoxipiridin-2-amina (10,0 g, 42,4 mmol), carbonato de potasio (12 g, 86,8 mmol) y DMA (80 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 135 °C (temperatura del baño) y se agitó enérgicamente durante 18 h a esta temperatura. Se enfrió la mezcla reacción oscura a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo/etanol 9:1 (v/v; 100 ml) y se filtró hasta que estuviera libre de partículas usando un filtro de microfibra. Se lavó la torta de filtro con poco acetato de etilo y se evaporó el filtrado bajo presión reducida a 75 °C. Se secó el residuo amarillo a 75 °C / 0,5 kPa (5 mbar) y se redisolvió en dioxano (250 ml) y acetato de etilo/metanol 8:2 (v/v; 250 ml) a temperatura elevada (hasta 75 °C). Se enfrió la solución turbia amarilla a temperatura ambiente, se cargó en gel de sílice acondicionado (50 g) y se eluyó con acetato de etilo/metanol 9:1 (v/v; 180 ml). Se evaporó el filtrado parduzco transparente a 60 °C y se trató el residuo semicristalino oleoso con éter metil-ferc-butílico (50 ml). Se añadió n-heptano (35 ml) dentro de 10 min y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 1 h. Se separó por filtración el residuo sólido, se lavó con n-heptano y se secó a 60 °C / 0,5 kPa (5 mbar) para obtener el producto deseado como un sólido blanco (5,1 g, 59,3 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 53,96 (s, 3H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,1, 5,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 12,21 (s.a., 1H), CL-EM m/z 200,2 [M+H]+, CG con un área de un 97,8 %.

Etapa 3: bromhidrato de 1.9-d¡h¡dro-d¡p¡r¡do[2,3-b;3'.4'-d1p¡rrol-2-ona

Se cargó un matraz de sulfonación de cuatro bocas de 250 ml con 2-metox¡-9H-pirrolo[2,3-b:4,5-c']d¡p¡r¡d¡na (5,0 g, 25,1 mmol). Se añadió ácido acético (40 ml) y se trató la suspensión con ácido bromhídrico (33 % en peso en AcOH, 20 ml, 114 mmol), se calentó a 80 °C y se agitó durante 18 h a esta temperatura. Se enfrió la suspensión voluminosa blanca a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo (90 ml), se agitó durante 15 min y se filtró. Se lavó consecutivamente el residuo blanco con poco acetato de etilo y n-heptano y se secó posteriormente a 60 °C / 0,5 kPa (5 mbar) para obtener el producto deseado como un sólido blanco (7,6 g, 87,3 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 56,78 (d, J = 8,6 Hz, 1^h), 7,94 (dd, J = 0,6, 6,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,62 (s, 1H), 13,28 (s.a., 1H), 14,80 (s.a., 1H), CL-EM m/z 186,1 [M+H]+ de base libre.

Etapa 4: trifluorometanosulfonato de 9H-p¡rrolo[2.3-b:4.5-c'1d¡p¡r¡d¡n-2-¡lo

Se purgó un matraz de sulfonación de cuatro bocas de 500 ml con argón y se cargó con DMF (80 ml). Se añadieron consecutivamente bromuro de 2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b:4,5-c']dipiridin-6,9-diio (8,0 g, 23,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (17,5 ml, 100 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción a 0-5 °C (baño de hielo) y se trató con N,N-bis(trifluorometil-sulfonil)anilina (12,5 g, 35 mmol) y DMF (10 ml). Después de calentar a temperatura ambiente, se continuó la agitación durante 45 min. Se añadió a 5 °C una segunda porción de N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (4,2 g, 11,8 mmol) y DMF (10 ml) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Se trató la suspensión naranja con bicarbonato de potasio (12 g, 129 mmol) y agua (40 ml) y se agitó a 50 °C durante 18 h. Se añadió agua (100 ml) dentro de 15 min y se enfrió la mezcla de reacción a 0-5 °C (baño de hielo) y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se separó por filtración el precipitado y se lavó con agua (50 ml) y n-heptano (50 ml) y se secó a 60 °C / 0,5 kPa (5 mbar) para obtener el producto deseado como un sólido beis (7,4 g, 97,5 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,9, 5,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J =5,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 12,83 (s.a., 1H), CL-EM m/z 318,1 [M+H]+, HPLC (260 nm) con un área de un 96,3 %.

Etapa 5: acetato de 2-(6-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)-9H-p¡rrolo[2.3-b:4.5-c']d¡p¡r¡d¡na

Se purgó un matraz de sulfonac¡ón de cuatro bocas de 4.5 l con argón y se cargó consecut¡vamente con tr¡fluorometanosulfonato de 9H-p¡rrolo[2,3-b:4,5-c']d¡p¡r¡d¡n-2-¡lo (57.2 g. 180 mmol), 2-nitro-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (86,2 g. 345 mmol). fluoruro de potas¡o (114 g. 1,96 mol). 1,4-d¡oxano (1,40 l) y agua (570 ml) y se ag¡tó bajo argón a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó dicloro[9.9-dimet¡l-4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)xanteno]palad¡o(II) (22,8 g. 30,2 mmol) en 1,4-d¡oxano (280 ml) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 88-90 °C durante 4.5 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se trató la mezcla de reacc¡ón con etanol (1.7 l) y se ag¡tó a 0-5 °C (baño de h¡elo) durante 4 h. Se separó por f¡ltrac¡ón el prec¡p¡tado y se lavó con acetato de etilo (800 ml). Se d¡solv¡ó el sól¡do marrón oscuro húmedo en ác¡do acét¡co a reflujo (800 ml). se f¡ltró en cal¡ente a vacío y se lavó con ác¡do acét¡co cal¡ente (40 ml). Se calentó la soluc¡ón oscura transparente hasta 80 °C. se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó a esta temperatura durante 20 h. Se separaron por f¡ltrac¡ón los cr¡stales y se lavaron consecut¡vamente con ác¡do acét¡co/acetato de etilo 1:1 (200 ml). acetato de etilo (500 ml) y n-pentano (500 ml) y se secó a 60 °C / 0.5 kPa (5 mbar) para obtener 27 g de un producto bruto amar¡llo parduzco (HPLC (260 nM): un área de un 99,6 %). Se suspend¡ó el acetato bruto (27 g) en ác¡do acét¡co (540 ml) y agua (27 ml) y se calentó a reflujo. Se f¡ltró en cal¡ente (100 °C) a vacío la soluc¡ón cal¡ente y l¡geramente turbia hasta que estuv¡era l¡bre de partículas usando un f¡ltro de m¡crof¡bra y se lavó el res¡duo marrón con ác¡do acét¡co (20 ml). Se calentó. de nuevo. el f¡ltrado hasta que estuv¡era presente una soluc¡ón marrón transparente. que se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó a esa temperatura durante 18 h. Se f¡ltró la suspens¡ón volum¡nosa y se lavó consecutivamente el res¡duo cr¡stal¡no con ác¡do acét¡co/acetato de et¡lo 1:1 (150 ml). acetato de etilo (500 ml) y n-pentano (500 ml) y se secó a 60 °C / 0.5 kPa (5 mbar) para obtener 19,6 g de un producto bruto amarillo oscuro (HPLC (260 nM) con un área de un 99,5 %). Se suspendió el producto bruto en ácido acético (390 ml) y agua (19,5 ml) y se calentó a reflujo. Se enfrió la solución roja transparente a 80-90 °C y se cargó con carbón (5 g). Después de calentar a reflujo. se filtró a vacío la suspensión hasta que estuviera libre de partículas usando un filtro de microfibra y se lavó el residuo de carbón con ácido acético (45 ml). Se evaporó parcialmente el filtrado amarillo transparente a 55 °C (aprox. 100 ml) y se le añadió a la suspensión resultante acetato de etilo (230 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente. la suspensión se separó por filtración y se lavaron los cristales con acetato de etilo (300 ml) y n-pentano (250 ml). Después de secar a 60 °C / 0.5 kPa (5 mbar). se obtuvo el producto deseado como un polvo cristalino amarillo (17,2 g. 27,1 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 51,91 (s. 3H). 7,53 (dd. J = 1.1. 5.6 Hz. 1H). 8,21 (d. J= 8.1 Hz.

1H). 8,48 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 8,54 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 8,85 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 8,95 (dd. J = 2.2. 8.6 Hz. 1H). 9,44 9,46 (m. 2H). 11,97 (s.a., 1H). 12,56 (s.a., 1H). CL-EM m/z 292,2 [M+H]+ (base libre), HPLC (260 nm) con un área de un 99.8 %.

Etapa 6: 2-(6-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)-9H-d¡p¡r¡do[2.3-b;3',4'-d1p¡rrol

Se purgó un matraz de sulfonación de cuatro bocas de 500 ml con argón y se cargó con acetato de 2-(6-nitropir¡d¡n-3-¡l)-9H-pirrolo[2,3-b:4,5-c']d¡p¡r¡d¡na (15,50 g. 44,1 mmol). Se añadieron metanol (310 ml) y trietilamina (9.5 ml.

68,2 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 60-65 °C y se agitó durante 1 h. Después de enfriar a temperatura amb¡ente. se cont¡nuó la ag¡tac¡ón durante otras 2 h. Se f¡ltró la suspens¡ón y se lavó el sól¡do amar¡llo con poco metanol y se secó a 65 °C / 0.5 kPa (5 mbar). Se trató el producto bruto con agua (60 ml) y se sometió a ultrasonicación hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. Se evaporaron el agua y el metanol residual a 22 25 °C (10-2 kPa (100-20 mbar)) durante un periodo de 16 h. Se secó el residuo húmedo a 60 °C / 0.5 kPa (5 mbar) hasta un peso constante y se obtuvo el producto como un sólido amarillo (12,5 g. 96,3 %). RMN de 1H (400 MHz. DMSO-d6) 57.52 (dd, J = 1.1.5.6 Hz. 1H). 8,20 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 8,48 (d. J = 8.6 Hz. 1H). 8,54 (d. J = 5.6 Hz. 1H).

8,84 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 8,95 (dd. J = 2.2. 8.6 Hz. 1H). 9,39-9,50 (m. 2H). 12,53 (s. 1H). CL-EM m/z 292,2 [M+H]+, HPLC (260 nm) con un área de un 99.2 %.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I

procedimiento que comprende

a) acoplar un compuesto de fórmula 2

en la que un grupo saliente O-SO2-R se selecciona del grupo triflato, el grupo tosilato, el grupo mesilato, el grupo besilato, el grupo nosilato o el grupo brosilato,

con un ácido borónico adecuado, un trifluoroborato o un éster del ácido borónico

bajo una condición de argón y en presencia de un catalizador y una base en un disolvente adecuado y, a continuación, aislar el producto como una sal de adición de ácido

para dar el compuesto de fórmula Ia

y

b) convertir la sal de adición de ácido de fórmula Ia

en la que el ácido HX comprende ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados en el compuesto de fórmula I

por tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada.

2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, etapa a), en el que el compuesto de fórmula 2 es trifluorometanosulfonato de 9H-p¡rrolo[2,3-b:4,5-c']d¡pir¡d¡n-2-¡lo.

3. Un proced¡m¡ento para la preparac¡ón de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, etapa a), en el que un éster del ác¡do borón¡co adecuado es éster p¡nacól¡co del ác¡do 2-n¡trop¡r¡d¡n-5-borón¡co.

4. Un proced¡m¡ento para la preparac¡ón de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, etapa a), en el que el complejo de metal de trans¡c¡ón es d¡cloro[9,9-d¡met¡l-4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)xanteno]palad¡o(II).

5. Un proced¡m¡ento para la preparac¡ón de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, etapa a), en el que la base es fluoruro de potas¡o.

6. Un proced¡m¡ento para la preparac¡ón de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, etapa a), en el que el d¡solvente polar se selecc¡ona de THF, 2-Me-THF o d¡oxano.

7. Un proced¡m¡ento para la preparac¡ón de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, etapa a) , en el que el ác¡do es ác¡do acét¡co, ác¡do tr¡fluoroacét¡co, ác¡do c¡nám¡co, ác¡do oxál¡co, ác¡do tartár¡co, ác¡do clorhídr¡co, ác¡do bromhídr¡co, ác¡do sulfúr¡co o ác¡do fosfór¡co.

8. Un proced¡m¡ento para la preparac¡ón de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, etapa b) , en el que los ác¡dos orgán¡cos o ¡norgán¡cos adecuados son ác¡do acét¡co, ác¡do tr¡fluoroacét¡co, ác¡do c¡nám¡co, ác¡do oxál¡co, ác¡do tartár¡co, ác¡do clorhídr¡co, ác¡do bromhídr¡co, ác¡do sulfúr¡co o ác¡do fosfór¡co.

9. Un proced¡m¡ento para la preparac¡ón de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, etapa b), en el que la base es h¡dróx¡do de sod¡o o potas¡o, tr¡met¡lam¡na, tr¡et¡lam¡na, carbonato de potas¡o, b¡carbonato de sod¡o o amoníaco.