ES2848538T3 - Composiciones de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de enfermedades asociadas con elevada óxido nítrico sintasa inducible - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende un compuesto de galacto-ramnogalacturonato para uso en el tratamiento de psoriasis, lupus eritematoso cutáneo y sistémico, esclerosis sistémica, dermatitis o enfermedad de Parkinson, en la que el galacto-ramnogalacturonato comprende una cadena principal de residuos de ácido galacturónico (GalA) 1,4- enlazados y metil galacturonato (MeGalA) enlazada a heteropolímeros ramificados de oligómeros alternantes de residuos de ramnosa α-1,2-enlazados y GalA α-1,4-enlazados, residuos de ramnosa que portan una ramificación primaria de oligómeros de residuos 1,4-β-D-galactosa, residuos de 1,5-α-L-arabinosa, o combinaciones de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de enfermedades asociadas con elevada óxido nítrico sintasa inducible
Campo de invención
Los aspectos de la divulgación se refieren a métodos para el tratamiento de una enfermedad asociada con iNOS elevada, que incluyen enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias crónicas, neurodegenerativas o cardiovasculares.
Antecedentes de la invención
Las óxido nítrico sintasas (NOS) son una familia de enzimas que catalizan la producción de óxido nítrico (NO) a partir de L-arginina. El NO es una molécula de transmisión de señales celulares importante. Mientras que el óxido nítrico tiene funciones reguladoras fisiológicas intra y extracelulares normales, la producción excesiva de óxido nítrico puede ser perjudicial en algunos casos.
El documento WO2013/040324 proporciona métodos para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica y la fibrosis hepática asociada, en particular el uso de una formulación terapéutica que comprende un compuesto de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica y la fibrosis hepática asociada.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de galacto-ramnogalacturonato para su uso en el tratamiento de la psoriasis, lupus eritematoso cutáneo y sistémico, esclerosis sistémica, dermatitis o enfermedad de Parkinson, en la que el galacto-ramnogalacturonato comprende un ácido galacturónico 1,4-enlazado (GalA) y el esqueleto de residuos de metil galacturonato (MeGalA) unidos a heteropolímeros ramificados de oligómeros alternantes de residuos de ramnosa a-1,2-enlazados y residuos de GalA a-1,4-enlazados, portando los residuos de ramnosa una ramificación primaria de oligómeros de residuos 1,4-p-D-galactosa, residuos de 1,5-a-L-arabinosa o combinaciones de los mismos. La presente invención se define adicionalmente en las reivindicaciones dependientes 2 a 14.
Aspectos de la divulgación se refieren a métodos de tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad de seres humanos asociada con una actividad de iNOS elevada usando una composición terapéutica que comprende un compuesto polisacárido que contiene galactosa en un vehículo farmacéutico aceptable para la administración parenteral o entérica.
Descripción detallada de la invención
En la invención, el compuesto tipo polisacárido que contiene galactosa es un galacto-ramnogalacturonato. En algunas realizaciones, el galacto-rhamnogalacturonato es un galactoarabino-ramnogalacturonato.
En algunos aspectos, la divulgación se refiere a composiciones que tienen un compuesto tipo galactoramnogalacturonato para el tratamiento de enfermedades asociadas con una iNOS elevada. Otros aspectos de la divulgación se relacionan con el uso de un compuesto de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de enfermedades asociadas con iNOS elevada.
Algunos aspectos de la invención se refieren a una mezcla que tiene un galacto-ramnogalacturonato y un agente terapéutico. En algunos aspectos, puede usarse una mezcla que tiene un galacto-ramnogalacturonato y un agente terapéutico para el tratamiento o en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con iNOS elevada.
Aspectos de la divulgación se refieren al uso de un galacto-ramnogalacturonato en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada con una iNOS elevada que incluyen enfermedades autoinmunes, inflamatorias crónicas, neurodegenerativas o cardiovasculares.
En algunos aspectos, el método comprende las etapas de obtener una composición para administración parenteral o entérica que comprende un compuesto de galacto-ramnogalacturonato en un vehículo farmacéutico aceptable y administrar a un sujeto una dosis eficaz de la composición para administración parenteral, teniendo el sujeto una de las enfermedades asociadas con iNOS elevada.
En algunas realizaciones, la dosis eficaz de la composición, cuando se administra a un sujeto que lo necesita, puede resultar en una reducción de al menos un 10% de expresión de iNOS elevada en los tejidos afectados de enfermedades asociadas con iNOS elevada.
En algunas realizaciones, la dosis eficaz de la composición, cuando se administra a un sujeto que lo necesita, puede dar como resultado la reducción de las consecuencias médicas de las enfermedades asociadas con la iNOS elevada.
En la invención, el compuesto es un polisacárido y puede definirse químicamente como galacto-ramnogalacturonato.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato es un heteropolímero ramificado, despolimerizado selectivamente, que tiene una cadena principal que comprende predominantemente restos de ácido galacturónico (GalA) 1,4-enlazados, con una composición de estructura menor de GalA 1,4-enlazada y ramnosa (Rha) 1,2-enlazada alternantes, que a su vez está enlazada a cualquier número de cadenas laterales, incluyendo predominantemente 1,4-p-D-galactosa (Gal).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galactoarabino-ramnogalacturonato que tiene un esqueleto que comprende predominantemente restos de ácido galacturónico (GalA) 1,4-enlazados, con una composición de cadena principal menor de GalA 1,4-enlazado y ramnosa (Rha) 1,2-enlazada alternantes, que a su vez está enlazada a cualquier número de cadenas laterales, que predominantemente incluyen residuos de 1,4-p-D-galactosa (Gal) y 1,5-a-L-arabinosa (Ara).
En algunas realizaciones, el galactoarabino-ramnogalacturonato tiene otros constituyentes minoritarios en la cadena lateral que incluyen xilosa (Xil), glucosa (Glu) y fucosa (Fuc) o cualquier combinación de los anteriores.
En algunas realizaciones, el galactoarabino-ramnogalacturonato comprende residuos de 1,4-p-D-galactosa y 1,5-a-L-arabinosa presentes en una proporción de 2:1 o 3:1. En algunas realizaciones, el galactoarabino-ramnogalacturonato comprende residuos de 1,4-p-D-galactosa, residuos de 1,5-a-L-arabinosa o una combinación de los mismos que representan al menos el 10 por ciento en moles de los moles totales de carbohidratos.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato o galactoarabino-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 5 kDa a 55 kDa, de 2 a 20 kDa, de 2 a 65 KDa, de 2 kDa a 80 kDa, de 45 kDa a 65 KDa, o de 20 kDa a 70 kDa.
En algunas realizaciones, el compuesto o la mezcla de galacto-ramnogalacturonato es capaz de reducir la expresión de galectina-3 en la superficie celular o disminuir sustancialmente la secreción de galectina-3 en el medio cuando se usa para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas LX2 estresadas que producen galectina- 3.
En algunas realizaciones, el compuesto de galacto-ramnogalacturonato no induce una menor viabilidad cuando se usa para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas LX2. En algunas realizaciones, el compuesto galacto-ramnogalacturonato, cuando se utiliza para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas LX2 en un ensayo de viabilidad celular, no disminuye sustancialmente la viabilidad de las células estrelladas hepáticas activadas.
En algunas realizaciones, el compuesto de galacto-ramnogalacturonato es capaz de reducir la secreción de TNF-alfa citoquina de monocitos o macrófagos estresados con endotoxinas, por ejemplo, en al menos un 25%. En algunas realizaciones, el compuesto o la mezcla de galacto-ramnogalacturonato no inhibe la proliferación de células cancerosas en una apoptosis de células cancerosas o un modelo citotóxico, y en donde el compuesto no es citotóxico para monocitos/macrófagos o monocitos/macrófagos activados.
En algunas realizaciones, el compuesto no inhibe la proliferación de células cancerosas en una célula cancerosa y no es citotóxico para monocitos o monocitos o macrófagos activados en concentraciones de hasta 500 mg/mL.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico. En alguna realización, el galacto-ramnogalacturonato se puede utilizar en una mezcla.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de cisteamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o cistamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de varios compuestos antioxidantes que incluyen, pero no se limitan a, la administración parenteral u oral de composiciones que comprenden glicirricina, schisandra, ácido ascórbico, L-glutatión, silimarina, ácido lipoico y d-alfatocoferol.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede utilizar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de varios compuestos antioxidantes que incluyen, pero no se limitan a, la administración parenteral u oral de composiciones que comprenden una preparación de vitamina E soluble en agua, carotenoides mixtos o selenio.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de administración parenteral u oral de lecitina o complejo de vitamina B.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de preparaciones de sales biliares que incluyen, pero no se limitan a, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico de otros ácidos biliares o sales de ácidos biliares naturales o sintéticos.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede utilizar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonistas y/o agonistas inversos del receptor cannabinoide-1 (CB1).
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un regulador de la actividad del PPAR (receptor activado por proliferadores de peroxisomas).
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de benzotiazepina o de benzotiepina representado por la siguiente fórmula que tiene un enlace tioamida y un sustituyente de amonio cuaternario.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un constructo antisentido de RNA para inhibir la proteína tirosina fosfatasa PTPRU. En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de una piperidina sustituida enlazada a heteroátomos y derivados de la misma útiles como antagonistas de histamina H3.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de azaciclopentano que inhibe la estearoil-coenzima alfa delta-9 desaturasa. En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acilamida que tiene actividad secretógena o inductora de adiponectina. En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de amonio cuaternario.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de isoflavona.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico macrólido.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramero (también conocido como Copolímero 1, Cop-1 o Copaxone, que comercializa Teva Pharmaceuticals), un fármaco inmunomodulador que se usa actualmente para tratar la esclerosis múltiple.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de proteínas pentraxinas, que incluyen, pero no se limitan a, pentraxina-2 recombinante. En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de una astatina, por ejemplo, pero sin limitarse a, inhibidores de la HMGCoA reductasa tales como atorvastatina y simvastatina.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de una N-acetilcisteína.
En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro inhibidor de las galectinas que puede inhibir proteínas individuales tipo galectinas o un conjunto de proteínas tipo galectinas que incluyen, pero no se limitan a, pequeños inhibidores orgánicos de las galectinas, anticuerpos monoclonales, inhibidores de RNA, pequeños péptidos enlazantes o inhibidores de proteínas. En algunas realizaciones, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo monoclonal para inhibir la lisil oxidasa (u otras enzimas similares que reticulan el colágeno), o un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del tejido conjuntivo.
Breve descripción de los dibujos
La presente invención se explicará adicionalmente con referencia a los dibujos adjuntos, en los que las estructuras similares se denominan con números similares en las diversas vistas. Los dibujos mostrados no están necesariamente a escala, sino que el énfasis se hace en general en la ilustración de los principios de la presente invención.
La FIGURA 1A muestra la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en tejido hepático de grupos experimentales según una realización. La Figura 1B muestra la morfometría digital de la óxido nítrico sintasa inducible (INOS) en tejido hepático de grupos experimentales según una realización.
La FIGURA 2 muestra la tinción inmunohistoquímica de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en tejido hepático de grupos experimentales según una realización.
La FIGURA 3 muestra la morfometría digital de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en tejido hepático de grupos experimentales según una realización.
Descripción detallada de la invención
En este documento se describen realizaciones detalladas de la presente invención; sin embargo, debe entenderse que las realizaciones descritas son meramente ilustrativas de la invención que puede realizarse de diversas formas. Además, cada uno de los ejemplos dados en relación con las diversas realizaciones de la invención pretende ser ilustrativo y no restrictivo. Además, las cifras no están necesariamente a escala, algunas características pueden estar exageradas para mostrar detalles de componentes particulares. Además, se pretende que cualquiera de las medidas, especificaciones y similares que se muestran en las figuras sean ilustrativas y no restrictivas. Por tanto, los detalles estructurales y funcionales específicos descritos en este documento no deben interpretarse como limitantes, sino simplemente como una base representativa para enseñar a un experto en la técnica a emplear de diversas formas la presente invención.
En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Además, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. De manera similar, "comprenden", "comprende", "que comprende (comprendiendo)", "incluyen", "incluye" y "que incluye (incluyendo)" no pretenden ser limitantes. Se entiende que los aspectos y realizaciones de la invención descrita en este documento incluyen "que consiste" y/o "que consiste esencialmente en” aspectos y realizaciones.
A menos que se especifique lo contrario, todos los porcentajes expresados en este documento son peso/peso.
Las óxido nítrico sintasas (NOS) son una familia de enzimas que catalizan la producción de óxido nítrico (NO) a partir de L-arginina. El NO es una molécula de transmisión de señales celulares importante. Se han aislado y caracterizado tres isoformas principales de esta enzima, cada una asociada a diferentes funciones fisiológicas: la respuesta inmune (NOS inducible o iNOS), la relajación del músculo liso (NOS endotelial o eNOS) y la transmisión de señales neuronales (NOS neuronal o nNOS). La isoforma inducible, iNOS, está implicada en la respuesta inmune, se une a la calmodulina en concentraciones fisiológicamente relevantes y produce NO como mecanismo de defensa inmune, ya que el NO es un radical libre con un electrón desapareado. Es la causa próxima de choque séptico y puede funcionar en enfermedades autoinmunes. Además, se ha demostrado que un aumento en la expresión de iNOS es importante en múltiples enfermedades de seres humanos, que incluyen enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades cardiovasculares.
Aspectos de la divulgación se relacionan con un método para reducir la expresión de iNOS que tiene potencial para el tratamiento de estos trastornos humanos.
La inducción de iNOS puede estar implicada en la patogenia de muchas enfermedades humanas.
Por ejemplo, se ha demostrado que iNOS es la causa próxima del choque séptico. La producción de NO por iNOS contribuye a una vasodilatación excesiva durante el choque endotóxico (séptico) y el inducido por citocinas.
Se ha demostrado que el aumento en la expresión de iNOS está asociado con enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas que incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, asma, bronquiectasia, fibrosis pulmonar idiopática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enterocolitis necrotizante, enfermedad celíaca, glomerulonefropatías y otras enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedad hepática inflamatoria crónica (vírica, alcohólica, esteatohepatitis, biliar, autoinmune), psoriasis, lupus eritematoso cutáneo y sistémico, esclerosis sistémica, dermatitis y periodontitis periapical.
Se ha demostrado que el aumento en la expresión de iNOS está asociado con enfermedades neurodegenerativas que incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Se ha demostrado que el aumento en la expresión de iNOS está asociado con enfermedades cardiovasculares que incluyen, pero no se limitan a, miocarditis, miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca, rechazo de aloinjertos cardíacos, aterosclerosis e hipertensión arterial pulmonar.
Se ha demostrado que el aumento en la expresión de iNOS está asociado con la biología del cáncer y se expresa en una amplia variedad de tumores.
La iNOS puede estar implicada en enfermedades de seres humanos mediante la expresión en múltiples tipos de células, que incluyen, pero no se limitan a, células epiteliales, células estromales, células endoteliales, macrófagos y múltiples tipos de células inmunes.
En algunas realizaciones, un mecanismo por el cual el galacto-ramnogalacturonato o un galactoarabinoramnogalacturonato puede reducir la expresión de iNOS es mediante la unión a proteínas tipo galectinas.
Las galectinas (también conocidas como galaptinas o S-lectina) son una familia de lectinas que se unen al betagalactósido. Como nombre general, se propuso en 1994 galectinas para una familia de lectinas de origen animal (Barondes, SH, et al.: Galectins: a family of animal p-galactoside-binding lectins. Cell 76, 597-598, 1994). La familia se define por tener al menos un dominio característico de reconocimiento de carbohidratos (CRD) con afinidad por los beta-galactósidos y que comparte ciertos elementos de la secuencia. Dentro de la misma cadena de péptidos, algunas galectinas tienen una CRD con solo unos pocos aminoácidos adicionales, mientras que otras tienen dos CRD unidos por un péptido de enlace, y una (galectina-3) tiene una CRD unido a un tipo diferente de dominio. El dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD) de las galectinas es un beta-sándwich de aproximadamente 135 aminoácidos. Las dos hojas están ligeramente dobladas con 6 hebras que forman el lado cóncavo y 5 hebras que forman el lado convexo. El lado cóncavo forma un surco en el que se unen los carbohidratos (Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, Qian Y, Poirier F (2004). "Introduction to galectins". Glycoconj. J. 19 (7-9): 433-40).
Se ha demostrado que una amplia variedad de fenómenos biológicos está relacionada con las galectinas, por ej., desarrollo, diferenciación, morfogénesis, metástasis tumoral, apoptosis, empalme de RNA, etc. Sin embargo, se sabe relativamente poco sobre el mecanismo por el cual las galectinas ejercen estas funciones, particularmente en términos de reconocimiento de carbohidratos.
Generalmente, el dominio de carbohidrato se une a residuos de galactosa asociados con glicoproteínas. Se han identificado al menos quince proteínas tipo galectinas de mamíferos que tienen uno o dos dominios de carbohidratos en tándem.
Cada proteína tipo galectinas tiene un dominio de unión a galactosa y otros dominios que permiten la homo o heterodimerización con otras proteínas tipo galectinas. Las proteínas tipo galectinas se expresan en una amplia gama de células y tejidos a niveles bajos en condiciones fisiológicas y se encuentran en el núcleo, el citoplasma y se secretan en el espacio extracelular por una vía secretora no tradicional.
El dominio de unión a galactosa de las galectinas se une a las glicoproteínas que contienen galactosa ubicadas en la superficie celular o en las proteínas de la matriz extracelular. Los dominios de dimerización en las galectinas promueven la interacción de las proteínas tipo galectinas, creando así la interacción entre las glucoproteínas de la membrana o de la matriz. Estas interacciones promueven interacciones célula-célula, célula-matriz y matriz-matriz y la asociación de receptores de la membrana que pueden causar activación, desactivación o modulación de la actividad de los receptores celulares que conduce a la modulación de la transmisión de señales intracelular y sucesos posteriores.
Ciertas proteínas tipo galectinas están marcadamente sobrerreguladas y son secretadas en grandes cantidades por las células en situaciones patológicas. Múltiples células inflamatorias, que incluyen, pero no se limitan a, macrófagos y linfocitos, en estados de inflamación y reparación de tejidos (fibrosis, cicatrización) expresan galectinas, particularmente galectina-1 y galectina-3.
Un "sujeto" a tratar puede significar un sujeto humano o no humano.
La expresión "dosis eficaz" significa la cantidad de galacto-ramnogalacturonato u otro agente en combinación con galacto-ramnogalacturonato que, cuando se administra como una dosis parental o en una formulación oral a un animal o ser humano con una enfermedad asociada con iNOS elevada, es capaz de reducir la expresión de iNOS en al menos un 10% en el tejido afectado por la enfermedad.
Una cantidad eficaz de polisacárido que contiene galactosa administrada a un sujeto humano puede estar dentro del intervalo de 0,5 mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal, o 1 mg/kg, o 2 mg/kg, o 5 mg/kg, o 7,5 mg/kg, o 10 mg/kg de peso corporal, o 15 mg/kg de peso corporal.
En algunos aspectos, métodos para tratar (p. ej., controlar, mitigar, mejorar, aliviar o ralentizar la progresión) o métodos para impedir (p. ej., retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar) una o más enfermedades, trastornos o afecciones en las que está involucrado iNOS, en un sujeto que lo necesita. Los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de galacto-ramnogalacturonato, o una composición que comprende el compuesto de galacto-ramnogalacturonato, a un sujeto que tiene una de varias enfermedades asociadas con niveles elevados de iNOS.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, por ej., albúmina humana o polipéptidos de gelatina reticulada, recubrimientos, compuestos antibacterianos y antifúngicos, isotónicos, por ej., cloruro de sodio o glutamato de sodio, y compuestos retardadores de la absorción, y similares que son fisiológicamente compatibles. El uso de tales medios y compuestos para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Preferiblemente, el vehículo es adecuado para administración oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, espinal o epidural (por ej., por inyección o infusión). Dependiendo de la vía de administración, el compuesto activo se puede recubrir con un material para proteger al compuesto de la acción de los ácidos y otras condiciones naturales que pueden desactivar el compuesto.
El término "eficacia" se refiere en algunas realizaciones a demostrar una mejora en la enfermedad asociada con iNOS que incluye, pero no se limita a, reducción del daño de órganos terminales o mejora en los signos y síntomas de la enfermedad.
Aspectos de la divulgación se refieren a métodos de tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad humana asociada con una actividad de iNOS elevada usando una composición terapéutica que comprende un compuesto polisacárido que contiene galactosa en un vehículo farmacéutico aceptable para administración parenteral o enteral.
En algunos aspectos, el método de tratamiento comprende la etapa de obtener una composición para administración parenteral o entérica que comprende un compuesto en un vehículo farmacéutico aceptable.
En algunos aspectos, la divulgación se refiere a composiciones que tienen un compuesto de galactoramnogalacturonato para el tratamiento de enfermedades asociadas con iNOS elevada. En algunas realizaciones, la composición es una mezcla que tiene un galacto-ramnogalacturonato y un agente terapéutico. El término "mezcla" significa más de un componente mezclado para formar una combinación. Para los propósitos de la presente invención, "mezcla" significa la mezcla de dos o más compuestos en cualquier momento antes o después de, o concomitante con, la administración.
Algunos aspectos de la divulgación se refieren al uso de un compuesto tipo galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de enfermedades asociadas con iNOS elevada. En algunos aspectos, puede usarse una mezcla que tiene un galacto-ramnogalacturonato y un agente terapéutico para el tratamiento o en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con iNOS elevada.
En algunas realizaciones, el compuesto tipo galacto-ramnogalacturonato se puede producir mediante el método descrito en la Patente de EE.UU. No 8.236.780 y en la Solicitud de EE.UU. Número de Serie 13/573.442, y en la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US12/55311 titulada “Compositions of novel carbohydrate drug for the treatment of human diseases".
En algunas realizaciones, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano puede estar sustancialmente libre de endotoxinas microbianas, plaguicidas agrícolas, herbicidas agrícolas, cobre, metales pesados, proteínas, compuestos nitrogenados o cualquier combinación de los anteriores. Por "sustancialmente libre" se entiende que la composición contiene menos que 5%, menos que 2%, menos que 1%, menos que 0,5% en peso.
En algunas realizaciones, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano no induce una viabilidad disminuida cuando se usa para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas LX2 en un ensayo de viabilidad celular. Por ejemplo, cuando se usa en concentraciones de hasta 500 mg/mL el compuesto galacto-ramnogalacturonano no induce una menor viabilidad cuando se usa para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas LX2.
En algunas realizaciones, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano es capaz de inducir una disminución sustancial en la expresión de galectina-3 en la superficie celular o una disminución sustancial en la secreción de galectina-3 en el medio cuando se usa para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas LX2 estresadas que producen galectina-3.
En algunas realizaciones, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano es capaz de reducir la secreción de TNF-alfa citocina de monocitos estresados con endotoxinas. En algunas realizaciones, el compuesto de galactoramnogalacturonano es capaz de reducir la secreción de TNF-alfa por los monocitos o los macrófagos activados en al menos un 25%.
En algunas realizaciones, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano no inhibe la proliferación de células cancerosas en una apoptosis de células cancerosas o un modelo citotóxico. En algunas realizaciones, el compuesto de galacto-ramnogalacturonano no es citotóxico para monocitos/macrófagos o monocitos/macrófagos activados.
En algunas realizaciones, el compuesto no inhibe la proliferación de células cancerosas en una célula cancerosa y no es citotóxico para monocitos/macrófagos o monocitos/macrófagos activados en concentraciones de hasta 500 pg/mL.
En algunas realizaciones, el compuesto es un polisacárido y puede definirse químicamente como un subtipo de galacto-ramnogalacturonato denominado galactoarabino-ramnogalacturonato (GA-RG), un heteropolímero ramificado, selectivamente despolimerizado cuya cadena principal está compuesta predominantemente por ácido galacturónico (GalA) 1,4-enlazado, con una menor composición de la cadena principal de GalA 1,4-enlazada y ramnosa (Rha) 1,2-enlazada alternantes, que a su vez está enlazada a cualquier número de cadenas laterales, incluyendo predominantemente residuos de 1,4-p-D-galactosa (Gal) y 1,5-a-L-arabinosa (Ara) o combinaciones de los mismos. Otros constituyentes minoritarios de la cadena lateral pueden incluir xilosa (Xil), glucosa (Glu) y fucosa (Fuc).
En algunas realizaciones, el compuesto se puede sintetizar a partir de pectina USP natural, muy ramificada, mínimamente procesada y muy metoxilada, como una fabricada a partir de orujo de manzana que contiene 8-12% de pectina.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede sintetizar bajo una hidrólisis suficientemente controlada y específica de la GalA a-1,4-enlazada metoxilada unida por enlaces glicosídicos mientras se conservan las cadenas laterales con cantidades enriquecidas de 1,4-p-D-Gal y 1,5-a-L-Ara. Las cantidades de 1,4-p-D-Gal y 1,5-a-L-Ara se pueden determinar cuantitativamente mediante métodos de GC-MS (cromatografía de gases-espectroscopia de masas) y AELC-PAD (cromatografía líquida de intercambio aniónico - detector amperométrico pulsado).
En algunas realizaciones, el compuesto se puede producir mediante un procedimiento que comprende la despolimerización catabolizada por la escisión por peroxidación dirigida de enlaces glicosídicos mediante el OH-ionizado generado a partir de ácido ascórbico y/o peróxido en presencia o ausencia de una forma reducida adicional de un ion de metal de transición, como Cu++ en una concentración de 1 a 100 mM. Para este propósito también se pueden utilizar otros metales de transición como Ca++ o Fe++.
En algunas realizaciones, el compuesto despolimerizado se puede exponer a un pH entre 8 y 10, durante 10 a 30 minutos a una temperatura de 2 a 60°C para iniciar la desmetoxilación limitada controlada para generar un compuesto despolimerizado con un grado de metoxilación de 40 a 70 por ciento en comparación con los valores iniciales de un máximo del 87% y puede denominarse compuesto medio metoxilado. Se considera que la metoxilación completa del ácido galacturónico es aproximadamente 87%.
En algunas realizaciones, la composición despolimerizada puede exponerse a múltiples lavados de alcohol ácido caliente (por ej., a temperaturas que varían entre 30 y 80°C) para eliminar cualquier endotoxina residual, cobre y metales pesados, contaminantes agrícolas y otras impurezas.
En algunas realizaciones, el compuesto es un polisacárido definido químicamente como galacto-ramnogalacturonato o galactoarabino-ramnogalacturonato, un heteropolímero ramificado con una distribución de pesos moleculares promedio de 2.000 a 80.000 Da, o 20.000 a 70.000 Da, 2.000 a 65.000 Da o 45.000 a 65.000 Da, o 2.000-20.000 Da o 5.000 a 55.000 Daltons, según lo determinado por los métodos SEC-RI y/o SEC-MALLS.
En algunas realizaciones, el porcentaje en moles de residuos 1,5-a-L-Ara en el compuesto de la presente invención puede ser cero o solo encontrarse en trazas de hasta el 1%.
En algunas realizaciones, el compuesto es un galactoarabino-ramnogalacturonato que tiene un porcentaje en moles de los residuos 1,4-p-D-Gal y 1,5-a-L-Ara que puede exceder el 10% de los moles totales de carbohidratos con una relación aproximada que varía de 1:1 a 3:1, respectivamente.
En algunas realizaciones, el compuesto puede ser un polisacárido modificado muy soluble lo suficientemente reducido en intervalo de pesos moleculares, de modo que sea compatible con formulaciones terapéuticas para la administración plural vía rutas que incluyen, pero no se limitan a, intravenosa, subcutánea, intraarticular, inhalada y oral. Por ejemplo, el compuesto puede ser de aproximadamente, por ejemplo, de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 80.000 Da, o por ejemplo de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 65.000 Da o, por ejemplo, de aproximadamente 20.000 a 70.000 Da, o por ejemplo de aproximadamente 45.000 a 65.000 Da, o por ejemplo de aproximadamente 2.000 a 20.000 Da o, por ejemplo, de aproximadamente 5.000 a 45.000 Da.
En algunas realizaciones, la cadena principal de residuos de ácido galacturónico 1,4-enlazados y metil galacturonato pueden representar entre el 55 y el 85 por ciento molar del contenido molar total de carbohidratos, el heteropolímero ramificado de residuos de ramnosa a-1,2-enlazada y de GalA a-1,4-enlazada alternantes pueden representar entre 1 y 3 por ciento en moles del contenido total de moles de carbohidratos, el oligómero 1,4-p-D-galactosa de la ramificación primaria puede representar entre 6 y 15 por ciento en moles del contenido total molar de carbohidratos y el oligómero 1,5-a-L-arabinosa de la ramificación primaria puede representar entre 2 y 8 por ciento en moles del contenido total de moles de carbohidratos, como se caracteriza por cromatografía de gases/espectrometría de masas.
En algunas realizaciones, los residuos de 1,4-p-D-galactosa, los residuos de 1,5-a-L-arabinosa o una combinación de los mismos pueden representar al menos el 8 por ciento en moles del contenido total de moles de carbohidratos.
En algunas realizaciones, los residuos de 1,4-p-D-galactosa y 1,5-a-L-arabinosa pueden estar presentes en una proporción de 2:1.
En algunas realizaciones, el compuesto puede tener un grado de metoxilación que varía del 40% al 70% de un máximo del 87%.
En algunas realizaciones, el compuesto puede tener una relación de metil galacturonato a ácido galacturónico que varía de 2:1 a 1:2.
En algunas realizaciones, el compuesto puede tener una relación de metil galacturonato más ácido galacturónico a galactosa que varía de 4:1 a 8:1.
En algunas realizaciones, el compuesto es un polisacárido y puede definirse químicamente como galactoramnogalacturonato (GR), un heteropolímero ramificado, selectivamente despolimerizado, cuya cadena principal está compuesta predominantemente de restos de ácido galacturónico (GalA) 1,4-enlazados, con una composición de cadena principal menor de GalA 1,4-enlazada y ramnosa (Rha) 1,2-enlazada, que a su vez está unida a cualquier número de cadenas laterales, que incluyen predominantemente 1,4-p-D-galactosa (Gal). Otros constituyentes minoritarios de la cadena lateral pueden incluir arabinosa (Ara), xilosa (Xil), glucosa (Glu) y fucosa (Fuc).
En algunas realizaciones, el compuesto se puede sintetizar a partir de pectina USP natural, muy ramificada, mínimamente procesada y con alto contenido de metoxilación que puede provenir de cualquier fuente vegetal, que incluye, pero no se limita a, frutas cítricas, manzana o remolacha.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede sintetizar a partir de pectina USP natural, muy ramificada, mínimamente procesada y muy metoxilada, como una fabricada a partir de orujo de manzana que contiene 8-12% de pectina.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede sintetizar bajo una hidrólisis suficientemente controlada y específica de la GalA a-1,4-enlazada metoxilada unida por enlaces glicosídicos mientras se conservan las cadenas laterales con cantidades enriquecidas de 1,4-p-D-Gal y 1,5-p-L-Ara. Las cantidades de 1,4-p-D-Gal y 1,5-a-L-Ara se pueden determinar cuantitativamente mediante métodos de GC-MS (cromatografía de gases-espectroscopia de masas) y AELC-PAD (cromatografía líquida de intercambio aniónico - detector amperométrico pulsado).
En algunas realizaciones, el compuesto se puede producir mediante un procedimiento que comprende la despolimerización catabolizada por escisión por peroxidación dirigida de enlaces glicosídicos mediante OH- generado a partir de ácido ascórbico y/o peróxido en presencia o ausencia de una forma reducida adicional de un ion de metal de transición, como Cu++ en una concentración de 1 a 100 mM. También pueden usarse para este propósito otros metales de transición como Ca++ o Fe++.
En algunas realizaciones, el compuesto despolimerizado puede exponerse a un pH de entre 8 y 10 durante 10 a 30 minutos a una temperatura de 2 a 30°C para iniciar la desmetoxilación limitada controlada para generar un compuesto despolimerizado con un grado de metoxilación de 40 a 70 por ciento en comparación con los valores iniciales de un máximo de 87% y puede denominarse compuesto medio metoxilado. Se considera que la metoxilación completa del ácido galacturónico es aproximadamente 87%.
En algunas realizaciones, la composición despolimerizada se puede exponer a múltiples lavados de alcohol ácido caliente (50-65°C) para eliminar cualquier endotoxina residual, cobre y metales pesados, contaminantes agrícolas y otras impurezas.
En algunas realizaciones, los galacto-ramnogalacturonatos solubles alterados químicamente se preparan modificando polímeros de origen natural para reducir el peso molecular para el intervalo deseado, reduciendo el grupo alquilado (desmetoxilación o desacetilación). Antes de la modificación química, los polisacáridos naturales pueden tener un intervalo de pesos moleculares entre aproximadamente 40.000-1.000.000 Da con múltiples ramificaciones de sacáridos, por ejemplo, ramificaciones compuestas por 1 a 20 monosacáridos de glucosa, arabinosa, galactosa, etc., y estas ramificaciones pueden estar conectadas a la columna vertebral a través de monosacáridos neutros tales como la ramnosa. Estas moléculas pueden incluir además una cadena principal única o cadena de sacárido de ácido urónico que estar esterificada desde aproximadamente un 2% hasta tanto como aproximadamente un 70%. Las múltiples ramas en sí mismas pueden tener múltiples ramas de sacáridos, múltiples ramas que opcionalmente incluyen sacáridos neutros y derivados de sacáridos neutros que crean principalmente entidades hidrófobas.
En algunas realizaciones, la composición de galacto-ramnogalacturonato puede producirse mediante varios tratamientos, que incluyen calor, pH alto o bajo, diversas formas de filtración por exclusión de peso molecular (o combinaciones de estos métodos) utilizando material de pectina bruta de cualquier fuente vegetal, que incluye, pero no se limita a, pectina de manzana, cítricos o remolacha, algunas de las cuales están disponibles comercialmente como material de pectina USP.
En algunas realizaciones, el compuesto pertenece a la clase general que comprende una cadena principal de ácido poligalacturónico sustancialmente desmetoxilado que tiene residuos de ramnosa colgantes de la misma. Se cree que, en materiales de este tipo, las unidades terminales de galactosa que cuelgan de la cadena principal se unen a proteínas tipo galectinas. El resto de la molécula puede potenciar la acción del compuesto para moderar la respuesta del sistema inmunológico. Sin desear quedar ligado por especulaciones, la mayor parte restante de la molécula puede interactuar con las porciones restantes de la proteína tipo galectinas y/o puede prolongar el enlace de la porción de azúcar a la misma.
Si bien la discusión anterior se ha dirigido principalmente a materiales terapéuticos basados en pectinas modificadas, debe entenderse que la presente descripción no está tan limitada. De acuerdo con los principios generales de la presente divulgación, se puede emplear cualquier miembro de la amplia clase de compuestos que pueda interactuar con y bloquear a las galectinas. Estos materiales, en un aspecto, comprenden materiales tipo carbohidratos, ya que dichos materiales son de baja toxicidad y exhiben una fuerte interacción con las galectinas o exhiben un fuerte efecto antiinflamatorio. Los materiales tipo pectina modificada comprenden un grupo particular de materiales tipo carbohidratos. Asimismo, se pueden emplear de forma similar análogos sintéticos y semisintéticos de los mismos tales como materiales tipo ácido poligalacturónico.
Otra clase más de materiales de la presente divulgación comprende moléculas que tienen una primera porción, que típicamente es un carbohidrato, y que es capaz de enlazarse a galectinas, unidas a una segunda porción que inactiva o modera de otro modo la actividad de una proteína. Esta segunda porción no necesita ser un carbohidrato y puede comprender un material que reticule o desnaturalice de otro modo el segmento de proteína que comprende una porción activa de la proteína tipo galectinas, o una porción activa de otra proteína que interactúa con la galectina. Dichos materiales incluyen especies activas tales como azufre u otros elementos calcógenos solos o en combinación tales como tioles, sulfhidrilos y similares. Otras especies activas pueden comprender grupos ciano, tiocianatos, agentes alquilantes, aldehídos y similares. Algunas especies activas pueden ser proteínas que incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos monoclonales.
Una dosis eficaz del compuesto de la presente invención o una composición que comprende una dosis eficaz del compuesto se puede administrar a través de una variedad de vías que incluyen la parenteral mediante una infusión intravenosa administrada como infusiones en bolo repetidas o infusión constante, inyección intradérmica, administrada por vía subcutánea como inyección en bolo repetida o infusión constante, inyección intraarticular, inhalada en una formulación adecuada o administración oral.
La cantidad administrada depende de la formulación del compuesto, la ruta de administración, etc., y generalmente se determina empíricamente en ensayos de rutina, y necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo de la diana, el huésped y la ruta de administración, etc.
"Administración" se refiere a administración oral o parenteral, que incluyen inyección e infusión intravenosa, subcutánea, tópica, transdérmica, intradérmica, transmucosa, intraperitoneal, intramuscular, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural e intraesternal.
En algunas realizaciones, las composiciones terapéuticas se pueden administrar por vía oral, por inyección intravenosa, por inyección subcutánea o por infusión.
Se puede administrar una dosis parental eficaz diariamente (en una o en dosis divididas), tres veces a la semana, dos veces a la semana o mensualmente por vía intravenosa, intradérmica, subcutánea u otras rutas según lo practique el profesional médico para administrar fármacos.
En algunas realizaciones, se puede administrar una dosis eficaz de un galacto-ramnogalacturonato en una formulación para administración oral. La formulación puede incluir métodos de alteraciones físicas del compuesto o adiciones de varios agentes que mejoran la absorción oral del polisacárido que contiene galactosa. Una dosis oral eficaz podría ser 10 veces y hasta 100 veces la cantidad de la dosis parental eficaz. Se puede administrar una dosis oral eficaz a diario, en una o en dosis divididas, o dos, tres veces por semana o mensualmente.
En algunas realizaciones, los compuestos de galacto-ramnogalacturonato descritos en el presente documento pueden coadministrarse con uno o más de otros agentes terapéuticos. En determinadas realizaciones, los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de múltiples dosis, de los compuestos de esta invención (p. ej., secuencialmente), p. ej., en diferentes programas superpuestos con la administración del compuesto de la invención. En otras realizaciones, estos agentes pueden ser parte de una única forma de dosificación, mezclados junto con los compuestos de esta invención en una única composición. En otra realización más, estos agentes pueden administrarse como una dosis separada que se administra aproximadamente al mismo tiempo que el compuesto. de la invención.
En alguna realización, el galacto-ramnogalacturonato se puede usar mezclado.
Cuando las composiciones incluyen una combinación de compuestos de galacto-ramnogalacturonato y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional pueden estar presentes en niveles de dosificación entre aproximadamente 1 y 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 5 a 95% de la dosis administrada normalmente en un régimen de monoterapia.
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede utilizar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de cisteamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o cistamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (véase la Patente de EE. UU. N° 7.994.226).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de varios compuestos antioxidantes que incluyen, pero no se limitan a, la administración parenteral u oral de composiciones que comprenden glicirricina, schisandra, ácido ascórbico, L-glutatión, silimarina, ácido lipoico y d-alfa-tocoferol (véase la Patente de EE. UU. N° 7.078.064).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de varios compuestos antioxidantes que incluyen, pero no se limitan a, la administración parenteral u oral de composiciones que comprenden una preparación de vitamina E soluble en agua, carotenoides mixtos o selenio (véase la Patente de Ee. UU. N° 6.596.762).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de administración parenteral u oral de lecitina o complejo de vitamina B (véase las Patentes de EE. UU. N° 7.018.652; 6.180.139).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede utilizar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de preparaciones de sales biliares que incluyen, pero no se limitan a, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico de otros ácidos biliares o sales de ácidos biliares naturales o sintéticos. (véase la Patente de EE. UU. N° 6.297.229).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonistas y/o agonistas inversos del receptor cannabinoide-1 (CB1) (véanse las Patentes de EE. UU. N2s. 7.999.107; 7.906.652).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de reguladores de la actividad del PPAR (receptor activado por proliferadores de peroxisomas) (véase la Patente de EE. UU. N° 7.973.030).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede utilizar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de benzotiazepina o benzotiepina representado por la siguiente fórmula que tiene un enlace tioamida y un sustituyente de amonio cuaternario (véase la Patente de EE. UU. N° 7.973.030).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un constructo antisentido de RNA para inhibir la proteína tirosina fosfatasa PTPRU (véase la Patente de EE. UU. N° 7.897.583).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de una piperidina sustituida enlazada a heteroátomos y derivados de la misma útiles como antagonistas de la histamina H3 (véase la Patente de EE. UU. N° 7.846.946).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de azaciclopentano que inhibe la estearoil-coenzima alfa delta-9 desaturasa (véase la Patente de EE. UU. N° 7.754.745).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acilamida que tiene actividad secretógena o inductora de la adiponectina (véase la Patente de EE. UU. N° 7.732.637).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede utilizar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de amonio cuaternario (véase la Patente de EE. UU. N° 7.312.208).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede utilizar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de isoflavona (véase la Patente de EE. UU. N° 6.592.910).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico macrólido (véase la Patente de EE. UU. N° 5.760.010).
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramero (también conocido como Copolímero 1, Cop-1 o Copaxone, que es comercializado por Teva Pharmaceuticals), un fármaco inmunomodulador actualmente. utilizado para tratar la esclerosis múltiple.
En algunas realizaciones, el compuesto es galacto-rarmnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de tinción, por ejemplo, pero sin limitarse a, inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como atorvastatina y simvastatina.
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y puede usarse en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de una N-acetilcisteína.
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro inhibidor de galectinas que puede inhibir proteínas únicas tipo galectina simple o un conjunto de proteínas tipo galectinas que incluyen, pero no se limitan a, pequeños inhibidores orgánicos de las galectinas, anticuerpos monoclonales, Inhibidores de RNA, pequeños péptidos enlazantes o inhibidores de proteínas.
En algunas realizaciones, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo monoclonal para inhibir la lisil oxidasa o el anticuerpo monoclonal que se enlaza al factor de crecimiento del tejido conjuntivo.
En otra realización, el compuesto es un galacto-ramnogalacturonato y se puede usar en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de proteínas pentraxinas, que incluyen, pero no se limitan a, pentraxina-2 recombinante.
En algunas realizaciones, se puede administrar una dosis eficaz de polisacárido que contiene galactosa a través de una variedad de vías que incluyen, la parenteral a través de una infusión intravenosa administrada como infusiones en bolo repetidas o como infusión constante, la inyección intradérmica, administrada por vía subcutánea como inyección en bolo repetida o como infusión constante, o la administración oral.
Una dosis parental eficaz (administrada por vía intravenosa, intraperitoneal o subcutánea) de polisacárido que contiene galactosa a un animal de experimentación está dentro del intervalo de 2 mg/kg hasta 160 mg/kg de peso corporal, o 10 mg/kg, o 30 mg/kg, o 60 mg/kg, o 90 mg/kg, o 120 mg/kg de peso corporal.
Se puede administrar una dosis parenteral eficaz (administrada por vía intravenosa, intraperitoneal o subcutánea) de polisacárido que contiene galactosa a un animal experimental tres veces por semana, dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes o como una infusión constante.
Una dosis parental eficaz (administrada intravenosa o subcutáneamente) de polisacárido que contiene galactosa a un sujeto humano está dentro del intervalo de 0,5 mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal, o 1 mg/kg, o 2 mg/kg, o 5 mg/kg, o 7,5 mg/kg, o 10 mg/kg de peso corporal, o 15 mg/kg de peso corporal.
Puede administrarse una dosis parenteral eficaz (administrada intravenosa o subcutáneamente) de polisacárido que contiene galactosa a un sujeto humano tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes o como una infusión constante.
Pueden requerirse dosis más bajas o altas que las enumeradas anteriormente. Los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, el estado o los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, la afección o los síntomas y el criterio del médico tratante.
Tras la mejora del estado de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención, si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga la condición mejorada cuando los síntomas se hayan aliviado al nivel deseado. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
En algunas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz puede evaluarse mediante un cambio de al menos un 10% en el nivel de los biomarcadores séricos de la enfermedad asociada a iNOS.
En algunas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz puede evaluarse mediante una reducción de al menos un 10% en el nivel de galectina-3 en tejido hepático o suero.
En algunas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz puede evaluarse mediante un cambio en el nivel de galectina-3 en suero.
La presente invención se describirá adicionalmente en los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos tienen únicamente fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo 1: Método de fabricación de un compuesto de galacto-ramnogalacturonato
Lo siguiente es simplemente un ejemplo ilustrativo de la producción de un polisacárido terapéutico que no pretende limitar la invención. En este caso, en esta solicitud el galacto-ramnogalacturonato producido se ha etiquetado como GR-MD-02.
Se disolvió pectina de manzana USP HM (50 kg) y se calentó en agua a 35-852C. Se añadió HCl o NaOH 1 M con el fin de ajustar el pH de la solución a un pH de 5-7 y se mezcló bien. Se continuó mezclando durante 2 horas al punto de consigna de 35-85°C. Se añadió NaOH o HCl 1 M según fuera necesario para reajustar el pH entre 5 y 7. La solución se enfrió a 30°C. A 30°C, el pH se ajustó entre 5 y 7.
Se añadió CuSO4 a la solución de pectina con pH ajustado para dar como resultado una concentración final de CuSO4 1 mM. La solución de CuSO41 mM se mezcló durante 30 minutos a una temperatura entre 10°C y 30°C.
Al final de la etapa de mezclado de CuSO4 1 mM de 30 minutos, se añadieron 50 gramos de ascorbato de sodio (la cantidad se precalibró para lograr el MW deseado) y se mezcló durante 5 a 20 minutos. Se añadió H2O2 comenzando con 0,02 y hasta 1,0 moles/kg de pectina (precalibrados para el MW de la pectina de partida inicial) y la concentración de H2O2 se mantuvo durante 4 horas (usando un ensayo cuantitativo, Sigma, St-Louis) mientras se mantenía el pH de la solución entre 4 y 7.
Se añadió NaOH 5 M a la solución para dar como resultado un pH de la solución entre 8 y 10. La solución con pH ajustado se mezcló durante 10-30 minutos. Luego se añadió HCl concentrado a la solución con pH ajustado para ajustar el pH de la solución entre 4 y 5. La solución, una vez ajustada a pH entre 4 y 5, se puede mantener mezclando durante 2 a 24 horas entre 2°C y 8°C.
A continuación, la solución se calentó a 802C durante 30-180 minutos y se añadieron 1-5 kg de un coadyuvante de filtración (Celite) a la solución, y la solución con Celite añadido se agitó durante 30 minutos y luego se filtró. Se descartaron los sólidos resultantes de la filtración.
El filtrado se concentró 1,5 - 3X al vacío, y luego se ajustó el pH entre 3 y 5. Se añadió etanol o isopropanol caliente en un 50% en peso. La mezcla se agitó 1-2 horas para precipitar el producto y luego la mezcla se filtró. El filtrado se descartó, dejando un precipitado de blanco a blanquecino.
Se añadió EtOH al 96% frío a la solución y luego se agitó la suspensión resultante durante 30 minutos. La solución se filtró y el filtrado se desechó. Se repitió la etapa de suspensión en EtOH al 96%, seguida de una filtración final y la recuperación del precipitado de color blanco a blanquecino.
Ejemplo 2: Método de tratamiento que reduce iNOS en un modelo ratón de esteatohepatitis
El modelo experimental utilizado en este ejemplo es el ratón en el que se indujo diabetes y se administró una dieta alta en grasas, modelo que se ha denominado ratones STAM. La diabetes se induce inmediatamente después del nacimiento con una sola inyección de estreptozotocina y luego, cuatro semanas después, los ratones comienzan con una dieta alta en grasas. Este es un modelo inflamatorio crónico probado en el que los ratones desarrollan consistentemente esteatohepatitis con acumulación de grasa en los hepatocitos, evidencia de toxicidad en los hepatocitos, infiltrados inflamatorios portales y lobulillares, fibrosis peri-sinusoidal, fibrosis avanzada con formación de nódulos, cirrosis y, en última instancia, carcinoma hepatocelular en un cierto porcentaje de animales.
El GR-MD-02, producido como se describió en el Ejemplo 1, se administró en una dosis de 60 mg/kg dos veces por semana por vía intravenosa durante cuatro (4) semanas comenzando en la semana 9 después del inicio del modelo hasta la semana 12.
La Figura 1A muestra que la cantidad de iNOS detectada en el tejido hepático fue elevada en los hígados de control tratados con vehículo en comparación con los animales normales y se redujo notablemente con el tratamiento con GR-MD-02. La Figura 1B muestra la cuantificación de la inmunorreactividad de iNOS que indica que el tratamiento con GR-MD-02 da como resultado una reducción estadísticamente significativa de la inmunorreactividad de INOS.
También se administró GR-MD-02, producido como se describió en el Ejemplo 1, en una dosis de 120 mg/kg, 60 mg/kg, 30 mg/kg, 10 mg/kg una vez a la semana por vía intravenosa durante seis semanas comenzando en la semana seis del modelo y terminando en la semana 12.
La Figura 2 muestra que la cantidad de iNOS detectada en el tejido hepático se elevó en los hígados de control tratados con vehículo sobre los animales normales y se redujo con el tratamiento con varias dosis de GR-MD-02 (10 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg o 120 mg/kg). La Figura 3 muestra la cuantificación de la inmunorreactividad de iNOS que indica que el tratamiento con varias dosis una vez a la semana de GR-MD-02 da como resultado una reducción de la inmunorreactividad de iNOS, con reducciones estadísticamente significativas en dosis de 30 mg/kg y 10 mg/kg una vez a la semana.
Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en el presente documento tienen únicamente fines ilustrativos y que se incluirán diversas modificaciones de cambios a la luz de los mismos dentro de la competencia de esta solicitud y del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un compuesto de galacto-ramnogalacturonato para uso en el tratamiento de psoriasis, lupus eritematoso cutáneo y sistémico, esclerosis sistémica, dermatitis o enfermedad de Parkinson, en la que el galacto-ramnogalacturonato comprende una cadena principal de residuos de ácido galacturónico (GalA) 1,4-enlazados y metil galacturonato (MeGalA) enlazada a heteropolímeros ramificados de oligómeros alternantes de residuos de ramnosa a-1,2-enlazados y GalA a-1,4-enlazados, residuos de ramnosa que portan una ramificación primaria de oligómeros de residuos 1,4-p-D-galactosa, residuos de 1,5-a-L-arabinosa, o combinaciones de los mismos.
2. La composición para uso según la reivindicación 1, en la que la composición es para administración parenteral o entérica, en donde la composición comprende un vehículo farmacéutico aceptable, y en donde una dosis eficaz de la composición da como resultado una reducción de al menos el 10% de la expresión de iNOS en un tejido afectado por una enfermedad.
3. La composición para uso según la reivindicación 1, en la que el compuesto está mezclado con un agente terapéutico.
4. La composición para uso según cualquier reivindicación anterior, en la que los residuos de 1,4-p-D-galactosa y 1,5-a-L-arabinosa están presentes en una proporción de 2:1 o 3:1.
5. La composición para uso según cualquier reivindicación precedente, en la que los residuos de 1,4-p-D-galactosa, los residuos de 1,5-a-L-arabinosa o una combinación de los mismos representan al menos el 10 por ciento en moles del total de moles de carbohidratos, opcionalmente en donde el galactoarabino-ramnogalacturonato tiene un porcentaje en moles de los residuos 1,4-p-D-Gal y 1,5-a-L-Ara que puede exceder el 10% del total de moles de carbohidratos con una relación aproximada que varía de 1:1 a 3:1, respectivamente.
6. La composición para uso según cualquier reivindicación precedente, en la que el galacto-ramnogalacturonato comprende además residuos de xilosa, glucosa, fucosa o una combinación de los mismos.
7. La composición para uso según cualquier reivindicación precedente, en la que el galacto-ramnogalacturonato tiene un peso molecular promedio que varía de 5 kDa a 55 kDa, de 2 kDa a 80 kDa, de 20 kDa a 70 kDa, de 2 kDa a 65 kDa, de 45 kDa a 65 kDa o de 2 kDa a 20 kDa.
8. La composición para uso según cualquier reivindicación precedente, en la que cuando el compuesto de galactoramnogalacturonano se utiliza en un ensayo para tratar monocitos o macrófagos estresados con una endotoxina, el ensayo da como resultado la reducción de TNF-alfa citocina de los monocitos o los macrófagos activados.
9. La composición para uso según la reivindicación 8, en la que el compuesto de galacto-ramnogalacturonano es capaz de reducir la secreción de TNF-alfa por los monocitos o los macrófagos activados en al menos un 25%.
10. La composición para uso según cualquier reivindicación precedente, en la que cuando el compuesto de galactoramnogalacturonano se utiliza para tratar células estrelladas hepáticas humanas inmortalizadas LX2 en un ensayo de viabilidad celular, el tratamiento del ensayo no da como resultado ninguna viabilidad sustancialmente menor de las células estrelladas hepáticas activadas después de la administración del compuesto galacto-ramnogalacturonano.
11. La composición para uso según la reivindicación 1, la reivindicación 2 o las reivindicaciones 4-10, en la que el galacto-ramnogalacturonato es para coadministrar con una cantidad eficaz de un agente terapéutico.
12. La composición para uso según la reivindicación 3 o la reivindicación 11, en la que el agente terapéutico es uno de cisteamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cistamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un compuesto antioxidante, lecitina, un complejo de vitamina B, preparaciones de sales biliares, un antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1), un agonista inverso del receptor cannabinoide-1 (CB1), reguladores de la actividad del receptor activado por proliferadores de peroxisomas, un compuesto de benzotiazepina o de benzotiepina, un constructo antisentido de RNA para inhibir la proteína tirosina fosfatasa PTPRU, una piperidina sustituida enlazada a heteroátomos y derivados de la misma, un derivado de azaciclopentano, un compuesto de acilamida que tiene actividad secretógena o inductora de la adiponectina, un compuesto de amonio cuaternario, acetato de glatiramero, proteínas pentraxinas, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, N-acetilcisteína, un compuesto de isoflavona, un antibiótico macrólido, un inhibidor de galectinas, un anticuerpo o cualquier combinación de los precedentes.
13. La composición para uso según la reivindicación 12, en la que: i) el compuesto antioxidante comprende una preparación de vitamina E soluble en agua, carotenoides mixtos, selenio o combinaciones de los mismos, ii) la preparación de sal biliar comprende ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico de ácidos o sales de ácidos biliares naturales, ácido quenodesoxicólico de ácidos biliares o sales de ácidos biliares sintéticos o combinaciones de los mismos, iii) la proteína pentraxina es una pentraxina-2 recombinante, iv) los inhibidores de la HMG-CoA reductasa comprenden atorvastatina, simvastatina o combinaciones de las mismos o v) el inhibidor de galectinas comprende pequeños inhibidores orgánicos de galectinas, anticuerpos monoclonales, inhibidores de RNA, pequeños péptidos enlazantes, inhibidores de proteínas o combinaciones de los mismos.
14. La composición para uso según la reivindicación 12, en la que el anticuerpo es un anticuerpo contra la lisil oxidasa o un anticuerpo contra el factor de crecimiento del tejido conjuntivo.
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