ES2849562T3

ES2849562T3 - Dispositivos de administración de fármacos

Info

Publication number: ES2849562T3
Application number: ES15726788T
Authority: ES
Inventors: Heejin Lee; Karen Daniel; Cheryl Larrivee-Elkins; Vikas Agarwal; Duc Hong Linh Ho
Original assignee: Taris Biomedical LLC
Current assignee: Taris Biomedical LLC
Priority date: 2014-05-12
Filing date: 2015-05-12
Publication date: 2021-08-19
Anticipated expiration: 2035-05-12
Also published as: US20210146013A1; WO2015175538A1; EP3838328A3; AU2020277124A1; US10933170B2; EP3142740A1; AU2015259361B2; EP3838328A2; AU2022241586A1; US11992583B2; KR20170016853A; JP2017519541A; PL3142740T3; CN106456950A; US20180140748A1; EP3142740B1; AU2015259361A1; AU2020277124B2; HUE052701T2

Abstract

Un dispositivo de administración de fármacos (100) para su inserción en el cuerpo de un paciente, el dispositivo comprendiendo: una parte de depósito de fármaco (102) que comprende una luz de depósito de fármaco limitado por una pared del depósito (108) que tiene una superficie interior; una formulación de fármaco (140) localizada en la luz del depósito de fármaco, en donde la formulación de fármaco comprende un fármaco; y una región central que no comprende el fármaco, en donde la formulación del fármaco está dispuesta entre la superficie interior de la pared del depósito y la región central, en donde el dispositivo es elásticamente deformable entre una primera forma adecuada para su inserción a través de una luz en una cavidad corporal del paciente y una segunda forma adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal, en donde la pared del depósito comprende un tubo anular con extremos opuestos (130, 132) que están sellados, y en donde la primera forma es una forma relativamente enderezada adecuada para su inserción a través de la uretra del paciente y en la vejiga del paciente, y la segunda forma es una forma de retención en espiral adecuada para retener el dispositivo dentro de la vejiga.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivos de administración de fármacos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 61/992.179.

Campo técnico

Esta divulgación se encuentra de manera general en el campo de los dispositivos de administración de fármacos para la inserción en un paciente para la liberación controlada del fármaco al paciente, en donde los dispositivos pueden ser capaces de proporcionar una liberación más completa de una carga útil de fármaco desde el dispositivo in vivo al cuerpo del paciente durante un período de tratamiento, que puede permitir que uno libere las dosis deseadas del fármaco con una carga útil total de fármaco menor.

Antecedentes

En aras de la seguridad del paciente, muchos dispositivos de administración de fármacos (por ejemplo, dispositivos de administración de fármacos implantables) se cargan con una cantidad significativa de excipientes para minimizar la cantidad de fármaco potente cargado en los dispositivos. Sin embargo, a menudo es difícil identificar un excipiente que no afecte negativamente a la estabilidad del fármaco y/o al perfil de liberación del fármaco. También puede resultar difícil mantener la homogeneidad de una mezcla de fármaco y excipiente, especialmente cuando la mezcla contiene un porcentaje más bajo del fármaco. Ejemplos de dispositivos de administración de fármacos pueden encontrarse en los documentos US-A-2007161967, US-B-8211085 o WO-A-2013170069.

En muchos dispositivos de administración de fármacos tubulares de tipo depósito actuales que dependen de la difusión del fármaco a través de una pared del depósito polimérico, los depósitos a menudo se llenan por completo con un fármaco o una mezcla de fármaco y excipiente para lograr una tasa de liberación de fármaco deseada. Sin embargo, si la tasa de liberación del fármaco es insuficiente para agotar una cantidad significativa del fármaco cargado en el depósito al final del período de tratamiento, pueden surgir varios problemas potenciales, incluyendo el vertido de la dosis, la liberación adicional del fármaco provocada por la retirada tardía del dispositivo, el desperdicio del ingrediente farmacéutico activo (API) y/o dificultad para medir la cantidad de fármaco liberado durante su uso. Estos problemas pueden afectar negativamente a la seguridad del paciente y pueden agravarse cuando los dispositivos contienen fármacos de mayor potencia.

Sería deseable, por lo tanto, proporcionar dispositivos de administración de fármacos que puedan mitigar o evitar uno o más de estos problemas potenciales. Por ejemplo, sería deseable proporcionar dispositivos y métodos que proporcionen una liberación más completa de la carga útil de un fármaco durante un período terapéutico deseado, para reducir la cantidad de fármaco requerida en el dispositivo y reducir la cantidad de fármaco no liberado (por ejemplo, desperdiciado) en el dispositivo, sin afectar negativamente las cantidades y/o tasas de fármaco liberado.

Breve resumen

La invención se define por las reivindicaciones. En un aspecto, se proporciona un dispositivo de administración de fármacos para su inserción en el cuerpo de un paciente, y el dispositivo incluye una parte de depósito de fármaco que comprende una luz de depósito de fármaco limitada por una pared del depósito que tiene una superficie interior; una formulación de fármaco localizada en la luz del depósito de fármaco, en donde la formulación de fármaco comprende un fármaco; y una región central que no comprende el fármaco, en donde la formulación del fármaco está dispuesta entre la superficie interior de la pared del depósito y la región central.

En otro aspecto, se proporciona un dispositivo de administración de fármacos para su inserción en el cuerpo de un paciente, y el dispositivo incluye una parte de depósito de fármaco que comprende una luz de depósito de fármaco limitada por paredes del depósito que comprenden un material polimérico permeable al agua; y una formulación de fármaco que comprende un fármaco y que llena sustancialmente la luz del depósito de fármaco, en donde la luz del depósito de fármaco tiene una forma de cinta de tal manera que una parte sustancial de la formulación de fármaco esté adyacente a la pared del depósito para facilitar la difusión del fármaco a través de las paredes del depósito.

En otro aspecto más, se proporciona un dispositivo de administración de fármacos para su inserción en el cuerpo de un paciente, y el dispositivo incluye una parte de depósito de fármaco que comprende una luz limitada por una pared del depósito que tiene una parte interior que incluye una superficie interior; una formulación de fármaco, que comprende un fármaco, localizada en la parte interior de la pared del depósito; y una región central en la luz que no comprende el fármaco. La parte interior de la pared del depósito puede tener la forma de una capa de recubrimiento en la que se dispersa la formulación del fármaco.

Los dispositivos, en una realización preferida, son elásticamente deformables entre una primera forma adecuada para su inserción a través de una luz en una cavidad corporal del paciente y una segunda forma adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal. Por ejemplo, la luz puede ser la uretra y la cavidad corporal puede ser la vejiga urinaria.

Breve descripción de los dibujos

Varias realizaciones pueden utilizar elementos y/o componentes distintos de los ilustrados en los dibujos, y algunos elementos y/o componentes pueden no estar presentes en varias realizaciones. Los elementos y/o componentes de las figuras no están dibujados necesariamente a escala. A lo largo de esta divulgación, dependiendo del contexto, la terminología en singular y plural puede usarse indistintamente.

La FIG. 1A es una vista en planta de una realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una región central que incluye una pluralidad de objetos estructurales, como se describe en la presente.

La FIG. 1B es una vista en sección transversal del dispositivo de administración de fármacos mostrado en la FIG.

1A, tomado a lo largo de la línea B-B.

La FIG. 2 es una vista en sección transversal de otra realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una región central que incluye un espacio vacío, como se describe en la presente.

La FIG. 3 es una vista en sección transversal de otra realización más de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una región central que incluye un objeto estructural unido a la pared del depósito, como se describe en la presente.

La FIG. 4 es una vista en sección transversal de otra realización más de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una región central que incluye un objeto estructural no unido a la pared del depósito, como se describe en la presente.

La FIG. 5 representa vistas en perspectiva de dos realizaciones de configuraciones alternativas de la región central, que comprenden una pluralidad de objetos estructurales.

La FIG. 6 es una vista en sección transversal de una realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una luz de depósito de fármaco con forma de cinta, como se describe en la presente. (Puede considerarse que la longitud de la cinta entra y sale de la página).

La FIG. 7 es una vista en sección transversal de otra realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una luz de depósito de fármaco con forma de cinta, en donde las paredes del depósito y la luz están en una configuración en espiral.

La FIG. 8 es una vista en sección transversal de otra realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una luz de depósito de fármaco con forma de cinta, en donde las paredes del depósito y la luz están en una configuración de serpentina.

La FIG. 9 es un gráfico que representa una cantidad acumulada de lidocaína liberada a lo largo del tiempo in vitro desde varias configuraciones de dispositivos, como se describe en el Ejemplo 1 a continuación.

Descripción detallada

Los dispositivos de administración de fármacos proporcionados en la presente abordan uno o más de los problemas descritos anteriormente porque los dispositivos de administración de fármacos proporcionados en la presente tienen configuraciones que controlan la localización del fármaco dentro de los dispositivos. Mediante tal posicionamiento selectivo del fármaco dentro de los dispositivos, por ejemplo colocando todo el fármaco de la carga útil del fármaco incorporado en el dispositivo en o muy cerca de una pared del depósito a través de la cual se produce la liberación del fármaco, puede necesitarse menos fármaco en el dispositivo para proporcionar una perfil de liberación dado, en comparación con algunos otros diseños de dispositivos de administración de fármacos. Tal carga útil de fármaco también puede reducir ventajosamente la cantidad de desperdicio de fármaco no liberado y/o reducir los riesgos de descarga de dosis, y también puede proporcionar beneficiosamente un dispositivo más pequeño y por lo tanto mejor tolerado desde la perspectiva del paciente en el que se implanta/inserta el dispositivo.

Los presentes dispositivos se basan generalmente en depósitos. Como se usa en la presente, el término "basado en un depósito" significa que el fármaco inicialmente está contenido en un depósito definido de un dispositivo, no en un material de matriz en el que se mezcla el fármaco. Es decir, el depósito es un recipiente, vaso o luz; no es un material de matriz. Es decir, el depósito de fármaco, que puede ser la luz central del tubo anular, está definido/unido por una pared del tubo u otra pared (o parte de la misma) del dispositivo que controla la liberación del fármaco solubilizado desde el mismo, por ejemplo, mediante difusión a través del mismo.

En un aspecto, los dispositivos proporcionados en la presente están configurados para garantizar que por lo menos la mayor parte de la formulación del fármaco dentro de los dispositivos permanezca dentro de un área próxima a la(s) pared(es) de los dispositivos a través de las cuales debe pasar el fármaco (por ejemplo, por difusión). para la liberación del fármaco del dispositivo. En otras palabras, los dispositivos están configurados ventajosamente para reducir o minimizar las distancias entre el fármaco y la superficie interior de la(s) pared(es) del dispositivo, pared(es) que definen el depósito en el que se confina inicialmente la carga útil del fármaco.

En una realización, esta configuración se consigue disponiendo una formulación de fármaco entre una pared del depósito de una luz de depósito de fármaco y una región central. La región central no contiene nada de la carga útil inicial del fármaco. La región central puede ser un espacio vacío o puede comprender una o más estructuras (objetos). En realizaciones preferidas, el fármaco está en forma sólida, como comprimidos, polvo, gránulos o una forma de dosificación anular (por ejemplo, elaborada moldeando el fármaco en una forma anular).

En otra realización, la configuración se consigue disponiendo una formulación de fármaco en una luz del depósito de fármaco con forma de cinta. La naturaleza plana de las luces del depósito de fármaco con forma de cinta asegura que la mayor parte de la formulación del fármaco permanezca dentro de un área proximal a las paredes de los dispositivos. En algunas realizaciones, la relación entre la anchura de la luz del depósito de fármaco con forma de cinta cuando se ve en sección transversal con la altura máxima de la luz del depósito de fármaco con forma de cinta cuando se ve en sección transversal es de por lo menos 4:1, como 7:1 o 10:1.

Los dispositivos de administración de fármacos también pueden incluir una parte de estructura de retención. La parte de la estructura de retención, en algunas realizaciones, incluye una luz de la estructura de retención y una estructura de retención dispuesta en la luz de la estructura de retención. Una estructura de retención de este tipo tiene típicamente la forma de un alambre elástico que tiene una forma que se bobina en ausencia de una carga de compresión.

En las FIGS. 1A-1B se muestra una realización de un dispositivo de administración de fármacos 100. El dispositivo 100 incluye una parte de depósito de fármaco 102 que puede incluir un cuerpo con forma de tubo anular 106 formado a partir de un material elastomérico. El dispositivo 100 también incluye una parte de estructura de retención 104 que incluye una pared de la parte de retención 116 que tiene una superficie interior que define una luz de la estructura de retención 110. Una estructura de retención 114 está dispuesta dentro de la luz de la estructura de retención 110. La pared de la parte de retención 116 puede estar formada integralmente con el cuerpo con forma de tubo anular 106. La estructura de retención 114 puede ser un alambre elástico formado para mantener, por ejemplo, desplazarse hacia, una forma enrollada, para que sea eficaz para mantener el dispositivo 100 en la forma superpuesta o enrollada ilustrada. El dispositivo 100 es deformable elásticamente entre una primera forma adecuada para la inserción a través de una luz corporal de un paciente en una cavidad corporal del paciente y una segunda forma adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal. En la realización ilustrada de la FIG. 1A, el dispositivo 100 está en la segunda forma, que es inducida por la estructura de retención 114 en ausencia de una carga de compresión para deformar elásticamente el dispositivo en la primera forma.

El tubo 106 incluye una pared de depósito alargada 108, cuya superficie interior define una luz de depósito de fármaco. La luz del depósito de fármaco incluye una región central que está llena con una pluralidad de objetos estructurales cilíndricos 112 y una formulación de fármaco 140 que incluye un fármaco. Los objetos estructurales 112 no contienen fármaco. La función de los objetos estructurales 112 es ocupar la región central de tal manera que la formulación de fármaco 140 se coloque junto a la pared del depósito 108. De esta manera, la formulación de fármaco 140 se coloca entre la superficie interior de la pared del depósito 108 y la región central. El tubo 106 incluye extremos opuestos 130 y 132, que pueden sellarse con estructuras de sellado 120. Una o ambas estructuras de sellado 120 pueden ser sólidas e impermeables al fármaco. Alternativamente, las estructuras de sellado 120 pueden incluir un orificio pasante definido o una apertura para la liberación del fármaco por difusión o presión osmótica, o las estructuras de sellado pueden incluir una pared permeable al fármaco para la liberación del fármaco por difusión a través de la misma. En algunas realizaciones, la liberación del fármaco in vivo se produce por difusión o presión osmótica a través de una apertura en la pared del depósito. En algunas realizaciones, la liberación del fármaco in vivo se produce por difusión a través de la pared del depósito, por ejemplo, cuando la pared del depósito está formada por lo menos en parte de silicona, poliuretano y/u otro material polimérico permeable a fármacos.

Como se muestra en la FIG. 1B, el dispositivo de administración de fármacos 100 incluye la luz del depósito de fármaco que está llena con un objeto estructural 112 en el área central, es decir, en la región central, y una formulación de fármaco 140 ocupa la región entre el objeto estructural 112 y la superficie interior de la pared del depósito 108. En la realización ilustrada, el objeto estructural 112 incluye un orificio pasante 160 a través del cual pasa una atadura 170. La atadura 170 puede usarse para asegurar los objetos estructurales juntos de una manera que no impida la deformación elástica del dispositivo. En otras realizaciones, los objetos estructurales no incluyen un orificio pasante o una atadura.

En una realización alternativa, que no se muestra, se omite la parte de la estructura de retención del dispositivo 100, y la atadura 170 se reemplaza por una estructura de retención 114, en forma de alambre elástico. De esta manera, la forma de retención del dispositivo se imparte mediante un alambre elástico en la región central de la parte del depósito de fármaco.

Los dispositivos de administración de fármacos proporcionados en la presente pueden insertarse en una luz o cavidad corporal de un paciente, como la vejiga urinaria, el útero u otro sitio luminal, para la administración local o regional de uno o más fármacos a los tejidos en el sitio. Los dispositivos de administración de fármacos proporcionados en la presente también pueden configurarse para implantación subcutánea, intramuscular, intraocular o intraperitoneal.

Dispositivos que tienen una región central

En un aspecto, los dispositivos de administración de fármaco comprenden una luz de depósito de fármaco limitada por una pared del depósito, una formulación de fármaco y una región central, en donde por lo menos una parte de la formulación de fármaco está dispuesta entre la pared del depósito y la región central. Preferiblemente, la región central es un material biocompatible e inerte.

En algunas realizaciones, la región central es esencialmente un espacio vacío. Por ejemplo, el espacio vacío puede incluir aire, uno o más de otros gases, o una combinación de los mismos. El aire u otros gases pueden ser inertes. El aire u otros gases pueden elegirse para influir en la flotabilidad de los dispositivos. El aire u otros gases pueden elegirse para influir en la cantidad de humedad en el dispositivo antes de su uso. El aire u otros gases también pueden extraerse de los dispositivos. Si el dispositivo está hecho de un material elastomérico, extraer el aire del dispositivo después de llenarlo con fármaco puede hacer que la luz del depósito de fármaco colapse, reduciendo de este modo el tamaño total y el diámetro o anchura de la sección de sección transversal del dispositivo. Esto puede resultar útil para colocar los dispositivos en un sistema de inserción similar a un catéter, especialmente cuando el dispositivo contiene múltiples luces de depósito de fármaco.

En una realización, la región central comprende un material de relleno. El material de relleno puede ser un material excipiente, que puede estar en forma de polvo.

En otra realización, la región central incluye uno o más objetos estructurales. El objeto estructural puede estar formado esencialmente por cualquier material que no reaccione o interfiera con la liberación del fármaco. Puede estar formado de materiales excipientes farmacéuticos o puede estar formado de otros materiales, como metales, polímeros, cerámicas o combinaciones de los mismos. Puede ser inerte. Puede estar formado por un material biorreabsorbible, cuya biodegradación no interfiere con la liberación del fármaco del dispositivo. El objeto estructural puede elaborarse mediante un proceso de moldeo conocido en la técnica. En una realización preferida, el objeto estructural es sustancialmente impermeable al fármaco. El objeto estructural puede recubrirse con un recubrimiento impermeable a los fármacos y/o al agua. En una realización, dicho recubrimiento comprende Parileno C.

En realizaciones, el objeto estructural puede ser sustancialmente flexible para facilitar la inserción o implantación del dispositivo como se describe en la presente.

En realizaciones, el objeto estructural puede ser esférico, elipsoidal o sustancialmente cilíndrico. El objeto estructural puede tener una forma de sección transversal que se adapte sustancialmente a la forma interna de la luz del depósito de fármaco.

En otra realización más, la región central incluye una combinación de espacio vacío y un objeto estructural. Por ejemplo, el espacio vacío puede tener una atadura que atraviesa una parte del espacio vacío.

En ciertas realizaciones, el objeto es una estructura monolítica. La longitud del objeto monolítico, en una realización, es sustancialmente la misma que la longitud de la luz del depósito de fármaco. La longitud del objeto monolítico, en otra realización, es menor que la longitud de la luz del depósito de fármaco. El objeto puede ser roscado o tener una estructura helicoidal, lo que puede facilitar la colocación del objeto en el dispositivo y/o la carga de un fármaco en la luz del depósito de fármaco. Por ejemplo, puede colocarse un fármaco en las roscas del objeto antes de que el objeto se disponga en la luz del depósito de fármaco. Como otro ejemplo, puede cargarse un polvo de fármaco suelto en la luz del depósito de fármaco, y luego puede pasarse un objeto con forma de tornillo dentro/a través del polvo en el centro de la luz del depósito de fármaco (por ejemplo, a lo largo de su eje central), compactando el polvo y desplazando el polvo hacia las paredes de la luz del depósito.

En otra realización, el dispositivo tiene una región central que incluye una pluralidad de objetos estructurales. La pluralidad de objetos, o por lo menos una parte de los mismos, pueden estar atados entre sí. La pluralidad de objetos pueden atarse entre sí mediante cualquier medio conocido en la técnica, incluyendo un cordel de un material biocompatible. La atadura puede ser un alambre metálico o una fibra polimérica, o uno o más haces de tales alambres o fibras. La pluralidad de objetos estructurales puede tener un orificio que pase a través de sus estructuras para acomodar la atadura. La atadura puede usarse para evitar que los objetos migren dentro del dispositivo de administración de fármacos. La pluralidad de objetos estructurales puede fijarse a la atadura, permitir que se deslicen libremente a lo largo de la atadura, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la pluralidad de objetos se atan de una manera que permite que la pluralidad de objetos atada forme una forma curvada para permitir la inserción, despliegue, o implantación de los dispositivos de administración de fármacos como se proporciona en la presente.

En una variación de la realización anterior (no mostrada), la atadura comprende un alambre elástico, de tal manera que la atadura funciona como una estructura de retención y posee una forma de retención enrollada, por ejemplo. Tal estructura de retención con atadura puede complementar o reemplazar la necesidad y el uso de una luz de estructura de retención y una estructura de retención separadas dispuestas en la misma.

El objeto estructural de la región central puede fijarse al luz del depósito de fármaco (es decir, la pared de la luz del depósito de fármaco) en una o más localizaciones. En realizaciones, el objeto estructural se fija a la pared del depósito a lo largo de todo o una parte del eje longitudinal de la luz del depósito de fármaco. El objeto estructural puede fijarse directamente a la pared del depósito. El objeto estructural puede incluir un reborde u otra parte sustancialmente elevada que puede fijarse directamente a la pared del depósito. Si el dispositivo incluye una pluralidad de objetos estructurales, entonces todos o una parte de la pluralidad de objetos estructurales pueden fijarse directamente a la pared del depósito. Si el dispositivo incluye una pluralidad de objetos estructurales, entonces, todos o una parte de la pluralidad de objetos estructurales pueden incluir un reborde u otra parte sustancialmente elevada que puede fijarse directamente a la pared del depósito. Si se ata una pluralidad de objetos estructurales entre sí, entonces la atadura puede fijarse a la pared del depósito y/o a un tapón de extremo, en algunas realizaciones. El objeto estructural puede fijarse a la pared del depósito por cualquier medio conocido en la técnica, incluyendo el uso de un adhesivo biocompatible, atado, recorte o sujetando o adhiriendo mecánicamente de otro modo la atadura a la pared que define la luz del depósito de fármaco o un tapón de extremo, o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el cuerpo del depósito de fármaco y el objeto estructural están hechos de los mismos materiales. En otras realizaciones, la luz del depósito de fármaco y el objeto pueden fabricarse como un material continuo, eliminando de este modo la necesidad de fijar la región central a la luz del depósito de fármaco.

En otra realización, que se ilustra en la FIG. 2, la región central consiste esencialmente de un espacio vacío. Aquí, el dispositivo de administración de fármacos 200 incluye una parte de depósito de fármaco 202 que incluye un cuerpo con forma de tubo anular 206 que tiene una pared de depósito 208 que define una luz de depósito de fármaco. La luz del depósito de fármaco se llena con una región central vacía 280 y una formulación de fármaco 240 colocada entre la región central vacía 280 y la superficie interior de la pared del depósito 208.La región central vacía puede ser evacuada y, por lo tanto, está esencialmente desprovista de materia, o la región central vacía puede contener un gas, como un gas biocompatible, sustancialmente inerte. Los ejemplos de tales gases incluyen aire, nitrógeno o un halógeno. El aire u otro gas pueden influir en la flotabilidad del dispositivo en la vejiga urinaria. Por ejemplo, el aire u otro gas puede facilitar que el dispositivo flote en la orina en la vejiga, lo que puede ayudar a la retención del dispositivo en la vejiga y/o facilitar la tolerabilidad del dispositivo en la vejiga. La formulación de fármaco 240 puede estar en forma de polvo, gránulos o unidad o unidades de dosificación sólida de forma anular. En una realización, la formulación de fármaco 240 tiene la forma de un comprimido hueco. Dicho comprimido hueco puede elaborarse mediante moldeo, como moldeo por compresión. El dispositivo 200 también incluye una parte de estructura de retención 204 que incluye una pared de la parte de retención 216 que tiene una superficie interior que define una luz de la estructura de retención 210. Una estructura de retención 214 está dispuesta dentro de la luz de la estructura de retención 210.

En la FIG. 3 se representa otra realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una región central. Aquí, el dispositivo de administración de fármaco 300 incluye una parte de depósito de fármaco 302 que incluye un cuerpo con forma de tubo anular 306 que tiene una pared de depósito 308 que define una luz de depósito de fármaco. La luz del depósito de fármaco se llena con una región central 390 y una formulación de fármaco 340. La formulación de fármaco 340 se coloca entre la región central 390 y la superficie interior de la pared del depósito 308. La región central 390 es un objeto sustancialmente cilíndrico, polimérico, monolítico que incluye un reborde 392 que se fija a una parte de la superficie interior de la pared del depósito 308 que se extiende en una dirección paralela al eje longitudinal de la luz del depósito de fármaco. La formulación de fármaco 340 puede estar en forma de polvo, gránulos o unidad o unidades de dosificación sólida con forma de C. El dispositivo 300 también incluye una parte de estructura de retención 304 que incluye una pared de la parte de retención 316 que tiene una superficie interior que define una luz de la estructura de retención 310. Una estructura de retención 314 está dispuesta dentro de la luz de la estructura de retención 310.

En una variación de la realización anterior (no mostrada), la región central está configurada para proporcionar la función de forma de retención para el dispositivo. Ese es el objeto monolítico polimérico sustancialmente cilíndrico 390 que puede estar formado de materiales apropiados y dimensionado para impartir la elasticidad requerida y la constante elástica que requiere el dispositivo y que de otro modo sería proporcionada por la parte de estructura de retención 304. En tal realización, puede omitirse la parte de estructura de retención 304. Por ejemplo, el objeto 390 puede moldearse o ajustarse térmicamente para que tenga la segunda forma, por ejemplo, una forma de retención de la vejiga.

La FIG. 4 ilustra otra realización más de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una región central particular. Aquí, el dispositivo de administración de fármacos 400 incluye una parte de depósito de fármaco 402 que incluye un cuerpo con forma de tubo anular 406 que tiene una pared del depósito 408 que define una luz del depósito de fármaco. La luz del depósito de fármaco está llena con una región central 490 y una formulación de fármaco 440. La formulación de fármaco 440 se coloca entre la región central 490 y la superficie interior de la pared del depósito 408. La región central 490 es un objeto monolítico polimérico sustancialmente cilíndrico que no está unido a la superficie interior de la pared del depósito 408 y que se extiende en una dirección paralela al eje longitudinal de la luz del depósito de fármaco. La formulación de fármaco 440 puede estar en forma de polvo, gránulos o una unidad o unidades de dosificación sólida de forma anular. El dispositivo 400 también incluye una parte de estructura de retención 404 que incluye una pared de parte de retención 416 que tiene una superficie interior que define una luz de la estructura de retención 410. Una estructura de retención 414 está dispuesta dentro de la luz de la estructura de retención 410.

En una variación de la realización anterior (no mostrada), la región central está configurada para proporcionar la función de forma de retención para el dispositivo. Ese es el objeto monolítico polimérico sustancialmente cilíndrico 490 que puede estar formado de materiales apropiados y dimensionado para impartir la elasticidad requerida y la constante de resorte que requiere el dispositivo y que de otro modo sería proporcionada por la parte de la estructura de retención 404. En tal realización, puede omitirse la retención la parte de estructura de retención 404. Por ejemplo, el objeto estructural 490 puede moldearse o ajustarse térmicamente para que tenga la segunda forma, por ejemplo, una forma de retención de vejiga.

La FIG. 5 ilustra regiones centrales alternativas que podrían ser sustituidas por la región central 490 de la FIG. 4. La región central 590 consiste de una pluralidad de objetos estructurales 591a/b/c/d, en lugar de una única estructura monolítica. La pluralidad de objetos estructurales 591a/b/c/d puede ser cilíndrica y estar alineada de extremo a extremo dentro de una luz del depósito de fármaco, libre de moverse unos con respecto a los otros de una manera limitada constreñida por la pared del depósito. La región central 592 consiste de una pluralidad de objetos estructurales 593a/b/c/d, cada uno de los cuales incluye un orificio pasante, y que están conectados por una atadura 570 que pasa a través de los orificios pasantes de los objetos. Opcionalmente, uno o ambos extremos de la atadura 570 puede fijarse a la pared del depósito y/o a uno o ambos tapones de extremo de la parte del depósito de fármaco. Como se ilustra en la FIG. 5, la región central 590 y la región central 570 incluyen cada una cuatro objetos estructurales; sin embargo, en otras realizaciones, estas regiones centrales pueden incluir más o menos de cuatro objetos. Por ejemplo, las regiones centrales 570 y 590 podrían incluir de 10 a 100, de 20 a 60 u otro número de objetos estructurales. Además, en otras realizaciones, los objetos estructurales 591 a/b/c/d y 593a/b/c/d pueden estar en forma distinta de sustancialmente cilíndrica. Al igual que con las otras realizaciones de atadura descritas anteriormente, la atadura 570 puede sustituirse por un alambre elástico que imparte una forma de retención al dispositivo de administración de fármacos.

En otra realización del dispositivo de administración de fármacos, el fármaco puede proporcionarse parcial o completamente dentro de una parte interior de la pared del depósito, al contrario de estar localizado esencialmente por completo en la parte superior de la superficie interior del material que define las paredes del depósito que rodean la luz del depósito, o entre la superficie interior y la región central. Por ejemplo, en una realización, el dispositivo de administración de fármacos incluye una parte de depósito de fármaco que comprende una luz limitada por una pared del depósito que tiene una parte interior que incluye una superficie interior; una formulación de fármaco, que comprende un fármaco, localizada en la parte interior de la pared del depósito; y una región central en la luz que no comprende el fármaco. En un caso, por ejemplo, la parte interior de la pared del depósito tiene la forma de una capa de recubrimiento en la que se dispersa la formulación del fármaco. Por ejemplo, el cuerpo del dispositivo puede incluir un tubo anular elastomérico (por ejemplo, de silicona u otro material elastomérico permeable al agua y al fármaco) y el interior del tubo puede estar recubierto con una capa delgada del mismo material elastomérico o uno diferente en el que se dispersa un fármaco. De esta manera, puede considerarse que la pared del depósito incluye una parte exterior libre de fármaco y una parte interior que incluye por lo menos parte o todo el fármaco. Esta realización aseguraría ventajosamente la carga útil del fármaco en una posición en/cerca de la pared del depósito, dejando la región central desocupada por la formulación del fármaco. El dispositivo puede ser elásticamente deformable entre una primera forma adecuada para su inserción a través de una luz en una cavidad corporal del paciente y una segunda forma adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal.

Dispositivos de administración de fármacos que tienen una luz de depósito de fármaco con forma de cinta

En otro aspecto, el dispositivo de administración de fármacos tiene una luz de depósito de fármaco no cilíndrica y paredes no cilíndricas que definen la luz del depósito, que están configuradas para colocar toda o la mayor parte de la carga útil de fármaco muy cerca de la pared o paredes que definen la luz del depósito de fármaco. En una realización preferida, el dispositivo incluye una luz de depósito de fármaco relativamente plana, o con forma de cinta, en la que se dispone una formulación de fármaco, que puede aumentar el área superficial de la pared del dispositivo que limita con la luz del depósito de fármaco para mejorar el área de superficie disponible a través de la cual el fármaco de la carga útil del fármaco puede difundirse. La luz del depósito de fármaco con forma de cinta puede verse como un canal estrecho cuando se ve en sección transversal (normal al eje longitudinal del dispositivo). Cuando se ve en sección transversal, el canal puede ser sustancialmente plano o puede tener forma de espiral, una forma de zigzag, serpentina o enrollada, u otra forma que permita que el dispositivo tenga un perfil alto para la retención del dispositivo en la vejiga u otra cavidad corporal de un paciente y un perfil bajo para permitir la inserción o implantación del dispositivo en el paciente. Los dispositivos que tienen luces de depósito de fármaco con forma de cinta pueden configurarse como el dispositivo mostrado en la FIG. 1A.

En algunas realizaciones, la proporción entre la anchura de las luces del depósito de fármaco con forma de cinta cuando se ven en sección transversal y la altura máxima de las luces del depósito de fármaco con forma de cinta cuando se ven en sección transversal es de por lo menos 4:1. En otras realizaciones, la proporción entre la longitud de las luces del depósito de fármaco con forma de cinta cuando se ven en sección transversal y la anchura máxima de las luces del depósito de fármaco con forma de cinta cuando se ven en sección transversal es de por lo menos 7:1. En realizaciones adicionales, la proporción entre la longitud de las luces del depósito de fármaco con forma de cinta cuando se ven en sección transversal y la anchura máxima de las luces del depósito de fármaco con forma de cinta cuando se ven en sección transversal es de por lo menos 10:1.

En la FIG. 6 se presenta una realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una luz de depósito de fármaco con forma de cinta. El dispositivo de administración de fármacos 600 tiene una parte de depósito de fármaco 602 que tiene una parte de cuerpo alargada que incluye una luz de depósito de fármaco con forma de cinta 605. La luz 605 se define por y dentro de las paredes del depósito 608, y la luz 605 se llena sustancialmente o completamente con una formulación de fármaco 640. Las paredes del depósito 608 incluyen paredes laterales largas opuestas 651a y 651b que están conectadas (y típicamente formadas integralmente con) paredes laterales cortas opuestas 653a y 653b. La pares lateral corta 653b, en la realización ilustrada, es más gruesa que la pared lateral corta 653a e incluye una luz de la estructura de retención 610 en la que está dispuesta la estructura de retención 614. En realizaciones preferidas, las dimensiones de las paredes laterales son tales que la proporción de la anchura máxima W de la luz del depósito de fármaco con forma de cinta 605 (cuando se ve como en la FIG. 6) con la altura máxima H de las luces del depósito de fármaco con forma de cinta 605 (cuando se ve como en la FlG. 6) es por lo menos de 4:1. En ciertas otras realizaciones preferidas, la proporción W:H es de por lo menos 7:1 o por lo menos 10:1, para localizar de este modo la carga útil completa de la formulación de fármaco 640 sustancialmente cerca de las paredes del depósito.

En la FlG. 7 se representa otra realización de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una luz de depósito de fármaco con forma de cinta. El dispositivo de administración de fármacos 700 tiene una parte de depósito de fármaco 702 que tiene una parte de cuerpo alargada que incluye una luz de depósito de fármaco 705. La luz del depósito de fármaco tiene forma de cinta y la luz con forma de cinta (así como las paredes del depósito que la definen) está en una forma de espiral general. La luz 705 está definida por y dentro de las paredes del depósito 708, y la luz 705 está sustancial o completamente llena con una formulación de fármaco 740. El dispositivo de administración de fármaco 700 también incluye una parte de estructura de retención 704 que incluye una pared de retención 716 que tiene una superficie interior que define una luz de la estructura de retención 710. Una estructura de retención 714 está dispuesta dentro de la luz de la estructura de retención 710.

En la FlG. 8 se representa otra realización más de un dispositivo de administración de fármacos que tiene una luz de depósito de fármaco con forma de cinta. El dispositivo de administración de fármacos 800 tiene una parte de depósito de fármaco 802 que tiene una parte de cuerpo alargada que incluye una luz del depósito de fármaco con forma de cinta 805. La luz 805 está definida por y dentro de las paredes del depósito 808, y la luz 805 está sustancial o completamente llena de una formulación de fármaco 840. La luz del depósito de fármaco tiene forma de cinta y la luz con forma de cinta (así como las paredes del depósito que la definen) tiene una forma global de serpentina. Las paredes del depósito 808 incluyen paredes laterales largas opuestas 851a y 851b que están conectadas a (y típicamente formadas integralmente con) paredes laterales cortas opuestas 853a y 853b. La pared lateral corta 853b, en la realización ilustrada, es más gruesa que la pared lateral corta 853a e incluye una luz de la estructura de retención 810 en la que está dispuesta la estructura de retención 814.

En una realización, los dispositivos de administración de fármacos que tienen una luz de depósito de fármaco con forma de cinta tienen una única luz de depósito de fármaco con forma de cinta. En otras realizaciones, los dispositivos de administración de fármacos que tienen una luz de depósito de fármaco con forma de cinta pueden tener dos o más luces de depósito de fármaco con forma de cinta. Sin desear limitarse a ninguna teoría particular, se cree que el uso de múltiples luces de depósito de fármaco con forma de cinta en un solo dispositivo puede ser útil para lograr una distribución relativamente uniforme de la formulación de fármaco en polvo a lo largo de la longitud de las luces del depósito de fármaco. Por ejemplo, un único dispositivo de administración de fármacos que tiene una luz de depósito de fármaco con forma de cinta puede contener 40 mg de una formulación de fármaco en polvo dispersa en una luz de depósito de fármaco de 15 cm de largo. Alternativamente, un único dispositivo de administración de fármacos que también contiene 40 mg de un fármaco en polvo puede incluir cuatro luces de depósito de fármaco con forma de cinta, cada una conteniendo 10 mg de formulación de fármaco en polvo y teniendo una longitud de 15/4 cm.

Parte del depósito de fármaco

La parte de depósito de fármaco incluye la parte del dispositivo que forma por lo menos una luz del depósito de fármaco. En realizaciones, la parte del depósito de fármaco incluye por lo menos una pared del depósito que define la luz del depósito de fármaco. Una formulación de fármaco está contenida dentro de la luz del depósito de fármaco. La luz del depósito de fármaco puede comprender un tubo elástico. El tubo, cuando se ve en sección transversal, puede ser cilíndrico, sustancialmente cilíndrico, no cilíndrico o con forma de cinta. El tubo de una luz del depósito de fármaco puede ser sustancialmente lineal y en algunos casos puede ser sustancialmente cilíndrico con una sección transversal circular, aunque pueden usarse formas cuadradas, triangulares, hexagonales y otras secciones transversales poligonales, entre otras.

En realizaciones, el tubo elástico es un tubo polimérico, como un tubo de silicona o un tubo de poliuretano, o un tubo que comprende una combinación de diferentes materiales poliméricos biocompatibles y permeables al agua, como diferentes poliuretanos. En una realización, la luz del depósito de fármaco del dispositivo está definida por un tubo anular elástico alargado.

El grosor de la pared del tubo puede determinarse basándose en las propiedades mecánicas y la permeabilidad al agua y/o al fármaco del material del tubo. Por ejemplo, los diseños en los que la pared de un tubo es demasiado delgada pueden no tener suficiente integridad mecánica, mientras que un diseño en el que la pared de un tubo es demasiado gruesa puede experimentar un tiempo de inducción indeseablemente largo para la liberación inicial del fármaco desde el dispositivo.

El grosor y la resistencia de ciertas partes de la parte del depósito de fármaco también pueden seleccionarse para mantener la forma de retención cuando el dispositivo no incluye una estructura de retención. Por ejemplo, la parte de depósito de fármaco puede incluir una "estructura principal" que mantiene el dispositivo en su forma de retención. La "estructura principal" puede ser una sección más gruesa y/o más fuerte del material a partir del cual se forma la parte de depósito de fármaco. La "estructura principal" puede atravesar la longitud de la parte del depósito de fármaco, ya sea de forma lineal, en espiral o tortuosa.

La luz del depósito de fármaco puede formarse a partir de un material elastomérico, que puede permitir deformar elásticamente el dispositivo para su inserción en un paciente, por ejemplo, durante su despliegue a través de un instrumento de despliegue tal como un cistoscopio o catéter. Por ejemplo, el tubo puede deformarse elásticamente junto con la estructura de retención para la implantación intravesical.

En una realización preferida, la luz del depósito de fármaco se forma a partir de un material que es elastomérico y permeable al agua. Un material que es elastomérico y permeable al agua es la silicona. Otro material es el Tecophilic, aunque pueden usarse otros materiales biocompatibles.

La parte del depósito de fármaco puede estar hecha de materiales que sean biodegradables, no biodegradables o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el dispositivo no incluye una estructura de retención, y la parte de depósito de fármaco es capaz de impartir una forma de retención al dispositivo. En una realización particular, la parte de depósito de fármaco está formada con un material que se trata o altera de tal manera que el dispositivo sea deformable entre una forma de retención y una forma de despliegue. Por ejemplo, el material usado para formar la parte de depósito de fármaco puede "memorizar" y asumir espontáneamente la forma relativamente expandida tras la aplicación de calor al dispositivo, como cuando se expone a temperaturas corporales tras introducirse en la vejiga. En algunos casos, el calentamiento puede hacer que por lo menos una parte del material polimérico se reticule de tal manera que el dispositivo sea capaz de retener la forma de retención tras desplegarse en la vejiga.

Los extremos del tubo están generalmente sellados para limitar el escape del fármaco, como con una estructura de sellado u otros medios de sellado. La estructura de sellado puede tener cualquier forma adecuada para tapar o cerrar el extremo del tubo, como un cilindro o una bola. En algunas realizaciones, la estructura de sellado puede tener un diámetro más grande que el diámetro interior del tubo, de tal manera que el tubo se estira para ajustarse perfectamente alrededor de la estructura de sellado, cerrando el tubo y reteniendo la estructura de sellado en su lugar. La estructura de sellado puede estar formada por material biocompatible, que incluye un metal como acero inoxidable, un polímero como silicona, una cerámica, zafiro o adhesivo, entre otros o combinaciones de los mismos. El material puede ser biodegradable o bioerosionable. También puede cargarse un adhesivo de silicona de grado médico u otro adhesivo en el tubo de una forma viable y luego puede curarse dentro del tubo para sellar el extremo.

En algunas realizaciones, la parte de depósito de fármaco puede tener múltiples depósitos de fármaco. Cada depósito puede estar definido por una parte de la superficie interior del tubo y por lo menos una división. Los múltiples depósitos pueden permitir la segregación de dos o más fármacos diferentes en distintos depósitos, o administrar un único fármaco desde diferentes depósitos a diferentes tasas o momentos después del despliegue en el paciente.

En una realización, el volumen total del depósito (o depósitos combinados) y la región central es suficiente para contener todo el fármaco necesario para la administración local durante el transcurso de un único tratamiento, reduciendo el número de procedimientos necesarios para tratar una afección particular.

En una realización preferida, el dispositivo funciona esencialmente por difusión del fármaco desde el depósito de fármaco a través de (i) una o más aperturas discretas formadas en la pared del depósito, o a través de poros pasantes formados en una pared del depósito porosa; (ii) a través de la propia pared del depósito (no porosa), que puede ser permeable al fármaco; o (iii) una combinación de los mismos. En realizaciones en las que la difusión se produce a través de la pared, las aperturas o los poros pasantes pueden no estar incluidos.

En otra realización, el dispositivo puede estar adaptado para funcionar mediante presión osmótica, por ejemplo, como una bomba osmótica. En otra realización más, el dispositivo puede funcionar mediante una combinación de ósmosis y difusión.

Parte de estructura de retención

Los dispositivos de administración de fármacos, en algunas realizaciones, tienen una estructura deformable entre una forma de retención y una forma de perfil bajo para su despliegue, implantación o inserción. Las estructuras de retención adecuadas y las configuraciones para la tolerabilidad intravesical se describen en la Patente de Estados Unidos 8.679.094 de Cima et al.

El dispositivo de administración de fármacos puede incluir una parte de estructura de retención. La parte de estructura de retención está asociada con la parte de depósito de fármaco y permite retener la parte de depósito de fármaco en el cuerpo, como en la vejiga. La parte de la estructura de retención puede incluir una estructura de retención que puede manejarse para impartir una forma de retención a la estructura del dispositivo, y es deformable entre una forma relativamente expandida y una forma de perfil relativamente más bajo.

Por ejemplo, la estructura de retención puede asumir de manera natural la forma relativamente expandida, puede manipularse en la forma de perfil relativamente más bajo para su inserción en el cuerpo, y puede volver espontáneamente a la forma relativamente expandida tras la inserción en el cuerpo. La estructura de retención en la forma relativamente expandida puede moldearse para su retención en una cavidad corporal, y la estructura de retención en la forma de perfil relativamente más bajo puede moldearse para su inserción en el cuerpo a través del canal de trabajo de un instrumento de despliegue como un catéter o cistoscopio. Para lograr tal resultado, la estructura de retención puede tener un límite elástico, un módulo y/o una constante de resorte seleccionados para impedir que el dispositivo adopte la forma de perfil relativamente más bajo una vez implantado, insertado o desplegado. Tal configuración puede limitar o prevenir la expulsión accidental del dispositivo del cuerpo bajo las fuerzas esperadas. Por ejemplo, el dispositivo puede ser retenido en la vejiga durante la micción o la contracción del músculo detrusor.

En realizaciones, el cuerpo del dispositivo puede incluir una luz de la estructura de retención, con la estructura de retención colocada en la luz de la estructura de retención.

En una realización preferida, la estructura de retención incluye o consiste de un alambre elástico. Por ejemplo, en la realización mostrada en las FIGS. 1A-1B, la estructura de retención 114 puede ser un alambre elástico formado a partir de una aleación superelástica, como nitinol. Por tanto, la pared de la parte de retención, que rodea la estructura de retención, puede formarse a partir de un material polimérico, como silicona. En otras realizaciones, la estructura de retención puede ser un alambre elástico formado a partir de un elastómero de módulo relativamente bajo. Los ejemplos de elastómeros de módulo bajo incluyen poliuretano, silicona, elastómero termoplástico estirénico y poli(sebacato de glicerol) (PGS). El alambre elástico puede recubrirse con un polímero biocompatible, como un recubrimiento formado a partir de uno o más de silicona, poliuretano, elastómero termoplástico estirénico, Silitek, Tecoflex, C-flex y Percuflex.

En realizaciones en las que la estructura de retención comprende un material con memoria de forma, el material usado para formar la estructura puede "memorizar" y asumir espontáneamente la forma relativamente expandida tras la aplicación de calor al dispositivo, como cuando se expone a temperaturas corporales tras introducirse en la vejiga.

Cuando la estructura de retención tiene una forma relativamente expandida, como la forma enrollada mostrada en la FIG. 1A, el dispositivo puede ocupar un espacio que tiene dimensiones adecuadas para impedir la expulsión desde la vejiga. Cuando la estructura de retención está en la forma de perfil relativamente más bajo, el dispositivo puede ocupar un área adecuada para la inserción en el cuerpo, como a través del canal de trabajo de un instrumento de despliegue. Las propiedades del alambre elástico hacen que el dispositivo funcione como un resorte, deformándose en respuesta a una carga de compresión pero volviendo espontáneamente a su forma inicial una vez que se quita la carga.

La estructura de retención puede tener una forma que tenga una constante de resorte suficientemente alta para retener el dispositivo dentro de una cavidad corporal, como la vejiga. Puede usarse un material de módulo alto o un material de módulo bajo. Especialmente cuando se usa un material de módulo bajo, la estructura de retención puede tener un diámetro y/o forma que proporcionen una constante elástica sin la cual la estructura se deformaría significativamente bajo las fuerzas de la micción. Por ejemplo, la estructura de retención puede incluir uno o más devanados, bobinas, espirales o combinaciones de los mismos, diseñados específicamente para lograr una constante de resorte deseable, como una constante de resorte en el intervalo de aproximadamente 3 N/m a aproximadamente 60 N/m, o más particularmente, en el intervalo de aproximadamente 3,6 N/m a aproximadamente 3,8 N/m. Tal constante de resorte puede lograrse mediante una o más de las técnicas siguientes: aumentando el diámetro del alambre elástico usado para formar la estructura, aumentando la curvatura de uno o más devanados del alambre elástico, y añadiendo devanados adicionales al alambre elástico. Los devanados, bobinas o espirales de la estructura pueden tener una serie de configuraciones. Por ejemplo, la estructura puede tener una configuración rizada que comprende uno o más lazos, rizos o subcírculos. Los extremos del alambre elástico pueden adaptarse para evitar la irritación del tejido y la formación de cicatrices, por ejemplo, siendo blandos, romos, estando dirigidos hacia adentro, unidos entre sí o una combinación de los mismos.

Una estructura de retención que asume una forma de pretzel puede ser relativamente resistente a las fuerzas de compresión. La forma de pretzel comprende esencialmente dos subcírculos, cada uno con su propio arco más pequeño y compartiendo un arco común más grande. Cuando la forma de pretzel se comprime por primera vez, el arco más grande absorbe la mayor parte de la fuerza de compresión y comienza a deformarse, pero con la compresión continua, los arcos más pequeños se superponen y, posteriormente, los tres arcos resisten la fuerza de compresión. La resistencia a la compresión del dispositivo en su conjunto aumenta una vez que los dos subcírculos se superponen, impidiendo el colapso y la evacuación del dispositivo a medida que la vejiga se contrae durante la micción. La parte de la estructura de retención puede deformarse elásticamente en la forma lineal para su despliegue a través de un instrumento de despliegue.

Formulación de fármacos

La formulación de fármaco puede incluir esencialmente cualquier agente terapéutico, profiláctico o de diagnóstico, como uno que sería útil para administrar local o regionalmente en un sitio de tejido deseado. Por ejemplo, el sitio del tejido puede incluir la vejiga urinaria, la próstata, etc.

La formulación del fármaco puede consistir únicamente del fármaco, o pueden incluirse uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, el término "fármaco" con referencia a cualquier fármaco específico descrito en la presente incluye sus formas alternativas como formas de sal, formas de ácido libre, formas de base libre e hidratos. El fármaco puede ser un fármaco de molécula pequeña o uno biológico. La droga puede ser un metabolito. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica y pueden incluir lubricantes, modificadores de la viscosidad, agentes tensioactivos, agentes osmóticos, diluyentes y otros ingredientes no activos de la formulación destinados a facilitar la manipulación, estabilidad, capacidad de dispersión, humectabilidad y/o cinética de liberación del fármaco.

En una realización, la formulación de fármaco está en forma sólida o semisólida para reducir el volumen total de la formulación de fármaco y reducir de este modo el tamaño del dispositivo, facilitando la implantación, inserción o despliegue. La forma semisólida puede ser, por ejemplo, una emulsión o suspensión; un gel o una pasta. En muchas realizaciones, la formulación de fármaco incluye deseablemente una cantidad mínima o nula de excipiente por las mismas razones de minimización del volumen/tamaño.

En algunas realizaciones, el fármaco es un fármaco de alta solubilidad. Como se usa en la presente, el término "alta solubilidad" se refiere a un fármaco que tiene una solubilidad superior a aproximadamente 10 mg/ml de agua a 37° C. En otras realizaciones, el fármaco es un fármaco de baja solubilidad. Como se usa en la presente, el término "baja solubilidad" se refiere a un fármaco que tiene una solubilidad de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml de agua a 37° C. La solubilidad del fármaco puede verse afectada por lo menos en parte por su forma. Por ejemplo, un fármaco en forma de sal soluble en agua puede tener una alta solubilidad, mientras que el mismo fármaco en forma de base puede tener una baja solubilidad. Un ejemplo es la lidocaína, que tiene una alta solubilidad de aproximadamente 680 mg/ml cuando está en forma de clorhidrato de lidocaína monohidrato, una sal soluble en agua, pero tiene una baja solubilidad de aproximadamente 8 mg/ml cuando está en forma de base de lidocaína.

Los fármacos de alta solubilidad pueden ser adecuados para su liberación debido a un gradiente de presión osmótica, como a través de una o más aperturas o poros pasantes a través de la pared del dispositivo, mientras que los fármacos de baja solubilidad pueden ser adecuados para su liberación por difusión, como directamente a través de la pared del dispositivo o a través de una o más aperturas o poros pasantes en la pared del dispositivo. Por ejemplo, la base de lidocaína puede liberarse mediante difusión a través de una pared de silicona sin una apertura. Por tanto, el fármaco puede formularse para que tenga una solubilidad alta o baja dependiendo del modo de liberación pretendido. En una realización, el fármaco se formula para mejorar su solubilidad aparente en el entorno de su uso, como su solubilidad aparente en orina dentro de la vejiga.

En una realización, los dispositivos proporcionan alivio del dolor al paciente. Pueden usarse una variedad de agentes anestésicos, agentes analgésicos y combinaciones de los mismos. En realizaciones, el dispositivo administra uno o más agentes anestésicos. El agente anestésico puede ser un análogo de la cocaína. En realizaciones, el agente anestésico es una aminoamida, un aminoéster o combinaciones de los mismos. Los ejemplos representativos de aminoamidas o anestésicos de clase amida incluyen articaína, bupivacaína, carticaína, cinchocaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, ropivacaína y trimecaína. Ejemplos representativos de aminoésteres o anestésicos de clase éster incluyen amilocaína, benzocaína, butacaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína, hexilcaína, larocaína, meprilcaína, metabutoxicaína, ortocaína, piperocaína, procaína, proparacaína, propoxicaína, proximetacaína, risocaína y tetracaína. Estos anestésicos son típicamente bases débiles y pueden formularse como una sal, como una sal de clorhidrato, para hacerlos solubles en agua, aunque los anestésicos también pueden usarse en forma de base libre o hidrato. También pueden usarse otros anestésicos, como la lontocaína. El fármaco también puede ser un compuesto antimuscarínico que presente un efecto anestésico, como la oxibutinina o la propiverina. El fármaco también puede incluir otros fármacos descritos en la presente, solos o en combinación con un agente anestésico.

En ciertas realizaciones, el agente analgésico incluye un opioide. Los ejemplos representativos de agonistas opioides incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromuro, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isomedona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, propidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Se contemplan otros fármacos opioides, como mu, kappa, delta y agonistas de los receptores opioides de nocicepción.

Ejemplos representativos de otros agentes analgésicos adecuados incluyen agentes como alcohol salicílico, clorhidrato de fenazopiridina, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, flufenisal, ibuprofeno, indoprofeno, indometacina, naproxeno.

En ciertas realizaciones, el dispositivo de administración de fármacos se usa para tratar afecciones inflamatorias como cistitis intersticial, cistitis por radiación, síndrome de vejiga dolorosa, prostatitis, uretritis, dolor posquirúrgico y cálculos renales. Los ejemplos no limitativos de fármacos específicos para estas afecciones incluyen lidocaína, glicosaminoglicanos (por ejemplo, condroitín sulfato, sulodexido), pentosano polisulfato sódico (PPS), dimetilsulfóxido (DMSO), oxibutinina, mitomicina C, heparina, flavoxato, ketorolaco o una combinación de los mismos. Para los cálculos renales, pueden seleccionarse los fármacos para tratar el dolor y/o promover la disolución de cálculos renales.

Otros ejemplos no limitativos de fármacos que pueden usarse en el tratamiento de CI incluyen antagonistas de anticuerpos monoclonales (MAB) del factor de crecimiento nervioso, como Tanezumab, y moduladores alfa-2-delta de los canales de calcio, como PD-299685 o gabepentina.

Otros tratamientos del cáncer intravesical incluyen moléculas pequeñas, como Apaziquona, adriamicina, AD-32, doxorrubicina, doxetaxel, epirrubicina, gemcitabina, HTI-286 (análogo de hemiasterlina), idarrubicina, ácido ylinolénico, mitozantrona, meglumina y tiotepa; moléculas grandes como macrófagos activados, células T activadas, EGF-dextrano, HPC-doxorrubicina, IL-12, IFN-a2b, IFN-y, a-lactalbúmina, adenovector p53, TNFa; combinaciones como epirrubicina BCG, IFN farmarubicina, doxorrubicina 5-FU (oral), BCG IFN y toxina pertussis cistectomía; células activadas como macrófagos y células T; infusiones intravesicales como IL-2 y doxorrubicina; quimiosensibilizadores como BCG antifirinolíticos (ácido parametilbenzoico o ácido aminocaproico) y doxorrubicina verapimil; agentes de diagnóstico/imagenología como hexilaminolevulinato, ácido 5-aminolevulínico, yododexiuridina, HMFG1 Mab Tc99m; y agentes para la gestión de la toxicidad local, como formalina (cistitis hemorrágica).

En una realización, el dispositivo de administración de fármacos se usa en asociación con la colocación de una endoprótesis ureteral, como para tratar el dolor, la urgencia urinaria o la frecuencia urinaria resultante de la colocación de una endoprótesis ureteral. Los ejemplos no limitativos de fármacos específicos para dicho tratamiento incluyen antimuscarínicos, betabloqueantes, narcóticos y fenazopiridina, entre otros.

El dispositivo de administración de fármacos puede usarse, por ejemplo, para tratar la incontinencia, la frecuencia o la urgencia urinarias, incluyendo la incontinencia de urgencia y la incontinencia neurogénica, así como la trigonitis. Los fármacos que pueden usarse incluyen agentes anticolinérgicos, agentes antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, agonistas de p-2, alfa adrenérgicos, anticonvulsivos, inhibidores de la captación de norepinefrina, inhibidores de la captación de serotonina, bloqueadores de los canales de calcio, abridores de los canales de potasio y relajantes musculares. Ejemplos representativos de fármacos adecuados para el tratamiento de la incontinencia incluyen oxibutinina, S-oxibutitina, emepronio, verapamilo, imipramina, flavoxato, atropina, propantelina, tolterodina, rociverina, clenbuterol, darifenacina, terodilina, trospio, hiosciamina, propiverina, desmopresina, vamicamida, bromuro de clidinio, diciclomina HCl, éster aminoalcohol de glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de mepenzolato, bromuro de metscopolamina, bromhidrato de escopolamina, bromuro de iotropio, fumarato de fesoterodina, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japón), lanperisona (Nippon Kayaku Co., Japón), inaperisona, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japón/Italia), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japón), Z D-6169 (Zeneca Co., Reino Unido) y yoduro de estilonio.

En otra realización, el dispositivo de administración de fármacos se usa para tratar el cáncer del tracto urinario, como el cáncer de vejiga y el cáncer de próstata. Los fármacos que pueden usarse incluyen agentes antiproliferativos, agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos o una combinación de los mismos. Ejemplos representativos de fármacos que pueden ser adecuados para el tratamiento del cáncer del tracto urinario incluyen la vacuna de Bacillus Calmette Guerin (BCG), cisplatino, doxorrubicina, valrubicina, gemcitabina, complejo de ADN y pared celular micobacteriana (MCC), metotrexato, vinblastina, tiotepa, mitomicina, fluorouracilo, leuprolida, dietilestilbestrol, estramustina, acetato de megestrol, ciproterona, flutamida, moduladores selectivos del receptor de estrógeno (es decir, un SERM, como tamoxifeno), toxinas botulínicas y ciclofosfamida. El fármaco puede ser biológico y puede comprender un anticuerpo monoclonal, un inhibidor de TNF, una anti-leucina o similar. El fármaco también puede ser un inmunomodulador, como un agonista de TLR, incluyendo imiquimod u otro agonista de TLR7. El fármaco también puede ser un inhibidor de la quinasa, como un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3), un inhibidor de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K) o un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), entre otros o combinaciones de los mismos. Otros ejemplos incluyen celecoxib, erolotinib, gefitinib, paclitaxel, polifenón E, valrubicina, neocarzinostatina, apaziquona, belinostat, ingenol mebutato, urocidina (MCC), proxinium (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics), hemocianina de lapa californiana, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), ácido urocánico, OGX 427 (OncoGenex) y SCH 721015 (Schering-Plough). El tratamiento con fármacos puede acoplarse con una terapia de radiación o quirúrgica convencionales dirigida al tejido canceroso.

En otra realización, el dispositivo de administración de fármacos se usa para tratar infecciones que implican la vejiga, la próstata y la uretra. Pueden administrarse antibióticos, agentes antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoarios, antisépticos, antivirales y otros agentes antiinfecciosos para el tratamiento de tales infecciones. Ejemplos representativos de fármacos para el tratamiento de infecciones incluyen mitomicina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, metanamina, nitrofurantoína, ampicilina, amoxicilina, nafcilina, trimetoprim, sulfonamidas, trimetoprimsulfametoxazol, eritromicina, doxiciclina, metronidazol, tetraciclina, kanamicina, penicilinas, cefalosporinas y aminoglucósidos.

En otras realizaciones, el dispositivo de administración de fármacos se usa para tratar la fibrosis de un sitio genitourinario, como la vejiga o el útero. Los ejemplos representativos de fármacos para el tratamiento de los fibromas incluyen pentoxfilina (análogo de xantina), antiTNF, agentes antiTGF, análogos de GnRH, progestinas exógenas, antiprogestinas, moduladores selectivos del receptor de estrógenos, danazol y AINE.

El dispositivo de administración de fármacos también puede usarse para tratar la vejiga neurogénica. Los ejemplos representativos de fármacos para el tratamiento de vejiga neurogénica incluyen analgésicos o anestésicos como lidocaína, bupivacaína, mepivacaína, prilocaína, articaína y ropivacaína; anticolinérgicos; antimuscarínicos como oxibutinina o propiverina; un vainilloide, como capsaicina o resiniferatoxina; antimuscarínicos como los que actúan sobre el receptor muscarínico de acetilcolina M3 (mAChR); antiespasmódicos, incluyendo agonistas de GABA^bcomo el baclofeno; toxinas botulínicas; capsaicinas; antagonistas alfa-adrenérgicos; anticonvulsivos; inhibidores de la recaptación de serotonina como amitriptilina; y antagonistas del factor de crecimiento nervioso. En varias realizaciones, el fármaco puede ser uno que actúa sobre las aferentes de la vejiga o uno que actúa sobre la transmisión colinérgica eferente, como se describe en Reitz et al., Spinal Cord 42:267-72 (2004).

En una realización, el fármaco se selecciona de los conocidos para el tratamiento de la incontinencia debida a hiperactividad neurológica del detrusor y/o detrusor de baja adaptabilidad. Ejemplos de estos tipos de fármacos incluyen fármacos relajantes de la vejiga (por ejemplo, oxibutinina (agente antimuscarínico con una actividad relajante muscular y actividad anestésica local pronunciadas), antidepresivos de propiverina, impratroprio, tiotropio, trospio, terodilina, tolterodina, propantelina, oxifenciclimina, flavoxato y triciclimina; fármacos para bloquear los nervios que inervan la vejiga y la uretra (por ejemplo, vainilloides (capsaicina, resiniferatoxina), toxina botulínica A); o fármacos que modulan la fuerza de contracción del detrusor, reflejo de micción, disinergia del esfínter detrusor (por ejemplo, agonistas de GABAb (baclofeno), benzodiazapinas). En otra realización, el fármaco se selecciona entre los conocidos para el tratamiento de la incontinencia debida a una deficiencia neurológica del esfínter. Ejemplos de estos medicamentos incluyen agonistas alfa adrenérgicos, estrógenos, agonistas beta adrenérgicos, antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina). En otra realización más, el fármaco se selecciona de los conocidos por facilitar el vaciado de la vejiga (por ejemplo, antagonistas alfa adrenérgicos (fentolamina) o colinérgicos). En otra realización más, el fármaco se selecciona entre fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, diciclomina), bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, verapamilo), alcaloides de tropano (por ejemplo, atropina, escopolamina), nociceptina/orfanina Fq y betanecol (por ejemplo, agonista muscarínico m3, éster de colina).

En una realización, la formulación del fármaco está en forma sólida. Por ejemplo, la formulación de fármaco se forma en un polvo, gránulos o unidades sólidas de fármaco que se cargan en la parte de depósito de fármaco. Cada una de las unidades de fármaco es un objeto sólido y discreto que conserva sustancialmente una forma impartida selectivamente (en las condiciones de temperatura y presión a las que normalmente estará expuesto el dispositivo de administración durante el ensamblaje, almacenamiento y manipulación antes de la implantación, inserción o despliegue). Las unidades de fármaco pueden estar en forma de polvo, comprimidos, gránulos o perlas, aunque son posibles otras configuraciones.

Los comprimidos de fármaco pueden elaborarse mediante un proceso de formación de comprimidos por compresión directa, un proceso de moldeo u otros procesos conocidos en la técnica farmacéutica. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse con uno o más materiales conocidos en la técnica para proteger los comprimidos contra la exposición destructiva al oxígeno o la humedad durante la manipulación de los comprimidos, el montaje del dispositivo y el almacenamiento; para facilitar la carga del dispositivo; por estética; o para facilitar, retardar o controlar de otro modo la disolución in vivo y las características de liberación del fármaco.

La formulación del fármaco puede incluir un contenido de fármaco y un contenido de excipiente. Por ejemplo, el contenido de fármaco puede incluir uno o más ingredientes farmacéuticos activos (API), mientras que el contenido de excipiente incluye uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Los ejemplos representativos de tales excipientes incluyen ingredientes como aglutinantes, lubricantes, deslizantes, disgregantes, colorantes, rellenos o diluyentes, recubrimientos y conservantes, así como otros ingredientes para facilitar la fabricación, almacenamiento o administración de la formulación del fármaco.

Para maximizar la cantidad de fármaco que puede almacenarse y liberarse de un dispositivo de administración de fármacos dado de un tamaño seleccionado (pequeño), la formulación del fármaco comprende preferiblemente una fracción de alto peso de fármaco o API, con una fracción de peso reducido o bajo de excipientes que se requieran para la fabricación y el montaje del dispositivo y las consideraciones de uso. Para los propósitos de esta divulgación, términos como "fracción en peso", "porcentaje en peso" y "porcentaje en peso" con referencia al fármaco o API, se refieren al fármaco o API en la forma empleada, como en forma de sal, forma de ácido libre, forma de base libre o forma de hidrato. Por ejemplo, un comprimido de fármaco que tiene un 90% en peso de un fármaco en forma de sal puede incluir menos del 90% en peso de ese fármaco en forma de base libre.

En una realización, la formulación de fármaco es más del 50% en peso de fármaco. En una realización preferida, el 75% o más del peso de la formulación de fármaco es fármaco, y el resto del peso comprende excipientes, como lubricantes y aglutinantes que facilitan la elaboración de la formulación de fármaco, incluyendo un polvo o comprimido. Para los propósitos de esta divulgación, el término "fracción de alto peso" con referencia al fármaco o API significa que los excipientes constituyen menos del 25% en peso, preferiblemente menos del 20% en peso, más preferiblemente menos del 15% en peso, e incluso más preferiblemente menos del 10% en peso de la formulación del fármaco. En algunos casos, el contenido del fármaco comprende aproximadamente el 75% o más del peso de la formulación del fármaco. Más particularmente, el contenido de fármaco puede comprender aproximadamente el 80% o más del peso de la formulación de fármaco. Por ejemplo, el contenido de fármaco puede comprender entre aproximadamente el 85% y aproximadamente el 99,9% del peso de la formulación del fármaco. En algunas realizaciones, el contenido de excipiente puede omitirse por completo.

En una realización, el fármaco y los excipientes se seleccionan y formulan para que sean solubles en agua, de tal manera que la formulación del fármaco pueda solubilizarse cuando el dispositivo esté localizado dentro de la vejiga urinaria u otro sitio del tejido, para liberar el fármaco solubilizado.

Las unidades de fármaco individuales pueden tener esencialmente cualquier forma y dimensión seleccionadas que encajen dentro de la luz del depósito entre la región central y la pared del depósito de fármaco del dispositivo.

Las unidades de fármaco, que pueden ser huecas, pueden tener dimensiones exteriores que son aproximadamente iguales, son ligeramente menores o superan ligeramente las dimensiones interiores de la luz del depósito de fármaco.

En realizaciones, las unidades de fármaco, que pueden ser huecas, están conformadas para alinearse en una fila cuando se alojan en el depósito de fármaco. Cada unidad de fármaco tiene una forma de sección transversal que se corresponde con la forma de sección transversal del depósito de fármaco, y cada unidad de fármaco puede tener formas de cara final que se corresponden con las caras finales de las unidades de fármaco adyacentes. Por tanto, una vez que los comprimidos de fármaco se cargan en el depósito de fármaco, la línea o fila de comprimidos de fármaco puede llenar sustancialmente el depósito de fármaco con intersticios o roturas formadas entre unidades de fármaco adyacentes. Los intersticios o roturas acomodan la deformación o el movimiento del dispositivo, como durante el despliegue, a la vez que permiten que las unidades de fármaco individuales retengan su forma sólida. Por tanto, el dispositivo de administración de fármacos puede ser relativamente flexible o deformable a pesar de estar cargado con un fármaco sólido, ya que puede permitirse que cada unidad de fármaco se mueva con referencia a la unidades de fármaco adyacentes.

En una realización preferida, las formulaciones de fármaco se formulan para que sean esterilizables, ya sea dentro o fuera del dispositivo de administración de fármacos, sin cambios sustanciales o perjudiciales en la composición química o física de la formulación de fármacos. La formulación de fármaco puede esterilizarse antes o después de cargar/ensamblar en un dispositivo de administración de fármacos, y las formulaciones de fármaco poseen una vida útil comercialmente razonable. Una vez implantada, desplegada o insertada, la composición de la formulación del fármaco es apropiada para la vía de administración pretendida, es estable en condiciones ácidas y proporciona cinéticas de liberación del fármaco reproducibles preseleccionadas. Por ejemplo, la formulación de fármaco puede solubilizarse en la vejiga para liberar de manera continua el fármaco a una tasa adecuadamente estable durante un período prolongado.

Aunque se han descrito anteriormente varias formulaciones de fármacos por tener una fracción de fármaco o API de alto peso y una fracción de excipientes de bajo peso, las formulaciones de fármacos pueden tener cualquier fracción de fármaco en peso, especialmente en los casos en los que la formulación de fármaco incluye un fármaco que es extremadamente potente, un agente estabilizador o un agente que aumenta la solubilidad del fármaco, entre otros o combinaciones de los mismos.

Otras características del dispositivo

El dispositivo puede incluir un cordón de recuperación para facilitar la extracción de un dispositivo del paciente. Por ejemplo, el cordón de recuperación puede extenderse (o ser selectivamente extensible) desde la uretra del paciente para facilitar la retirada manual del dispositivo que reside en la vejiga del paciente.

En una realización, el dispositivo incluye por lo menos una parte o estructura radiopaca para facilitar la detección o visualización (por ejemplo, mediante imagenología de rayos X o fluoroscopia) del dispositivo por un practicante médico como parte del procedimiento de implantación, inserción o recuperación. En una realización, el dispositivo está construido, por lo menos en parte, de un material que incluye un material de relleno radiopaco, como sulfato de bario u otro material radiopaco conocido en la técnica. Algunos tubos pueden hacerse radiopacos mezclando rellenos radiopacos, como sulfato de bario u otro material adecuado, durante el procesamiento del tubo. El material radiopaco también puede estar asociado con la estructura de retención. Por ejemplo, puede enrollarse un alambre de platino alrededor de los extremos del alambre elástico y cubrirlo con material alisador. Puede usarse imagenología por ultrasonidos.

Combinación de componentes

La parte del depósito de fármaco y la parte de la estructura de retención se asocian entre sí para formar el dispositivo de administración de fármacos. Se prevén una variedad de asociaciones diferentes. Por ejemplo, la parte del depósito de fármaco y la parte de la estructura de retención pueden estar por lo menos parcialmente alineadas. En otras palabras, la parte del depósito de fármaco puede extenderse a lo largo de una parte o de toda la longitud de la parte de la estructura de retención, sustancialmente paralela o coincidente con la parte de la estructura de retención. Un ejemplo de tal realización se muestra en las FIGS. 1A-1B. El alambre elástico puede estar embebido en un área de refuerzo que une varios tubos discretos. Los tubos pueden contener formulaciones de fármacos iguales o diferentes y también pueden estar formados por los mismos o diferentes materiales de construcción, tales como materiales que difieren en permeabilidad a la orina u otros fluidos acuosos o corporales.

En otras realizaciones, la parte de depósito de fármaco puede estar unida sólo a una parte de la estructura de retención. La parte de depósito de fármaco puede tener una primera y una segunda partes de extremo que están unidas a una parte de la estructura de retención. Las partes de extremo del depósito de fármaco pueden terminar en la estructura de retención, las partes de extremo pueden solaparse con la estructura de retención o una combinación de los mismos. La parte del depósito de fármaco puede orientarse con referencia a la parte de la estructura de retención de tal manera que la parte del depósito de fármaco se encuentre dentro del perímetro de la parte de la estructura de retención, más allá del perímetro de la parte de la estructura de retención, o una combinación de los mismos. Además, pueden asociarse una serie de partes de depósito de fármaco con una única parte de estructura de retención.

En otras realizaciones, la parte del depósito de fármaco y la parte de la estructura de retención pueden ser el mismo componente en algunas realizaciones. En tales casos, el dispositivo puede comprender un depósito con forma de tubo o cinta formado en una configuración que tenga una constante de resorte suficiente para retener el dispositivo en el cuerpo, como se ha descrito anteriormente. Además, la parte del depósito de fármaco puede envolverse alrededor de la parte de la estructura de retención, una o varias veces.

Las realizaciones descritas en la presente pueden combinarse y variarse para producir otros dispositivos de administración de fármacos que caen dentro del alcance de la presente divulgación. Por ejemplo, la parte del depósito de fármaco puede unirse a cualquier parte de la parte de la estructura de retención de cualquier manera. Pueden proporcionarse múltiples partes de depósito de fármaco, puede dividirse una sola parte de depósito de fármaco, o una combinación de los mismos, lo que puede facilitar la administración de múltiples fármacos diferentes al cuerpo, administrar diferentes formas de medicamentos al cuerpo, administrar fármacos a velocidades variables en el cuerpo, o una combinación de los mismos.

Además, cuando el dispositivo está en forma de retención, la parte de la estructura de retención puede tener cualquier orientación con respecto a la parte del depósito de fármaco, colocándose dentro, fuera, encima o debajo de la parte del depósito de fármaco o moviéndose con referencia a la parte del depósito de fármaco a medida que el dispositivo se mueve por el sitio de uso. Por ejemplo, el dispositivo 100 incluye una parte de estructura de retención que se encuentra dentro del perímetro de la parte del depósito de fármaco. En otras realizaciones, el dispositivo incluye una parte de estructura de retención que se encuentra debajo de la parte del depósito de fármaco (de tal manera que la parte de la estructura de retención no sería visible en la FIG. 1A). Puede mantenerse una orientación particular entre las dos partes llenando la parte de la estructura de retención con un material de relleno, como un adhesivo de silicona, después de que se haya cargado la estructura de retención. El material de relleno puede curarse o solidificarse para evitar el movimiento de una parte con referencia a la otra. También pueden usarse otros medios para mantener la orientación de la parte de estructura de retención con referencia a la parte del depósito de fármaco.

En la realización mostrada en la FIG. 1A, por ejemplo, el dispositivo de administración de fármacos 100 es adecuado para administrar un fármaco en la vejiga. El cuerpo del depósito de fármaco 106 puede tener un diámetro interior de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3,3 mm, como de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,1 mm, un diámetro exterior de aproximadamente 1,7 a aproximadamente 3,7 mm, como de aproximadamente 1,9 a aproximadamente 3,4 mm, y una longitud de aproximadamente 12 a 21 cm, como de aproximadamente 14 a 16 cm. La luz del depósito de fármaco 106 puede contener de aproximadamente 10 a 100 objetos estructurales 112 en la región central.

Método de elaboración del dispositivo

Una realización de un método para elaborar un dispositivo de administración de fármacos puede incluir formar un dispositivo de administración de fármacos, formar uno o más objetos estructurales, proporcionar o elaborar una formulación de fármaco en la forma deseada, como un polvo o comprimido, y cargar uno o más objetos y la formulación del fármaco en el dispositivo de administración del fármacos. En realizaciones, formar el dispositivo de administración de fármacos puede incluir formar un cuerpo de dispositivo que tenga una luz de depósito de fármaco, formar una estructura de retención y asociar el cuerpo del dispositivo con la estructura de retención. En otras realizaciones, formar el dispositivo de administración de fármacos puede incluir formar un cuerpo del dispositivo capaz de mantener una forma de retención. En realizaciones adicionales, formar el dispositivo de administración de fármacos puede incluir uno o más de los siguientes pasos secundarios: formar un cuerpo del dispositivo y tratar el cuerpo del dispositivo de tal manera que mantenga una forma de retención.

Formar el cuerpo del dispositivo puede incluir formar un cuerpo flexible que tiene paredes del depósito que definen una luz de depósito de fármaco y, si es necesario, una luz de estructura de retención. Por ejemplo, el cuerpo del dispositivo puede formarse extruyendo o moldeando un polímero, como silicona. En particular, formar el cuerpo del dispositivo puede incluir formar integralmente dos tubos o paredes que estén sustancialmente alineados y unidos a lo largo de un borde longitudinal. Alternativamente, las dos luces pueden formarse por separado y unirse entre sí, como con un adhesivo. También pueden emplearse otros métodos para formar el cuerpo del dispositivo.

Formar una estructura de retención puede incluir formar un alambre elástico a partir de, por ejemplo, una aleación superelástica o material con memoria de forma y "programar" el alambre elástico para que asuma de manera natural una forma relativamente expandida. Puede usarse un tratamiento térmico para programar el alambre elástico para que asuma la forma expandida. Por ejemplo, la estructura de retención puede formarse formando el alambre elástico en forma de pretzel y tratando térmicamente el alambre elástico a una temperatura superior a 500° C durante un período de más de cinco minutos. En realizaciones en las que la estructura de retención comprende un elastómero de módulo bajo, el paso de formar la estructura de retención puede comprender formar uno o más devanados, bobinas, lazos o espirales en la estructura de tal manera que la estructura funcione como un resorte. Por ejemplo, la estructura de retención puede formarse mediante extrusión, moldeo por inyección de líquido, moldeo por transferencia, o moldeo por inserción, entre otros. Pueden usarse técnicas similares para formar un cuerpo de dispositivo capaz de asumir una forma de retención sin estar asociado con una estructura de retención.

Asociar el cuerpo del dispositivo con la estructura de retención puede comprender insertar la estructura de retención en la luz de la estructura de retención del cuerpo del dispositivo. En algunas realizaciones, un extremo distal de la estructura de retención está desafilado o cubierto con una bola lisa de sección transversal aumentada durante la inserción de la estructura de retención en la luz. La bola puede facilitar la conducción de la estructura de retención a través de la luz de la estructura de retención sin perforar la pared del cuerpo del dispositivo. También en algunas realizaciones, el cuerpo del dispositivo puede comprimirse ligeramente entre dos superficies durante la inserción de la estructura de retención. Al comprimir el cuerpo del dispositivo se alarga la abertura en la luz de la estructura de retención, facilitando la carga.

En algunas realizaciones, asociar el cuerpo del dispositivo con la estructura de retención incluye además llenar la luz de la estructura de retención con un material de relleno después de que se cargue la estructura de retención. En otras realizaciones, asociar el cuerpo del dispositivo con la parte de la estructura de retención puede comprender formar integralmente las dos partes juntas, por ejemplo sobremoldeando el cuerpo del dispositivo alrededor de la estructura de retención.

La formación de una o más aberturas, si las hay, en el cuerpo del dispositivo puede incluir perforar con láser o perforar mecánicamente uno o más orificios en el cuerpo del dispositivo.

Las formas de fármacos sólidas pueden prepararse mediante un proceso de formación de comprimidos por compresión directa, un proceso de moldeo, un proceso de granulación u otros procesos conocidos en la técnica farmacéutica. Las formas sólidas producidas de la formulación de fármaco pueden cargarse luego en la luz del depósito de fármaco antes o después de que se configure la región central para excluir la presencia de la formulación de fármaco.

Algunos pasos o subpasos del método de elaboración de un dispositivo de administración de fármacos pueden realizarse en otros órdenes o simultáneamente. Por ejemplo, la estructura de retención puede asociarse con el cuerpo del dispositivo antes o después de que la formulación del fármaco se cargue en el cuerpo del dispositivo. Uso y aplicaciones del dispositivo

El dispositivo puede implantarse, insertarse o desplegarse en cualquier sitio deseado, incluso en la vejiga urinaria u otra cavidad corporal o luz de un paciente con necesidad de ello. Los dispositivos de administración de fármacos proporcionados en la presente también pueden configurarse para implantación subcutánea, intramuscular, intraocular, intraperitoneal y/o intrauterina. Posteriormente, el dispositivo puede liberar uno o más fármacos para el tratamiento de una o más afecciones, localmente a uno o más tejidos en el sitio de despliegue y/o regionalmente a otros tejidos distales del sitio de despliegue. La liberación puede controlarse durante un período prolongado. Posteriormente, el dispositivo puede recuperarse, reabsorberse, excretarse o alguna combinación de los mismos.

En un ejemplo, el dispositivo se inserta en un paciente pasando el dispositivo de administración de fármacos a través de un instrumento de despliegue y liberando el dispositivo del instrumento de despliegue en el cuerpo. En los casos en los que el dispositivo se inserta en una cavidad corporal como la vejiga, el dispositivo asume una forma de retención, como una forma de perfil expandido o más alto, una vez que el dispositivo emerge del instrumento de despliegue en la cavidad.

Una vez insertado, el dispositivo puede liberar el fármaco. El dispositivo puede proporcionar una liberación prolongada, continua, intermitente o periódica de una cantidad deseada de fármaco durante un período de tiempo predeterminado deseado. En realizaciones, el dispositivo puede administrar la dosis deseada de fármaco durante un período prolongado, como 12 horas, 24 horas, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días o 20, 25, 30, 45, 60 o 90 días, o más. La tasa de administración y la dosificación del fármaco pueden seleccionarse dependiendo del fármaco que se esté administrando y de la enfermedad o afección que se esté tratando.

En realizaciones en las que el dispositivo comprende un fármaco en una forma sólida, la elución del fármaco del dispositivo se produce después de la disolución del fármaco dentro del dispositivo. El fluido corporal entra en el dispositivo, entra en contacto con el fármaco y solubiliza el fármaco, y posteriormente el fármaco disuelto se difunde desde el dispositivo o fluye desde el dispositivo bajo presión osmótica o mediante difusión. Por ejemplo, el fármaco puede solubilizarse al entrar en contacto con la orina en los casos en los que el dispositivo se inserta en la vejiga.

El dispositivo puede desplegarse en la vejiga de un paciente en un procedimiento independiente o junto con otro procedimiento o cirugía urológica o de otro tipo, ya sea antes, durante o después del otro procedimiento. El dispositivo puede liberar uno o más fármacos que se administran a los tejidos locales y/o regionales para terapia o profilaxis, ya sea perioperatoriamente, posoperatoriamente o ambos.

En una realización, el dispositivo está configurado para la inserción intravesical para uso en la administración local de uno o más fármacos en la vejiga para tratar cistitis intersticial, cistitis por radiación, dolor pélvico, síndrome de vejiga hiperactiva, cáncer de vejiga, vejiga neurogénica, disfunción de vejiga-esfínter neuropática o no neuropática, infección, dolor posquirúrgico u otras enfermedades, trastornos y afecciones tratadas con fármacos a la vejiga. El dispositivo puede administrar fármacos que mejoran la función de la vejiga, como la capacidad, la distensibilidad y/o la frecuencia de las contracciones desinhibidas de la vejiga, que reducen el dolor y la incomodidad en la vejiga u otras áreas cercanas, o que tienen otros efectos o combinaciones de los mismos. El dispositivo desplegado en la vejiga también puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más fármacos a otros sitios genitourinarios dentro del cuerpo, como otras localizaciones dentro de los sistemas urológico o reproductivo del cuerpo, incluyendo uno o ambos riñones, la uretra, uno o ambos uréteres, el pene, los testículos, una o ambas vesículas seminales, uno o ambos conductos deferentes, uno o ambos conductos eyaculatorios, la próstata, la vagina, el útero, uno o ambos ovarios, o una o ambas trompas de Falopio, entre otros o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el dispositivo de administración de fármacos intravesical puede usarse en el tratamiento de cálculos renales o fibrosis, disfunción eréctil, entre otras enfermedades, trastornos y afecciones.

En algunas realizaciones, el dispositivo de administración de fármacos se despliega en la vejiga de un paciente para la administración regional de fármacos a uno o más sitios genitourinarios cercanos. El dispositivo puede liberar fármaco localmente a la vejiga y regionalmente a otros sitios cerca de la vejiga. Tal administración puede proporcionar una alternativa a la administración sistémica, que puede conllevar efectos secundarios indeseables o dar como resultado una biodisponibilidad insuficiente del fármaco.

La presente invención puede entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Ejemplo 1: Difusión de fármacos desde diferentes dispositivos

Se cargaron varios dispositivos de administración de fármacos con base de lidocaína y se midió la liberación in vitro de la base de lidocaína. Se eligió la base de lidocaína como fármaco modelo porque puede difundirse o penetrar a través de la silicona. Se usaron tubos de silicona (MED-4750, Nusil) que tenían un diámetro interior de 2,64 mm y un grosor de pared de 0,2 mm para elaborar los dispositivos de este ejemplo. La base de lidocaína estaba presente en los dispositivos en forma de polvo o de comprimido. Ambos extremos de cada depósito de fármaco de los dispositivos se sellaron con 0,5 cm de adhesivo de silicona.

Se probaron cuatro tipos de dispositivos y se probaron tres dispositivos de cada tipo (n = 3). Para cada dispositivo, en la tabla siguiente se muestran la longitud del depósito de fármaco y la masa de fármaco cargada en el depósito de cada dispositivo:

La densidad de compresión de fármaco fue más alta para el dispositivo de comprimido comprimido de 1 cm, y la densidad de comprimido de fármaco fue más baja para el tipo de polvo dispersado de 5 cm. Para los dispositivos de tipo de polvo dispersado, se dispensó polvo de lidocaína en el tubo y se esparció a lo largo de la longitud del tubo, que fue de 2 o 5 cm, hasta que el polvo cubrió visualmente la superficie interior del tubo a lo largo del depósito masajeando o golpeando ligeramente el tubo. Para los dispositivos de tipo polvo comprimido, el polvo se apisonó en el tubo de silicona. Para el dispositivo del tipo de comprimido comprimido, se preparó un comprimido a base de lidocaína mediante el método de compactación directa de polvo y se cargó en el tubo.

La cantidad acumulada de fármaco liberado a lo largo del tiempo (mg equivalente de base libre (mg FBE)) se muestra en la FIG. 9. Las barras de error representan las desviaciones estándar (SD) alrededor de la media, que no se muestran cuando son más pequeñas que los símbolos. El medio de liberación fue 150 g de agua desionizada a 37° C, y la muestra se recogió diariamente y se analizó por HPLC. Hasta que la carga útil del fármaco se agotó significativamente, la liberación fue más rápida para los dispositivos que tenían depósitos de fármaco más largos debido a sus áreas de superficie de difusión, a pesar de su menor densidad de compresión del fármaco.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de administración de fármacos (100) para su inserción en el cuerpo de un paciente, el dispositivo comprendiendo:

una parte de depósito de fármaco (102) que comprende una luz de depósito de fármaco limitado por una pared del depósito (108) que tiene una superficie interior;

una formulación de fármaco (140) localizada en la luz del depósito de fármaco, en donde la formulación de fármaco comprende un fármaco; y

una región central que no comprende el fármaco, en donde la formulación del fármaco está dispuesta entre la superficie interior de la pared del depósito y la región central,

en donde el dispositivo es elásticamente deformable entre una primera forma adecuada para su inserción a través de una luz en una cavidad corporal del paciente y una segunda forma adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal,

en donde la pared del depósito comprende un tubo anular con extremos opuestos (130, 132) que están sellados, y

en donde la primera forma es una forma relativamente enderezada adecuada para su inserción a través de la uretra del paciente y en la vejiga del paciente, y la segunda forma es una forma de retención en espiral adecuada para retener el dispositivo dentro de la vejiga.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el tubo anular está formado por un material elastomérico permeable al agua.

3. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la región central comprende aire, otro gas o una combinación de los mismos.

4. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la formulación de fármaco comprende un comprimido y la región central comprende un espacio hueco dentro del comprimido.

5. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la región central comprende un material de relleno o un objeto estructural.

6. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la región central comprende un objeto estructural que tiene una superficie exterior que se adapta a la superficie interior de la pared del depósito.

7. El dispositivo de la reivindicación 5 o 6, en el que el objeto estructural es esférico, elipsoidal o sustancialmente cilíndrico.

8. El dispositivo de la reivindicación 5 o 6, en el que el objeto estructural es roscado o helicoidal.

9. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la región central está fijada a la pared del depósito en una o más localizaciones.

10. El dispositivo de la reivindicación 9, en el que la región central y la pared interior están conectadas integralmente entre sí a lo largo de una región continua que se extiende desde un primer extremo de la luz del depósito de fármaco hasta un segundo extremo opuesto de la luz del depósito de fármaco.

11. El dispositivo de la reivindicación 2, en el que el material elastomérico comprende silicona, poliuretano o una combinación de los mismos.

12. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la formulación de fármaco está en forma sólida.

13. El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende además una estructura de retención conectada a la parte de depósito de fármaco.

14. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la pared del depósito controla la liberación de fármaco solubilizado por difusión a través de la pared del depósito sin poros pasantes o aberturas.