ES2850873T3 - Tratamiento que comprende la administración oral o gástrica de edaravona - Google Patents

Tratamiento que comprende la administración oral o gástrica de edaravona Download PDF

Info

Publication number
ES2850873T3
ES2850873T3 ES18701303T ES18701303T ES2850873T3 ES 2850873 T3 ES2850873 T3 ES 2850873T3 ES 18701303 T ES18701303 T ES 18701303T ES 18701303 T ES18701303 T ES 18701303T ES 2850873 T3 ES2850873 T3 ES 2850873T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutical composition
edaravone
liquid pharmaceutical
treatment according
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18701303T
Other languages
English (en)
Inventor
Sytske Hyke Moolenaar
Der Geest Ronald Van
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Treeway TW001 BV
Original Assignee
Treeway TW001 BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62908293&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2850873(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/EP2017/067005 external-priority patent/WO2018133957A1/en
Application filed by Treeway TW001 BV filed Critical Treeway TW001 BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2850873T3 publication Critical patent/ES2850873T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento médico de una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad cerebrovascular en seres humanos, donde dicha composición farmacéutica líquida es una solución acuosa monofásica de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona (edaravona) no complejada y que comprende al menos un 75 % en peso de agua y 0,2-9 mg/ml de edaravona, donde el tratamiento comprende la administración oral o gástrica de 10-250 ml de la composición farmacéutica líquida para proporcionar 30-300 mg de edaravona, y 0,4-4 mg de edaravona por kg de peso corporal al día.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento que comprende la administración oral o gástrica de edaravona
Campo de la invención
[0001] Esta invención se refiere al uso de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona (edaravona) en el tratamiento médico de una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad cerebrovascular en seres humanos, donde dicho tratamiento comprende la administración oral o gástrica de una composición farmacéutica líquida que comprende agua y edaravona.
Antecedentes de la invención
[0002] La ELA es un trastorno neurodegenerativo, que afecta a las neuronas motoras superiores, situadas en el cerebro, y a las neuronas motoras inferiores, situadas en la médula espinal y el tronco encefálico. La degeneración de neuronas motoras superiores causa generalmente espasticidad muscular, mientras que la degeneración de neuronas motoras inferiores causa debilidad muscular, atrofia muscular y espasmos.
[0003] Los síntomas tempranos de la ELA incluyen típicamente debilidad muscular en las manos, los brazos, las piernas o los pies, causando debilidad o espasticidad en estas partes del cuerpo. La enfermedad también puede presentarse en los músculos que controlan el habla o la deglución, dando como resultado dificultades al masticar, hablar, tragar y respirar. A medida que la enfermedad progresa, se extiende a otras partes del cuerpo, lo que conduce a una debilidad muscular progresiva y parálisis. Los pacientes de ELA en última instancia pierden su capacidad para iniciar y controlar todo movimiento voluntario y la insuficiencia respiratoria neuromuscular hace que respirar sea cada vez más difícil. Los síntomas tempranos y el desarrollo de la enfermedad varían con cada individuo.
[0004] Los nervios sensoriales y el sistema nervioso autónomo permanecen inafectados, dejando la audición, la vista, el tacto, el olfato y el gusto intactos, así como los músculos involuntarios como los que controlan el latido del corazón, la función del tracto gastrointestinal, el intestino y la vejiga. La función cognitiva permanece generalmente inafectada también.
[0005] La mayoría de gente que desarrolla ELA está entre las edades de 40 y 70, pero la enfermedad puede ocurrir también a una edad más temprana. Se ha descubierto que la prevalencia aumenta con la edad. Aunque la ELA se clasifica como una enfermedad rara es la enfermedad de neuronas motoras más común. Aproximadamente uno o dos de entre 100.000 personas desarrollan ELA cada año, mientras que la prevalencia de la ELA se estima que es de aproximadamente dos casos por población de 100.000, con números en aumento debido al envejecimiento de la población.
[0006] Hasta recientemente, el riluzol era el único fármaco aprobado para la ELA. Se cree que su efecto reside en su potencial para reducir la señalización del glutamato, un neurotransmisor que se ha descubierto que está presente en mayores niveles en gente con ELA. Se ha descubierto que el fármaco tiene un efecto beneficioso limitado sobre los síntomas de la ELA, así como sobre la progresión de la enfermedad. Mejoraría la supervivencia, pero solo en una extensión modesta.
[0007] En mayo de 2017, la Administración de Drogas y Alimentos estadounidense aprobó Radicava (edaravona) para tratar pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), denominada comúnmente como enfermedad de Lou Gehrig. Radicava es una infusión intravenosa administrada por un profesional de la salud. Se administra con un ciclo de tratamiento inicial de dosificación diaria durante 14 días, seguido de un periodo sin fármaco de 14 días. Los ciclos de tratamiento posteriores consisten en la administración de dosis en 10 de los 14 días, seguidos de 14 días sin fármacos. La eficacia de la edaravona para el tratamiento de la ELA se demostró en un ensayo clínico de seis meses realizado en Japón. En el ensayo, 137 participantes fueron aleatorizados para recibir edaravona o placebo. En la semana 24, los individuos que recibieron edaravona se deterioraban menos en una evaluación clínica de funcionamiento diario en comparación con aquellos que recibieron un placebo.
[0008] Radicut® es una solución acuosa de edaravona para el tratamiento de trastornos neurológicos en seres humanos por administración intravenosa.
[0009] La edaravona es un agente nootrópico y neuroprotector usado para ayudar a la recuperación neurológica después de la isquemia cerebral aguda y el infarto cerebral posterior. Actúa como un potente antioxidante y elimina fuertemente los radicales libres, protegiendo contra el estrés oxidativo y la apoptosis neuronal.
[0010] Otros medicamentos prescritos para los pacientes de ELA están dirigidos a mejorar la calidad de vida y aliviar los síntomas de la ELA como calambres y espasmos musculares, estreñimiento, fatiga, salivación y flema excesivas, dolor, depresión y problemas para dormir.
[0011] La EP-A 1405 637 describe el uso de la edaravona en el tratamiento de enfermedades de neuronas motoras, incluida la ELA.
[0012] La EP-A 1714960 concierne al uso de la edaravona en el tratamiento de la ELA con uno o más periodos de descanso del fármaco durante el periodo de tratamiento.
[0013] La EP-A 2754440 describe el uso de la edaravona para el tratamiento de la ELA en poblaciones específicas de pacientes, donde el agente se administra repitiendo un periodo de administración de 14 días y un periodo de descanso del fármaco de 14 días, o estableciendo un periodo de administración de 14 días inicial y un periodo de descanso del fármaco de 14 días inicial y luego repitiendo un periodo de administración durante 10 de 14 días y un periodo de descanso del fármaco de 14 días.
[0014] La WO2012/019381 describe una composición farmacéutica oral que contiene edaravona y ciclodextrina en una proporción en peso de edaravona respecto a ciclodextrina de 1:6-100. El método de preparación comprende los pasos siguientes:
mezclado de p-ciclodextrina o la mezcla de ciclodextrinas que contiene p-ciclodextrina con 1-5 veces de agua en peso,
adición de edaravona o su solución en solvente orgánico en la solución de ciclodextrina,
trituración o agitación, y
evaporación del agua a una temperatura no superior a 60°C, secando por descompresión.
[0015] Está bien reconocido, en el estado de la técnica, que la biodisponibilidad oral de la edaravona es baja y se han llevado a cabo investigaciones para proporcionar formulaciones orales de edaravona que consiguen una biodisponibilidad oral mejorada.
[0016] Rong et al. (Hydroxypropyl-Sulfobutyl-p-Cyclodextrin Improves the Oral Bioavailability of Edaravone by Modulating Drug Efflux Pump of Enterocytes, Journal of Pharmaceutical Sciences (2013), DOI 10.1002/jps.23807, 1-13) describen un estudio donde se investigó el efecto de la hidroxipropil-sulfobutil-p-ciclodextrina sobre la biodisponibilidad y la absorción intestinal de la edaravona. Se ha observado que el complejo de inclusión de la edaravona-ciclodextrina mejoró la solubilidad en agua de la edaravona y mejoró la biodisponibilidad de la edaravona en ratas. La tabla 2 de este artículo muestra que la biodisponibilidad absoluta (Fabs) de edaravona 'cruda' administrada por vía oral (suspendida con CMC-Na al 0,5 %) fue solo del 5,23 % (en comparación con el 100 % de biodisponibilidad de la edaravona administrada por vía intravenosa). La tabla 2 muestra además que la biodisponibilidad oral de la edaravona podría ser mejorada por más de un factor 10 mediante la formación de complejos de edaravona con ciclodextrina.
[0017] Parikh et al. (Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability, International Journal of Pharmaceutics 515 (2016) 490-500) discuten el desarrollo de un sistema de administración oral de edaravona. Los autores describen un nuevo sistema de administración oral de edaravona (NODS) que está compuesto por una mezcla de Labrasol y un sistema acuoso ácido que fue optimizado basándose en un estudio de solubilidad y estabilidad. El sistema de administración NODS contenía 30 mg/ml de edaravona. La biodisponibilidad oral in vivo del sistema de administración NODS se investigó en ratas adultas usando una dosis equivalente de 30 mg/kg de edaravona. Se ha observado que la biodisponibilidad oral del sistema de administración NODS fue 5,7 veces superior que la de una suspensión de edaravona con 30 mg/ml de edaravona y carboximetilcelulosa de sodio al 0,5 % (véase la tabla 2).
[0018] Parikh et al. (Lipid-based nanosystem of edaravone: development, optimization, characterization and in vitro/in vivo evaluation, Drug Delivery 24(1); (2017), 962-978) describen un estudio dirigido a permitir el uso oral de la edaravona desarrollando un nanosistema basado en lípidos (LNS). Los componentes de un LNS que incluye aceite, tensioactivos y cotensioactivos se seleccionaron en función de su potencial para maximizar la solubilización en fluidos gastrointestinales (GI), reducir su glucuronidación y mejorar la permeabilidad transmembrana. Se preparó un LNS líquido (L-LNS) en forma de una microemulsión, que comprende Capryol™ PGMC (aceite), Cremophor® RH 40:Labrasol® :TPGS 1000 (1:0,8:0,2) (tensioactivo) y Transcutol® P (cotensioactivo). Esta microemulsión tenía las características siguientes: tamaño de gotita (16,25 nm), índice de polidispersidad (0,039), % de transmitancia (99,85 %) y tiempo de autoemulsión (32 s). Se observó que la biodisponibilidad oral del L-LNS fue casi 11 veces superior que la de una suspensión de edaravona con 30 mg/ml de edaravona y carboximetilcelulosa de sodio al 0,5 % (véase la tabla 3).
[0019] La WO2012/019381 describe una composición farmacéutica oral que contiene edaravona y ciclodextrina en una proporción en peso de edaravona respecto a ciclodextrina de 1:6-100. El método de preparación comprende los pasos siguientes:
• mezclado de p-ciclodextrina o la mezcla de ciclodextrinas que contiene p-ciclodextrina con 1-5 veces de agua en peso,
• adición de edaravona o su solución en solvente orgánico en la solución de ciclodextrina,
• trituración o agitación, y
• evaporación del agua a una temperatura no superior a 60°C, secando por descompresión.
[0020] La CN 101 953 832 describe una composición farmacéutica oral que comprende ciclodextrina en combinación con edaravona. Los ejemplos de la solicitud de patente china describen comprimidos, cápsulas y gránulos que contienen un complejo de ciclodextrina-edaravona.
[0021] La CN 105 816 423 describe varios sistemas de administración de fármacos basados en lípidos que comprenden edaravona. Los ejemplos de esta solicitud de patente china describen la administración oral de edaravona (30 mg/kg) a ratas usando un sistema de administración de fármaco automicroemulsionante (SMEDDS).
[0022] La Administración de Drogas y Alimentos estadounidense ha aprobado una infusión de edaravona intravenosa (Radicava™) para tratar pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Radicava debe ser administrado por un profesional de la salud. Se administra con un ciclo de tratamiento inicial de dosificación diaria durante 14 días, seguido de un periodo sin fármaco de 14 días. Los ciclos de tratamiento posteriores consisten en la administración de dosis en 10 de 14 días, seguido de 14 días sin fármaco.
[0023] La administración intravenosa es una vía menos atractiva de administración ya que requiere la presencia de un profesional médico y por lo tanto no permite la autoadministración. Además, a muchos pacientes no les gusta recibir un fármaco por inyección.
Resumen de la invención
[0024] Entre las varias maneras de administración de fármacos, la administración oral sigue siendo la vía más atractiva y aceptable de administración para ingredientes farmacéuticos activos. Se prefiere la vía oral debido a su conveniencia, dando como resultado altos niveles de aceptación del paciente y conformidad a largo plazo, que a su vez aumenta el valor terapéutico del fármaco. En la mayoría de casos, permite al paciente autoadministrarse el fármaco sin la ayuda de un profesional médico.
[0025] Es por lo tanto deseable proporcionar formas de dosificación de edaravona que se puedan administrar por la vía oral. Las formas de dosificación orales tradicionales tales como los comprimidos y las cápsulas, sin embargo, plantean problemas a los pacientes que tienen dificultad para tragar. Este es a menudo el caso con pacientes que sufren de enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo pacientes de ELA.
[0026] Los inventores han descubierto de forma inesperada que las soluciones acuosas de edaravona tienen una biodisponibilidad oral mucho mayor de lo que se había supuesto hasta ahora. Mientras que el artículo anteriormente mencionado por Rong et al. informó de una biodisponibilidad absoluta de edaravona 'cruda' administrada por vía oral de solo el 5,23 %, los inventores han observado una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 80 % cuando la solución de edaravona acuosa de la presente invención se administra por vía oral a sujetos humanos. De hecho, la biodisponibilidad oral de soluciones acuosas con 0,2-9 mg/ml de edaravona es tan alta que se consiguen efectos médicos significativos cuando la solución acuosa se administra por vía oral en una dosis diaria que proporciona de 30 mg a 300 mg de edaravona.
[0027] Sorprendentemente, las soluciones acuosas de edaravona de la presente invención consiguen una alta biodisponibilidad oral sin el uso de edaravona en forma de complejo y sin aumentar la solubilidad de la edaravona mediante la incorporación de micelas o una fase lipídica dispersa (nano o microemulsión).
[0028] En consecuencia, la presente invención se refiere a soluciones acuosas de edaravona para usar en el tratamiento médico de una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad cerebrovascular en seres humanos, donde dicho tratamiento comprende la administración oral o gástrica de 10-250 ml de una solución acuosa monofásica de edaravona no complejada para proporcionar 30-300 mg de edaravona, donde dicha solución acuosa monofásica comprende al menos un 75 % en peso de agua y 0,2-9 mg/ml de edaravona según la reivindicación 1. Radicava™ es un ejemplo de una solución acuosa de edaravona que se puede usar en estos tratamientos orales o gástricos en forma diluida o no diluida.
Descripción detallada de la invención
[0029] Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento médico de una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad cerebrovascular en seres humanos, donde dicha composición farmacéutica líquida es una solución acuosa monofásica de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona (edaravona) no complejada y que comprende al menos un 75 % en peso de agua y 0,2-9 mg/ml de edaravona, donde el tratamiento comprende la administración oral o gástrica de 10-250 ml de la composición farmacéutica líquida para proporcionar 30-300 mg de edaravona, y 0,4-4 mg de edaravona por kg de peso corporal al día.
[0030] El término "edaravona" como se utiliza en este caso se refiere a la sustancia 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona.
[0031] La terminología "solución acuosa de edaravona" como se utiliza en este caso se refiere a una mezcla homogénea donde la edaravona está disuelta completamente en agua.
[0032] El término "monofásico" como se utiliza en este caso en relación a la solución acuosa anteriormente mencionada se refiere a una composición líquida que no contiene dos o más fases distintivas. En consecuencia, la composición farmacéutica líquida de la presente invención no es una emulsión (por ejemplo una microemulsión, una nanoemulsión o una suspensión/solución micelar).
[0033] El término "edaravona no complejada" como se utiliza en este caso, significa que la edaravona no está presente en la composición farmacéutica líquida en forma de un complejo con un agente complejante, tal como la beta-ciclodextrina.
[0034] El término "tratamiento" como se utiliza en este caso abarca tanto un tratamiento terapéutico como paliativo. El término "administración gástrica" se refiere a la administración al estómago mediante un tubo a través del conducto nasal (tubo NG) o un tubo en el abdomen (tubo GEP).
[0035] La composición farmacéutica líquida de la presente invención se usa preferiblemente para el tratamiento de mamíferos, más preferiblemente para el tratamiento de seres humanos.
[0036] El tratamiento según la presente invención comprende preferiblemente la administración por vía oral o gástrica de la composición farmacéutica líquida al paciente al menos una vez al día durante un periodo de al menos 2 semanas, más preferiblemente durante un periodo de al menos 4 semanas.
[0037] La composición farmacéutica líquida se administra preferiblemente por vía oral o gástrica en una cantidad que proporciona 50-200 mg de edaravona, más preferiblemente en una cantidad que proporciona 80-160 mg de edaravona.
[0038] La presente invención también abarca tratamientos donde se administran dos o más dosis de la composición farmacéutica líquida al día. Preferiblemente, la cantidad total de edaravona que se administra por vía oral o gástrica no excede de 300 mg de edaravona al día, más preferiblemente no excede de 200 mg de edaravona al día, más preferiblemente no excede de 160 mg de edaravona al día.
[0039] En algunos casos puede ser aconsejable ajustar la dosificación de edaravona al peso corporal del paciente. Típicamente, la composición farmacéutica líquida de la presente invención se administra en una cantidad que proporciona 0,4-4 mg de edaravona por kg de peso corporal al día, más preferiblemente en una cantidad que proporciona 0,8-3,7 mg de edaravona por kg de peso corporal al día, más preferiblemente en una cantidad que proporciona 1-3,5 mg de edaravona por kg de peso corporal al día.
[0040] Conforme a una forma de realización preferida de la presente invención, la composición farmacéutica líquida se administra como una solución de edaravona diluida en una cantidad de 40-250 ml, más preferiblemente en una cantidad de 80-200 ml, más preferiblemente en una cantidad de 100-150 ml. Típicamente, esta solución de edaravona diluida contiene 0,3-1 mg/ml edaravona, más preferiblemente, 0,4-0,8 mg/ml de edaravona. La solución de edaravona diluida puede prepararse adecuadamente poco antes de la administración oral o gástrica por dilución de una solución de edaravona concentrada con líquido acuoso o por mezclado de una formulación de edaravona seca con líquido acuoso.
[0041] En otra forma de realización preferida, la composición farmacéutica líquida se administra en forma de una solución de edaravona concentrada en una cantidad de 20-150 ml, más preferiblemente de 30-100 ml. La solución de edaravona concentrada contiene típicamente 1-9 mg/ml de edaravona, más preferiblemente 1,1-7 mg/ml de edaravona, aún más preferiblemente 1,15-4 mg/ml de edaravona, más preferiblemente 1,2-2 mg/ml de edaravona.
[0042] En otra forma de realización preferida del presente tratamiento, el paciente ha ayunado durante al menos 1 hora antes de la administración oral o gástrica de la composición farmacéutica líquida.
[0043] El contenido de agua de la composición farmacéutica líquida preferiblemente es al menos del 85 % en peso.
[0044] Además de edaravona y agua, la composición farmacéutica líquida contiene preferiblemente uno o más componentes adicionales. Los ejemplos de tales componentes adicionales incluyen antioxidantes, reguladores del pH, conservantes y cloruro sódico.
[0045] Conforme a una forma de realización de la presente invención, la composición farmacéutica líquida se ha fabricado como una composición líquida lista para usar. Según una forma de realización preferida, esta composición farmacéutica líquida lista para usar contiene bisulfito de metal alcalino y edaravona en una proporción molar de 1:2 a 2:1, más preferiblemente en una proporción molar de 2:3 a 3:2, donde dicho bisulfito de metal alcalino se selecciona de bisulfito sódico, bisulfito de potasio y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el bisulfito de metal alcalino empleado en la composición farmacéutica líquida es bisulfito sódico.
[0046] Según una forma de realización preferida adicional, la composición líquida lista para usar contiene L-cisteína y edaravona en una proporción en peso de 1:5 a 1:1, más preferiblemente en una proporción en peso de 1:4 a 1:2.
[0047] El pH de la composición líquida lista para usar está típicamente en el rango de 3,0 a 9,0, más preferiblemente en el rango de 3,0-6,0. En el caso de que la composición líquida lista para usar sea una solución concentrada, como se ha descrito anteriormente aquí, el pH está preferiblemente en el rango de 3,0 a 4,5. En el caso de que la composición líquida lista para usar sea una solución diluida, como se ha descrito anteriormente aquí, el pH de la composición está preferiblemente en el rango de 3,5 a 6,0.
[0048] La composición líquida lista para usar en forma de la solución concentrada tiene preferiblemente una osmolaridad en el rango de 250-320 mOsm/L.
[0049] En otra forma de realización preferida, la composición líquida lista para usar no comprende un tensioactivo no iónico. Aún más preferiblemente, la composición líquida lista para usar no contiene un tensioactivo.
[0050] La composición líquida lista para usar es preferiblemente una solución estéril.
[0051] En otra forma de realización de la presente invención, la composición farmacéutica líquida se prepara recientemente antes de la administración oral o gástrica mezclando una formulación de edaravona particulada seca que comprende edaravona con líquido acuoso.
[0052] Los inventores han descubierto de forma inesperada que la velocidad a la cual la edaravona se disuelve en agua aumenta sustancialmente en presencia de un agente alcalinizante. Por consiguiente, la composición farmacéutica líquida se prepara preferiblemente antes de la administración oral o gástrica mezclando una composición farmacéutica particulada seca que contiene edaravona y agente alcalinizante con líquido acuoso.
[0053] Preferiblemente, la composición líquida recién preparada contiene 0,3-9 mg/ml, más preferiblemente 0,5-4 mg/ml y más preferiblemente 0,8-2 mg/ml de agente alcalinizante hidrosoluble. El agente alcalinizante hidrosoluble se selecciona preferiblemente de entre óxidos e hidróxidos de metales alcalinos; óxidos e hidróxidos de metales alcalinotérreos; Al(OH)3; Fe2O3 ; sales de ácidos orgánicos débiles e inorgánicos débiles, aminas alcalinas; aminoácidos alcalinos; y combinaciones de los mismos.
[0054] Los óxidos e hidróxidos de metales alcalinos se seleccionan preferiblemente de NaOH, KOH, LiOH y combinaciones de los mismos. Los óxidos e hidróxidos de metales alcalinotérreos se seleccionan preferiblemente de Ca(OH)2, CaO, Mg(OH)2 , MgO y combinaciones de los mismos. Las sales de ácidos orgánicos débiles e inorgánicos débiles se seleccionan preferiblemente de carbonato, bicarbonato, borato, carboxilato (por ejemplo lactato, citrato, acetato, formiato y oxalato), fosfato, sulfato y combinaciones de los mismos. Las aminas alcalinas se seleccionan preferiblemente de tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metil-glucamina, glucosamina, etilendiamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, diisopropilamina, amoníaco y combinaciones de los mismos. Los aminoácidos alcalinos se seleccionan preferiblemente de arginina, histidina, lisina y combinaciones de los mismos. La invención abarca el uso de los agentes alcalinizantes hidrosolubles mencionados anteriormente en forma de sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
[0055] Según una forma de realización particularmente preferida, el agente alcalinizante hidrosoluble se selecciona de entre tris(hidroximetil)aminometano, fosfatos (por ejemplo Na3 PO4 ) y combinaciones de los mismos.
[0056] La composición líquida recién preparada tiene preferiblemente un pH de al menos 6,0, más preferiblemente de al menos 6,5, más preferiblemente de al menos 6,8. El pH de la composición líquida recién preparada típicamente no excede de 9,0, más preferiblemente no excede de 8,8 y más preferiblemente no excede de 8,5.
[0057] Según otra forma de realización preferida, la composición líquida recién preparada contiene 5-40 mg/ml, más preferiblemente 6-25 mg/ml de poliol seleccionado de entre manitol, sorbitol, xilitol, maltitol, lactitol y combinaciones de los mismos.
[0058] La composición líquida recién preparada contiene preferiblemente 0,03-30 mg/ml, más preferiblemente 0,05-20 mg/ml de tensioactivo.
[0059] Según una forma de realización particularmente preferida, la composición líquida recién preparada contiene al menos 0,03 mg/ml, más preferiblemente al menos 0,05 mg/ml de tensioactivo no iónico. El tensioactivo no iónico se selecciona preferiblemente de poloxámeros, polisorbatos y combinaciones de los mismos. El poloxámero es un copolímero de tribloque no iónico compuesto por una cadena hidrofóbica central de polioxipropileno flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno.
[0060] Según una forma de realización preferida, la composición farmacéutica líquida contiene menos de un 3 % en peso, preferiblemente menos de un 1 % en peso de solvente orgánico hidrosoluble seleccionado de entre polietilenglicol (por ejemplo PEG200-10.000), propilenglicol, glicerol, dietilenglicol monoetil éter (por ejemplo Transcutol HP, Transcuto lP), aceites de ricino polioxilados (por ejemplo Cremophor RH 40, Cremophor EL), polioxilglicéridos (por ejemplo Labrasol), ésteres de ácido graso de polioxietileno sorbitán (por ejemplo Tween 20, Tween 80), formas hidrosolubles de vitamina E (por ejemplo TPGS 1000) y etanol.
[0061] La composición farmacéutica líquida preferiblemente contiene no más de un 5 % en peso, más preferiblemente no más de un 3 % en peso e incluso más preferiblemente no más de un 1 % en peso de sustancias orgánicas distintas a la edaravona.
[0062] La composición farmacéutica líquida de la presente invención se usa preferiblemente para tratar una enfermedad neurodegenerativa; angiopatía amiloide cerebral (AAC); una enfermedad autoinmune; infarto de miocardio o una enfermedad cerebrovascular. Más preferiblemente, la composición farmacéutica líquida se utiliza para tratar una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad cerebrovascular.
[0063] La composición farmacéutica líquida se utiliza para tratar una enfermedad neurodegenerativa, más preferiblemente una enfermedad neurodegenerativa seleccionada de entre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Alzheimer. Más preferiblemente, la composición farmacéutica líquida se utiliza para tratar la ELA.
[0064] Según una forma de realización particularmente preferida, el presente tratamiento de una enfermedad comprende un tratamiento paliativo.
[0065] La invención se ilustra adicionalmente por los ejemplos siguientes.
Ejemplos
Ejemplo 1
[0066] Se realizó un estudio donde se administró la solución de edaravona contenida en ampollas de Radicut® tanto por vía oral como por vía intravenosa a perros para proporcionar una única dosificación de 60 mg de edaravona.
[0067] El estudio se realizó en un grupo de 4 perros beagle macho. Se les dio a los animales una administración oral única de la solución de edaravona contenida en dos ampollas de Radicut® (cada ampolla con 30 mg de edaravona/20 ml de solución). Después de un periodo de lavado de 2 días, los animales recibieron una infusión intravenosa de dos ampollas de Radicut® (15 minutos de tiempo de infusión).
[0068] Se tomaron muestras de sangre justo antes y en intervalos regulares después de la administración, y se determinó la concentración plasmática de edaravona de cada muestra. Los resultados promediados de estas mediciones se muestran en la tabla 1. Los parámetros indicativos de la biodisponibilidad relativa se presentan en la tabla 2.
Tabla 1
Figure imgf000008_0002
Tabla 2
Figure imgf000008_0001
[0069] Estos resultados demuestran que la edaravona administrada por vía oral muestra una absorción rápida donde las concentraciones máximas de pico se alcanzan aproximadamente a los 5 min después de la administración y muestra una buena biodisponibilidad sistémica (Fabs = 34%) en comparación con la infusión iv.
Ejemplo 2
[0070] Se realizó un estudio cruzado de dosis única, aleatorizado, de dos periodos, en 18 sujetos humanos sanos, hombres y mujeres.
[0071] Los sujetos recibieron:
• 140 mg de edaravona (v.o.) en forma de 100 ml de una solución recién preparada con 1,5 gramos de la formulación seca mostrada en la tabla 3
• 60 mg de edaravona (i.v. 60 minutos), usando dos ampollas de Radicut® (30 mg de edaravona en 20 ml de solución)
Tabla 3
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0003
[0072] Se tomaron muestras de sangre justo antes y en intervalos regulares después de la administración, y se determinó la concentración plasmática de edaravona de cada muestra. Los resultados promediados de estas mediciones se muestran en la tabla 4. Los parámetros indicativos de la biodisponibilidad relativa se presentan en la tabla 5.
Tabla 4
Figure imgf000009_0002
Tabla 5
Figure imgf000009_0001
[0073] Estos resultados demuestran que la edaravona administrada por vía oral muestra una absorción rápida donde las concentraciones máximas de pico se alcanzan aproximadamente a los 15 min después de la administración y muestra una buena biodisponibilidad sistémica (Fabs = 79%) en comparación con la infusión iv.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento médico de una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad cerebrovascular en seres humanos, donde dicha composición farmacéutica líquida es una solución acuosa monofásica de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona (edaravona) no complejada y que comprende al menos un 75 % en peso de agua y 0,2-9 mg/ml de edaravona, donde el tratamiento comprende la administración oral o gástrica de 10-250 ml de la composición farmacéutica líquida para proporcionar 30-300 mg de edaravona, y 0,4-4 mg de edaravona por kg de peso corporal al día.
2. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según la reivindicación 1, donde la composición farmacéutica líquida se administra en una cantidad que proporciona 50-200 mg de edaravona.
3. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según la reivindicación 1 o 2, donde la composición farmacéutica líquida se administra en una cantidad que proporciona no más de 300 mg de edaravona al día.
4. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica líquida se administra en una cantidad que proporciona 0,8-3,7 mg de edaravona por kg de peso corporal al día.
5. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica líquida es una solución de edaravona diluida que contiene 0,3-1 mg/ml de edaravona, donde dicha solución de edaravona diluida se administra en una cantidad de 40-250 ml.
6. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la composición farmacéutica líquida es una solución de edaravona concentrada que contiene 1-9 mg/ml de edaravona, donde dicha solución de edaravona concentrada se administra en una cantidad de 20-150 ml.
7. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica líquida contiene al menos un 85 % en peso de agua.
8. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica líquida contiene bisulfito de metal alcalino y edaravona en una proporción molar de 1:2 a 2:1, donde dicho bisulfito de metal alcalino se selecciona de entre bisulfito sódico, bisulfito de potasio y combinaciones de los mismos.
9. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica líquida contiene L-cisteína y edaravona en una proporción en peso de 1:5 a 1:1.
10. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica líquida no contiene ningún tensioactivo no iónico.
11. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la composición farmacéutica líquida se prepara antes de la administración oral o gástrica mezclando una formulación de edaravona particulada seca que comprende edaravona con líquido acuoso.
12. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según la reivindicación 11, donde la formulación de edaravona particulada seca comprende un agente alcalinizante.
13. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según la reivindicación 12, donde el agente alcalinizante se selecciona de óxidos e hidróxidos de metales alcalinos; óxidos e hidróxidos de metales alcalinotérreos; Al(OH)3 ; Fe2O3 ; sales de ácidos orgánicos débiles e inorgánicos débiles, aminas alcalinas; aminoácidos alcalinos; y combinaciones de los mismos.
14. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones 11-13, donde la composición farmacéutica líquida tiene un pH en el rango de 6,0 a 9,0.
15. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica líquida se utiliza para tratar una enfermedad neurodegenerativa seleccionada de entre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Alzheimer.
16. Composición farmacéutica líquida para usar en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tratamiento comprende administrar por vía oral o gástrica la composición farmacéutica líquida al menos una vez al día durante un periodo de al menos 2 semanas.
ES18701303T 2017-01-17 2018-01-17 Tratamiento que comprende la administración oral o gástrica de edaravona Active ES2850873T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17151741 2017-01-17
PCT/EP2017/067005 WO2018133957A1 (en) 2017-01-17 2017-07-06 Medical treatment comprising enteral administration of edaravone
EP17180087 2017-07-06
PCT/EP2018/051097 WO2018134243A1 (en) 2017-01-17 2018-01-17 Treatment comprising oral or gastric administration of edaravone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2850873T3 true ES2850873T3 (es) 2021-09-01

Family

ID=62908293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18701303T Active ES2850873T3 (es) 2017-01-17 2018-01-17 Tratamiento que comprende la administración oral o gástrica de edaravona

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20190328712A1 (es)
EP (2) EP3785703A1 (es)
JP (2) JP7107624B2 (es)
KR (1) KR102550376B1 (es)
AU (1) AU2018209155B2 (es)
BR (1) BR112019014705A2 (es)
CA (1) CA3050037A1 (es)
DK (1) DK3551181T3 (es)
ES (1) ES2850873T3 (es)
IL (1) IL268127B2 (es)
MX (1) MX392901B (es)
PL (1) PL3551181T3 (es)
RU (1) RU2761967C2 (es)
WO (1) WO2018134243A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX390101B (es) 2017-01-17 2025-03-20 Treeway Tw001 B V Tratamiento medico que comprende administracion enteral de edaravona
ES2850873T3 (es) * 2017-01-17 2021-09-01 Treeway Tw001 B V Tratamiento que comprende la administración oral o gástrica de edaravona
CN110996944A (zh) 2017-07-06 2020-04-10 萃微Tw001公司 依达拉奉在口服治疗氧化应激介导的神经退行性疾病中的用途
EP3875085B1 (en) 2018-11-02 2024-06-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Edaravone suspension for oral administration
US11826352B2 (en) 2018-11-02 2023-11-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Edaravone suspension for oral administration
US12194025B2 (en) 2020-11-12 2025-01-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pharmaceutical composition for oral administration of edaravone and method of administering same
CA3198014A1 (en) * 2020-11-12 2022-05-19 Hidetoshi Shimizu Pharmaceutical composition for oral administration of edaravone and method of administering same
WO2024172852A1 (en) * 2023-02-16 2024-08-22 Slayback Pharma Llc Stable pharmaceutical compositions of edaravone

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002034264A1 (en) 2000-10-24 2002-05-02 Mitsubishi Pharma Corporation Remedies for amyotrophic lateral sclerosis (als)
JP2004002400A (ja) * 2002-04-23 2004-01-08 Mitsubishi Pharma Corp 軽微低体温療法を行うために用いる脳保護及び／又は脳機能正常化のための医薬
JP2004091441A (ja) * 2002-09-04 2004-03-25 Mitsubishi Pharma Corp ピラゾロン誘導体を含有する経口投与製剤
CA2555457C (en) 2004-02-09 2012-08-21 Mitsubishi Pharma Corporation A novel therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis (als) or diseases caused by als
JP2008280253A (ja) 2007-05-08 2008-11-20 Ohara Yakuhin Kogyo Kk エダラボン注射液
JP5509090B2 (ja) * 2007-11-21 2014-06-04 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド ピラゾロン誘導体のエマルジョン製剤
JP2009143902A (ja) 2007-11-21 2009-07-02 Kowa Co エダラボンを含有する安定な水溶性製剤
JP2009143922A (ja) 2007-11-22 2009-07-02 Fujiyakuhin Co Ltd 注射剤
JP2009155315A (ja) 2007-12-26 2009-07-16 Fujiyakuhin Co Ltd 注射剤
JP2009280561A (ja) 2008-05-26 2009-12-03 Fujiyakuhin Co Ltd 注射剤
JP2010047482A (ja) * 2008-08-19 2010-03-04 Ohara Yakuhin Kogyo Kk エダラボン注射液
JP2010077104A (ja) 2008-08-29 2010-04-08 Nihon Pharmaceutical Co Ltd ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン注射用水溶液
WO2010059727A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Teikoku Pharma Usa, Inc. Pyrazalone derivative formulations
CN101953832B (zh) 2010-08-10 2012-02-15 南京师范大学 β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物及其制备方法
CN102349893A (zh) 2011-08-19 2012-02-15 福建天泉药业股份有限公司 依达拉奉药物组合物
US20140228420A1 (en) 2011-09-05 2014-08-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pharmaceutical agent for treating amyotrophic lateral sclerosis or suppressing disease progress thereof
CN111840218B (zh) 2016-03-16 2022-07-12 苏州澳宗生物科技有限公司 依达拉奉剂型
ES2850873T3 (es) * 2017-01-17 2021-09-01 Treeway Tw001 B V Tratamiento que comprende la administración oral o gástrica de edaravona

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022137179A (ja) 2022-09-21
RU2019125848A (ru) 2021-02-19
DK3551181T3 (da) 2020-11-30
PL3551181T3 (pl) 2021-05-31
KR20190111929A (ko) 2019-10-02
WO2018134243A1 (en) 2018-07-26
CA3050037A1 (en) 2018-07-26
US20190328712A1 (en) 2019-10-31
EP3551181B1 (en) 2020-11-18
AU2018209155A1 (en) 2019-08-01
EP3785703A1 (en) 2021-03-03
RU2019125848A3 (es) 2021-04-12
IL268127B2 (en) 2024-12-01
JP2020506959A (ja) 2020-03-05
MX2019008489A (es) 2019-11-11
MX392901B (es) 2025-03-24
IL268127A (en) 2019-09-26
AU2018209155B2 (en) 2023-11-30
RU2761967C2 (ru) 2021-12-14
JP7415236B2 (ja) 2024-01-17
JP7107624B2 (ja) 2022-07-27
KR102550376B1 (ko) 2023-07-04
EP3551181A1 (en) 2019-10-16
BR112019014705A2 (pt) 2020-02-18
IL268127B1 (en) 2024-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2850873T3 (es) Tratamiento que comprende la administración oral o gástrica de edaravona
ES2938560T3 (es) Formulaciones de cannabinoides estables
ES2609640T3 (es) Formulaciones intravenosas de rolapitant
KR20150129665A (ko) 심각한 통증 치료를 위한 조성물 및 방법
US10966960B2 (en) Medical treatment comprising enteral administration of edaravone
JP2017132791A (ja) 組み合わせ組成物
CN100482211C (zh) 药物靶向的局部脂解
ES2383433T3 (es) Formulación farmacéutica de apomorfina para administración bucal
Montero et al. Intranasal midazolam for the emergency management of hypercyanotic spells in tetralogy of Fallot
US11147810B2 (en) Pharmaceutical composition of oral suspension of anti-neoplastic alkylating agents
CN110461325A (zh) 包括口服或胃部施用依达拉奉的治疗
WO2014119985A2 (es) Composición farmacéutica con un inhibidor selectivo de la enzima fosfodiesterasa en forma de gel oral
JP2020525458A (ja) 酸化ストレス媒介性の神経変性障害の経口治療におけるエダラボンの使用
BRPI0614434A2 (pt) composições compreendendo um doador de no e um ditiolano e o uso das mesmas para o melhoramento da função sexual
CN105434426B (zh) 一种含有丁苯酞药物制剂组合物及其用途
EP3612229A1 (en) Ketamine and propofol admixture
KR20050042140A (ko) 약학 제제 및 내이 질환 치료제로서의 그 용도
CA3050031C (en) Medical treatment comprising enteral administration of edaravone