ES2852824T3

ES2852824T3 - Método y programa informático para predecir niveles de bilirrubina en neonatos

Info

Publication number: ES2852824T3
Application number: ES18788676T
Authority: ES
Inventors: Gilbert Koch; Sven Wellmann; Marc Pfister; Severin Kasser; Melanie Wilbaux
Original assignee: Universitaet Basel
Current assignee: Universitaet Basel
Priority date: 2017-09-29
Filing date: 2018-09-27
Publication date: 2021-09-14
Anticipated expiration: 2038-09-27
Also published as: DK3688473T3; US11662354B2; NZ762391A; US20220252621A1; AU2018342922B2; EP3688473B1; CA3074798A1; US20200300872A1; CN111148999A; US11656234B2; KR102693665B1; SG11202002066RA; JP2020535442A; AU2018342922A1; EP3688473A1; WO2019063722A1; PL3688473T3; EP3462176A1; KR20200066322A; JP7228580B2

Abstract

Un método implementado por ordenador para estimar el nivel de bilirrubina de un neonato, que comprende las etapas de: - Adquirir una serie de niveles de bilirrubina estimados en diferentes momentos de un neonato, - Adquirir una pluralidad de covariables del neonato, comprendiendo cada covariable una información sobre una propiedad neonatal, - Proporcionar una función de modelo de bilirrubina predefinida, en la que la función de modelo de bilirrubina está configurada para describir un curso temporal del nivel de bilirrubina del neonato, - Determinar una pluralidad de parámetros de modelo de la función de modelo de bilirrubina, donde cada parámetro de modelo se estima a partir de al menos una covariable de la pluralidad de covariables y un parámetro de modelo de población asociado, - Determinar a partir de la serie adquirida de niveles de bilirrubina y de la función de modelo de bilirrubina con los parámetros de modelo determinados, un nivel de bilirrubina esperado del neonato para un tiempo posterior al último nivel de bilirrubina adquirido de la serie de niveles de bilirrubina, donde la función de modelo de bilirrubina es una ecuación de tasa que relaciona una tasa de producción de bilirrubina variable en el tiempo Kprod, con una tasa de eliminación de bilirrubina variable en el tiempo Kelim, y particularmente una función de exposición a fototerapia variable en el tiempo PT, donde la tasa de producción de bilirrubina Kprod, la tasa de eliminación de bilirrubina Kelim y particularmente la función de exposición a fototerapia PT comprenden la pluralidad de parámetros de modelo.

Description

DESCRIPCIÓN

Método y programa informático para predecir niveles de bilirrubina en neonatos

La invención se refiere a un método y un programa informático para estimar el curso temporal de la concentración de bilirrubina de un neonato.

La ictericia fisiológica es la afección clínica más prevalente durante los primeros días de vida, con mayor incidencia en neonatos prematuros que a término. Es causada por un nivel anormalmente alto de bilirrubina, un subproducto de la descomposición de los glóbulos rojos (GR) y/o de un metabolismo inmaduro y de la eliminación de bilirrubina durante los primeros días de vida. Se producen niveles aumentados de bilirrubina sérica literalmente en todos los neonatos, mientras que en el 5%-10% de ellos se necesita una intervención.

La fototerapia es el estándar de atención, pero no existe un método cuantitativo claro para optimizar su administración. Se han descrito algunos factores de riesgo para el desarrollo de hiperbilirrubinemia, como la edad gestacional (EG), la incompatibilidad de grupos sanguíneos, la lactancia materna o la pérdida excesiva de peso. No identificar rápidamente a los bebés en riesgo de desarrollar ictericia grave puede conducir a consecuencias neurológicas de por vida. Por lo tanto, la hiperbilirrubinemia neonatal requiere una vigilancia estrecha y una mayor vigilancia médica que, a su vez, puede provocar un alta hospitalaria retardada o la readmisión de un neonato por lo demás sano.

En la práctica clínica, una única medición de bilirrubina se interpreta actualmente utilizando gráficos de bilirrubina específicos, que comparan el nivel de bilirrubina adquirido en un momento determinado con la distribución de bilirrubina en una población de referencia. La principal limitación de este enfoque estático actual es el uso de una sola medición de bilirrubina en un momento dado, que no tiene en cuenta la dinámica de la bilirrubina. Esto conduce a imprecisiones, ya que este enfoque se basa en una única concentración en la que la medición es propensa a variabilidad entre individuos y en un mismo individuo.

Además, con estos gráficos de bilirrubina, es difícil tener en cuenta múltiples factores relevantes para el riesgo. Osaku y Lopes (J Clin Monit Comput 2006 junio; 20 (3): 159-64) dan a conocer un modelo de dosis-respuesta para fototerapia convencional del recién nacido.

Por lo tanto, el problema subyacente a la invención es proporcionar un método para estimar con precisión niveles futuros de bilirrubina (es decir, pronosticar el curso temporal de la bilirrubina individual) en un neonato, así como para estimar y cuantificar la influencia de la fototerapia en un neonato.

Este problema se resuelve mediante un método según la reivindicación 1 y un programa informático según la reivindicación 15.

En las reivindicaciones secundarias se describen realizaciones ventajosas.

Los métodos de la invención se definen generalmente mediante la materia de la reivindicación 1 adjunta.

El método con estas características resuelve el problema según la invención.

Las siguientes realizaciones se pueden aplicar al método según la invención.

Un nivel de bilirrubina puede ser una concentración de bilirrubina o una cantidad de bilirrubina. La adquisición y también la estimación de los niveles de bilirrubina se consiguen en particular con los métodos más avanzados. Los niveles de bilirrubina se miden en particular a partir de una muestra de sangre obtenida del neonato. Por tanto, una serie de niveles de bilirrubina es una pluralidad de niveles de bilirrubina adquiridos del mismo neonato durante un intervalo de tiempo.

Es importante que la serie adquirida de niveles de bilirrubina corresponda a diferentes edades, es decir, puntos de tiempo, del neonato, de modo que se genere en particular una serie temporal de niveles de bilirrubina. Esta serie sirve como base para la estimación de una predicción del nivel de bilirrubina individual.

Sin la adquisición de los niveles de bilirrubina, no sería posible estimar un curso temporal particularmente específico del nivel de bilirrubina en dicho neonato, sino que solo se podría conseguir una predicción general válida solo para un promedio de población.

El método es particularmente adecuado para estimar un nivel de bilirrubina esperado en un neonato prematuro. Sin embargo, también se puede aplicar a neonatos a término y tardíos.

Un neonato en el contexto de la memoria es en particular un bebé recién nacido en los primeros 28 días de vida. Dentro del grupo de neonatos se puede diferenciar entre neonatos prematuros, neonatos a término y neonatos prematuros tardíos.

Un neonato prematuro en el contexto de la memoria es en particular un neonato con menos de 37 semanas de gestación, que es más de 21 días antes de la fecha prevista de nacimiento.

Un neonato a término en el contexto de la memoria es en particular un neonato que nace en torno a la fecha prevista del nacimiento, con al menos 37 semanas de edad gestacional.

Un neonato prematuro tardío en el contexto de la memoria es en particular un neonato nacido entre las 34 y 36 semanas de gestación, que es entre 21 y 35 días antes de la fecha prevista del nacimiento.

Los neonatos prematuros tardíos tienen un riesgo particularmente alto de morbilidad por bilirrubina.

Según la invención, una covariable comprende información sobre una propiedad neonatal. Esta información está en particular compuesta o expresada en un valor numérico o lógico que se puede utilizar para calcular el parámetro de modelo.

Una covariable comprende en particular una información, o es un factor relevante, que influye en los cambios de bilirrubina.

Las covariables son en particular una propiedad física del neonato, como el peso al nacer, o eventos que están asociados con el neonato, como recibir una fototerapia o nacer por cesárea. Por lo tanto, una covariable en el contexto de la descripción no se elige arbitrariamente sino que es una propiedad asociada al neonato. La adquisición de una covariable puede facilitarse, por ejemplo, mediante una consulta de base de datos del registro de nacimiento y/o una entrevista con una persona en posesión de esta información.

Las covariables son en particular variables que influyen en los parámetros de modelo de la función de modelo de bilirrubina. Por tanto, se puede entender que los parámetros de modelo dependen de la covariable. Los parámetros de modelo en particular son las variables de la función de modelo, donde la función de modelo depende directamente de estos parámetros de modelo.

La función de modelo de bilirrubina predefinida está configurada para modelar una pluralidad de niveles de bilirrubina para una pluralidad de neonatos. Es particularmente adecuada para tener en cuenta una variabilidad interpoblacional, así como covariables valoradas de forma diferente de la pluralidad de neonatos. Por lo tanto, la función de modelo está particularmente configurada para tener en cuenta todas las variaciones y desviaciones de los niveles de bilirrubina potencialmente observables en un neonato en diferentes momentos. La función de modelo proporciona en particular un grado suficientemente alto de flexibilidad para describir los niveles de bilirrubina individuales de un neonato mientras que al mismo tiempo se describe válidamente una característica general de producción y eliminación de bilirrubina. Particularmente, una función de modelo que exhibe estas características (una descripción flexible de las características de producción y eliminación de los niveles de bilirrubina) es adecuada para caracterizar el curso temporal de los niveles de bilirrubina.

Las covariables tienen en cuenta en particular diferentes subpoblaciones en una población de neonatos, donde las subpoblaciones exhiben cursos temporales de niveles de bilirrubina significativamente diferentes, de modo que el curso temporal promedio de la población no describiría suficientemente bien el curso temporal. La función de modelo de acuerdo con la invención está configurada en particular para modelar el curso temporal específico del nivel de bilirrubina para un neonato específico, en base a las covariables adquiridas y los parámetros de modelo.

Además, la función de modelo también está configurada para tener en cuenta la variabilidad interindividual (IIV). La IIV se refiere al hecho de que los neonatos de la misma subpoblación pueden presentar diferentes niveles de bilirrubina y cursos temporales de niveles de bilirrubina.

Una gran parte de la IIV puede explicarse por diferentes covariables. Cuantas más covariables se identifiquen y cuantifiquen, mejor es la predicción de los niveles de bilirrubina pasados o futuros según la función de modelo. El método acorde con la invención es particularmente adecuado para tener en cuenta la IIV y así proporcionar una estimación individual de los niveles de bilirrubina del neonato en el futuro.

Por esta razón, los parámetros de modelo de la función de modelo de bilirrubina se estiman en función de las covariables adquiridas y la serie adquirida de niveles de bilirrubina.

Para tener en cuenta la IIV, la dinámica de los niveles de bilirrubina y para estimar con precisión el nivel de bilirrubina esperado, el método requiere una serie de niveles de bilirrubina del neonato, en lugar de un solo nivel de bilirrubina.

Además, cada parámetro de modelo de la pluralidad de parámetros de modelo puede estimarse a partir de un parámetro de modelo de población asociado predefinido, o ser una función de este. El parámetro de modelo de población se estima en particular a partir de una pluralidad de mediciones de niveles de bilirrubina de una pluralidad de neonatos diferentes. A partir de dicha población de neonatos, se estima una variedad de covariables asociadas y, finalmente, se determina un parámetro de modelo de población. El parámetro de modelo de población se estima en particular utilizando un denominado enfoque de población. El parámetro de modelo de población corresponde a un parámetro de modelo para un neonato que presenta en particular una o varias covariables promedio. Por lo tanto, un parámetro de modelo se puede calcular a partir de un neonato específico, teniendo en cuenta la desviación de las covariables correspondientes respecto de un valor de covariable promedio de la población.

Los parámetros de modelo estimados, así como la serie adquirida de niveles de bilirrubina y, en particular, una distribución de probabilidad para los parámetros de modelo, se pueden procesar de manera que se pueda estimar un nivel de bilirrubina en el futuro, pero también en el pasado.

La estimación de un nivel de bilirrubina futuro o pasado (esperado) del neonato se puede realizar, por ejemplo, utilizando métodos estadísticos bayesianos.

Según la invención, utilizar la información disponible de un modelo poblacional que se ha establecido previamente, la información adicional proporcionada por las covariables, y los niveles de bilirrubina adquiridos del neonato o de una muestra obtenida del neonato permite una estimación precisa de un nivel de bilirrubina futuro y pasado (esperado) del neonato.

De acuerdo con la invención, también es posible estimar un curso temporal particularmente completo de los niveles de bilirrubina esperados

A partir del modelo de población, se puede establecer un conjunto de parámetros de modelo de población, que se puede utilizar para estimar los parámetros de modelo a partir de las covariables.

La dependencia de los parámetros de modelo respecto de las covariables y en particular respecto de los parámetros de modelo de población tiene que estimarse cuantitativamente, en particular antes de que se ejecute el método acorde con la invención.

En el contexto de la memoria, un parámetro de modelo es en particular un parámetro que depende de al menos una covariable o que se basa o se deriva de al menos una covariable.

Por lo tanto, a la luz de la presente memoria, el experto en la materia reconocerá sin ambigüedades que una función de modelo podría comprender también otros parámetros que sean adecuados y aplicables para predecir el nivel de bilirrubina esperado, donde dichos otros parámetros no dependen de una covariable.

De acuerdo con otra realización de la invención, al menos un nivel de bilirrubina, en particular una pluralidad de niveles de bilirrubina, de la serie de niveles estimados de bilirrubina se adquieren antes de una exposición del neonato a fototerapia. Esta realización permite predecir la necesidad de recibir fototerapia y/o un momento ideal para recibir fototerapia.

Según la invención, la función de modelo de bilirrubina viene dada por una ecuación de tasa que relaciona una tasa de producción de bilirrubina variable en el tiempo Kprod, con una tasa de eliminación de bilirrubina variable en el tiempo Kelim, y en particular una función de exposición a fototerapia variable en el tiempo PT, donde la tasa de producción de bilirrubina Kprod, la tasa de eliminación de bilirrubina Kelim y en particular la función de exposición a fototerapia PT comprenden parámetros de modelo de la pluralidad de parámetros de modelo.

Al establecer una ecuación de tasa para los niveles de bilirrubina, los procesos de producción y eliminación de bilirrubina en el neonato se abordan basándose en un modelo médico basado en la física.

La ecuación de tasa comprende los parámetros de modelo, donde los parámetros de modelo están configurados en particular para determinar la magnitud de la tasa de producción, la tasa de eliminación así como un efecto potencial de la exposición a fototerapia. La exposición a fototerapia conduce a una disminución del nivel de bilirrubina. Por tanto, la función que describe la exposición a fototerapia estará asociada a un proceso de eliminación de bilirrubina en la ecuación de tasa.

Es de particular importancia modelar los procesos de producción y eliminación de bilirrubina con la mayor precisión posible, y también estimar qué covariable influye en qué parámetro de modelo.

Una vez se establece la ecuación de la tasa con sus correspondientes parámetros de modelo, se puede hacer una estimación general para los neonatos con respecto a un nivel de bilirrubina esperado futuro o pasado, si se conocen las covariables y su influencia cuantitativa en el parámetro de modelo respectivo. Sin embargo, sin la serie adquirida de niveles de bilirrubina para el neonato específico, la predicción cuantitativa sigue siendo menos precisa.

Teniendo en cuenta la exposición a fototerapia en la ecuación de tasa, el método según la invención permite en particular la estimación cuantitativa del efecto de la fototerapia sobre el nivel de bilirrubina. Por consiguiente, el método según la invención es capaz de predecir el efecto de la fototerapia sobre el nivel de bilirrubina de un neonato que presenta un conjunto específico de covariables.

Esto no es posible con otros métodos conocidos en el estado de la técnica.

Según otra realización de la invención, la función de modelo se expresa como

—Bilirubin(t) - Kprod(t) - (Kelim(t) PT(t)) • Bilirubin(t), (Eq.1)

d

donde <*t es un operador derivado, y donde Bilirrubin(t) es el nivel de bilirrubina en el tiempo t.

El tiempo se proporciona en particular con respecto a la edad del neonato, en particular en horas o días.

La ecuación 1 es una ecuación de tasa que describe con precisión los procesos de producción y eliminación, así como los procesos de eliminación debidos a la fototerapia.

Según otra realización de la invención, la tasa de producción Kprod (t) se expresa como

Kprod(t) = KinBase ■ exp(-KPNA ■ t) KAD, (Eq.2) donde KinBase y K^pna son parámetros de modelo compuestos por la pluralidad de parámetros de modelo, donde KinBase es una tasa de producción de bilirrubina neonatal en exceso en el tiempo cero, donde KAD es una tasa de producción de bilirrubina normal, por ejemplo, 3,8 ± 0,6 mg/kg por día [3], como por ejemplo en adultos sanos, y en el que K^pna es una tasa de decaimiento de la tasa de producción de bilirrubina Kprod (t).

La tasa de producción de acuerdo con la ecuación 2 consta de dos términos diferentes. Un primer término que comprende la tasa de producción de bilirrubina neonatal en exceso KinBase describe el comportamiento variable en el tiempo de la tasa de producción de un neonato. Dado que esta tasa de producción de bilirrubina es transitoria, se añade un segundo término que comprende la tasa de producción promedio de un adulto KAD a la tasa de producción de bilirrubina. La tasa de producción promedio de un adulto KAD es particularmente no dependiente del tiempo.

También el exceso de tasa de producción de bilirrubina neonatal KinBase y la tasa de decaimiento K^pna son particularmente no dependientes del tiempo. La dependencia con el tiempo de la tasa de producción es de naturaleza exponencial.

La tasa de producción de bilirrubina neonatal KinBase en exceso así como la tasa de decaimiento K^pna son parámetros de modelo y, por lo tanto, dependen de al menos una de las covariables estimadas del neonato.

Según otra realización de la invención, la tasa de eliminación de bilirrubina Kelim (t) se expresa como

^KEMAX-tu

Kelim(t) T50H+ t H ^’(Eq.3) donde KEMAX es un parámetro de modelo compuesto por la pluralidad de parámetros de modelo, donde KEMAX es una tasa máxima de estimulación de bilirrubina, 750 es un momento en que la tasa de eliminación de bilirrubina ha aumentado al 50% de su valor en t = 0, donde H es un coeficiente de Hill. T50 es en particular un parámetro de modelo.

750 es en particular un momento en que la tasa de eliminación de bilirrubina ha aumentado a la mitad de la máxima KEMAX.

El coeficiente de Hill se estima en particular a partir de un enfoque poblacional y puede asumir valores positivos. Según esta realización, la tasa de eliminación variable en el tiempo Kelim (t) comprende un parámetro de modelo KEMAX, que tiene que ser estimado para el neonato en función de sus covariables asociadas. Para la tasa de eliminación de bilirrubina, el parámetro de modelo es una tasa máxima de estimulación de bilirrubina.

Si bien es posible asignar 750 como parámetro de modelo también, es suficiente para describir el nivel de bilirrubina del neonato, que sólo KEMAX sea un parámetro de modelo. La influencia de las covariables sobre 750 puede compensarse con otros parámetros de modelo.

Incluso si no hay una covariable asociada a 750, se puede hacer una estimación individual de este parámetro basada en las observaciones de bilirrubina.

Según otra realización de la invención, p7 (t) se expresa como

PT(t) = KP ■ S(t), (Eq.4) donde Kp es un parámetro de modelo compuesto por la pluralidad de parámetros de modelo y en particular en el que S(t) es una función escalonada que varía en el tiempo que indica los momentos en los que el neonato ha recibido fototerapia, en particular donde S (t) asume solo dos valores, particularmente valores de 0 o 1.

La dependencia con el tiempo de PT en particular adopta la forma de una función escalonada. De esta forma se puede modelar, por ejemplo, que para los momentos en que se ha recibido fototerapia, S (t) asume el valor 1, y para los momentos en que no se ha recibido fototerapia, S (t) asume el valor 0.

PT en particular tiene en cuenta el efecto de los intervalos de fototerapia recibidos, pero también puede tener en cuenta el efecto de una fototerapia que podría administrarse al neonato en el futuro.

La ecuación 1 modela los niveles de bilirrubina en el neonato de manera tan precisa que se pueden tener en cuenta los efectos de la fototerapia. De esta forma es posible cuantificar el efecto de la fototerapia en el neonato.

Más aún, dado que el método acorde con la invención permite la estimación de los niveles de bilirrubina en el futuro, los neonatos que corren el riesgo de presentar niveles de bilirrubina demasiado altos en el futuro pueden ser tratados con fototerapia de forma preventiva y, es más, idealmente se puede elegir la duración y el momento del tratamiento con fototerapia.

Según otra realización de la invención, la al menos una covariable de la pluralidad de covariables para estimar el parámetro de modelo comprende una de la siguiente información sobre la propiedad neonatal o la combinación incorporada de covariables tiene al menos dos de la siguiente información:

- Un peso al nacer, en particular como una covariable continua,

- Una edad gestacional, en particular como una covariable continua,

- Un modo de parto, en particular como una covariable categórica, que comprende la información de si el neonato nació por cesárea o por parto vaginal;

- Un tipo de alimentación, en particular como una covariable categórica, que comprende la información de si el neonato es alimentado con leche materna o con leche de fórmula o nutrición parenteral solamente;

- Una fototerapia recibida, en particular como una covariable categórica, que comprende la información de si el neonato ha recibido fototerapia en el pasado y/o recibirá fototerapia en el futuro y cuándo lo hará,

- Una pérdida de peso en comparación con el peso al nacer, en particular como una covariable continua,

- Un bajo peso al nacer, como una covariable categórica, que comprende la información de si el peso al nacer fue inferior a 2500 g o superior;

- Un soporte respiratorio, en particular como una covariable categórica, que comprende la información de si el neonato ha recibido soporte respiratorio después del parto o no,

- Una incompatibilidad sanguínea, en particular como una covariable categórica, que comprende la información de si el neonato tenía una incompatibilidad de tipo sanguíneo ABO o una incompatibilidad Rh o ambas.

Por tanto, la pluralidad de covariables puede comprender toda la información detallada anterior o solo información seleccionada de la información enumerada anteriormente, donde cada covariable comprende en particular solo una de tales informaciones.

La información de covariables enumerada anteriormente permite estimar los parámetros de modelo individuales de la función de modelo en un grado suficientemente alto, de modo que se pueda estimar el nivel de bilirrubina para el neonato.

Además, la información incluida es de fácil acceso para cualquier neonato.

Una covariable categórica es una covariable que comprende información en forma de una categoría discreta. Por ejemplo, una covariable categórica puede proporcionar información en forma de dos valores, cada uno de los cuales representa una categoría. La covariable no puede asumir ningún valor entre los dos valores.

En contraste con una covariable categórica, una covariable continua comprende en particular información en forma de una variable continua que puede asumir una pluralidad de valores, y en la que los valores no están predefinidos por una categoría.

El término "soporte respiratorio" en el contexto de la descripción se refiere a un neonato que, por ejemplo, ha recibido aire enriquecido con oxígeno. El soporte respiratorio es particularmente necesario a menudo durante muchos días, cuando el pulmón del neonato es inmaduro o cuando el pulmón está comprometido por una infección y otras enfermedades. El soporte respiratorio es proporcionado por una máquina.

Según otra realización de la invención, el parámetro de modelo

- KinBase se estima a partir de la covariable que comprende la información sobre el modo de parto, en particular donde KinBase es menor, si el neonato nació por cesárea en comparación con un neonato que nació por parto vaginal;

- K^pna se estima a partir de las covariables que comprenden la información sobre pérdida de peso, el bajo peso al nacer, el tipo de alimentación y la fototerapia recibida, en particular donde K^pna es menor, si el neonato recibió fototerapia en comparación con un neonato que no ha recibido fototerapia;

- KEMAX se estima a partir de la covariable que comprende información sobre el tipo de alimentación, en particular en la que KEMAX es menor si el neonato se alimenta con leche materna en comparación con un neonato que ha sido alimentado con leche de fórmula; y/o

- KP se estima a partir de la covariable que comprende información sobre el soporte respiratorio, en particular donde KP es mayor, si el neonato no recibió asistencia respiratoria en comparación con un neonato que recibió asistencia respiratoria.

Según otra realización de la invención, cada parámetro de modelo P de la pluralidad de parámetros de modelo o casi todos, es decir, una pluralidad de parámetros de modelo P de la pluralidad de parámetros de modelo se estima a partir de la al menos una covariable COV¡ ponderando un parámetro de modelo de población asociado P⁰del parámetro de modelo P con la al menos una covariable COV¡, en particular donde cada parámetro de modelo P está determinado por P = Po • (1 G • (COV¡ - mediana (COV))), si la covariable es una covariable continua y por P = P⁰• (1 G • COV), si la covariable es una covariable categórica, donde G es un factor de ponderación que ajusta el peso de la covariable con respecto al parámetro de modelo respectivo.

Como ya se mencionó anteriormente, la provisión de un parámetro de modelo de población previamente estimado, permite expresar el parámetro de modelo en términos de una desviación de la covariable asociada a partir de un valor promedio para la covariable, o directamente a partir de la covariable categórica.

Si bien en el contexto de la memoria, un parámetro de modelo es en particular un parámetro que depende de al menos una covariable o que se basa o se deriva de al menos una covariable, también se podrían usar otros parámetros para generar la función de modelo, donde dichos otros parámetros podrían no depender de una covariable.

Para cada parámetro de modelo P, G puede tener un valor diferente. La covariable categórica se expresa en particular valiendo 0 o 1.

Según otra realización de la invención, los parámetros individuales y el nivel de bilirrubina esperado del neonato se determinan además mediante un método de estimación de probabilidad máxima a posteriori (MAP), procesando los niveles de bilirrubina adquiridos para el neonato y la función de modelo de bilirrubina con los parámetros de modelo determinados donde, en particular, se proporciona una distribución de probabilidad para cada parámetro de modelo al método de estimación del máximo a posteriori donde, en particular, la distribución de probabilidad es una distribución logarítmica normal en particular centrada alrededor del parámetro de modelo de población.

El método estadístico para determinar una estimación de probabilidad máxima a posteriori se basa en particular en estadísticas bayesianas configuradas para tener en cuenta una distribución de probabilidad previa, en particular correspondiente a la distribución de probabilidad asociada de los parámetros de modelo y la función de modelo con los parámetros de modelo determinados y en particular su distribución de probabilidad resultante asociada, y una pluralidad de observaciones correspondientes a la serie adquirida de niveles de bilirrubina.

Según estadísticas bayesianas, esta información es suficiente para obtener una estimación puntual, que corresponde a los niveles de bilirrubina esperados para el neonato.

MAP permite estimar y predecir individualmente el nivel de bilirrubina esperado del neonato.

Las covariables adquiridas y determinadas, los parámetros de modelo y la función de modelo, así como la serie adquirida de niveles de bilirrubina, están configurados para ser procesados por el MAP. Junto con el modelo estructural que describe el curso temporal típico de la bilirrubina en neonatos y los efectos covariables incorporados en el modelo, el MAP permite pronosticar un curso temporal de la bilirrubina individual, es decir, permite en particular predecir los valores de bilirrubina para un determinado neonato individual en lugar de hacer solamente predicciones a nivel de población o subpoblación o comparar valores observados en un neonato individual con valores promedio de la población pronosticados. Además, el método acorde con la invención permite pronosticar una serie temporal de valores de bilirrubina (es decir, se pueden predecir perfiles de bilirrubina completos de hasta 7-10 días), no solo un valor de bilirrubina en un momento determinado. El método acorde con la invención puede ayudar a los cuidadores a individualizar estrategias de tratamiento para neonatos con ictericia (por ejemplo, herramientas de apoyo a la toma de decisiones).

De acuerdo con otra realización de la invención, los niveles de bilirrubina de la serie adquirida de niveles de bilirrubina se adquieren particularmente de las muestras durante un curso de al menos 2 días, y donde se estiman al menos dos niveles de bilirrubina, más particularmente donde se estiman 3 o 4 niveles de bilirrubina, más particularmente más de 4 niveles de bilirrubina.

Esta realización permite una estimación precisa del nivel de bilirrubina esperado. Cuantos más niveles de bilirrubina se adquieran para diferentes momentos, con más precisión determina el método acorde con la invención el nivel de bilirrubina esperado.

Según otra realización de la invención, los niveles de bilirrubina de la serie adquirida de niveles de bilirrubina se estiman a partir de una muestra, en particular una muestra de sangre, obtenida del neonato.

De acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un nivel máximo de bilirrubina, en el que si, en particular para un momento dado en el futuro, el nivel de bilirrubina esperado es mayor que el nivel máximo de bilirrubina, el neonato es designado para ser expuesto a fototerapia, en particular durante un intervalo de tiempo determinado.

Esta realización permite predecir un nivel de bilirrubina esperado que es mayor que un nivel de bilirrubina máximo predefinido.

Si bien el nivel máximo de bilirrubina difiere entre países, el nivel máximo de bilirrubina tiene un límite particularmente para los neonatos prematuros menor que para los neonatos a término en casi todas las guías nacionales. El nivel máximo de bilirrubina puede ser, por ejemplo, el nivel máximo de bilirrubina para Alemania, Francia, Gran Bretaña o los Estados Unidos de América, en particular para neonatos prematuros.

Según otra realización de la invención, el intervalo de tiempo para exposición a fototerapia se estima mediante el método acorde con la invención, en particular en el que se tiene en cuenta la fototerapia durante el intervalo de tiempo, en particular con la función de exposición a fototerapia PT, al determinar el nivel esperado de bilirrubina. Esta realización permite la determinación precisa del efecto de la fototerapia.

Según otra realización de la invención, el nivel de bilirrubina esperado se estima para un intervalo de tiempo de menos de 15 días desde el nacimiento del neonato.

El problema según la invención también se resuelve mediante un programa informático para predecir una concentración de bilirrubina esperada de un neonato, en el que el programa informático comprende un código de programa informático, en el que cuando el programa informático se ejecuta en un ordenador, el ordenador ejecuta el método acorde con la invención.

El término "ordenador", o sistema de la misma, se usa en el presente documento como contexto ordinario de la técnica, como un procesador de propósito general o un microprocesador, procesador RISC o DSP, que comprende posiblemente elementos adicionales, tales como puertos de comunicación o memoria. Opcional o adicionalmente, los términos 'procesador' u 'ordenador' o sus derivados denotan un aparato que es capaz de llevar a cabo un programa proporcionado o incorporado y/o es capaz de controlar y/o acceder a aparatos de almacenamiento de datos y/o a otros aparatos como puertos de entrada y salida. Los términos "procesador" u "ordenador" también indican una pluralidad de procesadores u ordenadores conectados y/o enlazados y/o comunicándose de otra manera, posiblemente compartiendo uno o más recursos, tal como una memoria.

Los términos "programa informático" o "código de programa informático" denotan una o más instrucciones o directivas o circuitos para realizar una secuencia de operaciones que generalmente representa un algoritmo y/u otro proceso o método. El programa se almacena en un medio tal como RAM, ROM o un disco, o está integrado en un circuito accesible y ejecutable por un aparato tal como un procesador, un ordenador u otros circuitos.

El procesador y el programa pueden constituir el mismo aparato, al menos parcialmente, tal como una matriz de puertas electrónicas, tales como FPGA o ASIC, diseñadas para realizar una secuencia programada de operaciones, que opcionalmente comprende o está conectado con, un procesador u otro circuito.

En el contexto de las realizaciones de la presente invención, a modo de ejemplo y sin limitación, términos tales como "funcionando" o "ejecutando" implican también capacidades, tales como "que se puede hacer funcionar" o "ejecutable", respectivamente.

A continuación, la invención se explica en detalle haciendo referencia a ejemplos de realización mostrados en las figuras. Cabe señalar que los dibujos no están necesariamente a escala.

En la figura 1 se muestra un concepto del modelo-función que describe los niveles de bilirrubina postnatal y el efecto de la fototerapia en neonatos prematuros. La hiperbilirrubinemia neonatal puede verse como un desequilibrio entre una mayor producción y una menor eliminación. Basándose en fisiología neonatal, Kprod y Kelim cambian con el tiempo. La tasa de producción de bilirrubina es máxima al nacer debido a la hemólisis inicial alta de los glóbulos rojos, y luego disminuye a tasas de eliminación normales como se puede observar en adultos sanos. La tasa de eliminación de bilirrubina aumenta con la edad, correspondiendo a la madurez/ontogenia de la función hepática. La fototerapia transcutánea puede aumentar la tasa de eliminación de bilirrubina.

En la figura 2 se muestran simulaciones de cambios de bilirrubina postnatal para dos escenarios. Las curvas de trazos corresponden al escenario del "mejor caso" con 10° y 90° percentiles (líneas exteriores) de las simulaciones y los 50° percentil (línea media). El escenario del mejor caso se define por las siguientes covariables: neonato con un peso al nacer de 1880 g alumbrado por cesárea, que perdió el 6% de su peso al nacer, alimentado con leche de fórmula, sin soporte respiratorio y que no recibió fototerapia. Las curvas continuas corresponden a un escenario de "peor caso" con 10° y 90° percentiles de las simulaciones (líneas exteriores) y los 50° línea de percentil (en el medio). El peor escenario se define por las siguientes covariables: neonato con un peso al nacer de 1100 g, parto vaginal, que perdió el 15% de su peso al nacer, alimentado con leche materna, con soporte respiratorio y que recibió fototerapia a las 80 horas.

En la figura 3A y la figura 3B se muestran predicciones individuales de tasas de producción de bilirrubina dependientes del tiempo y tasas de eliminación de bilirrubina para dos poblaciones de neonatos. Las predicciones individuales de la figura 3A: tasas de producción de bilirrubina, Kprod, y de la figura 3B: tasas de eliminación de bilirrubina, Kelim, para neonatos que recibieron tratamiento con fototerapia (cruces negras) y los neonatos que no recibieron fototerapia (círculos negros) se representan frente al tiempo. Cada punto (cruz o círculo) corresponde a Kprod o Kelim para un neonato dado en un momento dado. Las curvas de trazos y continuas corresponden a una curva suave de todos los datos en neonatos con y sin fototerapia, respectivamente.

En la figura 4A y la figura 4B se muestra una comprobación predictiva visual para evaluar el rendimiento predictivo del método según la invención. Los niveles de bilirrubina se representan frente al tiempo para la figura 4A: neonatos que no recibieron tratamiento con fototerapia y la figura 4B: neonatos que recibieron fototerapia. Las curvas de trazos corresponden al intervalo de confianza simulado (95%) de la mediana y los 10° y 90° percentiles. Las curvas continuas son la mediana observada y 10° y 90° percentiles.

En la figura 5 se muestran perfiles de bilirrubina individuales observados (serie de niveles de bilirrubina) frente al tiempo. Cada curva corresponde a un neonato. El eje x es el tiempo (en horas) desde el nacimiento y el eje y es la concentración de bilirrubina medida (en gmol/L).

Las figuras 6A a 6F muestran la influencia de una covariable específica sobre el parámetro de modelo asociado. La figura 6A muestra la influencia de la covariable que comprende la información sobre el modo de parto en el parámetro de modelo KinBase. La curva continua corresponde a un neonato simulado nacido por cesárea y la curva de trazos a un neonato nacido por vía vaginal.

La figura 6B muestra la influencia de la covariable que comprende la información sobre la pérdida de peso en el parámetro de modelo K^pna. Las curvas continuas, de trazos largos, de trazos y de puntos corresponden a neonatos simulados con una pérdida de peso máxima desde el inicio de -15%, -10%, -5% y 0%, respectivamente.

La figura 6C muestra la influencia de la covariable que comprende la información sobre el tipo de alimentación en el parámetro de modelo K^pna y KEMAX. La curva continua corresponde a datos simulados para neonatos alimentados con leche de fórmula y la curva de trazos a un neonato amamantado.

La figura 6D muestra la influencia de la covariable que comprende la información sobre el bajo peso al nacer en el parámetro de modelo BILI0. La curva de trazos corresponde a un neonato simulado con un bajo peso al nacer (<2500 g) y la curva continua a un neonato con un peso al nacer> 2500 g.

La figura 6E muestra la influencia de la covariable que comprende la información sobre el peso al nacer en el parámetro de modelo K^pna. Las curvas discontinuas, de trazos, de trazos largos y continuas corresponden a neonatos simulados con un peso al nacer de 3100 g, 2600 g, 1600 g y 1100 g, respectivamente.

La figura 6F muestra la influencia de la covariable que comprende la información sobre la asistencia respiratoria en el parámetro de modelo KP. La curva continua corresponde a un neonato simulado sin asistencia respiratoria y la curación discontinua a un neonato con asistencia respiratoria. Ambos recibieron un ciclo de fototerapia a las 80 horas.

La figura 7A y la figura 7B muestran gráficos de bondad del ajuste, a saber, niveles de bilirrubina medidos representados frente a predicciones individuales (figura 7A) y de población (figura 7B). La línea negra corresponde a la línea de identidad. En el eje x se representan los niveles de bilirrubina previstos y en el eje y se representan los niveles de bilirrubina medidos. El método según la invención exhibe una distribución más estrecha que la

La figura 7C y la figura 7D muestran gráficas de bondad del ajuste, es decir, residuales ponderados condicionales (CWRES) representados frente a predicciones de población (figura 7C) y frente al tiempo (figura 7D). La línea horizontal corresponde a y = 0.

La figura 7E muestra los niveles de bilirrubina pronosticados y medidos de neonatos individuales (ID: 1 a ID: 16). Los niveles de bilirrubina se representan en función del tiempo para el neonato específico. Los puntos corresponden a valores de bilirrubina observados (medidos). Las curvas continuas son los niveles de bilirrubina individuales previstos, estimados con el método acorde con la invención, y las curvas de trazos corresponden a los perfiles de población previstos.

La figura 8A muestra los niveles de bilirrubina observados (medidos) representados frente a niveles de bilirrubina previstos después de 2 días de vida. La línea continua corresponde a la línea de identidad. En el eje x se representa el nivel de bilirrubina pronosticado, y en el eje y se muestra el nivel de bilirrubina medido.

La figura 8B muestra observaciones de bilirrubina representadas frente al primer valor pronosticado después del primer ciclo de fototerapia. La línea continua corresponde a la línea de identidad.

Los objetivos de esta invención son

(i) proporcionar un método y una función de modelo que describan los patrones fisiológicos del nivel de bilirrubina durante las primeras semanas de vida en neonatos prematuros, en particular con hiperbilirrubinemia;

(ii) caracterizar y cuantificar el efecto de la fototerapia sobre la cinética y los niveles de bilirrubina;

(iii) identificar y cuantificar covariables relevantes que influyen en el nivel de bilirrubina en un neonato, y

(iv) utilizar el modelo existente para desarrollar una herramienta de apoyo a la toma de decisiones junto a la cama que ayude a los cuidadores a individualizar y mejorar más el tratamiento de los neonatos prematuros con ictericia. Se ha utilizado un total de 95 neonatos prematuros tardíos con ictericia fisiológica que recibieron fototerapia o no, para probar el método acorde con la invención. De los 95 neonatos revisados, se excluyeron 5 pacientes con un número insuficiente de observaciones de bilirrubina (menos de 3 niveles de bilirrubina adquirida en la serie) y 2 neonatos con (perfiles) niveles de bilirrubina aberrantes. Por tanto, se utilizan un total de 88 neonatos para la evaluación y ensayo del método según la invención.

El método según la invención está diseñado para predecir datos longitudinales de bilirrubina, es decir, niveles esperados de bilirrubina, a partir de neonatos prematuros con hiperbilirrubinemia durante sus primeras semanas de vida.

Los niveles posnatales de bilirrubina se pueden describir con un modelo de recambio, considerando el nivel de bilirrubina como una función de las tasas dependientes del tiempo de producción de bilirrubina, Kprod y una eliminación de bilirrubina de primer orden, Kelim, tal como se describe en la figura 1.

Como se puede ver en la figura 1, Kprod y Kelim cambian con el tiempo, es decir, cambian con el aumento de la edad posnatal (PNA). La tasa de producción de bilirrubina Kprod es máxima al nacer, en particular debido a la hemólisis inicial alta de glóbulos rojos (RBC), debido a la mayor RBC y una menor duración en los neonatos. Esta disminuye hasta una tasa de producción normal para un adulto sano en 10 días.

La tasa de eliminación de bilirrubina Kelim aumenta con el tiempo correspondiente a la madurez/ontogenia de la función hepática en el neonato. Se han probado diferentes funciones dependientes del tiempo, tales como Emax lineal, exponencial o saturable para Kelim. Resulta que la función saturable Emax describe la eliminación de bilirrubina más precisa.

En la figura 1 no se ha tenido en cuenta el efecto de la fototerapia sobre el nivel de bilirrubina.

Si se tiene en cuenta un efecto de fototerapia transcutánea, la función de modelo comprende un término adicional PT (t) que se asocia a la eliminación de bilirrubina.

En la función de modelo, la tasa de producción de bilirrubina, Kprod, se modela como una función exponencial decreciente dependiente de la edad (ver figura 1, panel izquierdo). Una tasa de producción de bilirrubina constante adicional KAD se añade a la función exponencial para reflejar la producción adulta de bilirrubina. La tasa de eliminación, Kelim, se modela con una función Emax creciente dependiente de la edad para describir la ontogenia de la función hepática (ver figura 1, panel derecho). Se asume que la fototerapia transcutánea aumenta la eliminación de bilirrubina.

La función de modelo se puede describir con la siguiente ecuación:

—Bilirubin = Kprod(t) -(Kelim(t) PT(t)) • Bilirubin(t)

con:

Kprod(t) = KinBase • exp(—KPNA • t) KAD

KEMAX ^• tH

Kelimw = rso« 1»

Bilirubin(Q) = BILIO

PT(t) = KP ■ 5(í)

Kprod (t) en unidades de (jumol.L_1.hora_1) y Kelim(t) en unidades de (hora_1) son la tasa de producción de bilirrubina y la tasa de eliminación de bilirrubina dependientes del tiempo, respectivamente t es el tiempo, correspondiente a la edad posnatal (ANP) medida en unidades de (hora). Bilirrubina (t) representa la concentración de bilirrubina (pmol. L 1) en el momento t. KP (hora_1) es la constante de la tasa de eliminación de bilirrubina adicional que representa el efecto de la fototerapia en Kelim (t) . S t) representa una función binaria igual a 0, cuando el neonato no está bajo fototerapia en ese momento t, e igual a 1 si el neonato recibe fototerapia en el momento t. KinBase (pmol.L\ hora_1) es la tasa de producción de bilirrubina neonatal basal además de la tasa de producción de bilirrubina en adultos KAD (pmol.LA.horaA). K^pna define la forma de la tasa de producción de bilirrubina dependiente del tiempo. KEMAX (hora' 1) es la estimulación máxima de la tasa de eliminación de bilirrubina, 750 (hora) el momento en que Kelim (t) es igual al 50% de KEMAX y H (adimensional) es el coeficiente de Hill que determina la pendiente de la tasa de eliminación de bilirrubina dependiente del tiempo. La condición inicial de bilirrubina en el tiempo 0h se estima con el parámetro BILIO (jumol.L'1), como se hace habitualmente en modelos farmacométricos [2].

La variabilidad interindividual (IIV) se estima en KinBase, BILI0, KEMAX, 750, K^pna y KP. Los datos no apoyan la estimación de IIV en H y, por lo tanto, se fijan en 0 para H. Para el enfoque de población, se asumen distribuciones de parámetros logarítmicas normales y se utiliza un modelo de error mixto, que combina componentes aditivos y proporcionales, para reflejar la variabilidad residual, incluidos los errores de medición en los niveles de bilirrubina adquiridos.

Covariables

La influencia de una covariable, es decir, los factores que influyen en los cambios de bilirrubina en un parámetro de modelo específico, se puede probar utilizando un enfoque estándar de selección progresiva hacia adelante -eliminación hacia atrás, tal como se conoce en el estado de la técnica.

Las relaciones/dependencias covariable - parámetros de modelo, para una covariable categórica COVca^t con dos posibles condiciones (0 o 1) es P = P⁰■ (1 6 ■ COVcat), y para una covariable continua COVcont las relaciones/dependencias covariable - parámetros de modelo es P = P⁰(1 6 ■ (COVcont - mediana (COVcont))), siendo P ⁰el valor típico del parámetro de modelo P, es decir P ⁰es el parámetro de modelo de población, para un neonato con una covariable igual al valor de referencia (COVca^t = 0 o COVcon^t = mediana (COVcon^t) y 6 el parámetro estimado que describe la magnitud de las relaciones de covariables - parámetros de modelo.

Las covariables también se pueden utilizar para dar cuenta de un llamado efecto poblacional (neonatos que recibieron fototerapia versus neonatos que no recibieron fototerapia).

Para ello, se puede evaluar un modelo de mezcla. El modelo mixto permite el uso de la distribución multimodal de los parámetros de modelo en el caso de diferentes subpoblaciones y, por lo tanto, supone que una fracción de la población tiene un conjunto de parámetros de modelo de población mientras que la fracción restante tiene otro conjunto de parámetros de modelo de población, según el valor de la covariable asociada.

Este efecto poblacional (neonatos que recibieron fototerapia versus aquellos que no recibieron fototerapia) se puede encontrar en K^pna.

Por lo tanto, el parámetro de modelo K^pna tiene dos parámetros de modelo de población asociados dependiendo del valor de la covariable asociada (en este caso, la covariable categórica que comprende la información de si el neonato ha recibido fototerapia).

Ninguna de las covariables disponibles es capaz de reemplazar o compensar el efecto poblacional sobre K^pna. Por lo tanto, se puede utilizar un modelo mixto en K^pna en la función de modelo, asumiendo que el 50% de los neonatos tienen el valor típico de K^pna igual a K^pna0, mientras que el otro 50% tiene el valor típico K^pna1. La fracción de individuos pertenecientes a cada subpoblación se fija en el 50%. K^pna0 y K^pna1 se puede estimar. La mayor parte de la variabilidad interindividual (IIV) en K^pna se explica mediante las covariables y el modelo de mezcla y, por tanto, se fija en un valor bajo del 5%.

En la figura 3 se representan predicciones individuales de las tasas de producción de bilirrubina dependientes del tiempo, Kprod, y tasas de eliminación de bilirrubina, Kelim, tanto para neonatos que recibieron tratamiento con fototerapia como para los que no recibieron fototerapia. Una separación entre las dos poblaciones para la tasa de producción de bilirrubina dependiente del tiempo Kprod se puede distinguir claramente (véase la figura 3A), mientras que no hay diferencia para la tasa de eliminación de bilirrubina dependiente del tiempo Kelim (ver la figura 3B). En efecto, K^pna es mayor en el grupo sin fototerapia, lo que conduce a una disminución más pronunciada de Kprod en comparación con el grupo con fototerapia.

Las otras covariables no requieren tener en cuenta el efecto poblacional.

El parámetro de modelo KinBase es mayor en neonatos nacidos por parto vaginal, lo que conduce a valores de bilirrubina mayores en comparación con los nacidos por cesárea (figura 6A). Los neonatos con bajo peso al nacer que tienen una bilirrubina basal más alta (BILI0) (figura 6D). Una mayor pérdida de peso y un peso al nacer mayores y alimentación con leche materna, están asociados con valores menores de K^pna (figura 6E), y por ello con tiempos mayores para que Kprod alcance valores adultos y, por tanto, niveles mayores de bilirrubina. La alimentación con leche materna se asocia con una menor estimulación máxima de la tasa de eliminación de bilirrubina (KEMAX) (figura 6C) y, por tanto, con una eliminación de bilirrubina más lenta. Finalmente, el efecto de la fototerapia sobre la eliminación de bilirrubina (KP) se reduce en neonatos con soporte respiratorio (figura 6F). Todos estos efectos de los parámetros de modelo de covariables sobre los cambios de peso de un neonato típico se ilustran en las .figuras 6A a 6F.

En la figura 2 se ilustran los niveles de bilirrubina postnatal de dos escenarios de neonatos que presentan covariables específicas. Como puede verse en los resultados de 1000 simulaciones, un primer escenario conduce (i) a niveles de bilirrubina menores en comparación con un segundo escenario (ii).

(i) escenario del "mejor caso" de un recién nacido con un peso al nacer de 1.880 g por cesárea, que perdió el 6% de su peso al nacer, alimentado con leche artificial, sin asistencia respiratoria y que no recibió fototerapia;

(ii) (ii) escenario de "peor caso" de un recién nacido con un peso al nacer de 1100g por parto vaginal, que perdió el 15% de su peso al nacer, alimentado con leche materna, con soporte respiratorio y que recibió fototerapia a las 80 horas.

Las estimaciones de los parámetros de modelo de población y su IIV a partir de la función de modelo se proporcionan en la Tabla 2. La RSE de los parámetros de modelo de población y los valores de IIV correspondientes demuestran una precisión aceptable de dichos parámetros.

Tabla 2. Estimaciones de parámetros del modelo final.

La bilirrubina basal típica (BILI0) se estima en 15,4 pmol.L-1 en un neonato con un peso al nacer> 2500 g y 33,26 pmol. L-1 en un neonato con un peso al nacer < 2500 g. La tasa de producción basal total típica (es decir, el parámetro de población promedio) de bilirrubina KinBase + KAD se estima en 3,23 pmol. L-1.hora-1 en un neonato típico que nace por cesárea y en 4,05 pmol. L-1.hora-1 en un neonato típico de parto vaginal. La máxima estimulación de la tasa de eliminación de bilirrubina (KEMAX) se estima que se ralentiza a la mitad (750) a una edad típica de 110 horas. K^pna0 se estima que es igual a 2,2 veces K^pnai (0,022 hora-1 versus 0,0099 hora-1). La tasa de eliminación de bilirrubina dependiente del tiempo aumenta en 0,022 horas-1 en neonatos sin asistencia respiratoria y en 0,013 horas-1 en neonatos con soporte respiratorio.

Predicción y estimación de niveles de bilirrubina individuales según el método de la invención.

Se pueden realizar dos predicciones o estimaciones diferentes con el método según la invención:

(i) Un pronóstico/proyección de los cursos (o perfiles) temporales de bilirrubina individuales después de unos días de vida, y

(ii) Una predicción temprana del riesgo de recibir fototerapia.

La función de modelo con covariables y parámetros de modelo asociados se aplica a la serie de niveles de bilirrubina adquiridos (en particular, adquiridos de una muestra del neonato dentro de los dos primeros días de vida) con el fin de pronosticar niveles de bilirrubina individuales hasta las dos semanas de vida. Se utiliza un método bayesiano máximo a posteriori (MAP) para predecir o pronosticar niveles de bilirrubina para un neonato individual con hiperbilirrubinemia. Se puede aplicar el mismo método MAP para pronosticar el nivel de bilirrubina después de un primer ciclo de fototerapia.

El método bayesiano máximo a posteriori (MAP) utiliza una estimación puntual de la moda de la densidad posterior de los parámetros de modelo, correspondiente al producto de a priori (función de modelo y distribuciones lognormales de los parámetros de población) y una probabilidad (modelo de error residual) .

Las predicciones de bilirrubina individuales se pueden comparar gráficamente con un nivel de bilirrubina observado. El rendimiento predictivo puede evaluarse numéricamente calculando el error porcentual medio (MPE) para evaluar el sesgo de predicción y el error porcentual absoluto medio (MAPE) y el error cuadrático medio (RMSE) para estimar la precisión de la predicción [1].

El error porcentual medio (MPE), el error porcentual absoluto medio (MAPE) y el error cuadrático medio (RMSE) se pueden calcular para evaluar el sesgo y la precisión de las predicciones:

_{MPE (%): MPE}1 (Obs-Pr«d)x l00

n Obs

MAPE ( v%) ': MAPE = n - u £ |0b Osbs Predl x 10o

RMSE (g): RMSE =

Donde, n es el número de observaciones.

Las series adquiridas de niveles de bilirrubina representadas contra los valores pronosticados después de los dos primeros días de vida muestran una concordancia gráfica aceptable (figura 8A). La precisión de los valores pronosticados es aceptable (MAPE [IC 95%]: 23,0% [19,8% - 26,2%], R^mS^e= 44,4 pmol. L-1) y el sesgo es limitado (MPE [IC 95%]: -4,5% [-8,3% - -0,6%]), con una magnitud de error medio absoluto entre pesos observados y pesos pronosticados de solo 1,43%, o 33,7 pmol. L-1 [95% CI: 30,8 pmol. L-1 - 36,5 pmol. L-1]. CI significa intervalo de confianza.

El método según la invención también se puede aplicar para pronosticar una primera medición del nivel de bilirrubina justo después del primer ciclo de fototerapia. Los datos del nivel de bilirrubina observados representados contra el primer nivel de bilirrubina pronosticado después del primer ciclo de fototerapia muestran una buena concordancia gráfica (ver figura 8B). La precisión de los valores pronosticados es aceptable (MAPE [IC 95%]: 18,3% [12,2% -24,5%], RMSE = 33,7 pmol. L-1) y el sesgo es limitado (MPE [IC del 95%]: -8,5% [-16,3% - -0,6%]),

El segundo objetivo de la invención es identificar de forma temprana niveles o tendencias de bilirrubina aberrantes que pueden preceder al tratamiento con fototerapia. Para eso, la probabilidad de recibir tratamiento con fototerapia se puede vincular con predictores mediante regresión logística.

Se pueden evaluar diferentes predictores en modelos univariados y multivariados:

(i) todas las características neonatales y maternas disponibles y

(ii) los niveles de bilirrubina previstos del método acorde con la invención basados en una serie individual de niveles de bilirrubina adquiridos durante los dos primeros días de vida.

La capacidad del método según la invención, incluidos los predictores significativos, para diferenciar los neonatos que recibieron fototerapia de los que no recibieron fototerapia puede evaluarse con una curva ROC (Receiver operating feature) calculando la sensibilidad y la especificidad.

Entre todas las características individuales disponibles, sólo el factor binario de muy bajo peso al nacer (peso al nacer <1500g versus peso al nacer> 1500g) es significativo. Los resultados de la curva ROC muestran que el método de regresión logística no es capaz de discriminar los neonatos que recibieron fototerapia frente a los que no recibieron fototerapia (AUC = 0,59, sensibilidad = 23%, especificidad = 95%).

Los predictores significativos en la regresión logística multivariante incluyen: K^pna, KinBase, BILIO y el muy bajo peso al nacer. Los resultados de la curva ROC (ver figura 9) muestran que un punto de corte de 0,6 para los resultados del método de regresión logística es capaz de discriminar los neonatos que recibieron fototerapia respecto de los que no recibieron fototerapia, con una sensibilidad del 72% y una especificidad del 85% (AUC = 0,87).

Proceso de cálculo

El software NONMEM 7,3 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, EE. UU.) Se puede utilizar para ajustar datos de bilirrubina individuales a la función de modelo. Se pueden realizar estimaciones maximizando la probabilidad de los datos, con el algoritmo de estimación condicional de primer orden (FOCE) con interacción. El manejo de los datos, las representaciones gráficas, los cálculos de criterios numéricos, las regresiones logísticas y las curvas ROC (ver figura 9) se pueden realizar con un lenguaje informático apropiado.

Se dispone de datos longitudinales de bilirrubina con una mediana [mínimo - máximo] de 8 [3 - 15] observaciones por individuo hasta una mediana [mínimo - máximo] de 183 horas [29 - 320] de vida. Todos los neonatos son prematuros moderados a tardíos con una EG de 33,3 semanas [32,0 - 34,8] y un peso al nacer de 1880 g [1050 -3500]. Entre estos neonatos, 47 recibieron al menos un ciclo de fototerapia y 41 neonatos no recibieron fototerapia. Se conoce la hora de inicio de cada ciclo de fototerapia y la duración.

En la figura 5 se representan todas las series de niveles de bilirrubina de los individuos. En el método según la invención, el tiempo 0 corresponde al momento del nacimiento.

Las características individuales de los neonatos se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Resumen de características individuales.

Los datos se presentan como mediana [mínimo - máximo] o número de sujetos (%).

APGAR 5: puntuación de Apgar a los 5 minutos; PE: preeclampsia; Síndrome de HELLP: complicación de la preeclampsia; DM: diabetes mellitus; DMG: diabetes mellitus gestacional.

La ictericia neonatal ocurre literalmente en todos los recién nacidos y, aunque en la mayoría de los casos esta condición es autolimitada, una fracción de los neonatos necesita ser tratada con fototerapia u otras intervenciones médicas. Si no se identifica rápidamente a los recién nacidos con riesgo de desarrollar ictericia grave, se pueden producir secuelas neurológicas de por vida, incluida una posible reducción en la puntuación del IQ.

El método acorde con la invención es capaz de predecir los patrones fisiológicos de los niveles de bilirrubina durante las primeras semanas de vida en neonatos prematuros con hiperbilirrubinemia. Además, se tiene en cuenta la fisiología neonatal en el desarrollo del modelo con una disminución dependiente del tiempo en la tasa de entrada (Kprod) y efecto ontogénico sobre la tasa de salida (Kelim).

El método acorde con la invención no solo es capaz de identificar neonatos prematuros tardíos que están en riesgo de hiperbilirrubinemia, sino que también puede caracterizar y proyectar los efectos de las sesiones de fototerapia sobre los perfiles de bilirrubina individuales.

Los gráficos de bilirrubina conocidos por el estado de la técnica muestran límites claros, ya que no tienen en cuenta la dinámica de los cambios de bilirrubina durante las primeras semanas de vida y no pueden usarse para proyectar perfiles de bilirrubina individuales.

Por el contrario, el método según la invención tiene en cuenta tanto las covariables como los cambios dependientes del tiempo del nivel de bilirrubina. Así, se puede aplicar para predecir no solo una curva a partir de referencia de una población neonatal, sino también los niveles de bilirrubina individuales durante las primeras semanas de vida de un neonato específico. Se espera una herramienta de apoyo a la toma de decisiones, en particular un programa informático, basada en el método acorde con la invención, y diseñada para

(i) permitir un enfoque de la hiperbilirrubinemia neonatal basado en riesgos, reduciendo así los costos de hospitalización,

(ii) apoyar a los profesionales de la salud en la planificación de estrategias de seguimiento adecuadas para los neonatos dados de alta con ictericia,

(iii) facilitar la planificación de procedimientos quirúrgicos tempranos tales como la circuncisión, y tiene el potencial de

(iv) minimizar el riesgo de necesidad de readmisión y de secuelas neurológicas a más largo plazo.

Se observa que el método acorde con la invención está particularmente limitado a neonatos prematuros tardíos con ictericia fisiológica que reciben (o no reciben) fototerapia. Así, es posible que el método no se utilice en particular para proyectar los niveles de bilirrubina o el riesgo de la fototerapia en otras poblaciones neonatales.

El método según la invención es el primer método que describe los niveles y la cinética de bilirrubina y los efectos de la fototerapia en neonatos prematuros con ictericia fisiológica durante las primeras semanas de vida. También se da a conocer una herramienta en línea fácil de usar que se puede utilizar para pronosticar niveles de bilirrubina individuales y asimismo los efectos de la fototerapia. Dicha herramienta puede optimizar estrategias de tratamiento para neonatos con ictericia. Se proporciona una herramienta de apoyo a la toma de decisiones que permite a los neonatólogos individualizar cuantitativamente el tratamiento de los neonatos prematuros tardíos con ictericia.

Referencias

[1] Sheiner LB, Beal SL. Some suggestions for measuring predictive performance. J Pharmacokinet Biopharm 1981; 9 (4): 503-12.

[2] Dansirikul C, Silber HE, Karlsson MO. Approaches to handling pharmacodynamic baseline responses. Revista de farmacocinética y farmacodinámica 2008; 35 (3): 269-83. doi: 10.1007/s10928-008-9088-2.#

[3] Berk et al., Studies of bilirubin kinetics in normal adults, J Clin Invest. 1969

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método implementado por ordenador para estimar el nivel de bilirrubina de un neonato, que comprende las etapas de:

- Adquirir una serie de niveles de bilirrubina estimados en diferentes momentos de un neonato,

- Adquirir una pluralidad de covariables del neonato, comprendiendo cada covariable una información sobre una propiedad neonatal,

- Proporcionar una función de modelo de bilirrubina predefinida, en la que la función de modelo de bilirrubina está configurada para describir un curso temporal del nivel de bilirrubina del neonato,

- Determinar una pluralidad de parámetros de modelo de la función de modelo de bilirrubina, donde cada parámetro de modelo se estima a partir de al menos una covariable de la pluralidad de covariables y un parámetro de modelo de población asociado,

- Determinar a partir de la serie adquirida de niveles de bilirrubina y de la función de modelo de bilirrubina con los parámetros de modelo determinados, un nivel de bilirrubina esperado del neonato para un tiempo posterior al último nivel de bilirrubina adquirido de la serie de niveles de bilirrubina,

donde la función de modelo de bilirrubina es una ecuación de tasa que relaciona una tasa de producción de bilirrubina variable en el tiempo Kprod, con una tasa de eliminación de bilirrubina variable en el tiempo Kelim, y particularmente una función de exposición a fototerapia variable en el tiempo PT, donde la tasa de producción de bilirrubina Kprod, la tasa de eliminación de bilirrubina Kelim y particularmente la función de exposición a fototerapia PT comprenden la pluralidad de parámetros de modelo.

2. El método implementado por ordenador según la reivindicación 1, en el que la función de modelo se expresa como

— Bilirubinit) = Kprod(t) (Kelim(t) PT(t)) • Bilirubin(t) at

d

donde dt es un operador de derivada temporal, en el que Bilirrubin(t) es el nivel de bilirrubina en el tiempo t.

3. El método implementado por ordenador según la reivindicación 1 o 2, en el que la tasa de producción de bilirrubina Kprod(t) se expresa como Kprod(t) = KinBase ■ exp (-KpNA ■ t) + KAD, donde KinBase y K^pna son parámetros de modelo compuestos por la pluralidad de parámetros de modelo, donde KinBase es una tasa de producción de bilirrubina neonatal en exceso en el tiempo cero, donde KAD es una tasa de producción de bilirrubina normal, y donde K^pna es una tasa de decaimiento de la tasa de producción de bilirrubina Kprod (t).

4. El método implementado por ordenador según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la tasa de eliminación ^{„ KEMAX-tH}

e bilirrubina Kelim(t) se expresa como Keíim(t) — — r—tt

d T50H+tH, donde KEMAX es un parametro de modelo compuesto por la pluralidad de parámetros de modelo, donde KEMAX es una tasa máxima de estimulación de bilirrubina, 750 es un momento en que la tasa de eliminación de bilirrubina variable en el tiempo ha aumentado al 50% de su valor en t = 0, donde H es un coeficiente de Hill.

5. El método implementado por ordenador según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que PT(t) se expresa como PT(t) = KP ■ S(t), donde KP es un parámetro de modelo compuesto por la pluralidad de parámetros de modelo y en particular en el que S(t) es una función escalonada variable en el tiempo que indica los momentos en los que el neonato ha recibido fototerapia, en particular donde S (t) asume solo dos valores, en particular valores de 0 o 1.

6. El método implementado por ordenador según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la al menos una covariable, en particular al menos dos covariables, comprende una de la siguiente información:

- Un peso al nacer, en particular como una covariable continua,

- Una edad gestacional, en particular como una covariable continua,

- Un tipo de alimentación, en particular como una covariable categórica, que comprende la información de si el neonato es alimentado con leche materna o con leche de fórmula;

- Una fototerapia recibida, en particular como una covariable categórica, que comprende la información de si el neonato ha recibido fototerapia o no en el pasado y/o recibirá fototerapia en el futuro,

- Un bajo peso al nacer, como una covariable categórica, que comprende la información de si el peso al nacer estuvo por debajo o por encima de un peso al nacer predefinido, donde el peso predefinido es en particular de 2500 g;

- Un soporte respiratorio, en particular como una covariable categórica, que comprende la información de si el neonato ha recibido o no soporte respiratorio después del parto.

7. El método implementado por ordenador según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la al menos una covariable comprende una información sobre una incompatibilidad sanguínea, en particular como una covariable categórica, que comprende la información de si el neonato tenía una incompatibilidad de tipo sanguíneo ABO o una incompatibilidad Rh o ambos.

8. El método implementado por ordenador según la reivindicación 6 o 7, en el que el parámetro de modelo

- K^pna se estima a partir de las covariables que comprenden la información sobre la pérdida de peso, el bajo peso al nacer, el tipo de alimentación y una fototerapia recibida, en particular donde K^pna es menor si el neonato recibió fototerapia en comparación con un neonato que no ha recibido fototerapia;

- KEMAX se estima a partir de la covariable que comprende información sobre el tipo de alimentación, en particular donde KEMAX es menor si el neonato se alimenta con leche materna en comparación con un neonato que ha sido alimentado con leche de fórmula; y/o

- KP se estima a partir de la covariable que comprende información sobre el soporte respiratorio, en particular donde KP es mayor si el neonato no recibió asistencia respiratoria en comparación con un neonato que recibió asistencia respiratoria.

9. El método implementado por ordenador según una de las reivindicaciones anteriores, en el que cada parámetro de modelo P se estima a partir de la al menos una covariable COVi ponderando el parámetro de modelo de población asociado P⁰del parámetro de modelo P con la al menos una covariable COVi, en particular donde cada parámetro de modelo P está determinado por P = P⁰■ (1 G ■ (COVi - mediana (COV))), si la covariable es una covariable continua y por P = P⁰■ (1 0 ■ COVi), si la covariable es una covariable categórica, donde G es un factor de ponderación para ajustar el peso de la covariable en el parámetro de modelo respectivo.

10. El método implementado por ordenador según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el nivel de bilirrubina esperado del neonato se determina mediante el uso de un método de estimación de probabilidad máxima a posteriori (MAP), que procesa los niveles de bilirrubina adquiridos y la función de modelo de bilirrubina con los parámetros de modelo determinados.

11. El método implementado por ordenador según una de las reivindicaciones anteriores, en el que los niveles de bilirrubina de la serie adquirida de niveles de bilirrubina se adquieren durante un curso de al menos 24 horas, y en el que se estiman al menos dos niveles de bilirrubina.

12. El método implementado por ordenador según una de las reivindicaciones anteriores, en el que los niveles de bilirrubina se determinan a partir de una muestra, en particular una muestra de sangre, obtenida del neonato.

13. El método implementado por ordenador según una de las reivindicaciones anteriores, en el que se proporciona un nivel máximo de bilirrubina, en el que si el nivel de bilirrubina esperado es superior al nivel máximo de bilirrubina, se designa al neonato para ser expuesto a fototerapia.

14. El método implementado por ordenador según la reivindicación 13, en el que el intervalo de tiempo para exposición a fototerapia se estima mediante el método según la invención, al determinar el nivel de bilirrubina esperado.

15. Programa informático para determinar una concentración de bilirrubina de un neonato, en el que el programa informático comprende código de programa informático, en el que cuando el programa informático se ejecuta en un ordenador, el ordenador ejecuta el método según una de las reivindicaciones anteriores.