ES2853349T3 - Formulaciones farmacéuticas estables - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes eficaces para formar una torta; c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono, carbonato y mezclas de los mismos.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas estables
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable que comprende caspofungina y un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono y carbonato, a un proceso para la fabricación de dicha composición farmacéutica así como a su uso en el tratamiento de infecciones fúngicas y/o afecciones que surgen de dichas infecciones.
Estado de la técnica
La caspofungina (CAS 162808-62-0) es el primero de una nueva clase de agentes antifúngicos semisintéticos pertenecientes a la clase de las equinocandinas que se sabe que son un agente antifúngico y antiprotozoario eficaz. Se representa por la fórmula (I):
La caspofungina es eficaz en la prevención y/o el tratamiento de infecciones provocadas por hongos filamentosos y levaduras tales como Aspergillus sp., Histoplasma sp., Coccidioides sp., Blastomyces sp. y/o Candida sp., así como en la prevención y/o el control y/o el tratamiento de infecciones tales como neumonía provocadas por Pneumocystis jiroveci (previamente clasificado como Pneumocystis carinii). La caspofungina puede administrarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa mediante el uso de composiciones siendo formulaciones liofilizadas o bien líquidas. Un producto de caspofungina liofilizado está disponible en el mercado como su sal de diacetato bajo el nombre comercial Cancidas® (producto de RLD). Cancidas® contiene, además del principio activo diacetato de caspofungina, ácido acético, hidróxido sódico, sacarosa y manitol. Antes de la administración a un paciente, el producto liofilizado se reconstituye añadiendo un diluyente y la cantidad deseada de la mezcla diluida se transfiere a una bolsa de infusión para administrarse al paciente que lo necesita.
Un problema bien conocido con las composiciones de caspofungina preparadas para su reconstitución antes de la administración al paciente, es que el compuesto es altamente inestable, lo que da lugar a la formación de diversos productos de degradación tales como, por ejemplo, productos de hidrólisis (impureza B) y productos de dimerización (impureza C). También habrá impurezas presentes en la composición que se forma durante la fermentación del material de partida y que han pasado a través de la síntesis de caspofungina. La principal impureza que se origina a partir de la fermentación es el análogo de serina de caspofungina que tiene la fórmula como se muestra en el documento WO 2009/158034.
Además de las impurezas de degradación mencionadas anteriormente y las impurezas formadas durante la preparación de composiciones de caspofungina conocidas, también están presentes otras impurezas no caracterizadas. Los mecanismos detrás de la formación de las impurezas no se comprenden completamente. Sin embargo, se sabe que el sistema tampón usado cuando se prepara la composición puede aumentar la formación del
producto de degradación durante la preparación y el almacenamiento. En el documento US 5.952.300 se afirma, por ejemplo, que el uso de tampón de tartrato dio como resultado productos de degradación no deseados. La solución a dicho problema de degradación de acuerdo con las enseñanzas del documento US 5.952.300 es el uso de un tampón acetato.
También se conocen diversas estrategias distintas para evitar la degradación y mejorar la estabilidad de las composiciones de caspofungina. Por ejemplo, el documento WO 2009/002481 desvela una composición de caspofungina liofilizada que comprende, además de diacetato de caspofungina y un tampón acetato, uno o más azúcares no reductores tales como trehalosa, sacarosa, rafinosa o sorbitol o combinaciones de los mismos.
En el documento WO 2008/012310, se desvela una composición de caspofungina que comprende, además de una sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina y excipientes, solo niveles muy bajos de un agente tamponante, o que esté libre de un agente tamponante.
El documento WO 2012/038371 desvela una composición que comprende caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, uno o más excipientes eficaces para formar una torta liofilizada y un agente tampón seleccionado del grupo que consiste en lactato y succinato.
Aunque en la técnica anterior se sugieren diversas soluciones al problema de las impurezas, todavía existe la necesidad de una composición de caspofungina con estabilidad mejorada con respecto a la formación de impurezas durante el almacenamiento. Adicionalmente, sería deseable proporcionar composiciones que tuvieran una buena estabilidad y una vida útil larga y que pudieran fabricarse mediante un método sencillo y rápido.
Sumario de la invención
Los inventores han descubierto sorprendentemente que una composición antifúngica de acuerdo con la presente invención que comprende caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y que incluye un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono, carbonato y mezclas de los mismos, es estable, dando como resultado una baja formación de productos de degradación durante el almacenamiento.
Los presentes inventores han descubierto que la adición de un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono, carbonato y mezclas de los mismos es suficiente para obtener una formulación estable. La formulación resultante contiene un bajo porcentaje de impurezas totales.
La presente invención proporciona por lo tanto una composición farmacéutica que comprende a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes eficaces para formar una torta; c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono, carbonato y mezclas de los mismos.
Ventajosamente, las preparaciones liofilizadas son estables, pueden almacenarse y se reconstituyen fácilmente. Por otra parte, las preparaciones liofilizadas pueden mantenerse estériles y esencialmente libres de materia insoluble.
En un primer aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes eficaces para formar una torta;
c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono, carbonato y mezclas de los mismos.
En un segundo aspecto, se proporciona una torta liofilizada obtenible por liofilización de la composición del primer aspecto en forma de solución, dicha torta liofilizada es adecuada para la reconstitución para formar una composición líquida para administración parenteral, preferentemente intravenosa.
En un tercer aspecto, se proporciona una composición farmacéutica obtenible mediante la reconstitución de la torta liofilizada del segundo aspecto con una solución acuosa estéril.
En un cuarto aspecto, se proporciona un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, que comprende las siguientes etapas:
i) preparar una solución acuosa que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes con una cantidad farmacéuticamente aceptable del agente tamponante;
ii) añadir a la solución de (i) una cantidad farmacéuticamente aceptable de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
iii) opcionalmente, ajustar el pH entre 4 y 7;
iv) filtrar la solución obtenida en la etapa anterior;
v) congelar la solución obtenida en la etapa (iv); y
vi) secar por congelación la solución congelada obtenida en la etapa (v).
En un quinto aspecto, se proporciona una composición farmacéutica obtenida mediante el proceso del cuarto aspecto. En una sexta divulgación, se proporciona un lote farmacéutico de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento.
En una séptima divulgación, se proporciona un lote farmacéutico que comprende al menos el 20 % p/p de diacetato de caspofungina con respecto a la cantidad total del lote y en donde la relación molar de la cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente tamponante es de 10:1 a 1:5.
En un octavo aspecto, se proporciona un vial de vidrio sellado que comprende la formulación farmacéutica como se desvela en el presente documento.
En una novena divulgación, se proporciona una caja de cartón con un prospecto de información para el paciente que comprende al menos una unidad de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento.
En una décima divulgación, se proporciona el uso de la composición como se desvela en el presente documento para la fabricación de un medicamento, preferentemente un medicamento intravenoso, para la prevención y/o tratamiento de infecciones fúngicas o afecciones provocadas por especies de Candida y/o especies de Aspergillus.
En un undécimo aspecto, se proporciona un proceso para la fabricación de una torta liofilizada que comprende caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el proceso de secado por congelación dura menos de 96 horas, preferentemente menos de 72 horas y más preferentemente menos de 48 horas desde la etapa inicial de congelación de la solución hasta el final del secado secundario, en donde el proceso comprende al menos las siguientes etapas:
i) congelar una solución adecuada a una primera temperatura, en donde la primera temperatura es una temperatura entre -40 °C y -50 °C y mantener durante al menos 3 horas a 8 horas a la primera temperatura;
ii) secar un secado primario entre 20 y 40 horas al vacío desde la primera temperatura hasta una segunda temperatura, en donde la segunda temperatura está entre 10 °C y 0 °C;
iii) secar un secado secundario durante al menos 4 horas al vacío desde la segunda temperatura hasta una tercera temperatura, en donde la tercera temperatura está entre 35 °C y 25 °C.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica o al vial de vidrio como se desvela en el presente documento para su uso en el tratamiento de infecciones fúngicas o afecciones provocadas por especies de Candida y/o especies de Aspergillus.
Descripción detallada de la invención
La presente divulgación proporciona una formulación altamente estable tanto en forma liofilizada como en solución después de la reconstitución de la torta liofilizada.
El término "estable" como se usa en el presente documento se refiere a una composición farmacéutica que comprende diacetato de caspofungina en donde el contenido total de impurezas originadas a partir de la descomposición de diacetato de caspofungina no excede el 5 % del área, preferentemente el 3 % del área y más preferentemente el 2 % del área determinada por cromatografía líquida (HPLC) a 210 nm si una composición tal se almacena durante 6 meses a 5 °C. Además, el término "estable" como se usa en el presente documento para formas liofilizadas, se refiere a una composición farmacéutica que cuando se reconstituye en un vehículo líquido estéril, la solución reconstituida es transparente sin precipitación del fármaco insoluble en agua durante al menos 2 horas después de la adición del vehículo líquido estéril.
La expresión "principio activo" se refiere a un compuesto terapéuticamente activo, así como cualquier profármaco del mismo y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos del compuesto y los profármacos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una formulación, el mamífero que está siendo tratado con él y/o la vía de administración de la composición.
En una realización adicional de la composición farmacéutica del primer aspecto, la composición farmacéutica comprende entre 25 y 80 mg de caspofungina como base libre por dosis unitaria.
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, la
composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg de caspofungina como base libre por dosis unitaria o comprende aproximadamente 70 mg de caspofungina como base libre por dosis unitaria.
Como se usa en el presente documento, la expresión "dosis unitaria", "dosificación unitaria" o "unidad" se refiere a una unidad físicamente discreta que contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir un efecto terapéutico deseado. La dosis unitaria, la dosificación unitaria o la unidad pueden estar en forma de un vial, comprimido, cápsula, sobrecito, etc., denominado en el presente documento "forma de dosificación unitaria".
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, la sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina es una sal de acetato, preferentemente la sal de diacetato de caspofungina. Una sal de acetato de caspofungina, tal como una sal de diacetato de caspofungina puede prepararse como se desvela en el documento US 5.952.300.
En una realización adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes eficaces para formar una torta;
c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono, carbonato y mezclas de los mismos y en donde el agente tamponante de bicarbonato o carbonato son sales de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, preferentemente son sales de un metal alcalino, más preferentemente son bicarbonato sódico y/o carbonato sódico y mezclas de los mismos.
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, la cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono, carbonato y mezclas de los mismos se ha añadido durante la fabricación de dicha composición farmacéutica. Los agentes tamponantes adecuados de bicarbonato o carbonato son sales de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, se prefieren sales de un metal alcalino, se prefieren más bicarbonato sódico y/o carbonato sódico y mezclas de los mismos.
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, el agente tamponante es bicarbonato y/o dióxido de carbono, preferentemente es dióxido de carbono.
La expresión "agente tamponante" se refiere a uno o más componentes que se añaden a una composición para ajustar o mantener el pH de la composición. El agente tamponante puede obtenerse disolviendo la sal o la forma ácida del agente tamponante en agua, por ejemplo, sal de bicarbonato o ácido carbónico o burbujeando dióxido de carbono en la solución. Al preparar la composición de la presente invención, el agente tamponante también puede usarse en forma sólida, tal como añadiendo sal de bicarbonato a una solución de excipientes. Dicho agente tamponante se usa en una cantidad farmacéuticamente aceptable que asegura la provisión y mantenimiento de un valor de pH farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, dicho agente tamponante se añade burbujeando dióxido de carbono.
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, la relación molar de la cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente tamponante es de 10:1 a 1:5, preferentemente es de 3:1 a 1:1.
El excipiente comprendido en la composición de la presente invención es eficaz para formar una torta liofilizada. La expresión "excipiente eficaz para formar una torta liofilizada" como se desvela en el presente documento se entiende que significa que este excipiente añade volumen a una formulación o composición que da como resultado una torta bien formada después del secado por congelación, es decir, liofilización. Dicho excipiente es preferentemente un agente de carga.
La expresión "agente de carga" se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable que proporciona volumen a la formulación de tal manera que cuando se liofilizan cantidades de dosificación unitaria de la solución en recipientes, tales como viales estériles, el residuo secado por congelación será claramente discernible. Los agentes de carga aceptables incluyen, pero no se limitan a, carbohidratos tales como azúcares sencillos tales como dextrosa, ribosa, fructosa y similares, azúcares de alcohol tales como manitol, inositol y sorbitol, disacáridos incluyendo trehalosa, sacarosa y lactosa, polímeros de origen natural tales como almidón, dextranos, proteínas (por ejemplo, gelatina y seroalbúmina) y glucógeno, y monómeros y polímeros sintéticos.
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, comprende al menos un agente de carga, preferentemente, la relación en peso de la cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la cantidad total de agentes de carga es de 1:10 a 1:0,1, más preferentemente de 1:4 a 1:0,3, e incluso más preferentemente de 1:3 a 1:0,5.
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, el agente de carga se selecciona del grupo que consiste en un sacárido tales como glucosa, manosa, galactosa, ribosa, trehalosa,
sacarosa, lactosa, manitol; un polímero tales como glucógeno, almidón, dextranos; una proteína tales como gelatina o seroalbúmina; y una mezcla de los mismos, preferentemente el agente de carga se selecciona de sacarosa, manitol y una mezcla de los mismos. Más preferentemente, el agente de carga es una mezcla de sacarosa y manitol.
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, la composición está en forma de una solución y es adecuada para formar una torta liofilizada. Preferentemente, la solución es una solución acuosa.
El pH de la composición de la invención puede ser fisiológicamente compatible y/o suficiente para mantener la estabilidad de la composición. En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, dicha composición está en forma de solución y el pH de la solución es de aproximadamente 3,8 a aproximadamente 7, preferentemente es de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 7,0.
La determinación del pH se mide mediante el método descrito en European Pharmacopoeia 7.0a edición 2.2.3. (Potentiometric determination of pH). El pH es un número que representa convencionalmente la concentración de iones de hidrógeno de una solución acuosa. La determinación potenciométrica del pH se realiza midiendo la diferencia de potencial entre 2 electrodos apropiados sumergidos en la solución a examinar. Se usó un medidor de pH Crison GLP21. Este instrumento usa un sensor de electrodo de pH A.T.C. tipo Pt 1000, mide las diferencias de potencial eléctrico con una alta impedancia de entrada y alta resolución. El instrumento se calibró antes de la primera medición y después de cada 15 mediciones con una solución de referencia de arrastre que tenía valores de pH de 4,00 y 7,02.
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, la composición está en forma de una torta liofilizada, en donde dicha torta liofilizada es adecuada para la reconstitución para formar una composición líquida para administración parenteral, preferentemente intravenosa.
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, el contenido de agua de la torta liofilizada es menos del 3,0 % en peso de la cantidad total de la torta liofilizada, preferentemente está entre el 0,01 % y el 1,0 % en peso de la cantidad total de la torta liofilizada, más preferentemente está entre el 0,05 % y el 0,5 % en peso de la cantidad total de la torta liofilizada.
La determinación del contenido de agua se mide mediante el método descrito en European Pharmacopoeia 7.0a edición 2.5.32. (Water: Micro Determination). La titulación culombimétrica se restringe a la determinación cuantitativa de pequeñas cantidades de agua.
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, el diacetato de caspofungina está en forma amorfa.
La composición descrita en el presente documento da como resultado una baja formación de impurezas totales durante el almacenamiento de una formulación liofilizada preparada a partir de la misma en comparación con las formulaciones liofilizadas basadas en un sistema de tampón acetato o formulaciones liofilizadas conocidas en la técnica preparadas a partir de una composición que no comprende un agente tamponante. La expresión "impurezas totales" como se usa en el presente documento significa la cantidad total de impurezas comúnmente presentes en un producto de caspofungina farmacéuticamente aceptable o una sal de caspofungina farmacéuticamente activa preparada de acuerdo con métodos para preparar caspofungina o una sal de la misma bien conocidos por la persona experta en la materia. La cantidad total de impurezas presentes puede medirse mediante análisis de HPLC. La persona experta en la materia está familiarizada con diversos dispositivos y métodos de HPLC aplicables para medir la formación de impurezas durante el almacenamiento.
Una vez liofilizadas, las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento se empaquetan (por ejemplo, los viales se tapan) y están listas para su almacenamiento y/o envío a los usuarios finales. Para su uso, la torta liofilizada se reconstituye añadiendo una solución de reconstitución adecuada. A continuación, la composición reconstituida se diluye adicionalmente en una bolsa para administración intravenosa. En una realización adicional de la composición farmacéutica del tercer aspecto, la torta liofilizada de la presente invención se reconstituye en una solución acuosa estéril, preferentemente la solución acuosa estéril es agua destilada y/o estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección que comprende opcionalmente metilparabeno y/o propilparabeno y/o alcohol bencílico al 0,9 % p/p, solución salina, solución de glucosa al 5 %, solución de dextrosa al 5 %, solución de Hartmann, solución de Ringer y/o solución de Ringer lactato, más preferentemente solución salina o de Ringer lactato.
La composición de acuerdo con la presente invención se prepara disolviendo y mezclando los ingredientes, filtrando la mezcla obtenida y después transfiriendo la solución a viales adecuados. La solución obtenida de esta manera se liofiliza para obtener una torta liofilizada. La liofilización, también denominada secado por congelación, se refiere a un proceso de secado mediante la congelación de un material disuelto en agua por debajo de 0 °C y después reduciendo la presión circundante usando una bomba de vacío para permitir que el agua congelada en el material se sublime directamente de la fase sólida a la fase gaseosa. La composición de acuerdo con la presente invención se liofiliza preferiblemente en viales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con el método de la presente invención para obtener una torta liofilizada de la composición de la presente invención.
En una realización adicional del proceso del cuarto aspecto para la fabricación de una composición farmacéutica, las etapas de (i) a (iv) se llevan a cabo a una temperatura por debajo de 15 °C, preferentemente entre 2 °C y 10 °C. Preferentemente, el agente tamponante en la etapa (i) es dióxido de carbono y el agente usado en la etapa (iii) es NaOH. Más preferentemente, el pH se ajusta a 5,0 - 7,0 en la etapa (iii) e incluso más preferentemente el pH se ajusta a 5,5 - 6,6 en la etapa (iii).
En una realización adicional del proceso para la fabricación de una composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, la composición farmacéutica está en un vial y el vial se sella después de la liofilización en una atmósfera inerte, preferentemente la atmósfera inerte es atmósfera de nitrógeno o argón.
La composición liofilizada después se sella y se almacena apropiadamente (por ejemplo, en viales con tapón) para su uso posterior. En una realización adicional, el vial como se describe en el presente documento tiene un volumen entre 3 y 12 ml, preferentemente entre 4 y 11 ml. Más preferentemente, el vial está tapado con un tapón de goma y un sellado.
En una realización adicional del lote farmacéutico de la sexta divulgación, el lote comprende al menos 1.200 unidades, preferentemente al menos 4.000 unidades.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a la composición farmacéutica y al lote farmacéutico como se desvela en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa, preferentemente para su uso en el tratamiento de infecciones fúngicas o afecciones provocadas por especies de Candida y/o especies de Aspergillus.
El término "lote" como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad específica de un fármaco u otro material que se pretende que tenga un carácter y calidad uniformes, dentro de los límites especificados, y se produce de acuerdo con una sola orden de fabricación durante el mismo ciclo de fabricación. Un lote, en el caso de un producto farmacéutico producido mediante un proceso continuo, es una cantidad específica identificada producida en una unidad de tiempo o cantidad de una manera que asegura que tenga un carácter y calidad uniformes dentro de los límites especificados (Código de Regulaciones Federales Título 21, Departamento de Salud y Servicios Humanos de la Administración de Fármacos y Alimentos, Subcapítulo C, Sección 210.3 (b) (2) y (10)).
La expresión "lote farmacéutico" como se usa en el presente documento se refiere a un lote como se ha definido anteriormente de una composición farmacéutica fabricada de acuerdo con los principios y directrices de las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) a escala industrial y que está destinado a la comercialización (Directiva 91/356/CEE).
La composición farmacéutica puede fabricarse a escala de laboratorio, no necesariamente sigue las GMP y no está destinada a la comercialización. La composición farmacéutica también puede fabricarse para validación, después de GMP. Un lote de una composición farmacéutica que se fabrica para validación se denomina "lote piloto".
Cada lote farmacéutico de producto terminado debe satisfacer los requisitos reglamentarios de la Agencia de Medicamentos correspondiente antes de ser liberado para la venta o suministro, tales como umbrales de impurezas y datos de estabilidad.
El término "uniforme" como se usa en el presente documento se refiere a que el contenido del principio activo en los viales de un lote farmacéutico debe ser homogéneo. De acuerdo con los criterios de la FDA, se considera que la uniformidad es lograr una potencia del 90-110 % de la resistencia teórica con una desviación típica relativa (RSD) de menos del 5 % para todas las muestras (Guidance for Industry ANDA's: Blend Uniformity Analysis, publicada en agosto de 1999).
El proceso de liofilización (secado por congelación) del undécimo aspecto para la fabricación de una torta liofilizada que comprende caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende al menos tres etapas: congelación, secado primario y secado secundario. El proceso de liofilización como se desvela en el presente documento proporciona una buena calidad de la torta resultante en un tiempo mínimo. Este proceso maximiza la tasa de transferencia de calor a cada vial sin provocar el colapso de la torta y evitando tiempos de reconstitución más lentos. El ciclo de secado por congelación es eficiente y robusto sin comprometer la calidad farmacéutica del producto ni otros parámetros tales como estabilidad y contenido de agua.
La expresión "secado primario" se refiere a calentar el material a baja temperatura y baja presión para provocar que el "agua libre" congelada se sublime directamente a vapor. La expresión "secado secundario", también conocido como secado por desorción, es calentar a una temperatura más alta, para que el agua no congelada unida absorba el calor de desorción y se convierta en agua libre; después el agua libre absorbe el calor de la evaporación y se convierte finalmente en vapor que escapa del material.
En una realización adicional del proceso para la fabricación de una torta liofilizada que comprende caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se desvela en el presente documento, el vacío varía de 0,001 a
0,1 kPa (de 0,01 a 1 mBar), preferentemente de 0,005 a 0,05 kPa (de 0,05 a 0,5 mBar), más preferentemente de 0,01 a 0,02 kPa (de 0,1 a 0,2 mBar).
En una realización preferida del proceso para la fabricación de una torta liofilizada que comprende caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se desvela en el presente documento, el vacío en la etapa (ii) varía de 0,001 a 0,1 kPa (de 0,01 a 1 mbar), preferentemente de 0,005 a 0,05 kPa (de 0,05 a 0,5 mbar), más preferentemente de 0,01 a 0,02 kPa (de 0,1 a 0,2 mbar). En una realización preferida, el vacío en la etapa (iii) varía de 0,0002 a 0,1 kPa (de 0,002 a 1 mbar), preferentemente de 0,005 a 0,004 kPa (de 0,05 a 0,5 mbar), más preferentemente de 0,0005 a 0,0015 kPa (de 0,005 a 0,015 mbar).
En una realización preferida, la temperatura en la etapa (i) está entre -40 °C y -50 °C y se mantiene entre 3 horas y 6 horas; la temperatura en la etapa (ii) está entre 10 °C y 0 °C y la presión es 0,015 kPa (0,15 mbar) y estas condiciones se mantienen entre 25 y 40 horas; y en la etapa (iii) la temperatura está entre 35 °C y 25 °C, la presión es de 0,001 kPa (0,01 mbar) y estas condiciones se mantienen durante al menos 4 horas.
La "solución adecuada" se refiere a una solución adecuada para formar una torta liofilizada. En una realización adicional, la solución adecuada comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente comprende sal de diacetato de caspofungina en solución acuosa.
En una realización adicional de la solución adecuada como se desvela en el presente documento, la concentración de base libre de caspofungina presente en la solución varía de 5 a 40 mg/ml, preferentemente de 10 a 25 mg/ml y más preferentemente de 15 a 20 mg/ml.
En una realización adicional de la solución adecuada como se desvela en el presente documento, el volumen a cargar en los viales para formar una torta liofilizada varía de 0,5 a 10 ml, preferentemente de 1 a 8 ml y más preferentemente de 2,5 a 5 ml.
En una realización adicional de la solución adecuada como se desvela en el presente documento, la concentración de base libre de caspofungina presente en la solución varía de 10 a 25 mg/ml y el volumen a cargar en los viales para formar una torta liofilizada varía de 1 a 8 ml.
En una realización adicional de la solución adecuada como se desvela en el presente documento, la relación en peso de la cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la cantidad total de agentes de carga es de 1:10 a 1:0,1, preferentemente de 1:4 a 1:0,3, incluso más preferentemente de 1:3 a 1:0,5.
En una realización adicional de la solución adecuada como se desvela en el presente documento, la relación en peso de la cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la cantidad total de agentes de carga es de 1:4 a 1:0,3 y el agente de carga se selecciona del grupo que consiste en un sacárido tales como glucosa, manosa, galactosa, ribosa, trehalosa, sacarosa, lactosa, manitol; un polímero tales como glucógeno, almidón, dextranos; una proteína tales como gelatina o seroalbúmina; y una mezcla de los mismos. En una realización adicional de la solución adecuada como se desvela en el presente documento, la solución es la solución como se define en el primer aspecto de la presente invención.
En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, el proceso de secado por congelación de la composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50 mg de caspofungina como base libre por dosis unitaria dura menos de 48 horas, preferentemente dura menos de 40 horas y más preferentemente dura menos de 38 horas desde la etapa inicial de congelación de la solución hasta el final del secado. En una realización adicional de la composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, el proceso de secado por congelación de la composición farmacéutica que comprende aproximadamente 70 mg de caspofungina como base libre por dosis unitaria dura menos de 55 horas, preferentemente menos de 48 horas desde la etapa inicial de congelación de la solución hasta el final del secado secundario.
A menos que se indique lo contrario, todos los métodos de análisis se llevan a cabo de acuerdo con la 7a edición de la Farmacopea Europea.
Los aspectos y realizaciones adicionales desvelados en el presente documento pueden encontrarse en las siguientes cláusulas numeradas:
Cláusula 1.- Una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes eficaces para formar una torta; c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono, carbonato y mezclas de los mismos.
Cláusula 2.- La composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula anterior, en donde la cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono, carbonato y mezclas de los mismos se ha añadido durante la fabricación de dicha composición farmacéutica.
Cláusula 3.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina es una sal de acetato, preferentemente la sal de diacetato de caspofungina.
Cláusula 4.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde la composición farmacéutica comprende entre 25 y 80 mg de caspofungina como base libre por dosis unitaria. Cláusula 5.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg de caspofungina como base libre por dosis unitaria o aproximadamente 70 mg de caspofungina como base libre por dosis unitaria.
Cláusula 6.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde el agente tamponante es bicarbonato y/o dióxido de carbono, preferentemente el agente tamponante es dióxido de carbono.
Cláusula 7.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde la relación molar de la cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente tamponante es de 10:1 a 1:5, preferentemente de 3:1 a 1:1.
Cláusula 8.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende al menos un agente de carga.
Cláusula 9.- La composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula anterior, en donde la relación en peso de la cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la cantidad total de agentes de carga es de 1:10 a 1:0,1, preferentemente de 1:4 a 1:0,3, incluso más preferentemente de 1:3 a 1:0,5.
Cláusula 10.- La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las dos cláusulas anteriores, en donde el agente de carga se selecciona del grupo que consiste en un sacárido tales como glucosa, manosa, galactosa, ribosa, trehalosa, sacarosa, lactosa, manitol; un polímero tales como glucógeno, almidón, dextranos; una proteína tales como gelatina o seroalbúmina; y una mezcla de los mismos.
Cláusula 11.- La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las tres cláusulas anteriores, en donde el agente de carga se selecciona de sacarosa, manitol y una mezcla de los mismos, preferentemente el agente de carga es una mezcla de sacarosa y manitol.
Cláusula 12.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde la composición está en forma de una solución y es adecuada para formar una torta liofilizada.
Cláusula 13.- La composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula anterior, en donde la solución es una solución acuosa.
Cláusula 14.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las dos cláusulas anteriores, en donde el pH de la solución es de aproximadamente 3,8 a aproximadamente 7, preferentemente de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 7,0.
Cláusula 15.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores 1 a 12, en donde la composición está en forma de una torta liofilizada, en donde dicha torta liofilizada es adecuada para la reconstitución para formar una composición líquida para administración parenteral, preferentemente intravenosa. Cláusula 16.- La composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula anterior, en donde el contenido de agua de la torta liofilizada es menos del 3,0 % en peso de la cantidad total de la torta liofilizada, preferentemente está entre el 0,01 % y el 1,0 % en peso de la cantidad total de la torta liofilizada.
Cláusula 17.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde el diacetato de caspofungina está en forma amorfa.
Cláusula 18.- Una torta liofilizada obtenible por liofilización de la composición en forma de una solución como se define en las cláusulas anteriores, en donde dicha torta liofilizada es adecuada para la reconstitución para formar una composición líquida para administración parenteral, preferentemente intravenosa.
Cláusula 19.- Una composición farmacéutica obtenible por reconstitución de la torta liofilizada como se define en una cualquiera de las cláusulas anteriores 15 a 18 con una solución acuosa estéril.
Cláusula 20.- La composición farmacéutica que comprende la torta liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas 15 a 19 reconstituida en una solución acuosa estéril.
Cláusula 21.- La composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula anterior, en donde la solución acuosa estéril es agua destilada y/o estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección que comprende opcionalmente metilparabeno y/o propilparabeno y/o alcohol bencílico al 0,9 % p/p, solución salina, solución de glucosa al 5 %, solución de dextrosa al 5 %, solución de Hartmann, solución de Ringer y/o solución de Ringer lactato, preferentemente la solución acuosa estéril es solución salina o solución de Ringer lactato.
Cláusula 22.- Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende al menos las siguientes etapas:
i) preparar una solución acuosa que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes con una cantidad farmacéuticamente aceptable del agente tamponante;
ii) añadir a la solución de (i) una cantidad farmacéuticamente aceptable de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
iii) opcionalmente, ajustar el pH entre 4 y 7;
iv) filtrar la solución obtenida en la etapa anterior;
v) congelar la solución obtenida en la etapa (iv); y
vi) secar por congelación la solución congelada obtenida en la etapa (v).
Cláusula 23.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde las etapas de (i) a (iv) se llevan a cabo a una temperatura por debajo de 15 °C, preferentemente entre 2 y 10 °C.
Cláusula 24.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las dos cláusulas anteriores, en donde el agente tamponante en la etapa (i) es dióxido de carbono y el agente usado en la etapa (iii) es NaOH.
Cláusula 25.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las tres cláusulas anteriores, en donde el pH se ajusta a 5,0 - 7,0 en la etapa (iii), preferentemente el pH se ajusta a 5,5 - 6,6 en la etapa (iii).
Cláusula 26.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las cuatro cláusulas anteriores, en donde la composición farmacéutica está en un vial y el vial se sella después de la liofilización en una atmósfera inerte, preferentemente la atmósfera inerte es atmósfera de nitrógeno o argón.
Cláusula 27.- Una composición farmacéutica obtenida por el proceso como se define en una cualquiera de las cláusulas de proceso anteriores.
Cláusula 28.- Un lote farmacéutico que comprende una cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriores como se define en cualquiera de las cláusulas anteriores.
Cláusula 29.- Un lote farmacéutico que comprende al menos el 20 % p/p de diacetato de caspofungina con respecto a la cantidad total del lote y en donde la relación molar de la cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente tamponante es de 10:1 a 1:5.
Cláusula 30.- El lote farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las dos cláusulas anteriores, que comprende al menos 1.200 unidades, preferentemente que comprende al menos 4.000 unidades.
Cláusula 31.- La composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las cláusulas 1 a 21 o en la cláusula 27, o el lote farmacéutico como se define en una cualquiera de las cláusulas 28 a 30, para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
Cláusula 32.- La composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las cláusulas 1 a 21 o en la cláusula 27, o el lote farmacéutico definido en una cualquiera de las cláusulas 28 a 30, para su uso en el tratamiento de infecciones fúngicas o afecciones provocadas por especies de Candida y/o especies de Aspergillus.
Cláusula 33.- Un vial de vidrio que comprende la composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las cláusulas 1 a 27 o en la cláusula 27.
Cláusula 34.- El vial de acuerdo con la cláusula anterior, en donde el volumen de dicho vial está entre 3 y 12 ml,
preferentemente entre 4 y 11 ml.
Cláusula 35.- El vial de acuerdo con una cualquiera de las dos cláusulas anteriores, en donde dicho vial está tapado con un tapón de goma y un sellado.
Cláusula 36.- Una caja de cartón con un prospecto de información para el paciente que comprende al menos una unidad de la composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las cláusulas 1 a 21 o en la cláusula 27 o al menos un vial como se define en una cualquiera de las cláusulas 33 a 35.
Cláusula 37.- Un proceso para la fabricación de una torta liofilizada que comprende caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el proceso de secado por congelación dura menos de 96 horas, preferentemente dura menos de 72 horas y más preferentemente dura menos de 48 horas desde la etapa inicial de congelación de la solución hasta el final del secado.
Cláusula 38.- El proceso de acuerdo con la cláusula anterior que comprende al menos las siguientes etapas: i) congelar una solución adecuada a una primera temperatura, en donde la primera temperatura es una temperatura entre -40 °C y -50 °C y se mantiene durante al menos 3 horas a 8 horas a la primera temperatura; ii) secar un secado primario entre 20 y 40 horas al vacío desde la primera temperatura hasta una segunda temperatura, en donde la segunda temperatura está entre 10 °C y 0 °C;
iii) secar un secado secundario durante al menos 4 horas al vacío desde la segunda temperatura hasta una tercera temperatura, en donde la tercera temperatura está entre 35 °C y 25 °C.
Todos los porcentajes, partes y relaciones desvelados en el presente documento son en peso a menos que se indique específicamente lo contrario. Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere preferentemente a un intervalo que es -10 %, preferentemente -5 % o más preferentemente el valor con el que está asociado el término.
Descripción de la figura
La Figura 1 muestra el cambio en la cantidad de impurezas totales (%) en las formulaciones liofilizadas preparadas de acuerdo con el ejemplo 2 después de 3 meses (t=3) y 6 meses (t=6) de almacenamiento, respectivamente, es decir, composición de caspofungina que comprende diacetato de caspofungina, sacarosa, manitol y como agente tamponante cualquiera de dióxido de carbono o acetato.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran diversas realizaciones de la invención y no pretenden limitar la invención de modo alguno:
Ejemplo 1: Preparación de formulaciones de diacetato de caspofungina.
Se preparó una composición de caspofungina disolviendo en primer lugar manitol y sacarosa o trehalosa/Kollidon en agua. La solución se agitó durante aproximadamente 30 minutos hasta la completa disolución de los excipientes. La solución se burbujeó con 0,03 equivalentes de dióxido de carbono hasta que el pH fue 4,30. Después de la adición de dióxido de carbono, la solución se mantuvo a 4-6 °C. A la solución obtenida de esta manera, se añadió diacetato de caspofungina correspondiente a 70 mg/vial de caspofungina. El volumen de la solución se ajustó a 15 ml añadiendo agua aceptable para inyección. El pH de la solución obtenida se ajustó de nuevo a pH 6,6 con NaOH 0,1 M y la solución se agitó.
La solución se filtró a través de un filtro de jeringa con un tamaño de poro de 0,2 pm. En lo sucesivo la solución se transfirió a viales de liofilización de 10 ml y se tapó previamente con tapones de goma estériles. A continuación, la solución se sometió a liofilización. La preparación de la composición, excepto durante el secado por congelación, se realizó a una temperatura de 4-6 °C.
La cantidad de los diversos ingredientes de la composición fue como se enumera en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
(continuación)
Ejemplo 2: Preparación de formulaciones de diacetato de caspofungina.
Las composiciones de caspofungina del Ejemplo 2 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 1. Ambas composiciones se prepararon al mismo tiempo y se sometieron al mismo ciclo de liofilización con el fin de minimizar los factores externos que pudieran afectar la fórmula final.
La cantidad de los diversos ingredientes de la composición fue como se enumera en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Proceso de liofilización
Las soluciones preparadas en el Ejemplo 1 o 2 se sometieron a liofilización. Se liofilizaron dos lotes de 350 viales/lote siguiendo el proceso para la fabricación de una torta liofilizada que comprende caspofungina descrito en las realizaciones de la descripción del undécimo aspecto.
Ejemplo 3. Estudios de estabilidad para formulaciones descritas en el Ejemplo 1 y 2 - Perfil de impurezas.
Las formulaciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 se almacenaron en estado liofilizado a 5 °C y 25 °C y 60 % de humedad relativa (HR) durante 3 meses y 6 meses, respectivamente, antes de la prueba de estabilidad. Antes de la prueba, el material liofilizado se disolvió en una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable, específicamente agua estéril para inyección. Las soluciones obtenidas de esta manera se analizaron después por HPLC de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos por la persona experta en la materia.
Los resultados de las pruebas de estabilidad, incluyendo datos de 3 y 6 meses, de las composiciones preparadas de acuerdo con el ejemplo 2 se muestran en la figura 1.
_ _______________
Sorprendentemente, la prueba de estabilidad de acuerdo con la figura 1 reveló que una formulación liofilizada basada en una composición preparada usando dióxido de carbono como agente tamponante mostró una menor formación de impurezas totales en comparación con la composición que comprende acetato. El hecho de que el acetato no parezca ser superior con respecto a la formación de las impurezas determinadas es sorprendente teniendo en cuenta las enseñanzas del estado de la técnica. Como se ha mencionado anteriormente, el documento US 5.952.300 enseña que el uso de tampón tartrato da como resultado la formación de un producto de degradación no deseado en contraste con el tampón acetato.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes eficaces para formar una torta;
c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono, carbonato y mezclas de los mismos.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina es la sal de diacetato de caspofungina y en donde la composición comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en ácido carbónico, bicarbonato, dióxido de carbono y mezclas de los mismos, preferentemente bicarbonato.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación molar de la cantidad farmacéuticamente eficaz de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente tamponante es de 10:1 a 1:5.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos un agente de carga, preferentemente el agente de carga se selecciona del grupo que consiste en un sacárido, un polímero, una proteína y mezclas de los mismos.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 en donde dicho sacárido es glucosa, manosa, galactosa, ribosa, trehalosa, sacarosa, lactosa o manitol, dicho polímero es glucógeno, almidón o dextranos y dicha proteína es gelatina o seroalbúmina, preferentemente dicho agente de carga comprende sacarosa y manitol.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición está en forma de una torta liofilizada, en donde dicha torta liofilizada es adecuada para la reconstitución para formar una composición líquida para administración parenteral, preferentemente intravenosa.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el contenido de agua de la torta liofilizada es menos del 3,0 % en peso de la cantidad total de la torta liofilizada.
8. Una torta liofilizada obtenible por liofilización de la composición farmacéutica en forma de una solución como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha torta liofilizada es adecuada para la reconstitución para formar una composición líquida para administración parenteral, preferentemente intravenosa.
9. Una composición farmacéutica obtenible mediante la reconstitución de la torta liofilizada de acuerdo con las reivindicaciones 6 a 8 con una solución acuosa estéril.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha solución acuosa estéril es agua destilada y/o estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección, agua que comprende metil parabeno y/o propilparabeno y/o alcohol bencílico al 0,9 % p/p, solución salina, solución de glucosa al 5 %, solución de dextrosa al 5 %, solución de Hartmann, solución de Ringer y/o solución de Ringer lactato.
11. Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de:
i) preparar una solución acuosa que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes con una cantidad farmacéuticamente aceptable del agente tamponante;
ii) añadir a la solución de i) una cantidad farmacéuticamente aceptable de caspofungina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
iii) opcionalmente, ajustar el pH entre 4 y 7;
iv) filtrar la solución obtenida en la etapa anterior;
v) congelar la solución obtenida en la etapa iv); y
vi) secar por congelación la solución congelada obtenida en la etapa v).
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho agente tamponante en la etapa i) es dióxido de carbono y el agente usado en la etapa iii) es NaOH.
13. Un vial de vidrio sellado que comprende la composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o el vial de vidrio de acuerdo con la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de infecciones fúngicas o afecciones provocadas por especies de Candida y/o especies de Aspergillus.
15. Un proceso para la fabricación de una torta liofilizada que comprende caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el proceso de secado por congelación dura menos de 96 horas, preferentemente dura menos de 72 horas, desde la etapa inicial de congelación de la solución hasta el final del secado secundario, en donde el proceso comprende al menos las siguientes etapas:
i) congelar una solución adecuada a una primera temperatura, en donde la primera temperatura es una temperatura entre -40 °C y -50 °C y mantener durante al menos 3 horas a 8 horas a la primera temperatura;
ii) secar un secado primario entre 20 y 40 horas al vacío desde la primera temperatura hasta una segunda temperatura, en donde la segunda temperatura está entre 10 °C y 0 °C;
iii) secar un secado secundario durante al menos 4 horas al vacío desde la segunda temperatura hasta una tercera temperatura, en donde la tercera temperatura está entre 35 °C y 25 °C.
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