ES2854832T3

ES2854832T3 - Dispositivos microfluídicos de administración de medicamentos

Info

Publication number: ES2854832T3
Application number: ES12819276T
Authority: ES
Inventors: Pj Anand; Deep Singh
Original assignee: Alcyone Lifesciences Inc
Current assignee: Alcyone Therapeutics Inc
Priority date: 2011-08-01
Filing date: 2012-08-01
Publication date: 2021-09-23
Anticipated expiration: 2032-08-01
Also published as: JP2014529417A; AU2021201360A1; US10137244B2; US20130035560A1; US20130035574A1; KR20140092802A; AU2012290129A1; EP2739341A4; EP3881876A1; AU2017200202A1; WO2013019830A2; WO2013019830A3; KR102059383B1; US20130035660A1; CA2843587A1; JP6230996B2; CA3050475A1; CA3050475C; US20190117886A1; CN103826690A

Abstract

Un dispositivo (1000) microfluídico de administración mejorada por convección (CED), que comprende: un sustrato que define un cuerpo (1004), una punta (1006) distal alargada; un primer canal (1012) de fluido que se extiende a lo largo del cuerpo (1004) y a lo largo de la punta (1006) distal; un segundo canal (1014) de fluido que se extiende a lo largo del cuerpo (1004), y a lo largo de la punta (1006) distal; caracterizado porque: el sustrato define además patas proximales primera (1008) y segunda (1010); el primer canal (1012) se extiende además a lo largo de la primera pata (1008); y el segundo canal (1014) se extiende además a lo largo de la segunda pata (1010); en el que el dispositivo comprende además: un primer tubo (1024) microcapilar acoplado a la primera porción (1008) de pata y en comunicación fluida con el primer canal (1012) de fluido; un segundo tubo (1026) microcapilar acoplado a la segunda porción (1010) de pata y en comunicación fluida con el segundo canal (1014) de fluido; y una funda (1022) tubular que encapsula la primera (1008) y la segunda (1010) patas y al menos una porción de los primeros (1024) y segundos (1026) tubos microcapilares.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivos microfluídicos de administración de medicamentos

Campo

La presente invención se relaciona con dispositivos para proporcionar datos de diagnóstico mediante aspiración para estratificar el tratamiento y ensayos para su uso en métodos para el tratamiento de enfermedades humanas y veterinarias y dispositivos para la administración de agentes terapéuticos. En particular, la presente invención se relaciona con dispositivos microfluídicos de administración de fármacos para su uso en métodos de tratamiento asociados.

Antecedentes

En la administración mejorada por convección (CED), los fármacos se infunden localmente en el tejido a través de una cánula insertada en el tejido. El transporte del material infundido está dominado por la convección, que mejora la penetración del fármaco en un tejido objetivo en comparación con la administración mediada por difusión o la administración sistémica.

La CED ha surgido como una técnica de administración de investigación líder para el tratamiento de varios trastornos. Por ejemplo, una de las barreras fundamentales para el tratamiento de afecciones neuropatológicas crónicas es la barrera hematoencefálica (BBB). La BBB protege el cerebro permitiendo de manera muy selectiva solo moléculas de tamaño muy pequeño y que son solubles en grasa. Los fármacos de moléculas más grandes que tienen el potencial de curar a pacientes con trastornos neurológicos no pueden cruzar la BBB. La inyección intraparenquimatosa dirigida directa y/o mediante CED se puede utilizar para evitar la barrera hematoencefálica mediante la infusión de compuestos a través de una aguja, cánula o microcatéter directamente en el parénquima cerebral o un tumor cerebral. Los ensayos clínicos que utilizan dispositivos existentes muestran resultados mixtos y sugieren que el resultado de la terapia depende en gran medida del grado de penetración y distribución del fármaco en el cerebro, que está determinado por la velocidad de infusión, las ratas relativas de convección y eliminación durante la CED, y diversas propiedades del tejido objetivo.

Para aumentar la velocidad de infusión, se han construido diseños de microcatéter flexibles para reducir el reflujo del fluido que contiene fármaco entre el tejido y la interfaz del eje de la aguja. Para reducir la rata de eliminación y, por tanto, ampliar la distancia de penetración, se han incorporado compuestos infundidos en nanopartículas, tal como liposomas o perlas poliméricas, que protegen los compuestos durante el transporte. Sin embargo, el reflujo del fármaco durante el tratamiento con CED sigue siendo un problema crítico en la práctica clínica y el transporte de nanopartículas a través del cerebro se ve obstaculizado, porque el tamaño de las nanopartículas es comparable al tamaño de un "poro" típico del espacio extracelular. Además, la naturaleza poroelástica del tejido cerebral contribuye al reflujo o flujo de retorno. Además, puede resultar difícil controlar la distribución espacial de las moléculas y nanopartículas infundidas cuando las características del tejido varían dentro de la región de tratamiento, tal como en el tejido heterogéneo y cerca de los tractos de materia blanca en el cerebro. Por lo tanto, existe la necesidad de dispositivos de CED mejorados, por ejemplo, dispositivos de CED con una mayor distancia de penetración y/o un mayor control sobre la distribución espacial del fármaco infundido.

El documento US2010/098767 divulga un dispositivo de acuerdo con las características de caracterización previa de la invención reivindicada. El documento WO2010/081072 divulga catéteres intracraneales optimizados para la administración mejorada por convección de agentes terapéuticos.

El documento US2009 /124976 divulga un sistema de administración de fármaco para infusiones de catéter de administración mejoradas por convección. El documento US2011 /1037289 divulga un equipo portátil para la administración de fluidos en tejidos y tumores mediante una técnica de administración mejorada por convección. El documento US6454945 divulga dispositivos y métodos microfabricados.

Resumen

Por consiguiente, la presente invención proporciona un dispositivo microfluídico de administración mejorada por convección (CED), que comprende: un sustrato que define un cuerpo, una punta distal alargada; un primer canal de fluido que se extiende a lo largo del cuerpo y a lo largo de la punta distal; un segundo canal de fluido que se extiende a lo largo del cuerpo y a lo largo de la punta distal;

caracterizado porque:

el sustrato define además patas proximales primera y segunda; el primer canal se extiende además a lo largo de la primera pata; y el segundo canal se extiende además a lo largo de la segunda pata; en la que el dispositivo comprende además: un primer tubo microcapilar acoplado a la primera porción de la pata y en comunicación fluida con el primer canal de fluido; un segundo tubo (1026) microcapilar acoplado a la segunda porción (1010) de la pata y en comunicación fluida con el segundo canal (1014) de fluido; y una funda (1022) tubular que encapsula la primera (1008) y la segunda (1010) patas y al menos una porción de los primeros (1024) y segundos (1026) tubos microcapilares,

Los métodos, sistemas y dispositivos divulgados en el presente documento generalmente implican la administración de fármacos mejorada por convección a una región objetivo dentro de un paciente. Se describen dispositivos microfluídicos de catéter que son particularmente adecuados para la administración dirigida de fármacos por convección, incluyendo dispositivos capaces de administrar medicamentos multidireccionales y dispositivos que controlan la presión y la velocidad del fluido mediante el efecto venturi. También se describen métodos para tratar diversas enfermedades usando tales dispositivos, incluyendo métodos para tratar malformaciones cavernosas cerebrales y espinales, cavernomas y hemangiomas, métodos para tratar enfermedades neurológicas, métodos de tratamiento que usan múltiples dispositivos microfluídicos de administración, métodos para tratar trastornos auditivos, métodos de administración espinal de fármacos mediante dispositivos microfluídicos y métodos de administración de células madre y terapéutica durante la cirugía fetal. También se divulgan métodos de fabricación de tales dispositivos.

Se divulgan dispositivos microfluídicos de administración mejorada por convección (CED) y métodos de uso en los que los dispositivos tienen un armazón de soporte de inserción y una pluralidad de conductos de administración de fluidos que se extienden longitudinalmente y que están orientados para administrar un agente terapéutico en diferentes direcciones. Los conductos también se pueden utilizar para aspirar muestras de fluidos. En algunas realizaciones, los conductos pueden disponerse sobre diferentes superficies laterales del armazón, por ejemplo, circunferencialmente en una relación espaciada alrededor de la superficie lateral del armazón. En otras realizaciones, cada conducto también puede tener una pluralidad de puertos de salida separados entre sí longitudinalmente y orientados para administrar agentes terapéuticos en diferentes direcciones.

Se divulgan métodos para tratar trastornos neurológicos, pero no se reivindican, mediante los cuales se implanta una sonda de administración intraparenquimatosa microfluídica, administración neuroventricular o administración mejorada por convección (CED) en el cerebro de un paciente (por ejemplo, un ser humano o animal), comprendiendo la sonda un armazón semirrígido o degradable y un conducto de administración de fluido; y se administra un fluido que comprende al menos un agente terapéutico bajo presión positiva a través del conducto y en el cerebro. En diversas disposiciones, el agente terapéutico puede ser un agente quimioterapéutico, un anticuerpo, una construcción de ácido nucleico, un agente de ARNi, un oligonucleótido antisentido o un vector de terapia génica. En otras disposiciones, un cofactor tal como un corticosteroide puede coadministrarse a través del conducto con el agente terapéutico. Los trastornos neurológicos pueden incluir, sin limitación, neoplasias del sistema nervioso central (CNS), epilepsia, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento, enfermedad de Huntington, ELA, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, lesión cerebral y enfermedades neurológicas.

Se divulgan, pero no se reivindican, métodos para administrar un agente terapéutico directamente a un sitio objetivo dentro de una región del sistema nervioso central de un paciente, utilizando una pluralidad de sondas microfluídicas de administración mejorada por convección (CED) mediante las cuales se colocan las sondas en una relación espaciada alrededor del sitio objetivo de modo que uno o más puertos de salida de fluido formados en las sondas estén alineados con el sitio objetivo; y se suministra un fluido que comprende un agente terapéutico bajo presión positiva a través de uno o más conductos de fluido formados en cada una de la pluralidad de sondas para suministrar el fluido a través de uno o más puertos de salida de fluido y en el sitio objetivo. Por ejemplo, el sitio objetivo puede ser un tumor y las sondas se insertan a través de una o múltiples aberturas en el cráneo. En otras disposiciones, la presión a la que se suministra fluido a cada una de la pluralidad de sondas se puede ajustar con base en la retroalimentación de un microsensor dispuesto dentro de al menos una de la pluralidad de sondas.

Se divulgan, pero no se reivindican, métodos para tratar trastornos del equilibrio o de la audición, en los que se forma una abertura en el cráneo de un paciente para acceder a una porción del oído del paciente, se implanta una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en la porción del oído, y se administra un fluido que comprende al menos un agente terapéutico bajo presión positiva a través del conducto y en la porción del oído. En una disposición, la sonda puede incluir un armazón degradable y un conducto de suministro de fluido y la región objetivo para la terapia puede ser el oído interno, la cóclea, el órgano de Corti o la membrana basilar. En otra disposición, el agente terapéutico puede ser un vector de terapia génica, por ejemplo, para administrar un gen atonal humano. El método puede incluir además la administración de un cofactor, tal como un corticosteroide, a la porción del oído para mejorar la administración de fluidos.

Se divulgan, pero no se reivindican, métodos para administrar un agente terapéutico a una región objetivo dentro de un canal espinal de un paciente, en los que se implanta una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en un área objetivo, un fluido que comprende el agente terapéutico bajo presión positiva se administra a través del conducto y en la región objetivo, y sustancialmente ninguno de los fluidos administrados se mezcla con el líquido cefalorraquídeo (LCR) del paciente. En una disposición, la sonda incluye un armazón degradable y un conducto de suministro de fluido. En otra disposición, el agente terapéutico puede incluir células madre para el tratamiento de ELA.

Se divulgan dispositivos microfluídicos de administración mejorada por convección (CED) que tienen un sustrato; una capa de conducto depositada sobre el sustrato, definiendo la capa de conducto en el mismo al menos un conducto de suministro de fluido con al menos un puerto de salida de fluido y una restricción de flujo formada dentro del al menos un conducto de suministro de fluido en o cerca de la salida, estando configurada la restricción de flujo para ajustar la presión del fluido que se dirige a través del al menos un conducto de suministro de fluido. En ciertas realizaciones, la restricción de flujo incluye una región estrecha del al menos un conducto de suministro de fluido que tiene un área de sección transversal que es menor que un área de sección transversal de una porción proximalmente adyacente del al menos un conducto de suministro de fluido, y preferiblemente al menos aproximadamente un 20 % menos que el área de la sección transversal de la porción próximamente adyacente.

Se divulgan, pero no se reivindican, métodos para administrar un agente terapéutico durante la cirugía fetal, en los que se implanta una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en una región objetivo de un feto o un paciente en el que esta dispuesto el feto, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de administración de fluido. En una disposición, el método también incluye administrar fluido que comprende el agente terapéutico bajo presión positiva a través del conducto y en la región objetivo. La región objetivo puede ser o puede incluir un cordón umbilical, una arteria umbilical, una vena umbilical, una placenta y/o una pared uterina. En una disposición, el agente terapéutico comprende células madre.

En algunas realizaciones, se divulgan dispositivos microfluídicos de CED en los que se proporcionan una pluralidad de conductos de administración de fluido que tienen puertos de salida escalonados longitudinalmente. Un miembro inflable, tal como un globo conformable reforzado, se puede acoplar a y en comunicación fluida con uno o más de los conductos de administración de fluido. También se divulgan en el presente documento métodos para administrar un fármaco, tal como un factor de antiangiogénesis, a una malformación cavernosa. El método puede incluir administrar el fármaco a la malformación cavernosa usando un dispositivo microfluídico CED y luego inflar un miembro inflable dentro de la malformación cavernosa para comprimir el fármaco en el tejido circundante.

Una malformación cavernosa (CCM) es una colección de pequeños vasos sanguíneos (capilares) en el sistema nervioso central (CNS) que están agrandados y de estructura irregular. En CCM, las paredes de los capilares son más delgadas de lo normal, menos elásticas y propensas a gotear. Las malformaciones cavernosas pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo, pero generalmente solo producen síntomas cuando se encuentran en el cerebro y la médula espinal. Algunas personas con CCM -los expertos estiman que el 25 por ciento- nunca experimentarán ningún problema médico relacionado. Otros tendrán síntomas graves como convulsiones (más comúnmente), dolores de cabeza, parálisis, cambios en la vista o la audición y sangrado en el cerebro (hemorragia cerebral).

No existen curas eficaces para CCM. Las convulsiones generalmente se tratan con medicamentos antiepilépticos. Si las convulsiones no responden a la medicación, o hay sangrado recurrente en el cerebro, a veces es necesaria la extirpación quirúrgica de las lesiones mediante técnicas microquirúrgicas.

Los cavernomas ocurren esporádicamente (espontáneamente de una manera no hereditaria) en la mayoría de los casos, pero en algunos casos pueden demostrar herencia (familiar; es decir, un historial familiar positivo o fuerte de malformaciones cavernosas). En casos familiares, se ha demostrado una anomalía genética específica del cromosoma 7 y se ha informado que la malformación cavernosa familiar es más común en personas hispanas (especialmente mexicano-americanas). En los casos familiares, las malformaciones cavernosas suelen ser múltiples (es decir, dos o más cavernomas están presentes en el momento del diagnóstico) y también pueden afectar la médula espinal.

Los cavernomas pueden ser asintomáticos o pueden presentarse con convulsiones (60 %) o con deterioro neurológico progresivo o "déficits" (50 %). Algunos pueden presentar hidrocefalia o presión intracraneal elevada (dolor de cabeza, náuseas, vómitos, alteraciones visuales, somnolencia) según su tamaño y ubicación. Es poco común que los cavernomas causen una repentina lesión neurológica catastrófica o devastadora, pero la lesión progresiva del cerebro (o de la médula espinal) asociada con los cavernomas puede ser severamente incapacitante con el paso del tiempo.

Esto se debe, al menos en parte, a episodios repetidos de hemorragia en el cavernoma. Diferentes cavidades del cavernoma pueden tener diferentes edades de productos sanguíneos. Las paredes son frágiles y el crecimiento de microvasos sanguíneos en estas lesiones da como resultado la filtración de productos sanguíneos (hemosiderina) alrededor del cavernoma, y ciclos de crecimiento del cavernoma a través de hemorragia y rehemorragia. La hemorragia rara vez es una gran hemorragia devastadora.

La terapia antiangiogénica inhibe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Debido a que el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos juega un papel crítico en muchas enfermedades, incluyendo los trastornos que causan ceguera, artritis y cáncer, la inhibición de la angiogénesis es un enfoque de "denominador común" para el tratamiento de estas enfermedades. Los fármacos antiangiogénicos ejercen sus efectos beneficiosos de varias formas: desactivando los agentes que activan y promueven el crecimiento celular o bloqueando directamente las células de los vasos sanguíneos en crecimiento. Se han descubierto propiedades inhibidoras de la angiogénesis en más de 300 sustancias, que van desde moléculas producidas naturalmente en animales y plantas, tal como el extracto de té verde, hasta nuevas sustancias químicas sintetizadas en el laboratorio. También se ha descubierto que varios medicamentos ya aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) poseen propiedades antiangiogénicas, incluyendo celecoxib (Celebrex), bortezomib (Velcade) e interferón. Actualmente, se están probando muchos inhibidores en ensayos clínicos para una variedad de enfermedades en pacientes humanos y algunos en entornos veterinarios.

La rapamicina (ahora llamada Sirolimus) es un medicamento que se usa para evitar que el cuerpo rechace los trasplantes de órganos y médula ósea. Ahora se sabe que la rapamicina bloquea ciertos glóbulos blancos que pueden rechazar tejidos y órganos extraños (antiangiogénico). También bloquea una proteína que participa en la división celular. Es un tipo de antibiótico, un tipo de inmunosupresor y un tipo de inhibidor de serina/treonina quinasa.

En un ejemplo, se proporciona un dispositivo microfluídico de administración mejorada por convección (CED) que incluye un armazón de soporte de inserción que tiene un extremo proximal y un extremo distal y una pluralidad de conductos de suministro de fluido que se extienden longitudinalmente a través del mismo, teniendo cada conducto un puerto de entrada y al menos un puerto de salida. La pluralidad de conductos puede disponerse cerca del extremo distal del armazón y orientarse para administrar un agente terapéutico en diferentes direcciones. La pluralidad de conductos se puede configurar para aspirar fluidos.

Cada uno de la pluralidad de conductos puede acoplarse a una respectiva de una pluralidad de superficies laterales del armazón y/o la pluralidad de conductos puede colocarse en una relación espaciada alrededor de una superficie lateral circunferencial continua del armazón.

El al menos un puerto de salida puede incluir una pluralidad de puertos de salida espaciados a una distancia entre sí entre los extremos proximal y distal de cada conducto. Cada uno de la pluralidad de puertos de salida puede tener un área que sea mayor que un área de cualquier puerto de salida colocado proximalmente al mismo. La pluralidad de conductos se puede formar a partir de al menos uno de una composición de parileno, una composición de silástico, una composición de poliuretano y una composición de PTFE, y/o se puede disponer dentro de una pluralidad de rebajes correspondientes formados en el armazón.

El dispositivo también puede incluir un depósito de fluido en comunicación fluida con los puertos de entrada de la pluralidad de conductos y configurado para suministrar un fluido al mismo bajo presión positiva. La pluralidad de conductos puede ser flexible.

Al menos uno de la pluralidad de conductos puede incluir un microsensor integrado, que puede incluir al menos uno de un sensor interrogable, un sensor de presión, un sensor de glutamato, un sensor de pH, un sensor de temperatura, un sensor de concentración de iones, un sensor de dióxido carbono, un sensor de oxígeno y un sensor de lactato.

El armazón puede ser rígido, semirrígido y/o degradable, y el extremo distal del armazón puede tener una forma atraumática configurada para penetrar el tejido sin causar trauma. El armazón se puede formar a partir de un polímero termoplástico degradable (por ejemplo, un poliéster termoplástico degradable y/o un policarbonato termoplástico degradable). En una realización, el armazón está formado por poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA).

El armazón puede contener una cantidad de un fármaco, se puede recubrir con un fármaco y/o se puede impregnar con al menos uno de un agente antibacteriano y un agente antiinflamatorio. Por ejemplo, el armazón se puede impregnar con un corticosteroide, tal como la dexametasona.

Cada uno de la pluralidad de conductos puede estar en comunicación fluida con un tubo microcapilar respectivo. El armazón puede incluir un cuerpo y una punta distal alargada, y el dispositivo puede incluir además una nariz dispuesta en una interfaz entre el cuerpo y la punta distal de manera que la nariz encapsule una porción distal del cuerpo.

También divulgado en el presente documento, pero no reivindicado, se proporciona un método para administrar un agente terapéutico al cerebro de un paciente que incluye formar una abertura a través del cráneo del paciente, hacer avanzar un armazón a través de la abertura en el cráneo y dentro el cerebro, y suministrar un fluido que comprende el agente terapéutico bajo presión positiva a una pluralidad de conductos de administración de fluido, estando cada uno de la pluralidad de conductos acoplado a una superficie lateral respectiva del armazón. El método también incluye expulsar el fluido desde uno o más puertos de salida formados en cada uno de la pluralidad de conductos para administrar el fluido al cerebro en un patrón radial sustancialmente 360 grados alrededor del armazón.

El método también puede incluir permitir que el armazón se degrade dentro del cerebro y, por lo tanto, libere un corticosteroide impregnado en el armazón y/o distribuya una enzima a través de la pluralidad de conductos al unísono con el fluido para mejorar la penetración del agente terapéutico en el cerebro.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para administrar un agente terapéutico a un paciente. El método puede incluir hacer avanzar un armazón en una región objetivo del paciente, suministrar un fluido que comprende el agente terapéutico bajo presión positiva a una pluralidad de conductos de suministro de fluido, estando cada uno de la pluralidad de conductos acoplado a una superficie lateral respectiva del armazón, y expulsar el fluido desde uno o más puertos de salida formados en cada uno de la pluralidad de conductos para suministrar el fluido a la región objetivo en múltiples direcciones.

El método puede incluir permitir que el armazón se degrade y de ese modo libere un corticosteroide impregnado en el armazón. El método puede incluir administrar una enzima a través de la pluralidad de conductos al unísono con el fluido para mejorar la penetración del agente terapéutico en la región objetivo. En algunos métodos, expulsar el fluido puede incluir administrar el fluido a la región objetivo en un patrón radial sustancialmente a 360 grados alrededor del armazón. El método se puede utilizar para tratar al menos una afección seleccionada entre neoplasias del sistema nervioso central (CNS), epilepsia intratable, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular, enfermedad de almacenamiento lisosómico, lesión cerebral crónica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos de equilibrio, trastornos auditivos y malformaciones cavernosas.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para tratar neoplasias del sistema nervioso central (CNS) que incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en el cerebro de un paciente, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de suministro de fluido, y comprendiendo el suministro de fluido al menos un agente terapéutico bajo presión positiva a través del conducto y en el cerebro.

El agente terapéutico puede incluir al menos uno de un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y una construcción de ácido nucleico (por ejemplo, un agente de interferencia del ácido ribonucleico (ARNi), un oligonucleótido antisentido, un vector viral, un adenovirus y/o un vector viral adenoasociado). El método también puede incluir la administración de un cofactor al cerebro para mejorar la administración de líquidos. El cofactor puede incluir al menos uno de un corticosteroide impregnado en el armazón, un corticosteroide recubierto sobre el armazón y una enzima potenciadora de la propagación.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona, un método para tratar la epilepsia intratable que incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en el cerebro de un paciente, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de administración de fluido y comprendiendo la administración de fluido un agente anticonvulsivo bajo presión positiva a través del conducto y en el cerebro. Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para tratar la enfermedad de Parkinson que incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en el cerebro de un paciente, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de administración de fluido, y comprendiendo la administración de fluido una proteína bajo presión positiva a través del conducto y en el cerebro. La proteína puede incluir factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) o factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) o materiales genéticos.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para tratar la enfermedad de Huntington que incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en el cerebro de un paciente, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de administración de fluido, y comprendiendo la administración de fluido una construcción de ácido nucleico bajo presión positiva a través del conducto y en el cerebro. La construcción de ácido nucleico puede incluir al menos uno de un agente de interferencia de ácido ribonucleico (ARNi) y un oligonucleótido antisentido.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para tratar un accidente cerebrovascular que incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en el cerebro de un paciente, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de administración de fluido, y comprendiendo la administración de fluido una neurotrofina bajo presión positiva a través del conducto y en el cerebro. Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para tratar la enfermedad por almacenamiento lisosómico que incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en el cerebro de un paciente, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de administración de fluido, y comprendiendo la administración de fluido una proteína bajo presión positiva a través del conducto y en el cerebro. La proteína puede incluir enzimas lisosomales.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para tratar una lesión cerebral crónica que incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en el cerebro de un paciente, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de administración de fluido, y comprendiendo la administración de fluido una proteína bajo presión positiva a través del conducto y en el cerebro. La proteína puede incluir al menos uno de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF).

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para tratar la enfermedad de Alzheimer que incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en el cerebro de un paciente, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de administración de fluido, y comprendiendo la administración de fluido al menos uno de antiamiloides y factor de crecimiento nervioso (NGF), o genes o vectores, bajo presión positiva a través del conducto y en el cerebro.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para tratar la esclerosis lateral amiotrófica que incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en el cerebro de un paciente, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de administración de fluido, y comprendiendo la administración de fluido una proteína bajo presión positiva a través del conducto y en el cerebro. La proteína puede incluir al menos uno de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y factor neurotrófico ciliar (CNTF).

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para administrar un agente terapéutico a una región objetivo dentro de un canal espinal de un paciente que incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en el área objetivo, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de administración de fluido, y comprendiendo la administración de fluido el agente terapéutico bajo presión positiva a través del conducto y en la región objetivo. En una disposición, sustancialmente ninguno de los líquidos se mezcla con el líquido cefalorraquídeo (LCR) del paciente. El agente terapéutico puede incluir células madre para el tratamiento de ELA.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para administrar un agente terapéutico a un sitio objetivo dentro del cerebro de un paciente usando una pluralidad de sondas microfluídicas de administración mejorada por convección (CED). El método incluye colocar la pluralidad de sondas en una relación espaciada alrededor del sitio objetivo de modo que uno o más puertos de salida de fluido formados en cada una de la pluralidad de sondas estén alineados con el sitio objetivo. El método también incluye suministrar un fluido que comprende el agente terapéutico bajo presión positiva a través de uno o más conductos de fluido formados en cada una de la pluralidad de sondas para administrar el fluido a través de uno o más puertos de salida de fluido y en el sitio objetivo.

En una disposición, el sitio objetivo puede incluir un tumor. La pluralidad de sondas se puede insertar a través de una única abertura en el cráneo o se pueden insertar a través de aberturas separadas en el cráneo. El método también puede incluir ajustar una presión respectiva a la que se suministra fluido a cada una de la pluralidad de sondas con base en la retroalimentación de un microsensor dispuesto dentro de al menos una de la pluralidad de sondas. El microsensor puede incluir al menos uno de un sensor interrogable, un sensor de presión, un sensor de glutamato, un sensor de pH, un sensor de temperatura, un sensor de concentración de iones, un sensor de dióxido de carbono, un sensor de oxígeno y un sensor de lactato.

En un ejemplo, se proporciona un dispositivo microfluídico de administración mejorado por convección (CED) que incluye un sustrato, una capa de conducto depositada sobre el sustrato, habiendo formado la capa de conducto en el mismo al menos un conducto de administración de fluido que tiene un extremo proximal, un extremo distal, un puerto de entrada de fluido y al menos un puerto de salida de fluido, y una restricción de flujo formada dentro del al menos un conducto de administración de fluido en o cerca del extremo distal del mismo, estando configurada la restricción de flujo para ajustar la presión del fluido dirigido a través del al menos un conducto de administración de fluido.

El dispositivo también puede incluir un armazón de soporte de inserción al que se acopla el sustrato. El sustrato se puede formar a partir de silicio y la capa conductora se puede formar a partir de parileno. En un ejemplo, la restricción de flujo incluye una región estrecha del al menos un conducto de suministro de fluido que tiene un área de sección transversal que es menor que un área de sección transversal de una porción próximamente adyacente del al menos un conducto de administración de fluido.

El área de la sección transversal de la región estrecha puede ser aproximadamente un 20 % menos, aproximadamente un 30 % menos o aproximadamente un 40 % menos que el área de la sección transversal de la porción próximamente adyacente.

En un ejemplo, la porción próximamente adyacente tiene una altura entre aproximadamente 1 micrón y aproximadamente 50 micrones y la región estrecha tiene una altura entre aproximadamente 1 micrón y aproximadamente 25 micrones. En otro ejemplo, la porción próximamente adyacente tiene una anchura entre aproximadamente 10 micrones y aproximadamente 100 micrones y la región estrecha tiene un ancho entre aproximadamente 5 micrones y aproximadamente 50 micrones.

El al menos un puerto de salida de fluido puede incluir una pluralidad de puertos de salida espaciados a una distancia entre sí entre los extremos proximal y distal del al menos un conducto de administración de fluido. Cada uno de la pluralidad de puertos de salida puede tener un área que sea mayor que el área de cualquier puerto de salida colocado proximalmente al mismo. El al menos un conducto de administración de fluido se puede formar a partir de al menos uno de entre una composición de parileno, una composición de silástico, una composición de poliuretano y una composición de PTFE. El dispositivo también puede incluir un depósito de fluido en comunicación fluida con los puertos de entrada de fluido del al menos un conducto de administración de fluido y configurado para suministrar un fluido al mismo bajo presión positiva. El al menos un conducto de administración de fluido puede incluir un microsensor integrado. El microsensor integrado puede incluir al menos uno de entre un sensor interrogable, un sensor de presión, un sensor de glutamato, un sensor de pH, un sensor de temperatura, un sensor de concentración de iones, un sensor de dióxido de carbono, un sensor de oxígeno y un sensor de lactato. El al menos un conducto de administración de fluido se puede configurar para aspirar fluidos.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona, un método para administrar un agente terapéutico a un paciente. El método puede incluir hacer avanzar un sustrato a una región objetivo del paciente, teniendo el sustrato al menos un conducto de administración de fluido, incluyendo el al menos un conducto de administración de fluido una restricción de flujo formada en o cerca de un extremo distal del mismo configurado para ajustar una presión de fluido que se dirige a través del al menos un conducto de administración de fluido. El método también puede incluir administrar un fluido que comprende el agente terapéutico bajo presión positiva a el al menos un conducto de administración de fluido. El método también puede incluir la expulsión del fluido desde uno o más puertos de salida formados en al menos un conducto de administración de fluido para administrar el fluido a la región objetivo. El método también puede incluir administrar una enzima a través del al menos un conducto de administración de fluido al unísono con el fluido para mejorar la penetración del agente terapéutico en la región objetivo. En algunas disposiciones, el método puede usarse para tratar al menos una condición seleccionada de neoplasma del sistema nervioso central (SNC), epilepsia intratable, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular, enfermedad de almacenamiento lisosómico, lesión cerebral crónica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos del equilibrio, trastornos auditivos y malformaciones cavernosas.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para tratar los trastornos de equilibrio o auditivos que incluye formar una abertura en el cráneo de un paciente para acceder a una porción del oído del paciente e implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en la porción del oído, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de administración de fluido. El método también incluye administrar fluido que comprende al menos un agente terapéutico bajo presión positiva a través del conducto y en la porción del oído.

La porción del oído puede incluir uno o más de un oído interno, una cóclea, un órgano de Corti y una membrana basilar. El agente terapéutico puede incluir un gen atonal humano. También divulgado, pero no reivindicado, el método también incluye la administración de un cofactor a la porción del oído para mejorar la administración de fluidos. El cofactor puede incluir al menos uno de un corticosteroide impregnado en el armazón, un corticosteroide recubierto sobre el armazón y una enzima potenciadora de la propagación. En una disposición, el método también incluye permitir que el armazón se degrade dentro de la porción del oído y de ese modo libere un corticosteroide impregnado en el armazón.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para administrar un agente terapéutico durante la cirugía fetal que incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en una región objetivo de un feto o un paciente en el que se dispone el feto, comprendiendo la sonda un armazón degradable y un conducto de suministro de fluido. El método también incluye la administración de fluido que comprende el agente terapéutico bajo presión positiva a través del conducto y en la región objetivo.

La región objetivo puede ser o puede incluir un cordón umbilical, una arteria umbilical, una vena umbilical, una placenta y/o una pared uterina. En una realización, el agente terapéutico comprende células madre.

En otro ejemplo, se proporciona un dispositivo microfluídico de administración mejorada por convección (CED) que incluye un armazón de soporte de inserción que tiene un extremo proximal y un extremo distal, un vástago acoplado al armazón de soporte, un primer conducto de administración de fluido que se extiende longitudinalmente a través del vástago que tiene un puerto de entrada y al menos un puerto de salida, y un segundo conducto de administración de fluido que se extiende longitudinalmente a través del vástago que tiene un puerto de entrada y al menos un puerto de salida. El al menos un puerto de salida del segundo conducto de administración de fluido está espaciado longitudinalmente a una distancia del al menos un puerto de salida del primer conducto de suministro de fluido.

En algunos ejemplos, el al menos un puerto de salida del segundo conducto de administración de fluido está dispuesto más cerca del extremo distal del vástago que el al menos un puerto de salida del primer conducto de administración de fluido. El armazón puede tener una anchura en el intervalo de aproximadamente 0.02 |jir| a aproximadamente 2000 pin y/o puede ser rígido, semirrígido y/o parcial o totalmente degradable. Cada uno de los conductos de administración de fluido primero y segundo puede tener un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0.02 jin a aproximadamente 500 jin.

En algunos ejemplos, el dispositivo puede incluir un miembro inflable acoplado al vástago, estando el interior del miembro inflable en comunicación fluida con el primer conducto de administración de fluido a través del al menos un puerto de salida del primer conducto de administración de fluido. El miembro inflable puede ser o puede incluir un globo conformable reforzado. El miembro inflable puede tener al menos una configuración desinflada en la que ocupa un primer volumen y una configuración inflada en la que ocupa un segundo volumen que es mayor que el primer volumen.

El dispositivo puede ser compatible con IRM y cirugía estereotáctica, puede incluir al menos un marcador radiopaco y/o puede incluir un microsensor integrado en al menos uno de los conductos de administración de fluido primero y segundo.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para administrar un fármaco a una malformación cavernosa dentro de un paciente. El método incluye implantar una sonda microfluídica de administración mejorada por convección (CED) en la malformación cavernosa, comprendiendo la sonda un armazón de inserción y al menos un conducto de administración de fluido, y comprendiendo la administración de fluido el fármaco bajo presión positiva a través de al menos un conducto administración de líquido y en la malformación cavernosa.

En algunos ejemplos, el fármaco puede incluir uno o más compuestos de antiangiogénesis, tales como celecoxib, bortezomib, interferón y/o rapamicina. El fármaco puede incluir nanopartículas encapsuladas con moléculas terapéuticas o compuestos antiangiogénicos.

En algunos ejemplos, el al menos un conducto de administración de fluido comprende un primer conducto de administración de fluido que tiene un puerto de salida formado en el mismo y un segundo conducto de administración de fluido que tiene un puerto de salida formado en el mismo. La sonda puede implantarse de manera que el puerto de salida del primer conducto de administración de fluido esté dispuesto en la superficie de la malformación cavernosa y el puerto de salida del segundo conducto de suministro de fluido esté dispuesto dentro del núcleo de la malformación cavernosa. El método también puede incluir administrar el fluido bajo presión positiva a la superficie de la malformación cavernosa a través del primer conducto de administración de fluido y al núcleo de la malformación cavernosa a través del segundo conducto de administración de fluido.

La sonda puede implantarse de manera que el puerto de salida del primer conducto de administración de fluido esté dispuesto dentro del núcleo de la malformación cavernosa y el puerto de salida del segundo conducto de suministro de fluido esté dispuesto dentro del núcleo de la malformación cavernosa. El método también puede incluir administrar el fluido bajo presión positiva al núcleo de la malformación cavernosa a través del segundo conducto de administración de fluido y luego inflar un globo en comunicación fluida con el puerto de salida del primer conducto de administración de fluido para aplicar presión al fluido y fuerza en la malformación cavernosa circundante.

En algunos ejemplos, el fármaco puede incluir un hidrogel u otra sustancia que tenga propiedades adhesivas. La malformación cavernosa se puede formar en el sistema nervioso central del paciente. El fármaco se puede formular para taponar y/o recubrir completamente la malformación cavernosa. La sonda puede incluir un globo en el extremo distal operable para comprimir el fármaco en la malformación cavernosa. El método puede incluir ajustar la administración del fluido con base en la retroalimentación desde al menos un microsensor integrado en la sonda.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para administrar un agente terapéutico a un paciente. El método puede incluir hacer avanzar un dispositivo microfluídico de administración mejorada por convección (CED) en una región objetivo del paciente, incluyendo el dispositivo de CED un armazón de soporte de inserción que tiene un extremo proximal y un extremo distal, un vástago acoplado al andamio de soporte, un primer conducto de administración de fluido que se extiende longitudinalmente a través del vástago que tiene un puerto de entrada y al menos un puerto de salida, y un segundo conducto de administración de fluido que se extiende longitudinalmente a través del vástago que tiene un puerto de entrada y al menos un puerto de salida, estando el al menos un puerto de salida del segundo conducto de administración de fluido espaciado longitudinalmente a una distancia del al menos un puerto de salida del primer conducto de administración de fluido. El método también puede incluir suministrar un fluido que comprende el agente terapéutico bajo presión positiva a al menos uno de los conductos de administración de fluido primero y segundo. El método también puede incluir expulsar el fluido desde al menos uno de los conductos de administración de fluido primero y segundo para administrar el fluido a la región objetivo. El método también puede incluir inflar un miembro inflable en la región objetivo para aumentar la administración del agente terapéutico.

El método puede incluir permitir que el armazón se degrade y de ese modo libere un corticosteroide impregnado en el armazón. El método se puede usar para tratar al menos una afección seleccionada entre neoplasias del sistema nervioso central (SNC), epilepsia intratable, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular, enfermedad de almacenamiento lisosómico, lesión cerebral crónica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos de equilibrio, trastornos auditivos y malformaciones cavernosas.

También divulgado, pero no reivindicado, se proporciona un método para fabricar un dispositivo de administración que tiene al menos un canal de fluido. El método puede incluir depositar una máscara de óxido sobre la parte posterior de una oblea de silicio, modelar la máscara de óxido para definir un perímetro del dispositivo de administración, depositar una capa de poliimida sobre la parte frontal de la oblea de silicio, depositar una resistencia de sacrificio sobre la capa de poliimida en una forma del al menos un canal de fluido, depositar una capa de parileno sobre la resistencia de sacrificio y la capa de poliimida, depositar una máscara de aluminio sobre la capa de parileno y eliminar la resistencia de sacrificio usando un solvente para formar el al menos un canal de líquido entre la capa de poliimida y la capa de parileno.

El método también puede incluir acoplar un tubo microcapilar al dispositivo de suministro de manera que el tubo microcapilar esté en comunicación fluida con el al menos un canal de fluido. El método también puede incluir grabar una zanja en la parte posterior de la oblea de silicio de acuerdo con la máscara de óxido modelada. El método también puede incluir la aplicación de un tope de grabado con óxido al piso de la zanja.

Divulgado adicionalmente, pero no reivindicado, se proporciona un método para fabricar un dispositivo de administración que tiene al menos un canal de fluido. El método puede incluir grabar una parte frontal de una oblea de silicio para definir un perímetro del dispositivo de administración, aplicar una capa de poliimida a la parte frontal de la oblea de silicio y a la parte posterior de la oblea de silicio, aplicar una resistencia de sacrificio a la capa de poliimida en una forma del al menos un canal de fluido, aplicar una capa de parileno sobre la resistencia de sacrificio, depositar una máscara de aluminio sobre la capa de parileno, y eliminar la resistencia de sacrificio utilizando un solvente para formar el al menos un canal de fluido entre la capa de poliimida y la capa de parileno.

El método también puede incluir acoplar un tubo microcapilar al dispositivo de suministro de modo que el tubo microcapilar esté en comunicación fluida con el al menos un canal de fluido.

En la realización de la invención, se proporciona un dispositivo microfluídico de administración mejorada por convección (CED). El dispositivo incluye un sustrato que define un cuerpo, una punta distal alargada y patas proximales primera y segunda. El dispositivo incluye también un primer canal de fluido que se extiende a lo largo de la primera pata, a lo largo del cuerpo y a lo largo de la punta distal, y un segundo canal de fluido que se extiende a lo largo de la segunda pata, a lo largo del cuerpo y a lo largo de la punta distal. El dispositivo incluye además un primer tubo microcapilar acoplado a la primera porción de la pata y en comunicación fluida con el primer canal de fluido, y un segundo tubo microcapilar acoplado a la segunda porción de la pata y en comunicación fluida con el segundo canal de fluido. El dispositivo comprende una funda tubular que encapsula las patas primera y segunda y al menos una porción de los tubos microcapilares primero y segundo.

En algunas realizaciones, el dispositivo puede incluir una nariz dispuesta en una interfaz entre la punta distal y el cuerpo que encapsula una porción distal del cuerpo. La nariz puede ser cónica o hemisférica.

Breve descripción de los dibujos

La invención se entenderá más completamente a partir de la siguiente descripción detallada tomada junto con los dibujos adjuntos, en los que:

La FIG. 1 es una vista esquemática en perspectiva de un dispositivo de CED microfabricado a manera de ejemplo; La FIG. 2A es una vista esquemática en perspectiva de otro dispositivo de CED microfabricado a manera de ejemplo; La FIG. 2B es una vista en sección transversal del dispositivo de CED microfabricado de la FIG. 2A;

La FIG. 3A es una vista esquemática en perspectiva de otro dispositivo de CED microfabricado a manera de ejemplo; La FIG. 3B es una vista en sección transversal del dispositivo de CED microfabricado de la FIG. 3A;

La FIG. 4 es un diagrama esquemático de un sistema de administración de fluido acoplado operativamente a un dispositivo de CED microfabricado;

La FIG. 5A es una vista superior esquemática de un conducto de administración de fluido a manera de ejemplo de un dispositivo de CED microfabricado;

La FIG. 5B es una vista superior esquemática de otro conducto de administración de fluido a manera de ejemplo de un dispositivo CED microfabricado;

La FIG. 6 es una micrografía electrónica de otro dispositivo de CED microfabricado a manera de ejemplo;

La FIG. 7 es un diagrama esquemático de un dispositivo de CED microfabricado implantado en el cerebro de un paciente;

La FIG. 8 es una vista en perspectiva de un dispositivo de CED microfabricado acoplado a una cánula estándar; La FIG. 9 es un diagrama esquemático de un dispositivo de CED microfabricado implantado en el cerebro de un paciente y un patrón de distribución espacial de liberación de fluido asociado;

La FIG. 10 es un diagrama esquemático de una pluralidad de dispositivos de CED microfabricados colocados para rodear un sitio objetivo dentro del cerebro de un paciente;

La FIG. 11 es una micrografía electrónica de otro dispositivo de CED microfabricado a manera de ejemplo;

La FIG. 12 es un diagrama esquemático de un dispositivo de CED microfabricado implantado en el canal espinal de un paciente;

La FIG. 13 es una vista esquemática en sección transversal de un dispositivo de CED microfabricado implantado en el oído interno de un paciente;

La FIG. 14 es una vista lateral esquemática de un dispositivo de CED microfabricado implantado en el oído interno de un paciente;

La FIG. 15 es una vista esquemática de dispositivos de CED microfabricados implantados en diversas regiones de un cerebro;

La FIG. 16 es una vista esquemática de un dispositivo de CED microfabricado implantado en una región objetivo durante la cirugía fetal;

La FIG. 17A es una vista esquemática de un dispositivo de CED microfabricado que tiene conductos de administración de fluido con puertos de salida escalonados longitudinalmente;

La FIG. 17B es una vista esquemática de un dispositivo de CED microfabricado que tiene puertos de salida escalonados longitudinalmente y un miembro inflable;

La FIG. 18A es una vista esquemática del dispositivo de la FIG. 17B insertado en una malformación cavernosa; La FIG. 18B es una vista esquemática del dispositivo de la FIG. 17B con el miembro inflable inflado dentro de la malformación cavernosa;

La FIG. 19 es un diagrama de flujo que representa un método a manera de ejemplo de fabricación de un dispositivo de CED microfabricado;

Las FIGS. 20A-20L son vistas en sección transversal de un dispositivo de CED en diversas etapas del proceso de la FIG. 19;

La FIG. 21A es una imagen de microscopio electrónico de barrido de un dispositivo de CED microfabricado;

La FIG. 21B es una imagen de microscopio electrónico de barrido de la punta distal del dispositivo de CED de la FIG.

21A;

La FIG. 22A es una vista superior esquemática de un dispositivo CED microfabricado de acuerdo con la invención reivindicada;

La FIG. 22B es una vista superior esquemática detallada de la punta distal del dispositivo de CED de la FIG. 22A; La FIG. 23A es una vista esquemática de un diseño de oblea que incluye una pluralidad de dispositivos de CED microfabricados;

La FIG. 23B es una vista esquemática del diseño de obleas de la FIG. 23A repetido una pluralidad de veces en una oblea de silicio;

La FIG. 23C es una imagen de una pluralidad de dispositivos de CED microfabricados producidos usando el diseño de la FIG. 23A;

La FIG. 24A es una imagen microscópica de un sustrato de silicio formado durante la fabricación de un dispositivo de CED;

La FIG. 24B es otra imagen microscópica del sustrato de la FIG. 24A;

La FIG. 24C es otra imagen microscópica del sustrato de la FIG. 24A;

La FIG. 25A es una vista superior esquemática de un dispositivo de CED microfabricado que tiene una porción de catéter adjunta;

La FIG. 25B es una vista esquemática desde un extremo del dispositivo de la FIG. 25A;

La FIG. 25C es una vista superior esquemática del dispositivo de la FIG. 25A con una porción de nariz y un cuerpo de catéter acoplados al mismo;

La FIG. 25D es una vista esquemática desde un extremo del dispositivo de la FIG. 25C;

La FIG. 26A es una imagen de una vista superior de un dispositivo CED ensamblado;

La FIG. 26B es una imagen de una vista en perspectiva del dispositivo de CED de la FIG. 26A; y

La FIG. 26C es una imagen de una vista superior del dispositivo de CED de la FIG. 26A mostrado con una escala de referencia.

Descripción detallada

Se describirán ahora ciertos ejemplos para proporcionar una comprensión general de los principios de la estructura, función, fabricación y uso de los métodos, sistemas y dispositivos divulgados en el presente documento. En los dibujos adjuntos se ilustran ejemplos y realizaciones. Los expertos en la técnica entenderán que los métodos, sistemas y dispositivos descritos específicamente en el presente documento e ilustrados en los dibujos adjuntos no son limitantes y que el alcance de la presente invención se define únicamente por las reivindicaciones.

Los métodos, sistemas y dispositivos divulgados en el presente documento generalmente implican la administración de fármacos mejorada por convección a una región objetivo dentro de un paciente. Se divulgan dispositivos de catéter microfluídico que son particularmente adecuados para la administración dirigida de fármacos por convección, incluyendo dispositivos capaces de administrar medicamentos multidireccionales y dispositivos que controlan la presión y la velocidad del fluido mediante el efecto venturi. También se divulgan métodos para tratar diversas enfermedades utilizando tales dispositivos, incluyendo métodos para tratar malformaciones cavernosas cerebrales y espinales, cavernomas y hemangiomas, métodos para tratar enfermedades neurológicas, métodos de tratamiento que utilizan múltiples dispositivos microfluídicos de administración, métodos para tratar trastornos auditivos, métodos de administración espinal de fármacos mediante dispositivos microfluídicos y métodos de administración de células madre y terapéutica durante la cirugía fetal. También se divulgan métodos de fabricación de tales dispositivos.

El término "fármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier agente funcional que pueda administrarse a un paciente humano o animal, incluyendo hormonas, células madre, terapias génicas, productos químicos, compuestos, moléculas pequeñas y grandes, colorantes, anticuerpos, virus, agentes terapéuticos, etc. Los términos "dispositivo de CED microfabricado", "dispositivo microfluídico de suministro", "dispositivo de CED", "sonda", "microsonda", "catéter" y "microcatéter" se usan generalmente de manera intercambiable en el presente documento. Los métodos y dispositivos de CED a manera de ejemplo se divulgan en la Publicación de los Estados Unidos No.

2010/0098767, presentada el 31 de julio de 2009.

La FIG. 1 ilustra un dispositivo 10 de CED microfabricado a manera de ejemplo. El dispositivo 10 generalmente incluye un armazón 12 de soporte al que se acoplan una o más porciones 14 de vástago. Las porciones 14 de vástago pueden incluir uno o más conductos 16 de administración de fluido formados en ellas o en las mismas.

El armazón 12 de soporte ilustrado está formado generalmente por un cuerpo alargado que tiene un extremo 18 proximal, un extremo 20 distal y un eje 22 longitudinal que se extiende entre ellos. Una sección transversal del armazón 12 ilustrado tomada en un plano normal al eje 22 longitudinal tiene una forma sustancialmente rectangular, sin embargo, se puede usar cualquiera de una variedad de formas de sección transversal, incluyendo circular, hexagonal y elíptica. El armazón 12 puede proporcionar rigidez estructural al dispositivo 10 para facilitar la inserción en el tejido objetivo. Para ayudar con la penetración y la navegación del tejido, el extremo 20 distal del armazón 12 de soporte puede ser ahusado, puntiagudo y/o afilado. En el ejemplo ilustrado, el armazón 12 está provisto con una punta atraumática redondeada para facilitar la inserción a través del tejido sin causar trauma en el tejido.

El armazón 12 de soporte puede ser rígido o semirrígido y puede estar formado a partir de un polímero termoplástico degradable, por ejemplo, un poliéster termoplástico degradable o un policarbonato termoplástico degradable. En un ejemplo, el armazón 12 de soporte está formado por poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y está configurado para biodegradarse dentro del tejido objetivo. Esto puede eliminar ventajosamente la necesidad de eliminar el armazón 12 de soporte una vez que el dispositivo 10 está posicionado dentro del tejido objetivo, evitando así la posibilidad de interrumpir el posicionamiento de los conductos 16 de administración de fluido. También se puede usar cualquiera de una variedad de otros materiales para formar el armazón 12 de soporte, incluyendo silicio o diversas cerámicas, metales y plásticos conocidos en la técnica.

El armazón 12 de soporte puede contener o impregnarse con una cantidad de un fármaco. Alternativamente, o, además, una superficie del armazón 12 de soporte se puede recubrir con un fármaco. Los fármacos a manera de ejemplo incluyen componentes antiinflamatorios, componentes que aumentan la permeabilidad del fármaco, recubrimientos de liberación retardada y similares. En un ejemplo, el armazón 12 puede recubrirse o impregnarse con un corticosteroide tal como la dexametasona que puede prevenir la hinchazón alrededor del sitio de la inyección y las interrupciones en el patrón de suministro de fluido que pueden resultar de dicha hinchazón.

El armazón 12 puede tener una anchura de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 200 pm y puede tener una longitud que varía dependiendo del tejido objetivo (por ejemplo, dependiendo de la profundidad a la que está situado el tejido objetivo). En un ejemplo, el armazón 12 mide entre 2 cm y 3 cm de largo.

El armazón 12 también puede incluir un rebaje o porción 24 de estante configurada para retener o acoplarse con la porción 14 de vástago del dispositivo 10. Además, como se describe más adelante, el armazón 12 puede incluir múltiples rebajes o porciones de estante para acoplamiento a una pluralidad de porciones 14 de vástago. En este caso, los rebajes o porciones de estante se pueden formar sobre múltiples superficies diferentes del armazón. Se pueden utilizar una variedad de técnicas para acoplar la porción 14 de vástago al armazón 12 de soporte, tal como tensión superficial de una gota de agua, adhesivos y/o vaselina biocompatible.

El dispositivo 10 también puede incluir una o más porciones 14 de vástago que se acoplan al armazón 12 de soporte. La porción 14 de vástago puede ser un sustrato flexible que tiene uno o más conductos 16 de administración de fluido formados sobre el mismo o en el mismo. La porción 14 de vástago se puede formar a partir de una variedad de materiales, tal como silicio o parileno.

Se pueden formar uno o más conductos 16 de administración de fluido en o sobre la porción 14 de vástago del dispositivo. Los conductos 16 pueden extenderse a lo largo de una superficie de la porción 14 de vástago en una dirección que es generalmente paralela al eje 22 longitudinal del armazón 12, y pueden tener una o más porciones laterales 26 que se extienden en una dirección que forma un ángulo distinto de cero con el eje 22 longitudinal.

Cada conducto 16 puede incluir un puerto de entrada de fluido (no mostrado en la FIG. 1) y uno o más puertos 28 de salida de fluido. El puerto de entrada de fluido puede colocarse en un extremo proximal del dispositivo 10 y puede permitir que el conducto 16 se coloque en comunicación fluida con un depósito de fluido, por ejemplo, a través de una o más bombas, medidores, válvulas u otros dispositivos de control adecuados. Dichos dispositivos de control se pueden usar para regular la presión a la que se suministra fluido al dispositivo 10, o la rata o volumen de fluido que se suministra al dispositivo 10.

El fluido suministrado al conducto 16 a través del puerto de entrada de fluido se dirige a través de un lumen interior del conducto y se libera a través de uno o más puertos 28 de salida de fluido. Los puertos 28 de salida de fluido pueden dimensionarse, configurarse y/o colocarse para controlar diversos parámetros de liberación del fluido. Por ejemplo, los puertos 28 de salida de fluido pueden configurarse para controlar la dirección en la que se libera el fluido desde dispositivo 10, la distribución del fluido dentro del tejido objetivo y la velocidad o presión a la que se libera el fluido.

En el ejemplo ilustrado, la porción 14 de vástago incluye conductos 16A, 16B de parileno primero y segundo que se extienden a su través. Los conductos 16A, 16B incluyen una porción longitudinal y una pluralidad de extensiones 26 laterales en las que se forman los puertos 28 de salida de fluido. El tamaño de los puertos 28 de salida de fluido aumenta progresivamente hacia el extremo 20 distal del dispositivo 10, lo que puede compensar ventajosamente la pérdida de presión que se produce a lo largo de la longitud del dispositivo de modo que se libere fluido de cada uno de la pluralidad de puertos 28 de salida de fluido sustancialmente a la misma presión. Los puertos 28 de salida de fluido ilustrados también están configurados para controlar la dirección de liberación del fluido. Los puertos 28A y 28C se abren en una dirección lateral o de lado, mientras que los puertos 28B y 28D se abren hacia la parte superior del dispositivo 10.

El dispositivo también puede incluir uno o más sensores 30 montados en o sobre la porción 14 de vástago o sobre el armazón 12. Los sensores 30 pueden incluir sensores de temperatura, sensores de pH, sensores de presión, sensores de oxígeno, sensores de tensión, sensores interrogables, sensores de glutamato, sensores de concentración de iones, sensores de dióxido de carbono, sensores de lactato, sensores de neurotransmisores o uno cualquiera de una variedad de otros tipos de sensores, y pueden proporcionar retroalimentación a un circuito de control que a su vez puede regular la administración de fluido a través del dispositivo con base en 10 en uno o más parámetros detectados. También se pueden proporcionar uno o más electrodos 32 en o sobre la porción 14 de vástago o el armazón 12 de soporte, que pueden usarse para administrar energía eléctrica al tejido objetivo, por ejemplo, para estimular el tejido objetivo o para extirpar el tejido objetivo. En un ejemplo, la energía eléctrica se administra a través de los electrodos 32 mientras que un fármaco se administra simultáneamente a través de los conductos 16 de administración de fluido.

El dispositivo 10 puede usarse para CED de fármacos para tratar trastornos del cerebro, oídos, otros tejidos neurales u otras partes del cuerpo humano o animal. Cuando se utiliza en el cerebro, el dispositivo 10 puede sortear la barrera hematoencefálica (BBB) mediante la infusión de fármacos bajo presión positiva directamente en el tejido. El dispositivo 10 proporciona una serie de ventajas, tales como 1) un área de sección transversal más pequeña en comparación con las agujas convencionales utilizadas en CED; 2) menos alteración del tejido cuando se inserta en el cerebro que las agujas convencionales; 3) la eliminación del contraflujo o reflujo a lo largo del exterior de la parte insertada, que a su vez, permite ratas más altas de administración de fármaco en el dispositivo 10 en comparación con las agujas convencionales; 4) oclusión mínima o nula de los conductos 16 de administración de fluido durante la inserción en el cerebro; 5) se pueden fabricar múltiples conductos 16 de parileno en el vástago 14 de silicio, cada uno de los cuales conduce un fluido (fármaco) distinto, que permite la administración simultánea, secuencial o programada de múltiples agentes; 6) el dispositivo 10 tiene el potencial de servir simultáneamente como un sistema de administración de fármacos y como una sonda equipada con un sensor para medir las características del tejido local, tales como, entre otros, la presión, el pH, las concentraciones específicas de iones, la ubicación y otros parámetros; y 7) el dispositivo 10 permite el control direccional del patrón de liberación del fármaco.

El dispositivo 10 se puede unir funcionalmente al extremo distal de un vehículo de inserción largo y delgado, tal como una cánula o una aguja en la que se podría hacer una unión de fluido a los puertos de entrada de fluido de los conductos 16 de administración del dispositivo de fluido. Esto puede ser especialmente ventajoso en aplicaciones que implican la penetración de tejido relativamente grueso, por ejemplo, inserción a través de un cráneo humano.

Además de administrar un fluido que contiene fármaco, el dispositivo 10 también se puede usar para administrar enzimas u otros materiales para modificar la permeabilidad del tejido y mejorar la distribución del fármaco en el tejido objetivo. Por ejemplo, la penetración de nanopartículas que contienen fármaco en el tejido cerebral puede mejorarse mediante la digestión enzimática de al menos un componente de la matriz extracelular del cerebro y la infusión intracraneal de la nanopartícula en el tejido cerebral. En otro ejemplo, al menos una enzima se puede inmovilizar en una superficie de la nanopartícula durante el paso de digestión enzimática. El dispositivo 10 puede proporcionar la capacidad de administrar materiales enzimáticos y/o de otro tipo que pueden, por ejemplo, modificar el sitio de administración del fármaco y los materiales terapéuticos, en prácticamente cualquier orden, secuenciación y/o tiempo sin la necesidad de utilizar diferentes dispositivos de administración y las posibles complicaciones que conlleva hacerlo.

El dispositivo 10 también puede usarse para hacer biopsia a un tejido, por ejemplo, pasando un estilete o una herramienta de agarre a través de uno de los conductos 16 hasta un sitio objetivo y luego eliminando el estilete o herramienta de agarre del sitio objetivo con un espécimen de biopsia en el mismo. En algunos ejemplos, las porciones 14 de vástago o el armazón 12 de soporte pueden tener un lumen de mayor diámetro que se extiende a través de ellas con fines de biopsia, con conductos 16 de fluido más pequeños formados sobre el exterior de las misma

Las FIGS. 2A y 2B ilustran otro dispositivo 110 de CED microfabricado a manera de ejemplo. El dispositivo 110 incluye un armazón 112 de soporte rectangular con porciones 114 de vástago y conductos 116 de administración de fluido acompañantes acoplados a cada una de las cuatro superficies laterales del mismo. Como se muestra en la vista en sección transversal de la FIG. 2B, las porciones 114 de vástago están dispuestas dentro de los correspondientes rebajes 124 formados en las paredes laterales del armazón 112 de soporte. En un ejemplo alternativo, las porciones 114 de vástago se pueden montar sobre la superficie del armazón 112. La colocación de las porciones 114 de vástago y los conductos 116 de administración de fluido sobre cada una de las cuatro superficies laterales del armazón 112 puede facilitar aún más el flujo convectivo de 360 grados de fluido que contiene fármaco del dispositivo 110.

Por lo demás, la estructura y función del dispositivo 110 son sustancialmente las mismas que las del dispositivo 10 descrito anteriormente y, por lo tanto, se omite aquí una descripción adicional del mismo en aras de la brevedad.

Las FIGS. 3A y 3B ilustran otro dispositivo 210 de CED microfabricado a manera de ejemplo. El dispositivo 210 incluye un armazón 212 de soporte cilíndrico con porciones 214 de vástago y conductos 216 de administración de fluido acompañantes acoplados en una relación espaciada alrededor de la superficie exterior del armazón 212. Como se muestra en la vista en sección transversal de la FIG. 3B, las porciones 214 de vástago están dispuestas dentro de los correspondientes rebajes 224 formados en las paredes laterales del armazón 212 de soporte. En un ejemplo alternativo, las porciones 214 de vástago se pueden montar sobre la superficie del armazón 212. Se apreciará que la naturaleza flexible de las porciones 214 de vástago y los conductos 216 de administración de fluido permite que se curven o contorneen de otra manera para que coincidan con el perfil de la superficie del armazón 212. La colocación de las porciones 214 de vástago y los conductos 216 de administración de fluido alrededor de la superficie exterior del andamio 212 como que se muestra puede facilitar aún más el flujo convectivo de 360 grados de fluido que contiene fármaco desde el dispositivo.

Por lo demás, la estructura y función del dispositivo 210 son sustancialmente las mismas que la del dispositivo 10 descrito anteriormente y, por lo tanto, se omite aquí una descripción adicional del mismo en aras de la brevedad.

La FIG. 4 es una ilustración esquemática de un sistema 300 de administración de fármacos que incluye un dispositivo 310 de CED de microcatéter que puede ser cualquiera de los dispositivos 10, 110, 210 descritos anteriormente. El sistema 300 incluye un depósito 302 de un fluido que contiene fármaco que está acoplado a una bomba 304 mediante una válvula 306 de control. Cuando se abre la válvula de control, el fluido en el depósito 302 es suministrado a presión por la bomba 304 a un regulador 308 de presión, que puede ajustar una presión a la que el fluido se suministra al catéter 310. La válvula 306 de control, la bomba 304, y el regulador 308 pueden acoplarse operativamente a un controlador 301 que puede incluir un microprocesador y una memoria y puede configurarse para ejecutar un programa de control de administración de fármacos almacenado en un medio de almacenamiento no transitorio legible por ordenador. El controlador 301 puede configurarse para abrir o cerrar la válvula 306, para encender o apagar la bomba 304, para cambiar una presión de salida de la bomba 304 y/o para ajustar un punto de ajuste de presión del regulador 308. El controlador 301 también puede recibir información indicativa de un parámetro detectado a través de un circuito de retroalimentación que incluye uno o más sensores 330 montados en o sobre el catéter 310. Así, en respuesta a la retroalimentación de uno o más sensores 330 implantados con el catéter 310, el controlador 301 puede iniciar o detener el flujo de fluido al catéter 310, aumentar o disminuir la presión a la que se suministra fluido al catéter 310, etc. En un ejemplo, el catéter 310 incluye un sensor 330 de presión que mide la presión del fluido en las proximidades del catéter 310 y el controlador 301 está configurado para mantener la presión de suministro de fluido a un nivel sustancialmente constante con base en la retroalimentación del sensor 330 de presión.

Las FIGS. 5A y 5B ilustran un conducto de administración de fluido alternativo que se puede utilizar con los dispositivos descritos en el presente documento. En la FIG. 5A, el conducto 416 de administración de fluido incluye lúmenes 434, 436 corriente arriba primero y segundo que se fusionan en un único lumen 438 corriente abajo. La dimensión interior de los lúmenes 434, 436 combinados disminuye gradualmente en la fusión, lo que puede incrementar ventajosamente la velocidad del fluido que fluye a través del lumen 428 corriente abajo. En el ejemplo ilustrado, el área de la sección transversal del lumen 438 corriente abajo es menor que el área de la sección transversal del primer lumen 434 corriente arriba y menor que el área de la sección transversal del segundo lumen 436 corriente arriba, de manera que se forma una restricción de flujo en el conducto 416 de administración.

Preferiblemente, la región estrecha formada por el lumen 438 corriente abajo tiene un área de sección transversal que es aproximadamente un 20 % menor que el área de sección transversal de una porción proximalmente adyacente del conducto 416 de administración. Más preferiblemente, la región estrecha tiene un área de sección transversal que es aproximadamente un 30 % menor que el área de sección transversal de la porción proximalmente adyacente del conducto de administración. Incluso más preferiblemente, la región estrecha tiene un área de sección transversal que es aproximadamente un 40 % menor que el área de sección transversal de la porción proximalmente adyacente del conducto de administración.

En un ejemplo, la porción próximamente adyacente tiene una altura entre aproximadamente 1 micrón y aproximadamente 50 micrones y la región estrecha tiene una altura entre aproximadamente 1 micrón y aproximadamente 25 micrones. En otro ejemplo, la porción próximamente adyacente tiene un ancho entre aproximadamente 10 micrones y aproximadamente 100 micrones y la región estrecha tiene un ancho entre aproximadamente 5 micrones y aproximadamente 50 micrones.

Esta "ventaja de reducción" descrita anteriormente proporciona un control adicional de presión y velocidad para adaptar el perfil de administración del dispositivo. Como se muestra en la FIG. 5B, puede disponerse una pluralidad de puertos 428 de salida en comunicación fluida con los lúmenes 434, 436 corriente arriba primero y segundo y/o en comunicación fluida con el lumen 438 corriente abajo.

La FIG. 6 es una micrografía electrónica de un dispositivo 510 de CED microfabricado a manera de ejemplo que tiene un solo conducto 516 de administración de fluido montado sobre una sola superficie de un armazón 512 degradable. Como se muestra, el conducto 516 de administración de fluido tiene aproximadamente 25 pm de ancho y los puertos 528 de salida de fluido están espaciados aproximadamente a 500 pm de distancia en la dirección longitudinal.

Los dispositivos divulgados en el presente documento se pueden usar para administrar un fluido que contiene fármaco bajo presión positiva a una región de tejido objetivo. La FIG. 7 ilustra un método a manera de ejemplo para la administración mejorada por convección de un fármaco al tejido objetivo en el cerebro 40 de un paciente. Después de la preparación y limpieza apropiadas del sitio, se puede formar una abertura de tejido a través del cuero cabelludo y el cráneo 44 del paciente para exponer el cerebro 40. Antes o después de formar la abertura de tejido, se puede montar opcionalmente un pedestal 46 en el paciente como se muestra usando un epoxi u otro adhesivo 48. El pedestal 46 puede soportar un dispositivo 10 de CED mientras está insertado, y puede ser particularmente útil en implantaciones a largo plazo.

El dispositivo 10 de CED se puede acoplar opcionalmente a una cánula 50 con una interfaz microfabricada para acoplarse con el dispositivo 10 de CED, como se muestra en la FIG. 8. Se puede utilizar cualquier variedad de cánulas, incluyendo las cánulas estándar configuradas para acoplarse a un marco estereotáctico en cirugía guiada. En algunos ejemplos, la cánula puede incluir un catéter flexible adecuado para una implantación prolongada (por ejemplo, 30 días). El catéter puede tener unos 15 cm de largo y unos 2 cm de diámetro. La cánula puede incluir una porción de tubo de aproximadamente 183 cm (6 pies) de longitud con conectores para la interfaz de fluido y biosensor en el extremo proximal.

Haciendo referencia nuevamente a la FIG. 7, el dispositivo 10 de CED puede avanzar a través de la abertura del tejido y en el cerebro 40. Como se explicó anteriormente, el armazón 12 del dispositivo 10 de CED puede ser rígido y puede incluir una punta 20 puntiaguda o afilada para facilitar la penetración a través del tejido cerebral hacia la región objetivo. Se pueden incluir uno o más marcadores radiopacos en el dispositivo 10 de CED para permitir la formación de imágenes radiográficas (por ejemplo, para confirmar la colocación adecuada del dispositivo 10 de CED dentro o cerca del tejido objetivo). En los ejemplos en los que se usa un armazón 12 degradable, el armazón 12 puede degradarse poco después de la inserción para dejar atrás sólo la porción 14 de vástago flexible y los conductos 16 de administración de fluido montados sobre el mismo. La naturaleza flexible del vástago 14 permite que el dispositivo 10 de CED se mueva con el cerebro 40 si el cerebro 40 se desplaza dentro del cráneo 44 (por ejemplo, en la dirección de la flecha 52), lo que evita la deformación localizada del tejido cerebral adyacente al dispositivo 10 de CED que de otro modo podría ocurrir con un dispositivo rígido. Tal deformación puede conducir a un reflujo del fluido presurizado a lo largo de la superficie del dispositivo, impidiendo indeseablemente que el fluido alcance el tejido objetivo.

Una vez que el dispositivo 10 de CED se coloca dentro o adyacente al tejido objetivo, el medio inyectado (por ejemplo, un fluido que contiene fármaco) se puede suministrar bajo presión positiva al dispositivo 10 de CED a través de uno o más puertos de entrada de fluido de uno o más conductos 16 de administración de fluido del dispositivo 10. Como se muestra en la FIG. 9, el medio inyectado se expulsa bajo presión desde los puertos de salida de fluido de los conductos de administración de fluido del dispositivo 10 en la región objetivo del tejido. El perfil 54 de administración se puede ajustar variando parámetros tal como el tamaño del puerto de salida, la forma del puerto de salida, el tamaño del conducto de administración, la forma del conducto de administración, la presión de administración de fluido, la velocidad del fluido, etc.

La administración de fármacos se puede mejorar aún más mediante el posicionamiento estratégico del dispositivo de CED y/o utilizando una pluralidad de dispositivos de CED. Por ejemplo, como se muestra en la FIG. 10, una pluralidad de sondas 10A, 10B, 10C y 10D de CED pueden colocarse en una relación espaciada alrededor de un sitio 56 objetivo (por ejemplo, un tumor) de modo que uno o más puertos de salida de fluido formados en cada uno de la pluralidad de dispositivos de CED están alineados con el sitio objetivo. En este ejemplo, los dispositivos de CED que tienen puertos de salida de fluido que están dimensionados y posicionados para la liberación direccional de fluido pueden orientarse (por ejemplo, con asistencia radiográfica) de manera que la dirección de liberación esté dirigida hacia el tejido objetivo. A continuación, se pueden administrar uno o más fluidos que contienen fármaco bajo presión positiva desde la pluralidad de dispositivos de CED hasta el sitio objetivo de modo que el fármaco rodee y sature sustancialmente el sitio objetivo o se administre en varios lados del sitio objetivo. La presión a la que se suministra el fluido, o cualquiera de una variedad de otros parámetros de suministro, se puede controlar de forma independiente para cada uno de la pluralidad de dispositivos de CED, por ejemplo, con base en la retroalimentación de uno o más microsensores dispuestos en los dispositivos de CED. Por ejemplo, en el ejemplo ilustrado en el que se implantan cuatro dispositivos de CED para rodear un sitio objetivo, se puede configurar un controlador para aumentar o disminuir la presión del fluido para cada uno de los cuatro dispositivos de CED con base en la retroalimentación de los sensores de presión colocados en el mismo, de manera que la presión de liberación de cada uno de los cuatro dispositivos de CED se mantiene sustancialmente al mismo nivel.

La pluralidad de dispositivos de CED se puede insertar a través de una única abertura de tejido, o se puede formar una pluralidad de aberturas de tejido separadas para facilitar la inserción de la pluralidad de dispositivos de CED.

Como se muestra en la FIG. 11, los dispositivos de CED que tienen una pluralidad de conductos de administración de fluido pueden usarse ventajosamente para administrar uno o más cofactores junto con el fluido que contiene el fármaco. Por ejemplo, se pueden administrar agentes antiinflamatorios, enzimas y otros diversos agentes funcionales a través de un conducto 16b secundario antes, durante o después de la administración del fluido que contiene fármaco a través de un conducto 16A primario. También se pueden usar conductos de administración de fluido adicionales para detectar o monitorear.

Se apreciará de lo anterior que los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento pueden proporcionar una administración mejorada por convección de agentes funcionales directamente al tejido objetivo dentro de un paciente. Esta administración mejorada por convección se puede utilizar para tratar un amplio espectro de enfermedades, afecciones, traumas, dolencias, etc.

La neoplasia del sistema nervioso central (CNS), por ejemplo, se puede tratar administrando un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal del receptor del factor de crecimiento antiepidérmico (EGF) o una construcción de ácido nucleico (por ejemplo, interferencia de ácido ribonucleico (ARNi), oligonucleótido antisentido o un adenovirus, vector viral adenoasociado u otros vectores virales) al tejido afectado.

En otro ejemplo, la epilepsia se puede tratar administrando un agente anticonvulsivo a una región objetivo dentro del cerebro. En otro ejemplo, la enfermedad de Parkinson se puede tratar administrando una proteína tal como el factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF). En un ejemplo adicional, la enfermedad de Huntington se puede tratar administrando una construcción de ácido nucleico tal como un agente de interferencia de ácido ribonucleico (ARNi) o un oligonucleótido antisentido.

Los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento también se pueden usar para administrar una neurotrofina bajo presión positiva para tratar un accidente cerebrovascular y/o para administrar una proteína tal como una enzima lisosómica para tratar la enfermedad por almacenamiento lisosómico.

Los métodos y dispositivos divulgados pueden usarse para tratar la enfermedad de Alzheimer administrando antiamiloides y/o factor de crecimiento nervioso (NGF) bajo presión positiva. La esclerosis lateral amiotrófica se puede tratar administrando una proteína tal como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) o el factor neurotrófico ciliar (CNTF) bajo presión positiva en el cerebro, el canal espinal o en cualquier otra parte del sistema nervioso central. La lesión cerebral crónica se puede tratar administrando una proteína tal como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y/o el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) bajo presión positiva de acuerdo con los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento.

Se apreciará que el uso de los dispositivos divulgados en el presente documento y los diversos métodos de tratamiento asociados no se limita al cerebro de un paciente. Más bien, estos métodos y dispositivos se pueden usar para administrar un medicamento a cualquier porción del cuerpo de un paciente, incluyendo la columna vertebral.

Como se muestra en la FIG. 12, se puede insertar un dispositivo 10 de CED a través de una abertura de tejido formada adyacente a una vértebra 58 de un paciente para facilitar la administración de un agente terapéutico a una región objetivo dentro de un canal 60 espinal del paciente. Los métodos tradicionales de administración de fluido que contiene fármacos al canal espinal dan como resultado que el fluido se mezcle con el fluido cefalorraquídeo (CSF) del paciente, lo que aleja el fármaco del tejido objetivo y puede provocar complicaciones cuando el fármaco actúa en áreas no objetivo del paciente. El tamaño mínimo de los dispositivos de CED divulgados en el presente documento, junto con la alta rata de flujo del fluido que contiene fármaco, por otro lado, permite un direccionamiento extremadamente preciso de la administración del fármaco, de manera que la administración en el fluido cefalorraquídeo (CSF) del paciente puede evitarse, sin dejar de permitir la administración en regiones específicas objetivo del canal espinal. En un ejemplo, las células madre se pueden administrar en el canal espinal o en cualquier otro lugar del sistema nervioso central, por ejemplo, para tratar el ELA.

Los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento también se pueden usar para tratar trastornos del equilibrio o auditivos inyectando un fluido que contiene fármaco directamente en una porción del oído de un paciente. Las técnicas existentes para administrar un fármaco al oído interno requieren la entrada a través del oído 62 exterior y el canal 64 de oído, lo que puede dañar las delicadas estructuras del oído. Como se muestra en las FIGS. 13-14, en su lugar se puede formar una abertura de tejido en el cráneo 44 detrás del oído 66 del paciente para permitir la inserción de un dispositivo 10 de CED. El dispositivo 10 puede insertarse a través de la abertura de tejido y dentro de la porción objetivo del oído del paciente (por ejemplo, oído 68 interior, cóclea 70, órgano de Corti y/o membrana basilar). A continuación, puede administrarse un fluido que contiene fármaco a través del dispositivo 10 bajo presión positiva a la porción del oído objetivo. Se puede usar cualquiera de una variedad de medicamentos para tratar el oído, incluyendo el gen atonal humano.

Como se muestra en la FIG. 15, los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento pueden usarse para tratar la enfermedad de Alzheimer u otras afecciones neurológicas mediante la administración de un fluido que contiene fármaco a la corteza cerebral. El fluido que contiene fármaco se puede administrar a cualquiera de una variedad de regiones del cerebro, ya sea individualmente o juntas y de forma simultánea o secuencial. Estas regiones pueden incluir la corteza auditiva, la corteza inferotemporal, la corteza prefrontal, la corteza premotora, la corteza motora primaria, la corteza motora suplementaria, la corteza somatosensorial, la corteza parietal, la corteza visual, la corteza gustativa, etc.

Como se muestra en la FIG. 16, los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento también se pueden usar para administrar agentes terapéuticos (tales como células madre) a un feto o a un paciente en el que se dispone el feto. Esto puede ser particularmente ventajoso para administrar agentes terapéuticos durante la cirugía fetal. Como se muestra, se puede usar un dispositivo microfluídico de CED para administrar un fluido que contiene fármaco a un cordón umbilical, una arteria umbilical, una vena umbilical, una placenta y/o una pared uterina.

La FIG. 17A ilustra otro dispositivo 610 microfluídico de CED a manera de ejemplo que incluye un armazón 612 de soporte, al menos un vástago 614 y al menos conductos 616A, 616B de administración de fluido primero y segundo. Los conductos 616A, 616B de administración de fluido tienen diferentes longitudes, de modo que los puertos 628A, 628B de salida de los conductos de administración de fluido están escalonados longitudinalmente a lo largo del vástago 614. En otras palabras, los conductos 616A, 616B de administración de fluido primero y segundo terminan a una distancia D uno del otro de modo que los puertos 628A, 628B de salida de los mismos estén escalonados en la dirección longitudinal. En un ejemplo, la distancia D está entre aproximadamente 0.02 pm y aproximadamente 100 mm, y preferiblemente entre aproximadamente 0.1 pm y aproximadamente 10 mm. El dispositivo 610 también puede incluir uno o más sensores 630 y/o electrodos 632, como se describió anteriormente. Por lo demás, la estructura y función del dispositivo 610 son sustancialmente las mismas que las del dispositivo 10 descrito anteriormente y, por lo tanto, se omite aquí una descripción adicional del mismo en aras de la brevedad.

En uso, el dispositivo 610 se puede insertar en una región objetivo (por ejemplo, una malformación cavernosa dentro de un sistema nervioso central de un paciente) de manera que el puerto 628B de salida del segundo conducto 616B de administración de fluido esté dispuesto dentro de una porción central de la región objetivo (por ejemplo, el núcleo de la malformación cavernosa) y de manera que el puerto 628B de salida del primer conducto 616A de administración de fluido esté dispuesto dentro de una porción periférica de la región objetivo (por ejemplo, la superficie exterior de la malformación cavernosa). En consecuencia, la región objetivo se puede tratar tanto desde adentro hacia afuera como desde afuera hacia adentro. En el caso de una malformación cavernosa, el dispositivo 610 puede permitir que se administre un fármaco en el núcleo de la malformación cavernosa así como en la superficie de la malformación cavernosa donde proliferan las células de tipo vascular.

La FIG. 17B ilustra otro dispositivo 710 microfluídico de CED a manera de ejemplo. El dispositivo 710 es sustancialmente idéntico al dispositivo 610 de la FIG. 17A, excepto que un miembro 772 inflable (por ejemplo, un globo reforzado y/o conformable) está incluido en el dispositivo 710. El miembro 772 inflable puede estar en comunicación fluida con el primer conducto 716A administración de fluido, de modo que se pueda suministrar fluido a través del primer conducto 716A administración de fluido para inflar el miembro 772 inflable y aumentar el volumen del miembro 772 inflable o aumentar la presión dentro del miembro 772 inflable. De forma similar, se puede extraer fluido del miembro 772 inflable a través del primer conducto 716A de administración de fluido para reducir el volumen del miembro 772 inflable o reducir la presión en el mismo. El miembro 772 inflable se puede acoplar a un exterior del dispositivo 710 (por ejemplo, de manera que rodee sustancialmente una porción del dispositivo 710), o se puede configurar para desplegarse desde dentro de un rebaje formado en el dispositivo 710. Por lo demás, la estructura y función del dispositivo 710 son sustancialmente las mismas que las del dispositivo 10 descrito anteriormente y, por lo tanto, se omite aquí una descripción adicional del mismo en aras de la brevedad.

Como se muestra en las FIGS. 18A-18B, los métodos y dispositivos divulgados en el presente documento pueden usarse para tratar una malformación cavernosa, por ejemplo, administrando uno o más fármacos a la misma. Refiriéndose a la FIG. 18A, un dispositivo de CED tal como el dispositivo 710 descrito anteriormente puede insertarse en una malformación 74 cavernosa de manera que el puerto 728A de salida del primer conducto 716A administración de fluido y el puerto 728B de salida del segundo conducto 716B administración de fluido estén ambos dispuestos dentro de la malformación 74 cavernosa. El fluido que contiene un fármaco, tal como uno o más factores de antiangiogénesis, se puede suministrar al interior de la malformación 74 cavernosa a través del segundo conducto 716B administración de fluido. Al mismo tiempo, o poco después, se puede suministrar fluido a través del primer conducto 716A de administración de fluido para inflar el miembro 772 inflable y/o aumentar la presión dentro del miembro 772 inflable, como se muestra en la FIG. 18B. A medida que el miembro 772 inflable se infla dentro de la malformación 74 cavernosa, y/o a medida que aumenta la presión dentro del miembro 772 inflable, se ejerce una fuerza de compresión sobre el fluido que contiene el fármaco previamente liberado en la malformación 74 cavernosa, presionando el fluido en el tejido circundante.

Los dispositivos microfluídicos de CED divulgados en el presente documento se pueden fabricar usando cualquiera de una variedad de técnicas. Por ejemplo, los dispositivos se pueden fabricar microfabricando un sustrato de silicio y luego acoplando la pieza terminada a una porción de catéter que incluye uno o más microcapilares. En algunos ejemplos, se puede utilizar un proceso de microfabricación litográfica para fabricar un dispositivo de CED. El proceso puede incluir (1) grabado posterior de un sustrato de silicio para formar las profundidades del vástago y pieza final, (2) recubrimiento por rotación de poliimida sobre la parte superior del sustrato de silicio, (3) recubrimiento por rotación de resistencia de sacrificio para definir los microcanales, (4) aplicación de una capa de parileno al lado superior de la capa de poliimida, (5) aplicación de una máscara de aluminio para eliminar la resistencia de sacrificio y así formar canales de parileno, y (6) grabado frontal del sustrato de silicio para formar cuerpos de dispositivo. En otros ejemplos, el proceso puede incluir (1) grabado frontal de un sustrato de silicio para formar cuerpos de dispositivo, (2) recubrimiento por pulverización de poliimida sobre ambos lados del sustrato de silicio sin enmascaramiento, (3) recubrimiento por pulverización de una resistencia de sacrificio sobre la poliimida, (4) aplicación de un recubrimiento de parileno en la parte superior y (5) aplicación de una máscara de aluminio para eliminar la resistencia de sacrificio y formar así canales de parileno.

La FIG. 19 ilustra un proceso de microfabricación a manera de ejemplo para fabricar un dispositivo de CED. Si bien diversos métodos o procesos divulgados en el presente documento pueden mostrarse en relación con un diagrama de flujo o diagramas de flujo, debe tenerse en cuenta que cualquier orden de los pasos del método implícito en dichos diagramas de flujo o la descripción de los mismos no debe interpretarse como una limitación del método para realizar los pasos en ese orden. Más bien, los diversos pasos de cada uno de los métodos divulgados en el presente documento se pueden realizar en cualquiera de una variedad de secuencias. Además, dado que los diagramas de flujo ilustrados son meramente a manera de ejemplo, diversos otros métodos pueden incluir pasos adicionales o incluir menos pasos que los ilustrados.

En el paso S800, se puede realizar un proceso de limpieza en una oblea de silicio a partir de la cual se fabricará el dispositivo de CED. Por ejemplo, se puede realizar una limpieza con nanocinta en caliente durante 30 minutos a 50 grados C, seguida de un enjuague con agua desionizada ("DI") y un secado con enjuague giratorio ("SRD"), por ejemplo, usando un secador de enjuague giratorio VERTEQ. En otros ejemplos, se realiza una limpieza RCA durante 15 minutos a 70 grados C usando NH4OKH2O, seguido de 15 minutos a 70 grados C usando HCLH2O, seguido de un enjuague con agua DI y SRD.

En el paso S802, la oblea puede someterse a un horneado por deshidratación. La oblea se puede hornear a 180 grados C durante 5 minutos usando una placa en caliente de contacto. El horneado por deshidratación se puede omitir en algunos casos, ya que la oblea se puede calentar a 400 grados C durante el paso de deposición química en fase de vapor mejorada con plasma ("PECVD") que se describe a continuación. En consecuencia, el tiempo de paso en el proceso de PECVD puede aumentarse para adaptarse al tiempo de deshidratación adicional. Omitir la deshidratación de la placa en caliente también puede reducir la contaminación que dejan los usos anteriores de la placa en caliente.

En el paso S804 se puede depositar una máscara dura de óxido sobre la oblea de silicio. En algunos ejemplos, la marca dura puede depositarse mediante Deposición de Óxido PECVD (2.5 pm, Receta de Óxido N1.46), y el espesor puede confirmarse usando un sistema de medición, tales como los fabricados por FILMETRICS.

En el paso S806, la máscara 902 dura de óxido puede modelarse sobre la oblea 900 de silicio, por ejemplo, como se muestra en la FIG. 20A. Un proceso de creación de patrones a manera de ejemplo incluye:

Limpiar la mascarilla en baño de tiras calientes (15 minutos, 70 grados C, NMP/TMAH / PG con enjuague DI y SRD).

Proceso de Resistencia (parte posterior)

Vapor Prime (esto se puede realizar en un horno, tales como los fabricados por YIELD ENGINEERING SYSTEMS ("YES") y puede ser importante para el proceso de grabado en húmedo)

Resistencia a la rotación: S1813 (4000 rpm, 1000 rpm/seg, 30 segundos)

Horneado suave: 115 grados C: 90 segundos

Eliminación con hisopo de acetona de la resistencia de la parte posterior residual

Exponer: MA6: Contacto suave: MASK1 = DRIE (grabado con iones reactivos profundos) (Parte Posterior) Espera de PE: ninguna

Horneado de PE: 115 grados C: 60 segundos

Desarrollar: HAMATECH 726MIF 60 segDP

Horneado duro: 115 grados C: 60 segundos

Desescoriar usando un grabador, tal como un grabador OXFORD 80 (Limpieza con Plasma de Oxígeno, 150 vatios RF, 50 sccms O2, 8 Pa (60mTorr), 15 segundos)

Grabado con óxido amortiguador ("BOE") Grabado 6:1:30 minutos, enjuague DI extendido y SRD

Evaluación de microscopio (con Imágenes Guardadas)

Grabado con óxido: OXFORD 80 # 2 (Grabado con óxido de CHF3O2, 240 vatios, 100 minutos (x5 ciclos de veinte minutos), 50 sccms de CHF3, 2 sccms 02, 5,3 de Pa (40 mTorr), 10 grados C, Polarización por DC 119 voltios) Resistencia de la Tira: OXFORD 80 (Limpieza con Plasma de Oxígeno, 150 vatios RF, 50 sccms O2, 8 Pa (60 mTorr) 10 minutos)

Resistencia de la Tira: Baño de Tira Caliente (15 minutos 70 grados NMP/TMAH/PG), Enjuague DI y SRD Resistencia de la Tira: Baño de Acetona, Baño de alcohol isopropílico ("IPA"), Baño de Agua DI con Enjuague DI y SRD

Resistencia de la Tira, por ejemplo, usando un sistema de limpieza con solución Hot Piranha fabricada por HAMATECH Debido a que BOE es isotrópico (es decir, graba a la misma velocidad en todas las direcciones), 30 minutos de Grabado bOE6:1 pueden dar como resultado un socavado de aproximadamente 3 pm alrededor. Esto puede aumentar las dimensiones críticas de las estructuras más allá de las del diseño CAD. Esto se puede compensar hasta cierto punto en el diseño CAD (por ejemplo, haciendo que las dimensiones sean más pequeñas de lo que realmente se desea en 3 pm).

En algunos ejemplos, en lugar de usar BOE húmedo para modelar el óxido, se puede usar un grabado "seco" de iones reactivos CHF³O². Una ventaja de usar BOE es que puede ser relativamente económico (no se cargan herramientas y se pueden grabar muchas obleas al mismo tiempo) y se puede usar una resistencia más delgada (tal como la S1813). Sin embargo, una desventaja es que las dimensiones pueden extenderse 3 pm alrededor. Esto puede ser menos preocupante cuando los tamaños de las funciones críticas son realmente grandes. Otro problema potencial es que el BOE a veces puede de manera capilar subyacer en la capa de resistencia (de ahí la necesidad de una buena adhesión) y grabar en regiones donde no se pretende el grabado. Para el grabado con iones reactivos CHF³O²("RIE"), las dimensiones críticas en el diseño c Ad se pueden reproducir de manera más confiable sobre la oblea, por lo que no es necesario realizar ninguna compensación de tamaño de primer orden en CAD. Además, para CHF³O², se puede requerir una resistencia más gruesa (SPR220-4.5) para grabar a través de la máscara dura de óxido PECVD de 2.5 pm.

La resistencia se puede dejar en su lugar durante los pasos iniciales de grabado en el DRIE de Bosch posterior. El decapado de resistencia se puede realizar con una primera limpieza con plasma de O²seguida de un decapante químico húmedo seguido de un enjuague DI y secado con secador de N²seco.

En el paso S808, el silicio puede sufrir un grabado profundo con iones reactivos ("DRIE") para eliminar el silicio de la oblea 900 en el patrón definido por la máscara 902 dura de óxido, por ejemplo, por ejemplo como se muestra en la FIG. 20B. Primero, se quita el cordón del borde (si la resistencia no se quitó previamente). Luego, se puede utilizar un sistema de grabado tal como los fabricados por UNAXIS para grabar a través de la oblea, dejando 100 |jm restantes sobre la parte frontal. En algunos ejemplos, el grabado se puede realizar utilizando los siguientes parámetros:

Periodo de Cámara: x100 Loops O-Trench

Grabado de Oblea: ~800 Loops O-Trench (400jm en Oblea de 500jm)

Paso 1: Deposición

Potencia RF1: 0.1 vatios, Rata de flujo: SF6: 2 sccms, IntercambioldeCalor: 22 grados C

Potencia RF2: 850 vatios, Rata de flujo: C4F8: 60 sccms, Intercambio2 de Calor 2: 40 grados C

Presión: 24 mTorr, Rata de flujo: Ar: 40sccms, Flujo de HE: 2.76sccms

Tiempo: 4.0 segundos, Rata de Flujo: O2: 0 sccms, Presión de He: 400 Pa (3.0 Torr)

Paso 2: Grabado1

Potencia RF2: 850 vatios, Rata de Flujo: C4F8: 2 sccms, Intercambio2deCalor: 40 grados C

Presión: 3Pa (23 mTorr)

Rata de flujo: Ar: 40sccms, Flujo de He: 2.76sccms

Tiempo: 2.0 segundos, Rata de Flujo: O2: 0 sccms, Presión de He: 400 Pa (3.0 Torr)

Paso 3: Grabado2

Potencia RF1: 8.0 vatios, Rata de Flujo: SF6: 100 sccms, Intercambio1deCalor: 22 grados C

Presión: 3,2Pa (24 mTorr), Rata de Flujo: Ar: 40 sccms, Flujo de He: 2.76 sccms

Tiempo: 6.0 segundos, Rata de Flujo: O2: 0 sccms, Presión de He: 400 Pa (3.0 Torr)

En algunos ejemplos, se puede realizar un grabado OERLIKON en su lugar. En algunos ejemplos se pueden usar obleas más delgadas (por ejemplo, de aproximadamente 300 jm de espesor en contraposición a aproximadamente 500 jm de espesor) para reducir el tiempo de grabado, sin embargo, esto puede aumentar el coste y la rata de rotura. El proceso de grabado puede ir seguido de:

Resistencia de la Tira: OXFORD 80 (Limpieza con Plasma de Oxígeno, 150 vatios RF, 50 sccms 02, 8 Pa (60 mTorr) 10 minutos)

Resistencia de la Tira: Baño de Tira Caliente (15 minutos 70 grados NMP/TMAH/PG), Enjuague DI y SRD

En el paso S810, se puede realizar un tope de grabado con óxido de PECVD sobre la parte posterior de la oblea, por ejemplo, como se muestra en la FIG. 20C. En algunos ejemplos, el óxido de PECVD 904 se puede depositar en el fondo mismo de las zanjas formadas en el paso S808, por ejemplo, usando la deposición de óxido de PECVD de 1.0 jm sobre la parte posterior de la oblea con tope de grabado en la parte frontal. En algunos ejemplos, se puede utilizar una oblea de silicio sobre aislante ("SOI"), en cuyo caso la capa de óxido enterrado ("BOX") sobre la oblea SOI puede actuar como el tope de grabado haciendo innecesarias la capa de parada de PECVD y DRIE desde la parte posterior. El fluoruro de hidrógeno en forma de vapor ("HF") se puede usar en tales ejemplos para liberar el dispositivo final de la BOX.

En el paso S812, se puede modelar una capa 906 de poliimida sobre la parte frontal de la oblea 900, por ejemplo, como se muestra en la FIG. 20D. En algunos ejemplos, se utiliza el siguiente proceso para modelar la capa de poliimida:

Girar poliimida (4000 rpm, 500 rpm/seg, 45 segundos, ~ 2 jm ). Esto se puede realizar utilizando una solución precursora de poliimida aromática como Photoneece PW DC1000 fabricada por TORAY

Limpiar los residuos de la parte posterior con un hisopo de acetona

Horneado suave: 115 grados C: 3 minutos (placa en caliente de poliimida de contacto)

Exponer: MA6: Contacto suave: MASK2 = POLY (Parte Frontal)

Espera de PE: Ninguna

Horneado de PE: Ninguno

Desarrollar: HAMATECH 726MIF 90segDP

Evaluación de microscopio (con Imágenes Guardadas)

Desescoriar: OXFORD 80 (Limpieza con Plasma de Oxígeno, 150 vatios RF, 50 sccms 02, 8 Pa (60 mTorr), 15 segundos)

Poliamida de Entrecruzamiento: Receta 3: Horno de Poliimida YES: 300+ grados C

Proceso Típico: 170 grados C durante 30 minutos y 320 grados C durante 60 minutos en Ambiente de Nitrógeno En el paso S814, los canales microfluídicos se pueden definir usando la resistencia 908 de sacrificio, por ejemplo, como se muestra en la FIG. 20E. En algunos ejemplos, se utiliza el siguiente proceso para definir los canales microfluídicos:

Resistencia a la Rotación: SPR220-7 (1600 rpm para 10 pm, 500 rpm/seg, 45 segundos)

Horneado 1 suave :65 grados C: 1 minuto

Horneado 2 suave: 90 grados C: 1minuto

Horneado 3 suave: 115 grados C: 2 minutos, o

Horneado suave: 90 grados C, 30 minutos (Horno de Convección)

Exponer: MA6: Contacto suave: MASK3 = CANAL (Parte Frontal)

Espera de PE: Véase el proceso de Stanford

Horneado de PE: Véase el proceso de Stanford

Desarrollar: HAMATECH 726MIF 120segDP

Evaluación de Microscopio (con imágenes guardadas)

Eliminar cordón del borde

Horneado Duro: 115 grados C: 1 minuto

Evaluación de Microscopio (con imágenes guardadas)

Desescoriar: OXFORD 80 (Limpieza de Plasma con Oxígeno, 150 watts RF, 50sccms O2, 8 Pa (60 mTorr) 60 segundos)

Evaluación del perfilómetro P10 (mide la altura y el ancho del canal)

El espesor de la capa 908 de resistencia puede determinar la altura del canal microfluídico. Asimismo, la anchura de la capa 908 de resistencia (después de la exposición y el desarrollo) determina la anchura del canal microfluídico. Para evitar el agrietamiento de la resistencia 908, este paso se puede realizar con una rampa lenta hacia arriba y hacia abajo.

En algunos ejemplos, puede haber cierto reflujo de la resistencia 908 durante el paso de horneado duro que puede provocar que tenga paredes laterales inclinadas para una mejor cobertura de aluminio. Sin embargo, no siempre es necesario el reflujo de la resistencia, ya que la oblea también se puede recubrir mediante evaporación conforme o deposición catódica con ambos procesos, lo que permite recubrir muchas más obleas al mismo tiempo en comparación con los evaporadores no conformados.

En el paso S816, se deposita una capa de parileno 910 sobre la capa 906 de poliimida y la resistencia 908 de sacrificio, por ejemplo, como se muestra en la FIG. 20F. En algunos ejemplos, la capa 910 de parileno puede tener un espesor de aproximadamente 5 pm. El siguiente proceso se puede utilizar para la deposición de parileno:

Superficie de resistencia rugosa: OXFORD 80: 150 vatios RF, 50 sccms de O2, 8 Pa (60 mTorr), 30 segundos Deposición de parileno C (3.5 gramos = 5 pm)

El parileno puede ser una capa altamente conformada y, por lo tanto, se puede recubrir algún material sobre la parte posterior de cada oblea. La deposición de parileno se puede realizar, por ejemplo, en tres obleas a la vez. Un proceso típico de deposición de parileno puede durar aproximadamente 6 horas.

En el paso S818, se puede realizar la evaporación de la máscara dura de aluminio para aplicar una capa 912 de aluminio sobre la capa 910 de parileno, como se muestra en la FIG. 20G. El siguiente proceso se puede utilizar para la evaporación de la máscara dura de aluminio:

Superficie de parileno rugosa: OXFORD 80: 150 vatios RF, 50 sccms de O2, 8 Pa (60 mTorr) 30 segundos Evaporar o chisporrotear: aluminio: conforme: 150nm (2A/seg)

En el paso S820, la máscara 912 dura de aluminio puede modelarse, por ejemplo, como se muestra en la FIG. 20H. El siguiente proceso se puede utilizar para modelar la máscara dura de aluminio:

Líquido HMDS Prime: 10 segundos

Resistencia 914 a la rotación: SPR220-7 (1600rpm, 500rpm/seg, 45 segundos, ~10pm)

Horneado 1 suave:65 grados C: 1 minuto

Horneado 2 suave: 90 grados C: 1minuto

Horneado 3 suave: 115 grados C, o,

Horneado suave: 90 grados C, 30 minutos (Horno de Convección)

Exponer: MA6: Contacto Suave: MASK4 = ALUMINIO (Parte Frontal)

Espera de PE: Ninguna

Horneado de PE: Ninguno

Desarrollar: HAMATECH 726MIF 120segDP

Evaluación de Microscopio (con Imágenes Guardadas)

Grabado de aluminio húmedo (5 minutos) -el grabado de aluminio húmedo puede socavar la máscara 914 de grabado de resistencia, por lo que el diseño CAD se puede ajustar en consecuencia para adaptarse a esto.

Evaluación de Microscopio (con Imágenes Guardadas)

Resistencia de la Tira: OXFORD 80 (Limpieza con Plasma de Oxígeno, 150 vatios RF, 50 sccms O2, 8 Pa (60 mTorr), 10 minutos)

Resistencia de la Tira: Baño de Tira Caliente (15 minutos 70 grados NMP/TMAH/PG), Enjuague DI y SRD Resistencia de la Tira: Baño de Acetona, Baño de IPA, Baño de Agua DI con Enjuague DI y SRD

En el proceso anterior, se debe confirmar la compatibilidad química del baño de tira caliente, acetona e IPA con la poliimida específica elegida. Una vez completado el paso S820, se ha depositado una tira de aluminio 912 encima de la capa 910 de parileno para actuar como una máscara de grabado dura según la FIG. 20H.

En el paso S822, se puede realizar la eliminación por grabado del parileno periférico. Por ejemplo, como se muestra en la FIG. 20I, la capa 910 de parileno se elimina de las regiones 916 periféricas de la oblea 900. Se puede usar el siguiente proceso para eliminar el grabado con parileno:

Resistencia a la rotación: SPR220-7 (1000 rpm, 100 rpm/seg, 45 segundos, DynamicDispense, FreshResist, ~12pm) Horneado Suave: 90 grados C: 30 minutos (Horno de Convección)

Exponer: MA6: Contacto Suave: MASK5 = PARYLENE (Parte Frontal)

Espera de PE: Véase el proceso de Stanford

Horneado de PE: Véase el proceso de Stanford

Desarrollar: HAMATECH 726MIF 90segDP

Evaluación de Microscopio (con Imágenes Guardadas)

Horneado Duro: 90 grados C: 4-12 horas (Horno de Convección Nocturno, Rampa Lenta)

Exposición UV de Inundación: ABM: 2 minutos

Grabado con Parileno: OXFORD 80 (Parte Frontal, Limpieza con Plasma de Oxígeno, 150 vatios RF, 20-25 minutos, Eliminación Completa de la Capa de Parileno de 5 |jm)

Grabado con Parileno: OXFORD 80 (Parte Frontal, Limpieza con Plasma de Oxígeno, 150 vatios RF, 10-15 minutos con Hojuelas)

Al grabar la parte posterior de la oblea, se pueden usar hojuelas de silicio para suspender la oblea sobre la platina de modo que la parte frontal de la oblea no se raye ni se dañe. La FIG. 20I ilustra el sistema después de la eliminación del grabado con parileno. Como se muestra, el parileno ha sido grabado hasta la superficie de silicio en las regiones periféricas y 100 jm de silicio alrededor de la periferia de cada dispositivo sujetan el dispositivo fijado a la oblea. Después del grabado con parileno, puede ser útil tener al menos 4 jm de resistencia restante que pueda usarse posteriormente para grabar los 100 jm restantes de silicio en la parte frontal. Por consiguiente, la capa de resistencia se puede hacer lo suficientemente gruesa para acomodar 5 jm de grabado con parileno y 100 jm de grabado con silicio. De lo contrario, se puede aplicar una nueva capa de resistencia.

En el paso S824, el contorno del dispositivo se puede definir, por ejemplo, como se muestra en la FIG. 20J. El siguiente proceso se puede utilizar para definir el esquema del dispositivo:

Eliminación del Hisopo con Acetona del Cordón de Borde

Horneado Suave: 90 grados C: 90 minutos (Horno de Convección)

Evaluación del Perfilómetro P10: confirmar que el espesor de la resistencia restante es> 4 jm

Grabado UNAXIS: O-Trench (para limpiar 100 jm de Si)

Resistencia de la Tira: 20 minutos de Baño de Acetona, 20 minutos de Baño de IPA, 20 minutos de Baño de Agua DI y SRD

Resistencia de la Tira: OXFORD 80 (Limpieza con Plasma de Oxígeno, 150 vatios RF, 50 sccms 02, 8 Pa (60 mTorr), 2 minutos)

En Mask5 = PARILENO, se pueden proporcionar dos pequeños "puentes" de resistencia que protegen el parileno subyacente y que se pueden usar para mantener el dispositivo en su lugar. Una vez finalizados, estos dispositivos se pueden "romper" de la oblea con unas pinzas. Preferiblemente, estos puentes se pueden unir al cuerpo del dispositivo (y no al eje o al hombro). Los puentes 918 a manera de ejemplo se muestran en la FIG. 21A, en el extremo proximal del cuerpo 920 del dispositivo. Como se muestra en la FIG. 20K, después de la tira de resistencia, se puede "ver" a través de la capa 904 de membrana de óxido de PECVD que se ata alrededor de la periferia de cada dispositivo. En el paso S826, se pueden abrir orificios en los canales de parileno. En este paso, el aluminio 912 se puede utilizar como una máscara dura para abrir los orificios de acceso en el canal de parileno. Se puede preferir el sobregrabado aquí para asegurarse de que el parileno 910 se haya limpiado y la resistencia 908 de sacrificio sea accesible. Antes de este paso, ningún solvente tiene acceso a la resistencia 908 de sacrificio dentro del canal. El siguiente proceso se puede utilizar para abrir agujeros en el canal de parileno:

Grabado con Parileno: OXFORD 80: Limpieza con Plasma de Oxígeno: 150 watts RF, 50 sccms 02, 8 Pa (60 mTorr), Grabado de 20-25 minutos)

Evaluación de Microscopio (con Imágenes Guardadas)

En el paso S828, se puede realizar un grabado de aluminio húmedo para eliminar la máscara de grabado, por ejemplo, utilizando el siguiente proceso:

Grabado Húmedo de Aluminio, 15 minutos, enjuague DI y SRD

Evaluación de Microscopio (con Imágenes Guardadas)

En el paso S830, se puede realizar un grabado BOE húmedo para eliminar la capa 904 de parada de óxido de PECVD, por ejemplo, usando el siguiente proceso:

BOE6:1 grabado, 10-15 minutos

En algunos ejemplos, después del grabado BOE, cada dispositivo se mantiene en su lugar solo mediante las "pestañas" o "puentes" del dispositivo en la capa de silicio de 1 pm.

En el paso S832, la resistencia 908 de sacrificio se puede borrar, por ejemplo, como se muestra en la FIG. 20L. El siguiente proceso se puede utilizar para eliminar la resistencia de sacrificio:

Eliminar Resistencia: Baño de Acetona: 4 horas (Mantener Húmedo)

Eliminar Resistencia: Baño de Acetona: 1 hora (Mantener Húmedo)

Eliminar Resistencia: Baño de Agua DI: 12 horas

En algunos ejemplos, no se permite que las obleas se sequen entre estos pasos de baño, lo que puede evitar que el residuo de resistencia cristalice en los puertos de entrada/salida. Después de la eliminación de la resistencia de sacrificio, la sección transversal del dispositivo es como se muestra en la FIG. 20L. En algunos ejemplos, la resistencia de sacrificio se elimina antes de que los dispositivos individuales se recojan (es decir, se rompan) de la oblea, lo que hace que el proceso de eliminación de la resistencia sea menos engorroso y requiera más tiempo.

En el paso S834, los dispositivos se pueden recoger de la oblea. Esto se puede realizar, por ejemplo, usando pinzas para empujar el cuerpo de cada dispositivo hasta que las pestañas se rompan y el dispositivo caiga de la oblea sobre una toalla limpia. Una vez separado de la oblea, el dispositivo puede tomarse de la toalla limpia y colocarse en una GelBox pegajosa, preferiblemente con los puertos de acceso de cara hacia arriba.

En el paso S836, los dispositivos se pueden ensamblar con tubos de PEEK para formar un dispositivo de CED terminado. La superficie de contacto de la tubería de PEEK se puede tratar con plasma de O2 y rugosidad mecánica para una buena adhesión, y luego se puede unir al dispositivo con un adhesivo tal como Epoxi 907 fabricado por MILLER-STEPHENSON.

En un ejemplo, los dispositivos terminados pueden tener una longitud de punta de catéter de 1850 prp, un cuerpo cuadrado de 1750 pm, una longitud de hombro de 1750 pm y una anchura de punta de catéter nominal de 25 pm. Dejando un margen para las áreas de prueba alrededor de la periferia, se pueden fabricar 100 o más de tales dispositivos a partir de una sola oblea de 10,2 cm (4 pulgadas).

FIG. 21B ilustra una imagen de microscopio electrónico de barrido (SEM) de la punta 922 de un dispositivo 924 de CED completo. La rugosidad de la pared lateral mostrada en la imagen, que puede resultar indeseablemente en la propagación de grietas, se puede reducir incorporando un grabado instantáneo húmedo del silicio en el proceso anterior.

La porción 1002 microfabricada de un dispositivo 1000 de CED de múltiples lúmenes de acuerdo con la invención reivindicada (fabricado, por ejemplo, utilizando el proceso anterior) se ilustra esquemáticamente en la FIG. 22A. Como se muestra, la porción 1002 microfabricada incluye una porción 1004 de cuerpo con un vástago o punta 1006 que se extiende distalmente desde la misma y las patas 1008, 1010 primera y segunda que se extienden proximalmente desde la misma. En realizaciones a manera de ejemplo, la porción de cuerpo puede tener una longitud de aproximadamente 1.5 mm. Los canales 1012, 1014 de parileno primero y segundo se forman sobre el sustrato de silicio. El primer canal 1012 de parileno se extiende a lo largo de la primera pata 1008, a través de la porción 1004 de cuerpo y a lo largo de la punta 1006. El segundo canal 1014 de parileno se extiende a lo largo de la segunda pata 1010, a través de la porción 1004 de cuerpo y a lo largo de la punta 1006. Como se muestra en la FIG. 22B, los canales 1012, 1014 de parileno pueden incluir giros de 90 grados en su extremo distal, de modo que los puertos 1016, 1018 de salida de los canales estén orientados en una dirección perpendicular al eje longitudinal de la punta 1006.

La FIG. 23A ilustra un diseño de ocho porciones 1002 microfabricadas que tienen diversas longitudes. Como se muestra en la FIG. 23B, el diseño de la FIG. 23A se puede repetir en toda el área superficial disponible de una oblea de silicio. La FIG. 23C ilustra un conjunto de ocho porciones 1002 microfabricadas después de haber sido recogidas de la oblea.

Las FIGS. 24A-24C ilustran imágenes SEM de las porciones 1002 microfabricadas del dispositivo 1000, antes de la creación de los canales 1012, 1014 de parileno.

Como se muestra en la FIG. 25A, el dispositivo 1000 de CED de múltiples lúmenes también incluye una porción 1020 de catéter proximal que se puede ensamblar con la porción 1002 microfabricada. La porción 1020 de catéter puede incluir un cuerpo 1022 de cuarzo de doble orificio con microcapilares 1024, 1026 de PEEK primero y segundo que se extienden a través del mismo. La porción 1020 de catéter se puede acoplar a la porción 1002 microfabricada insertando las patas 1008, 1010 primera y segunda en el cuerpo 1022, de manera que los microcapilares 1024, 1026 primer y segundo estén en comunicación fluida con los canales 1012, 1014 de parileno primero y segundo. Puede usarse un adhesivo como se describió anteriormente para acoplar las dos porciones 1002, 1020 del dispositivo 1000 entre sí y para formar un sello hermético a los fluidos.

En la FIG. 25B se muestra una vista de extremo proximal del dispositivo 1000 en esta etapa de ensamblaje. Como se muestra, la porción 1004 de cuerpo de silicio que se extiende desde la porción 1020 de catéter tiene una forma plana, generalmente rectangular, que si se deja expuesta puede dificultar la penetración del tejido con el dispositivo 1000. Como se muestra en la FIG. 25C, se puede acoplar una porción 1028 de nariz al dispositivo 1000 para encapsular el cuerpo 1004 plano de oblea. La porción 1028 de nariz puede tener cualquiera de una variedad de formas, incluyendo cónica, cilíndrica, hemisférica, etc., y puede ser afilada o roma. El ahusamiento gradual proporcionado por la porción 1028 de nariz puede facilitar la inserción del dispositivo 1000 en el tejido y también puede formar un mejor sellado con el tejido circundante, reduciendo así la posibilidad de que el fluido suministrado bajo presión a través del dispositivo 1000 migre hacia atrás a lo largo de la superficie exterior del dispositivo lejos del área de tratamiento objetivo. En realizaciones a manera de ejemplo, la porción 1028 de nariz tiene un diámetro exterior máximo de entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 1.5 mm. La porción 1028 de punta puede formarse usando epoxi o puede ser una parte micromecanizada separada que se ensambla sobre la porción 1002 microfabricada. Como también se muestra en la FIG. 25C, un cuerpo 1030 de catéter/cánula puede extenderse sobre la porción 1020 de catéter del dispositivo 1000 para encapsular el extremo proximal de la porción 1002 microfabricada y los microcapilares 1024, 1026. Una vista del extremo proximal del dispositivo 1000 en esta etapa del ensamblaje se muestra en la FIG. 25D. Las imágenes de un dispositivo ensamblado a manera de ejemplo se muestran en las FIGS. 26A-26C.

En algunas realizaciones, el dispositivo 1000 se puede configurar para suministrar fluido a una rata de flujo entre aproximadamente 5 por minuto y aproximadamente 10 pl por minuto. Para lograr tales ratas de flujo, los canales 1012, 1014 pueden tener cada uno una altura de aproximadamente 10 micrones y un ancho de aproximadamente 20 micrones en el caso de un canal rectangular, o pueden tener cada uno un diámetro de aproximadamente 20 micrones en el caso de un canal redondo.

Cualquiera de los diversos tratamientos descritos en el presente documento puede incluir además la administración de un cofactor al tejido objetivo, tal como un corticosteroide impregnado en el armazón del dispositivo, un corticosteroide recubierto sobre el armazón y/o una enzima potenciadora de la propagación. Además, cualquiera de los diversos tratamientos descritos en el presente documento puede incluir además la implantación a largo plazo del dispositivo (por ejemplo, durante varias horas o días) para facilitar tratamientos y terapias a largo plazo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo (1000) microfluídico de administración mejorada por convección (CED), que comprende:

un sustrato que define un cuerpo (1004), una punta (1006) distal alargada;

un primer canal (1012) de fluido que se extiende a lo largo del cuerpo (1004) y a lo largo de la punta (1006) distal; un segundo canal (1014) de fluido que se extiende a lo largo del cuerpo (1004), y a lo largo de la punta (1006) distal; caracterizado porque:

el sustrato define además patas proximales primera (1008) y segunda (1010);

el primer canal (1012) se extiende además a lo largo de la primera pata (1008); y

el segundo canal (1014) se extiende además a lo largo de la segunda pata (1010);

en el que el dispositivo comprende además:

un primer tubo (1024) microcapilar acoplado a la primera porción (1008) de pata y en comunicación fluida con el primer canal (1012) de fluido;

un segundo tubo (1026) microcapilar acoplado a la segunda porción (1010) de pata y en comunicación fluida con el segundo canal (1014) de fluido; y

una funda (1022) tubular que encapsula la primera (1008) y la segunda (1010) patas y al menos una porción de los primeros (1024) y segundos (1026) tubos microcapilares.

2. El dispositivo (1000) de la reivindicación 1, que comprende además una nariz (1028) dispuesta en una interfaz entre la punta (1006) distal y el cuerpo (1004) que encapsula una porción distal del cuerpo.

3. El dispositivo (1000) de la reivindicación 2, en el que la nariz (1028) es cónica o hemisférica.

4. El dispositivo (1000) de la reivindicación 2, en el que la nariz (1028) tiene un diámetro exterior máximo entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 1.5 mm.

5. El dispositivo (1000) de la reivindicación 1, en el que el cuerpo (1004) tiene una longitud de aproximadamente 1.5 mm.

6. El dispositivo (1000) de la reivindicación 1, en el que el sustrato está formado por silicio y el primer (1012) y segundo (1014) canales de fluido están formados por parileno.

7. El dispositivo (1000) de la reivindicación 1, en el que el primer (1012) y el segundo (1014) canales de fluido incluyen cada uno un giro de 90 grados en un extremo distal del mismo, de modo que los puertos de salida de los canales (1012, 1014) apuntan hacia una dirección perpendicular a un eje longitudinal de la punta (1006).

8. El dispositivo (1000) de la reivindicación 1, en el que cada uno de los canales de fluido primero (1012) y segundo (1014) son rectangulares y en el que cada uno de los canales de fluido primero (1012) y segundo (1014) tiene una altura de aproximadamente 10 micrones y un ancho de aproximadamente 20 micrones.

9. El dispositivo (1000) de la reivindicación 1, en el que cada uno de los canales de fluido primero (1012) y segundo (1014) son redondos y en el que cada uno de los canales de fluido primero (1012) y segundo (1014) tiene un diámetro de aproximadamente 20 micrones.

10. El dispositivo (1000) de la reivindicación 1, en el que el dispositivo (1000) está configurado para administrar fluido a una rata de flujo entre aproximadamente 5 pl por minuto y aproximadamente 10 pl por minuto.

11. El dispositivo (1000) de la reivindicación 1, en el que la funda tubular comprende una porción (1022) de catéter que incluye un cuerpo de cuarzo de doble orificio a través del cual se extienden los tubos microcapilares primero (1024) y segundo (1026).

12. El dispositivo (1000) de la reivindicación 11, en el que el primer (1024) y el segundo (1026) tubos microcapilares están formados de PEEK.