ES2856748T3 - Dispositivos de administración transdérmica de dexmedetomidina y métodos para el uso de los mismos - Google Patents

Dispositivos de administración transdérmica de dexmedetomidina y métodos para el uso de los mismos Download PDF

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Abstract

Un dispositivo de administración transdérmica que consiste en: una matriz de una sola capa que comprende una composición de dexmedetomidina, en donde la composición de dexmedetomidina consiste en: dexmedetomidina; un potenciador de la solubilidad; y un adhesivo de acrilato sensible a la presión con grupos funcionales hidroxilo colgantes; y una capa de soporte, en el que la composición de dexmedetomidina se formula para administrar pasivamente una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina a un sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivos de administración transdérmica de dexmedetomidina y métodos para el uso de los mismos
Introducción
La dexmedetomidina es el enantiómero S de la medetomidina y es un agonista de receptores a2 adrenérgicos que se utiliza como medicamento sedante en unidades de cuidados intensivos y por anestesistas para pacientes intubados y no intubados que requieren sedación para intervenciones quirúrgicas o procedimientos a corto plazo. El receptor a2 adrenérgico es un receptor acoplado a proteína G asociado con la proteína G heterotrimérica Gi que incluye tres subtipos altamente homólogos, incluyendo los receptores a2a, a2b y a2c adrenérgicos. Agonistas del receptor a2-adrenérgico están implicados en la sedación, relajación muscular y analgesia a través de efectos sobre el sistema nervioso central.
La dexmedetomidina se usa en entornos clínicos como sedante por administración parenteral, intravenosa y oral y, por lo tanto, requiere una estrecha supervisión por parte de un profesional de la salud en un entorno hospitalario. La dexmedetomidina se emplea actualmente para la sedación de sujetos intubados o ventilados mecánicamente en un entorno clínico (por ejemplo, en un hospital), así como para la sedación de sujetos no intubados como parte de la anestesia monitorizada durante procedimientos quirúrgicos, radiográficos o diagnósticos. La dexmedetomidina también está aprobada para infusión intravenosa continua en sujetos no intubados, ya que no afecta negativamente a la respiración.
Compendio
Los aspectos de la invención incluyen dispositivos de administración transdérmica para administrar dexmedetomina a un sujeto, donde los dispositivos de administración transdérmica incluyen una composición de dexmedetomina de matriz de una sola capa. Los dispositivos de administración transdérmica de acuerdo con ciertas realizaciones incluyen dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión proporcionado como una formulación de una sola capa. También se proporcionan métodos para usar los dispositivos de administración transdérmica en cuestión para administrar dexmedetomidina a un sujeto, así como kits que contienen los dispositivos de administración transdérmica.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina con poliisobutileno/polibuteno y adhesivo de polivinilpirrolidona reticulada según una realización.
La Figura 2A muestra un ejemplo de cantidad acumulada de dexmedetomidina administrada con el tiempo según una realización. La Figura 2B muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato no funcionalizado según una realización. La Figura 2C muestra un ejemplo de utilización de dexmedetomidina con el tiempo según una realización.
La Figura 3 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato no funcionalizado según una realización.
La Figura 4 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo según una realización.
La Figura 5 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo según otra realización.
La Figura 6 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo y un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo según otra realización.
Las Figuras 7A-7B muestran un ejemplo de un gráfico de flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para composiciones transdérmicas de dexmedetomidina que tienen un adhesivo de acrilato no funcionalizado, un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo y un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo de acuerdo con una realización.
La Figura 8 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según otra realización.
La Figura 9 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene adhesivo acrílico con grupo carboxilo y grupo hidroxilo como grupo funcional que contiene acetato de vinilo según otra realización.
La Figura 10 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno / polibuteno con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según una realización.
La Figura 11 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno / polibuteno con el potenciador de la solubilidad ácido levulínico según una realización.
La Figura 12 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno / polibuteno con el lactato de laurilo potenciador de la solubilidad según una realización.
La Figura 13 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno / polibuteno con el potenciador de la solubilidad propilenglicolmonolaurato según una realización.
La Figura 14A muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con ácido levulínico según una realización.
La Figura 14B muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina según una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con polivinilpirrolidona según una realización.
La Figura 14C muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina según una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según una realización.
La Figura 15 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene adhesivo acrilato sensible a la presión en ausencia y presencia de ácido levulínico, ácido oleico o un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según a una encarnación.
La Figura 16 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico de acuerdo con otra realización.
La Figura 17 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con ácido oleico o un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según otra realización.
La Figura 18 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo promedio de dexmedetomidina como una función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con potenciadores de la solubilidad tales como adhesivos de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico, lactato de laurilo u ácido oleico según otra realización.
La Figura 19 muestra el flujo cutáneo promedio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo de varias formulaciones.
Las figuras 20 y 21 muestran el flujo en dos muestras de piel diferentes de diversas formulaciones.
Descripción detallada
Los aspectos de la invención incluyen dispositivos de administración transdérmica para administrar dexmedetomina a un sujeto, donde los dispositivos de administración transdérmica incluyen una composición de dexmedetomina de matriz de una sola capa. Los dispositivos de administración transdérmica de acuerdo con ciertas realizaciones incluyen dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión proporcionado como una formulación de una sola capa. También se proporcionan métodos para usar los dispositivos de administración transdérmica en cuestión para administrar dexmedetomidina a un sujeto, así como kits que contienen los dispositivos de administración transdérmica.
En la descripción adicional de varias realizaciones de la invención, los aspectos de los dispositivos de administración transdérmica que tienen una matriz de una sola capa de una composición de dexmedetomidina se revisan primero con mayor detalle, seguido de una descripción detallada de las realizaciones del uso de los sistemas de administración transdérmica para administrar dexmedetomidina a un sujeto y una revisión de los kits que incluyen los dispositivos de administración transdérmica extendidos en cuestión.
Dispositivos de suministro transdérmico de dexmedetomidina que contienen una composición de dexmedetomidina con matriz de una sola capa
Como se resume anteriormente, los aspectos de la invención incluyen dispositivos de administración transdérmica de dexmedetomidina para administrar una cantidad de dexmedetomidina a un sujeto. Los dispositivos de administración transdérmica incluyen una composición de matriz de una sola capa que tiene dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión. La dexmedetomidina es el enantiómero S de la medetomidina descrito por la fórmula:
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La dexmedetomidina según las realizaciones de la invención puede estar en forma de una base libre, sal, solvato, hidrato o complejo. Por ejemplo, la dexmedetomidina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable que incluye, pero no se limita a, una sal de mesilato, maleato, fumarato, tartrato, hidrocloruro, hidrobromuro, esilato, p-toluenosulfonato, benzoato, acetato, fosfato y sulfato. La dexmedetomidina según algunas realizaciones puede ser una base libre. En otros casos, la dexmedetomidina puede formar un complejo.
En las realizaciones de la invención, el dispositivo de administración transdérmica está configurado con una composición de dexmedetomidina con matriz de una sola capa. Por "capa única" se entiende que el dispositivo de administración transdérmica incluye solo una capa única de composición de dexmedetomidina dispuesta sobre la superficie de un sustrato del dispositivo de administración transdérmica y no incluye capas distintas separadas para el adhesivo sensible a la presión, la composición de dexmedetomidina transdérmica o si está presente algún potenciador de la solubilidad. Asimismo, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de la presente invención no incluyen además un depósito de dexmedetomidina separado (es decir, un depósito de agente activo) separado del adhesivo sensible a la presión. Como tales, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de la presente invención pueden incluir en una única matriz una cantidad de cada uno de los componentes de las composiciones de dexmedetomidina transdérmica necesarias para practicar los métodos en cuestión, como se describe con mayor detalle a continuación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de interés incluyen una matriz de una sola capa de dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión que está configurado para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. En otra realización, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de interés incluyen una matriz de una capa de dexmedetomidina, un adhesivo sensible a la presión y un potenciador de la solubilidad que está configurado para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. En otra realización, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de interés incluyen una matriz de una sola capa de dexmedetomidina, un adhesivo sensible a la presión y un éster de ácido graso que está configurado para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. En ciertas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de interés incluyen una matriz de una sola capa que solo tiene dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión. Dependiendo de la longitud del intervalo de dosificación y de la dosificación objetivo deseada, el grosor de las matrices de una sola capa de interés puede variar, en algunos casos oscilando en un grosor de 10 a 260 micrones, como 15 a 250 micrones, como 25 a 225 micrones, tales como 50 a 200 micrones, tales como 75 a 175 micrones e incluyendo 20 a 130 micrones tales como 35 a 110 micrones.
Dependiendo del sitio de aplicación y la fisiología del sujeto (por ejemplo, masa corporal), la cantidad de dexmedetomidina en las composiciones de interés puede variar, en algunos casos, la cantidad de dexmedetomidina varía de 0,001 mg a 50 mg, tal como 0,005 mg a 40 mg, tal como 0,01 a 30 mg, tal como 0,05 a 20 mg, e incluyendo 0,1 mg a 10 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dexmedetomidina en la composición transdérmica varía de 0,1% a 20% en p/p, tal como 0,5% a 18% en p/p, tal como 1% a 15%, tal como 2% a 12,5% en p/p e incluyendo 3% a 10% en p/p. En otras realizaciones, la cantidad de dexmedetomidina en las composiciones transdérmicas en cuestión es 10% en peso o menos del peso total de la composición transdérmica, tal como 9% en peso o menos, tal como 8% en peso o menos, tal como 7% en peso o menos, tal como 6% en peso o menos, tal como 5% en peso o menos e incluyendo 3% en peso o menos del peso total de la composición transdérmica. En ciertas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad que está por debajo del punto de saturación de la dexmedetomidina. En otras realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad saturada de dexmedetomidina. En aún otras realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad sobresaturada de dexmedetomidina.
En ciertas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina descritas en la presente memoria se formulan para que no sean sedantes. Por "no sedante" se entiende que la composición de dexmedetomidina está formulada para administrar una cantidad de dexmedetomidina al sujeto que no produce una sedación completa del sujeto. En otras palabras, un sujeto permanece consciente y receptivo durante todo el tiempo en que se administran transdérmicamente al sujeto las composiciones de dexmedetomidina de interés. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece en un estado cooperativo, orientado y tranquilo. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece alerta y capaz de responder a las órdenes (por ejemplo, órdenes orales o escritas). En aún otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto está en un estado alerta, cooperativo, orientado y tranquilo y es capaz de responder a órdenes (por ejemplo, órdenes orales o escritas).
Como se describe con mayor detalle a continuación, en algunas realizaciones las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés se formulan de manera que durante la administración transdérmica el sujeto puede ser evaluado de acuerdo con la Escala de sedación de Ramsey y se le puede asignar una puntuación de Ramsey de 4 o menos, tal como una puntuación de Ramsey de 3 o menos, tal como una puntuación de Ramsey de 2 o menos e incluso cuando al sujeto se le asigna una puntuación de Ramsey de 1. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto muestra una respuesta enérgica a un ligero golpe glabelar o un estímulo auditivo fuerte. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto responde a las órdenes orales. En aún otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto es cooperativo, orientado y tranquilo. En aún otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto está ansioso, agitado o inquieto.
En las realizaciones de la presente invención, las composiciones de dexmedetomidina transdérmica también incluyen un adhesivo sensible a la presión. Los adhesivos sensibles a la presión pueden incluir, pero no se limitan a, adhesivos de poli-isobuteno, adhesivos de poli-isobutileno, mezclas de adhesivos de poli-isobuteno/poliisobutileno, polímeros carboxilados, copolímeros acrílicos o de acrilato, tales como copolímeros de acrilato carboxilado.
Cuando el adhesivo sensible a la presión incluye polibuteno, el polibuteno puede ser polibuteno saturado. Alternativamente, el polibuteno puede ser polibuteno insaturado. Además, el polibuteno puede ser una mezcla o combinación de polibuteno saturado y polibuteno insaturado. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión puede incluir una composición que es, o es sustancialmente la misma que, la composición de Indopol® L-2, Indopol® L-3, Indopol® L-6, Indopol® L-8, Indopol® L-14, Indopol® H-7, Indopol® H-8, Indopol® H-15, Indopol® H-25, Indopol® H-35, Indopol® H-50, Indopol® H-100, Indopol® H-300, Indopol® H-1200, Indopol® H-1500, Indopol® H-1900, Indopol® H-2100, Indopol® H-6000, Indopol® H-18000, Panalane® L-14E, Panalane® H-300E y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión de polibuteno es Indopol® H-1900. En otras realizaciones, el adhesivo sensible a la presión de polibuteno es Panalane® H-300E.
Los copolímeros de acrilato de interés incluyen copolímeros de varios monómeros, tales como monómeros "blandos", monómeros "duros" o monómeros "funcionales". Los copolímeros de acrilato pueden estar compuestos por un copolímero que incluye bipolímero (es decir, elaborado con dos monómeros), un terpolímero (es decir, elaborado con tres monómeros) o un tetrapolímero (es decir, elaborado con cuatro monómeros), o copolímeros que tienen un mayor número de monómeros. Los copolímeros de acrilato pueden estar reticulados o no reticulados. Los polímeros se pueden reticular mediante métodos conocidos para proporcionar los polímeros deseados. Los monómeros de los copolímeros de acrilato pueden incluir al menos dos o más componentes ejemplares seleccionados del grupo que incluye ácidos acrílicos, acrilatos de alquilo, metacrilatos, monómeros secundarios copolimerizables o monómeros con grupos funcionales. Los monómeros (monómeros "blandos" y "duros") pueden ser acrilato de metoxietilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, metacrilato de tridecilo, acrilonitrilo, acrilato de metoxietilo, metacrilato de metoxietilo y similares. Se describen ejemplos adicionales de monómeros adhesivos acrílicos en Satas, "Acrylic Adhesives", Manual de tecnología de adhesivos sensibles a la presión, 2a ed., Págs. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989), cuya descripción se incorpora en la presente memoria por referencia. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión es un copolímero de acrilato-acetato de vinilo. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión puede incluir una composición que es, o es sustancialmente igual que, la composición de Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak® 87-200A, Duro-Tak® 87-2353, Duro-Tak® 87-2100, Duro-Tak® 87-2051, Duro-Tak® 87-2052, Duro-Tak® 87-2194, Duro-Tak® 87-2677, Duro-Tak® 87-201A, Duro-Tak® 87-2979, Duro-Tak® 87-2510, Duro-Tak® 87-2516, Duro-Tak® 87-387, Duro-Tak® 87-4287, Duro-Tak® 87-2287 y Duro-Tak® 87-2074 y combinaciones de los mismos. El término "sustancialmente igual" como se usa en la presente memoria se refiere a una composición que es un copolímero de acrilato-acetato de vinilo en una disolución de disolvente orgánico. En ciertas realizaciones, el adhesivo acrílico sensible a la presión es Duro-Tak® 87-2054.
En ciertas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión es un adhesivo de acrilato que es un acrilato no funcionalizado, un acrilato funcionalizado con hidroxilo o un acrilato funcionalizado con ácido. Por ejemplo, el adhesivo de acrilato puede ser un adhesivo acrílico que tiene uno o más grupos funcionales -OH. Cuando el adhesivo acrílico tiene uno o más grupos funcionales -OH, en algunos casos, el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es, o es sustancialmente igual que, la composición de Duro-Tak® 87-4287, Duro-Tak® 87-2287, Duro-Tak® 87-2510 y Duro-Tak® 87-2516 y combinaciones de los mismos. El adhesivo de acrilato puede ser alternativamente un adhesivo acrílico que tiene uno o más grupos funcionales -COOH. Cuando el adhesivo acrílico tiene uno o más grupos funcionales -COOH, en algunos casos, el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es o es sustancialmente igual que, la composición de Duro-Tak® 87-387, Duro-Tak® 87-2979 y Duro-Tak® 87-2353 y combinaciones de los mismos. Además, el adhesivo de acrilato puede ser un adhesivo acrílico no funcionalizado. Cuando el adhesivo acrílico no está funcionalizado, en algunos casos el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es o es sustancialmente igual que, la composición de Duro-Tak® 87-9301.
La cantidad de adhesivo sensible a la presión en las composiciones de dexmedetomidina transdérmica de interés puede variar, la cantidad de adhesivo sensible a la presión que varía de 0,1 mg a 2000 mg, tal como 0,5 mg a 1500 mg, tal como 1 a 1000 mg, tal como 10 a 750 mg, e incluyendo de 10 mg a 500 mg. Como tal, la cantidad de adhesivo sensible a la presión en la composición transdérmica varía de 1% a 99% en p/p, tal como 5% a 95% en p/p, tal como 10% a 95%, tal como 15% a 90% en p/p e incluyendo del 20% al 85% en p/p. En otras realizaciones, la cantidad de adhesivo sensible a la presión en las composiciones transdérmicas en cuestión es 70% en peso o más del peso total de la composición transdérmica, tal como 75% en peso o más, tal como 80% en peso o más, tal como 85% en peso o más, como 90% en peso o más, como 95% en peso o más e incluyendo 97% en peso o más del peso total de la composición transdérmica.
La relación en peso de adhesivo sensible a la presión a dexmedetomidina en las composiciones en cuestión puede variar entre 1:2 y 1:2,5; 1:2,5 y 1:3; 1:3 y 1:3,51:3,5 y 1:4; 1:4 y 1:4,5; 1:4,5 y 1:5; 1:5 y 1:10; 1:10 y 1:25; 1:25 y 1:50; 1:50 y 1:75; y 1:75 y 1:99 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación en peso de adhesivo sensible a la presión a dexmedetomidina en composiciones de interés puede oscilar entre 1:1 y 1:5; 1:5 y 1:10; 1:10 y 1:15; 1:15 y 1:25; 1:25 y 1:50; 1:50 y 1:75 o 1:75 y 1:99. Alternativamente, la relación en peso de dexmedetomidina a adhesivo sensible a la presión en las composiciones en cuestión varía entre 2:1 y 2,5:1; 2,5:1 y 3:1; 3:1 y 3,5:1; 3,5:1 y 4:1; 4:1 y 4,5:1; 4,5:1 y 5:1; 5:1 y 10:1; 10:1 y 25:1; 25:1 y 50:1; 50:1 y 75: 1; y 75:1 y 99:1 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación de dexmedetomidina a adhesivo sensible a la presión en composiciones de interés puede oscilar entre 1:1 y 5:1; 5:1 y 10:1; 10:1 y 15:1; 15:1 y 25:1; 25:1 y 50:1; 50:1 y 75:1; o 75:1 y 99:1.
En algunas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina transdérmica pueden incluir además uno o más polímeros hidrófilos reticulados. Por ejemplo, el polímero reticulado puede ser un polímero hidrófilo que contiene amina. Los polímeros que contienen amina pueden incluir, pero no se limitan a, polietilenimina, poli (óxido de etileno) terminado en amina, poli(óxido de etileno/propileno) terminado en amina, polímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y vinilpirrolidona. En ciertas realizaciones, el polímero reticulado es polivinilpirrolidona reticulada, como por ejemplo PVP-CLM.
La matriz puede contener otros aditivos dependiendo del adhesivo utilizado. Por ejemplo, materiales como PVP-CLM, PVP K17, PVP K30, PVP K90, que inhiben la cristalización del fármaco, tienen propiedades higroscópicas que mejoran la duración del desgaste y mejoran las propiedades físicas, por ejemplo, flujo en frío, pegajosidad, fuerza cohesiva, del adhesivo.
La cantidad de polímero reticulado en las composiciones de dexmedetomidina de interés puede variar, la cantidad de polímero reticulado varía de 0,1 mg a 500 mg, como 0,5 mg a 400 mg, como 1 a 300 mg, como 10 a 200 mg, e incluyendo 10 mg a 100 mg. Como tal, la cantidad de polímero reticulado en la composición transdérmica varía de 2% a 30% en p/p, tal como 4% a 30% en p/p, tal como 5% a 25%, tal como 6% a 22,5% en p/p y que incluyen del 10% al 20% en p/p. En otras realizaciones, la cantidad de polímero reticulado en las composiciones transdérmicas en cuestión es 8% en peso o más del peso total de la composición transdérmica, tal como 10% en peso o más, tal como 12% en peso o más, tal como 15% en peso o más, tal como 20% en peso o más, tal como 25% en peso o más e incluyendo 30% en peso de polímero reticulado o más del peso total de la composición transdérmica.
En ciertas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina transdérmica en cuestión incluyen además un potenciador de la solubilidad de la dexmedetomidina. Por "potenciador de la solubilidad" se entiende un compuesto o composición que aumenta la solubilidad de la dexmedetomidina en las composiciones en cuestión, tal como, por ejemplo, para evitar cualquier cristalización no deseada de dexmedetomidina en la composición. El potenciador de la solubilización de dexmedetomidina se incorpora a la composición de dexmedetomidina en una cantidad que varía del 0,01% al 20% (p/p), tal como del 0,05% al 15% (p/p), tal como del 0,1% al 10% (p/p), tal como del 0,5% al 8% (p/p) e incluyendo del 1% al 5% (p/p).
Los potenciadores de solubilidad de ejemplo incluyen, pero no se limitan a ácidos que incluyen ácido linólico, ácido oleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico. (es decir, ácido esteárico), N-lauroil sarcosina, ácido L-piroglutámico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido sebácico, ácido ciclopentano carboxílico; aminoácidos acilados. Otros potenciadores de la solubilidad de interés pueden incluir, pero no se limitan a, alcoholes alifáticos, tales como alcoholes superiores saturados o insaturados que tienen de 12 a 22 átomos de carbono (por ejemplo, alcohol oleílico o alcohol laurílico); ésteres de ácidos grasos, tales como miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo, lactato de laurilo, laurato de propilo, oleato de etilo y palmitato de isopropilo; aminas alcohólicas, tales como trietanolamina, clorhidrato de trietanolamina y diisopropanolamina; éteres de alquilo de alcohol polihídrico, tales como éteres de alquilo de alcoholes polihídricos tales como glicerol, etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, diglicerol, poliglicerol, dietilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, monolaurato de polipropilenglicol, sorbitán, sorbitol, isosorbida, metilglucósido, oligosacáridos y oligosacáridos reductores, donde el número de átomos de carbono del resto del grupo alquilo en los alquiléteres de alcohol polihídrico es preferiblemente de 6 a 20; éteres de alquilo de polioxietileno, tales como éteres de alquilo de polioxietileno en los que el número de átomos de carbono del resto del grupo alquilo es de 6 a 20, y el número de unidades de repetición (por ejemplo, -O-CH2CH2-) de la cadena de polioxietileno es de 1 a 9, tal como, pero no limitado a, polioxietilenlauriléter, polioxietilencetiléter, polioxietilenesteariléter y polioxietilenoleiléter; glicéridos (es decir, ésteres de ácidos grasos de glicerol), tales como ésteres de glicerol de ácidos grasos que tienen de 6 a 18 átomos de carbono, donde los glicéridos pueden ser monoglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a una cadena de ácido graso a través de un enlace éster), diglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a dos cadenas de ácidos grasos a través de enlaces éster), triglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a tres cadenas de ácidos grasos mediante enlaces éster) o combinaciones de los mismos, donde los componentes del ácido graso que forman los glicéridos incluyen ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico (es decir, ácido esteárico) y ácido oleico; ésteres de ácidos grasos de cadena media de alcoholes polihídricos; ésteres de alquilo de ácido láctico; ésteres de alquilo de ácido dibásico; aminoácidos acilados; pirrolidona; derivados de pirrolidona y combinaciones de los mismos. Tipos adicionales de potenciadores de la solubilidad pueden incluir ácido láctico, ácido tartárico, 1,2,6-hexanotriol, alcohol bencílico, lanolina, hidróxido de potasio (KOH), tris(hidroximetil)aminometano, monooleato de glicerol (GMO), monolaurato de sorbitán (SML), monooleato de sorbitán (SMO), laureth-4 (LTH) y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el potenciador de la absorción de la solubilidad es ácido levulínico, lactato de laurilo o monolaurato de propilenglicol.
La formulación de la composición de dexmedetomidina transdérmica en cuestión puede variar. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden estar en forma de una solución o suspensión líquida, jarabe, gel, espuma o cualquier combinación de los mismos para su aplicación mediante el dispositivo de administración transdérmica.
El tamaño de los dispositivos de administración transdérmica en cuestión puede variar, en algunos casos dimensionado para cubrir todo el sitio de aplicación del sujeto. Como tal, el dispositivo de administración transdérmica puede tener una longitud que varía de 1 a 100 cm, tal como de 1 a 60 cm y una anchura que varía de 1 a 100 cm, tal como de 1 a 60 cm. Como tal, el área del dispositivo de administración transdérmica puede variar entre 4 cm2 hasta 10.000 cm2, como de 5 cm2 hasta 1000 cm2, como de 10 cm2 hasta 100 cm2, como de 15 cm2 hasta 50 cm2 e incluyendo desde 20 cm2 hasta 40 cm2. En ciertas realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica está dimensionado para tener un área de 30 cm2. En ciertos casos, el dispositivo de administración transdérmica es insoluble en agua. Por insoluble en agua se entiende que el dispositivo de administración transdérmica puede sumergirse en agua durante un período de 1 día o más, como 1 semana o más, incluido 1 mes o más, y exhibir poca o ninguna disolución, por ejemplo, disolución no observable.
En ciertas realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica como se describe anteriormente incluye además una capa de soporte superpuesta. El soporte superpuesto puede ser flexible, de modo que pueda ponerse en contacto cercano con el sitio de aplicación deseado en el sujeto. El soporte de la superposición puede fabricarse con un material que no absorba la dexmedetomidina y no permita que la dexmedetomidina se filtre de la matriz. Las capas de soporte superpuestas de interés pueden incluir, pero no estar limitadas a, telas no tejidas, telas tejidas, películas (incluidas hojas), cuerpos porosos, cuerpos espumados, papel, materiales compuestos obtenidos laminando una película sobre una tela no tejida o tejido y combinaciones de los mismos.
La tela no tejida puede incluir resinas de poliolefina tales como polietileno y polipropileno; resinas de poliéster tales como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno y naftalato de polietileno; rayón, poliamida, poli(esteréter), poliuretano, resinas poliacrílicas, alcohol polivinílico, copolímeros de estireno-isopreno-estireno y copolímeros de estireno-etileno-propileno-estireno; y combinaciones de los mismos. Los tejidos pueden incluir algodón, rayón, resinas poliacrílicas, resinas de poliéster, alcohol polivinílico y combinaciones de los mismos. Las películas pueden incluir resinas de poliolefina tales como polietileno y polipropileno; resinas poliacrílicas tales como polimetilmetacrilato y polietilmetacrilato; resinas de poliéster tales como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno y naftalato de polietileno; y además de celofán, alcohol polivinílico, copolímeros de etileno-alcohol vinílico, cloruro de polivinilo, poliestireno, poliuretano, poliacrilonitrilo, fluororesinas, copolímeros de estireno-isopreno-estireno, caucho de estirenobutadieno, polibutadieno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamida y polisulfona; y combinaciones de los mismos. Los papeles pueden incluir papel impregnado, papel estucado, papel sin madera, papel Kraft, papel japonés, papel glassine, papel sintético y combinaciones de los mismos.
Dependiendo del intervalo de dosificación y de la dosificación objetivo deseada, el tamaño del soporte superpuesto puede variar y, en algunos casos, dimensionarse para cubrir todo el sitio de aplicación en el sujeto. Como tal, la capa de soporte puede tener una longitud que varía de 2 a 100 cm, tal como 4 a 60 cm y una anchura que varía de 2 a 100 cm, tal como 4 a 60 cm. En ciertos casos, la capa de soporte superpuesta puede ser insoluble en agua. Por insoluble en agua se entiende que la capa de soporte puede sumergirse en agua durante un período de 1 día o más, como 1 semana o más, incluyendo 1 mes o más, y exhibir poca o ninguna disolución, por ejemplo, disolución no observable.
Los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina según las realizaciones de la invención no son irritables para la piel del sujeto en el sitio de aplicación. La irritación de la piel se indica en la presente memoria en su sentido general para referirse a efectos adversos, decoloración o daño a la piel, como por ejemplo, enrojecimiento, dolor, hinchazón o sequedad. Como tal, al practicar métodos con los dispositivos de administración transdérmica en cuestión, la calidad de la piel permanece normal y la administración transdérmica es constante durante todo el intervalo de dosificación.
En algunas realizaciones, se evalúa la irritación de la piel para determinar la calidad y el color de la piel en el sitio de aplicación y para determinar si se ha producido algún daño, dolor, hinchazón o sequedad al mantener la composición transdérmica en contacto con el sujeto. Se puede evaluar la irritación de la piel mediante cualquier protocolo conveniente, como por ejemplo utilizando la escala de Draize, como se describe en Draize, J. H., Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, págs. 46-49, La Asociación de Funcionarios de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos: Austin, Texas, cuya descripción se incorpora en la presente memoria por referencia. En particular, la piel puede evaluarse en el sitio de aplicación transdérmica para detectar eritema o edema. Por ejemplo, los grados de eritema y edema pueden asignarse en función de la observación visual o la palpación:
Eritema: 0= sin enrojecimiento visible; 1 = enrojecimiento muy leve (apenas perceptible); 2 = enrojecimiento leve pero definido; 3 = enrojecimiento moderadamente intenso; 4 = eritema severo (decoloración roja oscura de la piel)
5 = formación de escaras
Edema: 0= sin reacciones ni hinchazón visibles; 1 = edema muy leve (hinchazón apenas perceptible); 2 = edema leve (las esquinas del área están bien definidas debido a la hinchazón); 3 = edema moderado (hinchazón de hasta 1 mm); 4 = edema severo (hinchazón de más de 1 mm).
El sitio de aplicación puede evaluarse en busca de irritación de la piel en cualquier momento durante los métodos en cuestión. En algunos casos, la piel se evalúa para detectar irritación mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto observando o palpando la piel a intervalos regulares, por ejemplo, cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluso cada 72 horas, o algún otro intervalo. Por ejemplo, el sitio de aplicación puede evaluarse en busca de irritación de la piel mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto, tal como 15 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 1 hora después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 2 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 4 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 8 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 12 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 24 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 48 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 72 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 76 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 80 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 84 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 96 horas después aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 120 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, incluso 168 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica.
En otras realizaciones, el sitio de aplicación transdérmica se evalúa en busca de irritación de la piel después de que el dispositivo de administración transdérmica se haya retirado del contacto con el sujeto. Por ejemplo, el sitio de aplicación puede evaluarse en busca de irritación de la piel 30 minutos después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, como 1 hora después de quitar el dispositivo de administración transdérmica, como 2 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, como 4 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, como 8 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, como 12 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, como 24 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, como 48 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, incluso 72 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica.
En algunas realizaciones, se evalúa la irritación de la piel en el sitio de aplicación transdérmica antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica a un sujeto, para registrar el color y la textura de la piel antes de comenzar un intervalo de dosificación. Por ejemplo, el sitio de aplicación puede evaluarse en busca de irritación de la piel 5 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, como 10 minutos, como 30 minutos, como 60 minutos, como 120 minutos, como 240 minutos e incluso 480 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica. Cuando los métodos incluyen múltiples intervalos de dosificación aplicados secuencialmente, el sitio de aplicación puede evaluarse en busca de irritación de la piel después de retirar cada dispositivo de administración transdérmica y antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica posterior. Por ejemplo, cuando se retira un primer dispositivo de administración transdérmica, el sitio de aplicación puede evaluarse en busca de irritación cutánea 2 horas, 24 horas y 48 horas después de la extracción y antes de la aplicación de un segundo dispositivo de administración transdérmica. Se puede aplicar un dispositivo de administración transdérmica posterior en el sitio de aplicación anterior inmediatamente después de evaluar la piel en busca de irritación o se puede aplicar después de un tiempo predeterminado después de evaluar la piel en busca de irritación, como 4 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas o 168 horas después de evaluar la piel en busca de irritación.
El sitio de aplicación puede evaluarse en busca de irritación de la piel una o más veces antes, durante o después de un intervalo de dosificación, como 2 o más veces, como 3 o más veces, incluso 5 o más veces antes, durante o después de un intervalo de dosificación. Un límite superior para el número de veces que se puede evaluar la irritación de la piel en el sitio de aplicación antes, durante o después de un intervalo de dosificación es, en algunos casos, 10 veces o menos, como 7 veces o menos, como 5 veces o menos, como 3 veces o menos e incluso 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces que se puede evaluar la irritación de la piel en el sitio de aplicación antes, durante o después de un intervalo de dosificación varía como de 2 veces a 10 veces, como de 3 veces a 9 veces, como de 4 veces a 8 veces e incluso de 5 veces a 7 veces. En ciertas realizaciones, la irritación de la piel se puede controlar durante todo el tiempo que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto, por ejemplo, mediante la vigilancia por vídeo.
Métodos para la aplicación de dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmeditomidina de una sola capa
Los aspectos de la invención también incluyen métodos para aplicar a un sujeto, dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina de una sola capa configurada para administrar dexmedetomidina al sujeto. El término "transdérmico" se usa en su sentido convencional para referirse a la ruta de administración en la que se administra un agente activo (es decir, un fármaco) a través de la piel (por ejemplo, administración tópica) o la membrana mucosa para distribución sistémica. Como tal, las composiciones de dexmedetomidina transdérmica como se describen en la presente memoria incluyen composiciones que se administran al sujeto a través de una o más de la subcutis, dermis y epidermis, incluyendo el estrato córneo, estrato germinativo, estrato espinoso y estrato basal. Por consiguiente, los dispositivos de administración transdérmica extendidos que contienen una composición de dexmedetomidina transdérmica se pueden aplicar en cualquier lugar conveniente, como por ejemplo, los brazos, piernas, glúteos, abdomen, espalda, cuello, escroto, vagina, cara, detrás de la oreja, también bucal como sublingualmente. Al describir los métodos de la presente invención, el término "sujeto" se refiere a la persona u organismo al que se aplica la composición transdérmica y se mantiene en contacto. Como tal, los sujetos de la invención pueden incluir, pero no se limitan a, mamíferos, por ejemplo, humanos y otros primates, tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; y similares, donde en ciertas realizaciones el sujeto son seres humanos. El término sujeto también incluye una persona u organismo de cualquier edad, peso u otra característica física, donde los sujetos pueden ser un adulto, un niño, un bebé o un recién nacido.
La administración transdérmica de dexmedetomidina puede ser pasiva o activa. Por transporte "pasivo" se entiende que la composición de dexmedetomidina se administra a través de la piel o la membrana mucosa en ausencia de energía aplicada (p. ej., frotamiento o calor) y depende principalmente de la permeabilidad de la barrera (p. ej., piel o membrana mucosa) y por entropía de administración. Sin embargo, la administración transdérmica de acuerdo con ciertas realizaciones también puede incluir el transporte activo de la composición de dexmedetomidina a través de la piel o la membrana mucosa. El transporte activo puede ser cualquier protocolo conveniente suficiente para transportar la composición a través de la piel o las membranas mucosas junto con la energía aplicada y puede incluir, pero no está limitada a la administración de microagujas, difusión facilitada, gradientes producidos electroquímicamente, sistemas iontoferéticos, entre otros protocolos.
Como se describió anteriormente, los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa incluyen solo una capa de la composición de dexmedetomidina dispuesta sobre la superficie de un sustrato del dispositivo de administración transdérmica y no incluyen capas distintas separadas para el adhesivo sensible a la presión, composición de dexmedetomidina, o si está presente cualquier potenciador de la solubilidad, etc. Como tal, los métodos de acuerdo con algunas realizaciones incluyen aplicar a un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina de una sola capa y mantener la composición de dexmedetomidina de una sola capa en contacto con el sujeto durante un período de tiempo suficiente para administrar dexmedetomidina al sujeto.
En algunas realizaciones, los métodos incluyen la administración transdérmica prolongada de dexmedetomidina al sujeto. Por "administración transdérmica prolongada" se entiende que la administración transdérmica está formulada para proporcionar la administración de la composición de dexmedetomidina durante un período de tiempo prolongado, tal como en el transcurso de horas, días e incluso semanas, incluyendo 1 hora o más, tal como 2 horas o más, como 4 horas o más, como 8 horas o más, como 12 horas o más, como 24 horas o más, como 48 horas o más, como 72 horas o más, como 96 horas o más, como 120 horas o más, como 144 horas o más e incluso 168 horas o más. Para los intervalos anteriores, un período de tiempo límite superior es, en algunos casos, 168 horas o menos, como 144 horas o menos, como 120 horas o menos, como 96 horas o menos, como 72 horas o menos, como 48 horas o menos e incluso 24 horas o menos. En ciertas realizaciones, la administración transdérmica prolongada varía como de 0,5 horas a 168 horas, como de 1 hora a 144 horas, como de 1,5 horas a 120 horas, como de 2 horas a 96 horas, como de 2,5 horas a 72 horas, como de 3 horas a 48 horas, como de 3,5 horas a 24 horas, como de 4 horas a 12 horas e incluso de 5 horas a 8 horas.
En algunas realizaciones, la administración transdérmica de liberación sostenida de la composición de dexmedetomidina incluye la administración durante varios días de una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo de dexmedetomidina que se aplica a la piel de un sujeto. Por administración durante varios días se entiende que la composición transdérmica se formula para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto cuando el dispositivo de administración transdérmica se aplica a la piel de un sujeto durante un período de tiempo que es de 1 día o más, como 2 días o más, como 4 días o más, como 7 días o más, como 14 días e incluso 30 días o más. En ciertas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina a un sujeto durante un período de 10 días o más. Para la administración durante varios días, un período de tiempo límite superior es, en algunos casos, 30 días o menos, como 28 días o menos, como 21 días o menos, como 14 días o menos, como 7 días o menos e incluso 3 días o menos. En ciertas realizaciones, la administración transdérmica durante varios días varía como de 2 días a 30 días, como de 3 días a 28 días, como de 4 días a 21 días, como de 5 días a 14 días e incluso de 6 días a 10 días.
En ciertas realizaciones, los protocolos pueden incluir múltiples intervalos de dosificación. Por "múltiples intervalos de dosificación" se entiende que se aplica más de un dispositivo de administración transdérmica y se mantienen en contacto con el sujeto de una manera secuencial. Como tal, un dispositivo de administración transdérmica se retira del contacto con el sujeto y se vuelve a aplicar al sujeto un nuevo dispositivo de administración transdérmica. Al poner en práctica los métodos de la invención, los regímenes de tratamiento pueden incluir dos o más intervalos de dosificación, como tres o más intervalos de dosificación, como cuatro o más intervalos de dosificación, como cinco o más intervalos de dosificación, incluso diez o más intervalos de dosificación.
La duración entre intervalos de dosificación en un protocolo de tratamiento de múltiples intervalos de dosificación puede variar, dependiendo de la fisiología del sujeto o del protocolo de tratamiento según lo determine un profesional de la salud. Por ejemplo, la duración entre intervalos de dosificación en un protocolo de tratamiento de dosificación múltiple puede estar predeterminada y seguir a intervalos regulares. Como tal, el tiempo entre los intervalos de dosificación puede variar y puede ser 1 día o más, como 2 días o más, como 3 días o más, como 4 días o más, como 5 días o más, como 6 días o más, como 7 días o más, como 10 días o más, incluso 30 días o más. Un período de tiempo límite superior entre los intervalos de dosificación es, en algunos casos, 30 días o menos, como 28 días o menos, como 21 días o menos, como 14 días o menos, como 7 días o menos e incluso 3 días o menos. En ciertas realizaciones, el tiempo entre los intervalos de dosificación varía, como de 2 días a 30 días, como de 3 días a 28 días, como de 4 días a 21 días, como de 5 días a 14 días e incluso de 6 días a 10 días.
En ciertos casos, la duración entre los intervalos de dosificación puede depender de la concentración plasmática de dexmedetomidina durante el tiempo que el dispositivo de administración transdérmica no está en contacto con el sujeto entre los intervalos de dosificación. Por ejemplo, puede comenzar un intervalo de dosificación posterior cuando la concentración plasmática de dexmedetomidina llegue por debajo de un umbral particular.
En ciertas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina a un sujeto durante un período de 10 días.
Los métodos para aplicar y mantener una composición de dexmedetomidina en contacto con un sujeto de acuerdo con los métodos de la presente invención encuentran uso en cualquier aplicación en la que un sujeto se beneficiaría de que se le administre dexmedetomidina por vía transdérmica, como una enfermedad, dolencia, mal o afección que pueda tratarse con la estimulación de la actividad agonista del receptor a-adrenérgico. Por ejemplo, los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa se pueden emplear de acuerdo con ciertas realizaciones para tratar o gestionar síndromes de dolor, incluyendo dolor neuropático, dolor idiopático, dolor agudo, dolor mediado simpáticamente, dolor regional complejo, dolor crónico, tal como dolor por cáncer, dolor postoperatorio, neuralgia posherpética, síndrome del intestino irritable y otros dolores viscerales, neuropatía diabética, dolor asociado con espasticidad muscular, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), dolor mantenido simpáticamente, dolor de cabeza que incluye migrañas, dolor alodínico, dolor inflamatorio, como dolor asociado con artritis, dolor gastrointestinal, como síndrome del intestino irritable (IBS) y enfermedad de Crohn, adicción a opioides, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y dolencias asociadas como síndrome de piernas inquietas, hipertensión, síndrome de Tourette, depresión y otros trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, hipertensión ocular, glaucoma, espasticidad, depresión atípica, trastorno de pánico, fobia social, enuresis en niños, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, isquemia, epilepsia, neuropatías como la retinopatía diabética e isquémica, entre otros tipos de dolencias y afecciones en las que el sujeto se beneficiará de la estimulación de la actividad agonista del receptor a-adrenérgico con una cantidad no sedante de dexmedetomidina. En ciertas realizaciones, se pueden emplear dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina de una sola capa de acuerdo con realizaciones de la invención para tratar el síndrome de abstinencia tal como la adicción a opioides. En otras realizaciones, se pueden emplear dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina de una sola capa para gestionar el dolor. En aún otras realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina de una sola capa se pueden emplear para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad o el insomnio.
El término "tratamiento" se usa en la presente memoria en su sentido convencional para indicar que se logra al menos una mejora de los síntomas asociados con la afección que aflige al sujeto, donde la mejora se usa en un sentido amplio para referirse a al menos una reducción en la magnitud de un parámetro, por ejemplo, síntoma, asociado con la afección que se está tratando. Como tal, el tratamiento también incluye situaciones en las que la afección patológica, 0 al menos los síntomas asociados a la misma, se eliminan por completo, de modo que el sujeto ya no padece la afección, o al menos los síntomas que caracterizan la afección. El término "gestionar" se usa en la presente memoria en su sentido convencional para indicar que los síntomas asociados con la afección que aflige al sujeto se mantienen al menos bajo control (es decir, la magnitud del síntoma se mantiene dentro de un nivel predeterminado), donde en algunos casos los síntomas mejoran sin eliminar la afección subyacente.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención se pueden administrar antes, junto con o después de otros agentes terapéuticos para tratar la misma afección o una afección no relacionada. Si se proporciona al mismo tiempo que otro agente terapéutico, las composiciones de dexmedetomidina en cuestión pueden administrarse en la misma composición o en una diferente. Por tanto, las composiciones de dexmedetomidina de interés y otros agentes terapéuticos pueden administrarse al sujeto mediante terapia concurrente. Por "terapia concurrente" se entiende la administración a un sujeto de manera que el efecto terapéutico de la combinación de las sustancias se produzca en el sujeto que se somete a la terapia. Por ejemplo, la terapia concurrente puede lograrse administrando composiciones de dexmedetomidina de la invención con una composición farmacéutica que tenga al menos otro agente, como un analgésico (como un opioide), anestésico, antihipertensivo, quimioterapéutico, entre otros tipos de agentes terapéuticos, que en combinación constituyen una dosis terapéuticamente eficaz, de acuerdo con un régimen de dosificación particular. La administración de las composiciones farmacéuticas separadas se puede realizar simultáneamente o en diferentes momentos (es decir, secuencialmente, en cualquier orden, el mismo día o en días diferentes), siempre que el efecto terapéutico de la combinación de estas sustancias se produzca en el sujeto sometido a terapia.
Cuando se administra dexmedetomidina al mismo tiempo que un segundo agente terapéuti
afección, la relación en peso de dexmedetomidina al segundo agente terapéutico puede variar entre 1:2 y 1:2,5; 1:2,5 y 1:3; 1:3 y 1:3,5; 1:3,5 y 1:4; 1:4 y 1:4,5; 1:4,5 y 1:5; 1:5 y 1:10; y 1:10 y 1:25 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación en peso de dexmedetomidina al segundo agente terapéutico puede variar entre 1:1 y 1:5; 1:5 y 1:10; 1:10 y 1:15; o 1:15 y 1:25. Alternativamente, la relación en peso del segundo agente terapéutico a la dexmedetomidina varía entre 2:1 y 2,5:1; 2,5:1 y 3:1; 3:1 y 3,5:1; 3,5:1 y 4:1; 4:1 y 4,5:1; 4,5:1 y 5:1; 5:1 y 10:1; y 10:1 y 25:1 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación del segundo agente terapéutico a dexmedetomidina puede variar entre 1:1 y 5:1; 5:1 y 10:1; 10:1 y 15:1; o 15:1 y 25:1.
Dependiendo del protocolo específico empleado y la afección que se esté tratando, los métodos pueden incluir uno o más intervalos de dosificación. Los intervalos de dosificación pueden durar aproximadamente 0,5 horas o más, como 1 hora o más, como 2 horas o más, como 4 horas o más, como 8 horas o más, como 12 horas o más, como 16 horas o más, como 20 horas o más, como 24 horas o más, como aproximadamente 48 horas o más, como aproximadamente 72 horas o más, como 96 horas o más, como 120 horas o más, como 144 horas o más e incluso aproximadamente 168 horas o más. Un período de tiempo límite superior para la duración de los intervalos de dosificación es, en algunos casos, 168 horas o menos, como 144 horas o menos, como 120 horas o menos, como 96 horas o menos, como 72 horas o menos, como 48 horas o menos e incluso 24 horas o menos. En ciertas realizaciones, la duración de los intervalos de dosificación varía como de 0,5 horas a 168 horas, como de 1 hora a 144 horas, como de 1,5 horas a 120 horas, como de 2 horas a 96 horas, como de 2,5 horas a 72 horas, como de 3 horas a 48 horas, como de 3,5 horas a 24 horas, como de 4 horas a 12 horas e incluso de 5 horas a 8 horas.
Los protocolos de tratamiento pueden incluir uno o más intervalos de dosificación, según se desee, como dos o más intervalos de dosificación, como cinco o más intervalos de dosificación, incluso diez o más intervalos de dosificación. Dependiendo de la fisiología del sujeto y del efecto terapéutico deseado, la duración de los intervalos de dosificación y los protocolos de tratamiento de acuerdo con las realizaciones de la presente invención pueden variar, como se describe a continuación.
En ciertas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina descritas en la presente memoria se formulan para que no sean sedantes. Por "no sedante" se entiende que la composición de dexmedetomidina está formulada para administrar una cantidad de dexmedetomidina al sujeto que no produce una sedación completa del sujeto. En otras palabras, un sujeto permanece consciente y receptivo durante todo el tiempo que se administra dexmedetomidina por vía transdérmica al sujeto. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece en un estado cooperativo, orientado y tranquilo. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece alerta y es capaz de responder a las órdenes (por ejemplo, órdenes orales o escritas). En aún otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto se encuentra en un estado alerta, cooperativo, orientado y tranquilo y es capaz de responder a órdenes (por ejemplo, órdenes orales o escritas).
Los protocolos adecuados para determinar el nivel de sedación pueden incluir pero no están limitados a la Escala de sedación de Ramsay, la Escala de recuperación de sedación de Vancouver, la Escala de coma de Glasgow modificada por Cook y Palma, la Escala de confort, la Escala de sedación New Sheffield, la Escala de agitación y sedación y la escala de evaluación de la actividad motora, entre otros protocolos convenientes para determinar el nivel de sedación.
En algunas realizaciones, los métodos en cuestión (descritos con mayor detalle a continuación) pueden incluir además la evaluación del nivel de sedación del sujeto para determinar si alguna reducción en la capacidad de respuesta o la actividad cognitiva o motora ha resultado de la administración de un dispositivo de administración transdérmica formulado para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina. El nivel de sedación puede evaluarse mediante cualquier protocolo conveniente, como los mencionados anteriormente. En ciertas realizaciones, el nivel de sedación se evalúa utilizando la Escala de sedación de Ramsey (como se describe en Ramsay et al. Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone, British Med Journal 1974; 2: 656-659, cuya descripción se incorpora en la presente memoria por referencia). Por ejemplo, cada sujeto puede ser evaluado por un profesional de la salud calificado y se le puede asignar una puntuación para el nivel de sedación de acuerdo con la Escala de sedación de Ramsey, que se resume a continuación.
Escala de sedación de Ramsay
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En algunas realizaciones, durante la administración de composiciones transdérmicas de dexmedetomidina a un sujeto, se evalúa el nivel de sedación de un sujeto y al sujeto se le asigna una puntuación de Ramsey de 4 o menos, como una puntuación de Ramsey de 3 o menos, como una puntuación de Ramsey de 2 o menos e incluso cuando al sujeto se le asigna una puntuación Ramsey de 1. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto exhibe una respuesta enérgica a un ligero golpe glabelar o un estímulo auditivo fuerte. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto responde a las órdenes orales. En aún otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto está cooperativo, orientado y tranquilo. En aún otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto está ansioso, agitado o inquieto.
El nivel de sedación de un sujeto puede evaluarse en cualquier momento durante los métodos. En algunos casos, el nivel de sedación se evalúa mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica prolongada en contacto con el sujeto a intervalos regulares, por ejemplo, cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas o algún otro intervalo. Por ejemplo, el nivel de sedación se puede evaluar mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto, como 15 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 1 hora después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 2 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica, 4 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, incluso 8 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica.
El nivel de sedación del sujeto puede evaluarse una o más veces durante un intervalo de dosificación, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluso 5 o más veces antes, durante o después de un intervalo de dosificación. Un límite superior para el número de veces que el sujeto puede ser evaluado durante un intervalo de dosificación es, en algunos casos, 10 veces o menos, como 7 veces o menos, como 5 veces o menos, como 3 veces o menos e incluso 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces que el sujeto puede ser evaluado durante un intervalo de dosificación varía como de 2 a 10 veces, como de 3 a 9 veces, como de 4 a 8 veces e incluso de 5 a 7 veces.
En ciertas realizaciones, el nivel de sedación puede monitorizarse durante todo el tiempo que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto, como por medio de monitores de frecuencia cardíaca, monitores de respiración o mediante observación visual, incluso con la ayuda de un monitor de vídeo.
En algunas realizaciones, el sujeto que está siendo tratado está en un estado no sedado y está despierto, alerta, orientado, coherente y capaz de responder a órdenes orales o escritas, incluidas preguntas o solicitudes. Por ejemplo, el sujeto puede estar en un estado no sedado cuando comienza la administración. En otras realizaciones, el sujeto está en un estado no sedado cuando comienza la administración y permanece en un estado no sedado durante uno o más intervalos de dosificación (es decir, el período de tiempo en que los dispositivos de administración transdérmica de dexmedetomidina de interés se mantienen en contacto con el sujeto). En aún otras realizaciones, el sujeto está en un estado no sedado cuando comienza la administración y permanece en un estado no sedado durante todo el protocolo de tratamiento.
Como se describió anteriormente, los aspectos de la invención incluyen aplicar a un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina de una sola capa y mantener la composición de dexmedetomidina de una sola capa en contacto con el sujeto durante un período de tiempo suficiente para administrar dexmedetomidina al sujeto. En algunas realizaciones, los métodos incluyen mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con un sujeto de una manera suficiente para administrar una dosis objetivo de dexmedetomidina al sujeto, tal como, por ejemplo, administrar una dosis objetivo determinada por la exposición total al fármaco o por exposición diario promedio al fármaco. Dependiendo del efecto terapéutico deseado de la composición de dexmedetomidina transdérmica, el protocolo de tratamiento y la fisiología del sujeto, la exposición al fármaco objetivo puede variar. En ciertas realizaciones, la exposición de la dexmedetomidina al fármaco objetivo es una cantidad que está en la ventana terapéutica del sujeto. En realizaciones de la invención, una cantidad terapéuticamente eficaz proporciona una cantidad sistémica de dexmedetomidina que permite el tratamiento deseado. Por ejemplo, la dosificación objetivo de dexmedetomidina puede variar de 25 pg/día a 500 pg/día, como de 50 pg/día a 475 pg/día, como de 75 pg/día a 450 pg/día, como de 100 pg/día a 425 pg/día, como de 125 pg/día a 400 pg/día, como de 150 pg/día a 375 pg/día, como de 175 pg/día a 350 pg/día, como de 200 pg/día a 325 pg/día e incluso de 200 pg/día a 300 pg/día durante el transcurso de un intervalo de dosificación (por ejemplo, un intervalo de dosificación de 168 horas). En ciertas realizaciones, la dosis objetivo de dexmedetomidina varía de 147 pg/día a 290 pg/día durante el transcurso de un intervalo de dosificación (por ejemplo, un intervalo de dosificación de 168 horas o más).
En algunas realizaciones, la dosificación objetivo es una cantidad que proporciona una cantidad sistémica de dexmedetomidina que da una concentración plasmática media deseada de dexmedetomidina en momentos específicos durante el tratamiento. En otras realizaciones, la dosificación objetivo es una cantidad que, cuando se aplica a un sujeto, proporciona una concentración plasmática media en estado estacionario de la dexmedetomidina a lo largo de un intervalo de dosificación o protocolo de tratamiento. En otras realizaciones, la dosificación objetivo es una cantidad que cuando se aplica a un sujeto proporciona una tasa particular de suministro de dexmedetomidina al sujeto in vivo.
En algunas realizaciones, la aplicación y el mantenimiento de un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina de una sola capa en contacto con un sujeto incluye la administración de una cantidad objetivo de dexmedetomidina, como por ejemplo una cantidad acumulativa promedio de dexmedetomidina administrada durante el transcurso de un intervalo de dosificación ( por ejemplo, 7 días o más). El término "cantidad acumulativa objetivo" se refiere a la cantidad total de dexmedetomidina que se administra al sujeto a través de la piel y puede variar debido a la permeabilidad de la piel o de la membrana mucosa y la actividad metabólica del sitio de aplicación. En algunas realizaciones, la cantidad acumulativa promedio de dexmedetomidina puede ser de 5 pg/cm2 o más, como 25 pg/cm2 o más, como 50 pg/cm2 o más en un intervalo de administración de 7 días, como 75 pg/cm2 o más, como 100 pg/cm2 o más, como 125 pg/cm2 o más e incluso 200 pg/cm2 o más durante el intervalo de dosificación. Para la cantidad acumulativa promedio de administración de dexmedetomidina durante un intervalo de dosificación, un límite superior es, en algunos casos, 500 pg/cm2 o menos, como 400 pg/cm2 o menos, como 300 pg/cm2 o menos, como 200 pg/cm2 o menos, como 100 pg/cm2 o menos e incluso 50 pg/cm2 o menos. En ciertas realizaciones, la cantidad acumulativa promedio de administración de dexmedetomidina durante un intervalo de dosificación varía como de 5 pg/cm2 hasta 500 pg/cm2, como de 25 pg/cm2 a 400 pg/cm2 e incluso desde 50 pg/cm2 a 300 pg/cm2.
Los métodos de acuerdo con ciertas realizaciones pueden incluir aplicar al sujeto un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina de una sola capa y mantener la composición de dexmedetomidina transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que varía de 0,05 ng/mL a 0,5 ng/mL durante el transcurso de un intervalo de dosificación, como de 0,1 ng/mL a 0,45 ng/mL, como de 0,15 ng/mL a 0,4 ng/mL, como de 0,2 ng/mL a 0,35 ng/mL e incluso de 0,25 ng/mL a 0,3 ng/mL. Por ejemplo, el dispositivo de administración transdérmica puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que varía de 0,16 ng/ml a 0,36 ng/ml durante el transcurso de un intervalo de dosificación (p. ej., un intervalo de dosificación de 168 horas o más). En otras realizaciones, los métodos incluyen mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina de capa única en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que varía de 0,05 ng/ml a 0,5 ng/ml durante el transcurso de todo el protocolo de tratamiento (es decir, durante uno o más intervalos de dosificación), como de 0,1 ng/mL a 0,45 ng/mL, como de 0,15 ng/mL a 0,4 ng/mL, como de 0,2 ng/mL a 0,35 ng/mL e incluso de 0,25 ng/mL a 0,3 ng/mL durante el transcurso de todo el protocolo de tratamiento. Por ejemplo, el dispositivo de administración transdérmica puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que oscila de 0,16 ng/ml a 0,36 ng/ml durante el transcurso de todo el protocolo de tratamiento.
En ciertas realizaciones, los métodos también pueden incluir determinar la concentración plasmática de dexmedetomidina en el sujeto. La concentración plasmática se puede determinar usando cualquier protocolo conveniente, como por ejemplo mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS). La concentración plasmática de la dexmedetomidina se puede determinar en cualquier momento que se desee. En algunas realizaciones, la concentración plasmática de dexmedetomidina se puede controlar durante todo el tiempo que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto, como mediante la recopilación de datos en tiempo real. En otros casos, la concentración plasmática de dexmedetomidina se controla mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto mediante la recopilación de datos a intervalos regulares, por ejemplo, la recopilación de datos cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluso cada 72 horas, o algún otro intervalo. En aún otros casos, la concentración plasmática de dexmedetomidina se controla mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto mediante la recopilación de datos de acuerdo con un programa de tiempo particular después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto. Por ejemplo, la concentración plasmática de dexmedetomidina se puede determinar 15 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 1 hora después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 2 horas después aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 4 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 8 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 12 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 24 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 48 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 72 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 76 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 80 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 84 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 96 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 120 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto e incluso 168 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto.
En ciertas realizaciones, la concentración plasmática de dexmedetomidina se determina antes de que se aplique el dispositivo de administración transdérmica a un sujeto, como por ejemplo, para determinar la concentración plasmática basal de la dexmedetomidina. Por ejemplo, la concentración plasmática se puede determinar 5 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, como 10 minutos antes, como 30 minutos antes, como 60 minutos antes, como 120 minutos antes, como 240 minutos antes e incluso 480 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica. Como se describe en detalle a continuación, los métodos pueden incluir múltiples intervalos de dosificación en los que se puede repetir la aplicación y el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto. En estas realizaciones, la concentración plasmática se puede determinar después de que se retire un primer dispositivo de administración transdérmica y antes de que se aplique un segundo dispositivo de administración transdérmica.
La concentración en plasma sanguíneo de la dexmedetomidina se puede determinar una o más veces en cualquier período de medición dado, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluso 5 o más veces en cada período de medición. Un límite superior para el número de veces que se determina la concentración en plasma sanguíneo de la dexmedetomidina en cualquier período de medición dado es, en algunos casos, 10 veces o menos, como 7 veces o menos, como 5 veces o menos, como 3 veces o menos e incluso 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces que se determina la concentración de dexmedetomidina en plasma sanguíneo en cualquier periodo de medición dado varía como de 2 veces a 10 veces, como de 3 veces a 9 veces, como de 4 veces a 8 veces e incluso de 5 veces a 7 veces.
Los métodos de acuerdo con ciertas realizaciones pueden incluir aplicar al sujeto un dispositivo de administración transdérmica que contenga una composición de dexmedetomidina de una sola capa y mantener la composición de dexmedetomidina transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para mantener un flujo de dexmedetomidina transdérmica que esté dentro del 30% o más del máximo del flujo de dexmedetomidina transdérmica después de alcanzar el máximo de flujo transdérmico. Como tal, una vez que los dispositivos de administración transdérmica de interés alcanzan el flujo máximo de dexmedetomidina transdérmica, el dispositivo de administración transdérmica está configurado para mantener un flujo de dexmedetomidina al sujeto que es al menos el 30% del flujo máximo durante el transcurso de cualquier intervalo de dosificación dado, como al menos el 35%, tal como al menos el 40% e incluso al menos el 50% del flujo máximo durante el curso de cualquier intervalo de dosificación dado. En otras palabras, una vez que el dispositivo de administración transdérmica alcanza el flujo máximo según estas realizaciones particulares, el flujo transdérmico de dexmedetomidina al sujeto no cae por debajo del 30% o más del flujo máximo en ningún momento durante el intervalo de dosificación.
Por ejemplo, la composición de dexmedetomidina transdérmica de una sola capa puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para mantener el flujo de dexmedetomidina transdérmica que está dentro del 80% o más del flujo máximo de dexmedetomidina transdérmica, tal como dentro del 85% o más, tal como dentro del 90% o más, como dentro del 95% e incluso dentro del 99% del flujo máximo de dexmedetomidina transdérmica después de alcanzar el flujo transdérmico máximo. En ciertas realizaciones, el flujo de dexmedetomidina transdérmica no disminuye en absoluto después de alcanzar el flujo máximo y mantiene una tasa del 100% del flujo máximo de dexmedetomidina desde el momento en que alcanza el flujo máximo hasta el final de un intervalo de dosificación dado.
El flujo de un agente activo por administración transdérmica es la velocidad de penetración del agente activo a través de la piel o la membrana mucosa del sujeto. En algunos casos, el flujo de la dexmedetomidina se puede determinar mediante la ecuación:
donde J es el flujo cutáneo, C es el gradiente de concentración a través de la piel o la membrana mucosa y P es el coeficiente de permeabilidad. El flujo cutáneo es el cambio en la cantidad acumulativa de fármaco que entra al cuerpo a través de la piel o la membrana mucosa con respecto al tiempo.
En algunos casos, la composición de dexmedetomidina transdérmica de capa única se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo máximo de 0,05 pg/cm2/ h o más, como 0,1 pg/cm2/ h o más, como 0,5 pg/cm2/h o más, como 1 pg/cm2/h, como 2 pg/cm2/h, como 3 pg/cm2/h o más, como 5 pg/cm2/h o más, como 7,5 pg/cm2/h o más e incluso mantener la composición de dexmedetomidina transdérmica de capa única en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo máximo de 10 pg/cm2/h o más. Para el flujo máximo de administración transdérmica de dexmedetomidina, un límite superior es, en algunos casos, 10 pg/cm2/h o menos, como 9 pg/cm2/h o menos, como 8 pg/cm2/h o menos, como 7 pg/cm2/h o menos, 6 pg/cm2/h o menos, como 5 pg/cm2/h o menos e incluso 2 pg/cm2/h o menos. En ciertas realizaciones, el flujo máximo de administración transdérmica de dexmedetomidina varía de 0,05 pg/cm2/h a 10 pg/cm2/h, como de 1 pg/cm2/h a 9 pg/cm2/h e incluso de 2 pg/cm2/h a 8 pg/cm2/h.
Como tal, cuando la composición de dexmedetomidina transdérmica de una sola capa se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo de dexmedetomidina transdérmica que está dentro de al menos el 30% del flujo máximo de dexmedetomidina transdérmica, la composición transdérmica de una sola capa se puede mantener en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo que es de 0,15 pg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0,5 pg/cm2/h, como 0,18 pg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0,6 pg/cm2/h, como 0,225 pg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0,75 pg/cm2/h, como 0,27 pg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo máximo de 0,9 pg/cm2/h, como 0,3 pg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo máximo de 1,0 pg/cm2/h, como 1,5 pg/cm2/h después de alcanzar un flujo máximo de 5 pg/cm2/h o más e incluso mantener la composición de dexmedetomidina transdérmica de una sola capa en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo que es de 3,0 pg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo máximo de 10,0 pg/cm2/h.
Dependiendo de la cantidad de dexmedetomidina presente en la composición transdérmica de una sola capa, la fisiología del sujeto, el sitio de aplicación objetivo, el tiempo requerido para alcanzar el flujo máximo de dexmedetomidina puede variar. En algunos casos, el flujo máximo de dexmedetomidina se alcanza 2 horas o más después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, como 4 horas o más, como 6 horas o más, como 12 horas o más, como 18 horas o más e incluso a las 24 horas o más después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto. En otros casos, el flujo máximo de dexmedetomidina se alcanza a las 168 horas o antes, como 144 horas o antes, como 120 horas o antes, como 96 horas o antes, como 72 horas o antes, como 48 horas o antes, como 24 horas o antes, como 12 horas o antes, como 8 horas antes, como 4 horas o antes e incluso 2 horas o antes. En algunas realizaciones, el flujo máximo de dexmedetomidina se alcanza a las 24 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto.
En ciertas realizaciones, la composición transdérmica de una sola capa se mantiene en contacto con el sujeto lo suficiente como para proporcionar un flujo promedio de dexmedetomidina en estado estacionario al sujeto. Como tal, el flujo de dexmedetomidina de los dispositivos de administración transdérmica de interés aumenta o disminuye en un 30% o menos en cualquier momento mientras el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto, tal como 20% o menos, tal como 15% o menos, como 12% o menos, como 10% o menos, como 6% o menos, como 5% o menos, como 4% o menos, e incluso 1% o menos en cualquier momento mientras el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto.
Cuando la composición transdérmica de dexmedetomidina de capa única se mantiene en contacto con el sujeto lo suficiente como para proporcionar un flujo promedio de dexmedetomidina en estado estacionario, el flujo promedio de dexmedetomidina en estado estacionario se puede mantener durante 0,5 horas o más, como 1 hora o más, como 2 horas o más, como 3 horas o más, como 4 horas o más, como 8 horas o más, 12 horas o más, como 24 horas o más, como 36 horas o más, como 48 horas o más, como 72 horas o más, como 96 horas o más, como 120 horas o más, como 144 horas o más e incluso 168 horas o más. Para mantener un flujo de dexmedetomidina promedio en estado estacionario, un límite superior es, en algunos casos, de 168 horas o menos, como 144 horas o menos, como 120 horas o menos, como 96 horas o menos, como 72 horas o menos, como 48 horas o menos, como 24 horas o menos, como 12 horas o menos, como 8 horas o menos, como 4 horas o menos e incluso 2 horas o menos. En estas realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica está configurado para proporcionar un flujo constante, tal como introduciendo un gradiente de concentración a través de la piel o la membrana mucosa o proporcionando un exceso en la cantidad de dosificación de dexmedetomidina. Por ejemplo, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de una sola capa pueden incluir una dosificación de dexmedetomidina que está en un 5% o más en exceso de la cantidad de dosificación normal, como 10% o más, como 15% o más, como 20% o más, e incluso 25% o más en exceso de la dosificación normal. Para la cantidad de exceso de dexmedetomidina presente en el dispositivo de administración transdérmica para proporcionar un flujo constante, un límite superior es, en algunos casos, 50% o menos en exceso, tal como 45% o menos en exceso, tal como 25% o menos en exceso, tal como 20% o menos en exceso e incluso 10% o menos en exceso de la cantidad de dosificación normal. Aunque las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de una sola capa pueden incluir un exceso para proporcionar un flujo constante, la cantidad de dosificación en exceso no se absorbe como parte del intervalo de dosificación. Como tal, en algunas realizaciones en las que la composición de dexmedetomidina transdérmica de una sola capa se mantiene de una manera suficiente para proporcionar un flujo constante, puede que no se utilice el 25% o menos de la dexmedetomidina disponible en la composición transdérmica, como 20% o menos, tal como 15% o menos, como 10% o menos, como 5% o menos e incluso 1% o menos de la dexmedetomidina disponible en la composición transdérmica puede no utilizarse durante el intervalo de dosificación.
Los métodos de acuerdo con ciertas realizaciones pueden incluir aplicar al sujeto un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina de una sola capa y mantener la composición de dexmedetomidina transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo promedio de dexmedetomidina in vivo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 5 pg/cm2 h, como de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4 pg/cm2 h, como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 3 pg/cm2 h, como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 pg/cm2 h, como de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 pg/cm2 h e incluso de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 pg/cm2 h en cualquier momento después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica. En algunas realizaciones, los métodos incluyen aplicar la composición transdérmica de dexmedetomidina de una sola capa al sujeto y mantener la composición transdérmica de una sola capa en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo promedio de dexmedetomidina in vivo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 2,0 pg/cm2 h a las 24 horas después de la aplicación, como de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,75 pg/cm2 h, como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 1,5 pg/cm2 h, como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,25 pg/cm2 h e incluso de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 pg/cm2 h a 24 horas después de la aplicación. En aún otras realizaciones, los métodos incluyen aplicar la composición transdérmica de dexmedetomidina de una sola capa al sujeto y mantener la composición transdérmica de una sola capa en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo promedio de dexmedetomidina in vivo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 2,0 pg/cm2 h a las 168 horas después de la aplicación, como de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,75 pg/cm2 h, como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 1,5 pg/cm2 h, como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,25 pg/cm2 h e incluso de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 pg/cm2 h a las 168 horas después de la aplicación.
En ciertas realizaciones, los métodos incluyen determinar el flujo de dexmedetomidina transdérmica. El flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar usando cualquier protocolo conveniente, como por ejemplo mediante protocolos que emplean piel de cadáver humano con capas epidérmicas (estrato córneo y epidermis) en una célula de Franz que tiene los lados donante y receptor unidos y disolución receptora que contiene tampón fosfato. La cantidad de dexmedetomidina permeada se puede caracterizar además mediante cromatografía líquida. El flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar en cualquier momento durante los métodos de la invención. En algunas realizaciones, el flujo de dexmedetomidina transdérmica se puede monitorizar durante todo el tiempo que la composición de dexmedetomidina transdérmica de capa única se mantiene en contacto con la barrera de permeación (por ejemplo, piel de cadáver humano), como mediante la recopilación de datos en tiempo real. En otros casos, el flujo de dexmedetomidina transdérmica se monitoriza mediante la recopilación de datos a intervalos regulares, por ejemplo, recopilación de datos cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluso cada 72 horas, o en algunos otros intervalos regulares o irregulares. En aún otros casos, el flujo de dexmedetomidina transdérmica se monitoriza mediante la recopilación de datos de acuerdo con un programa de tiempo particular. Por ejemplo, el flujo de dexmedetomidina transdérmica se puede determinar 15 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 1 hora después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 2 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 4 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica, 8 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 12 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 24 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 48 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 72 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 76 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica, 80 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica, 84 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica, 96 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica, 120 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica e incluso 168 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica.
El flujo de dexmedetomidina transdérmica se puede determinar una o más veces en cualquier período de medición dado, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluso 5 o más veces en cada período de medición. Un límite superior para el número de veces que se determina el flujo de dexmedetomidina transdérmica es, en algunos casos, 10 veces o menos, como 7 veces o menos, como 5 veces o menos, como 3 veces o menos e incluso 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces que se determina el flujo de dexmedetomidina transdérmica varía como de 2 veces a 10 veces, como de 3 veces a 9 veces, como de 4 veces a 8 veces e incluso de 5 veces a 7 veces.
En algunas realizaciones, al mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina de capa única en contacto con el sujeto, la cantidad acumulativa promedio de dexmedetomidina permeada aumenta a una velocidad sustancialmente lineal durante el transcurso del intervalo de dosificación (por ejemplo, 7 días o más). Por "sustancialmente linealmente" se entiende que la cantidad acumulativa de dexmedetomidina liberada de la composición transdérmica de una sola capa aumenta a una velocidad sustancialmente constante (es decir, definida por cinética de orden cero). Como tal, el cambio en la tasa de dexmedetomidina permeada acumulativa aumenta o disminuye en un 10% o menos en cualquier momento dado mientras se mantiene la composición transdérmica en contacto con el sujeto, tal como 8% o menos, tal como 7% o menos, tal como 6% o menos, tal como 5% o menos, tal como 3% o menos, tal como 2,5% o menos, tal como 2% o menos, e incluso 1% o menos en cualquier momento mientras se mantiene la composición transdérmica de dexmedetomidina de capa única en contacto con el sujeto.
Como se describió anteriormente, los aspectos de la invención incluyen aplicar a un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina de una sola capa y mantener la composición de dexmedetomidina de una sola capa en contacto con el sujeto durante un período de tiempo suficiente para administrar dexmedetomidina al sujeto. En algunas realizaciones, los métodos pueden incluir mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina de capa única en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad predeterminada de dexmedetomidina al sujeto. Cuando los protocolos incluyen administrar una cantidad predeterminada de dexmedetomidina al sujeto, la cantidad de dexmedetomidina en las composiciones de una sola capa de interés puede variar de 0,001 mg a 50 mg, como 0,005 a 40 mg, como 0,01 mg a 30 mg, como 0,05 a 20 mg, como 0,1 mg a 15 mg, como 0,5 mg a 12,5 mg e incluso de 0,5 mg a 10 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad predeterminada de dexmedetomidina administrada al sujeto puede ser un porcentaje de la cantidad total de dexmedetomidina presente en las composiciones de una sola capa. Por ejemplo, la cantidad predeterminada de dexmedetomidina administrada al sujeto puede ser el 1% o más de la cantidad total de dexmedetomidina presente en la composición de una sola capa, como el 2% o más, como el 5% o más, como el 10% o más, como 25% o más e incluso 50% o más de la cantidad total de dexmedetomidina presente en la composición de una sola capa. En otras palabras, los métodos pueden incluir mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina de una sola capa en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar el 5% o más de la dexmedetomidina en la composición de dexmedetomidina de una sola capa al sujeto durante el transcurso de un único intervalo de dosificación. En estas realizaciones, el porcentaje de utilización de dexmedetomidina es del 5% o más durante el tiempo que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto. Como tal, el 95% o menos de la cantidad original de dexmedetomidina permanece en la composición de dexmedetomidina transdérmica de capa única después de un intervalo de dosificación. Como se describe con mayor detalle a continuación, los dispositivos de administración transdérmica en cuestión son capaces de un alto porcentaje de utilización. En otras palabras, los dispositivos de administración transdérmica en cuestión son capaces de administrar dexmedetomidina al sujeto dejando poca dexmedetomidina residual en el dispositivo de administración transdérmica después de un intervalo de dosificación dado. El porcentaje de utilización puede ser del 5% o más durante el transcurso de un intervalo de dosificación, como el 10% o más, como el 25% o más, como el 40% o más, como el 45% o más e incluso el 50% o más de la dexmedetomidina en el transcurso de un intervalo de dosificación. Para el porcentaje de utilización, un límite superior durante el transcurso de un intervalo de dosificación es, en algunos casos, 90% o menos, como 50% o menos, como 25% o menos e incluso 5% o menos durante el transcurso de un intervalo de dosificación..
Por ejemplo, cuando la composición de dexmedetomidina transdérmica de capa única contiene 1 mg de dexmedetomidina, los métodos pueden incluir mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar 0,05 mg o más de dexmedetomidina en la composición transdérmica de capa única durante el transcurso del intervalo de dosificación (por ejemplo, 7 días o más), como 0,1 mg o más, como 0,25 mg o más, como 0,4 mg o más, como 0,45 mg o más e incluso mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar 0,5 mg o más de dexmedetomidina en la composición transdérmica de una sola capa. Como tal, 0,95 mg o menos de dexmedetomidina permanece en la composición de dexmedetomidina transdérmica de una sola capa después de 7 días o más, como 0,9 mg o menos, como 0,75 mg o menos, como 0,6 mg o menos e incluso 0,5 mg o menos de dexmedetomidina permanece en la composición de dexmedetomidina transdérmica de una sola capa después del intervalo de dosificación.
En ciertas realizaciones, cada uno de los métodos en cuestión descritos con mayor detalle a continuación puede incluir además la etapa de retirar el dispositivo de administración transdérmica del contacto con el sujeto al final de un intervalo de dosificación. Por ejemplo, el dispositivo de administración transdérmica puede retirarse del contacto con el sujeto después de mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto durante 0,5 horas o más, como 1 hora o más, como 2 horas o más, como 4 horas o más, como 8 horas o más, como 12 horas o más, como 24 horas o más, como 36 horas o más, como 48 horas o más, como 60 horas o más, como 72 horas o más, como 96 horas o más, como 120 horas o más, incluso 144 horas o más, e incluso 168 horas o más. Un límite superior para la cantidad de tiempo que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con un sujeto antes de la extracción es, en algunos casos, 168 horas o menos, como 144 horas o menos, como 120 horas o menos, como 96 horas o menos, como 72 horas o menos, como 48 horas o menos, como 24 horas o menos, como 12 horas o menos, como 8 horas o menos, como 4 horas o menos e incluso 2 horas o menos.
Por "retirar" el dispositivo de administración transdérmica del contacto con el sujeto se entiende que ninguna cantidad de dexmedetomidina de la composición transdérmica permanece en contacto con el sujeto, incluyendo cualquier cantidad residual de dexmedetomidina que quede en la superficie de la piel o la membrana mucosa cuando se aplicó el dispositivo de administración transdérmica. En otras palabras, cuando se retira el dispositivo de administración transdérmica, todas las trazas de dexmedetomidina ya no están en la superficie de la piel o la membrana mucosa en el sitio de aplicación, lo que da como resultado un flujo transdérmico cero de dexmedetomidina en el sujeto.
Como se describió anteriormente, un intervalo de dosificación es una administración única de aplicación y mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto que comienza con la aplicación de la composición de dexmedetomidina transdérmica a la piel o la membrana mucosa del sujeto y termina con la eliminación del dispositivo de administración transdérmica del contacto con el sujeto. En ciertas realizaciones, los protocolos pueden incluir múltiples intervalos de dosificación. Por "múltiples intervalos de dosificación" se entiende que se aplica más de un dispositivo de administración transdérmica y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera secuencial. Como tal, un dispositivo de administración transdérmica se retira del contacto con el sujeto y se vuelve a aplicar al sujeto un nuevo dispositivo de administración transdérmica. Al poner en práctica los métodos de la invención, los regímenes de tratamiento pueden incluir dos o más intervalos de dosificación, como tres o más intervalos de dosificación, como cuatro o más intervalos de dosificación, como cinco o más intervalos de dosificación, incluso diez o más intervalos de dosificación.
La ubicación en el sujeto para volver a aplicar los dispositivos de administración transdérmica posteriores en regímenes de tratamiento de dosificaciones múltiples puede ser la misma o diferente de la ubicación en el sujeto donde se retiró el dispositivo de administración transdérmica anterior. Por ejemplo, si se aplica un primer dispositivo de administración transdérmica y se mantiene en la pierna del sujeto, se pueden volver a aplicar uno o más dispositivos de administración transdérmica posteriores en la misma posición en la pierna del sujeto. Por otro lado, si se aplicó un primer dispositivo de administración transdérmica y se mantuvo en la pierna del sujeto, uno o más dispositivos de administración transdérmica posteriores se pueden volver a aplicar en una posición diferente, como el abdomen o la espalda del sujeto. Las dosificaciones posteriores aplicadas en múltiples regímenes de intervalos de dosificación pueden tener la misma o diferente formulación de dexmedetomidina. En ciertos casos, un intervalo de dosificación posterior en un régimen de tratamiento puede contener una concentración mayor o menor de dexmedetomidina que el intervalo de dosificación anterior. Por ejemplo, la concentración de dexmedetomidina se puede aumentar en intervalos de dosificación posteriores en 10% o más, como 20% o más, como 50% o más, como 75% o más, como 90% o más e incluso 100% o más. Un límite superior para el aumento en la concentración de dexmedetomidina en intervalos de dosificación posteriores es, en algunos casos, 10 veces o menos, como 5 veces o menos, como 2 veces o menos, como 1 vez o menos, como 0,5 veces o menos e incluso 0,25 veces o menos.
Por otro lado, la concentración de dexmedetomidina puede reducirse en intervalos de dosificación posteriores, como 10% o más, como 20% o más, como 50% o más, como 75% o más, como 90% o más e incluso 100% o más. Un límite superior para la disminución en la concentración de dexmedetomidina en intervalos de dosificación posteriores es, en algunos casos, 10 veces o menos, como 5 veces o menos, como 2 veces o menos, como 1 vez o menos, como 0,5 veces o menos e incluso 0,25 veces o menos.
En otros casos, un intervalo de dosificación posterior puede contener una formulación de dexmedetomidina diferente a la del intervalo de dosificación anterior, tal como un adhesivo sensible a la presión diferente o la presencia o ausencia de un potenciador de la permeación, como se describió anteriormente.
Los métodos para aplicar y mantener en contacto con un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa de acuerdo con la presente invención encuentran uso en cualquier aplicación en la que un sujeto se beneficiaría de la administración transdérmica de dexmedetomidina, tal como una enfermedad, dolencia, mal o condición que se puede tratar con la estimulación de la actividad agonista del receptor a-adrenérgico. Por ejemplo, los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa se pueden emplear de acuerdo con ciertas realizaciones para tratar o gestionar síndromes de dolor, que incluyen pero no están limitados a dolor neuropático, dolor idiopático, dolor agudo, dolor mediado por el sistema simpático, dolor regional complejo, dolor crónico, como dolor por cáncer, dolor postoperatorio, neuralgia posherpética, síndrome del intestino irritable y otro dolor visceral, neuropatía diabética, dolor asociado con espasticidad muscular, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), dolor mantenido por el sistema simpático, dolor de cabeza que incluye migraña, dolor alodínico, dolor inflamatorio, como dolor asociado con artritis, dolor gastrointestinal, como síndrome del intestino irritable (IBS) y enfermedad de Crohn, adicción a opioides, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y dolencias asociadas como síndrome de piernas inquietas, hipertensión, síndrome de Tourette, depresión y otros trastornos psiquiátricos como esquizofrenia y trastorno bipolar, hipertensión ocular, glaucoma, espasticidad, depresión atípica, trastorno de pánico, fobia social, enuresis en niños, trastorno obsesivo compulsivo, bulimia, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, isquemia, epilepsia, neuropatías tales como retinopatía diabética e isquémica, entre otros tipos de dolencias y afecciones en las que el sujeto se beneficiará de la estimulación de la actividad agonista del receptor a-adrenérgico con una cantidad de dexmedetomidina. Otras indicaciones y solicitudes de interés también incluyen, pero no se limitan a, las indicaciones descritas en la publicación de patente de Estados Unidos No. 2005/0058696, Publicación de Patente de Estados Unidos No. 2005/0059664, Publicación de Patente de Estados Unidos No. 2010/0196286 y Publicación de Patente Internacional No. WO 2011/085162.
En ciertas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa pueden emplearse para gestionar el dolor, como por ejemplo, como se describe más completamente en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. de Serie. 61/887.870, titulada "Methods and Compositions for Managing Pain Comprising Non-Sedative Dexmedetomidine Transdermal Compositions" (No. expediente de apoderado TEIK-067PRV) presentada el 7 de octubre de 2013.
En otras realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa se pueden emplear de acuerdo con las realizaciones de la invención para tratar el síndrome de abstinencia, como por ejemplo, como se describe con más detalle en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. de Serie. 61/887.871, titulada "Methods and Compositions for Treating Withdrawal Syndromes Comprising Non-Sedative Dexmedetomidine Transdermal Compositions" (No. expediente de apoderado TEIK-068PRV) presentada el 7 de octubre de 2013.
En aún otras realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa se pueden emplear para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad o el insomnio, como por ejemplo, como se describe con más detalle en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. de Serie. 61/887.862, titulada "Methods and Compositions for Treating Attention Deficit Hyperactivity Disorder, anxiety and Insomnia Comprising Dexmedetomidine Transdermal Compositions" (No. expediente del apoderado TEIK-065PRV) presentada el 7 de octubre de 2013.
Kits
También se proporcionan kits para usar en la práctica de ciertos métodos descritos en la presente memoria. En ciertas realizaciones, los kits incluyen uno o más dispositivos de administración transdérmica que contienen una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa que tiene una cantidad de dexmedetomidina y adhesivo sensible a la presión como se describió anteriormente. En ciertas realizaciones, los kits incluyen una capa adhesiva como se describe anteriormente. En un kit dado que incluye dos o más de los dispositivos de administración transdérmica en cuestión, las composiciones pueden empaquetarse individualmente o presentarse dentro de un recipiente común.
En ciertas realizaciones, los kits incluirán además instrucciones para practicar los métodos en cuestión o medios para obtener los mismos (por ejemplo, una URL del sitio web que dirija al usuario a una página web que proporciona las instrucciones), donde estas instrucciones pueden imprimirse en un sustrato, donde el sustrato puede ser uno o más de: un prospecto, el envase, los contenedores de reactivos y similares. En los kits en cuestión, el uno o más componentes están presentes en el mismo o en recipientes diferentes, según sea conveniente o deseable.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación. Específicamente, los siguientes ejemplos son de realizaciones específicas para llevar a cabo la presente invención. Los ejemplos son sólo para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), pero, por supuesto, se deben permitir algunos errores y desviaciones experimentales.
Experimental
Materiales y métodos
Preparación de formulaciones transdérmicas de dexmedetomidina de ejemplo
Las formulaciones se prepararon mezclando dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión en disolventes orgánicos (por ejemplo, 30-60% en peso de contenido sólido en acetato de etilo, alcohol isopropílico, hexano o heptano), seguido de mezcla. Una vez que se formó una mezcla homogénea, la disolución se vertió sobre un revestimiento antiadherente (láminas de poliéster recubiertas de poliéster siliconizado o fluoropolímero de 2-3 milésimas de pulgada (50,8-76,2 micrómetros)) y se secó a 60°-80°C durante 10-90 minutos. A continuación, las películas adhesivas de una sola capa se laminaron sobre un soporte de PET, se cortaron al tamaño deseado y se embolsaron. En algunos casos, se añadió a la composición adhesiva polivinilpirrolidona reticulada (PVP-CLM), polivinilpirrolidona K90 (PVP K90), ácido levulínico (LA), ácido oleico (OA), lactato de laurilo (LL) y monolaurato de propilenglicol (PGML).
Ensayos de flujo transdérmico
Se utilizó piel de cadáver humano y las capas epidérmicas (estrato córneo y epidermis viable) se separaron de la piel de espesor total como membrana cutánea. Las muestras se troquelaron con un punzón de arco hasta un diámetro final de aproximadamente 2,0 cm2. Se retiró el revestimiento antiadherente y el sistema se colocó encima de la epidermis/estrato córneo con la capa adhesiva de dexmedetomidina mirando hacia la superficie exterior del estrato córneo. Se aplicó una presión suave para lograr un buen contacto entre la capa adhesiva y el estrato córneo. Los lados donante y receptor de la célula de Franz se sujetaron juntos y se añadió a la célula de Franz la disolución receptora que contenía un tampón fosfato a pH 6,5 y gentamicina al 0,01%. Las células se mantuvieron a 32°C-35°C durante la duración del experimento. Se tomaron muestras de la disolución receptora a intervalos regulares y se midió la concentración de agente activo mediante HPLC. La disolución receptora eliminada se reemplazó con una disolución nueva para mantener las condiciones de sedimentación. El flujo se calculó a partir de la pendiente de la cantidad acumulativa de fármaco permeado en el compartimento receptor frente al gráfico de tiempo.
Ejemplos
Ejemplo 1
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros PIB/PB
Los adhesivos sensibles a la presión usados en este ejemplo son adhesivos de poliisobutileno/polibuteno (PIB/PB).
Los adhesivos PIB/PB son mezclas de PIB de alto peso molecular (5% de Oppanol B100), PIB de bajo peso molecular (25% de Oppanol B12) y un agente de pegajosidad de polibuteno, por ejemplo, Indopo1H1900 o Panalane H-300e (20%) en disolvente orgánico, por ejemplo, heptano (50%). La combinación se mezcló durante aproximadamente 3 días, hasta que la mezcla fue homogénea. En las Tablas 1 y 2 se muestran ejemplos de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina.
Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro como se describió anteriormente con dispositivos de administración transdérmica que tienen diferentes concentraciones de dexmedetomidina como se muestra en la Tabla 1. El flujo cutáneo in vitro promedio de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 1. Como se muestra en la Figura 1, el flujo cutáneo in vitro de dexmedetomidina fue alto en las horas iniciales en el caso de la formulación al 1% (Formulación 1) en comparación con una mayor carga de fármaco (Formulaciones 2 y 3). Se encontró que las formulaciones 2 y 3 tenían cristales de dexmedetomidina en forma de aguja, por lo que el perfil de flujo es constante y no cambió con la carga del fármaco. Sin embargo, no se observaron cristales en la Formulación 1. La Formulación 1 incluye una cantidad saturada o sobresaturada de dexmedetomidina.
La formulación transdérmica de dexmedetomidina también se preparó utilizando PIB elaborado a partir de Indopol H1900 como se muestra en la Tabla 2. Los resultados de la permeación in vitro de dexmedetomidina a partir de una formulación de dexmedetomidina al 1 % preparada con 20% de PVP-CLM en adhesivo PIB/PB (Formulación 4) a través de pieles que tienen diferente permeabilidad de la piel se ilustran en la Figura 2. La Figura 2(A) muestra la cantidad acumulativa de dexmedetomidina administrada con el tiempo. La permeación in vitro de la dexmedetomidina se desvió dependiendo de la permeabilidad de la piel. La cantidad administrada de dexmedetomidina in vitro podría variar de 4 a 35 ug/cm2 a las 8 h. y 15-67 ug/cm2 a las 24 h. La Figura 2(B) muestra el flujo o derivado de la cantidad acumulativa de fármaco administrada con respecto al tiempo. La velocidad de administración de dexmedetomidina de la Formulación 2 alcanzó el máximo aproximadamente a las 5-7 h, luego se mantuvo constante durante al menos 24 h. En caso de piel muy permeable (Piel núm. 14), el flujo disminuiría debido al agotamiento. La Figura 2(C) muestra el% de fármaco que permanece en el parche con el tiempo. Como se muestra en la Figura 2(C), la utilización de la dexmedetomidina obtenida de la Formulación 4 fue del 20 al 70% después de aplicar el parche durante 24 h.
Tabla 1
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Tabla 2
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Ejemplo 2
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato no funcionalizados
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió utilizando un adhesivo de acrilato no funcionalizado. Un ejemplo de un adhesivo de acrilato no funcionalizado usado experimentalmente incluye el polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301. Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro como se describió anteriormente con dispositivos de administración transdérmica que tenían diferentes concentraciones de dexmedetomidina en Duro-Tak 87-9301 no funcional. Las formulaciones de la composición transdérmica de dexmedetomidina se muestran en la Tabla 3. El flujo promedio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 3. Como se muestra en la Figura 3, una mayor carga de dexmedetomidina proporcionó un aumento del flujo cutáneo in vitro.
Tabla 3
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Ejemplo 3
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato funcionalizados con hidroxilo (-OH)
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió usando adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo (-OH). Ejemplos de un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo utilizado experimentalmente incluyen polímeros de acrilato funcionalizados con hidroxilo, por ejemplo, Duro-Tak 87-4287, Duro-Tak 387/87-2510, Duro-Tak 387/87-2287 y Duro-Tak 387/87-2516. Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro como se describió anteriormente con dispositivos de administración transdérmica que tenían diferentes concentraciones de dexmedetomidina con diferentes adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo.
Las Tablas 4 y 5 muestran las formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina con diferentes concentraciones de dexmedetomidina en Duro-Tak 87-4287 (polímero de acrilato-acetato de vinilo) o Duro-Tak 387/87-2510 (polímero de acrilato). Los flujos promedio in vitro de dexmedetomidina se ilustran en las Figuras 4 y 5. Como se muestra en las Figuras 4 y 5, el flujo in vitro de dexmedetomidina aumentó con la carga de dexmedetomidina en la formulación.
Tabla 4
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Tabla 5
Figure imgf000021_0003
Las tablas 6 muestran las formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina que contienen dexmedetomidina al 1% en otros polímeros de acrilato funcionalizados con hidroxilo que contienen acetato de vinilo, por ejemplo, Duro-Tak 87-2287 (polímero sin reticulante añadido) y Duro-Tak 87-2516 (polímero con reticulante añadido). Los flujos promedio in vitro de dexmedetomidina se ilustran en la Figura 6. Como se muestra en la Figura 6, el flujo in vitro obtenido de Duro-Tak 387/87-2287 fue ligeramente mayor que el de Duro-Tak 387/87-2516, posiblemente como resultado de las propiedades de adhesión más altas de Duro-Tak 387/87-2287 en comparación con Duro-Tak 387/87-2516.
Tabla 6
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Ejemplo 4
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina al 1% en polímeros de acrilato no funcionalizados o funcionalizados con hidroxilo (-OH)
Otro conjunto de ejemplos de formulaciones transdérmicas de dexmedetomidina son las composiciones transdérmicas que incluyen dexmedetomidina al 1% en p/p con polímero de acrilato no funcionalizado (Duro-Tak 87-9301, Formulación 5), polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (Duro-Tak 387/87-2510, Formulación 11) y polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo (Duro-Tak 87-4287, Formulación 8). Se realizaron experimentos de flujo in vitro durante 3 días y 1 día y los resultados se muestran en la Figura 7A y 7B, respectivamente. Como se muestra tanto en la Figura 7A como 7B, el flujo in vitro de dexmedetomidina fue menor en adhesivos no funcionales en comparación con los adhesivos funcionalizados con hidroxilo con la misma carga de fármaco.
Ejemplo 5
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato funcionalizados con ácido (-COOH) o funcionalizados con ácido/hidroxilo (-COOH/OH)
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió utilizando adhesivos de acrilato funcionalizados con ácido (-COOH) o funcionalizados con ácido/hidroxilo (-COOH/OH). Ejemplos de adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) usado en este estudio es Duro-Tak 387/87-2353 (polímero de acrilato sin reticulante añadido). El adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido/hidroxilo (-COOH/OH) utilizado en este estudio es Duro-Tak 87-2979 (polímero de acrilatoacetato de vinilo con reticulante añadido). Las tablas 7 y 8 muestran las formulaciones de la composición transdérmica de dexmedetomidina con diferentes polímeros de acrilato funcionalizados con ácido (-COOH) o funcionalizados con ácido/hidroxilo (-COOH/OH). La concentración de dexmedetomidina en las formulaciones se seleccionó basándose en la solubilidad de la dexmedetomidina en cada adhesivo. Se encontró que la solubilidad de la dexmedetomidina en Duro-Tak 387/87-2353 era aproximadamente del 10-15%, mientras que se encontró que en Duro-Tak 87-2979 era menor del 2%. La solubilidad del fármaco en adhesivos de acrilato funcionalizados con ácido fue mayor que la de los adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo o no funcionalizados.
El estudio de flujo cutáneo in vitro se realizó como se describe anteriormente. Los flujos promedio in vitro de dexmedetomidina se ilustran en las Figuras 8 y 9.
Tabla 7
Figure imgf000022_0002
Tabla 8
Figure imgf000022_0003
Ejemplo 6
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros PIB/PB que contienen PVP-CLM y Duro-Tak 387/87-2353
Otro ejemplo de formulación de composición transdérmica de dexmedetomidina se muestra en la Tabla 9. Con el fin de aumentar la solubilidad del fármaco en el adhesivo PIB/PB (por ejemplo, Indopo1H-1900), se usaron PVP-CLM y polímero de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) (Duro-Tak 387/87-2353). Las formulaciones 18 a 21 se prepararon con diferentes cargas de Duro-Tak 387/87-2353.
Como se representa en la Figura 10, las formulaciones que contienen polímero de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) (Duro-Tak 387/87-2353), las formulaciones 19, 20 y 21, parecen tener un flujo inicial más bajo en comparación con las formulaciones sin Duro-Tak 2353 (formulación 18). El flujo in vitro de dexmedetomidina no cambió con el 3% y el 6% de adhesivo funcionalizado con ácido, sin embargo, al 9% de adhesivo funcionalizado con ácido, se observa una ligera disminución en el flujo in vitro.
Tabla 9
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Ejemplo 7
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros PIB/PB que contienen PVP-CLM y ácido levulínico
Otro ejemplo de formulación de composición transdérmica de dexmedetomidina se muestra en la Tabla 10. Para aumentar la solubilidad del fármaco en el adhesivo PIB/PB (por ejemplo, Indopo1H-1900) en presencia de PVP-CLM al 20%, se utilizaron varias concentraciones de un ácido para probar el aumento de la solubilidad de la dexmedetomidina. Las formulaciones 22 a 25 se prepararon con diferentes cargas de ácido levulínico.
Tabla 10
Figure imgf000023_0002
Como se representa en la Figura 11, el flujo in vitro de dexmedetomidina se redujo dramáticamente cuando la formulación incluía un 6,9% de ácido levulínico. Sin embargo, a una concentración de ácido levulínico al 1,75%, el flujo in vitro fue comparable a concentraciones más bajas de ácido levulínico (es decir, 0,6% y 0,9%). El flujo inicial obtenido de las formulaciones que contienen ácido levulínico (Formulaciones 22, 23, 24 y 25) fue menor que el de la formulación sin ácido levulínico (Formulación 18). Sin embargo, después de 24 horas, el flujo obtenido de las formulaciones que contienen ácido levulínico (Formulaciones 22, 23, 24 y 25) parece ser más alto que el de la formulación sin ácido levulínico (Formulación 17). Se observaron cristales de dexmedetomidina a concentraciones de ácido levulínico de 1,75% e inferiores.
Ejemplo 8
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros PIB/PB que contienen PVP-CLM y lactato de laurilo o monolaurato de propilenglicol
En las Tablas 11 y 12 se muestra otro ejemplo de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina. La dexmedetomidina tiene una solubilidad del 5 al 10% en lactato de laurilo y monolaurato de propilenglicol. Tanto el lactato de laurilo como el monolaurato de propilenglicol aumentan la solubilidad de la dexmedetomidina en el adhesivo PIB/PB en las formulaciones en cuestión. Los perfiles de flujo in vitro de las formulaciones 26 a 28 se muestran en la Figura 12. Los perfiles de flujo in vitro de las formulaciones 29 a 31 se muestran en la Figura 13. Se encontró que las formulaciones 26 a 31 tenían cristales de dexmedetomidina en forma de aguja.
Tabla 11
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Tabla 12
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Ejemplo 9
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros Duro-Tak 387/87-2287 que contienen ácido levulínico, PVP K90 o Duro-Tak 387/87-2353
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluye composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1% en p/p con un solubilizante para mejorar la estabilidad física de la composición. En estas formulaciones, se emplearon ácido levulínico, PVP K90 y Duro-Tak 87-2353. Las composiciones de formulación se muestran en las Tablas 13, 14 y 15. Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1% con ácido levulínico al 0,3% y al 0,6% se muestran en la Figura 14(A). Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1% con PVP K90 al 5% y al 10% se muestran en la Figura 14(B). Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1% con Duro-Tak 387/87-2353 al 2% o al 3% se muestran en la Figura 14(C). A partir de los perfiles de flujo in vitro, el ácido levulínico mejoró la permeabilidad después de la aplicación durante 15 h, PVP K90 retrasó el flujo transdérmico de dexmedetomidina mientras que Duro-Tak 2353 redujo ligeramente el flujo transdérmico.
Tabla 13
Figure imgf000025_0001
Tabla 14
Figure imgf000025_0002
Tabla 15
Figure imgf000025_0003
Ejemplo 10
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros Duro-Tak 87­ 9301 que contienen ácido levulínico, ácido oleico o Duro-Tak 387/87-2353
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluyen composiciones transdérmicas que tienen 3% en p/p de dexmedetomidina y polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 en combinación con 3,3% de ácido levulínico, 5% de ácido oleico o 15% de Duro-Tak 387/87-2353. Las composiciones de la formulación se muestran en la Tabla 16. Los perfiles de flujo in vitro para estas formulaciones (Formulaciones 38, 39 y 40), comparados con dexmedetomidina al 3% en el polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 sin aditivo (Formulación 7) se ilustran en la Figura 15. Las composiciones que tenían solo un 3% de dexmedetomidina y el polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 estaban sobresaturadas. El ácido levulínico y el ácido oleico se utilizaron como un solubilizante y potenciador de la permeación y aumentaron el flujo al comienzo del flujo in vitro, pero disminuyeron con el tiempo. Al igual que con las composiciones de dexmedetomidina al 1%, Duro-Tak 87­ 2353 redujo el flujo.
Tabla 16
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Ejemplo 11
Permeación in vitro de dexmedetomidina obtenida a partir de dexmedetomidina al 1%, 2%, 3% y 4% en la mezcla de adhesivos (15% de Duro-Tak 2353 en Duro-Tak 2287)
Las formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina que contienen la mezcla de polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (por ejemplo, Duro-Tak 87-2287) y polímero de acrilato funcionalizado con ácido (por ejemplo, Duro-Tak 87-2353) se resumen en la Tabla 17. Las formulaciones 41 a 44 se prepararon con diferentes cargas de dexmedetomidina.
Tabla 17
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Como se representa en la Figura 16, el flujo in vitro de dexmedetomidina aumentó con el porcentaje creciente de carga de dexmedetomidina.
Ejemplo 12
Permeación in vitro de dexmedetomidina obtenida a partir de formulaciones de dexmedetomidina que contienen ácido oleico
Otro ejemplo de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina se resume en la Tabla 18. Para aumentar la solubilidad de la dexmedetomidina en el polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (por ejemplo, Duro-Tak 87-2287), se utilizó ácido oleico. Las formulaciones 45 a 47 se prepararon con diferentes cargas de ácido oleico y dexmedetomidina.
Tabla 18
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Como se representa en la Figura 17, la dexmedetomidina en las formulaciones que contienen ácido oleico tiene un flujo más alto que una composición de dexmedetomidina (por ejemplo, Formulación 43) que no contiene ácido oleico. El ácido oleico mejoró la permeación de la dexmedetomidina a través de la piel. Un aumento de ácido oleico del 5% al 7% (por ejemplo, la Formulación 46) no mostró un efecto de mejora en comparación con la formulación que contenía un 5% de ácido oleico (por ejemplo, la Formulación 45). Esto puede ser el resultado de la contribución del ácido oleico en el aumento en la solubilidad de la dexmedetomidina en la composición. Una comparación de la Formulación 45 y la Formulación 47 muestra que el flujo in vitro aumenta al aumentar el porcentaje de carga de fármaco.
Ejemplo 13
Permeación in vitro de dexmedetomidina obtenida a partir de formulaciones de dexmedetomidina que contienen ácido levulínico
También se prepararon formulaciones transdérmicas de dexmedetomidina con ácido levulínico. La composición se muestra en la Tabla 19.
Tabla 19
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Como se muestra en la Figura 18, el flujo in vitro de dexmedetomidina en formulaciones que contienen ácido levulínico (Formulaciones 48 y 49) aumentó con el porcentaje de carga de dexmedetomidina. El efecto potenciador del ácido levulínico en la permeación de la dexmedetomidina a través de la piel fue mayor que el del ácido oleico.
Los resultados del porcentaje de penetración in vitro de dexmedetomidina en las formulaciones 43, 45 y 48 en relación con la cantidad de dexmedetomidina en el parche se resumen en la Tabla 20. Las formulaciones 45 y 48, que contienen ácido levulínico y ácido oleico, demuestran una mejora sustancial en permeación de dexmedetomidina en condiciones in vitro.
Tabla 20
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001
La solubilidad de la dexmedetomidina en el polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo fue menor que 1 %. Para aumentar la dexmedetomidina, se usaron un polímero de acrilato funcionalizado con ácido (por ejemplo, Duro-Tak 2353), ácido oleico y ácido levulínico. La solubilidad de la dexmedetomidina en Duro-Tak 2353, ácido oleico y ácido levulínico fue de aproximadamente 10-15%, 40% y 60% respectivamente. La cantidad de ácido añadido en la formulación se ajustó de acuerdo con la solubilidad de cada componente en la formulación.
Después de la preparación, se examinó la presencia de cristales usando un microscopio. Los resultados obtenidos de este examen microscópico indicaron que todas las formulaciones (Formulaciones 41 a 48) no contenían cristales.
Ejemplo 14
Flujo in vitro obtenido a partir de diferentes soportes
Los adhesivos sensibles a la presión usados en este ejemplo son adhesivos de poliisobutileno/polibuteno (PIB/PB). Los adhesivos PIB/PB son mezclas de PIB de alto peso molecular (5% de Oppanol B100), PIB de bajo peso molecular (25% de Oppanol B12) y un agente de pegajosidad de polibuteno, por ejemplo, Indopo1H1900 o Panalane H-300e (20%), en un disolvente orgánico, por ejemplo, heptano (50%). La combinación se mezcló durante aproximadamente 3 días, hasta que la mezcla fue homogénea. En la Tabla 21 se muestran ejemplos de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina. La misma formulación se revistió en el revestimiento antiadherente pero se laminó con tres materiales de soporte diferentes: el soporte 1 tiene un valor MVTR (g/m2/24 h) alrededor de 10, el soporte 2 tiene un valor MVTR alrededor de 50 (g/m2/24 h), y el soporte 3 tiene un valor MVTR de alrededor de 150 (g/m2/24 h).
El flujo cutáneo promedio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 19. Como se representa en la Figura 19, el flujo cutáneo in vitro de dexmedetomidina fue similar para el soporte 1 y 2. Pero es significativamente menor con el soporte 3.
Tabla 21
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Ejemplo 15
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones con lactato de laurilo como potenciador
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluye composiciones transdérmicas que tienen 2-4% en p/p de dexmedetomidina con un potenciador para mejorar la permeabilidad de la piel. En estas formulaciones, se emplearon lactato de laurilo (LL) y Duro-Tak 87-2287. Las composiciones de la formulación se muestran en la Tabla 22. Perfiles de flujo in vitro para las composiciones transdérmicas. Las figuras 20 y 21 muestran el flujo en dos muestras de piel diferentes. A partir de los perfiles de flujo in vitro, LL muestra su efecto de mejora de la permeabilidad de la piel. El flujo también es proporcional a la carga de API.
Tabla 22
Figure imgf000028_0003
El perfil de flujo de todas las formulaciones (Formulaciones 41 a 48) mostró una clara tendencia creciente en el flujo con el tiempo durante las primeras 24 horas (Figuras 16 a 18). A esto le sigue una disminución gradual en el flujo con el tiempo. Como tal, el aumento en el flujo durante las primeras 24 horas puede, en ciertos casos, ser útil para lograr una rápida concentración terapéutica inicial más alta en el cuerpo. Cuando hay una disminución en el flujo con el tiempo, la disminución en el flujo podría deberse a la cristalización del fármaco en el adhesivo inducida por el agua absorbida en el parche.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo de administración transdérmica que consiste en:
una matriz de una sola capa que comprende una composición de dexmedetomidina,
en donde la composición de dexmedetomidina consiste en:
dexmedetomidina;
un potenciador de la solubilidad; y
un adhesivo de acrilato sensible a la presión con grupos funcionales hidroxilo colgantes; y
una capa de soporte,
en el que la composición de dexmedetomidina se formula para administrar pasivamente una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina a un sujeto.
2. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que la matriz de una sola capa está formulada para administrar dexmedetomidina a un sujeto durante 6 horas o más.
3. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que la matriz de una sola capa está formulada para administrar dexmedetomidina a un sujeto durante 1 día o más.
4. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que la matriz de una sola capa está formulada para administrar dexmedetomidina a un sujeto durante 7 días o más.
5. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que la cantidad de dexmedetomidina en la composición es del 20% en p/p o menos.
6. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que la cantidad de dexmedetomidina en la composición es del 10% en p/p o menos.
7. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que la composición de dexmedetomidina comprende una cantidad saturada de dexmedetomidina.
8. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que la composición de dexmedetomidina comprende una cantidad sobresaturada de dexmedetomidina.
9. Uso de una composición de dexmedetomidina para la fabricación de un dispositivo de administración transdérmica para un sujeto no sedado, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Un kit que comprende dos o más dispositivos de administración transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. El dispositivo de administración transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el potenciador de la solubilidad es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en lactato de laurilo, monolaurato de propilenglicol, ácido linólico, ácido oleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido esteárico, N-lauroil sarcosina, ácido L-piroglutámico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido sebácico y ácido ciclopentano carboxílico.
12. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 11, en el que el potenciador de la solubilidad es lactato de laurilo.
13. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 11, en el que el potenciador de la solubilidad es ácido levulínico.
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