ES2856829T3 - Derivados de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona, procedimiento de producción y uso los mismos - Google Patents
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Abstract
Derivado 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona, donde el derivado 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona se selecciona del grupo que consiste en los compuestos con las fórmulas (40) y (43) a (49) y (115) a (117): **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona, procedimiento de producción y uso los mismos
La presente invención se refiere a la preparación y el uso de derivados de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona.
La penetración activa o pasiva, la adherencia y la multiplicación de agentes patógenos en un huésped se denomina infección. Las fuentes de partículas infecciosas se encuentran en todas partes. Por ejemplo, el cuerpo humano está colonizado por un gran número de microorganismos, que generalmente se mantienen bajo control mediante un metabolismo normal y un sistema inmunitario intacto. Sin embargo, si, por ejemplo, el sistema inmunitario está debilitado, los agentes patógenos pueden aumentar con intensidad y, según el tipo de patógeno, dar lugar a diferentes síntomas de enfermedad. La medicina dispone de antídotos específicos para muchas enfermedades relacionadas con los patógenos, por ejemplo, antibióticos contra las bacterias o antimicóticos contra los hongos o virustáticos contra los virus. Sin embargo, el uso de estos antídotos se asocia cada vez más con la aparición de patógenos resistentes, algunos de los cuales son resistentes simultáneamente a varios antídotos. La aparición de estos patógenos resistentes o multirresistentes, dificulta cada vez más el tratamiento terapéutico de las enfermedades infecciosas. La consecuencia clínica de la resistencia se manifiesta por un fracaso del tratamiento, especialmente en pacientes inmunodeprimidos.
Los nuevos puntos de partida para combatir los patógenos resistentes o multirresistentes son, por lo tanto, la búsqueda de nuevos antídotos, por ejemplo, antibióticos o antomicóticos y, por otro lado, la búsqueda de posibilidades alternativas de inactivación.
La inactivación fotodinámica de los microorganismos ha demostrado ser un procedimiento alternativo. Dos procesos fotooxidativos diferentes desempeñan un papel decisivo en la inactivación fotodinámica de los microorganismos. Un requisito previo para que tenga lugar la inactivación fotooxidativa es, por un lado, la presencia de una cantidad suficiente de oxígeno y, por otro lado, la localización de un llamado fotosensibilizador, que es excitado por la luz de una longitud de onda correspondiente. El fotosensibilizador excitado puede causar la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), por lo que se pueden formar radicales, por ejemplo, aniones superóxido, peróxido de hidrógeno o radicales hidroxilo, y/o, por otro lado, oxígeno molecular excitado, por ejemplo oxígeno singlete.
En ambas reacciones se centran en la fotooxidación de biomoléculas específicas, que tiene lugar en las proximidades de la especie reactiva de oxígeno (ROS). En particular, se produce la oxidación de lípidos y proteínas, que se generan, por ejemplo, como componentes de la membrana celular de los microorganismos. La destrucción de la membrana celular lleva, a su vez, a la inactivación de los microorganismos en cuestión.
Se supone un proceso de eliminación similar para los virus y los hongos.
Por ejemplo, el oxígeno singlete ataca todas las moléculas. Sin embargo, los ácidos grasos insaturados de las membranas de las bacterias son particularmente susceptibles de sufrir daños; las células endógenas sanas tienen una defensa celular contra los ataques de los radicales libres, las llamadas catalasas o superóxido dismutasas. Por lo tanto, las células endógenas sanas pueden contrarrestar el daño causado por las especies reactivas de oxígeno (ROS), por ejemplo, los radicales o el oxígeno singlete.
Del estado actual de la técnica se conocen numerosos fotosensibilizadores, por ejemplo, del grupo de las porfirinas y sus derivados o ftalocianinas y sus derivados o fullerenos y sus derivados o derivados de la estructura del fenotiazinio, como el azul de metileno o el azul de toluidina, o representantes de la serie del fenoxazinio, como el azul del Nilo. La fotodinámica del azul de metileno o el azul de toluidina contra las bacterias, por ejemplo, ya se utiliza en odontología. Los fotosensibilizadores conocidos del estado de la técnica son en su mayoría sustancias con una estructura molecular relativamente compleja y, por lo tanto, con procesos de fabricación costosos.
La literatura no relacionada con patentes Svoboda et al. (Chem.Eur.J. 2008,14, páginas 1854 - 1864) describe la influencia de la tiourea en la fotooxidación del alcohol bencílico por la flavina y varios derivados de la flavina, incluyendo el compuesto de la fórmula (20):
Sin embargo, en Svoboda et al. no se describe ningún efecto de los derivados de flavina investigados en la viabilidad de los microorganismos.
El documento WO 03/057253 A1 describe los procedimientos para la inactivación de patógenos mejorada con oxígeno.
También se sabe que los derivados de 10-metil-10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona, la riboflavina y la tetraacetilriboflavina tienen altos rendimientos de oxígeno singlete, pero tienen una baja afinidad por los microorganismos. También se sabe que el oxígeno singlete solo puede difundirse a una pequeña distancia antes de que reaccione o se degrade. Por lo tanto, la inactivación de microorganismos por derivados de 10-metil-10H-benzo[g]pteridina-2, 4-diona, riboflavina y tetraacetilriboflavina es insuficiente.
Además, de los documentos WO 2010/019208 A1 y WO 2011/008247 A1 se conocen numerosos derivados de la flavina, la roseoflavina y la riboflavina que pueden unir riboswitches al mononucleótido de flavina (FMN). Los riboswiches son elementos del ARN en regiones no traducidas del ARNm de procariotas, hongos y plantas, que se unen a metabolitos de bajo peso molecular, por ejemplo el FMN, y que posteriormente regulan la expresión génica. Por ejemplo, después de la unión del FMN a los riboswiches de FMN de los procariotas, se reprime la expresión de las enzimas responsables de la biosíntesis de riboflavina y FMN, por lo que la biosíntesis de riboflavina y FMN se detiene. La riboflavina juega un papel central en el metabolismo, ya que sirve como precursor de las coenzimas de flavina.
Por lo tanto, la supresión de la biosíntesis de riboflavina y FMN conduce a una reducción de la capacidad de supervivencia.
Sin embargo, esta forma de combatir los microorganismos patógenos también puede dar luar a la aparición de resistencias, que puede surgir, por ejemplo, a través de mutaciones de los correspondientes elementos del ARN.
El objetivo de la presente invención es, por tanto, proporcionar nuevos fotosensibilizadores que inactiven los microorganismos de modo más eficiente.
El objetivo de la presente invención se resuelve proporcionando un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la reivindicación 1.
El objetivo de la presente invención también se resuelve mediante la preparación de un compuesto según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 2 como fotosensibilizador para la inactivación fotodinámica de microorganismos en la terapia fotodinámica.
El objetivo de la presente invención también se resuelve proporcionando un uso no médico según una de las reivindicaciones 5 a 8.
El compuesto de la presente invención según la reivindicación 1 es un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona o flavina, que también se denomina de esa forma en lo sucesivo.
Como contraión, se puede usar cualquier anión adecuado para al menos un átomo de nitrógeno cargado positivamente, preferentemente cuaternario. Preferentemente, los aniones se usan como contraión para el átomo de nitrógeno cuaternario cargado positivamente para proporcionar una sal farmacológicamente aceptable.
En una realización preferida de la presente invención, los átomos de nitrógeno cargados positivamente, preferentemente cuaternarios, presentan como contraión fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato, tosilato, mesilato, formiato, acetato, oxalato, benzoato, citrato y/o mezclas de los mismos.
Otras realizaciones preferidas de la presente invención se describen en las reivindicaciones dependientes.
Según la invención, un «fotosensibilizador» se define como un compuesto que absorbe la radiación electromagnética, preferentemente luz visible, luz ultravioleta y/o luz infrarroja, y a continuación genera especies reactivas de oxígeno (ROS), preferentemente radicales libres y/u oxígeno singlete, a partir del oxígeno triplete.
Según la invención, se entiende por «terapia fotodinámica» la inactivación fotodinámica, inducida por luz, de células o microorganismos.
Según la invención, se entiende por «inactivación» la reducción de la viabilidad o la destrucción de un microorganismo, preferentemente su destrucción. La inactivación inducida por luz se puede determinar, por ejemplo, reduciendo el número de microorganismos después de la irradiación de una cantidad inicial definida de estos microorganismos en presencia de al menos un compuesto de la presente invención y según la reivindicación 1.
Según la invención, por reducción de la viabilidad se entiende que el número de microorganismos se reduce en al menos un 99,0%, preferentemente en al menos un 99,9%, más preferentemente en al menos un 99,99 más preferentemente en al menos un 99,999%, aún más preferentemente en al menos un 99,9999%. De manera muy preferente, el número de microorganismos se reducirá en más del 99,9 al 100%, preferentemente en más del 99,99 al 100%.
Se dará preferencia a la reducción del número de microorganismos según Boyce, J.M. y Pittet, D. («Guidelines for hand hygiene in health settings. Recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HIPAC/SHEA/APIC/IDSA Hand Hygiene Task Force», Am.J.Infect.Control 30 (8), 2002, páginas 1 a 46) indicado como factor de reducción log10.
Según la invención, se entiende por «factor de reducción log10» la diferencia entre el logaritmo ecádico del número de microorganismos antes y el logaritmo decádico del número de microorganismos después de la irradiación de estos microorganismos con radiación electromagnética en presencia de al menos un compuesto de la presente invención según la reivindicación 1.
Los métodos adecuados para determinar el factor de reducción log10 se describen, por ejemplo, en la norma DIN EN 14885: 2007-01 «Chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika - Anwendung Europaischer Normen für chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika» (Desinfectantes y antisépticos químicos - Aplicación de las normas europeas para antisépticos y desinfectantes químicos)** o en Rabenau, H.F. y Schwebke, I. («Leitlinie der Deutschen Vereinigung zur Bekampfung der Viruskrankheiten (DVV) e.V. und des Robert Koch- Instituts (RKI) zur Prüfung von chemischen Desinfektionsmitteln auf Wirksamkeit gegen Viren in der Humanmedizin» (Directriz de la asociación alemana para el control de enfermedades virales (DVV) e.V. y del Instituto Robert Koch (RKI) para comprobar la eficacia de los desinfectantes químicos contra virus en la medicina humana)**, Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitschutz 51(8), (2008), páginas 937 - 945).
El factor de reducción log10 después de la irradiación de microorganismos con radiación electromagnética en presencia de al menos un compuesto de la presente invención según la reivindicación 1 es preferentemente al menos 2 log10, preferentemente al menos 3 log10, más preferentemente al menos 4 log10, más preferentemente al menos 4,5 log10, más preferentemente al menos 5 log10, más preferentemente al menos 6 log10, más preferentemente al menos 7 log10, aún más preferentemente al menos 7,5 logm
Por ejemplo, una reducción del número de microorganismos después de la irradicación de estos microorganismos con radiación electromagnética en presencia de al menos un compuesto de la presente invención según la reivindicación 1 en 2 potencias de diez, basado en la cantidad inicial de estos microorganismos, significa un factor de reducción logarítmica de 2 log10.
Más preferentemente, el número de microorganismos después de la irradiación de estos microorganismos con radiación electromagnética en presencia de al menos un compuesto de la presente invención según la reivindicación 1 está reducido en al menos 1 potencia de diez, más preferentemente en al menos 2 potencias de diez, preferentemente en al menos 4 potencias de diez, más preferentemente en al menos 5 potencias de diez, más preferentemente en al menos 6 potencias de diez, aún más preferentemente en al menos 7 potencias de diez, en cada caso basado en la cantidad inicial de estos microorganismos.
En el sentido de la invención, se entiende por «microorganismos» en particular virus, arqueas, microorganismos procariotas tales como bacterias y esporas bacterianas, y microorganismos eucariotas tales como hongos, protozoos, esporas fúngicas y algas unicelulares. Los microorganismos pueden aparecer como organismos unicelulares o multicelulares, por ejemplo, como un micelio fúngico. Los centros de quiralidad pueden estar en la configuración R o S, a menos que se especifique lo contrario.
La invención se refiere tanto a compuestos ópticamente puros como a mezclas de estereoisómeros, tales como las mezclas de enantiómeros y mezclas de diasterómeros, en cualquier proporción.
La invención también se refiere preferentemente a mesómeros y/o tautómeros del compuesto según la reivindicación 1, tanto los compuestos puros como las mezclas de isómeros en cualquier proporción.
El derivado 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de la presente invención según la reivindicación 1, se selecciona del grupo que consiste en los compuestos con las fórmulas (40) y (43) a (49) y (115) a (117):
Cuando se usan diferentes grupos protectores de amino PG en una síntesis, surge la posibilidad de la estrategia de grupo protector ortogonal, mediante la cual se pueden liberar diferentes funciones amino de una molécula de manera selectiva una tras otra y llevadas a la reacción.
Los métodos adecuados para eliminar el grupo protector de amino PG son conocidos por el estado actual de la técnica. Por ejemplo, el benciloxicarbonilo (Cbz) puede eliminarse de nuevo mediante hidrogenación catalítica con escisión hidrogenolítica del enlace heteroátomo de bencilo, seguida de descarboxilación del ácido carbámico inestable así formado o tratamiento con ácidos. El di-terc-butiloxicarbonilo (Boc) se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis ácida.
El aliloxicarbonilo (Alloc) se puede escindir, por ejemplo, mediante la acción de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y un nucleófilo.
Los microorganismos unicelulares o multicelulares pueden ser el desencadenante de enfermedades infecciosas. El número de patógenos puede reducirse y/o el patógeno puede inactivarse aplicando al menos un antídoto específico contra el patógeno, por ejemplo, un antibiótico, un antimicótico o un virustático. La aplicación de un antídoto específico para un patógeno puede ser sistémica y/o tópica.
Durante la aplicación sistémica, el antídoto específico para el patógeno se transfiere a la sangre y/o al sistema linfático del cuerpo a tratar y a continuación se distribuye por todo el cuerpo. La captación sistémica del antídoto específico para el patógeno puede dar lugar a la degradación del antídoto y/o a efectos secundarios, por ejemplo, mediante la transformación bioquímica (metabolismo) del antídoto.
En la aplicación tópica del antídoto específico para el patógeno, el antídoto se aplica cuando se pretende que tenga un efecto terapéutico, por ejemplo, en una zona de la piel infectada, mientras que la piel sana no se ve afectada. De este modo, los efectos secundarios sistémicos pueden evitarse en gran medida.
Las infecciones superficiales de la piel o los tejidos blandos no tienen por qué tratarse con una aplicación sistémica de un antídoto específico para el patógeno, ya que el antídoto puede aplicarse directamente a la zona de la piel infectada.
Los antídotos específicos para los patógenos conocidos hasta la fecha muestran fuertes efectos secundarios e interacciones en aplicaciones tanto sistémicas como tópicas Además, también se puede desarrollar resistencia en
aplicaciones tópicas debido a la falta de confianza en la toma del medicamento (cumplimiento terapéutico) por parte del paciente, especialmente cuando se usan antibióticos.
Una alternativa es la inactivación fotodinámica de los microorganismos, en la que se desconoce la resistencia a la inactivación fotodinámica. Independientemente del tipo de microorganismos a controlar y de las enfermedades infecciosas asociadas, el número de patógenos se reduce y/o los patógenos se destruyen. Por ejemplo, se pueden combatir las mezclas de diferentes microorganismos, como hongos y bacterias o diferentes cepas bacterianas.
Un compuesto de la presente la invención utilizado como fotosensibilizador para la inactivación fotodinámica no médica de microorganismos es un compuesto según la reivindicación 1.
En otra realización preferida de la presente invención, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la reivindicación 1 o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo como fotosensibilizador para la inactivación fotodinámica de microorganismos en terapia fotodinámica.
En otra realización preferida de la presente invención, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de la fórmula (40) y (43) hasta (49) y (115) a (117) o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo como fotosensibilizador para la inactivación fotodinámica de microorganismos en terapia fotodinámica:
En una realización preferida de la presente invención, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la reivindicación 1 o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo como fotosensibilizador para la inactivación fotodinámica de microorganismos durante la terapia fotodinámica.
El derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona para uso según la invención presente un alto rendimiento de oxígeno singlete después de la irradiación con radiación electromagnética de longitud de onda y densidad de energía adecuadas.
La radiación electromagnética se encuentra preferentemente en el rango espectral visible, ultravioleta y/o infrarrojo. Además, la radiación electromagnética tiene preferentemente una longitud de onda en un rango de 280 a 1000 nm, más preferentemente de 380 a 1000 nm.
La radiación electromagnética exhibe más preferentemente una densidad de energía de un rango de 1 pW/cm2 a 1 MW/cm2, preferentemente de 1 mW/cirP a 1 kW/cirP.
El tiempo de irradiación puede variar según el tipo de microorganismos y/o la gravedad de la infección. Preferentemente, el tiempo de irradiación está en un rango de 1 ps a 1 h, más preferentemente de 1 ms a 1000 s.
Preferentemente, la radiación electromagnética es generada por una fuente de radiación seleccionada del grupo que consiste en el sol y las fuentes de radiación artificiales, como lámpara UV, lámpara IR, lámpara fluorescente, diodo emisor de luz, láser o luz química.
Además, los inventores han descubierto sorprendentemente que derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de la presente invención o las sales y/o complejos farmacológicamente aceptables tiene preferentemente una alta afinidad por los microorganismos.
Debido a su afinidad, el derivado 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de la presente invención según la reivindicación 1 puede unirse eficazmente a los microorganismos y producir localmente suficiente oxígeno singlete para inactivar, preferentemente destruir, los microorganismos.
Cuando se utiliza como fotosensibilizador, al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de la presente se une a microorganismos. Después de la irradiación con radiación electromagnética de longitud de onda y densidad de energía adecuadas, los microorganismos son inactivados, preferentemente destruidos, por las especies reactivas de oxígeno (ROS) que se han formado, preferentemente radicales de oxígeno y/o oxígeno singlete.
Por ejemplo, la unión de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo a microorganismos permite igualmente la tinción o localización de microorganismos. De esta manera, también se puede seguir preferentemente el curso de la inactivación de microorganismos o la descolonización.
Según la invención, el término «descolonización» significa la eliminación, preferentemente eliminación completa, de microorganismos.
En otra realización preferida, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridin-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en la inactivación de microorganismos unicelulares o multicelulares seleccionados del grupo que comprende virus, arqueas, bacterias, esporas bacterianas, hongos, por ejemplo hongos miceliales y levaduras, esporas de hongos, protozoos, algas y parásitos transmitidos por la sangre.
Se pueden tratar preferentemente las superficies corporales, por ejemplo, la piel o las membranas mucosas, de los seres humanos y los animales, preferentemente mamíferos. En esta realización preferida, al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable, preferentemente en una preparación farmacéutica, se usa en la desinfección y/o descolonización de la piel o superficies de tejidos blandos, preferentemente manteniendo la integridad de la piel.
En otra realización preferida, al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridin-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo está presente en una preparación farmacéutica para aplicación tópica, preferentemente nasal, oral, anal, vaginal o dérmica.
Por aplicación tópica también se entiende la aplicación en o dentro del oído, preferentemente en el oído externo. El oído externo incluye el cartílago de la oreja, el pabellón auricular, el lóbulo de la oreja y el conducto auricular externo o también el conducto auricular y la parte exterior del tímpano.
En otra realización preferida, al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo se usa en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad infecciosa de la piel, preferentemente viral, bacteriana y/o o micótica, que se selecciona preferentemente del grupo
que consiste en síndrome de piel escaldada estafilocócica, impétigo, absceso cutáneo, forúnculo, ántrax, flemón, celulitis, linfadenitis aguda, quiste pilonidal, pioderma, dermatitis purulenta, dermatitis séptica, dermatitis supurativa, eristrasma, erisipela, acné vulgar o infección por hongos.
En otra realización preferida, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridin-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en la curación de las heridas, por ejemplo, en los trastornos de la curación después de las intervenciones quirúrgicas.
Preferentemente se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptables del mismo o una preparación farmacéutica que contenga al menos un derivado 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptables del mismo para la desinfección y/o reducción del recuento de gérmenes en heridas infectadas.
En otra realización preferida, al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o un complejo farmacológicamente aceptables del mismo en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades infecciosas, preferentemente virales, bacterianas y/o micóticas del oído, de las vías respiratorias superiores, la cavidad bucal, la faringe, la laringe, las vías respiratorias inferiores y/o el esófago.
Por ejemplo, el predominio de microorganismos patógenos es la principal causa de infecciones en la cavidad bucal. El problema radica en que los microorganismos se organizan sinérgicamente en biopelículas extremadamente complejas. Estas biopelículas, por ejemplo la placa o la placa dental, comprenden múltiples capas de estructura compleja y contienen proteínas, hidratos de carbono, fosfatos y microorganismos. La placa dental se produce especialmente donde las superficies de los dientes no pueden mantenerse libres de placa mediante una limpieza natural o artificial. Esta circunstancia dificulta el acceso a los microorganismos integrados en el biopelícula.
Las terapias convencionales, como los antibióticos y las soluciones de enjuague o la limpieza dental mecánica, solo pueden utilizarse de manera limitada, ya que o bien no afectan directamente a las bacterias, por ejemplo al limpiar los dientes, son difíciles de dosificar y aplicar, por ejemplo en el caso de los antibióticos y las soluciones de enjuague, o bien no se puede justificar su uso general debido a los efectos secundarios negativos.
En una realización preferida, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo como fotosensibilizador en la inactivación fotodinámica de microorganismos en la cavidad bucal.
En otra realización preferida, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en el tratamiento y/o profilaxis de una infección, preferentemente viral, bacteriana y/o micótica, enfermedad del tejido dental, preferentemente placa, caries o pulpitis, y/o infección, preferentemente viral, bacteriana y/o micótica, enfermedad del aparato periodontal, preferentemente gingivitis, periodontitis, endodontitis o periimplantitis.
En otra realización preferida, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridin-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en la inactivación de microorganismos unicelulares o una preparación farmacéutica que contenga al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridin-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptables del mismo utilizadas en la limpieza no médica de aparatos de ortodoncia.
En otra realización preferida, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridin-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo o una preparación farmacéutica que contenga al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridin-2,4-diona de la presente invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo para la descolonización nasal de microorganismos.
Por ejemplo, las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM) tienen una persistencia de varios meses en la colonización nasal, así como una gran resistencia al medio ambiente. Por lo tanto, la descolonización nasal, es decir, la eliminación de los microorganismos, suele reducir también la colonización en otras partes del cuerpo.
Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la reivindicación 1 o una sal y/o un complejo farmacológicamente aceptable del mismo.
Preferentemente, la composición farmacéutica se prepara mezclando al menos un compuesto según la reivindicación 1 o una sal y/o éster y/o complejo farmacológicamente aceptable con uno o más excipientes fisiológicamente aceptables y llevándolo a una forma farmacéutica adecuada.
Una forma farmacéutica adecuada de la composición farmacéutica de la presente invención se selecciona preferentemente del grupo que consiste en pomada, crema, gel, loción, mezcla de agitación, solución, por ejemplo en
forma de gotas o espray, polvo, microcápsulas y ungüento.
La composición farmacéutica de la presente invención puede aplicarse de forma tópica, preferentemente por vía nasal, oral, anal, vaginal o dérmica.
Los excipientes fisiológicamente aceptables son los habituales de la industria farmacéutica: agentes de carga y diluyentes, disolventes, emulsionantes, lubricantes, correctores del sabor, colorantes y/o sustancias tampón, líquidos o sólidos.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica contiene una cantidad eficaz de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo, siendo la cantidad eficaz de 0,01 pg a 1000 pg por gramo de composición, preferentemente de 0,1 pg a 500 pg por gramo de composición.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica comprende al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de la invención según la reivindicación 1 o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo y al menos un componente farmacéuticamente activo adicional.
Preferentemente, se selecciona al menos otro ingrediente farmacéutico activo del grupo que consiste en antibióticos, antimicóticos, virustáticos, antihistamínicos, simpaticomiméticos, antihemorrágicos, emolientes y agentes protectores cutáneos, analgésicos, desinfectantes, sueros inmunes e inmunoglobulinas, sustancias antiparasitarias, insecticidas, repelentes y corticoesteroides.
En otra realización preferida, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo o una preparación farmacéutica que contenga al menos un derivado 10H-benzo[g]pteridina-2,4 según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo para su aplicación por el propio usuario y, opcionalmente, se irradian posteriormente con una fuente de radiación adecuada que genere una radiación electromagnética de longitud de onda y densidad de energía apropiadas.
En otra realización preferida, se utiliza al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo o una preparación que contenga al menos derivado 10H-benzo[g]pteridina-2 según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo utilizado en la inactivación no médica de microorganismos en productos sanguíneos médicos.
En una realización preferida, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en la inactivación no médica de microorganismos en superficies de cualquier tipo. Más preferentemente se usa el derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable para la limpieza y/o recubrimiento de superficies no médicas, preferentemente de productos médicos, envases de alimentos o artículos de higiene.
Más preferentemente, al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de uso no médico según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable se aplica en superficies y/o se introduce y, opcionalmente, se irradia a continuación con una fuente de radiación adecuada que genere radiación electromagnética de longitud de onda y densidad de energía adecuadas. Preferentemente, al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de uso no médico según la invención o una sal y/o éster y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo causa una «autodesinfección» de la superficie durante la irradiación.
La irradiación puede tener lugar directamente después del tratamiento de la superficie con al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de uso no médico según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo, preferentemente después de la aplicación de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de uso no médico según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en la superficie y/o la introducción de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de uso no médico según la invención y una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en la superficie, y/o en un momento posterior.
Más preferentemente se tratan objetos que tienen una vida útil limitada térmicamente, por ejemplo, objetos hechos de termoplásticos, o que son atacados por los desinfectantes.
Los objetos que tienen una vida útil limitada térmicamente no pueden, por ejemplo, esterilizarse suficientemente porque pierden su forma o se vuelven frágiles a temperaturas más altas.
Además, el uso inadecuado y/o excesivo de desinfectantes puede dar lugar a la formación de resistencia a través de la selección de microorganismos robustos, por ejemplo, si la concentración del principio activo y el tiempo de exposición y, por consiguiente, el efecto de reducción de gérmenes, es demasiado bajo.
En otra realización preferida, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de uso no médico según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en la inactivación no médica de microorganismos en superficies de productos médicos, preferentemente medios auxiliares médicos invasivos tales como catéteres, sondas huecas, tubos o agujas.
Los productos médicos se seleccionan preferentemente a partir de apósitos para heridas, vendajes, catéteres, sondas huecas, tubos o agujas.
También se entiende preferentemente que los productos médicos incluyen impresiones dentales o dentaduras postizas, por ejemplo, prótesis, coronas o implantes.
Preferentemente, el tratamiento de la superficie de productos médicos con al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de uso no médico según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable del mismo y/o el recubrimiento y/o la inmovilización de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de uso no médico según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable en la superficie de productos médicos y la posterior irradiación con radiación electromagnética de longitud de onda y densidad de energía adecuadas reduce, preferentemente previene, la colonización de microorganismos en las superficies tratadas.
La irradiación puede realizarse directamente después del tratamiento de la superficie con al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de uso no médico según la invención o una sal y/o un complejo del mismo farmacológicamente aceptable, preferentemente tras la aplicación de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de uso no médico según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable en la superficie y/o la introducción de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona de uso no médico según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en la superficie, y/o en un momento posterior, antes o durante el uso del dispositivo médico tratado.
En un uso más preferido de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en apósitos y/o vendajes, por ejemplo, gasa de algodón, puede tener lugar, durante o después de la aplicación de un apósito para heridas y/o vendaje, que contenga al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo, una irradiación con radiación electromagnética de longitud de onda y densidad de energía adecuadas, como consecuencia de lo cual se reducen posteriormente, preferentemente se inactivan, los microorganismos de la región de la herida o de las zonas de piel tratadas.
En otra realización preferida, el apósito para heridas y/o vendaje comprende, además de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo, otros componentes, preferentemente absorbentes, por ejemplo, alginato de calcio o espuma de poliuretano u otras sustancias farmacéuticamente activas.
En otra realización preferida, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en la inactivación no médica de microorganismos en superficies de envases de alimentos.
En otra realización preferida, se usa al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo en la inactivación no médica de microorganismos en un líquido o una preparación líquida, preferentemente acuosa, por ejemplo, colorante disperso. Preferentemente, el líquido debe ser agua.
Al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptables puede usarse para el tratamiento del agua para la industria de bebidas y alimentos, la industria farmacéutica, química y cosmética, y la industria eléctrica.
Además, al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable puede usarse en el tratamiento del agua potable y de las aguas pluviales, en el tratamiento de las aguas residuales o en el tratamiento del agua para su uso en la tecnología de climatización.
En este uso preferido no médico de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptables, el líquido o la preparación líquida pueden ser posteriormente irradiados con una fuente de radiación adecuada que genere radiación electromagnética de longitud de onda y densidad de energía adecuadas. Preferentemente, el derivado 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo provoca la «autodesinfección» del líquido o de la preparación del líquido durante la irradiación.
En otro uso preferido no médico de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o
una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable, el derivado de 10H-benzo[g]pterid¡na-2,4-d¡ona puede estar presente unido a un soporte sólido y usarse así como parte de una matriz sólida. De forma particularmente preferente al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención ligado a un portador sólido o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable se introduce en el líquido a tratar, preferentemente agua o sangre.
Particularmente preferido como portador es un polímero, que lleva al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2.4- diona según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable unido covalentemente al mismo. Esta composición, que comprende el portador y al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo, desarrolla una actividad antimicrobiana cuando se expone a radiación electromagnética de longitud de onda y densidad de energía adecuadas. Además, la presente invención se refiere a un objeto recubierto, que contiene y/o está recubierto con al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable.
Preferentemente, la superficie del objeto recubierto presenta al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable.
Posteriormente, el objeto recubierto podrá irradiarse con una fuente de radiación adecuada que genere radiación electromagnética de longitud de onda y densidad de energía adecuada. Preferentemente, el derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable, causa «autodesinfección» de la superficie del objeto recubierto durante la irradiación.
La irradiación puede tener lugar directamente después del tratamiento del objeto recubierto con al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o un complejo del mismo farmacológicamente aceptables, preferentemente tras la aplicación de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención en la superficie del objeto recubierto y/o la introducción de al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2.4- diona según la invención en la superficie del objeto recubierto y/o en un momento posterior, preferentemente antes o durante el uso del objeto recubierto.
Los objetos adecuados se seleccionarán preferentemente del grupo de dispositivos médicos, envases de alimentos o artículos de higiene.
En otra realización preferida del objeto recubierto se trata de partículas recubiertas con al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable, por ejemplo, partículas inorgánicas u orgánicas.
Más preferentemente, las partículas comprenden al menos un derivado de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona según la invención o una sal y/o complejo del mismo farmacológicamente aceptable unido covalentemente a las partículas.
A continuación se explica la invención mediante figuras y ejemplos, sin estar limitada a éstos.
Ejemplo 1) Preparación de varios derivados de 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona.
Resumen de las síntesis:
Esquema 1: síntesis de los compuestos (62), (63), (64) y (152); condiciones: a) EtOH, NEt3, reflujo, 2d; b) Pd/C, H2, HOAc, 14h, a continuación aloxano monohidratado, H3BO3, HOAc, RT, 2d; c) bromhidrato de bromocolina, Cs2 CO3, DMF, RT, 2d; d) Br2 , dioxano, peróxido de benzoilo, 90°C, 1h; e) NEt3, DMF, 50°C, durante la noche; f) HCI en Et2O, DCM, RT, durante la noche;
[S2J H = CHíCHiNHí*CH?CHíNhb 2 Gi (D icloruro del com puesto de la fórmula (45)) lí 52) R - CH2(CHjN Hj^CHíJsCHí N x 3CJ- (Tricloruro de l com puesto de la fórmula (115)) (54) R - GHj|W:>NH?*CHa)3Cliít'IHat x 4 Cf (Tetracloruro de l com puesto de la fórm ula (46))
Esquema 2 : síntesis de los compuestos (67) y (68); condiciones de reacción: a) Br2, dioxano, peróxido de benzoilo, 90°C, 1h; e) NEts, DMF, 50°C, durante la noche; c) Mel, K2CO3 DMF, RT, 20h;
m
(Diyoduro del compuesto
de fórmula (40))
Esquema 3 : síntesis de los compuestos (70) y (71); condiciones de reacción: a) 2-N-boc-aminoetilobromuro, DMF, RT, 2d; b) HCI en Et2O, DCM, RT, durante la noche; c) bromhidrato de bromocolina, CS2CO3, DMF, RT, 2d
(Trlbromuro del compuesto de
formula (43))
Esquema 4: síntesis de los compuestos (74) y (76); condiciones de reacción: a) N-boc-glicina o o,£-N,N‘-di-boc-lisina, DMAP, NEÍ3, DCC, DMF, 80°C ^ 0 °C ^ RT, 10 min, a continuación 2h, a continuación durante la noche bajo N2; b) HCI en Et2O, DCM, RT, durante la noche;
Esquema 5: síntesis del compuesto (80); condiciones de reacción. a) HOAc, Ac2O, HCIO4, 50°C, 2h, b) 1,3 diiodopropano, K2CO3, DMF, r T, 2 h; c) yoduro de N-metil-4,4'-bipiridinio, DMF, RT, 20 h;
Esquema 6: síntesis del compuesto (118); condiciones de reacción: a) HOAc, Ac2O, HCIO4, 50°C, 2h, b) 1,3-diiodopropano, K2CO3, DMF, Rt , 2 h; c) yoduro de N-metil-4,4'-bipiridinio, DMF, RT, 20 h;
Todos los productos químicos utilizados se compraron a proveedores habituales (TCI, ABCR, Acros, Merck y Fluka) y se utilizaron sin purificación adicional.
Los disolventes se destilaron antes de su uso y se secaron de la forma habitual en caso necesario. El DMF seco se compró a Fluka (Taufkirchen, DE).
Las cromatografías en capa fina se realizaron sobre láminas de aluminio de capa fina recubiertas con gel de sílice 60 F254 de la empresa Merck (Darmstadt, DE).
Las cromatografías en capa fina preparatorias se realizaron en placas de vidrio disponibles comercialmente recubiertas con gel de sílice 60 (20 cm x 20 cm, Carl Roth GmbH & Co. KG, Karlsruhe, DE)). Los compuestos fueron detectados por luz UV (A = 254 nm, 333 nm) y algunos a simple vista o teñidos con ninhidrina.
Las cromatografías se realizaron con gel de sílice (0,060 - 0,200) de la empresa Acros (Waltham, EE.UU.).
Los espectros de RMN se midieron en un espectrómetro Bruker Avance 300 (300 MHz [1H-RMN], 75 MHz [13C-RMN]) (Corporación Bruker, Billerica, EE. UU.).
Todos los cambios químicos se indican en 6 [ppm] en relación con el estándar externo (tetrametilsilano, TMS). Las constantes de acoplamiento se expresan cada una en Hz; caracterización de las señales: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, dd = doblete de doblete, br = ancho. La integración determina el número relativo de átomos. La determinación inequívoca de las señales en los espectros de carbono se llevó a cabo utilizando el método DEPT (ángulo de pulso: 135°). Límites de error: 0.01 ppm para 1H-RMN, 0,1 ppm para 13C-RMN y 0,1 Hz para las constantes de acoplamiento. El disolvente utilizado se indica para cada espectro.
Los espectros IR fueron registrados en un espectrómetro Biorad Excalibur FTS 3000 (Bio-Rad Laboratories GmbH, Múnich, Alemania).
Los ES-MS se midieron con un espectrómetro ThermoQuest Finnigan TSQ 7000, todos los HR-MS se determinaron en un espectrómetro ThermoQuest Finnigan MAT 95 (cada uno de ellos de Thermo Fisher Scientific Inc, Waltham, EE. UU.), el argón sirvió como gas de ionización para FAB.
Los puntos de fusión se determinaron con ayuda del aparato de medición del punto de fusión Büchi SMP-20 (Büchi Labortechnik GmbH, Essen, DE) utilizando un capilar de vidrio.
Todos los espectros UV/Vis fueron registrados con un espectrómetro Varian Cary 50 Bio UV/VIS, los espectros de fluorescencia con un espectrómetro Varian Cary Eclipse (ambos de Agilent Technologies, Santa Clara, EE. UU.). Los disolventes para las mediciones de absorción y emisión se compraron con pureza espectroscópica a Acros o Baker o Uvasol a Merck. Se usó agua de Millipore (18 MQ, Milli Qplus) para todas las mediciones.
2-N-terc-butiloxicarbonil-aminoetilobrumuro[I] 1,2-dinitro-4,5-dimetilbenceno (51 )[II], butil-(4,5-dimetil-2-nitrofenil)-amina (52) y 10-butil-7,8-dimetil-10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona (56)[III], N-[2-({[(terc-butil)oxi]carbonil}amino)etil]-4,5-dimetil-2-nitro-aniIina, tetraacetato de riboflavina[IV], N1,N2-bis(terc-butoxicarbonilo)-dietilentriamina[V] y N1, N2, N3, N4-tetra(terc-butoxicarbonil)-tetraetilenpentamina[VI], yoduro de N-metil-4,4'-bipiridinio[VII], éster de ácido acético-2,3,4-triacetoxi-1-[3-(3-yodo-propilo)-7,8-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-benzo[g]pteridina-10-ilmetil]-butil (79)[VIII], e hidrocloruro de 3,10-bis[2'-(terc-butiloxicarbonilamino)et-1'-yl)-7,8-dimetilbenzo[g]-pteridina-2,4-diona y 3,10-bis(2'-aminoet-1'-il)-7,8-dimetilbenzo[g]pteridina-2,4-diona (65)[IX] se han preparado de acuerdo a protocolos conocidos en la bibliografía:
[I] N. Sakai, D. Gerard, S. Matile, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2517 - 2524.
[II] a) A. Monge, J. A. Palop, A. López de Ceráin, V. Senador, F. J. Martinez- Crespo, Y. Sainz, S. Narro, E. Garcia, C. de Miguel, M. González, E. Hamilton, A, J. Barker, E. D. Clarke, D. T. Greenhow, J. Med. Chem. 1995, 38, 1786 1792;
b ) T. Sugaya, K. Nobuyuki, A. Sakaguchi, S. Tomioka, Synthesis 1995, 1257-1262; c) R. R. Holmes, R. P.
Bayer, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3454-3456
[III] O.Wiest, Ch.B. Harrison, N.J. Saettel, R. Cibulka, M. Sax, 8. Konig, J, Org. Chem. 2004, 69, 8183 - 8185 [IV] McCormick, D. B. J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 447-450.
[v ] C. Moura, R.F. Vitor, L. Maria, A. Paulo, I.C., Santos, I. Santos, Dalton Trans., 2006, 5630 - 5640
[VI] S. Srinivasachari K.M. Fichter, Th.M. Reineke, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 4618 - 4627
[VII] Y. Xiao, L.Chu, Y. Sanakis, P. Liu, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 9931 - 9933
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El bromhidrato de bromocolina se adquirió a TCI Deutschland GmbH (Eschborn, DE) con un grado de pureza >98% y se utilizó sin necesidad de purificación adicional.
Protocolo general I): Conversión de 1,2-d¡n¡tro-4.5-d¡met¡Ibenceno en 4,5-d¡met¡l-2n¡troan¡linas sustituidas
El 1,2-dinitro-4,5-dimetilbenceno (3,92g, 20 mmol) y la amina indicada en la tabla 1 (100 mmol) se llevaron a reflujo en etanol seco (100 ml) y trietilamina recién destilada (50 ml) a una temperatura del baño de aceite de 90 °C bajo nitrógeno durante 2 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de disolventes se extrajo a presión reducida y el residuo se secó.
Tabla 1: aminas utilizadas
Ejemplo Compuesto de destino Amina utilizada
- (52) H2NCH2CH2CH2CH3
Ia) (53) H2NCH2CH2N(CH3)2
Ib) (54) H2NCH2CH2NH(Boc)CH2CH2NHBoc
Ic) (55) H2NCH2CH2(NH(Boc)CH2CH2)3NHBoc
Id) (150) H2NCH2CH2(NH(Boc)CH2CH2)2NHBOC
la) N'-(4.5-d¡met¡l-2-n¡trofen¡l)-N.N-d¡met¡l-etano-1.2-d¡am¡na (53)
El producto en bruto se recristalizó a partir de etanol. Se obtuvieron 2,99 g de agujas de cristal naranja (63 % de la teoría, 126 mmol).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 6 [ppm] = 2,17 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,32 (s, 6 H), 2,71 (t, 2 H, J = 544 Hz), 3,32 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,19 (bs, 1 H); - MS (CI-MS, NH3): m/z (%) = 238,1 (100, (MH+)); MG = 237,30 g/mol -MF = C12H19N3O2
Ib) Éster terc-butílico del ácido (2-rterc-butoxicarbonilo-[2-(4,5-dimetil-2-nitro-fenilamino)-etil]-amino)-etil)-carbámico (54)
El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo / éter de petróleo 1:4 resultando en un sólido naranja (6,97 g, 77% de la teoría, 15,4 mmol).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 6 [ppm] = 1,43 (s, 9 H), 1,45 (s, 9 H), 2,18 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,23 (m, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 3,53 (app. d, 2 H), 4,78 (bs, 1 H), 6,69 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,03 (m, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 453.1 (100, (MH+)); - MG = 452,56 g/mol - MF = C22H36N4O6
le)
Éster terc-butílico del ácido (2-[terc-butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-etil}-(2-ftercbutoxicarbonil-[2-(4,5-dimetil-2-nitro-fenilamino)-etil]-amino}-etil)-carbámico (55)
El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo / éter de petróleo
1:6 resultando en un sólido amarillo-naranja (9,01 g, 61 % de la teoría, 12,2 mmol).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): ó [ppm] = 1,40 (s, 9 H), 1,41 (s, 9 H), 1,43 (s, 9 H), 1,45 (s, 9 H), 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,21 - 3,39 (m, 10 H), 3,41 - 3,59 (m, 6 H), 4,72 (bs, 1 H), 4,80 (bs, 1 H), 4,96 - 5,03 (m, 2 H), 6,70 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 5 H), 8,05 (m, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 739.1 (100, (MH+)); - MG = 738,93 g/mol - MF = C32H62N6O10
Id) Éster terc-butílico del ácido {2-{terc-butoxicarbonil-amino1-etil}-(2-{terc-butoxicarbonil-[2-(4,5-dimetil-2-nitrofenilaminot-etill-aminot-etilt-carbámico (150)
10
El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo / éter de petróleo 1:6 resultando en un sólido amarillo-naranja (6,58 g, 55 % de la teoría, 11,0 mmol).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): ó [ppm] = 1,41 (s, 9 H), 1,42 (s, 9 H), 1,43 (s, 9 H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,20 - 3,37 15 (m, 8 H), 3,42 - 3,57 (m, 4 H), 4,71 (bs, 1 H), 6,72 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,03 (m, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z 5 (%) = 596.1 (100, (MH+)); - MG = 595,61 g/mol - MF = C29H49N5O8
Protocolo general II): conversión de 2-nitroaniIinas sustituidas en los correspondientes derivados monosustituidos de 10H-benzo[g1pter¡d¡na-2,4-d¡ona
20
La 2-nitroanilina (53) a (55) y (150) (10 mmol) obtenida anteriormente bajo Ia) a Id) se disolvió en ácido acético (100 ml). Se añadió paladio sobre carbón activado (100 mg, 10% Pd) y la preparación se agitó durante 14 h a temperatura ambiente en un autoclave en una atmósfera de hidrógeno a 20 bares. La solución incolora se filtró en un matraz de Schlenck con atmósfera de nitrógeno y se añadieron monohidrato de aloxano (4,00 g, 25 mmol) y ácido bórico (15,50 25 g, 250 mmol). El matraz se envolvió con papel de aluminio y la preparación se agitó durante 2 días a temperatura ambiente bajo nitrógeno en la oscuridad.
La suspensión naranja-amarilla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo cuatro veces con diclorometano (150 ml cada una). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se 30 centrifugaron.
IIa) 10-(2-d¡met¡lam¡no-et¡l)-7.8-d¡met¡l-10H-benzo[g1pter¡d¡na-2,4-d¡ona (57)
35
El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo / metanol 20:1 ^ 5:2. Resulta un sólido naranja (2,22 g, 7,07 mmol, 71 % de la teoría).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó [ppm] = 2:34 (s, 3 H), 2:43 (s, 3 H), 2,91 (s, 6 H), 3,39 (m, 2 H), 4,61 (m, 2 H), 7.52 40 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 314.0 (100, (MH+)); - MG = 313,36 g/mol - MF = C16H199N5O2
Ilb) Éster terc-butílico del ácido (2-{terc-butoxilcarbonil-[2-(7,8-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-benzo[g1pteridina-10-il)-etil1-am¡no}-et¡l)-carbám¡co (58)
45
El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 95:5. El producto es un sólido naranja (3,51 g, 6,64 mmol, 66 % de la teoría).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] = 1,42 (s, 9 H), 1,43 (s, 9 H), 2,38 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 3,19 (m, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 3,48 - 3,76 (m, 4 H), 5,02 (bs, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 529.0 {100, (MH+)); - MG = 528,61 g/moI - MF = C26H36N6O6
5
IIc) Éster terc-butílico del ácido {2-[terc-butox¡carbon¡l-(2-terc-butoxicarbon¡lam¡no-et¡l)-am¡no1-et¡l}-(2-{terc-butox¡carbon¡l-[2-(7,8-d¡met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[g]pter¡d¡na-10-¡l)-et¡l1-am¡no}-et¡l)-carbám¡co (59)
10
El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce con d¡clorometano / metanol 95:5. Resulta un sól¡do naranja (4,30 g, 5,28 mmol, 53 % de la teoría).
15 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 5 [ppm] = 1,36 — 1,53 (m, 36 H), 2,39 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 3,10 - 3,50 (m, 14 H), 3,55 -3,75 (m, 2 H), 5,07 (bs, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 815.1 (100, (MH+)); - MG = 814,99 g/mol - MF = C40H62N8O10
Il2)0 Éster terc-butíl¡co del ác¡do {2-(terc-butox¡carbon¡l-am¡noet¡l}-(2-{terc-butox¡carbon¡l-[2-(7,8-d¡met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[g1pter¡d¡na-10-¡l)-et¡l1-am¡no}-et¡l)-carbám¡co (151)
25 El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce con d¡clorometano / metanol 95:5.
Resulta un sól¡do amar¡llo-naranja (3,28 g, 4,88 mmol, 49 % de la teoría).
H-RMN (300 MHz, CDCla): 5 [ppm] = 1,33 - 1,51 (m, 27 H), 2,38 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 3,12 - 3,48 (m, 10 H), 3,53 -3,76 (m, 2 H), 5,04 (bs, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0,1 % TFA): m/z 30 (%) = 815.1 (100, (MH+)); - MG = 671,8 g/mol - MF = C33H49N7O8
Protocolo general III): desprotecc¡ón de der¡vados de flav¡na proteg¡dos con Boc
La flav¡na espec¡f¡cada (2,0 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (100 ml), se añad¡ó gota a gota HCl en éter d¡etíl¡co 35 (10 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche en la oscur¡dad con exclus¡ón de la humedad. El prec¡p¡tado se asp¡ró, se lavó con d¡et¡léter y se secó.
IIIa) D¡h¡drocloruro de (2-am¡no-et¡l)-[2-(7.8-d¡met¡l-2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-benzo[g1pter¡d¡na-10-¡l)-et¡l1-am¡na (63)
40
La flav¡na (58) obten¡da bajo llb) se desproteg¡ó según el protocolo general III) y se obtuvo un sól¡do marrón claro (0,79 g, 1,97 mmol, 98% de la teoría).
45 IR (neat); v [cm'1] = 3440 (m), 1714 (s), 1616 (s), 1584 (s), 1544 (s), 1459 (m),1346 (m), 1252 (s), 1194 (m), 1024 (w),
931 (w), 876 (w), 809 (w), 772 (w); - MS (ESl-MS.hhO/MeOH 0.1 % TFA): m/z %) = 330.1 (47, (MH+)), 165.0 (100, (M+2H+)2+); - MG = 330,39 2x 35,45 g/mol - MF = C16H22N6O2Ch
5 lllb)
Tetrahidrocloruro de 10-í242-r2-í2-am¡no-et¡lam¡no1-et¡lam¡nol-et¡lam¡no1-et¡h-7.8-d¡met¡l-10FI-benzo[g1pter¡d¡na-2,4-d¡ona (14)
10 La flavina (59) obtenida bajo llc) se desprotegió según el protocolo general III) y se obtuvo un sólido marrón claro (0,97 g, 1,71 mmol, 86 % de la teoría).
IR (neat); v [cm-1] 3440 (m), 1713 (s), 1618 (s), 1583 (s), 1541 (s), 1458 (m), 1344 (m), 1256 (s), 1192 (m), 1023 (w), 15 932 (w), 878 (w), 808 (w), 771 (w); - MS (ESi-MS,H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 418.1 (63, (MH+)), 209.0 (100, (M+2H+)2+); - MG = 418,55 4x 35,45 g/mol - MF = C20H34NaO2Cl4
llld) Trihidrocloruro de 10-(2-f2-[2-et¡lam¡no1-et¡lam¡no}-et¡l)-7,8-d¡met¡l-10H-benzo[g1pter¡d¡na-2,4-d¡ona (152)
20
La flavina (151) obtenida bajo lld) se desprotegió según el protocolo general III) y se obtuvo un sólido marrón anaranjado (0,81 g, 1,40 mmol, 70 % de la teoría).
25
IR (neat); v [cm-1] = 3442 (m), 1711 (s), 1616 (s), 1584 (s), 1542 (s), 1458 (m), 1346 (m), 1258 (s), 1193 (m), 1024 (w), 932 (w), 877 (w), 806 (w), 772 (w); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 474.1 (49, (MH+)), 237.0 (100, (M+2H+)2+); - MG = 474,47 3x 35,45 g/mol - MF = C1aH28N7O2Cla
30 IV) Bromuro de [2-(10-but¡l-7.8-d¡met¡l-2.4-d¡oxo-4.10-d¡h¡dro-2H-benzo[g1pter¡d¡na-3-vl)-et¡l1-tr¡met¡l-amon¡o (60)
La flavina (56) (310 mg, 1,0 mmol) se disolvió en DMF seco (20 ml), se añadieron carbonato de cesio (1,63 g, 5 mmol) 35 e hidrobromuro de bromocolina (0,5 g, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en la oscuridad. Se añadió de nuevo bromuro de bromocolina (0,5 g, 2,0 mmol) y la preparación se agitó durante otro día a temperatura ambiente en la oscuridad. Se eliminó el DMF y se suspendió el residuo en cloroformo / metanol 6:1 (50 ml). La
suspensión se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparatoria de capa fina sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH - 4:1) y por recristalización a partir de agua.
Rendimiento: 161 mg de un sólido de color naranja (0,347 mmol, 35 % de la teoría) Rf 0.1 (CHCb:MeOH - 4:1) 5
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó [ppm] = 0,97 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1,48 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 3,14 - 3,35 (m, 8 H), 3,95 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4,56 (t, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,77 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 384.1 (100, (M+)); - MG = 384.51 79.90 g/mol - MF = C21H30N5O2Br
10
V) Dibromuro de [10-but¡l-3-(2-tr¡met¡lamon¡o-et¡l)-7-met¡l-2.4-d¡oxo-2,3.4.10-tetrah¡dro- benzo[g1pterid¡na-8-¡lmet¡l1-trietil-amonio (62)
15
Se suspendió bromuro de [2-(10-but¡l-7,8-d¡met¡l-2,4-d¡oxo-4,10-d¡h¡dro-2H-benzo[g]pter¡d¡na-3-¡l)-et¡l]-trimet¡l-amon¡o (60) (140 mg, 0,3 mmol) en 15 ml de dioxano. La mezcla se llevó a temperatura de reflujo, se añadió peróxido de dibenzoilo (10 mg en un poco de dioxano) y se añadieron gota a gota 0,80 g de dibromuro de dioxano (3,0 mmol) en 5 ml de dioxano. Se reflujó durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión 20 reducida.
La 8a-bromo-flavina en bruto (61) se disolvió en DMF (10 ml), la solución se desgasificó y se añadió gota a gota trietilamina (0,60 g, 0,76 ml, 6,0 mmol) durante 5 min. La preparación se agitó a 50°C durante la noche bajo N2 en la oscuridad. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a 200 ml de 25 éter dietílico enfriado con hielo, el producto bruto se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel RP-18 con MeCN / agua 9:14 ^ 4: 1. Para una mayor purificación, la recristalización se hizo a partir del agua.
Se obtuvo un sólido marrón (31 mg, 0,048 mmol, 16% de la teoría).
30
MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 484.1 (37, (M+)), 242.0 (100, (M2+)); - MG = 484.69 2x 79.90 g/mol - MF = C27H44N6O2Br2
VI) 
35
Se disolvió clorhidrato de 3,10-bis(2'-aminoet-1'-il)-7,8-dimetilbenzo[g]pteridina-2,4-diona (65) (400 mg, 1,0 mmol) en DMF seco (20 ml), se añadieron carbonato de cesio (1,32 g, 4,0 mmol) y yoduro de metilo (1,42 g, 10,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente en la oscuridad. La suspensión se diluyó con cloroformo (100 40 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparatoria en capa fina sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH - 4:1).
Rendimiento: 404 mg de un sólido de color naranja (0,61 mmol, 61 % de la teoría)
45
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó [ppm] = 2,42 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 3,10 - 3,42 (m. 16 H), 4,15 (d, 2 H, J = 5,7 Hz), 4.93 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 7.96 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H); MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0,1 % TFA): m/z (%) = 414,1 (48,
(M+)), 207,0 (100, (M2+)); - MG = 414,56 2x 126.90 g/mol - MF = C22H34N6O2 I2
VII) Tribromuro de 3-(2-tr¡met¡lamon¡o-et¡l)-10-{2-[(2-tr¡met¡lamon¡o-et¡l)-d¡met¡l-amon¡o1-et¡l}-7,8-d¡met¡l-10H-5 benzo[qlpter¡d¡na-2,4-d¡ona (71)
La flav¡na (57) (300 mg, 1,0 mmol) obten¡da bajo lia) se d¡solv¡ó en DMF seco (20 ml), se añad¡eron carbonato de ces¡o (1,96 g, 6 mmol) y bromuro de bromocol¡na (1,0 g, 4,0 mmol) y la preparac¡ón se ag¡tó durante 1 día a 10 temperatura amb¡ente en la oscur¡dad. Se añad¡ó de nuevo bromuro de bromocol¡na (0,5 g, 2,0 mmol) y la preparac¡ón se agitó durante otro día a temperatura amb¡ente en la oscur¡dad. Se el¡m¡nó el DMF y se suspend¡ó el res¡duo en cloroformo / metanol 3:1 (50 ml).
La suspens¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel RP-15 18 con MeCN/agua 9:14 ^ 4: 1. Para una mayor purificación, la recristalización se hizo a partir del agua.
Rend¡m¡ento: 213 mg de un sól¡do de color naranja (0,293 mmol, 29 % de la teoría)
MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0,1 % TFA): m/z (%) = 486,1 (11, (M+)), 243,0 (100, M2+)), 162,0 (7, M3+)); - MG = 486,69 3x 79,90 g/mol - MF = C26H44N7O2Br3
20
VIII) Bromuro de (2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-et¡l)-{2-[3-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-et¡l)-(7.8-d¡met¡l-2,4-d¡oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-benzo[g1pter¡d¡na-10-¡l1-et¡l}-d¡met¡l-amon¡o (69)
25
La flav¡na (57) (300 mg, 1,0 mmol) obten¡da bajo IIa) se d¡solv¡ó en DMF seco (20 ml), se añad¡eron carbonato de potas¡o (1,4 g, 10 mmol) y yoduro de potas¡o (1,1 g, 6 mmol). Después de ag¡tar durante 20 m¡nutos a temperatura amb¡ente, se añad¡ó en gotas bromuro de 2-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)et¡l (1,15 g, 5 mmol) en DMF (5 ml) y la preparac¡ón se ag¡tó en la oscur¡dad durante 1 día a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó de nuevo bromuro 2-(terc-30 butox¡carbon¡lam¡n¡o)et¡l (0,58 g, 2,5 mmol) y la preparac¡ón se agitó durante otro día a temperatura amb¡ente en la oscur¡dad. Se el¡m¡nó el DMF y se d¡solv¡ó el res¡duo en d¡clorometano (200 ml). Se lavó sucesivamente con soluc¡ón acuosa de h¡drogenocarbonato de sod¡o (5%, 50 ml) y agua (60 ml), se secó sobre MgSO4 y se centr¡fugo. El res¡duo fue pur¡f¡cado por cromatografía en capa f¡na sobre gel de síl¡ce con cloroformo / metanol 6 :1.
35 Rend¡m¡ento: 301 mg de un sól¡do de color naranja (0,442 mmol, 44 % de la teoría)
MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0,1 % TFA): m/z (%) = 600,1 (100, (M+)); - MG = 600.74 79.90 g/mol - MF =
C30H46N7O6Br
IX) Diclorhidrato de cloruro (2-am¡no-et¡l)-f2-[3-(2-am¡no-et¡l)-7.8-d¡met¡I-2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-benzo[a1pterid¡na-10-
¡l1-et¡l}-d¡metil-amon¡o (70)
5 La flavina (69) obtenida bajo VIII) se desprotegió según el protocolo general III) y se obtuvo un sólido marrón claro (0.93 g. 1.83 mmol. 92 % de la teoría).
MS (ESI-MS. H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 402.1 (16. (MH+)). 201.0 (100. ((M+2H+)2+)). 134.0 (4. ((M+3H+)3+)); - MG = 402.52 3x 35.45 g/mol - MF = C20H32N7O2CI3
10
X) Dihidrocloruro de bromuro de [3.10-b¡s-(2-am¡no-et¡l)-7-met¡l-2.4-d¡oxo-2.3.4.10-tetrahidro-benzo[g1pter¡d¡na-8-¡lmetill-trietil-amonio (67)
15
Se suspendió hidrocloruro de 3.10-bis(2 -am¡noet-1 -¡l)-7.8-d¡met¡Ibenzo[g1pter¡d¡na-2.4-d¡ona (65) (400 mg. 1.0 mmol) en 25 ml de dioxano. La mezcla se llevó a temperatura de reflujo. se añadió peróxido de dibenzoilo (20 mg en un poco de dioxano) y se añadieron gota a gota 0.80 g de dibromuro de dioxano (3.0 mmol) en 5 ml de dioxano. Se reflujó durante 30 minutos. se enfrío a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida.
20
La 8 a-bromo-flavina en bruto (6 6 ) se disolvió en DMF (10 ml). la solución se desgasificó y se añadió gota a gota trietilamina (1.01 g. 1.26 ml. 10.0 mmol) durante 5 min. La preparación se agitó a 50°C durante la noche bajo N2 en la oscuridad. Después de enfriarse a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se añadió gota a gota a 200 ml de éter dietílico enfriado con hielo. el producto en bruto se filtró. se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. El 25 residuo se purificó mediante cromatografía en gel RP-18 con MeCN / agua 9:14 ^ 4: 1. Para una mayor purificación, la recristalización se hizo a partir del agua.
Se obtuvo un sólido marrón (53 mg. 0.091 mmol. 9 % de la teoría).
30
MS (ESI-MS. H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 430.1 (12. (M+)). 215.0 (100. ((M+2H+)2+)). 143.2 (2. ((M+3H+)3+)); - MG = 430.58 79.90 2x 35.45 g/mol - MF = C22H36N7O2BrCI2
35
. . . . . . benzo[qlpter¡d¡na-3-¡ll-prop¡l}-met¡l-[4.4'lb¡p¡rid¡n¡l-1-¡o (80)
Se ag¡tó éster de ác¡do acét¡co-2.3.4-tr¡acetox¡-1-[3- (3-yodo-prop¡l)-7.8-d¡met¡l-2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-benzo[qlpter¡d¡na-10-¡lmet¡ll-but¡l (79) (0.75 q. 1.05 mmol) con yoduro de N-met¡l-4,4'-b¡p¡r¡d¡n¡o (356 mq. 1.2 mmol) y NaHCO3 (0.1 q. 1.2 mmol) en DMF (10 ml) en atmósfera de n¡trógeno en la oscur¡dad a 50 °C durante 24 h.
El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatoqrafía preparat¡va en capa f¡na (CHCl3/MeOH 6:1).
Se obtuv¡eron 312 mq de un sól¡do de color marrón claro (0.34 mmol. 33 % de la teoría).
1H-RMN (300 MHz. MeOD): 6 [ppm] = 1.71 (s. 3 H). 2.02 (s. 3 H). 2.21 (s. 3 H). 2.26 (s. 3 H.). 2.41 (s. 3 H). 2.49 (m. 2 H). 2.51 (s. 3 H). 4.26 (s. 3 H). 4.18 - 4.30 (m. 3H). 4.50 (m. 1 H). 4.89 (m. 2 H). 5.18 (m. 2 H). 5.46 (m. 1 H). 5.53 (m.
1 H). 5.66 (m. 1 H). 7.86 (s. 1 H). 7.91 (s. 1 H). 8.21 (d. J = 5.6 Hz. 2 H). 8.98 (d. J = 5.6 Hz. 2 H). 9.24 (d. J = 5.6 Hz.
2 H). 9.59 (d. J = 5.6 Hz. 2 H); - MS (ESI-MS. H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 756.1 (56. (M+)). 378.0 (100. (M2+)); - MG = 756.82 2x 126.90 -MF = C39H44N6O10I2
Protocolo qeneral XII): ester¡f¡cac¡ón de r¡boflav¡na con am¡noác¡dos
La r¡boflav¡na (72) (1.88 q. 5 mmol) se d¡solv¡ó en DMF seco (50 ml) m¡entras se calentaba a 80 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. se añad¡ó el am¡noác¡do proteq¡do ¡nd¡cado (100 mmol). sequ¡do de DMAP (1.22 q. 10 mmol). tr¡et¡lam¡na (1.01 q. 1.26 ml. 10 mmol) y DCC (2.06 q. 10 mmol).
La preparac¡ón se aq¡tó a 50°C durante la noche bajo N2 en la oscur¡dad. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡solv¡ó en cloroformo (200 ml). Se lavó con una soluc¡ón acuosa de h¡droqenocarbonato de sod¡o (5%.
100 ml). aqua (100 ml) y soluc¡ón sal¡na acuosa total (100 ml). se secó sobre MqSO4 y se centr¡fuqó. El producto en bruto se purificó por cromatoqrafía en columna sobre qel de síl¡ce con d¡clorometano / metanol 2 0 :1.
XIIa) Éster de ác¡do terc-butox¡carbon¡lam¡no-acét¡co 2.3.4-tr¡s-(2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-acetox¡)-5-(7.8-d¡met¡l-2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-benzo[qpter¡d¡na-10-¡l)-pent¡lo (73)
Se h¡zo reacc¡onar N-boc-ql¡c¡na (3.48 q. 20 mmol) con r¡boflav¡na (72) con arreqlo al protocolo qeneral XII) y se obtuv¡eron 3.92 q de un sól¡do marrón claro (3.90 mmol. 78% de la teoría).
1H-RMN (300 MHz. CDCI3): 6 [ppm] = 1.39 (s. 9 H). 1.40 (s. 9 H). 1.41 (s. 9 H). 1.43(s. 9 H). 2.41 (s. 3 H). 2.52 (s. 3 H). 3.48 - 3.56 (m. 3 H). 3.81 - 3.90 (m. 3 H) 3.93 -4.32 (m. 5 H). 4.45 (m. 1 H). 4.60 - 5.30 (m. 2 H). 4.90 (m. 1 H). 5.45 - 5.68 (m. 2 H).5.73 (m. 1 H). 6.11 (bs. 1 H). 7.63 (s. 1 H). 7.88 (s. 1 H). 8.96 (bs. 1 H); - MS (ESI- MS. H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 1005.5 (100. (MH+));
- MG = 1005.05 q/mol - MF = C45H64N8O18
Xllb) Éster de ácido 2,6-bis-terc-butoxicarbonilamino-hexanoico 2,3,4-tris-(2,6-bis-tercbutoxicarbonilamino-hexanoxi)-5-(7,8-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- benzo[q]pteridina-10-il)-pentilo (74)
La conversión de a,£-di-boc-L-lisina (6,84 q, 20 mmol) con riboflavina (72) según el protocolo general XII) dio como resultado 5,17 q de un sólido marrón claro (3,06 mmol, 61% de la teoría).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): ó [ppm] = 1,36 - 1,52 (m, 72 H), 1,21 - 1,42 (m, 16 H), 1,44 - 1,86 (m, 16 H), 2.40 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.98 - 3,06 (m, 4 H), 3,41 (m, 1 H), 3,61(m, 3 H), 3,93 - 4,32 (m, 3 H), 4,43 (m, 1 H), 4.60 - 5,30 (m, 2 H), 4,86 (m, 1 H), 5.11 (m, 2 H), 5,58 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8,94 (bs, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 1707.3 (61, (M+NH4+)), 1690.2 (100, (MH+)), 845,8 (8 8 , (M+2H+)2+); - MG = 1690,02 q/mol - MF = C81H132N12O26
Tetrahidrocloruro de éster de ácido aminoacético 2,3,4-tris-(2-amino-acetoxi)-5-(7,8-dimetil-2,4-d¡oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-benzo[a1pter¡d¡na-10-¡l)-pent¡lo (75)
La flavina (73) obtenida bajo XIIa) se desproteqió según el protocolo general III) y se obtuvo un sólido marrón claro (1,44 q, 1, 69 mmol, 85 % de la teoría).
MS (ESI-MS, H2O/MeOH 0,1 % TFA): m/z (%) = 605,5 (36, (MH+)), 303,3 (100, (M+2H+)2+), 202.4 (41, ((M+3H+)3+)); - MG = 608,61 4 x 35.45 q/mol - MF = C25H36N8O10CI4
. - - - . . - - . - - -hexanox¡)-5-í7.8-d¡met¡l-2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-benzora1pter¡d¡na-10-il)-pent¡lo (76)
La flavina (74) obtenida en XlIb) se desprotegió según el protocolo general III) y se obtuvo un sólido marrón (1.49 g.
1.26 mmol. 63 % de la teoría).
5 MS (ESI-MS. H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 898.2 (15. (MH+)). 449.5 (100. (M+2H+)2+). 300.1 (9. (M+3H+)3+); -MG = 897.14 8 x 35.45 g/mol - MF - C41H76N12O10CI8
XV) Diyoduro de 1-f3-í7.8-d¡met¡l-2.4-d¡oxo-10-(but¡l)-4.10-d¡h¡dro-2H-benzoía1pter¡d¡na-3-¡l1-prop¡l}-met¡l-í4.4'1b¡p¡r¡d¡n¡lo-1 -¡o Í118Í
10
El 3-(10-butil-7.8-dimetiI-2.4-dioxo-4.10-dihidro-2H-benzo[a1pteridina-3-il)-yoduro de propilo (xx) (0.51 g. 105 mmol) se agitó con yoduro de N-metil-4.4'-bipiridinio (356 mg. 1.2 mmol) y NaHCO3 (0.1 g. 1.2 mmol) en DMF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno en la oscuridad a 50 °C durante 24 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina preparativa (CHCI3/MeOH 6:1).
15 Se obtienen 351 mg de un sólido de color naranja (0.34 mmol. 45 % de la teoría).
1H-RMN (300 MHz. MeOD): ó [ppm] - 0.92 (t. 3 H). 1.46 (m. 2 H). 1.72 (m. 2H). 2.32 (m. 2 H). 2.47 (s. 3 H). 2.56 (s. 3 H.). 3.96 (m. 2 H). 4.16 — 4.32 (m. 3 H). 4.51 (m. l H). 4.86 (m. 2 H). 5.16 (m. 2 H). 5.48 (m. 1 H). 5.52 (m. 1 H). 5.64 (m. l H). 7.84 (s. 1 H). 7.92 (s. 1 H). 8.22 (d. J = 5.6 Hz. 2 H). 8.97 (d. J = 5.6 Hz. 2 H). 9.23 (d. J = 5.6 Hz. 2 H). 9.59 20 (d. J — 5.6 Hz. 2 H); - MS (ESI-MS. H2O/MeOH 0.1 % TFA): m/z (%) = 510.1 (19. (M+). 255.0 (100. (M2+)); - MG = 510.6 2x 126.90 - MF = C30H34N6O2 I2
Ejemplo 2) Experimentos de fototoxicidad
25 a) Preparación de placas de ensayo y cepas bacterianas
Se tomó una muestra de la cepa bacteriana Staphylococcus. aureus (número ATCC: 25923) o Escherichia. coli (número ATCC: 25922) de un cultivo criogénico. se aisló en placas de agar de Müller-Hinton y se cultivó en condiciones aeróbicas a 37 °C en un cultivo nocturno. Posteriormente. se inocularon 5 ml del medio líquido de Müller-Hinton con 30 un frotis del cultivo bacteriano (una sola colonia) y se incubaron durante la noche a 37 °C. La suspensión bacteriana resultante se centrifugó durante 10 minutos a 2500 rpm y el sedimento bacteriano resultante se volvió a suspender en 5 ml de PBS estéril. La densidad óptica de las suspensiones bacterianas para las pruebas de fototoxicidad fue de OD600nm= 0.6. lo que corresponde a un número de bacterias de ~1-8x108'12 bacterias por ml. El análisis bioquímico y la determinación de la resistencia de las bacterias se realizó con el sistema VITEK2 según las directrices M100-S14 35 del NCCLS (2004).
Según las directrices del NCCLS. para probar la sensibilidad de patógenos médicamente significativos frente a antibióticos y sulfonamidas se utilizaron los medios de Müller-Hinton (Sociedad Alemana de Higiene y Microbiología (DGHM. por sus siglas en alemán). Instituto de Higiene y Microbiología de la Universidad de Bonn. Alemania):
40
a) Müller-Hinton-Bouillon (Oxoid. Wesel. Alemania)
2.0 g/l de carne de vacuno. infusión seca de 300 g. 17.5 g/l de hidrolizado de caseína. 1.5 g/l de almidón. pH: 7.4 0.2
b) Müller Hinton-Agar (Oxoid, Wesel, Alemania)
2,0 g/l de carne de vacuno, infusión seca de 300 g, 17,5 g/l de hidrolizado de caseína,
1,5 g/l de almidón, pH: 7,4 0,2
13 g/l de agar-agar
5
b) Realización del ensayo de fototoxicidad:
b)
2 0 0 |jt de una suspensión bacteriana (densidad de bacterias: 108- 1 0 1 2 /mI) se incubaron a temperatura ambiente durante 10 min o 30 min con 2 0 0 |jl de cada una de las diferentes concentraciones de los fotosensibilizadores a probar.
10 A continuación, las bacterias se lavaron dos veces con agua destilada, se resuspendieron en 200 j l de agua destilada, todo el volumen se transfirió a una placa de microtitulación de 96 pocillos y a continuación se irradiaron. Los fotosensibilizadores utilizados se disolvieron en agua destilada y se prepararon diferentes series de diluciones (0 jM , 1 jM , 10 jM , 100 jM).
15 Para la sensibilización se utilizó la lámpara Omnicure Serie 2000 (Photonics Solutions Inc., Edimburgo, Reino Unido), que emite luz desde un intervalo de 390 nm a 500 nm y tiene una emisión máxima de Emax a 405 nm y 436 nm. La potencia aplicada fue de 50 mW/cm2 cada vez.
Se utilizaron muestras irradiadas y no irradiadas como controles. Del mismo modo, solo se transportaron suspensiones 20 bacterianas incubadas con fotosensibilizador (control de la oscuridad).
La determinación de las unidades formadoras de colonias (UFC o CFU) por ml se realizó según el método publicado por Miles y Misra (Miles, AA; Misra, SS, lrwin, 10 (1938 Nov). «The estimation of the bactericidal power of the blood». The Journal of hygiene 38 (6 ): 732-49). Se prepararon diluciones seriadas de 10-2 a 10-9 de la correspondiente 25 suspensión bacteriana. 3x 20 j t de cada una de las diluciones bacterianas correspondientes fueron a continuación añadidas gota a gota sobre las placas Müller-Hinton e incubadas a 37° C durante 24 h.
A continuación, se determinó el número de unidades formadoras de colonias supervivientes (UCF o, en inglés, CFU). Todos los experimentos se repitieron tres veces.
30
c) Resultado de los experimentos de fototoxicidad:
Los resultados de los experimentos de fototoxicidad se muestran en las figuras 1-11.
En las figuras 1 a 12 se muestran las disminuciones logarítmicas de UFC/ml 24 h después de la irradiación, así como 35 los controles correspondientes (solo bacterias irradiadas; bacterias incubadas con fotosensibilizador pero no irradiadas; bacterias no tratadas) para el fotosensibilizador indicado.
Las unidades formadoras de colonias (UFC) indicadas por ml son las medianas de tres experimentos.
40 La figura 1 muestra el efecto de Flavina FL-08 (diyoduro del compuesto con la fórmula (47)) en E. coli y S. aureus.
Figura 1a: las muestras de E. coli fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 jM , 1 jM , 10 jM , 100 jM ) de Flavina FL-08 durante 10 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cirF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color gris claro). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia de control de oscuridad (0 jM Flavina FL-08, sin luz). La 45 línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de UFC/ml en niveles de 3 -log10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Figura 1b: las muestras de E. aureus fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 jM , 1 jM , 10 jM , 100 jM ) de Flavina FL-08 durante 10 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/ cirF) 50 (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia de control de oscuridad (0 jM Flavina FL-08, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3- log10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
55 En la figura 2 se muestra el efecto de Flavina FL-02 (dicloruro del compuesto con la fórmula (20)) no según la invención sobre E. coli y S. aureus.
Figura 2a: las muestras de E. coli fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 jM , 1 jM , 10 jM , 50 jM , 100 jM ) de Flavina FL-02 durante 10 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 60 J/cm2) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color gris claro). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 jM Flavina FL-02, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-log 10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
65 Figura 2b: Las muestras de S. aureus fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 jM , 1 jM , 10 jM , 50 jM,100
|jM) de Flavina FL-02 durante 10 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cm2 (210 seg.; 10.5 J/cm2) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color gris claro). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml).
La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 jM Flavina FL-02, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3- log10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
En la figura 3 se muestra el efecto de Flavina FL-06 (yoduro del compuesto con la fórmula (37)) sobre E. coli y S. aureus.
Figura 3a: las muestras de E. coli fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 jM , 10 jM , 100 jM ) de Flavina FL-06 durante 10 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cmp) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color gris claro). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 jM Flavina FL-06, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3 -log10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Figura 3b: las muestras de S. aureus fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 jM , 10 jM , 100 jM ) de Flavina FL-06 durante 10 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cirF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color gris claro). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 jM Flavina FL-06, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3 -log10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
En la figura 4 se muestra el efecto de Flavina FL-07 (octacloruro del compuesto con la fórmula (49)) sobre E. coli y S. aureus.
Figura 4a: las muestras de E. coli fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 jM , 10 jM , 100 jM ) de Flavina FL-07 durante 10 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cmp) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color gris claro). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 jM Flavina FL-07, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3 -log10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Figura 4b: las muestras de S. aureus fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 jM , 10 jM , 100 jM ) de Flavina FL-07 durante 10 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cirF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color gris claro). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 jM Flavina FL-07, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3 -log10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
En la figura 5 se muestra el efecto de Flavina FL-13 (dicloruro de bromuro del compuesto con la fórmula (41)) no según la invención sobre E. coli y S. aureus.
Figura 5a: las muestras de E. coli fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 jM , 1 jM , 10 jM , 100 jM ) de Flavina FL-13 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cirF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia de control de oscuridad (0 jM Flavina FL-13, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3 -log10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Figura 5b: Las muestras de E. aureus fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 jM , 1 jM , 10 jM , 100 jM ) de Flavina FL-13 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cirF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 horas, se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 jM Flavina FL-13, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3 -log10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
En la figura 6 se muestra el efecto de Flavina FL-15 (dibromuro del compuesto con la fórmula (42)) no según la invención sobre E. coli y S. aureus.
Figura 6 a: las muestras de E. coli fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 jM , 1 jM , 10 jM , 100 jM ) de Flavina FL-15 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cirF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias
supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 pM Flavina FL-15, sin luz).
La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3- logi0, esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Figura 6b: las muestras de S. aureus fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 pM, 1 pM, 10 pM, 100 pM) de Flavina FL-15 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cm2 (210 seg.; 10.5 J/ cm2) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 horas, se contaron las (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 pM Flavina FL-15, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-log10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
En la figura 7 se muestra el efecto de Flavina FL-17 (diyoruro del compuesto con la fórmula (40)) sobre E. coli y S. aureus.
Figura 7a: las muestras de E. coli fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 pM, 1 pM, 10 pM, 100 pM) de Flavina FL-17 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cirF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 pM Flavina FL-17, sin luz). La línea de puntos etiquetada con
«99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-log10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Figura 7b: las muestras de S. aureus fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 pM, 1 pM, 10 pM, 100 pM) de Flavina FL-17 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/ cirF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 pM Flavina FL-17, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-log10, esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
En la figura 8 se muestra el efecto de Flavina FL-21 (yoduro del compuesto con la fórmula (46)) sobre E. coli y S. aureus.
Figura 8a: las muestras de E. coli fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 pM, 1 pM, 10 pM, 100 pM) de Flavina FL-21 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cirF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 pM Flavina FL-21, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de UFC/ml en niveles de 3-log10, esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Figura 8b: las muestras de S. aureus fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 pM, 1 pM, 10 pM, 100 pM) de Flavina FL-21 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cirF ) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 pM Flavina FL-21, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-log10, esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
En la figura 9 se muestra el efecto de Flavina FL-24 (tricloruro del compuesto con la fórmula (44)) sobre E. coli y S. aureus.
Figura 9a: las muestras de E. coli fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 pM, 1 pM, 10 pM, 100 pM) de Flavina FL-24 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cirF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 pM Flavina FL-24, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-log10, esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Figura 9b: las muestras de S. aureus fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 pM, 1 pM, 10 pM, 100 pM) de Flavina FL-24 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/cirF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 pM Flavina FL-24, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-log10, esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
En la figura 10 se muestra el efecto de Flavina FL-26 (tribrumoro del compuesto con la fórmula (43)) sobre E. coli y S.
aureus.
Figura 10a: las muestras de E. coli fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 |jM, 1 |jM, 10 |jM, 100 |jM) de Flavina FL-26 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cm2 (210 seg.; 10.5 J/cm2) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 j M Flavina FL-26, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-log10, esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Figura 10b: las muestras de S. aureus fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 j M, 1 j M, 10 j M, 100 j M) de Flavina FL-26 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 mW/cirF (210 seg.; 10.5 J/citF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 j M Flavina FL-26, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-log10, esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
La figura 11 muestra el efecto de Flavina FL-27 (dicloruro del compuesto con la fórmula (45)) en E. coli y S. aureus.
Figura 11a: las muestras de E. coli fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 j M, 1 j M, 10 j M, 100 j M) de Flavina FL-27 durante 30 min.
Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 itW /ctF (210 seg.; 10,5 J/ ctF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 j M Flavina FL-27, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-log10, esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Figura 11b: las muestras de S. aureus fueron incubadas con diferentes concentraciones (0 j M, 1 j M, 10 j M, 100 j M) de Flavina FL-27 durante 30 min. Posteriormente, las muestras se irradiaron con 50 itW /ctF (210 seg.; 10,5 J/ ctF) (barras de color gris oscuro) o no se irradiaron (barras de color blanco). Después de 24 h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (0 j M Flavina FL-27, sin luz). La línea de puntos etiquetada con «99,9% destruidos» indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-log10, esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
En la figura 12 se muestra el efecto de Flavina FL-27 (dicloruro del compuesto con la fórmula (51)) sobre E. coli y S. aureus.
Figura 12a: se incubó E. coli con diferentes concentraciones de FL-08b (j M] durante 10 min y, a continuación, las muestras se irradiaron con 50mW/cm2 (210 seg; 10.5J/cm2). Después de 24h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). Barras grises: control de la oscuridad sin luz. Barras rojas: incubadas e irradiadas con fotosensibilizador. La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (sin incubación con fotosensibilizador, sin luz). La línea verde indica una disminución de las UFC/ml en niveles de 3-Iog10; esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Figura 12b: se incubó S. aureus con diferentes concentraciones de FL-08b (j M] durante 10 min y, a continuación, las muestras se irradiaron con 50mW/ ctF (210 seg; 10.5 J/ctF). Después de 24h se contaron las colonias supervivientes (UFC/ml). Barras grises: control de la oscuridad sin luz. Barras rojas: incubadas e irradiadas con fotosensibilizador. La línea negra indica la referencia del control de oscuridad (sin incubación con fotosensibilizador, sin luz). La línea verde indica una disminución de UFC/ml en niveles de 3-log10, esto corresponde a una disminución del 99,9% («efecto antibacteriano»). N= 3; mediana de UFC/ml ± SEM.
Como puede verse en las figuras 1-12, la irradiación de los microorganismos Staphylococcus aureus (S. aureus) y Escherichia coli (E. coli) con una dosis de luz de 10.5 J/ctF con luz azul (390 nm - 500 nm) en ausencia de un fotosensibilizador (0 j M de la flavina correspondiente) no tiene ningún efecto en el número de microorganismos supervivientes en comparación con el control no expuesto.
Además, los resultados mostrados en las figuras 1-12 muestran que la incubación (10 min o 30 min) del respectivo fotosensibilizador con los microorganismos sin exposición subsiguiente tampoco tiene influencia o solo una ligera influencia en el número de microorganismos supervivientes.
Como se puede observar en las figuras 1-12, después de la incubación (10 min o 30 min) de los microorganismos, dependiendo de la concentración utilizada de los respectivos fotosensibilizadores y la posterior irradiación con una dosis de luz de 10,5 J/ctF, se produce una disminución de las UFC/ml y, por tanto, una inactivación de E. coli y S. aureus.
La eficacia de la fototoxicidad contra bacterias después de la irradiación se determinó según las siguientes directrices
para la higiene de las manos en el sector de la atención sanitaria (Boyce, J. M., y D. Pittet, 2002. Guideline for Hand Hygiene in Health-Care Settings: recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HICPAC/SHEA/APIC/IDSA Hand Hygiene Task Force, Infect Control Hosp Epidemiol 23:S3-40.):
- Reducción de las UFC/ml en el nivel 1 log10 = 90% de efectividad
- Reducción de las UFC/ml en niveles 3 log10 = 99,9% de efectividad
- Reducción de las UFC/ml en niveles 5 log10 = 99,999 % de efectividad.
Por lo tanto, para una inactivación efectiva se puede suponer la disminución de los niveles >3 log10, donde S. aureus y E. coli fueron seleccionados como ejemplos de representantes del grupo de bacterias Gram-positivas y Gramnegativas (véase Boyce J.M. y D. Pittet 2009).
La concentración necesaria para lograr una reducción de los niveles >3 log10 se muestra en la tabla 2.
Tabla 2: resumen de la inactivación fotodinámica
(*) hasta ahora solo se ha podido lograr una reducción inferior a los niveles 3 -log10 (99%), con una concentración de 100 pM y la subsiguiente irradiación
Claims (10)
1. Derivado 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona, donde el derivado 10H-benzo[g]pteridina-2,4-diona se selecciona del grupo que consiste en los compuestos con las fórmulas (40) y (43) a (49) y (115) a (117):
2. Compuesto según la reivindicación 1 para uso como fotosensibilizador para la inactivación fotodinámica de microorganismos, que se seleccionan preferentemente del grupo que comprende virus, arqueas, bacterias, esporas bacterianas, hongos, esporas fúngicas, protozoos, algas y parásitos transmitidos por la sangre, en la terapia fotodinámica.
3. Compuesto según la reivindicación 1 para uso según la reivindicación 2 en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad infecciosa del tejido dental y/o del aparato periodontal.
4. Compuesto según la reivindicación 1 para uso según la reivindicación 2 en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad infecciosa de la piel.
5. Uso no médico de un compuesto según la reivindicación 1 en la limpieza de aparatos de ortodoncia.
6. Uso no médico de un compuesto según la reivindicación 1 en la limpieza y/o recubrimiento de superficies.
7. Uso no médico de un compuesto según la reivindicación 1 en la limpieza y/o recubrimiento de superficies de productos médicos, envases de alimentos o artículos de higiene.
8. Uso no médico de un compuesto según la reivindicación 1, o de una sal y/o complejo farmacológicamente aceptable del mismo para la inactivación de microorganismos en un líquido, preferentemente agua o una preparación acuosa, por ejemplo, colorante disperso.
9. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 o una sal y/o un complejo farmacológicamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacológicamente aceptable.
10. Artículo recubierto que se caracteriza porque la superficie del artículo tiene al menos un compuesto según la reivindicación 1.
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