ES2857074T3 - Nuevas composiciones farmacéuticas veterinarias y su procedimiento de preparación - Google Patents

Nuevas composiciones farmacéuticas veterinarias y su procedimiento de preparación Download PDF

Info

Publication number
ES2857074T3
ES2857074T3 ES13828846T ES13828846T ES2857074T3 ES 2857074 T3 ES2857074 T3 ES 2857074T3 ES 13828846 T ES13828846 T ES 13828846T ES 13828846 T ES13828846 T ES 13828846T ES 2857074 T3 ES2857074 T3 ES 2857074T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nsaid
composition
composition according
ketoprofen
oily
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13828846T
Other languages
English (en)
Inventor
Nathalie Delhom
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Virbac SA
Original Assignee
Virbac SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virbac SA filed Critical Virbac SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2857074T3 publication Critical patent/ES2857074T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Composición oleosa de antiinflamatorio no esteroideo (AINE) para administración parenteral que comprende: - al menos un AINE que es portador de una función ácido; y - un vehículo oleoso biocompatible; en donde dicha composición se caracteriza porque: - dicho AINE que es portador de una función ácido es ketoprofeno; - dicho AINE está en forma de ácido libre; - dicho AINE cumple las siguientes especificaciones: un diámetro mediano D (v,0,5), valor para el cual un 50% de la distribución es inferior o igual, de 25 μm y un valor D (v,0,9), para el cual un 90% de la distribución es inferior o igual, de 80 μm; en donde los valores de D (v,0,5) y D (v,0,9) se miden con un granulómetro Laser Mastersizer 2000; y - dicha composición no contiene ningún agente líquido añadido capaz de solubilizar dicho AINE.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevas composiciones farmacéuticas veterinarias y su procedimiento de preparación
La presente invención se refiere al campo de la química terapéutica veterinaria y más particularmente al de los medicamentos.
Tiene por objeto nuevas composiciones farmacéuticas veterinarias con acción antiinflamatoria.
Tiene por objeto específicamente composiciones farmacéuticas veterinarias para administración parenteral que contienen, como principio activo, un agente antiinflamatorio de tipo no esteroideo (AINE) asociado o mezclado con un excipiente o un vehículo adecuado para uso veterinario.
Se refiere a una suspensión oleosa para administración parenteral que contiene un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que es portador de una función ácido, a saber, ketoprofeno. El objeto de la invención es tal y como se define en las reivindicaciones.
El ketoprofeno, o ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico, se conoce desde 1972 como un medicamento antiinflamatorio no esteroideo. Se ha comercializado desde hace mucho tiempo como comprimidos de acción inmediata o de acción prolongada y en forma inyectable lista para el uso.
Se utiliza habitualmente por sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos.
Las formulaciones inyectables actualmente comercializadas utilizan el ketoprofeno en forma soluble, este es el caso de los productos comerciales Ketofen® y Comforion®, en los que se formula una sal de ketoprofeno en una solución acuosa inyectable. El documento WO 99/27906 también describe soluciones inyectables de liberación sostenida a base de aceite de ricino hidrogenado, en las que el ketoprofeno está solubilizado.
Otros documentos, la solicitud US 2004/0146537 y la patente US 5.665.384, describen formulaciones de ketoprofeno en aceite, en particular en forma de una sal, o bien su sal de sodio o una sal nitrogenada tal como la sal de arginina, lisina o N-metilglucamina, pero se trata en ese caso de composiciones destinadas a una administración oral. El documento US 4.614.741 describe una suspensión oleosa de ketoprofeno, pero este documento no proporciona ninguna información sobre el tamaño de las partículas del principio activo.
El cuidado del ganado bovino, caprino, ovino y porcino se proporciona principalmente por las vías de administración parenteral (que incluyen la inyección intramuscular, intradérmica, intralesional, intraarticular o subcutánea). Con el fin de evitar poner varias inyecciones consecutivas, es preferible ofrecer al facultativo una formulación de ketoprofeno compatible con formulaciones veterinarias inyectables, tales como suspensiones oleosas inyectables de antibiótico. El término "compatible" se entiende que significa que la formulación de ketoprofeno la puede mezclar el facultativo con otras composiciones veterinarias que se pueden inyectar en la misma jeringa, antes de poner la inyección al animal o bien que la formulación de ketoprofeno también comprende al menos otro principio activo, tal como un antibiótico.
El documento de solicitud internacional WO 2010/059717 describe una suspensión oleosa inyectable de ceftiofur, en particular, clorhidrato de ceftiofur, en un aceite biocompatible que comprende además ketoprofeno y al menos un conservante, un agente dispersante y un agente floculante. Sin embargo, una formulación de ese tipo presenta un interés limitado porque debido a la gran cantidad de ingredientes que comprende, será difícil formular concentraciones importantes de principios activos en la misma, sin aumentar el volumen del aceite biocompatible, y por lo tanto el volumen total de la composición que se va a inyectar, lo que puede dificultar su administración. Además, la presencia de numerosos excipientes aumenta el riesgo de incompatibilidad entre los componentes y de toxicidad en el animal destinado.
Además, para evitar interacciones entre excipientes en una formulación, es preferible limitar su cantidad y su diversidad. De hecho, la combinación de excipientes puede conducir a comportamientos aleatorios de la suspensión, tales como solubilizaciones parciales no controladas del principio activo que conducen a acciones terapéuticas diferentes o a efectos de gradiente en la suspensión que tienen las mismas consecuencias. Además, cuantos menos componentes haya como excipientes, menor riesgo habrá de incompatibilidad de la suspensión cuando se asocia con otras formulaciones inyectables.
La solicitante se ha fijado por objeto poner a punto una formulación inyectable de AINE que resuelva los siguientes problemas:
- esa formulación debe ser tal que no conduzca a una liberación retardada o sostenida del AINE; y
- un facultativo debe poder asociarla con otras formulaciones veterinarias oleosas inyectables sin riesgo.
Por tanto, en el contexto de esos trabajos destinados a mejorar la formulación de ketoprofeno para una administración parenteral, la solicitante ha constatado que el uso de formas salinas de los AINEs que son portadoras de una función ácido, tales como su sal de sodio o su sal de lisina, conduce a una inestabilidad química del AINE en la suspensión.
Por el contrario, los AINEs que son portadores de una función ácido libre se pueden formular ventajosamente en suspensión en un aceite.
También se ha observado que el uso de un AINE en forma micronizada, de manera que se controle la distribución granulométrica y se reduzca el tamaño de las partículas, mejora inesperadamente la estabilidad física y química de la suspensión oleosa y del principio activo.
Se sabe que la tasa de sedimentación de las partículas en suspensión aumenta con el tamaño de dichas partículas y que la resuspensión de las partículas sedimentadas es tanto más fácil cuanto mayor es el tamaño de esas partículas. También se sabe que, si las partículas de pequeño tamaño tienen una tendencia a sedimentar más lentamente, el sedimento formado con partículas pequeñas comprende interacciones entre las partículas más fuertes y conduce a un fenómeno llamado "apelmazamiento"; en ese caso, la resuspensión es muy difícil porque es necesario romper las interacciones entre las partículas para obtener una suspensión homogénea.
Por tanto, en el presente caso, la estabilidad de la suspensión oleosa y el hecho de que las partículas micronizadas del AINE no formen un sedimento denso difícil de resuspender, aparecen como remarcables.
De estos trabajos se desprende que la solicitante ha determinado la distribución granulométrica de partículas micronizadas la más adaptada para suspender las partículas de ketoprofeno en un vehículo oleoso; el tamaño de las partículas micronizadas permite de forma inesperada tener a la vez una gran estabilidad física de la suspensión y una buena resuspensión, y todo ello sin perjuicio de una buena inyectabilidad y de la estabilidad microbiológica de la suspensión oleosa.
Por tanto, la solicitante ha puesto en evidencia que una suspensión oleosa de AINE micronizado de ese tipo, en ausencia de cualquier otro excipiente que no sea el vehículo oleoso:
- permite la liberación plasmática rápida del AINE, similar a la obtenida después de una inyección de una solución acuosa de una sal de ketoprofeno tal como Ketofen® o Comforion®;
- es químicamente estable;
- es estable desde un punto de vista microbiológico; es decir, que una suspensión oleosa de ketoprofeno estéril permanece estéril incluso durante varias reutilizaciones después de una primera apertura (véase el ejemplo 3b);
- presenta una estabilidad física muy buena que permite una excelente resuspensión e inyectabilidad (véase el ejemplo 3c).
Por tanto, la presente invención se refiere a una composición oleosa de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) para una administración parenteral que comprende:
- al menos un AINE que es portador de una función ácido; y
- un vehículo oleoso biocompatible; también denominado aceite de aquí en adelante;
en donde dicha composición se caracteriza porque:
- dicho AINE está en forma de ácido libre;
- preferiblemente, dicho AINE está en suspensión en dicho vehículo oleoso con partículas que tienen un tamaño que cumple las siguientes especificaciones: un diámetro mediano D (v,0,5), valor para el cual un 50% de la distribución es menor o igual, de 25 pm y un valor D (v,0,9), para el cual un 90% de la distribución es menor o igual, de 80 pm; y
- dicha composición no contiene ningún agente capaz de solubilizar dicho AINE.
En los trabajos que han conducido a la puesta a punto la composición oleosa de AINE de acuerdo con la invención, la solicitante ha constatado que la formulación del AINE en suspensión en aceite (o un vehículo oleoso) era esencial para obtener las propiedades ventajosas de dicha composición, en particular, para su estabilidad pero también para la observación del perfil plasmático deseado (acción inmediata).
De hecho, el uso de compuestos capaces de disolver el AINE puede dar lugar a formulaciones que presentan una actividad terapéutica aleatoria debido a que, durante la inyección, el principio activo potencialmente volverá, al menos en parte, a la forma sólida, lo que modificará su disponibilidad en el organismo.
Sin embargo, conviene señalar que la formulación de una suspensión plantea dificultades y que un objetivo de la presente invención es desarrollar una suspensión que no se solidifique y que se resuspenda fácilmente; más particularmente, esa suspensión debe ser homogénea y no se debe coagular, no debe conducir a la formación de masas gelatinosas, ni a la formación de aglomerados, masas compactas difíciles de dividir. Finalmente, la suspensión debe ser químicamente estable con respecto a sí misma pero también con respecto a otras formulaciones que pueden estar asociadas con la misma.
Las suspensiones son sistemas dispersos en los que una fase interna, que es un sólido muy finamente dividido (también denominadas en lo sucesivo partículas), esta fase también denominada fase que se va a suspender, se distribuye uniformemente después de una agitación mecánica en una fase externa denominada medio de suspensión o vehículo. La fase interna es una distribución homogénea de partículas que pertenecen a un dominio específico de tamaño.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables, los utilizados de forma más común para las suspensiones parenterales, son aceites de origen natural o sintético.
Cuando es necesario, el mantenimiento de partículas sólidas en suspensión en el vehículo de suspensión se mejora mediante la adición de uno o varios agentes de suspensión.
La estabilidad de una suspensión hace intervenir diferentes factores; el mantenimiento de esa estabilidad a menudo se complica por el hecho de que los factores que afectan a la estabilidad física también pueden afectar a la estabilidad química de los componentes de dicha suspensión. Esto se puede deber al hecho que una suspensión comprende materias en varios estados físicos, sólido y líquido. Durante la vida de la suspensión, la dispersión de materias sólidas en el medio líquido va a evolucionar. Esa evolución conduce a que el medio heterogéneo se someta a diferentes mecanismos que van a modificar la suspensión tanto física como químicamente.
Una forma de preparar una suspensión oleosa satisfactoria es utilizando una suspensión farmacéutica floculada; se trata de una suspensión en la que las partículas sólidas son susceptibles de formar agregados cuando la suspensión está en reposo, pero que se resuspenden fácilmente mediante agitación mecánica.
Las siguientes definiciones serán útiles para diferenciar tres términos estrechamente relacionados: floculación, aglomeración y coagulación.
La floculación se refiere a la formación de agregados, tales como copos, que son reversibles, compuestos por partículas discretas que se mantienen unidas entre sí por una estructura de red, ya sea por adsorción entre las partículas o por la interacción de las fuerzas de atracción de Van der Waals en detrimento de las fuerzas de repulsión.
Por aglomeración debe entenderse que un gran número de partículas se reagrupan estrechamente en una masa compacta que es muy difícil de disociar.
La coagulación se refiere a una aglutinación sólida o semisólida de partículas en estado líquido, a veces en forma de gel fluido.
Las principales ventajas de una suspensión floculada son las siguientes:
1. los agregados tienden a dividirse muy fácilmente mediante una simple agitación o un ligero cizallamiento del recipiente que contiene la suspensión, o incluso mediante el simple paso a través de un orificio como una aguja para inyección;
2. a diferencia de los sistemas desfloculados, las suspensiones floculadas podrán sedimentar rápidamente y volver a estar en forma de suspensión homogénea muy fácilmente, incluso después de un largo período de almacenamiento en reposo;
3. se puede producir una suspensión floculada mediante cualquier procedimiento, incluso si ese procedimiento requiere el uso de condiciones asépticas para formular los constituyentes del vehículo farmacéuticamente aceptable.
Diversos procedimientos permiten obtener suspensiones farmacéuticas floculadas. La elección dependerá de las propiedades del principio activo previsto, pero también de la calidad de suspensión deseada.
Los autores han descrito procedimientos para preparar tales suspensiones oleosas floculadas, por ejemplo, añadiendo agua (documento US 5.736.151) u otros disolventes orgánicos tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, alcoholes como etanol (documentos US 4.902.683 y WO 2004/014390); sin embargo, dado que esos compuestos son capaces de solubilizar las formas ácidas libres de los AINEs que son portadores de una función ácido, es preferible evitarlos en el contexto de la presente invención.
La solicitante ha logrado preparar una suspensión oleosa de AINE que es estable con una distribución homogénea de las partículas gracias a la elección de un tamaño particular de las partículas de los AINEs y gracias a la homogeneidad del tamaño de esas partículas. El tamaño de las partículas del AINE cumple las siguientes especificaciones: un valor D (v,0,5) menor o igual a 25 pm y un valor D (v,0,9) menor o igual a 80 pm. El tamaño de las partículas del AINE también se puede expresar del modo siguiente: está comprendido entre 1 y 100 pm, y más preferiblemente centrado alrededor de 10 pm, 15 pm, 20 pm o 25 pm.
Se preferirán los siguientes valores para el tamaño de las partículas del AINE en una suspensión en aceite:
Figure imgf000005_0001
La composición de acuerdo con la invención comprende entre 1 y 30% de peso/volumen (de peso con respecto al volumen de la composición final) de al menos un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que es portador de una función ácido; ventajosamente entre 10 y 20% de peso/volumen y, aún más ventajosamente, un 15% de peso/volumen.
A menos que se indique lo contrario, las concentraciones mencionadas a continuación se expresan como un porcentaje de peso con respecto al volumen total de la composición (% de peso/volumen).
Este contenido en ketoprofeno permite obtener el mejor compromiso entre la eficacia terapéutica de la composición de acuerdo con la invención y el volumen que se va a inyectar, respetando de este modo, en la medida de lo posible, el bienestar del animal que se va a tratar.
El vehículo oleoso biocompatible se selecciona preferentemente entre los aceites vegetales, tales como, por ejemplo, aceite de palma, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de girasol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de coco, aceite de sésamo, o entre los aceites vegetales semisintéticos obtenidos por fraccionamiento y/o hidrólisis y/o esterificación total de aceites vegetales naturales, tales como, por ejemplo, triglicéridos de ácidos grasos obtenidos a partir de aceites vegetales, tales como los triglicéridos de ácido caprílico, cáprico, linoleico y succínico (vendidos bajo los nombres comerciales Miglyol® 810, 812, 818, 820, 829), los ésteres de propilenglicol y ácido graso obtenidos a partir de aceite vegetal, tales como los ésteres de propilenglicol y los ácidos caprílico y cáprico (vendidos bajo los nombres comerciales de Miglyol® 840), así como su mezcla. Preferiblemente, el vehículo oleoso es aceite de algodón.
De acuerdo con una realización particular de la invención, la composición oleosa de AINE según la invención no contiene ningún agente líquido añadido capaz de solubilizar en aceite dicho compuesto antiinflamatorio no esteroideo; en particular, esos agentes excluidos de la composición oleosa del AINE según la invención son: agua, propilenglicol, glicerol, polietilenglicol, alcoholes C1 a C6 tal como etanol, así como alcoholes aromáticos, es decir, compuestos que comprenden una función hidroxilo unida directamente o a través de un enlace alquilo a un anillo aromático, tal como un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, tal como alcohol bencílico o alcohol feniletílico, o un anillo de naftilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una variante de esta realización de la presente invención, la composición oleosa de AINE según la invención no contiene ningún compuesto distinto del AINE que es portador de una función ácido y el vehículo oleoso biocompatible.
De acuerdo con otra realización particular de la invención, es posible añadir al menos un agente humectante a la composición oleosa del AINE.
Los agentes humectantes que se pueden utilizar según la invención se seleccionan entre: aceites de ricino hidrogenados polioxietilenados, aceites de ricino polioxietilenados, aceites vegetales hidrogenados polioxietilenados, aceites vegetales hidrogenados polioxietilenados, monoestearato de glicerol, aceites de ricino polioxietilenados, ésteres de ácidos grasos polioxietilenados y de sorbitán (vendidos bajo los nombres comerciales Montanox 20DF, 40DF, 60DF, 80 VG DF, 81,85 VG DF), ésteres de ácidos grasos y de sorbitán (vendidos bajo los nombres comerciales Montane® 20, 40, 60, 65, 70, 80 VG p Ha , 85 VG), lecitina y sus derivados de soja o de huevo, tales como, por ejemplo, fosfatidilcolina (vendida bajo el nombre comercial Phospholipon® 90G), fosfatidilcolina hidrogenada (vendida bajo el nombre comercial Phospholipon® 80H, Phospholipon® 90H), lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina hidrogenada, como así como su combinación.
Los agentes humectantes se utilizan en concentraciones comprendidas entre 0,01 y 1% de peso/volumen; ventajosamente entre 0,05 y 0,25% de peso/volumen, e incluso más ventajosamente con 0,20% de peso/volumen. El agente humectante es preferiblemente monooleato de sorbitán (Montane 80 VG PHA) y/o fosfatidilcolina hidrogenada de soja (Phospholipon® 90H).
De acuerdo con otra realización de la presente invención, la composición oleosa de AINE según la invención no contiene ningún compuesto distinto del AINE que es portador de una función ácido, el vehículo oleoso biocompatible y uno o varios agentes humectantes.
Ventajosamente, las composiciones según la invención también pueden comprender compuestos sólidos adicionales, tales como agentes antimicrobianos, agentes antioxidantes, excipientes y/o adyuvantes fisiológicamente aceptables. A título de ejemplos de antioxidantes, se pueden mencionar sin limitación el butilhidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT) y las mezclas de los mismos.
De acuerdo con todavía otra disposición preferida de la invención, la composición oleosa para administración parenteral según la invención se usa como un medicamento para el tratamiento de la inflamación (acción antiinflamatoria), del dolor (efecto analgésico) y/o de la fiebre (acción antipirética) de animales de cría tales como el ganado vacuno o porcino; en particular, como complemento de una terapia con antibióticos específica. También se puede utilizar ventajosamente como medicamento para animales de compañía, tales como perros y gatos.
La composición oleosa de AINE para administración parenteral según la invención, se puede administrar como un único tratamiento directamente al animal o asociada de manera extemporánea con una composición oleosa de antibiótico, ya sea mediante una mezcla de las composiciones antes de la administración al animal, o mediante una administración secuencial de cada composición al animal.
La composición oleosa AINE según la invención muestra estar especialmente adecuada para la mezcla y la administración con una suspensión oleosa de antibiótico, tal como una suspensión oleosa de clorhidrato de ceftiofur, tal como el producto comercial EXCENEL® RTU o una suspensión oleosa de ceftiofur cristalizado ácido libre, tal como el producto comercial EXCEDE® o una suspensión oleosa de amoxicilina como los productos comerciales VETRIMOXIN®, SURAMOX® o POTENCIL® (suspensión inyectable que también contiene colistina en forma de sulfato). De acuerdo con otro de sus objetos, la invención se refiere a una composición oleosa de AINE para administración parenteral que comprende otros principios activos medicinales con el fin de ampliar el espectro de actividad de la composición, mejorando así la actividad terapéutica mediante el tratamiento de varias patologías simultáneamente y en una sola inyección.
Por tanto, de acuerdo con otra disposición adicional, la presente invención se refiere a una composición oleosa de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y un agente antiinfeccioso para administración parenteral que comprende:
- al menos un AINE que es portador de una función ácido;
- al menos un agente antiinfeccioso tal como antibióticos betalactámicos como, por ejemplo, bencilpenicilinas o aminopenicilinas o cefalosporinas; y
- un vehículo oleoso biocompatible;
dicha composición se caracteriza porque:
- dicho AINE está en forma de ácido libre;
- dicho AINE y dicho agente antiinfeccioso están suspendidos en dicho vehículo oleoso con partículas que tienen un tamaño que cumple las siguientes especificaciones: un diámetro mediano D (v,0,5), valor para el cual un 50% de la distribución es menor o igual, de 25 ^m, preferiblemente 20 ^m, preferiblemente de 15 ^m y aún más preferiblemente de 10 ^m y un valor D (v,0,9), para el cual un 90% de la distribución es menor o igual, de 80 ^m, preferiblemente de 75 ^m, preferiblemente de 70 ^m e incluso más preferiblemente de 65 |jm; y
- dicha composición no contiene ningún agente capaz de solubilizar dicho compuesto antiinflamatorio no esteroideo.
De acuerdo con todavía otra disposición preferida de la invención, la composición oleosa para administración parenteral según la invención que comprende al menos un AINE que es portador de una función ácido y por lo menos un agente antiinfeccioso se utiliza como medicamento para un tratamiento de la infección y de la inflamación (acción antiinflamatoria), del dolor (acción analgésica) y/o de la fiebre (acción antipirética) en animales de granja tales como ganado bovino o porcino. También se puede utilizar ventajosamente como medicamento para animales de compañía, tales como perros y gatos.
La invención también tiene por objeto la composición oleosa para administración parenteral según la invención que comprende al menos un AINE que es portador de una función ácido y al menos un agente antiinfeccioso tal como los antibióticos betalactámicos, como por ejemplo, bencilpenicilinas o aminopenicilinas o cefalosporinas en un vehículo oleoso biocompatible; dicha composición se caracteriza porque:
- dicho AINE está en forma de ácido libre;
- dicho AINE y dicho agente antiinfeccioso están en suspensión en dicho vehículo oleoso con partículas que tienen un tamaño que cumple las siguientes especificaciones: un diámetro mediano D (v,0,5), valor para el cual un 50% de la distribución es menor o igual, de 25 ^m, preferiblemente de 20 ^m, preferiblemente de 15 ^m y aún más preferiblemente de 10 ^m y un valor D (v,0,9), para el cual un 90% de la distribución es menor o igual, de 80 ^m, preferiblemente de 75 ^m, preferiblemente de 70 ^m e incluso más preferiblemente de 65 ^m; y
- dicha composición no contiene ningún agente capaz de solubilizar dicho compuesto antiinflamatorio no esteroideo;
para uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas de animales de granja tales como el ganado vacuno, ovino y caprino o de animales de compañía tales como perros y gatos.
La invención también tiene por objeto el uso para fines antipiréticos y antiinflamatorios de la composición oleosa para administración parenteral según la invención que comprende al menos un AINE que es portador de una función ácido y al menos un agente antiinfeccioso tal como los antibióticos betalactámicos, como por ejemplo, bencilpenicilinas o aminopenicilinas o cefalosporinas en un vehículo oleoso biocompatible; en donde dicha composición se caracteriza porque:
- dicho AINE está en forma de ácido libre;
- dicho AINE y dicho agente antiinfeccioso están en suspensión en dicho vehículo oleoso con partículas que tienen un tamaño que cumple las siguientes especificaciones: un diámetro mediano D (v,0,5), valor para el cual un 50% de la distribución es menor o igual, de 25 gm, preferiblemente de 20 gm, preferiblemente de 15 gm y aún más preferiblemente de 10 gm y un valor D (v,0,9), para el cual un 90% de la distribución es menor o igual, de 80 gm, preferiblemente de 75 gm, preferiblemente de 70 gm e incluso más preferiblemente de 65 gm; y
- dicha composición no contiene ningún agente capaz de solubilizar dicho compuesto antiinflamatorio no esteroideo.
De la misma forma que para las composiciones oleosas del AINE y el agente antiinfeccioso de acuerdo con la invención, el vehículo oleoso biocompatible se selecciona entre los aceites vegetales tales como, por ejemplo, aceite de palma, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de girasol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de coco, aceite de sésamo, o a partir de aceites vegetales semisintéticos obtenidos por fraccionamiento y/o hidrólisis y/o esterificación total de aceites vegetales naturales tales como, por ejemplo, triglicéridos de ácido graso obtenidos a partir de aceites vegetales, tales como triglicéridos de ácidos caprílico, cáprico, linoleico o succínico (vendidos bajo los nombres comerciales de Miglyol® 810, 812, 818, 820, 829), ésteres de propilenglicol y ácido graso obtenidos a partir de aceites vegetales tales como ésteres de propilenglicol y ácidos caprílico y cáprico (vendidos bajo los nombres comerciales de Miglyol® 840), así como su mezcla. Preferiblemente, el vehículo oleoso es aceite de algodón.
El antiinflamatorio no esteroideo (AINE) está presente en una concentración comprendida entre 1 y 30% de peso/volumen (peso con respecto al volumen de la composición final) que es portador de una función ácido; ventajosamente entre 10 y 20% de peso/volumen y, aún más ventajosamente, 15% de peso/volumen.
El AINE usado en la invención es ketoprofeno.
Como se ha explicado anteriormente, es ventajoso utilizar partículas de AINE en suspensión que tiene un tamaño que cumple las siguientes especificaciones: un diámetro mediano D (v,0,5), valor para el cual un 50% de la distribución es menor o igual, de 25 gm y un valor D (v,0,9), para el cual un 90% de la distribución es menor o igual, de 80 gm. Expresado de otra manera, dicho AINE se suspende en aceite con partículas que tienen un tamaño comprendido entre 1 y 100 gm, y más preferiblemente centradas alrededor de 10 gm, 15 gm, 20 gm o 25 gm.
Se preferirán los siguientes valores para el tamaño de las partículas de AINE suspendidas en aceite:
Figure imgf000007_0001
De acuerdo con una realización ventajosa de dichas composiciones oleosas de AINE y de agente antiinfeccioso para administración parenteral de la invención, el agente antiinfeccioso es un antibiótico de la familia de las betalactamas; preferiblemente, una cefalosporina y más particularmente, clorhidrato de ceftiofur.
Las composiciones según la invención comprenden entre 1 y 20% de peso/volumen de agente antiinfeccioso, ventajosamente entre 1 y 10% de peso/volumen y más particularmente 5% de peso/volumen.
Para asegurar la estabilidad de la suspensión, es importante que dicho agente antiinfeccioso que también está en suspensión en el vehículo oleoso biocompatible, se presente en forma de partícula que tiene un tamaño similar a la de las partículas de AINE, es decir, por ejemplo un tamaño que responda a las siguientes especificaciones: un diámetro mediano D (v,0,5), valor para el cual un 50% de la distribución es menor o igual, de 15 pm y más preferiblemente de 10 pm y aún más preferiblemente de 5 pm y un valor D (v,0,9), para el cual un 90% de la distribución es menor o igual, de 65 pm, preferiblemente de 50 pm e incluso más preferiblemente de 35 pm. Expresado de otro modo, dicho agente antiinfeccioso se suspende en aceite con partículas que tienen un tamaño medio comprendido entre 1 y 100 pm, preferiblemente centrado entre 2 y 20 pm y más particularmente centrado alrededor de 1 pm, 2 pm, 3 pm, 4 pm, 5 pm, 6 pm, 7 pm u 8 pm.
Más particularmente, las composiciones según la invención son tales que la relación del tamaño medio de las partículas del agente antiinfeccioso con respecto al tamaño medio de las partículas de AINE, está comprendida entre 1:3 y 1:30, preferiblemente entre 1:5 y 1:15 y aún más preferiblemente entre 1:5 y 1:8.
De acuerdo con una realización particular de la invención, la composición oleosa de AINE y de agente antiinfeccioso según la invención, no contiene ningún agente capaz de solubilizar en aceite los dos principios activos; en particular, esos agentes excluidos de la composición oleosa de AINE según la invención son: agua, propilenglicol, glicerol, polietilenglicol, alcoholes C1 a C6 tales como etanol, así como alcoholes aromáticos, es decir, compuestos que comprenden una función hidroxilo unida directamente o mediante un enlace alquilo a un anillo aromático, tal como un anillo de fenilo, como alcohol bencílico o alcohol feniletílico, o un anillo de naftilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una realización particularmente preferida, la composición oleosa de AINE y de agente antiinfeccioso según la invención, no contiene alcohol bencílico.
De acuerdo con otra realización particular de la invención, es posible añadir al menos un agente humectante a la composición oleosa de AINE y agente antiinfeccioso.
Los agentes humectantes que se pueden utilizar según la invención se seleccionan entre: aceites de ricino hidrogenados polioxietilenados, aceites de ricino polioxietilenados, aceites vegetales hidrogenados polioxietilenados, aceites vegetales hidrogenados polioxietilenados, monoestearato de glicerol, ásteres de ácidos grasos polioxietilenados y de sorbitán (vendidos bajo los nombres comerciales Montanox 20DF, 40DF, 60DF, 80 VG DF, 81, 85 VG DF), ásteres de ácidos grasos y de sorbitán (vendidos bajo los nombres comerciales Montane® 20, 40, 60, 65, 70, 80 VG PHA, 85 VG), lecitina y sus derivados de soja o de huevo, como por ejemplo, fosfatidilcolina (vendida bajo el nombre comercial Phospholipon® 90G), fosfatidilcolina hidrogenada (vendida bajo el nombre comercial Phospholipon® 80H, Phospholipon® 90H), lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina hidrogenada, como así como su combinación.
Los agentes humectantes se utilizan a concentraciones comprendidas entre 0,01 y 1% de peso/volumen; ventajosamente entre 0,05 y 0,25% de peso/volumen, e incluso más ventajosamente con 0,20% de peso/volumen. El agente humectante es preferiblemente monooleato de sorbitán (Montane 80 VG PHA) y/o fosfatidilcolina hidrogenada de soja (Phospholipon® 90H).
El impacto del clorhidrato de ceftiofur en la formulación de acuerdo con la invención sobre las concentraciones plasmáticas de ketoprofeno, se evaluó mediante una comparación de la cinética de ketoprofeno después de la administración de la composición oleosa de acuerdo con la invención que contenía clorhidrato de ceftiofur y ketoprofeno y una composición solo de clorhidrato de ceftiofur. Se ha observado de forma inesperada que el clorhidrato de ceftiofur aumenta la biodisponibilidad del ketoprofeno. Desde un punto de vista clínico, se ha mostrado que las actividades antiinflamatorias y antipiréticas de la combinación son comparables a las del producto de referencia (Ketofen®, Márial), sin ningún problema de seguridad adicional.
De acuerdo con una realización particular, la presente invención se refiere a una de las siguientes composiciones:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0003
Las composiciones oleosas para administración parenteral se preparan según un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
i) calentamiento del vehículo oleoso biocompatible,
ii) opcionalmente, adición del agente de suspensión o del agente humectante,
iii) enfriamiento con agitación,
iv) opcionalmente, adición del segundo agente de suspensión o del agente humectante,
v) adición del antiinflamatorio no esteroideo que es portador de una función ácido,
vi) opcionalmente, adición del agente antiinfeccioso,
vii) mezcla con agitación hasta la obtención de una suspensión homogénea,
viii) distribución en envases primarios,
ix) esterilización mediante radiación gamma con un mínimo de 25 kGy.
La invención se comprenderá mejor con la lectura de la descripción adicional que sigue a continuación y se refiere a ejemplos de realización de composiciones oleosas para administración parenteral de acuerdo con la invención, así como a demostraciones de sus propiedades particulares. Debe entenderse, sin embargo, que estos ejemplos se proporcionan solo a título ilustrativo de la invención y no constituyen de ningún modo una limitación de la misma. Ejemplo 1 - Composición oleosa para administración parenteral con 10% de peso/volumen de ketoprofeno
Figure imgf000009_0001
El ketoprofeno se dispersa con agitación en el aceite de algodón hasta obtener una suspensión homogénea.
A continuación, la suspensión se distribuye en viales de vidrio y luego los viales se esterilizan mediante radiación gamma a aproximadamente 25 kGy.
Ejemplo 2 - Composición oleosa para administración parenteral con 15% de peso/volumen de ketoprofeno
Se prepara la composición con la siguiente fórmula:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
La totalidad del aceite de algodón se calienta a 100°C con agitación lenta. Cuando se alcanza la temperatura, el Phospholipon 90 H se dispersa con agitación; se mantiene la agitación hasta una fusión completa del Phospholipon 90 H.
La preparación se enfría hasta 25°C y luego se introduce Montane 80 VG PHA.
A continuación, se introduce el ketoprofeno en la mezcla con agitación, mientras se mantiene la agitación durante aproximadamente 40 minutos, controlando que la temperatura permanezca a aproximadamente 20°C.
La suspensión se distribuye en viales de vidrio. Los viales se esterilizan mediante radiación gamma con aproximadamente 25 kGy.
Ejemplo 3 - Estudio de los parámetros químicos y físicos de la suspensión oleosa del Ejemplo 2
Se evaluaron y estudiaron los siguientes parámetros para la suspensión oleosa de ketoprofeno obtenida según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
a) Estudio de la granulometría
Las mediciones del tamaño de partícula de ketoprofeno se realizaron con ayuda de un granulómetro Laser Mastersizer 2000. La distribución del tamaño de partícula es:
Figure imgf000010_0002
D (v,0,1) es el valor del diámetro para el cual un 10% de la distribución es inferior o igual; D (v,0,5) es el valor del diámetro mediano para el cual un 50% de la distribución es menor o igual, y D (v,0,9) es el valor del diámetro para el cual un 90% de la distribución es menor o igual.
b) Estudio de la esterilidad
- a tiempo cero después de la radiación
El estudio se realiza mediante filtración con membrana de acuerdo con la normativa farmacéutica vigente después de la validación. Se encontró que el producto del Ejemplo 2 era estéril.
- después de varios usos
Una unidad de este producto se puede usar para tratar un animal o varios animales después de una o varias extracciones de la composición oleosa al mismo tiempo o en diferentes momentos que se pueden extender durante varios meses. Se realizó una simulación de esta práctica veterinaria en varios viales de 250 ml. Para ello, en los momentos de tiempo cero (tü), tiempo 1 mes (t1 mes), tiempo 2 meses (t2 meses) y tiempo 3 meses (t3
50 ml por vial utilizando una jeringa provista de aguja, siendo todo estéril, como lo haría el veterinario. Durante todo el estudio, los viales se almacenaron de forma habitual para ese tipo de producto. El estudio de esterilidad presentado anteriormente después de la radiación, se llevó a cabo para cada una de las extracciones en los diferentes momentos. No se observó ninguna contaminación, lo que muestra que la composición había permanecido estéril durante al menos 3 meses.
c) Estudio de la resuspensión y la inyectabilidad
- Resuspensión
Se llevó a cabo una prueba de centrifugación-resuspensión utilizando la siguiente técnica: se introducen 16 g de suspensión oleosa en un tubo de 25 ml. El tubo se coloca en una centrífuga a 5000 rpm a 25°C durante 15 minutos. Se determina el volumen de los sedimentos y el tiempo de resuspensión del sedimento de la centrifugación. Después de determinar el porcentaje de sedimentación (relación entre la altura del sedimento y la altura total de la suspensión en el tubo), se investiga el tiempo de resuspensión mediante sucesivas agitaciones manuales durante 5 segundos del tubo. La resuspensión se considera obtenida cuando ya no queda nada de producto adherido al fondo del tubo.
La suspensión oleosa con 15% de peso/volumen de ketoprofeno según la invención, descrita en el Ejemplo 2, una suspensión con la misma fórmula que la suspensión según la invención pero que además contiene un 1% de peso/volumen de alcohol bencílico como disolvente secundario que facilita la resuspensión, y una suspensión oleosa con un 15% de peso/volumen de amoxicilina comercial (Suramox®), tomada como referencia porque está reconocida por los profesionales de la salud de los animales por poderse resuspender perfectamente, se compararon:
Figure imgf000011_0001
Si la suspensión oleosa de ketoprofeno según la invención es equivalente a una suspensión de referencia del mercado, ya no es lo mismo cuando se añade un disolvente para facilitar dicha resuspensión.
- Inyectabilidad
La prueba de inyectabilidad, una prueba que permite evaluar la capacidad para llenar y vaciar una jeringa a través de una aguja, es decir, las fuerzas que deben aplicarse sobre el émbolo de una jeringa equipada con una aguja. 14G para aspirar 10 ml de suspensión y expulsar esos mismos 10 mililitros de la jeringa a través de la aguja 14G, se llevó a cabo con la suspensión oleosa con 15% (p/V) de ketoprofeno de acuerdo con la invención descrita en el Ejemplo 2, una suspensión con la misma fórmula que la suspensión de acuerdo con la invención, pero que contenía adicionalmente 1% (p/V) de alcohol bencílico como disolvente secundario que facilita la resuspensión, una suspensión oleosa con 15% (p/V) de amoxicilina comercial (Suramox®), tomada como referencia porque está reconocida por los profesionales de la salud animal porque se extrae y se inyecta de manera satisfactoria, y una solución acuosa comercial con 10% (p/V) de ketoprofeno y 1% de alcohol bencílico (Ketofen®):
Figure imgf000011_0002
En lo que concierne a la inyectabilidad, la suspensión oleosa de ketoprofeno según la invención es equivalente a una suspensión igual que contiene 1% de disolvente fluidificante; resulta superior a una referencia del mercado e incluso a una solución acuosa del mismo principio activo que se sabe que se puede inyectar fácilmente.
d) Estudio de la farmacocinética del ketoprofeno
Se llevó a cabo un estudio de la farmacocinética de la composición oleosa de acuerdo con la invención de ketoprofeno en bovinos mediante administración parenteral, por vía intramuscular.
Cada uno de los seis animales del grupo, con un peso entre 239 y 312 kg, en donde el grupo estaba compuesto por ganado bovino de la raza Croisé, Limousine, Blonde d’ Aquitaine de ambos sexos, recibió 3 mg de ketoprofeno por kg de peso corporal de la composición oleosa descrita en el Ejemplo 2, por vía intramuscular.
Se extrajeron 10 ml de sangre en cada momento de recogida en tubos de heparina de litio. Las extracciones se realizaron en los siguientes momentos: antes del tratamiento y a los 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 60 min y a las 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 24 h después del tratamiento con la composición oleosa según la invención. El análisis de las muestras se realizó según técnicas cromatográficas, HPLC con detección UV, bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos, a saber, Cmáx (concentración plasmática máxima), Tmáx (tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima) y la semivida aparente
Figure imgf000012_0001
Estos resultados muestran que la composición oleosa del Ejemplo 2, de acuerdo con la invención, en comparación con los datos de la bibliografía (ref: Summary of Product Characteristics -http://www.hevra.org/vmri_spc/spc.asp?Product_Identifier=FI/V/0101/001) es farmacocinéticamente similar a una solución acuosa.
e) Asociación extemporánea con EXCENEL® RTU
La composición oleosa del Ejemplo 1 se mezcla con EXCENEL® RTU con un volumen igual. EXCENEL® RTU es una suspensión oleosa de antibiótico comercializada en el campo veterinario. Se observa una compatibilidad perfecta entre los dos vehículos oleosos. No se observa una falta de mezclado, ni emulsión como ocurriría si hubiera presencia de agua. Después de agitar, la suspensión formada es perfectamente homogénea, sin presentar ningún aglomerado o masa viscosa. La suspensión pasa perfectamente a través de un orificio tal como una aguja para inyección.
Ejemplo 4 - Composición oleosa para administración parenteral con 15% de p/v de ketoprofeno y 5% de p/v de ceftiofur Se prepara la composición de la siguiente fórmula:
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
La totalidad del aceite de algodón se calienta a 1002C con agitación lenta. Cuando se alcanza la temperatura, el Phospholipon 90 H se dispersa con agitación. Se continúa agitando hasta la completa fusión del Phospholipon 90 H. Se deja enfriar la preparación a 25°C y se introduce Montane 80 VG PHA. Se introduce clorhidrato de ceftiofur con agitación mientras se mantiene la agitación durante aproximadamente 20 minutos, controlando que la temperatura se mantenga a aproximadamente 20°C. Se introduce ketoprofeno con agitación mientras se mantiene la agitación durante aproximadamente 40 minutos, controlando que la temperatura se mantenga a aproximadamente 20°C. La suspensión se distribuye en viales de vidrio. Los viales se esterilizan mediante radiación gamma con aproximadamente 25 kGy.
Ejemplo 5 - Estudio de los parámetros químicos y físicos de la suspensión oleosa del Ejemplo 4
Se evaluaron y estudiaron los siguientes parámetros para la suspensión oleosa de ketoprofeno y ceftiofur (lote 10092), obtenida según el procedimiento descrito en el Ejemplo 4.
a) Estudio de la granulometría
Las mediciones del tamaño de las partículas de ketoprofeno/ceftiofur se realizaron con ayuda de un granulómetro Laser Mastersizer 2000. La distribución del tamaño de partícula es:
Figure imgf000013_0002
b) Estudio de la esterilidad
- a tiempo cero después de la radiación
El estudio se realiza mediante filtración sobre membrana de acuerdo con la normativa farmacéutica vigente después de la validación.
Se encontró que el producto del Ejemplo 4 era estéril.
- después de varios usos
Una unidad de este producto se puede usar para tratar un animal o varios animales después de una o varias extracciones de la composición oleosa al mismo tiempo o en diferentes momentos que se pueden extender durante varios meses. Se realizó una simulación de esta práctica veterinaria en varios viales de 250 ml. Para ello, en los momentos de tiempo cero (tü), tiempo 1 mes (t1 mes), tiempo 2 meses (t2 meses) y tiempo 3 meses (t3
50 ml por vial utilizando una jeringa provista de aguja, siendo todo el conjunto estéril, como lo haría el veterinario. Durante todo el estudio, los viales se almacenaron de forma habitual para ese tipo de producto. El estudio de esterilidad presentado anteriormente después de la radiación, se llevó a cabo para cada una de las extracciones realizadas en los diferentes momentos. No se observó ninguna contaminación, lo que muestra que la composición había permanecido estéril durante al menos 3 meses.
c) Estudio de la inyectabilidad
La prueba de inyectabilidad, una prueba que permite evaluar la capacidad para llenar y vaciar una jeringa a través de una aguja, es decir, las fuerzas que deben aplicarse sobre el émbolo de una jeringa equipada con una aguja 14G para aspirar 10 ml de suspensión y expulsar esos mismos 10 mililitros de la jeringa a través de la aguja 14G, se llevó a cabo con la suspensión oleosa con 15% de peso/volumen de ketoprofeno y 5% de peso/volumen de Ceftiofur de acuerdo con la invención descrita en el Ejemplo 4, y una suspensión oleosa con 15% de peso/volumen de amoxicilina comercial (Suramox®), tomada como referencia porque está reconocida por los profesionales de la salud animal porque se extrae y se inyecta de manera satisfactoria, y una solución acuosa comercial con 10% (p/V) de ketoprofeno y 1% de alcohol bencílico (Ketofen®):
Figure imgf000014_0001
La suspensión oleosa de ketoprofeno/ceftiofur según la invención es mucho mejor que la referencia comercial e incluso que una solución acuosa de ketoprofeno que se sabe que se inyecta fácilmente.
d) Estudio de la farmacocinética de ketoprofeno en presencia o ausencia de ceftiofur (comparación de los Ejemplos 2 y 4)
El estudio de la farmacocinética se llevó a cabo en ganado bovino por vía intramuscular para las composiciones oleosas, de acuerdo con la invención, descritas en los Ejemplos 2 y 4. Cada uno de los animales de cada uno de los 2 grupos de 6 bovinos, con un peso comprendido entre 239 y 312 kg, en donde los 2 grupos estaban compuestos por ganado de la raza Croisé, Limousine, Blonde d’ Aquitaine de ambos sexos recibieron:
- 3 mg de ketoprofeno por kg de peso corporal de la composición oleosa descrita en el Ejemplo 2 para el primer grupo,
- 3 mg de ketoprofeno y 1 mg de ceftiofur por kg de peso corporal de la composición oleosa descrita en el Ejemplo 4 para el segundo grupo.
Se extrajeron 10 ml de sangre en cada momento de recogida en tubos de heparina de litio. Las extracciones se realizaron en los siguientes momentos: antes del tratamiento y a los 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 60 min y a las 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 24 h después del tratamiento con la composición oleosa según la invención. El análisis de las muestras se realizó según técnicas cromatográficas, HPLC con detección UV, bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos, es decir, Cmáx (concentración plasmática máxima), AUClast (área bajo la curva hasta la última concentración medida y el tiempo de semivida aparente tsemi, se muestran a continuación. Para ketoprofeno:
Figure imgf000014_0002
Los datos de la tabla muestran que la adición de otro ingrediente activo modificaba ligeramente la biodisponibilidad del ketoprofeno (como refleja el AUClast).
Ejemplo 6 - Estudio clínico de la suspensión oleosa del Ejemplo 4
Este estudio comparativo de los efectos antipiréticos y antiinflamatorios del ketoprofeno, se llevó a cabo en ganado bovino.
Cada uno de los animales de cada uno de los 3 grupos de 8 bovinos, con un peso comprendido entre 239 y 312 kg, en donde los 3 grupos se componen de ganado bovino de la raza Croisé, Limousine, Blonde d’ Aquitaine de ambos sexos, recibió mediante inyección intramuscular:
- 3 mg de ketoprofeno por kg de peso corporal de la composición oleosa descrita en el Ejemplo 4 para el primer grupo,
- 3 mg de ketoprofeno por kg de peso corporal de Ketofen®, solución acuosa, para el segundo grupo, y - solución salina como control negativo.
Una hora antes del tratamiento con cada una de las 3 composiciones, cada uno de los bovinos recibió por vía intravenosa una solución de endotoxinas de Escherichia coli (055 :B5) con una tasa de 40,6 ± 0,9 ng.kg-1.
Los parámetros, la temperatura rectal y la tasa de tromboxano B2, se controlaron durante 10 horas y muestran que los efectos antipiréticos y antiinflamatorios de la suspensión oleosa según la invención, no son diferentes de los de la solución acuosa de ketoprofeno.
Ejemplo 7 - Composición oleosa para administración parenteral con 10% de peso/volumen de ketoprofeno y 5% de peso/volumen de amoxicilina
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 8 - Composición oleosa para administración parenteral con 10% de p/v de ibuprofeno y 4% de peso/volumen de cefalexina
Ejemplo de referencia
Figure imgf000015_0002

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Composición oleosa de antiinflamatorio no esteroideo (AINE) para administración parenteral que comprende:
- al menos un AINE que es portador de una función ácido; y
- un vehículo oleoso biocompatible;
en donde dicha composición se caracteriza porque:
- dicho AINE que es portador de una función ácido es ketoprofeno;
- dicho AINE está en forma de ácido libre;
- dicho AINE cumple las siguientes especificaciones: un diámetro mediano D (v,0,5), valor para el cual un 50% de la distribución es inferior o igual, de 25 pm y un valor D (v,0,9), para el cual un 90% de la distribución es inferior o igual, de 80 pm; en donde los valores de D (v,0,5) y D (v,0,9) se miden con un granulómetro Laser Mastersizer 2000; y
- dicha composición no contiene ningún agente líquido añadido capaz de solubilizar dicho AINE.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende entre 1 y 30% de peso/volumen de al menos ketoprofeno.
3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque dicho agente líquido añadido capaz de solubilizar dicho compuesto antiinflamatorio no esteroideo se selecciona entre agua, propilenglicol, glicerol, polietilenglicol, alcoholes C1 a C6, alcohol bencílico y otros alcoholes aromáticos.
4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende al menos un agente humectante que se selecciona entre: monoestearato de glicerol, aceites de ricino polioxietilenados, ásteres de ácidos grasos polioxietilenados y de sorbitán, ásteres de ácidos grasos y de sorbitán, lecitina y sus derivados de soja o de huevo, como por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidilcolina hidrogenada, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina hidrogenada, así como su combinación.
5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque tiene la siguiente composición:
Figure imgf000016_0001
6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el tratamiento de la inflamación y/o el dolor y/o la fiebre de ganado y animales de compañía.
7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque además comprende al menos un agente antiinfeccioso en suspensión en dicho vehículo oleoso.
8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque dicho agente antiinfeccioso es un antibiótico betalactámico seleccionado entre bencilpenicilinas, aminopenicilinas o cefalosporinas.
9. Composición según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, caracterizada porque dicha composición comprende entre 1 y 20% de peso/volumen de agente antiinfeccioso.
10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada porque tiene la siguiente composición:
Figure imgf000017_0001
11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, para uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas en el ganado tal como ganado bovino, ovino y caprino, o animales de compañía tales como perros y gatos.
12. Procedimiento para preparar una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 7 a 11, que comprende las siguientes etapas:
i) calentamiento del vehículo oleoso biocompatible,
ii) opcionalmente, adición del agente de suspensión o del agente humectante,
iii) enfriamiento con agitación,
iv) opcionalmente, adición del segundo agente de suspensión o del agente humectante,
v) adición de ketoprofeno,
vi) opcionalmente, adición del agente antiinfeccioso,
vii) mezcla con agitación hasta la obtención de una suspensión homogénea,
viii) distribución en envases primarios,
ix) esterilización mediante radiación gamma con un mínimo de 25 kGy.
ES13828846T 2012-12-27 2013-12-19 Nuevas composiciones farmacéuticas veterinarias y su procedimiento de preparación Active ES2857074T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1262821A FR3000392B1 (fr) 2012-12-27 2012-12-27 Nouvelles compositions pharmaceutiques veterinaires et leur procede de preparation
PCT/IB2013/061141 WO2014102679A1 (fr) 2012-12-27 2013-12-19 Nouvelles compositions pharmaceutiques veterinaires et leur procede de preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2857074T3 true ES2857074T3 (es) 2021-09-28

Family

ID=47833288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13828846T Active ES2857074T3 (es) 2012-12-27 2013-12-19 Nuevas composiciones farmacéuticas veterinarias y su procedimiento de preparación

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9974736B2 (es)
EP (1) EP2938326B1 (es)
AU (1) AU2013368956B2 (es)
BR (1) BR112015015485B1 (es)
ES (1) ES2857074T3 (es)
FR (1) FR3000392B1 (es)
MX (1) MX372701B (es)
NZ (1) NZ631461A (es)
WO (1) WO2014102679A1 (es)
ZA (1) ZA201504691B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113304110B (zh) * 2021-06-16 2022-09-23 郑州大学 一种双氯芬酸钠油混悬剂及其制备方法和应用
CN117530920B (zh) * 2023-12-08 2025-09-23 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种头孢噻呋复方注射液及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3324193A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Depot-antiphlogistika
US4902683A (en) 1984-10-25 1990-02-20 The Upjohn Company Crystalline cephalosporin hydrohalide salts
US5665384A (en) 1990-04-06 1997-09-09 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Oily capsules of ketoprofen
US5736151A (en) 1996-12-09 1998-04-07 Pharmacia & Upjohn Company Antibiotic oil suspensions
US6074657A (en) * 1997-03-20 2000-06-13 Pharmacia & Upjohn Company Administration of an injectable antibiotic in the ear of an animal
KR100499438B1 (ko) 1997-12-03 2005-07-07 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 수소화 피마자유를 함유하는 지속성 주사제
US6613308B2 (en) * 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US20030099601A1 (en) 2001-11-27 2003-05-29 Gordon Marc S. Inhalation lung surfactant therapy
US20040022815A1 (en) 2002-08-05 2004-02-05 Orchid Health Care Novel pharmaceutical composition of ceftiofur
US20040146537A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Ramachandran Radhakrishnan Oily wax matrix suspension formulation comprising pharmacologically active agents
US20100125060A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-20 Majid Razzak Formulations comprising ceftiofur and ketoprofen or ceftiofur and benzyl alcohol

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013368956A1 (en) 2015-07-09
WO2014102679A1 (fr) 2014-07-03
ZA201504691B (en) 2017-09-27
EP2938326A1 (fr) 2015-11-04
NZ631461A (en) 2017-02-24
AU2013368956B2 (en) 2018-08-09
BR112015015485A2 (pt) 2017-07-11
BR112015015485B1 (pt) 2023-01-10
US20150335595A1 (en) 2015-11-26
MX2015008330A (es) 2016-02-25
BR112015015485A8 (pt) 2019-10-22
FR3000392A1 (fr) 2014-07-04
FR3000392B1 (fr) 2015-03-27
EP2938326B1 (fr) 2021-01-20
US9974736B2 (en) 2018-05-22
MX372701B (es) 2020-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9592246B2 (en) Tetracycline topical formulations, preparation and uses thereof
ES2786103T3 (es) Formulaciones tópicas estabilizadas que contienen microcápsulas de núcleo-cubierta
KR102791645B1 (ko) Crac 채널 억제제 조성물
ITMI950529A1 (it) Composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione
ES2848559T3 (es) Microesferas que contienen lactonas macrocíclicas antihelmínticas
ES2791417T3 (es) Composición farmacéutica estable de base libre de clopidogrel para administración oral y parenteral
ES2317943T3 (es) Composiciones que comprenden compuestos de modafinilo.
ES2740958T3 (es) Composiciones de liberación controlada y sus procedimientos de uso
US11040008B2 (en) Pharmaceutical compositions of meloxicam
US9974736B2 (en) Veterinary pharmaceutical compositions and method for the production thereof
ES2344674B1 (es) Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
US20130089575A1 (en) Pharmaceutical methods and topical compositions containing acitretin
ES2729328T3 (es) Formulaciones inyectables veterinarias de penetamato
KR102113822B1 (ko) 주사용 항생제 제제 및 그의 이용 방법
CA3132159C (en) A ready-to-use injectable formulation comprising cefovecin
RU2777360C1 (ru) Готовые к применению лекарственные формы для инъекций
RU2777360C9 (ru) Готовые к применению лекарственные формы для инъекций
WO2024215778A1 (en) Sustained release stable emulsion pharmaceutical formulations
EP4694866A1 (en) Sustained release stable emulsion pharmaceutical formulations
AU2015261543B2 (en) Controlled release compositions and their methods of use
AU2013364500A1 (en) Veterinary injectable formulations
NZ619101B2 (en) Veterinary Injectable Formulations