ES2857152T3 - Composición farmacéutica y administraciones de la misma - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida, en donde la dispersión sólida comprende: a) 80% en peso de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida (Compuesto 1) amorfa o sustancialmente amorfa por peso de la dispersión, en donde el Compuesto 1 sustancialmente amorfo comprende menos del 15% de Compuesto 1 cristalino, b) 19,5% en peso de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) o copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA) por peso de la dispersión, y c) 0,5% en peso de lauril sulfato de sodio (SLS) por peso de la dispersión.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica y administraciones de la misma
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica prioridad de la USSN 61/088.704 presentada el 13 de agosto de 2008, USSN 61/088.801, presentada el 14 de agosto de 2008, USSN 61/090.096, presentada el 19 de agosto de 2008, USSN 61/146.163, presentada el 21 de enero de 2009, USSN 61/181.527, presentada el 27 de mayo de 2009 y USSN 61/183.345, presentada el 2 de junio de 2009.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, y métodos de fabricación y administración de composiciones farmacéuticas que comprenden N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida.
ANTECEDENTES
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética recesiva que afecta a aproximadamente 30,000 niños y adultos en los Estados Unidos y aproximadamente 30,000 niños y adultos en Europa. A pesar del progreso en el tratamiento de la FQ, no hay cura.
La FQ es causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) que codifica un canal de ion de cloruro epitelial responsable de ayudar en la regulación de la absorción y secreción de agua y sal en diversos tejidos. Los fármacos de molécula pequeña, conocidos como potenciadores que aumentan la probabilidad de apertura del canal de CFTR, representan una estrategia terapéutica potencial para tratar la FQ.
Específicamente, CFTR es un canal de aniones mediado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de células, incluyendo absorción y células epiteliales secretoras, donde regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas En las células del epitelio, el funcionamiento normal del CFTR es fundamental para el mantenimiento del transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluidos los tejidos respiratorios y digestivos. CFTR está compuesto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta por una repetición en tándem de dominios transmembrana, cada uno con seis hélices de transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios de transmembrana están unidos por un dominio regulatorio (R) grande y polar con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
El gen que codifica CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregory, R.J. et al (1990) Nature 347: 382-386; Rich, DP et al (1990) Nature 347: 358-362), (Riordan, J.R. y et al (1989) Science 245:1066 - 1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en CFTR que producen fibrosis quística ("FQ"), la enfermedad genética mortal más común en los seres humanos. La fibrosis quística afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 bebés en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin aparentes efectos negativos. Por el contrario, las personas con dos copias del gen asociado a la FQ padecen los efectos debilitantes y fatales de la FQ, incluida la enfermedad pulmonar crónica.
En pacientes con FQ, las mutaciones en CFTR expresadas endógenamente en el epitelio respiratorio conducen a reducción de la secreción de aniones apical causando un desequilibrio en transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de moco en el pulmón y las infecciones microbianas que las acompañan y que finalmente causan la muerte en pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ suelen padecer problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, ocasionan la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad se disminuye entre las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los efectos severos de dos copias del gen asociado a FQ, los individuos con una copia única del gen asociado a FQ exhiben una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea, quizás explicando la frecuencia relativamente alta del gen de FQ en la población .
El análisis de secuencia del gen CFTR de cromosomas de FQ ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedades (Cutting, G. R. et al (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, BS y col., (1989) Science 245:1073 - 1080, Kerem, B-S et al (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 87:8447 - 8451). Hasta la fecha, se han identificado más de 1000 mutaciones que causan enfermedades en el gen de la FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de ácido CFTR amino, y se conoce comúnmente como AF508-CFTR. Esta mutación ocurre en
aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad grave.
La supresión de residuo 508 en AF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir de la sala de emergencias y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las células que expresan CFTR de tipo salvaje. Además del tráfico deteriorado, la mutación resulta en un canal defectuoso. Juntos, la reducción del número de canales en la membrana y la activación defectuosa conducen a un transporte aniónico reducido a través de los epitelios, lo que produce un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P.M. (1990), FASEB J. 4:2709 - 2727). Los estudios han demostrado, sin embargo, que los números reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que CFTR de tipo salvaje. (Dalemans et al., (1991), Nature Lond., 354:526 - 528, Denning et al., Supra, Pasyk y Foskett (1995), J. Cell, Biochem., 270:12347 - 50). Además de AF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedades en CFTR que dan como resultado un tráfico defectuoso, síntesis y/o canalización pueden regularse hacia arriba o hacia abajo para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o gravedad de la enfermedad.
Aunque CFTR transporta una variedad de moléculas, además de aniones, es evidente que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal epitelial Na+, ENaC, Na+/2Cl-/K+ co-transportador, bomba Na+-K -ATPasa y los canales de la membrana basolateral K+, que son responsables de la absorción de cloruro en la célula.
Estos elementos trabajan juntos para conseguir el transporte direccional a través del epitelio a través de su expresión selectiva y la localización dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presente en la membrana apical y la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales iónicos Cl expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte secundario activo de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que luego puede salir pasivamente de la célula a través de canales de Cl, dando como resultado un transporte vectorial. La disposición del transportador Na+/2Cl-/K+, bomba Na+-K+-ATPasa y los canales K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro a través de CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente, su flujo y epitelio depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.
Como se discutió anteriormente, se cree que la supresión de residuo 508 en AF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, lo que resulta en la incapacidad de esta proteína mutante para salir del ER, y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, este fenómeno celular del procesamiento ER defectuoso de los transportadores ABC por la maquinaria ER ha demostrado ser la base subyacente no solo para la enfermedad de la FQ, sino también para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y hereditarias.
N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida es un potenciador de CFTR selectivo y potente de formas de tipo silvestre y mutantes (incluyendo, por ejemplo, AF508, R117H, y G551D) de CFTR humano. N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxiefenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida es útil para el tratamiento de pacientes adultos con fibrosis quística y al menos un Alelo G551D-CFTR.
Por consiguiente, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas biodisponibles estables de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida útil para tratar pacientes que padecen de FQ y métodos para su administración.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida ("Compuesto 1" ) como se define en las reivindicaciones. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más de los siguientes excipientes: una carga, un disgregante, un deslizante, un lubricante, un aglutinante y un surfactante.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del compuesto amorfo 1, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg del compuesto amorfo 1. En ciertas realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto 1sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del compuesto amorfo 1, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg del compuesto amorfo 1. En ciertas realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del compuesto amorfo 1, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg del compuesto amorfo 1. En ciertas realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del compuesto amorfo 1, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg del compuesto amorfo 1. En ciertas realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del compuesto amorfo 1, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg del compuesto amorfo 1. En ciertas realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del compuesto amorfo 1, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 250 mg de compuesto amorfo 1. En ciertas realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En un aspecto, la forma sólida del Compuesto 1 en la composición farmacéutica es una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) o copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA). Las realizaciones de este aspecto incluyen una o más de las siguientes: La dispersión sólida es un polvo que tiene un diámetro de partícula medio mayor de aproximadamente 5 pm o la dispersión sólida tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,10 g/cc o mayor. 1 g/cc = 1 g/cm3.
En otras realizaciones más, las composiciones farmacéuticas también comprenden una carga (por ejemplo, lactosa, sorbitol, celulosas, fosfatos de calcio, almidones, azúcares (por ejemplo, manitol, sacarosa o similares) o cualquier combinación de los mismos) en concentraciones de por lo menos aproximadamente el 10% en peso en peso de la composición; un disgregante (por ejemplo, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio o una combinación de los mismos) en concentraciones de aproximadamente el 10% en peso o menos en peso de la composición; un surfactante (por ejemplo, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio (SSF), monooleato de polioxietilen 20 sorbitán o cualquier combinación de los mismos) en concentraciones de aproximadamente el 10% en peso o menos en peso de la composición; un aglutinante (por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, sacarosa, almidón de maíz, celulosa modificada (por ejemplo, hidroximetilcelulosa), o cualquier combinación de los mismos) en concentraciones de por lo menos aproximadamente el 1% en peso en peso de la composición; un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, talco o una combinación de los mismos) en concentraciones de aproximadamente el 2% en peso o menos en peso de la composición; y un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite hidrogenado, estearilfumarato de sodio o cualquier combinación de los mismos) en concentraciones de aproximadamente el 2% en peso o menos en peso de la composición.
Dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender opcionalmente uno o más colorantes, fragancias, y/o sabores para mejorar su atractivo visual, el gusto y olor.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que consiste en una tableta que comprende una dispersión sólida, una carga, un disgregante, un agente surfactante, un aglutinante, un deslizante y un lubricante, en el que la tableta tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% en aproximadamente 30 minutos, y la dispersión sólida comprende Compuesto 1 sustancialmente amorfo. Como se observa a continuación, la disolución se mide con un aparato estándar USP tipo II que emplea un medio de disolución de sulfato de laurilo sódico al 0,6% disuelto en 900 mL de agua DI (o un volumen de medio que tiene la misma proporción de agua SLS a DI) a una temperatura de aproximadamente 37°C. Se ensaya una única tableta experimental en cada recipiente de prueba del aparato. La disolución también se puede medir con un aparato USP Tipo II estándar que emplea un medio de disolución de laurilo de sulfato sódico al 0,7% disuelto en 900 mL de 50 mM de tampón de fosfato sódico (pH 6,8) a una temperatura de aproximadamente 37°C. La disolución también se puede medir con un aparato USP Tipo II estándar que emplea un medio de disolución de laurilo de sulfato sódico al 0,5% disuelto en 900 mL de 50 mM de tampón de fosfato sódico (pH 6,8) a una temperatura de aproximadamente 37°C. Se ensaya una única tableta experimental en cada recipiente de prueba del aparato.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que consiste de un comprimido que comprende una dispersión sólida que comprende el compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo y HPMCAS o PVP/VA y, una carga, un disgregante, un surfactante, un aglutinante, un deslizante, y un lubricante, en donde el comprimido tiene una dureza de por lol menos aproximadamente 5 Kp. 1 Kp = 9.8 N.
En otro aspecto más, las tabletas descritas aquí están recubiertas.
En otro aspecto, los comprimidos recubiertos descritos en este documento son de color.
En otro aspecto más, las tabletas recubiertas de color incluyen texto o imágenes. Por ejemplo, el texto o las imágenes pueden imprimirse en la tableta recubierta de color.
En otros aspectos más, las tabletas revestidas de color incluyen aproximadamente 3% en peso de un revestimiento de película que comprende un colorante azul, tal como OPADRY® II. En algunas realizaciones, las tabletas de color pueden etiquetarse con un logotipo y texto que indique la intensidad del ingrediente activo en la tableta usando una tinta negra, tal como Opacode® Wb o Opacode® S-1-17823. En todavía otras realizaciones, los comprimidos recubiertos de color se recubren con un colorante, se enceran y luego se marcan con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. En algunas realizaciones, las tabletas se recubren con aproximadamente 3% en peso de colorante, y se enceran con polvo de cera de Carnauba pesado en la cantidad de aproximadamente 0,01% p/p del peso del núcleo de la tableta de partida. Las tabletas enceradas se pueden etiquetar con un logotipo y texto que indique la intensidad del ingrediente activo en la tableta utilizando una tinta adecuada.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de producción de una composición farmacéutica formada por las etapas de proporcionar una mezcla de una dispersión sólida del compuesto amorfo 1, un aglutinante, un agente deslizante, un agente surfactante, un lubricante, un disgregante, y una carga, y comprimir la mezcla en una tableta que tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% en aproximadamente 30 minutos. En un ejemplo, la mezcla se comprime hasta una dureza de al menos aproximadamente 5 Kp.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de producción de una composición farmacéutica formada por las etapas de proporcionar una mezcla de una dispersión sólida del compuesto amorfo 1, un aglutinante, un agente deslizante, un agente surfactante, un lubricante, un disgregante, y una carga, y comprimir la mezcla en una tableta que tiene una disolución de al menos aproximadamente 70% en aproximadamente 30 minutos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente al menos una vez por día de al menos un comprimido que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un desintegrante, un surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo. En algunas realizaciones, la tableta se administra oralmente al paciente una vez al día. Otros comprimidos útiles en este método comprenden una dispersión sólida que contiene al menos aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo. Algunos comprimidos útiles en este método comprenden una dispersión sólida que contiene al menos aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo. Otras tabletas útiles en este método comprenden una dispersión sólida que contiene al menos aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo. Aún otros comprimidos útiles en este método comprenden una dispersión sólida que contiene al menos aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo. En otro método , la administración comprende administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día al menos una tableta que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un desintegrante, un agente surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida contiene al menos aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de administración oral de las composiciones farmacéuticas descritas aquí al menos una vez al día. En otras realizaciones, la presente invención proporciona un método de administración oral de la composición farmacéutica descrita aquí una vez al día. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de administración oral de la composición farmacéutica descrita aquí dos veces al día.
En un aspecto, la invención también proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones tal como se definen en el presente documento, y que dicha enfermedad se selecciona de fibrosis quística, el asma, la EPOC inducida por humo, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por ausencia congénita bilateral del conducto deferente (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación y fibrinólisis, como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosómico, como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth , Enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, plasma supranuclear progresivo, enfermedad de Pick, varios trastornos
neurológicos de la poliglutamina como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, distrofia pallidoluysiana dentatorubal y miotónica, así como encefalopatías espongiformes, como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, enfermedad de Sjogren, Osteoporosis, Osteopenia, síndrome de Gorham, canalopatías de cloro, como miotonía congenita (formas de Thomson y Becker), síndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, hipereplexia, enfermedad de almacenamiento lisosomal, síndrome de Angelman y discinesia ciliar primaria (PCD), un término para trastornos hereditarios de la estructura y/o función de los cilios, incluida la PCD con situs inversus (también conocido como síndrome de Kartagener), PCD sin situs inversus y aplasia ciliar.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 presenta una ilustración gráfica de los perfiles de disolución de tabletas ejemplares de acuerdo con la presente invención.
Esta figura se presenta a modo de ejemplo y no pretende ser limitante.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, un método de fabricación de una composición farmacéutica que comprende N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, y un método para administrar una composición farmacéutica que comprende una forma sólida de N-[2,4-Bis(1,1 -dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida.
I. DEFINICIONES
Tal como se utiliza aquí, el término "ingrediente farmacéutico activo" o "API" se refiere a un compuesto biológicamente activo. Las API ejemplares incluyen un potenciador de FQ (por ejemplo, N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida).
Como se usa en el presente documento, el término "compuesto 1" se usa indistintamente con "N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidróxidos yphenyl]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida ", que tiene la siguiente estructura:
"Compuesto 1" también significa las formas tautoméricas tales como:
Tal como se utiliza aquí, el término "amorfo" se refiere a un material sólido que no tiene orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Los sólidos amorfos generalmente son líquidos sobreenfriados en los que las moléculas están dispuestas de manera aleatoria, de modo que no hay una disposición bien definida, por ejemplo, empaquetamiento molecular, y sin orden de largo alcance. Los sólidos amorfos generalmente son isotrópicos, es decir, exhiben propiedades similares en todas las direcciones y no tienen puntos de fusión definidos. Por ejemplo, un material amorfo es un material sólido que no tiene pico(s) cristalino(s) característico(s) agudo(s) en su patrón de
difracción de potencia de rayos X (XRPD) (es decir, no es cristalino como se determina por XRPD). En cambio, uno o varios picos amplios (p. ej., halos) aparecen en su patrón XRPD. Los picos anchos son característicos de un sólido amorfo. Véase, US 2004/0006237 para una comparación de XRPDs de un material amorfo y material cristalino.
Tal como se utiliza aquí, el término "sustancialmente amorfo" se refiere a un material sólido que tiene poca o ninguna orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente amorfos tienen menos de aproximadamente 15% de cristalinidad (por ejemplo, menos de aproximadamente 10% de cristalinidad o menos de aproximadamente 5% de cristalinidad). También se observa que el término "sustancialmente amorfo" incluye el descriptor, "amorfo", que se refiere a materiales que no tienen (0%) cristalinidad.
Como se usa en este documento, el término "dispersión" se refiere a un sistema disperso en el que se distribuye una sustancia, la fase dispersa, en unidades discretas, a lo largo de una segunda sustancia (la fase continua o vehículo). El tamaño de la fase dispersa puede variar considerablemente (por ejemplo, moléculas individuales, partículas coloidales de dimensión nanométrica, hasta micras de tamaño múltiple). En general, las fases dispersas pueden ser sólidas, líquidas o gases. En el caso de una dispersión sólida, las fases dispersa y continua son ambas sólidas. En aplicaciones farmacéuticas, una dispersión sólida puede incluir: un fármaco amorfo en un polímero amorfo; un fármaco amorfo en polímero cristalino; un fármaco cristalino en un polímero amorfo; o un fármaco cristalino en un polímero cristalino. En esta invención, una dispersión sólida puede incluir un fármaco amorfo en un polímero amorfo o un fármaco amorfo en un polímero cristalino. En algunas realizaciones, una dispersión sólida incluye el polímero que constituye la fase dispersa, y el fármaco constituye la fase continua. O bien, una dispersión sólida incluye el fármaco que constituye la fase dispersa, y el polímero constituye la fase continua.
Tal como se utiliza aquí, el término "dispersión sólida" se refiere en general a una dispersión sólida de dos o más componentes, por lo general uno o más fármacos (por ejemplo, un fármaco (por ejemplo, el Compuesto 1)) y polímero, pero que contiene posiblemente otros componentes tales como surfactantes u otros excipientes farmacéuticos, donde el fármaco (por ejemplo, Compuesto 1) es sustancialmente amorfo (por ejemplo, que tiene aproximadamente 15% o menos (por ejemplo, aproximadamente 10% o menos, o aproximadamente 5% o menos)) de medicamento cristalino (por ejemplo, N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida) o amorfo (es decir, que no tiene fármaco cristalino), y la estabilidad física y/o la disolución y/o la solubilidad del fármaco amorfo o sustancialmente amorfo se potencia por los otros componentes. Las dispersiones sólidas incluyen típicamente un compuesto dispersado en un medio portador apropiado, tal como un portador de estado sólido. Por ejemplo, un vehículo comprende un polímero (por ejemplo, un polímero soluble en agua o un polímero parcialmente soluble en agua) y puede incluir excipientes opcionales tales como excipientes funcionales (por ejemplo, uno o más surfactantes) o excipientes no funcionales (por ejemplo, uno o más rellenos). Otra dispersión sólida a modo de ejemplo es un coprecipitado o una co-fusión de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida con al menos un polímero.
Un "Co-precipitado" es un producto después de la disolución de un fármaco y un polímero en un disolvente o mezcla de disolvente, seguido de la eliminación del disolvente o mezcla de disolvente. A veces, el polímero puede suspenderse en el disolvente o la mezcla de disolventes. El disolvente o la mezcla de disolventes incluye disolventes orgánicos y fluidos supercríticos. Una "co-fusión" es un producto tras calentamiento de un fármaco y de un polímero para fusión, opcionalmente en presencia de un solvente o mezcla de solventes, seguido por mezcla, eliminación de al menos una porción del solvente si corresponde y enfriamiento a la temperatura ambiente a una velocidad seleccionada.
Como se usa en este documento, "cristalinidad" se refiere al grado de orden estructural en un sólido. Por ejemplo, el Compuesto 1, que es sustancialmente amorfo, tiene menos de aproximadamente 15% de cristalinidad, o su estructura de estado sólido es menos de aproximadamente 15% de cristalina. En otro ejemplo, el Compuesto 1, que es amorfo, tiene una cristalinidad cero (0%).
Como se usa en este documento, un " potenciador de FQ" se refiere a un compuesto que exhibe actividad biológica caracterizado por incrementar la funcionalidad de gating de la proteína CFTR mutante presente en la superficie celular a niveles aproximadamente de tipo salvaje.
Como se usa en este documento, un "excipiente" es un ingrediente inactivo en una composición farmacéutica. Los ejemplos de excipientes incluyen cargas o diluyentes, surfactantes, aglutinantes, deslizantes, lubricantes, disgregantes y similares.
Como se usa en este documento, un "disgregante" es un excipiente que hidrata una composición farmacéutica y ayuda en la dispersión de la tableta. Los ejemplos de desintegrantes incluyen croscarmelosa sódica y/o glicolato sódico de almidón.
Como se usa en este documento, un "diluyente" o "relleno" es un excipiente que agrega volumen a una composición farmacéutica. Los ejemplos de cargas incluyen lactosa, sorbitol, celulosas, fosfatos de calcio, almidones, azúcares (por ejemplo, manitol, sacarosa, o similar) o cualquier combinación de los mismos.
Como se usa en este documento, un "surfactante" es un excipiente que imparte composiciones farmacéuticas con solubilidad y/o humectabilidad mejorada. Los ejemplos de surfactantes incluyen laurilo de sulfato de sodio (SLS), estearilfumarato de sodio (SSF), monooleato de polioxietileno y sorbitán (por ejemplo, Tween™), o cualquier combinación de los mismos.
Como se usa en este documento, un "aglutinante" es un excipiente que confiere una composición farmacéutica con una mejora de la cohesión o resistencia a la tracción (por ejemplo, dureza). Los ejemplos de aglutinantes incluyen fosfato de calcio dibásico, sacarosa, almidón de maíz (maíz), celulosa microcristalina y celulosa modificada (por ejemplo, hidroximetilcelulosa).
Como se usa en este documento, un "agente deslizante" es un excipiente que imparte composiciones farmacéuticas con propiedades de flujo mejoradas. Los ejemplos de deslizantes incluyen sílice coloidal y/o talco.
Como se usa en este documento, un "colorante" es un excipiente que confiere una composición farmacéutica con un color deseado. Los ejemplos de colorantes incluyen pigmentos disponibles comercialmente tales como FD&C Blue n° 1 Aluminum Lake, FD&C Blue n° 2, otros colores FD&C Blue, dióxido de titanio, óxido de hierro y/o combinaciones de los mismos.
Como se usa en este documento, un "lubricante" es un excipiente que se añade a composiciones farmacéuticas que se presionan en comprimidos. El lubricante ayuda a la compactación de gránulos en tabletas y a la eyección de una tableta de una composición farmacéutica a partir de una prensa de moldeo. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico (estearina), aceite hidrogenado, estearilfumarato de sodio o cualquier combinación de los mismos.
Como se usa en este documento, "friabilidad" se refiere a la propiedad de un comprimido para permanecer intacto y retener su forma a pesar de una fuerza externa de presión. La friabilidad se puede cuantificar usando la expresión matemática presentada en la ecuación 1:
donde Wo es el peso original de la tableta y Wt es el peso final de la tableta después de que se pasa a través del friabilador.
La friabilidad se mide usando un aparato de prueba de USP estándar que hace girar las tabletas experimentales durante 100 revoluciones. Algunas tabletas de la presente invención tienen una friabilidad de menos de aproximadamente 1% (por ejemplo, menos de aproximadamente 0,75%, menos de aproximadamente 0,50% o menos de aproximadamente 0,30%)
Como se usa en este documento, "diámetro medio de partícula" es el diámetro medio de partícula como se mide utilizando técnicas de medición tales como dispersión de luz láser, análisis de imágenes, o el análisis de tamiz.
Como se usa en la presente memoria, "densidad aparente" es la masa de partículas de material dividido por el volumen total que ocupan las partículas. El volumen total incluye el volumen de partícula, el volumen de vacío entre partículas y el volumen de poro interno. La densidad aparente no es una propiedad intrínseca de un material; puede cambiar dependiendo de cómo se procesa el material.
II. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un potenciador FQ de API (por ejemplo, una dispersión sólida de Compuesto 1).
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende
aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en el que comprende de dispersión sólida aproximadamente 250 mg del Compuesto 1 amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 en la que la dispersión sólida comprende un polímero.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en el que la dispersión sólida comprende aproximadamente 250 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una
dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo y PVP/VA, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 amorfo.
Un aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un API potenciador de la FQ (por ejemplo, una dispersión sólida del Compuesto 1) y otros excipientes (por ejemplo, una carga, un disgregante, un surfactante, un aglutinante, un deslizante, un colorante, un lubricante, o cualquier combinación de los mismos).
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 amorfo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 amorfo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida de la reivindicación 1;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante,
en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 amorfo.
En una realización, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida de la reivindicación 1, una carga, un disgregante, un surfactante, un aglutinante, un deslizante y un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende el Compuesto 1 y un polímero.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida, una carga, un disgregante, un surfactante, un aglutinante, un deslizante y un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende el 80% en peso del Compuesto 1 en peso de la dispersión y un polímero, como se define en la reivindicación 1.
Las dispersiones que comprenden el Compuesto 1, es decir, N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida se describen en la publicación de PCT N° WO 2007/079139.
En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención comprende una dispersión sólida del compuesto 1. Por ejemplo, la dispersión sólida comprende Compuesto 1 sustancialmente amorfo, donde el compuesto 1 es menor que aproximadamente 15% (por ejemplo, menor que aproximadamente 10 % o menor que aproximadamente 5% cristalino), y al menos un polímero. En otro ejemplo, la dispersión sólida comprende Compuesto 1 amorfo, es decir, el Compuesto 1 tiene aproximadamente 0% de cristalinidad. La concentración del Compuesto 1 en la dispersión sólida depende de varios factores tales como la cantidad de composición farmacéutica que se necesita para proporcionar una cantidad deseada del Compuesto 1 y el perfil de disolución deseado de la composición farmacéutica.
Los polímeros útiles en estas dispersiones sólidas son polímeros inertes farmacéuticamente aceptables que son por lo menos parcialmente solubles en agua o fluidos biológicos. La dispersión sólida comprende N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida sustancialmente amorfa o amorfa y HPMCAS o PVP/VA.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que contiene Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS o PVP/VA, en la que la dispersión sólida tiene un diámetro medio de partículas, medido mediante dispersión de luz (por ejemplo, usando un Malvern Mastersizer disponible de Malvern Instruments en Inglaterra) de más de aproximadamente 5 gm (por ejemplo, mayor de aproximadamente 6 gm, mayor de aproximadamente 7 gm, mayor de aproximadamente 8 gm, o mayor de aproximadamente 10 gm). Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que contiene el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS o PVP/VA, en la que la dispersión sólida tiene un diámetro de partícula medio, medido por dispersión de luz, de más de aproximadamente 5 gm (por ejemplo, mayor de aproximadamente 6 gm, mayor de aproximadamente 7 gm, mayor de aproximadamente 8 gm, o mayor de aproximadamente 10 gm). En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende sustancialmente Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la que la dispersión sólida tiene un diámetro de partícula medio, medido por dispersión de luz, de aproximadamente 7 gm a aproximadamente 25 gm. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la que la dispersión sólida tiene un diámetro de partícula medio, medido por dispersión de luz, de aproximadamente 7 gm a aproximadamente 25 gm.
En aún otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende sustancialmente Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la que la dispersión sólida tiene un diámetro de partícula medio, medido por dispersión de luz, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 35 pm. Por ejemplo, la composición farmaceútica comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la que la dispersión sólida tiene un diámetro de partícula medio, medido por dispersión de luz, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 35 pm. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende sustancialmente Compuesto 1 amorfo y HPMCAS o PVP/VA, en la que la dispersión sólida tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,10 g/cc o mayor (por ejemplo, 0,15 g/cc o mayor, 0,17 g/cc o mayor). Por ejemplo, la composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS o PVP/VA, en la que la dispersión sólida tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,10 g/cc o mayor (por ejemplo, 0,15 g/cc o mayor, 0,17 g/cc o mayor). En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS o PVP/VA, en la que la dispersión sólida tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,10 g/cc a aproximadamente 0,45 g/cc (por ejemplo, de aproximadamente 0,15 g/cc a aproximadamente 0,42 g/cc, o de aproximadamente 0,17 g/cc a aproximadamente 0,40 g/cc). En todavía otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS o PVP/VA, en la que la dispersión sólida tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,10 g/cc a aproximadamente 0,45 g/cc (por ejemplo, de aproximadamente 0,15 g/cc a aproximadamente 0,42 g/cc, o de aproximadamente 0,17 g/cc a aproximadamente 0,40 g/cc). En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en la que la dispersión sólida tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,10 g/cc a aproximadamente 0,45 g/cc (por ejemplo, de aproximadamente 0,15 g/cc a aproximadamente 0,42 g/cc, o de aproximadamente 0,17 g/cc a aproximadamente 0,40 g/cc). Por ejemplo, la composición farmacéutica incluye una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la que la dispersión sólida tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,10 g/cc a aproximadamente 0,45 g/cc (por ejemplo, de aproximadamente 0,15 g/cc a aproximadamente 0,42 g/cc, o de aproximadamente 0,17 g/cc a aproximadamente 0,40 g/cc).
La dispersión sólida contiene el 80% en peso de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, el 19,5% en peso de HPMCAS o PVP/VA y el 0,5% en peso de SLS.
Además de la dispersión sólida del Compuesto 1, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también comprenden uno o más excipientes como cargas, disgregantes, surfactantes, aglutinantes, deslizantes, lubricantes, colorantes o fragancias.
Las cargas adecuadas para la presente invención son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Las cargas ejemplares incluyen lactosa, sorbitol, celulosas, fosfatos de calcio, almidones, azúcares (por ejemplo, manitol, sacarosa o similares) o cualquier combinación de los mismos. En una realización, la composición farmacéutica comprende por lo menos una carga en una cantidad de por lo menos aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, por lo menos aproximadamente el 20% en peso, por lo menos aproximadamente el 25% en peso, o por lo menos aproximadamente el 27% en peso) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 60% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 55% en peso, de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 50% en peso, o de aproximadamente el 27% en peso a aproximadamente el 45% en peso) de carga, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende por lo menos aproximadamente el 20% en peso (por ejemplo, por lo menos el 25% en peso o por lo menos el 27% en peso) de lactosa, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 60% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 55% en peso o de aproximadamente el 27% en peso a aproximadamente el 45% en peso) de lactosa, en peso de la composición.
Los disgregantes adecuados para la presente invención mejoran la dispersión de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los disgregantes ejemplares incluyen croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio o una combinación de los mismos. En una realización, la composición farmacéutica comprende disgregante en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente el 7% en peso o menos, aproximadamente el 6% en peso o menos, o aproximadamente el 5% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 2,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso) de disgregante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 10% en peso o menos (por ejemplo, el 7% en peso o menos, el 6% en peso o menos, o el 5% en peso o menos) de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 2,5% en peso a aproximadamente el 6% en
peso) de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. En algunos ejemplos, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso) de disgregante, en peso de la composición. En otros ejemplos más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 2,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso) de disgregante, en peso de la composición.
Los surfactantes adecuados para la presente invención mejoran la solubilidad de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los surfactantes ejemplares incluyen lauril sulfato de sodio (SLS), estearilfumarato de sodio (SSF), monooleato de polioxietilen 20 sorbitán (por ejemplo, Tween™), cualquier combinación de los mismos, o similares. En una realización, la composición farmacéutica comprende un surfactante en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente el 5% en peso o menos, aproximadamente el 2% en peso o menos, aproximadamente el 1% en peso o menos, aproximadamente el 0,8% en peso o menos, o aproximadamente el 0,6% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica incluye de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 0,2% en peso o de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso) de surfactante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende el 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente el 5% en peso o menos, aproximadamente el 2% en peso o menos, aproximadamente el 1% en peso o menos, aproximadamente el 0,8% en peso o menos, o aproximadamente el 0,6% en peso o menos) de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 0,2% en peso o de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso) de lauril sulfato de sodio, por peso de la composición.
Los aglutinantes adecuados para la presente invención mejoran la resistencia del comprimido de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los aglutinantes ejemplares incluyen celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, sacarosa, almidón de maíz, celulosa modificada (por ejemplo, hidroximetilcelulosa) o cualquier combinación de los mismos. En una realización, la composición farmacéutica comprende un aglutinante en una cantidad de por lo menos aproximadamente el 1% en peso (por ejemplo, por lo menos aproximadamente el 10% en peso, por lo menos aproximadamente el 15% en peso, por lo menos aproximadamente el 20% en peso, o por lo menos aproximadamente el 22% en peso) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 50% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 45% en peso o de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 45% en peso) de aglutinante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende por lo menos aproximadamente el 1% en peso (por ejemplo, por lo menos aproximadamente el 10% en peso, por lo menos aproximadamente el 15% en peso, por lo menos aproximadamente el 20% en peso, o por lo menos aproximadamente el 22% en peso) de celulosa microcristalina, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 50% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 45% en peso o de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 45% en peso) de celulosa microcristalina, en peso de la composición.
Los deslizantes adecuados para la presente invención mejoran las propiedades de flujo de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los deslizantes ejemplares incluyen dióxido de silicio coloidal, talco o una combinación de los mismos. En una realización, la composición farmacéutica comprende un deslizante en una cantidad del 2% en peso o menos (por ejemplo, el 1,75% en peso, el 1,25% en peso o menos, o el 1,00% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,05% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 0,07% en peso o de aproximadamente el 1,0% en peso a aproximadamente el 0,09% en peso) de deslizante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende el 2% en peso o menos (por ejemplo, el 1,75% en peso, el 1,25% en peso o menos, o el 1,00% en peso o menos) de dióxido de silicio coloidal, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,05% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 0,07% en peso o de aproximadamente el 1,0% en peso a aproximadamente el 0,09% en peso) de dióxido de silicio coloidal, en peso de la composición.
Los lubricantes adecuados para la presente invención mejoran la compresión y expulsión de composiciones
farmacéuticas comprimidas de una prensa de matriz y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los lubricantes ejemplares incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico (estearina), aceite hidrogenado, estearilfumarato de sodio o cualquier combinación de los mismos. En una realización, la composición farmacéutica comprende un lubricante en una cantidad del 2% en peso o menos (por ejemplo, el 1,75% en peso, el 1,25% en peso o menos, o el 1,00% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 0,15% en peso o de aproximadamente el 1,3% en peso a aproximadamente el 0,30% en peso) de lubricante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende el 2% en peso o menos (por ejemplo, el 1,75% en peso, el 1,25% en peso o menos, o el 1,00% en peso o menos) de estearato de magnesio, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 0,15% en peso o de aproximadamente el 1,3% en peso a aproximadamente el 0,30% en peso) de estearato de magnesio, en peso de la composición.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más colorantes, sabores, y/o fragancias para mejorar el atractivo visual, el sabor y/o aroma de la composición. Los colorantes adecuados, sabores, o fragancias son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, que no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. En una realización, la composición farmacéutica comprende un colorante, un sabor, y/o una fragancia. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende menos de aproximadamente 1% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 0,75% en peso o menos de aproximadamente 0,5% en peso) de cada ingrediente opcionalmente, es decir, colorante, sabor y/o fragancia, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende menos de aproximadamente 1% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 0,75% en peso o menos de aproximadamente 0,5% en peso) de un colorante. En todavía otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende menos de aproximadamente 1% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 0,75% en peso o menos de aproximadamente 0,5% en peso) de un colorante azul (por ejemplo, FD&C Blue n° 1 y/o FD&C Blue n° 2 Aluminum Lake, comercialmente disponible de Colorcon, Inc., de West Point, PA.)
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se puede convertir en tabletas y las tabletas se pueden revestir con un colorante y opcionalmente marcado con un logo, otra imagen y/o texto utilizando una tinta adecuada. En todavía otras realizaciones, la composición farmacéutica se puede convertir en tabletas y las tabletas se pueden revestir con un colorante, encerado, y opcionalmente marcado con un logo, otra imagen y/o texto utilizando una tinta adecuada. Colorantes y tintas adecuadas son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, que no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los colorantes y tintas adecuadas pueden ser de cualquier color y son a base de agua o disolvente basado. En una realización, los comprimidos preparados a partir de la composición farmacéutica se recubren con un colorante y se marcan a continuación con un logotipo, otra imagen, y/o el texto usando una tinta adecuada. Por ejemplo, comprimidos que comprenden composición farmacéutica como se describe aquí pueden ser revestidos con aproximadamente 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 6% en peso o menos de aproximadamente 4% en peso) de recubrimiento de película que comprende un colorante. Los comprimidos de color se pueden marcar con un logotipo y texto que indica la fuerza del ingrediente activo en el comprimido usando una tinta adecuada. En otro ejemplo, comprimidos que comprenden composición farmacéutica como se describe aquí pueden ser revestidos con aproximadamente 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 6% en peso o menos de aproximadamente 4% en peso) de un recubrimiento de película que comprende un colorante azul (por ejemplo, OPADRY® II, disponible comercialmente en Colorcon, Inc., de West Point, PA.). Los comprimidos de color se pueden marcar con un logotipo y texto que indica la fuerza del ingrediente activo en el comprimido usando una tinta de color negro (por ejemplo, Opacode® WB, disponible comercialmente de Colorcon, Inc., de West Point, PA.). En otra realización, los comprimidos preparados a partir de la composición farmacéutica se recubren con un colorante, encerado, y después se marcan con un logotipo, otra imagen, y/o el texto usando una tinta adecuada. Por ejemplo, comprimidos que comprenden composición farmacéutica como se describe aquí pueden ser revestidos con aproximadamente 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 6% en peso o menos de aproximadamente 4% en peso) de recubrimiento de película que comprende un colorante. Los comprimidos de color pueden ser encerados con polvo de cera de Carnauba pesado en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/p del peso inicial del núcleo del comprimido. Las tabletas enceradas se pueden marcar con un logotipo y texto que indica la fuerza del ingrediente activo en el comprimido usando una tinta adecuada. En otro ejemplo, comprimidos que comprenden composición farmacéutica como se describe aquí pueden ser revestidos con aproximadamente 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 6% en peso o menos de aproximadamente 4% en peso) de un recubrimiento de película que comprende un colorante azul (por ejemplo, OPADRY® II, disponible comercialmente en Colorcon, Inc., de West Point, PA.). Los comprimidos de color pueden ser encerados con cera de Carnauba en polvo pesada en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/p del peso inicial del núcleo del comprimido. Las tabletas enceradas se pueden marcar con un logotipo y texto que indica la fuerza del ingrediente activo en el comprimido usando una tinta de color negro (por ejemplo, Opacode® S-1-17823 - una tinta a base de disolvente,
disponible comercialmente de Colorcon, Inc., de West Point, PA.).
Una composición farmacéutica ejemplar comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 50% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 25% en peso, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 40% en peso, o de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 50% en peso) de una dispersión sólida, por peso de la composición, que comprende de aproximadamente el 40% en peso a aproximadamente el 60% en peso de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en peso de la dispersión, y de aproximadamente el 60% en peso a aproximadamente el 40% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 50% en peso de una carga; de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso de un disgregante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso de un surfactante; de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 50% en peso de un aglutinante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso de un lubricante. O, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 50% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 25% en peso, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 40% en peso, o de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 50% en peso) de una dispersión sólida, por peso de la composición, que comprende de aproximadamente el 40% en peso a aproximadamente el 60% en peso de Compuesto 1 amorfo, en peso de la dispersión, y de aproximadamente el 60% en peso a aproximadamente el 40% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 50% en peso de una carga; de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso de un disgregante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso de un surfactante; de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 50% en peso de un aglutinante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso de un lubricante.
Otra composición farmacéutica ejemplar comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 50% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 25% en peso, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 40% en peso, o de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 50% en peso) de una dispersión sólida, por peso de la composición, que comprende de aproximadamente el 70% en peso a aproximadamente el 90% en peso de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en peso de la dispersión, y de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 50% en peso de una carga; de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso de un disgregante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso de un surfactante; de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 50% en peso de un aglutinante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso de un lubricante. O, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 50% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 25% en peso, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 40% en peso, o de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 50% en peso) de una dispersión sólida, por peso de la composición, que comprende de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 90% en peso de Compuesto 1 amorfo, en peso de la dispersión, y de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 50% en peso de una carga; de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso de un disgregante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso de un surfactante; de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 50% en peso de un aglutinante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso de un lubricante.
Otra composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente el 40% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de PVP/VA por peso de la dispersión y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 27% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 27% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición y aproximadamente el 0,4% en peso de colorante por peso de la composición. O, la composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente el 40% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso del Compuesto amorfo 1 en peso de la dispersión, el 19,5% en peso de PVP/VA por peso del dispersión y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 27% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 27% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso
de la composición; aproximadamente el 1% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición y aproximadamente el 0,4% en peso de colorante por peso de la composición.
Otra composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente el 40% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso de Compuesto
1 sustancialmente amorfo por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 27% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 27% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición y aproximadamente el 0,4% en peso de colorante por peso de la composición. O, la composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente el 40% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso del Compuesto amorfo 1 por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión, y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 27% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 27% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición y aproximadamente el 0,4% en peso de colorante por peso de la composición.
En otra composición farmacéutica más de la presente invención comprende aproximadamente el 34,5% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso de Compuesto 1 sustancialmente amorfo por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 30% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 30% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición.
En otra composición farmacéutica más de la presente invención, una composición de comprimido farmacéutico en forma de comprimido oblongo que tiene una dureza de 9,5 Kp ± 15 por ciento comprende aproximadamente el 34% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso de Compuesto 1 substancialmente amorfo por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 30% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 30% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición. En ciertas realizaciones, el comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo contiene 150 mg del Compuesto 1. En ciertas realizaciones, el comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo contiene 100 mg del Compuesto 1.
En otra composición farmacéutica más de la presente invención, una composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo que tiene una dureza inicial de 11 Kp ± 20 por ciento comprende aproximadamente el 40% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso del Compuesto 1 substancialmente amorfo por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 30% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 30% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición. En ciertas realizaciones, el comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo contiene 150 mg del Compuesto 1.
En otra composición farmacéutica más de la presente invención, una composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo que tiene una dureza inicial de 11 Kp ± 20 por ciento comprende aproximadamente el 34,1% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso de Compuesto 1 substancialmente amorfo por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 30% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 30,4% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la
composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición. En algunos aspectos, la composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo contiene 100 mg de Compuesto 1. En otros aspectos, la composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo incluye un recubrimiento colorante y un logotipo o texto impreso. En algunas realizaciones de este aspecto, la composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo incluye un recubrimiento de azul de OPADRY® II y un logotipo o texto de tinta a base de agua o solvente. En ciertas realizaciones, el comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo contiene 150 mg de Compuesto 1.
En otra composición farmacéutica de la presente invención, una composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo que tiene una dureza inicial de entre aproximadamente 6 y 16 Kp comprende aproximadamente el 34,1% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso del Compuesto 1 substancialmente amorfo por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 30,5% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 30,4% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición. En algunos aspectos, la composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo contiene 100 mg de Compuesto 1. En algunos aspectos adicionales, la composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo comprende un recubrimiento de colorante, un recubrimiento de cera y un logotipo o texto impreso. En algunas realizaciones de este aspecto, el comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo incluye un recubrimiento de azul de OPADRY® II y un logotipo o texto de tinta a base de agua o solvente. En algunos casos, el recubrimiento colorante es azul de OPADRY® II. En algunos casos, el recubrimiento de cera comprende cera de Carnauba. En ciertos aspectos, la tinta para el logo o texto impreso es una tinta a base de solvente. En algunos aspectos, la composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo contiene 150 mg de Compuesto 1.
En otra composición farmacéutica más de la presente invención, una composición de comprimido farmacéutico que tiene una dureza inicial de entre aproximadamente 9 y 21 Kp comprende aproximadamente el 34,1% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso de Compuesto 1 sustancialmente amorfo por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 30,5% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 30,4% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición. En algunas realizaciones, la composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo contiene 150 mg de Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo comprende además un recubrimiento de colorante, una capa de cera y un logotipo o texto impreso. En algunos casos, el comprimido incluye un recubrimiento de azul de OPADRY® II y un logotipo o texto de tinta a base de agua o solvente. En otros casos más, el recubrimiento de cera comprende cera de Carnauba. En algunas realizaciones, la tinta para el logotipo o texto impreso es una tinta a base de solvente. En algunos aspectos, la composición de comprimido farmacéutico con forma de comprimido oblongo contiene 100 mg de Compuesto 1.
En otra composición farmacéutica más de la presente invención, una composición farmacéutica comprende aproximadamente el 34% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso de Compuesto 1 sustancialmente amorfo por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión, y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 30% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 30% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica contiene 150 mg de Compuesto 1. En otras realizaciones, la composición farmacéutica contiene 100 mg de Compuesto 1.
En otra composición farmacéutica más de la presente invención, una composición farmacéutica comprende aproximadamente el 40% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 30% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 30% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 1% en
peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica contiene 150 mg de Compuesto 1. En otras realizaciones, la composición farmacéutica contiene 100 mg de Compuesto 1.
En otra composición farmacéutica más de la presente invención, una composición farmacéutica comprende aproximadamente el 34,1% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en donde la dispersión comprende el 80% en peso de Compuesto 1 sustancialmente amorfo por peso de la dispersión, el 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión y el 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión; aproximadamente el 30% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición; aproximadamente el 30,4% en peso de lactosa por peso de la composición; aproximadamente el 3% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición; aproximadamente el 0,5% en peso de SLS por peso de la composición; aproximadamente el 1% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica contiene 100 mg de Compuesto 1. En otras realizaciones, la composición farmacéutica contiene 150 mg del Compuesto 1. En otros aspectos, la composición farmacéutica se forma como una composición de comprimido que incluye un recubrimiento colorante y un logotipo o texto impreso. En algunas realizaciones de este aspecto, la composición del comprimido farmacéutico incluye un recubrimiento de azul de OPADRY® II y un logotipo o texto de tinta a base de agua o solvente.
En otra composición farmacéutica de la presente invención, una composición farmacéutica comprende aproximadamente el 34,1% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende de aproximadamente 80% en peso de Compuesto 1 sustancialmente amorfo en peso de la dispersión, sobre 19,5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0,5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 30,5% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; aproximadamente 30,4% en peso de lactosa en peso de la composición; alrededor de 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0,5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 0,5% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la tableta farmacéutica contiene 100 mg de compuesto 1. En otras realizaciones, la composición farmacéutica contiene 150 mg de Compuesto 1. En algunos aspectos adicionales, la composición farmacéutica se forma como un comprimido y comprende un colorante recubierto, un recubrimiento de cera, y un logotipo impreso o texto. En algunas realizaciones de este aspecto, el comprimido farmacéutico incluye un revestimiento OPADRY® II azul y un logo de tinta o texto a base de agua o disolvente. En algunos casos, el revestimiento colorante es OPADRY® II azul. En algunos casos, la capa de cera comprende cera de carnauba. En ciertos aspectos, la tinta para el logotipo impreso o texto es una tinta a base de disolvente.
También se observa que las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden procesar en forma de tableta, forma de cápsula, o suspensión que se adapta para administración oral o se pueden reconstituir en un disolvente acuoso (por ejemplo, agua DI o solución salina) para administración oral, IV, o inhalación (por ejemplo, nebulizador).
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que consiste en una tableta que incluye un potenciador FQ de API (por ejemplo, una dispersión sólida de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida) y otros excipientes (por ejemplo, una carga, un disgregante, un surfactante, un aglutinante, un agente deslizante, un colorante, un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los cuales se describe anteriormente y en los ejemplos a continuación, en el que la tableta tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% (por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 99%) en unos 30 minutos. En un ejemplo, la composición farmacéutica se compone de una tableta que incluye un potenciador FQ de API (por ejemplo, una dispersión sólida de Compuesto 1) y otros excipientes (por ejemplo, una carga, un disgregante, un surfactante, un aglutinante, un agente deslizante, un colorante, un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los cuales se describe anteriormente y en los Ejemplos a continuación, en el que la tableta tiene una disolución de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% (por ejemplo, de aproximadamente 55% a aproximadamente 95% o de aproximadamente 60% a aproximadamente 90%) en unos 30 minutos. En otro ejemplo, la composición farmacéutica consiste en un comprimido que comprende una dispersión sólida que comprende Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo y HPMCAS o PVP/VA; y, una carga, un disgregante, un agente surfactante, un aglutinante, un deslizante y un lubricante, en el que la tableta tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% (por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 99%) en unos 30 minutos. En todavía otro ejemplo, la composición farmacéutica consiste en un comprimido que comprende una dispersión sólida que comprende Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo y HPMCAS o PVP/VA; y, una carga, un disgregante, un agente surfactante, un aglutinante, un deslizante y un lubricante, en el que la tableta tiene una disolución de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% (por ejemplo, de aproximadamente 55% a aproximadamente 95% o de aproximadamente 60% a aproximadamente 90%) en unos 30 minutos.
En una realización, el comprimido comprende una dispersión sólida que comprende por lo menos aproximadamente 25 mg (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 30 mg, por lo menos aproximadamente 40 mg, o por los menos aproximadamente 50 mg) del Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo; y PVP/VA y SLS. En otra realización, el comprimido comprende una dispersión sólida que comprende por lo menos aproximadamente 25 mg (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 30 mg, por lo menos aproximadamente 40 mg, por lo menos aproximadamente 50 mg, por lo menos aproximadamente 100 mg o por lo menos 150 mg) de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo; y HPMCAS y SLS.
La disolución se puede medir con un aparato USP estándar de Tipo II que emplea un medio de disolución de 0,6% de sulfato de laurilo sódico disuelto en 900 mL de agua DI, agitación a aproximadamente 50-75 rpm a una temperatura de aproximadamente 37°C. Una tableta experimental única se ensaya en cada recipiente de ensayo del aparato. La disolución también se puede medir con un aparato USP estándar Tipo II que emplea un medio de disolución de 0,7% de sulfato de laurilo sódico disuelto en 900 mL de 50 mM de tampón de fosfato de sodio (pH 6,8), agitación a aproximadamente 65 rpm a una temperatura de aproximadamente 37°C. Una tableta experimental única se ensaya en cada recipiente de ensayo del aparato. La disolución también se puede medir con un aparato USP estándar Tipo II que emplea un medio de disolución de 0,5% de sulfato de laurilo sódico disuelto en 900 mL de 50 mM de tampón de fosfato de sodio (pH 6,8), agitación a aproximadamente 65 rpm a una temperatura de aproximadamente 37°C. Una tableta experimental única se ensaya en cada recipiente de ensayo del aparato.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que consiste en una tableta que comprende un potenciador FQ de API (por ejemplo, una dispersión sólida de Compuesto 1) y otros excipientes (por ejemplo, una carga, un disgregante, un agente surfactante, un aglutinante, un deslizante, un colorante, un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los cuales se describe anteriormente y en los Ejemplos a continuación, en el que el comprimido tiene una dureza de al menos aproximadamente 5 Kp. En un ejemplo, la composición farmacéutica se compone de una tableta que comprende un potenciador FQ de API (por ejemplo, una dispersión sólida de Compuesto 1) y otros excipientes (por ejemplo, una carga, un disgregante, un surfactante, un aglutinante, un agente deslizante, un colorante, un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los cuales se describe anteriormente y en los Ejemplos a continuación, en el que el comprimido tiene una dureza de al menos aproximadamente 5 Kp (por ejemplo, al menos aproximadamente 5,5, al menos aproximadamente 6 Kp, o por lo menos aproximadamente 7 Kp).
III. MÉTODO DE PRODUCIR UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica que proporciona una mezcla de una dispersión sólida de N-[2,4-Bis(acetato de 1, 1 -dimetilo)- 5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa o sustancialmente amorfa, un aglutinante, un agente deslizante, un agente surfactante, un lubricante, un desintegrante, y una carga, y comprimiendo la mezcla en un comprimido que tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% dentro de unos 30 minutos.
Cada uno de los ingredientes de esta mezcla se describe anteriormente y en los Ejemplos a continuación. Además, la mezcla puede comprender aditivos opcionales, tales como uno o más colorantes, uno o más sabores, y/o una o más fragancias como se describe anteriormente y en los Ejemplos a continuación. Y, también se presentan las concentraciones relativas (por ejemplo, % en peso) de cada uno de estos ingredientes (y cualquier aditivo opcional) en la mezcla anteriormente y en los Ejemplos a continuación. Los ingredientes que constituyen la mezcla se pueden proporcionar de forma secuencial o en cualquier combinación de las adiciones; y, los ingredientes o combinación de ingredientes se pueden proporcionar en cualquier orden. En una realización el lubricante es el último componente añadido a la mezcla.
En una realización, la mezcla comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, un aglutinante, un agente deslizante, un agente surfactante, un lubricante, un disgregante, y una carga, en el que cada uno de estos ingredientes se proporciona en forma de polvo (por ejemplo, proporcionado como partículas que tienen un diámetro medio, medido por dispersión de luz, de 250 pm o menos (por ejemplo, 150 pm o menos, 100 pm o menos, 50 pm o menos, 45 pm o menos, 40 pm o menos, o 35 pm o menos)). Por ejemplo, la mezcla comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, un aglutinante, un agente deslizante, un agente surfactante, un lubricante, un disgregante, y una carga, en el que cada uno de estos ingredientes se proporciona en forma de polvo (por ejemplo, como partículas que tienen un diámetro medio, medido por dispersión de luz, de 250 pm o menos (por ejemplo, 150 pm o menos, 100 pm o menos, 50 pm o menos, 45 pm o menos, 40 pm o menos, o 35 pm o menos)).
En otra realización, la mezcla comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, un aglutinante, un agente deslizante, un agente surfactante, un lubricante, un disgregante, y una carga, en el que cada uno de estos ingredientes es sustancialmente libre de agua. Cada uno de los ingredientes comprende menos de 5% en peso (por ejemplo, menos de 2% en peso, menos de 1% en peso, menos de 0,75% en peso, menos de 0,5% en peso, o menos de 0,25% en peso) de agua en peso del ingrediente. Por ejemplo, la mezcla comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, un aglutinante, un agente deslizante, un agente surfactante, un
lubricante, un disgregante, y una carga, en donde cada uno de estos ingredientes es sustancialmente libre de agua. A saber, cada uno de los ingredientes comprende menos de 5% en peso (por ejemplo, menos de 2% en peso, menos de 1% en peso, menos de 0,75% en peso, menos de 0,5% en peso, o menos de 0,25% en peso) de agua por peso del ingrediente.
En otra realización, la compresión de la mezcla en un comprimido se lleva a cabo al rellenar una forma (por ejemplo, un molde) con la mezcla y al aplicar presión a la mezcla. Esto se puede lograr usando una prensa de troquel u otro aparato similar. También se observó que la aplicación de presión a la mezcla en la forma puede repetirse utilizando la misma presión durante cada compresión o el uso de diferentes presiones durante las compresiones. En otro ejemplo, la mezcla se comprime utilizando una prensa de troquel que aplica presión suficiente para formar un comprimido que tiene una disolución de aproximadamente 50% o más en aproximadamente 30 minutos (por ejemplo, aproximadamente 55% o más en aproximadamente 30 minutos o aproximadamente 60% o más en aproximadamente 30 minutos). Por ejemplo, la mezcla se comprime utilizando una prensa de troquel para producir una dureza de comprimido de al menos aproximadamente 5 Kp (al menos aproximadamente 5,5 Kp, al menos aproximadamente 6 Kp, al menos aproximadamente 7 Kp, al menos aproximadamente 11 Kp, o al menos 21Kp). En algunos casos, la mezcla se comprime para producir una dureza de comprimido de entre aproximadamente 6 y 21 Kp.
En algunas realizaciones, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en el presente documento se pueden recubrir con aproximadamente 3,0% en peso de un recubrimiento de película que comprende un colorante en peso de la tableta. En ciertos casos, la suspensión colorante o solución usada para recubrir los comprimidos comprende aproximadamente 20% p/p de sólidos en peso de la suspensión de colorante o solución. En aún otros ejemplos, los comprimidos recubiertos se pueden marcar con un logotipo, otra imagen o texto.
En otra realización, el método de producción de una composición farmacéutica que comprende proporcionar una mezcla de una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, un aglutinante, un agente deslizante, un agente surfactante, un lubricante, un disgregante y una carga; mezclando la mezcla hasta que la mezcla esté sustancialmente homogénea, y comprimiendo la mezcla en un comprimido como se describe anteriormente o en los ejemplos siguientes. O bien, el método de producción de una composición farmacéutica que comprende proporcionar una mezcla de una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, un aglutinante, un agente deslizante, un agente surfactante, un lubricante, un disgregante y una carga; mezclando la mezcla hasta que la mezcla esté sustancialmente homogénea, y comprimiendo la mezcla en un comprimido como se describe anteriormente o en los ejemplos siguientes. Por ejemplo, la mezcla se mezcla por agitación, o similar usando el mezclado manual, un mezclador, una licuadora, cualquier combinación de los mismos, o similares. Cuando se añaden los ingredientes o combinaciones de ingredientes secuencialmente, la mezcla puede producirse entre adiciones sucesivas, de forma continua durante toda la adición de ingredientes, después de la adición de todos los ingredientes o combinaciones de ingredientes, o cualquier combinación de los mismos. La mezcla se mezcla hasta que tenga una composición sustancialmente homogénea.
IV. ADMINISTRACIÓN DE UNA FORMULACIÓN FARMACÉUTICA
En otro aspecto, la invención también proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones tal como se definen en el presente documento, y que dicha enfermedad se selecciona de fibrosis quística, el asma, el humo EPOC inducida, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por la ausencia bilateral congénita de los vasos deferentes (CBAVD), enfermedad leve pulmonar, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), enfermedad hepática, enfisema hereditario, la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditaria de Tipo 1, las deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de célula I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar Tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG Tipo 1, el hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina como la de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a defecto en el procesamiento de proteínas de prion), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren, osteoporosis, osteopenia, síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro tales como miotonía congénita (formas Thomson y Becker), síndrome de Bartter de tipo III, enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, hiperekplexia, enfermedad de almacenamiento lisosomal, síndrome de Angelman, y discinesia ciliar primaria (PCD), un término para trastornos hereditarios de la estructura y/o
la función de los cilios, incluyendo PCD con situs inversus (también conocido como síndrome de Kartagener), PCD sin situs inversus y aplasia ciliar.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente al menos una vez por día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente al menos una vez por día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente al menos una vez por día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente al menos una vez por día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente al menos una vez por día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en la que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente al menos una vez por día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración por vía oral a un paciente dos veces por día de la composición que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración por vía oral a un paciente dos veces al día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de la administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente dos veces al día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente dos veces al día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente dos veces al día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente dos veces al día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 amorfo o substancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición comprende una
dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
En todavía otros aspectos de la presente invención, una composición farmacéutica como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un paciente una vez cada 24 horas.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez al día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez al día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez al día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en la que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez al día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración por vía oral a un paciente una vez al día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración por vía oral a un paciente una vez al día de la composición que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo, en el que la dispersión sólida comprende al menos aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de la administración de una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente al menos una vez por día al menos un comprimido que comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, una carga, un aglutinante, un agente deslizante, un desintegrante, un surfactante, y un lubricante, cada uno
de los cuales se describe anteriormente y en los ejemplos a continuación, en el que la dispersión sólida comprende al menos 25 mg (por ejemplo, al menos 35 mg, al menos 40 mg, o al menos 45 mg) del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos una comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y PVP/VA;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y PVP/VA;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y PVP/VA;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y PVP/VA;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y PVP/VA;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y PVP/VA;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y HPMCAS;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y HPMCAS;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y HPMCAS;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y HPMCAS;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y HPMCAS;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de administración de una composición farmacéutica que comprenden administrar por vía oral a un paciente por lo menos un comprimido que comprende:
a. una dispersión sólida de la reivindicación 1 que comprende aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y HPMCAS;
b. una carga
c. un disgregante;
d. un surfactante;
e. un aglutinante
f. un deslizante; y
g. un lubricante.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para administrar por vía oral la composición farmacéutica descrita en este documento una vez al día. En otras realizaciones, la presente invención proporciona un método de administración por vía oral de la composición farmacéutica descrita en la presente dos veces al día.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica mediante la administración por vía oral a un paciente por lo menos una vez al día de por lo menos un comprimido que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida comprende por lo menos aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En algunas realizaciones, el comprimido se administra por vía oral al paciente una vez al día. En otro método, la administración comprende administrar por vía oral a un paciente dos veces al día por lo menos un comprimido que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida contiene por lo menos aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. Algunos comprimidos útiles en este método comprenden una dispersión sólida que contiene por lo menos aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración comprende administrar por vía oral a un paciente dos veces al día por lo menos un comprimido que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida contiene por lo menos aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. Algunos comprimidos útiles en este método comprenden una dispersión sólida que contiene por lo menos aproximadamente 75 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración comprende administrar
por vía oral a un paciente dos veces al día por lo menos un comprimido que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida contiene por lo menos aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica administrando por vía oral a un paciente por lo menos una vez al día por lo menos un comprimido que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida contiene por lo menos aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En algunas realizaciones, el comprimido se administra por vía oral al paciente una vez al día. En otro método, la administración comprende administrar por vía oral a un paciente dos veces al día por lo menos un comprimido que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida contiene por lo menos aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. Otros comprimidos útiles en este método comprenden una dispersión sólida que contiene por lo menos aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración incluye administrar por vía oral a un paciente dos veces al día por lo menos un comprimido que comprende una dispersión sólida de un compuesto sustancialmente amorfo o amorfo 1, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida contiene por lo menos aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración incluye administrar por vía oral a un paciente por lo menos una vez al día por lo menos un comprimido que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida contiene por lo menos aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día por lo menos un comprimido que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante, y un lubricante, en el que la dispersión sólida contiene por lo menos aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración incluye administrar por vía oral a un paciente dos veces al día por lo menos un comprimido que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida contiene por lo menos aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración incluye administrar por vía oral a un paciente dos veces al día por lo menos un comprimido que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, una carga, un aglutinantes, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en el que la dispersión sólida contiene por lo menos aproximadamente 250 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
En una realización, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente por lo menos una vez al día por lo menos un comprimido que incluye una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante , un surfactante y un lubricante, cada uno de los cuales se describe con anterioridad y en los ejemplos siguientes, en donde la dispersión sólida comprende por lo menos 25 mg (por ejemplo, por lo menos 35 mg, por lo menos 40 mg o por lo menos 45 mg) de Compuesto amorfo 1.
En una realización, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente por lo menos una vez al día por lo menos un comprimido que comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg (por ejemplo, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 280 mg o de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 260 mg, o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg) de Compuesto 1 sustancialmente amorfo. O, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente por lo menos una vez al día por lo menos un comprimido que comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg (por ejemplo, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 280 mg o de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 260 mg, o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg ) del Compuesto amorfo 1.
En otra realización, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día por lo menos un comprimido que comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante, y un lubricante, cada uno de los cuales se describe anteriormente y en los Ejemplos siguientes, en donde la dispersión sólida comprende por lo menos 25 mg (por ejemplo, por lo menos 35 mg, por lo menos 40 mg, por lo menos 45 mg, por lo menos 75 mg, por lo menos aproximadamente 100 mg, por lo menos aproximadamente 150 mg, o por lo menos 250 mg) de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o Compuesto 1 amorfo. Por ejemplo, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día un comprimido que comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto
1, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende por lo menos 75 mg (por ejemplo, por lo menos 100 mg, por lo menos 125 mg, por lo menos 140 mg, por lo menos 150 mg, o por lo menos 250 mg) de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o Compuesto 1 amorfo. En otro ejemplo, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día una pluralidad de comprimidos (por ejemplo, dos comprimidos, tres comprimidos, cuatro o cinco comprimidos), en donde cada comprimido comprende una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o Compuesto 1 amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende por lo menos 25 mg (por ejemplo, por lo menos 35 mg, por lo menos 40 mg, por lo menos 45 mg, por lo menos 75 mg, por lo menos aproximadamente 150 mg, o por lo menos 250 mg,) de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o Compuesto 1 amorfo.
En otra realización, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente dos veces al día por lo menos un comprimido que comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante, y un lubricante, cada uno de los cuales se describe anteriormente y en los Ejemplos siguientes, en donde la dispersión sólida comprende por lo menos 25 mg (por ejemplo, por lo menos 35 mg, por lo menos 40 mg, por lo menos 45 mg, por lo menos 50 mg, por lo menos por lo menos 75 mg, por lo menos aproximadamente 150 mg, o por lo menos 250 mg) de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o Compuesto 1 amorfo. Por ejemplo, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente dos veces al día un comprimido que comprende un composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende por lo menos 75 mg (por ejemplo, por lo menos 100 mg, por lo menos 125 mg, por lo menos 140 mg, por lo menos 150 mg, o por lo menos 250 mg) de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o Compuesto 1 amorfo. En otro ejemplo, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente dos veces al día una pluralidad de comprimidos (por ejemplo, dos comprimidos, tres comprimidos, cuatro o cinco comprimidos), en donde cada comprimido comprende una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o Compuesto 1 amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante y un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende por lo menos 25 mg (por ejemplo, por lo menos 35 mg, por lo menos 40 mg, por lo menos 45 mg, por lo menos 50 mg, por lo menos 75 mg, por lo menos aproximadamente 150 mg, o por lo menos 250 mg) de Compuesto 1 sustancialmente amorfo o Compuesto 1 amorfo.
Se observa que los métodos de administración de la presente invención pueden incluir opcionalmente la administración oral de una bebida (agua, leche, o similares), la alimentación, y/o composiciones farmacéuticas adicionales que incluyen APIs adicionales. Cuando el método de administración incluye la administración por vía oral de una bebida (agua, leche, o similares), alimentos (incluyendo una comida o un aperitivo FQ estándar alto en grasa y alta en calorías), y/o composiciones farmacéuticas adicionales incluyendo APIs adicionales, la administración oral de la bebida, comida, y/o API adicional puede ocurrir simultáneamente con la administración oral del comprimido, antes de la administración oral del comprimido, y/o después de la administración del comprimido. Por ejemplo, en un ejemplo, el método de administración de una composición farmacéutica que incluye la administración oral a un paciente al menos una vez por día de al menos un comprimido que comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida de Compuesto 1 sustancialmente amorfo 1 o Compuesto 1 amorfo, una carga, un aglutinante, un agente deslizante, un disgregante, un agente surfactante, un lubricante, y un segundo API. En otro ejemplo, el método de administración de una composición farmacéutica que incluye la administración oral a un paciente al menos una vez por día de al menos un comprimido que comprende una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de Compuesto 1 amorfo o Compuesto 1 sustancialmente amorfo, una carga, un aglutinante, un deslizante, un disgregante, un surfactante, y un lubricante, en el que la dispersión sólida comprende al menos 25 mg (por ejemplo, al menos 35 mg, al menos 45 mg, o al menos 50 mg) de Compuesto 1 amorfo o Compuesto 1 sustancialmente amorfo, y la administración oral a un paciente al menos una vez por día de una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo API. En todavía otros ejemplos, el método de administración de una composición farmacéutica que incluye la administración oral a un paciente cada 12 horas de al menos un comprimido que comprende una composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en los que se administra el comprimido aproximadamente 30 minutos después de consumir una comida o aperitivo de FQ alto en grasas, alto en calorías.
También se apreciará que el compuesto y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, el compuesto y las composiciones de farmacéuticamente aceptables pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o posteriormente a, uno o más otros agentes terapéuticos o procedimientos médicos deseados. La combinación particular de terapias (agentes terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos deseados y/o procedimientos y el efecto terapéutico que se desea alcanzar. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Tal como se
usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, son conocidos como "apropiados para la enfermedad, o afección, que se está tratando".
En una realización, el agente adicional se selecciona de un agente mucolítico, broncodilatador, un anti biótico, un agente anti-infeccioso, un agente anti-inflamatorio, un modulador de CFTR otro que el Compuesto 1 de la presente invención, o un agente nutricional.
En una realización, el agente adicional es un antibiótico. Antibióticos ejemplares útiles en este documento incluyen tobramicina, incluyendo tobramicina inhalada en polvo (TIP), azitromicina, aztreonam, incluyendo la forma de aerosol de aztreonam, amicacina, incluyendo formulaciones liposomales de los mismos, ciprofloxacina, incluyendo formulaciones de los mismos adecuadas para la administración por inhalación, levoflaxacina, incluyendo formulaciones de aerosol de los mismos, y combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina.
En otra realización, el agente adicional es un mucolítico. Ejemplos de mucolíticos útiles en esta invención incluyen Pulmozyme®.
En otra realización, el agente adicional es un broncodilatador. Broncodilatadores ejemplares incluyen albuterol, sulfato de metaprotenerol, acetato de pirbuterol, salmeterol, o sulfato de tetrabulina.
En otra realización, el agente adicional es eficaz en la restauración de líquido de la superficie de la vía aérea pulmonar. Tales agentes mejoran el movimiento de la sal en y fuera de las células, permitiendo que el moco en las vías respiratorias del pulmón se hidraten en mayor medida y, por lo tanto, se aclaren con más facilidad. Los ejemplos de tales agentes incluyen la solución salina hipertónica, tetrasodio de denufosol ([[(3S, 5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidina-1 -ilo)-3-hidroxioxolano-2-ilo]metoxi-hidroxifosforilo] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidina-1 -ilo)-3, 4-dihidroxioxolano-2-ilo]metoxi-hidroxifosforilo]oxi-hidroxifosforilo] fosfato de hidrógeno), o bronchitol (formulación inhalada de manitol).
En otra realización, el agente adicional es un agente anti-inflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Los ejemplos de tales agentes útiles en esta invención incluyen ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA), el sildenafilo, el glutatión inhalado, pioglitazona, hidroxicloroquina, o simavastatina.
En otra realización, el agente adicional es un modulador CFTR distinto de compuesto 1, es decir, un agente que tiene el efecto de modular la actividad de CFTR. Los ejemplos de tales agentes incluyen ataluren ("PTC124®"; ácido 3-[5-(2-fluorofenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo]benzoico), sinapultida, lancovutida, depelestat (un inhibidor recombinante de elastasa neutrófila humana), cobiprostona (7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentilo]-2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta[b]pirano-5-ilo}heptanoico), o (ácido 3-(6-(1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilo-piridina-2-ilo)benzoico. En otra realización, el agente adicional es de (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridina-2-ilo)benzoico.
En otra realización, el agente adicional es un agente nutricional. Los ejemplos de tales agentes incluyen pancrelipasa (reemplazo de enzima pancreática), incluyendo Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®), Aquadeks®, o inhalación de glutatión. En una realización, el agente nutricional adicional es pancrelipasa.
VI. EJEMPLOS
A fin de que la invención descrita aquí pueda entenderse más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son sólo para fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes de esta invención de ninguna manera.
A. Fabricación de comprimidos
Intermedio A (Composición de referencia)
Un sistema de disolvente de cetona de metiletilo (MEK) y agua DI, formulado de acuerdo con la relación de 90% en peso de MEK/10% en peso de agua DI, se añadió a un reactor equipado con un agitador magnético y un circuito térmico. En este sistema disolvente, polímero de succinato de acetato de hipromelosa (grado HG, disponible comercialmente de Biddle Sawyer Corporation en Nueva York, Nueva York o Shina-Etsu Chemical Co. en Tokio, Japón), sulfato de laurilo sódico (SLS), y N-[2,4-Bis(1,1-dimetilo-etilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se añadieron de acuerdo con la relación de 49,5% en peso de succinato de acetato de hipromelosa / 0,5% en peso de sulfato de laurilo sódico (SLS) / 50% en peso de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida. La mezcla resultante contenía 20% en peso de sólidos disueltos. Las cantidades reales de los ingredientes y las cantidades de los disolventes utilizados para generar esta mezcla se
recitan en la Tabla A1, a continuación:
Tabla A1: Ingredientes de dispersión de aerosol sólidos para Intermedio A
___ ___
La mezcla se mezcló a temperatura ambiente hasta estar sustancialmente homogénea y todos los componentes se disolvieron sustancialmente.
Un secador de pulverización, Niro Mobile Minor Spray Dryer con cámara extendida, equipado con un atomizador de dos fluidos de 1,3 mm situado aproximadamente 5 cm de la parte superior del recipiente de secado por pulverización se aplicó de acuerdo con los parámetros secos de pulverización de la Tabla A2.
Tabla A2: Parámetros del proceso de pulverización en seco usados para generar Intermedio A.
Un ciclón inercial separa el producto del gas de proceso y vapores de disolvente, y una bolsa de filtro recoge las partículas finas no separadas por el ciclón. El producto resultante se transfirió a un secador de bandejas al vacío para el secado para reducir disolventes residuales a un nivel de menos de aproximadamente 5.000 ppm y para generar Intermedio A seco.
Intermedio B
Un sistema de disolvente de MEK, agua DI, y acetona, formulado de acuerdo con la relación de 65% en peso de MEK / 9% en peso de agua DI / 26% en peso de acetona, se calentó a una temperatura de 20 - 30°C en un reactor de equipado con un agitador magnético y un circuito térmico. En este sistema disolvente, un copolímero de vinilpirrolidona y vinilacetatopolivinilpirrolidona (PVP VA-64 comercialmente disponible de Shanghai Lite Chemical Technology Co., Ltd. Shanghai, China), SLS, y N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se añadieron de acuerdo con la relación de 19,5% en peso PVPVA-64 / 0,5% en peso de sulfato de laurilo sódico / 80% en peso de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida. La mezcla resultante contenía 11,5% en peso de sólidos. Las cantidades reales de ingredientes y disolventes usados para generar esta mezcla se recitan en la Tabla B1, a continuación:
Tabla B1: Ingredientes de dispersión de pulverización sólidos para el Intermedio B
_______
La mezcla se mantuvo a una temperatura de 20 - 30°C y se mezcló hasta estar sustancialmente homogénea y todos los componentes se disolvieron sustancialmente.
Un secador de pulverización, Niro Production Minor Spray Dryer, equipado con boquillas de presión (serie Spray Systems Maximum Passage SK-MFP tiene un tamaño de orificio de 72), se usó en el modo de secado por pulverización normal, siguiendo los parámetros del proceso de pulverización en seco recitados en Tabla B2, a continuación. La boquilla de pulverización se encuentra a unos 5 cm de la parte superior del recipiente de secado por pulverización.
Tabla B2: Parámetros del proceso de pulverización en seco usados para generar el Intermedio B.
Un ciclón de alta eficiencia separó el producto húmedo del gas de pulverización y vapores de disolvente. El producto húmedo se transfiere a un secador de vacío de bandeja para el secado para reducir disolventes residuales a un nivel de menos de aproximadamente 5.000 ppm y para generar Intermedio B seco.
Intermedio C:
Un sistema de disolvente de MEK y agua DI, formulado de acuerdo con la relación de 90% en peso de MEK/10% en peso de agua DI, se calentó a una temperatura de 20 - 30°C en un reactor, equipado con un agitador magnético y circuito térmico. En este sistema disolvente, polímero de succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS) (grado HG), SLS, y N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se añadieron de acuerdo con la relación de 19,5% en peso de succinato de acetato de hipromelosa /0,5% en peso de SLS / 80% en peso de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida. La mezcla resultante contenía 12,5% en peso de sólidos. Las cantidades reales de ingredientes y disolventes usados para generar esta mezcla se recitan en la Tabla C1, a continuación:
Tabla C1: Ingredientes de dispersión de pulverización sólidos para el intermedio C.
_______
La mezcla se mantuvo a una temperatura de 20 - 30°C y se mezcló hasta estar sustancialmente homogénea y todos los componentes se disolvieron sustancialmente.
Un secador de pulverización, Niro Producción Minor Spray Dryer, equipado con boquillas de presión (serie Spray Systems Maximum Passage SK-MFP que tienen un tamaño de orificio de 72), se usó en el modo de secado por pulverización normal, siguiendo los parámetros del proceso de pulverización en seco recitados en la Tabla C2, a continuación. La boquilla de pulverización se encuentra a unos 5 cm de la parte superior del recipiente de secado por pulverización.
Tabla C2: Parámetros del proceso de pulverización en seco usados para generar Intermedio C.
Un ciclón de alta eficiencia separó el producto húmedo a partir del gas de pulverización y vapores de disolvente. El producto húmedo se transfiere a un secador de vacío de bandeja para el secado para reducir disolventes residuales a un nivel de menos de aproximadamente 5.000 ppm y para generar Intermedio C seco. Intermedio D:
Un sistema de disolvente de MEK y agua DI, formulado de acuerdo con la relación de 90% en peso de MEK / 10% en peso de agua DI, se calentó a una temperatura de 20 - 30°C en un reactor, equipado con un agitador magnético y circuito térmico. En este sistema disolvente, polímero de succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS) (grado HG), SLS, y N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se añadieron de acuerdo con la relación de 19,5% en peso de succinato de acetato de hipromelosa /0,5% en peso de SLS/80% en peso de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida. La mezcla resultante contenía 12,5% en peso de sólidos. Las cantidades reales de ingredientes y disolventes usados para generar esta mezcla se recitan en la Tabla D1, a continuación:
Tabla D1: Ingredientes de dispersión de pulverización sólidos para el intermedio D.
____ ____
La mezcla se mantuvo a una temperatura de 20 - 30°C y se mezcló hasta estar sustancialmente homogénea y se disolvieron sustancialmente todos los componentes.
Un secador de pulverización, Niro Mobil Minor Spray Dryer equipado con una boquilla de dos fluidos de 1,0 mm, fue utilizado en el modo de secado por pulverización normal, siguiendo los parámetros del proceso de pulverización en seco recitados en la Tabla D2, a continuación.
Tabla D2: Parámetros del proceso de pulverización en seco usados para generar Intermedio D.
Un ciclón de alta eficiencia separó el producto húmedo del gas de pulverización y vapores de disolvente. El producto húmedo contenida 6,3% MEK y 0,7% de agua y tenía un tamaño medio de partícula de 7um y una densidad aparente de 0,23 g/cc. El producto húmedo se transfiere a un secador de vacío de bandeja para el secado para reducir disolventes residuales a un nivel de menos de aproximadamente 5.000 ppm y para generar intermedio D seco. El Intermedio D seco contenía <0,5% MEK y 0,3% de agua.
Intermedio E:
Un sistema de disolvente de MEK y agua DI, formulado de acuerdo con la relación de 90% en peso de MEK / 10% en peso de agua DI, se calentó a una temperatura de 20 - 30°C en un reactor, equipado con un agitador magnético y circuito térmico. En este sistema disolvente, polímero de succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS) (grado HG), SLS, y N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se añadieron de acuerdo con la relación de 19,5% en peso de succinato de acetato de hipromelosa /0,5% en peso de SLS / 80% en peso de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida. La mezcla resultante contenía 10,5% en peso de sólidos. Las cantidades reales de ingredientes y disolventes usados para generar esta mezcla se recitan en la Tabla E1, a continuación:
Tabla E1: Ingredientes de dispersión de pulverización sólidos para el Intermedio E.
_______
La temperatura de la mezcla se ajustó a un intervalo de 30 - 45°C y se mezcló hasta estar sustancialmente homogénea y todos los componentes se disolvieron sustancialmente.
Un secador de pulverización, Niro PSD4 Comercial Spray Dryer, equipado con toberas de presión (serie Spray Systems Maximum Passage SK-MFP teniendo un tamaño de orificio/núcleo 54/21, 53/21 o 52/21) equipado con tapa contra la formación de rebabas, fue utilizado en el modo de secado por pulverización normal, siguiendo los parámetros del proceso de pulverización en seco recitados en la Tabla E2, a continuación.
Tabla E2: Parámetros del proceso de pulverización en seco usados para generar Intermedio E.
Un ciclón de alta eficiencia separó el producto húmedo a partir del gas de pulverización y vapores de disolvente. El producto húmedo contenía 8,8 a 12.5% en peso. MEK/Agua un tamaño medio de partícula de 16 -24um y una densidad aparente de 0,28 - 0,36 g/cc. El producto húmedo se transfiere a un secador de vacío de doble cono de acero inoxidable de 350L para el secado para reducir disolventes residuales a un nivel de menos de aproximadamente 5.000 ppm y para generar Intermedio E seco. El Intermedio E seco contenía <0,3% MEK y 0,8% de agua.
Intermedio F:
Un sistema de disolvente de MEK y agua DI, formulado de acuerdo con la relación de 90% en peso de MEK/10% en peso de agua DI, se calentó a una temperatura de 20 - 30°C en un reactor, equipado con un agitador magnético y circuito térmico. En este sistema disolvente, el polímero de succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS) (grado HG), SLS, y N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se añadieron de acuerdo con la relación de 19,5% en peso de succinato de acetato de hipromelosa /0,5% en peso de SLS/80% en peso de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida. La mezcla resultante contenía 10,5% en peso de sólidos. Las cantidades reales de ingredientes y disolventes usados para generar esta mezcla se recitan en la Tabla F1, a continuación:
Tabla F1: Ingredientes de dispersión de pulverización sólidos para el intermedio F.
La temperatura de la mezcla se ajustó a un intervalo de 20 - 45°C y se mezcló hasta estar sustancialmente homogénea y todos los componentes se disolvieron sustancialmente.
Un secador de pulverización, Niro PSD4 Commercial Spray Dryer, equipado con boquilla de presión (serie Spray Systems Maximum Passage SK-MFP que tiene un tamaño de orificio/núcleo 54/21) equipado con una tapa contra la formación de rebabas, fue utilizado en el modo de secado por pulverización normal, siguiendo los parámetros del proceso de pulverización en seco recitados en la Tabla F2, a continuación.
Tabla F2: parámetros del proceso de pulverización en seco usados para generar Intermedio F.
Un ciclón de alta eficiencia separó el producto húmedo del gas de pulverización y vapores de disolvente. El producto húmedo contenía 8,5 a 9,7% MEK y 0,56 - 0,83% de agua y tenía un tamaño medio de partícula de 17 -19um y una densidad aparente de 0,27 - 0,33 g/cc. El producto húmedo se transfiere a un secador de vacío de doble cono de acero inoxidable 4.000L para el secado para reducir disolventes residuales a un nivel de menos de aproximadamente 5.000 ppm y para generar intermedio F seco. El intermedio F seco contenía <0,03% MEK y 0,3% de agua.
Intermedio G:
Un sistema de disolvente de MEK y agua DI, formulado de acuerdo con la relación de 90% en peso de MEK/10% en peso de agua DI, se calentó a una temperatura de 20 - 30°C en un reactor, equipado con un agitador magnético y circuito térmico. En este sistema disolvente, polímero de succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS) (grado HG), SLS, y N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se añadieron de acuerdo con la relación de 19,5% en peso de succinato de acetato de hipromelosa /0,5% en peso de SLS/80% en peso de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida. La mezcla resultante contenía 10,5% en peso de sólidos. Las cantidades reales de ingredientes y disolventes usados para generar esta mezcla se recitan en la Tabla G1, a continuación:
Tabla G1: Ingredientes de dispersión de pulverización sólidos para el Intermedio G.
_ ______
La temperatura de la mezcla se ajustó a un intervalo de 20 - 45°C y se mezcló hasta estar sustancialmente homogénea y todos los componentes se disolvieron sustancialmente.
Un secador de pulverización, Niro Production Minor Spray Dryer, equipado con boquilla de presión (serie Spray Systems Maximum Passage SK-MFP tiene un tamaño de orificio de 72) fue utilizado en el modo de secado por pulverización normal, siguiendo los parámetros del proceso de pulverización en seco recitados en la Tabla G2, abajo.
G2 Tabla: Parámetros del proceso de pulverización en seco usados para generar Intermedio G.
Un ciclón de alta eficiencia separó el producto húmedo del gas de pulverización y vapores de disolvente. El producto húmedo contenía 10,8% de MEK y 0,7% de agua y tenía un tamaño medio de partícula de 19um y una densidad aparente de 0,32 g/cc. El producto húmedo se transfiere a un secador de vacío de doble cono de acero inoxidable 4.000L para el secado para reducir disolventes residuales a un nivel de menos de aproximadamente 5.000 ppm y para generar Intermedio seco. El Intermedio G seco contenía <0,05% MEK y 0,7% de agua.
Ejemplo 1: Tableta ejemplar 1 (formulada para tener 25 mg de Compuesto 1)
Un lote de núcleo redondo de comprimidos de 3/8" se formula para que tenga aproximadamente 25 mg de Compuesto 1 por comprimido utilizando las cantidades de los ingredientes enumerados en la Tabla 1, a continuación.
Tabla 1: Ingredientes para Tableta Ejemplar 1.
Intermedio A, celulosa microcristalina (FMC MCC Avicel® PH102, disponible comercialmente de FMC BioPolimer Corporation de Filadelfia, PA), lactosa (Foremost FastFlo® Lactosa n° 316 disponible comercialmente de Foremost Farms USA de Baraboo, WI), croscarmelosa sódica (FMC Ac-Di-Sol®, disponible comercialmente de FMC BioPolymer Corporation de Filadelfia, PA), SLS, y dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M-5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialmente de Cabot Corporation de Alpharetta, GA) se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 para eliminar grumos.
Cada uno de los ingredientes tamizados se añadió a un mezclador en V cuarto 16 en el siguiente orden: 1) lactosa;
2) SLS;
3) croscarmelosa sódica;
4) dióxido de silicio coloidal;
5) Intermedio A; y
6) celulosa microcristalina de PH101
La mezcla se mezcló durante 25 minutos en un mezclador en V a 20-24 rpm. El estearato de magnesio se tamizó a través de un tamiz de malla 30 para eliminar grumos, y se añadió a la mezcla, que se mezcló durante otros
3 minutos.
Una vez que se ha completado la mezcla final, la mezcla se transfirió a Piccola B-Tooling, prensa de comprimidos rotativa de estación 10 (medio equipada) para la compresión. Prensar la mezcla en comprimidos generó comprimidos redondos de 3/8" que tiene aproximadamente 25 mg de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida.
Ejemplo 2: Tableta Ejemplar 2 (Formulada para tener 50 mg de Compuesto 1)
Un lote de núcleo de comprimidos redondos de 3/8" se formula para tener aproximadamente 50 mg de Compuesto 1 por comprimido utilizando las cantidades de los ingredientes enumerados en la Tabla 2, a continuación.
Tabla 2: Ingredientes para Ejemplar Tablet 2.
Intermedio A, celulosa microcristalina, lactosa, croscarmelosa sódica, SLS, y dióxido de silicio coloidal se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 para eliminar grumos, y cada uno de los ingredientes tamizados se añadió a un mezclador en V de cuarto 16 en el siguiente orden:
1) lactosa;
2) SLS;
3) croscarmelosa sódica;
4) dióxido de silicio coloidal;
5) Intermedio A; y
6) celulosa microcristalina PH101
La mezcla se mezcló durante 25 minutos en un mezclador en V a 20-24 rpm. El estearato de magnesio se tamizó a través de un tamiz de malla 30 para eliminar grumos, y se añadió a la mezcla, que se mezcló durante otros 3 minutos.
Una vez que se ha completado la mezcla final, la mezcla se transfirió a Piccola B-Tooling, prensa de comprimidos rotativa de estación 10 (medio equipado) para la compresión. Prensar la mezcla en comprimidos generó comprimidos redondos de 3/8” que tiene aproximadamente 50 mg de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifeni lo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida.
Ejemplo 3: Tableta Ejemplar 3 (Formulada con Polímero PVP/VA para tener 150 mg del Compuesto 1)
Un lote de comprimidos con forma de comprimido oblongo se formuló para tener aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 por comprimido utilizando las cantidades de los ingredientes enumerados en la Tabla 3, a continuación.
Tabla 3: Ingredientes para Tableta Ejemplar 3.
Una mezcla deslizante de dióxido de silicio coloidal (Dióxido de silicio pirógeno Cabot Cab-O-Sil® M-5P) y SLS fue producido por la mezcla de estos dos ingredientes, en las cantidades dadas en la Tabla 3, y filtrando la mezcla resultante por un tamiz de malla de 70. Una mezcla de color de colorante (Colorcon azul n° 1, Aluminum Lake n° 5516) y croscarmelosa sódica (FMC Ac-Di-Sol®) fue producida por la mezcla a mano de estos dos ingredientes, en las cantidades dadas en la Tabla 3, y filtrando la mezcla resultante a través de un tamiz de malla 70. La mezcla de agente de deslizamiento y la mezcla de color se mezclaron a mano y se añadieron a un recipiente de mezcla de 2 L. Se añadió el intermedio B a esta mezcla en el recipiente de mezcla de 2 L, y los contenidos de contenedor de mezcla de 2 L se mezclaron a mano y se filtraron a través de un tamiz de malla 30. La mezcla resultante se mezcló en un mezclador Turbula durante 20 minutos a una velocidad de 22 rpm.
La celulosa microcristalina (FMC MCC Avicel® PH102) y lactosa (Foremost FastFlo® Lactose n° 316) fueron se filtró a través de un tamiz de malla 30 y se añadió al recipiente de mezcla. La mezcla resultante se mezcló en un mezclador Turbula durante 20 minutos a una velocidad de 22 rpm.
El estearato de magnesio se filtró a través de un tamiz de malla 70 y se añadió a la mezcla en el recipiente de mezcla, y la mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos a una velocidad de 22 rpm.
La mezcla resultante se comprimió en comprimidos usando una bota alimentada por gravedad equipada con utillaje de cápsula de tipo B 0,64" x 0,32" configurada para producir un comprimido que tiene una dureza inicial de aproximadamente 8 Kp 15%.
Ejemplo 4: Tableta Ejemplar 4 (Formulada con polímero HPMCAS para tener 150 mg del Compuesto 1)
Un lote de comprimidos con forma de comprimido oblongo se formula para tener aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 por comprimido utilizando las cantidades de los ingredientes enumerados en la Tabla 4, a continuación.
Tabla 4: Ingredientes para Tableta Ejemplar 4.
Una mezcla deslizante de dióxido de silicio coloidal (Dióxido de silicio pirógeno Cabot Cab-O-Sil® M-5P) y SLS fue producida por la mezcla de estos dos ingredientes, en las cantidades dadas en la Tabla 4, y filtrando la mezcla resultante a mano por un tamiz de malla 70. Una mezcla de color incluyendo colorante (Colorcon azul n° 1, Aluminum Lake n° 5516) y croscarmelosa sódica (FMC Ac-Di-Sol®) fue producida por la mezcla de estos dos
ingredientes, en las cantidades dadas en la Tabla 4, y el filtrado de la mezcla resultante a través de un tamiz de malla 70. La mezcla de agente de deslizamiento y la mezcla de color se mezclaron a mano y se añadieron a un recipiente de mezcla 2 L. El Intermedio C se añadió a esta mezcla en el recipiente de mezcla de 2 L, y los contenidos de contenedores de mezcla de 2 L se mezclaron y se filtraron mano a través de un tamiz de malla 30. La mezcla resultante se mezcló en un mezclador Turbula durante 20 minutos a una velocidad de 22 rpm.
La celulosa microcristalina (FMC MCC Avicel® PH102) y lactosa (Foremost FastFlo® Lactose n° 316) se filtró a través de un tamiz de malla 30 y se añade al recipiente de mezcla. La mezcla resultante se mezcló en un mezclador Turbula durante 20 minutos a una velocidad de 22 rpm.
El estearato de magnesio se filtró a través de un tamiz de malla 70 y se añade a la mezcla en el recipiente de mezcla, y la mezcla resultante se mezcló durante 5 minutos a una velocidad de 22 rpm.
La mezcla resultante se comprimió en comprimidos usando una prensa de comprimidos equipado con utillaje de cápsula de tipo B 0,64" x 0,32" configurada para producir un comprimido que tiene una dureza inicial de aproximadamente 9,5 Kp 15%.
Ejemplo 5: Tableta Ejemplar 5 (Formulada con polímero HPMCAS para tener 150 mg del Compuesto 1)
Un lote de comprimidos con forma de comprimido oblongo se formula para tener aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 por comprimido utilizando las cantidades de los ingredientes enumerados en la Tabla 5, a continuación.
Tabla 5: Ingredientes para Tableta Ejemplar 5.
Una mezcla de dióxido de silicio coloidal (Dióxido de silicio pirógeno Cabot Cab-O-Sil® M-5P), SLS, croscarmelosa sódica (FMC Ac-Di-Sol®), y aproximadamente 10% de la lactosa (Foremost FastFlo® lactosa n° 316) dada en la Tabla 5 se produjo mezclando estos ingredientes en un mezclador en V para proporcionar aproximadamente 125 inversiones. Esta mezcla, premezcla 1, se molió por cono a través de un tamiz de malla 40, se recogió y se almacenó para uso posterior.
Aproximadamente el 20% de la lactosa (Foremost FastFlo® Lactose n° 316) dado en la Tabla 5 se molió por cono a través de un tamiz de malla 30, se recogió y almacenó para su uso posterior como una premezcla 2. El Intermedio G se filtró a través de una malla 30, se recogió y se almacenó para su uso posterior como premezcla 3. La celulosa microcristalina (FMC MCC Avicel® PH102) se filtró a través de un tamiz de malla 30, se recogió y se almacenó para su uso posterior como premezcla 4.
Un mezclador en V, se cargó con la premezcla 2, el 70% restante de la lactosa (Foremost FastFlo® Lactose n° 316) dado en la Tabla 3, Premezcla 3, Premezcla 1 y Premezcla 4, en ese orden, y se mezcló durante aproximadamente 500 inversiones. La mezcla mezclada se ensayó para determinar la uniformidad.
El estearato de magnesio se filtró a través de un tamiz de malla 70 y se añadió a la mezcla en el recipiente de mezcla, y la mezcla resultante se mezcló para proporcionar aproximadamente 125 inversiones.
La mezcla resultante se comprimió en comprimidos usando una prensa Killian T100 equipado con utillaje de cápsula de tipo B 0,64" x 0,32" configurado para producir un comprimido que tiene una dureza inicial de aproximadamente 11 Kp 20%.
Ejemplo 6: Tableta Ejemplar 6 (Formulada con polímero de HPMCAS para tener 100 mg del Compuesto 1)
Un lote de comprimidos con forma de comprimido oblongo se formula para tener aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 por comprimido utilizando las cantidades de los ingredientes enumerados en la Tabla 6, a continuación.
Tabla 6: Ingredientes para Tableta Ejemplar 6.
Una mezcla de dióxido de silicio coloidal (Dióxido de silicio pirógeno Cabot Cab-O-Sil® M-5P), SLS, croscarmelosa sódica (FMC Ac-Di-Sol®), y aproximadamente 10% de la lactosa (Foremost FastFlo® Lactose n° 316) dada en la Tabla 6 fue producida por la mezcla de estos ingredientes en un mezclador en V para proporcionar aproximadamente 125 inversiones. Esta mezcla, premezcla 1, se molió por cono a través de un tamiz de malla 40, se recogió y se almacenó para uso posterior.
Aproximadamente el 20% de la lactosa (Foremost FastFlo® Lactose n° 316) dado en la Tabla 6 se molió por cono a través de un tamiz de malla 30, se recogió y se almacenó para su uso posterior como premezcla 2. El Intermedio G se filtró a través de una malla 30, se recogió y se almacenó para su uso posterior como premezcla 3. La celulosa microcristalina (FMC MCC Avicel® PH102) se filtró a través de un tamiz de malla 30, se recogió y se almacenó para su uso posterior como premezcla 4.
Un mezclador en V se cargó con la premezcla 2, el 70% restante de la lactosa (Foremost FastFlo® Lactose n° 316) dado en la Tabla 3, premezcla 3, premezcla 1 y premezcla 4, en ese orden, y se mezcló durante aproximadamente 500 inversiones. La mezcla mezclada se ensayó para determinar la uniformidad.
El estearato de magnesio se filtró a través de un tamiz de malla 70 y se añadió a la mezcla en el recipiente de mezcla, y la mezcla resultante se mezcló para proporcionar aproximadamente 125 inversiones.
La mezcla resultante se comprimió en comprimidos usando una prensa Killian T100 equipada con utillaje de cápsula de tipo B 0,64" x 0,32" configurado para producir un comprimido que tiene una dureza inicial de aproximadamente 11 Kp 20%.
Ejemplo 7: Tabletas ejemplares 7 y 8 (Tableta 5 y 6 con revestimiento por pulverización
Un lote de comprimidos con forma de comprimido oblongo del Ejemplo 5 y 6 se revistió por pulverización con OPADRY® II (Azul, Colorcon) a una ganancia de peso de aproximadamente 3,0% usando un recipiente de recubrimiento 24" configurado con los parámetros en la Tabla 7 seguido por el logotipo de la impresión mediante Opacode® WB (Negro, Colorcon).
Tabla 7: Parámetros del proceso de recubrimiento por pulverización
La suspensión de OPADRY® II se preparó mediante la medición de una cantidad de agua desionizada que cuando se combina con OPADRY® II produciría un contenido total de sólidos de 20% p/p. El agua se mezcla a un vórtice seguido de adición de OPADRY® II durante un período de aproximadamente 5 minutos. Una vez que se humedeció el polvo de OPADRY® II, se continuó la mezcla para asegurar que todo el material sólido se dispersara bien. La suspensión se cargó entonces en un instrumento de revestimiento de bandeja Thomas 24" usando condiciones de recubrimiento descritas en la Tabla 7.
Los núcleos de comprimidos se colocan en la bandeja de revestimiento y se pre-calentó. La temperatura de entrada se aumentó de temperatura ambiente a aproximadamente 55°C y después se aumentó a medida que fuera necesaria para proporcionar la temperatura de escape en la Tabla 7. El procedimiento de revestimiento se llevó a cabo con dispersión de revestimiento al 20% p/p de OPADRY® II (Serie Azul 85) para obtener una ganancia de peso diana del 3%. Las tabletas recubiertas se dejaron secar durante aproximadamente 2 minutos y sin pulverización. Se dejó que la temperatura del lecho se enfriara a aproximadamente 35°C.
Una vez recubiertos con OPADRY® II, los comprimidos se marcaron a continuación utilizando una prensa de tableta Hartnett Delta cargada de Opacode® WB.
Ejemplo 8: Tableta Ejemplar 9 (Formulada con polímero HPMCAS para tener 100 mg de Compuesto 1)
Un lote de comprimidos con forma de comprimido oblongo se formula para tener aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 por comprimido utilizando las cantidades de los ingredientes enumerados en la Tabla 8, a continuación.
Tabla 8: Ingredientes para Tableta Ejemplar 9.
El dióxido de silicio coloidal (Dióxido de silicio pirógeno Cabot Cab-O-Sil® M-5P) y la celulosa microcristalina (FMC MCC Avicel® PH102) se pasaron a través de un tamiz de malla 30.
La croscarmelosa sódica (FMC Ac-Di-Sol®), SLS, Intermedio F, y la lactosa (Foremost FastFlo® Lactose n° 316) también se pasaron, de forma individual en el orden anterior, a través de la misma pantalla de malla 30. Se utilizó una purga de nitrógeno durante el cribado del Intermedio F. Los componentes tamizados se cargaron en un mezclador en V de 10 pies cúbicos, que se purgó con nitrógeno, y se mezcló durante aproximadamente 180 (+/- 10)
inversiones.
El estearato de magnesio se filtró a través de un tamiz de malla 40 en el recipiente de mezcla y se mezcló para proporcionar aproximadamente 54 inversiones.
La mezcla resultante se comprime en comprimidos usando una prensa totalmente equipada 36 Fette 2090 con utillaje de cápsula de tipo B de 0,568" x 0,2885" configurado para producir un comprimido que tiene una dureza diana inicial de aproximadamente 10 Kp 20%.
Ejemplo 9: Tableta Ejemplar 10 (Tableta 9 con revestimiento por pulverización)
Un lote de comprimidos con forma de comprimido oblongo del Ejemplo 8 se revistió por pulverización con OPADRY® II (azul, Colorcon) a una ganancia de peso de aproximadamente 3,0% usando un recipiente de 24" de revestimiento configurado con los parámetros de la Tabla 9, seguido de recubrimiento de cera y luego prensado utilizando Opacode® S-1-17823 (Negro a base de disolvente, Colorcon).
Tabla 9: Parámetros del proceso de recubrimiento por proyección
La suspensión de OPADRY® II se preparó mediante la medición de una cantidad de agua desionizada que cuando se combina con OPADRY® II produciría un contenido de sólidos total de 20% p/p. El agua se mezcla a un vórtice seguido de adición de OPADRY® II durante un período de aproximadamente 5 minutos. Una vez que se humedeció el polvo OPADRY® II, se continuó la mezcla para asegurar que todo el material sólido se dispersara bien. La suspensión se cargó entonces en un instrumento de revestimiento de bandeja Thomas 24" usando condiciones de recubrimiento descritas en la Tabla 9.
Las tabletas no recubiertas se colocan en la bandeja de revestimiento y se pre-calientan. La entrada se aumentó de temperatura ambiente a aproximadamente 55°C y después se aumentó a medida que fuera necesario para proporcionar la temperatura de escape en la Tabla 9. El proceso de recubrimiento se realizó con dispersión de revestimiento al 20% p/p de OPADRY® II (Serie Azul 85) para obtener una ganancia de peso diana del 3%. Las tabletas recubiertas se dejaron secar durante aproximadamente 2 minutos y sin pulverización. Se dejó que la temperatura del lecho se enfriara a aproximadamente 35°C.
Después de enfriarse, el polvo de cera de carnauba se pesó en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/p del peso inicial del núcleo del comprimido. Con el flujo de aire detenido, el polvo de cera de carnauba fue rociado uniformemente sobre el lecho de comprimidos. La cama del bombo se enciende a la velocidad indicada en la Tabla 9. Después de 5 minutos, el flujo de aire se enciende (sin calentamiento) a la configuración indicada en la Tabla 9. Después de aproximadamente un minuto, se apagaron el flujo de aire y el recipiente.
Una vez recubiertos con OPADRY® II, los comprimidos después se marcaron usando una prensa de tableta Delta Hartnett cargada de Opacode® S-1-17.823.
Ejemplo 10: Tableta Ejemplar 11 (Formulada con polímero de HPMCAS para tener 150 mg de Compuesto 1) Un lote de comprimidos con forma de comprimido oblongo fue formulado para tener aproximadamente 100 mg de Compuesto 1 por comprimido utilizando las cantidades de ingredientes enumerados en la Tabla 11, a continuación.
Tabla 10: Ingredientes para Tableta Ejemplar 11.
El dióxido de silicio coloidal (Dióxido de silicio pirógeno Cabot Cab-O-Sil® M-5P) y la celulosa microcristalina (FMC MCC Avicel® PH102) se pasaron a través de un tamiz de malla 30.
La croscarmelosa sódica (FMC Ac-Di-Sol®), SLS, Intermedio F, y la lactosa (Foremost FastFlo® Lactose n° 316) también se pasaron, de forma individual en el orden anterior, a través de la misma pantalla de malla 30. Se utilizó una purga de nitrógeno durante el cribado de Intermedio F. Los componentes tamizados se cargaron en un mezclador en V de 10 pies cúbicos, que se purgó con nitrógeno, y se mezcló durante aproximadamente 180 (+/- 10) inversiones.
El estearato de magnesio se filtró a través de un tamiz de malla 40 en el recipiente de mezcla y se mezcló para proporcionar aproximadamente 54 inversiones.
La mezcla resultante se comprime en comprimidos usando una prensa totalmente equipada 36 Fette 2090 con utillaje de cápsula de tipo B de 0,568" x 0,2885" configurado para producir un comprimido que tiene una dureza inicial diana de aproximadamente 10 Kp 620%.
Ejemplo 11: Tablera Ejemplar 12 (Tableta 11 con revestimiento de pulverización)
Un lote de comprimidos con forma de comprimido oblongo del Ejemplo 10 se revistieron por pulverización con OPADRY® II (azul, Colorcon) a una ganancia de peso de aproximadamente 3,0% usando un recipiente de 24" de revestimiento configurado con los parámetros de la Tabla 11, seguido de recubrimiento de cera y después prensado utilizando Opacode® S-1 -17823 (Negro a base de disolvente, Colorcon).
Tabla 11: Parámetros del proceso de recubrimiento por pulverización
La suspensión de OPADRY® II se preparó mediante la medición de una cantidad de agua desionizada que cuando se combina con OPADRY® II produciría un contenido de sólidos total de 20% p/p. El agua se mezcla a un vórtice seguido de adición de OPADRY® II durante un período de aproximadamente 5 minutos. Una vez que se humedeció el polvo OPADRY® II, se continuó la mezcla para asegurar que todo el material sólido se dispersara bien. La suspensión se cargó entonces en un instrumento de revestimiento de recipiente Thomas 24" usando
condiciones de recubrimiento descritas en la Tabla 11.
Comprimidos no recubiertos se colocan en el recipiente de revestimiento y se pre-calientan. La entrada se aumentó de temperatura ambiente a aproximadamente 55°C y después se aumentó a medida que fuera necesario para proporcionar la temperatura de escape en la Tabla 9. El proceso de recubrimiento se realizó con dispersión de revestimiento al 20% p/p de OPADRY® II (Serie Azul 85) para obtener una ganancia de peso diana del 3%. Las tabletas recubiertas se dejaron secar durante aproximadamente 2 minutos y sin pulverización. Se dejó que la temperatura del lecho se enfriara a aproximadamente 35°C.
Después de enfriarse, el polvo de cera de carnauba se pesó en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/p del peso inicial del núcleo del comprimido. Con el flujo de aire detenido, el polvo de cera de carnauba fue rociado uniformemente sobre el lecho de comprimidos. La cama del bombo se enciende a la velocidad indicada en la Tabla 11. Después de 5 minutos, el flujo de aire se enciende (sin calentamiento) a la configuración indicada en la Tabla 11. Después de aproximadamente un minuto, se apagaron el flujo de aire y el recipiente.
Una vez recubiertos con OPADRY® II, los comprimidos después se marcaron usando una prensa de tableta Delta Hartnett cargada de Opacode® S-1-17.823.
B. Administración de formulaciones farmacéuticas
Ejemplo 12: Administración ejemplar A
Se administra a los pacientes humanos por vía oral una formulación farmacéutica de acuerdo con la Tabla 12:
Tabla 12: Administración ejemplar A de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención.
Las formulaciones farmacéuticas se administran a sujetos entre las 7:00 h y las 9:00 h, y la formulación farmacéutica se da en aproximadamente el mismo tiempo (dentro de una ventana de 1 horas) en cada ocasión de dosificación. Para las administraciones que se producen en condiciones de ayuno del paciente, la comida se deja 4 horas después de administrarse la formulación farmacéutica. Para las administraciones que permiten la alimentación, se da el desayuno unos 30 minutos antes de la hora de dosificación y se consume en unos 25 minutos. En cada una de estas administraciones, se pide al paciente que no se acueste durante 4 horas después de tomar el fármaco del estudio.
Ejemplo 13: Administración ejemplar B
Se administra a los pacientes humanos por vía oral una formulación farmacéutica de acuerdo con la Tabla 13:
Tabla 13: Administración ejemplar B de formulaciones farmacéuticas de la presente invención.
Las formulaciones farmacéuticas se administran a los pacientes aproximadamente cada 12 horas.
Ejemplo 14: Perfil de disolución de varios comprimidos ejemplares
Haciendo referencia a la Figura 1, los perfiles de disolución de varios comprimidos ejemplares se ilustran gráficamente. Se hace notar que cada uno de los comprimidos de ejemplo ilustrados en la Figura 1 están disueltos a al menos 50% en aproximadamente 30 minutos.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida, en donde la dispersión sólida comprende: a) 80% en peso de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida (Compuesto 1) amorfa o sustancialmente amorfa por peso de la dispersión, en donde el Compuesto 1 sustancialmente amorfo comprende menos del 15% de Compuesto 1 cristalino,b) 19,5% en peso de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) o copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA) por peso de la dispersión, yc) 0,5% en peso de lauril sulfato de sodio (SLS) por peso de la dispersión.2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende además del 20% en peso al 45% en peso de celulosa microcristalina por peso de la composición farmacéutica.3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica comprende además del 27% en peso al 45% en peso de lactosa por peso de la composición farmacéutica.4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición farmacéutica comprende además del 2,5% en peso al 6% en peso de croscarmelosa de sodio por peso de la composición farmacéutica.5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición farmacéutica comprende además del 0,3% en peso al 2% en peso de SLS por peso de la composición farmacéutica.6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición farmacéutica comprende además del 0,09% en peso al 1,0% en peso de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición farmacéutica.7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición farmacéutica comprende además del 0,30% en peso al 1,3% en peso de estearato de magnesio por peso de la composición farmacéutica.8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la dispersión sólida comprende 150 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la dispersión sólida comprende 100 mg de Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo.10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende el 34,1% de la dispersión sólida por peso de la composición farmacéutica.11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además:a. una dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1 en una cantidad que varía del 30% al 50% por peso de la composición farmacéutica;b. una carga, en una cantidad que varía del 25% en peso al 50% en peso por peso de la composición farmacéutica;c. un disgregante, en una cantidad que varía del 1% en peso al 10% en peso por peso de la composición farmacéutica;d. un surfactante, en una cantidad que varía del 0,3% en peso al 2% en peso por peso de la composición farmacéutica;e. un aglutinante, en una cantidad que varía del 5% en peso al 50% en peso por peso de la composición farmacéutica;f. un deslizante, en una cantidad que varía del 0,05% en peso al 2% en peso por peso de la composición farmacéutica; yg. un lubricante, en una cantidad que varía del 0,1% en peso al 2% en peso por peso de la composición farmacéutica.12. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende:a. el 34,1% en peso de una dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1;b. el 30,5% de celulosa microcristalina por peso de la composición;c. el 30,4% de lactosa por peso de la composición;d. el 3% de croscarmelosa de sodio por peso de la composición;e. el 0,5% de SLS por peso de la composición;f. el 0,5% de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición; yg. el 1,0% de estearato de magnesio por peso de la composición.13. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el Compuesto 1 sustancialmente amorfo comprende menos del 5% de Compuesto 1 cristalino.14. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la composición farmacéutica está en forma de comprimido.15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde el comprimido comprende además un recubrimiento.16. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde el comprimido tiene una dureza de por lo menos 49 N (5 kp).17. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un método para tratar o reducir la gravedad de la fibrosis quística en un paciente con necesidad de ello.18. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho paciente tiene un regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) con una mutación AF508.19. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho paciente tiene un regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) con una mutación R117H.20. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho paciente tiene un regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) con una mutación G551D.21. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el método comprende administrar por vía oral la composición farmacéutica al paciente una vez al día.22. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el método comprende administrar por vía oral la composición farmacéutica al paciente cada 12 horas.23. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el método comprende administrar por vía oral la composición farmacéutica concurrentemente con una comida CF o aperitivo con alto contenido de grasas y calorías altas.24. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el método comprende administrar por vía oral la composición farmacéutica 30 minutos después de administrar una comida CF o aperitivo con alto contenido de grasas y calorías altas.25. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el método comprende administrar la composición farmacéutica concurrentemente, antes o después de uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados.
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