ES2859625T3 - Productos de enlace de polisacáridos aminados - Google Patents

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Abstract

Producto de enlace que comprende al menos los polisacáridos T1 y T2, caracterizado por que a) los monosacáridos, a partir de los cuales se elaboran los polisacáridos T1 y T2, están completamente unidos por enlace alfa-1,4-glucosídico y b) al menos uno de los polisacáridos T1 y/o T2 presenta al menos un grupo amino y c) T1 y T2 están unidos entre sí mediante enlace químico covalente por al menos un conector Z y d) contiene m grupos (L-A) T1 y/o T2, en el que - A es un principio farmacéutico activo y/o un marcador fluorescente, - L es un segundo conector mediante el cual T1 y/o T2 se unen a A en enlace covalente, y - m es un número entero que es al menos 1, caracterizado por que los polisacáridos T1 y T2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidroxietil almidón aminado, carboximetil almidón aminado, carboxietil almidón aminado, hidroxietil carboximetil almidón aminado e hidroxialquil almidón aminado, caracterizado además por que el principio farmacéutico activo A es heparina, en el que el producto de enlace se puede obtener mediante aminación reductora de un polisacárido T1 que presenta grupos amino libres (-NH2) con un polisacárido T2 que presenta al menos un grupo aldehído o ceto y en el que el polisacárido T1 y/o el polisacárido T2 se enlaza con m residuos (L-A).

Description

DESCRIPCIÓN
Productos de enlace de polisacáridos aminados
La invención se refiere a un producto de enlace que comprende al menos los polisacáridos T1 y T2, en el que los monosacáridos a partir de los cuales se forman los polisacáridos T1 y T2, están unidos completamente entre sí por un enlace alfa-1,4-glucosídico, y al menos uno de los polisacáridos T1 y/o T2 presenta al menos un grupo amino y T1 y T2 están unidos entre sí de forma químicamente covalente mediante un conector Z.
Además, el compuesto se refiere a las preparaciones farmacéuticas que comprenden dicho producto de enlace, en el que las preparaciones farmacéuticas se pueden usar en la profilaxis de adherencias y formación de cicatrices, así como para detener hemorragias o como líquido sinovial. Además, las preparaciones farmacéuticas están destinadas a su uso en el tratamiento y profilaxis de la cicatrización de heridas.
Además, la invención se refiere al uso del producto de enlace como apósito para heridas o como implante. Asimismo, la invención se refiere a un procedimiento para la elaboración del producto de enlace.
En el campo de la medicina, los plásticos se han abierto camino en las áreas más diversas. Los plásticos se usan, por ejemplo, en implantes, material de sutura, prótesis vasculares, catéteres vasculares o también como material aislante para conductores eléctricos. Los plásticos usados suelen estar en constante contacto con los tejidos del cuerpo humano. Sin embargo, poco después del implante, comienza un complejo conflicto entre el sistema de defensa corporal del portador del implante y el cuerpo extraño. El conflicto puede dar lugar al rechazo del material extraño implantado, y en el peor de los casos, a reacciones inflamatorias graves. Los implantes pueden desarrollar además una infección bacteriana, que puede dar lugar a la propagación de bacterias a través de la sangre e incluso a una sepsis de riesgo vital. Debido a estas complicaciones es necesario que los implantes permanezcan en el cuerpo el menor tiempo posible. Los problemas dan lugar al uso de plásticos, que ofrecen solo una reducida superficie de ataque en el conflicto inmunológico. Otra dificultad es la activación de la coagulación sanguínea de aquellos implantes que estén en contacto con la sangre circulante, tales como prótesis vasculares, stents o catéteres venosos centrales. Los coágulos resultantes de la activación por contacto de los implantes pueden obstruir los catéteres y los stents y, por tanto, inutilizarlos. Los coágulos pueden ser también, con mucha frecuencia, el punto de partida hacia una posterior colonización bacteriana. Dichas complicaciones se intentan contrarrestar mediante el revestimiento de la superficie orientada hacia la sangre de los implantes con sustancias anticoagulantes, tal como la heparina. Para algunos implantes, tales como los stents, es necesario prevenir dicha formación de coágulos evitando la coagulación de la sangre mediante la administración adicional de fármacos anticoagulantes como el fenprocumón, clopidogrel, ácido acetilsalicílico o heparina. Esta anticoagulación sistémica se asocia también con un significativo riesgo de hemorragia. En gran número de catéteres arteriales centrales y venosos centrales se usan compuestos de plástico maleables como el cloruro de polivinilo o los compuestos de poliuretano. En el caso de estos catéteres que están en constante contacto con la sangre circulante, se contrarresta la adhesión de coágulos mediante un revestimiento de sustancias anticoagulantes y/o un correspondiente alisado de la superficie. En el caso de los revestimientos de estos plásticos con heparina, se pueden concebir diversas técnicas, desde el sedimento dependiente de la carga de las moléculas de heparina cargadas de forma considerablemente negativa hasta el enlace químico covalente por la formación de conectores. Para todos los revestimientos con heparina, se debe dar preferencia a aquellos procedimientos que mantengan libre la parte anticoagulante de la molécula de heparina. Sin embargo, el acoplamiento ideal del grupo aldehído terminal de la molécula de heparina, debido a la ausencia de grupos funcionales adecuados en el material del catéter, solo será posible incrementando el coste. Los plásticos de forma sustancialmente biológica son prácticamente inertes. Los implantes fabricados a partir de estos plásticos son más bien reconocidos como cuerpos extraños y rechazados y no epitelizados e incorporados por el organismo, como es el caso, por ejemplo, de los implantes de origen biológico.
El documento WO 2004/024761 describe un conjugado de hidroxialquil almidón-eritropoyetina (conjugado HAS-EPO) que comprende una o más moléculas de HAS, en el que cada molécula de HAS se une a la EPO por medio de un grupo carbonilo o un grupo tioéter.
El documento WO 02/080979 se refiere a un conjugado de sustancia activa-HAS, que se obtiene mediante un procedimiento para la elaboración de un conjugado covalente de sustancia activa-HAS, donde e1HAS y una sustancia activa reaccionan entre sí en un medio de reacción, en el que el medio de reacción es agua o una mezcla de agua con disolvente orgánico, que comprende al menos un 10 % de su peso en agua.
El documento WO 2007/101698 divulga conjugados de hidroxialquil almidón (HAS) y diversos péptidos farmacéuticamente activos, que son accesibles, entre otros, mediante el uso de HAS aminado por aminación reductora.
Del documento WO 03/074087 conocen los expertos en la técnica conjugados de hidroxialquil almidón-proteína, en los que la interacción vinculante entre la molécula de hidroxialquil almidón y la proteína tiene lugar mediante un enlace covalente que es el resultado de una reacción de acoplamiento entre (i) el grupo aldehído final o el grupo funcional resultante de este grupo aldehído mediante acción química de la molécula de hidroxialquil almidón y (ii) un grupo funcional de la proteína que puede reaccionar con este grupo aldehido o con el grupo funcional resultante del mismo, en el que, la unión resultante directa de la reacción de acoplamiento se puede modificar opcionalmente mediante otra reacción para el enlace covalente mencionado anteriormente.
El documento WO 2007/122269 se refiere a un producto de enlace de m moléculas de un polisacárido X con un polisacárido A, en el que el polisacárido A se selecciona del grupo de las quitinas o quitosanos, m es un número entero entre 1 y 10.000 y el enlace entre X y A es un enlace amina y/o amida.
El documento WO 96/02260 describe el uso del quitosano en combinación con un primer polisacárido, que se selecciona de entre la heparina, el heparán sulfato y el sulfato de dextrano, para elaborar un agente que acelera, estimula y/o favorece la cicatrización de las heridas cutáneas, en el que el polisacárido se inmoviliza opcionalmente por el quitosano.
En el documento US 2005/828800 se describe la aminación reductora de compuestos de hidroxialquilcelulosa. Los compuestos que se representan en el presente documento son sólidos que consisten en unidades de anhidroglucosa unidas por medio de un enlace betaglucosídico. Debido a sus propiedades fisicoquímicas, estos compuestos son completamente inadecuados para los propósitos de acuerdo con la invención. No se describe una incorporación específica de otros sustituyentes en los grupos amino introducidos. Por el contrario, las hidroxialquilcelulosas aminadas de manera reductora unidas por enlace betaglucosídico presentan grandes semejanzas con los quitosanos. En comparación con el quitosano, las celulosas aminadas están ramificadas y sus monómeros de glucosamina no están acetilados en los grupos amino, como es el caso, por ejemplo, del quitosano en hasta un 40 %. Sin embargo, ambos compuestos son poli-beta-1,4-glucosaminas insolubles en agua. Los mamíferos superiores no pueden descomponer quitosanos con enlaces beta-glucosídicos ni hidroxialquilcelulosas aminadas mediante sus enzimas endógenas. Se espera que las hidroxialquilcelulosas aminadas presenten un potencial alérgico significativamente mayor que los compuestos de quitosano. Otros polímeros flexibles maleables se utilizan en cirugía como polimetilmetacrilatos, por ejemplo, como cemento óseo en cuyo caso los riesgos son los descritos anteriormente, comprendiendo desde reacciones alérgicas hasta shock anafiláctico.
Por tanto, se requería disponer de compuestos adecuados que solucionaran los problemas mencionados en la técnica anterior. En particular, el objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos biodegradables que se puedan usar como materiales de base poliméricos o aditivos, preferentemente en artículos médicos, y que además se puedan enlazar fácilmente a principios farmacéuticos activos y/o marcadores fluorescentes.
De manera sorprendente, se ha descubierto hoy que los problemas existentes en la técnica anterior podían ser resueltos mediante un producto de enlace que comprende al menos dos polisacáridos, en el que las unidades de monosacáridos se unen entre sí mediante enlace alfa-1,4-glucosídico y presentan al menos un grupo amino.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es un producto de enlace de acuerdo con la reivindicación 1. Los modos de realización preferentes se describen en las reivindicaciones dependientes.
El producto de enlace de acuerdo con la invención comprende al menos dos polisacáridos T1 y T2, constituidos por monosacáridos que se unen totalmente entre sí mediante un enlace alfa-1,4-glucosídico. Además, al menos uno de los polisacáridos presentes en el producto de enlace contiene al menos un grupo amino.
Los polisacáridos aminados representan compuestos de partida ideales para otras reacciones de enlace con, por ejemplo, principios farmacéuticos activos o también para el enlace entre los polisacáridos T1 y T2.
El producto de enlace de acuerdo con la invención presenta como polisacáridos T1 y T2 aquellos que se seleccionan cada uno por separado del grupo que consiste en hidroxietil almidón aminado, carboximetil almidón aminado, carboximetil almidón aminado, hidroxietilcarboximetil almidón aminado e hidroxialquil almidón aminado.
En otro modo de realización preferente, los polisacáridos T1 y T2 del producto de enlace de acuerdo con la invención son diferentes entre sí.
En otro modo de realización preferente, los polisacáridos aminados T1 y/o T2 son solubles en agua a 20 °C, preferentemente T1 y/o T2 presentan una solubilidad en agua a 20 °C de al menos 1 g/l, preferentemente de 10 g/l, en particular de 50 g/l.
Los polisacáridos T1 y/o T2 presentan al menos un grupo amino. En un modo de realización preferente, tanto el polisacárido T1 como el polisacárido T2 presentan al menos un grupo amino.
Como grupos amino, los polisacáridos T1 y/o T2 pueden presentar grupos amino ya sea primarios, secundarios o terciarios; sin embargo, los polisacáridos T1 y/o T2 muestran al menos un grupo -NH2-.
La introducción de grupos amino en polisacáridos resulta familiar para el experto en la técnica. Los grupos amino se introducen, preferentemente, mediante la aminación reductora de los polisacáridos T1 y/o T2. Por tanto, los polisacáridos T1 y/o T2 presentan preferentemente grupos amino que se introdujeron en los polisacáridos T1 y/o T2 mediante aminación reductora. Dichos polisacáridos T1 y/o T2 se pueden reconocer por la transferencia de los grupos aldehído de los polisacáridos T1 o T2 a los grupos amino (grupos -NH2-).
Los polisacáridos T1 y T2, a partir de los cuales se elabora el producto de enlace, presentan monosacáridos que se unen totalmente entre sí por medio de un enlace alfa-1,4-glucosídico. El enlace alfa-1,4-glucosídico de los monosacáridos contribuye en gran medida a una mejor biodegradabilidad de los polisacáridos.
El peso molecular de los polisacáridos T1 y T2 puede variar según el campo de aplicación. Preferentemente, el peso molecular medio de los polisacáridos T1 y/o T2 se encuentra en un intervalo de 20.000 a 800.000 dalton, preferentemente de 25.000 a 500.000 dalton, en particular de 30.000 a 200.000 dalton.
Se ha demostrado que el polisacárido particularmente preferente T1 y/o T2 posee almidón modificado, en particular hidroxietil almidón, con un grado de sustitución DS de entre 0,2 y 0,8, preferentemente entre 0,3 y 0,8, en el que el almidón modificado o el hidroxietil almidón aminado está presente.
El grado de sustitución DS se define como la proporción entre el número total de unidades monoméricas sustituidas y el número total de unidades monoméricas.
Los productos de enlace de acuerdo con la invención están enlazados a principios farmacéuticos activos y/o marcadores fluorescentes.
Para productos medicinales en particular, se ha demostrado que el uso de principios farmacéuticos activos A es un componente ventajoso de los productos de enlace.
El principio farmacéutico activo A es en este caso heparina, en particular heparina con menos de 6 unidades de sacárido.
El fármaco A se enlaza preferentemente mediante aminación reductora con los polisacáridos T1 y/o T2, que ya se pueden enlazar entre sí mediante Z.
Los polisacáridos T1 y/o T2 presentan preferentemente m grupos (L-A), en los que m es un número entero que es al menos 1, preferentemente entre 1 y 1000, en particular entre 1 y 100, más preferentemente entre 2 y 100 y en particular entre 3 y 20.
Los marcadores fluorescentes se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en isotiocianato de fluoresceína (FITC), ficoeritrina, rodadamida y 2-aminopiridina.
Además de sustancias puramente medicinales, también se pueden usar marcadores fluorescentes, por ejemplo isotiocianato de fluoresceína, junto con los polisacáridos T1 y/o T2. El marcado con marcadores fluorescentes se puede utilizar en el campo de la medicina para hacer que estos productos de enlace sean específicamente visibles en el cuerpo. El uso de los productos de enlace de acuerdo con la invención en el campo de la cosmética puede dar lugar, por ejemplo, a geles para el cabello, agentes fijadores del cabello o agentes colorantes que brillan bajo la luz ultravioleta.
Los polisacáridos T1 y T2 están unidos entre sí por enlace químico covalente mediante al menos un conector Z. En un modo de realización preferente de la presente invención, el conector Z es un grupo funcional seleccionado de entre ésteres de ácido carboxílico, amidas de ácido carboxílico, uretano, éter y amina o comprende al menos uno de dichos grupos funcionales. El enlace químico covalente entre T1 y T2 a través del conector Z es en particular preferentemente reversible, es decir, se puede escindir de nuevo fácilmente, por ejemplo, enzimáticamente.
El segundo conector L, a través del cual T1 y/o T2 se enlazan covalentemente a A, también corresponde en su función y configuración al primer conector Z. Es en particular ventajoso para el conector L si se puede escindir fácilmente de nuevo, por ejemplo enzimáticamente, con lo que se trata de la liberación del principio farmacológico activo y/o del marcador fluorescente. La formación del conector Z o L puede tener lugar con ayuda de los procedimientos descritos en el estado de la técnica para la formación de ésteres de ácido carboxílico, amidas de ácido carboxílico, uretanos, éteres y aminas.
Si tanto T1 como T2 presentan grupos amino, el enlace se lleva a cabo preferentemente mediante dialdehídos alifáticos, por ejemplo, glutaraldehído.
Los productos de enlace en los que el enlace de T1 y T2 tiene lugar a través de una aminación reductora han demostrado ser particularmente ventajosos. Los productos de enlace de acuerdo con la invención se pueden obtener, por tanto, por aminación reductora de un polisacárido T1 que presenta grupos amino libres (-NH2) con un polisacárido T2 que presenta al menos un grupo aldehído o ceto y en el que el polisacárido T1 y/o T2 se enlaza con m residuos (L-A).
El polisacárido T1 que presenta grupos amino se selecciona del grupo que consiste en almidón aminado, hidroxialquil almidón aminado, hidroxialquil carboxialquil almidón aminado y carboxialquil almidón aminado. Se prefiere en particular el hidroxialquil almidón aminado, que se puede obtener incluso, por ejemplo, mediante aminación reductora.
En un modo de realización preferente, el producto de enlace de acuerdo con la invención se puede obtener mediante aminación reductora de un polisacárido T1 que presenta grupos amino libres (-NH2), con un polisacárido T2 que presenta al menos un grupo aldehído o ceto y en el que el polisacárido T1 y/o el polisacárido T2 se enlaza con m residuos (L-A).
El polisacárido T1 que presenta grupos amino se selecciona de manera particularmente preferente del grupo que consiste en almidón aminado, hidroxietil almidón aminado, hidroxialquil almidón aminado, hidroxialquil carboxialquil almidón aminado y carboxialquil almidón aminado. El principio farmacéutico activo A es la heparina.
En un modo de realización particularmente preferente, el producto de enlace de acuerdo con la invención se diseña de modo que A es heparina, m es al menos 1 y el polisacárido T1 y/o T2 es un hidroxietil almidón y el conector L es un grupo -NH.
En un modo de realización preferente, el conector L es un grupo funcional seleccionado de entre ésteres de ácido carboxílico, amidas de ácido carboxílico, uretano, éter y amina o comprende dicho grupo.
Dependiendo del campo de aplicación, el enlace de los polisacáridos T1 y T2 también se puede enlazar para formar grupos más grandes a través del conector Z. De acuerdo con la invención, la modificación adecuada del procedimiento usado puede influir en la proporción de esta reacción de enlace. Esto se puede hacer, por ejemplo y de la manera más sencilla, cambiando la proporción de los polisacáridos T1 y T2 usados, así como de los sustratos de enlace usados, así como también modificando el peso molecular de los polisacáridos T1 y T2 usados. Además, las condiciones de reacción, como la temperatura, la presión y los catalizadores, influyen en la proporción de los dos reactivos. Sin embargo, esto es familiar para el experto en la técnica. En un modo de realización preferente, el producto de enlace comprende otros polisacáridos además de los polisacáridos T1 y T2. Sin embargo, en un modo de realización particularmente preferente, el producto de enlace comprende exclusivamente los polisacáridos T1 y T2, que están opcionalmente enlazados con m grupos (L-A).
El producto de enlace de la presente invención puede estar en forma de líquido, hidrogel, película o sólido. En un modo de realización preferente, el producto de enlace está en forma de un sólido polimérico y preferentemente tiene un peso molecular medio de al menos 50.000 dalton, preferentemente al menos 100.000 dalton, en particular 120 a 2.000.000 dalton.
El producto de enlace de la presente invención se puede obtener enlazando al menos los polisacáridos T1 y T2, en el que los monosacáridos a partir de los cuales se forman los polisacáridos T1 y T2 están completamente unidos entre sí por enlace alfa-1,4-glucosídico y al menos uno de los polisacáridos T1 y/o T2 presenta al menos un grupo amino, a través de al menos un conector Z, que enlaza de forma químicamente covalente T1 y T2 entre sí y en el que T1 y/o T2 contiene m grupos (L-A).
Otro objetivo de la presente invención es una preparación farmacéutica que comprende el producto de enlace de acuerdo con la invención.
La preparación farmacéutica se puede usar, en este caso, para la profilaxis de adherencias y formación de cicatrices. Sorprendentemente, se ha demostrado que la aplicación del producto de enlace de acuerdo con la invención en forma de hidrogel puede evitar la formación de cicatrices y, en particular, adherencias. Esto es particularmente importante en el cuidado postoperatorio de los pacientes.
Además, las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar para detener el sangrado o la preparación farmacéutica se usa como líquido sinovial.
También se ha demostrado, sorprendentemente, que los productos de enlace de la presente invención se pueden usar en el tratamiento y profilaxis de la cicatrización de heridas. Por tanto, se prefiere que los productos de enlace de la presente invención se usen como apósitos para heridas. El producto se puede implementar en este caso en el apósito para heridas como hidrogel, sólido o líquido. Además, los productos de enlace de acuerdo con la invención se usan como implantes. En particular, la composición de los productos de enlace de acuerdo con la invención con heparina ha demostrado que estos presentan excelentes propiedades, en particular en el caso de artículos médicos que están en contacto con tejidos o fluidos corporales. Los productos de acuerdo con la invención también se pueden añadir simplemente como aditivo a implantes o artículos médicos.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del producto de enlace de acuerdo con la invención.
El procedimiento para preparar el producto de enlace de acuerdo con la invención se lleva a cabo enlazando al menos un polisacárido T1 con al menos un polisacárido T2 mediante la formación del conector Z con el que T1 y T2 están covalentemente enlazados y en el que T1 y/o T2 contiene m grupos (L-A), en el que
- A es un principio farmacéutico activo y/o un marcador fluorescente,
- L es un segundo conector a través del cual T1 y/o T2 están enlazados covalentemente a A y m es un número entero que es al menos 1.
Las configuraciones preferentes enumeradas anteriormente se aplican a T1, T2, A, Z, L y m.
En un modo de realización preferente del procedimiento de acuerdo con la invención, los polisacáridos T1 y/o T2 se enlazan primero al principio farmacéutico activo A y posteriormente se realiza la formación del conector Z.
En un modo de realización particularmente preferente del presente procedimiento de acuerdo con la invención, el procedimiento se lleva a cabo mediante las siguientes etapas:
a) aminación reductora de un hidroxietil almidón,
b) enlace del hidroxietil almidón aminado obtenido en la etapa a) con heparina mediante aminación reductora, y
c) enlace del producto obtenido en la etapa b) con hidroxietil almidón con formación de un conector Z.
Los polisacáridos T1 y/o T2 se enlazan de forma especialmente preferente como se define previamente a través del segundo conector L con el principio farmacéutico activo A. Para la formación del conector L con el principio farmacéutico activo A, se aplican en la heparina preferentemente moléculas bifuncionales y trifuncionales que presentan grupos funcionales idénticos o diferentes que pueden reaccionar con los grupos funcionales de la heparina así como con los grupos funcionales del/de los polisacárido(s). Sin embargo, esto puede dar lugar a uniones indeseables entre las moléculas de heparina y las moléculas de polisacárido (reticulación). Estos productos de reacción compiten con las uniones deseadas entre heparina y polisacárido T1 y/o T2. Por tanto, son adecuadas en especial las moléculas bipolifuncionales con diferentes grupos funcionales que, por una parte, reaccionen con un grupo funcional, presente únicamente en la heparina, y por otra parte, con un grupo funcional presente en el polisacárido. Esto requiere, en general, un cambio químico correspondiente por parte del polisacárido (T1 y/o T2), y con menos frecuencia por parte de la heparina. El rendimiento de los productos de enlace de acuerdo con la invención se puede incrementar significativamente inmovilizando la heparina en cuerpos de sedimentación adecuados.
Para los grupos carboxilo presentes en carboximetil almidones, se usan como conectores, compuestos que se seleccionan del grupo de los diepoxialcanos, que presentan preferentemente de 4 a 16 átomos de carbono, en particular 1,2,3,4-diepoxibutano, 1,2,7 8-diepoxoctano, o de forma alternativa, glutaraldehído. Los diepoxialcanos forman enlaces éster bajo valores de pH ácidos, preferentemente en el intervalo de 2 a 4, mientras que forman enlaces éter en el intervalo de pH alcalino (pH > 10). El glutaraldehído reacciona preferentemente con enlaces éster a un valor de pH por debajo de 4. Se pueden introducir grupos carboxialquilo en los polímeros de almidón para formar enlaces éster. Se prefieren en particular los carboximetilhidroxietil almidones con un DS para grupos carboximetilo de 0,03 a 0,1 y un DS para grupos hidroxietilo de 0,2 a 0,3 y un peso molecular de 30.000 a 300.000. En el caso de moléculas de heparina muy pequeñas con 1 a 4 unidades de sacárido, se produce un enlace al polisacárido, lo que permite que la molécula de heparina lineal sobresalga libremente del polisacárido.
En una configuración particular de la presente invención, los grupos amino se introducen en un hidroxialquil almidón o carboxialquil almidón mediante aminación reductora. Con los grupos amino introducidos del polisacárido, por ejemplo, se pueden introducir los grupos aldehído terminales de la heparina de modo que el resto de la molécula de heparina quede libre. Los grupos amino introducidos por aminación reductora también se utilizan en enlaces covalentes para residuos con grupos carboxilo, grupos aldehído terminales, haluros de ácido carboxílico, carboxialquilenos o ésteres.
La aminación reductora de los polisacáridos T1 y/o T2 por enlace alfa-1,4-glucosídico se realiza de forma ventajosa con amoniaco, alquilaminas, dialquilaminas o hidróxido de amonio en presencia de un catalizador de reducción. La reducción se lleva a cabo preferentemente en una atmósfera de hidrógeno en condiciones de temperatura y presión elevadas. Como catalizadores se pueden usar, por ejemplo, catalizadores de níquel Raney, níquel cobalto y/o rutenio. La presión y las temperaturas aplicadas en la aminación reductora con hidrógeno se encuentran en el intervalo de 80 a 250 °C, preferentemente de 100 a 200 °C y presiones de 2 a 50 bar, preferentemente de 5 a 20 bar. El polialquil almidón aminado, por ejemplo hidroxialquil almidón, se puede hacer reaccionar con los grupos aldehído de fármacos de la heparina al formar una imina. En la siguiente etapa, la imina se reduce a amina. El grupo amino del polisacárido aminado reacciona a continuación con el grupo aldehído del principio farmacéutico activo para formar una base de Schiff. Esta se reduce a la amina mediante un agente reductor adecuado seleccionado del grupo de hidruros que contienen sal, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. En este caso, se debe tener en cuenta que los polisacáridos aminados, por ejemplo, los hidroxialquilo almidones, presentan cada uno un grupo aldehído terminal. El uso de polisacáridos aminados permite otro procedimiento de dos etapas. En este caso, el glucosaminoglucano destinado a la incorporación se oxida por separado en una primera etapa con la lactona, que en una etapa posterior se une al grupo amino del hidroxialquil almidón aminado para formar una carboxamida. Se usa preferentemente el procedimiento de acuerdo con Hashimoto (Hashimoto y col., Plástico, caucho, fibras, vol. 9 (1992), páginas 1271 a 1279).
En una configuración particularmente preferente, los grupos amino de los polisacáridos T1 y/o T2 se pueden usar para la formación covalente, en particular de heparinas.
La invención se ilustra con más detalle mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se introducen en un autoclave 200 g de un hidroxietil almidón con un peso molecular de 50.000 y una sustitución molar de 0,3 junto con una solución de hidróxido de amonio al 27 % junto con 400 g de un catalizador de níquel/cobre/cromo con un contenido de níquel del 75 %, un contenido de cobre del 23 % y un contenido de cromo del 2 %. Al tiempo que se añade hidrógeno, se aplica presión gradualmente a intervalos de 100 bar, 150 bar, 170 bar durante un período de 12 horas. Antes de cada aumento de presión, se toma una muestra, se dializa y se liofiliza.
Se aumenta la temperatura hasta 220 °C. A continuación, la mezcla se retira, se dializa y se liofiliza. Se disuelven 200 mg de heparina en 5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés); pH = 7,5 y se pipetean en un recipiente de reacción. Se disuelven 200 mg del hidroxietil almidón modificado por aminación reductora en 10 ml de agua destilada y se agregan cuidadosamente. A continuación, se mezclan 0,025 mg de cianoborohidruro de sodio (NaBCNH3). El vaso de Petri se agita suavemente. Después de 2 horas, se agregan otros 0,025 mg de cianoborohidruro de sodio y la mezcla se agita cuidadosamente hasta que no emergen más burbujas. La adición de borohidruro de sodio se repite 4 veces de la misma forma. A continuación, se deja reposar el reactivo durante 72 horas; finalmente, se recoge en un excedente de PBS pH = 7,5, se dializa y se liofiliza.
Se disuelven 200 mg de reactivo en 200 ml de agua destilada. La mezcla se ajusta a un pH 10 añadiendo una solución 1 N de NaOH/acetona (30/70) y se agita. Se pipetean 0,2 ml de 1,2,7,8-diepoxioctano en el recipiente y se agitan. La adición de 0,2 ml de 1,2,7,8-diepoxioctano se repite cada 10 horas. Después de 46 horas, la solución se retira, se dializa con agua destilada y se liofiliza. El reactivo se recoge en 10 ml de PBS; pH = 7,5.
Ejemplo 2
En una solución de hidróxido de amonio al 27 % se disuelven juntos 200 g de un hidroxietil almidón con un peso molecular de 50.000 y una sustitución molar de 0,4.
La solución se introduce en un autoclave con 400 g de un catalizador de níquel/cobre/cromo. Al tiempo que se añade hidrógeno, se aplica presión gradualmente a intervalos de 100 bar, 150 bar y 170 bar durante un período de 12 horas. Antes de cada aumento de presión, se toma una muestra, se dializa y se liofiliza. Se aumenta la temperatura a 270 °C. A continuación, la mezcla se retira, se dializa y se liofiliza. Las muestras tomadas se disuelven con 200 mg de heparina en 5 ml de PBS (pH = 7,5). Se disuelven 200 mg del hidroxietil almidón modificado por aminación reductora en 10 ml de agua destilada y se agregan cuidadosamente. A continuación, se mezclan 0,025 mg de cianoborohidruro de sodio (NaBCNH3). La placa de Petri se agita suavemente. Después de 2 horas, se agregan otros 0,025 mg de cianoborohidruro de sodio y la mezcla se agita cuidadosamente hasta que no emergen más burbujas. La adición de borohidruro de sodio se repite 4 veces de la misma forma. A continuación, se deja reposar el reactivo durante 24 horas. El reactivo se recoge finalmente en un exceso de PBS (pH = 7,5), se dializa y se liofiliza.
Se disuelven 200 mg de un carboximetil almidón con un DS de 0,4 en 200 ml con el reactivo. La mezcla se ajusta a un pH de 10 mediante la adición de una solución 1 N de NaOH/acetona (30/70) y se agita. Se pipetean 0,4 ml de 1,2,7,8-diepoxioctano en el recipiente y se agitan. Después de 12 horas, la solución se retira, se dializa con agua destilada y se liofiliza. El reactivo se recoge en 10 ml de PBS (pH = 7,5).
Ejemplo 3
Enlace de un hidroxietil almidón aminado con heparina marcada con fluorescencia mediante una aminación reductora y enlace de los productos de reacción entre sí mediante una aminación reductora adicional con glutaraldehído.
a) Acoplamiento de heparina (Hep) con el marcador fluorescente 2-aminopiridina. A una solución de 2-aminoiridina (31,7 g, 0,33 mol, 1000 eq.) y NaCNBH3 (2,1 g, 0,033 mol, 100 eq.) en formamida (50 ml) se añadirá heparina (5,0 g). La suspensión obtenida se agita a 37 °C durante la noche, formándose lentamente una solución transparente. La solución de reacción se vierte en EtOH (50 ml). El sólido precipitado se filtra y se seca. Se obtiene heparina marcada con fluorescencia (HEP*) como un sólido beige claro (1,3 g).
b) Aminación de hidroxietil almidón (HES)
HES40 — > HES40--NH2
Se disuelve HES40 (5,1 g/PM40 kDa) en una solución acuosa de hidróxido de amonio (100 ml, 22 %). Se añade a la solución el catalizador que consiste en níquel (5,6 g, colador 325, cromo (0,15 g, colador 100) y cobre (1,8 g, 1 micra). La mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a 120 °C en un autoclave durante 48 horas. Después de enfriar a 20 °C, se filtra el catalizador y se vierte el filtrado en etanol (20 ml). El precipitado depositado se filtra, se lava con un poco de etanol/agua y se seca. El HES aminado se obtiene como un sólido ligeramente azulado (1,2 g).
c) Aminación reductora del HES obtenido en la etapa b) con la heparina marcada con fluorescencia (HEP*) obtenida en la etapa a). Se disuelve HEP* (200 mg) en una solución tampón de fosfato acuosa (5 ml, pH = 7,5) y se añade gota a gota una solución del hidroxietil almidón aminado de la etapa b) (200 mg) en agua destilada (10 ml). Se añade seis veces NaCNBH3 a la solución de reacción (0,025 mg cada vez, de una disolución madre acuosa) a intervalos de 2 horas. La mezcla de reacción se agita a 20 °C durante 2 horas más. Para una mayor purificación, el producto crudo se dializa durante 24 horas. Después de la evaporación del agua, el producto de enlace de h Es aminado y heparina marcada con fluorescencia que se representa en el esquema de reacción se obtiene como un sólido incoloro. El compuesto muestra una intensa fluorescencia verde-amarilla en solución acuosa y como un sólido cuando se irradia con luz ultravioleta a 366 nm.
d) Aminación reductora de varias moléculas de heparina-hidroxietil almidón marcadas con fluorescencia obtenidas en las etapas a), b) y c) con glutaraldehído.
El compuesto de heparina-hidroxietilo almidón (0,5 mg) marcado con fluorescencia obtenido en las etapas a), b) y c) se disuelve en una solución tampón de fosfato acuosa (0,25 ml, pH = 7,5) y se mezcla con glutaraldehído (0,25 ml, 25 % en peso) a 20°. A la solución de reacción se añade NaCNBH3 (0,01 mg cada vez) 3 veces a intervalos de 2 horas y se agita para disolver. Se deja reposar la mezcla durante la noche. Se forma un precipitado de color beige. El producto de reacción se precipita con alcohol etílico y se evapora. El sólido muestra una fluorescencia verde-amarilla cuando se irradia con luz ultravioleta a 366 nm.
Ejemplo 4
Enlace de un hidroxietil almidón aminado con heparina marcada con fluorescencia y ácido hialurónico mediante una aminación reductora y enlace de los productos de reacción entre sí mediante una aminación reductora adicional con glutaraldehído.
Se disuelve ácido hialurónico (2 mg) en una solución tampón de fosfato acuosa (1,5 ml, pH = 7,5) y se mezcla con el producto de reacción disuelto en agua de las etapas a), b) y c) del ejemplo 3. A la solución de reacción se añade NaCNBH3 (0,01 mg cada vez) 2 veces a intervalos de 2 horas y se agita para disolver. Se deja reposar la mezcla durante la noche.
A continuación, se mezcla glutaraldehído (0,25 ml, 25 % en peso) a 20 °C. A la solución de reacción se añade NaCNBH3 (0,01 mg cada vez) dos veces a intervalos de 2 horas y se agita para disolver. La mezcla se deja reposar durante la noche, se dializa y se liofiliza.
Ejemplo 5
Enlace de un HES aminado con CMS. 2 partes en peso del HES aminado reductivamente como en el ejemplo 3 se disuelven con 1 parte en peso de CMS (carboximetil almidón), PM 100 kg/dalton en solución tampón de fosfato acuosa (pH 7,5). Se añade NaCNBH3 (0,025 mg) 4 veces a la solución de reacción con agitación a un intervalo de 2 horas hasta que se forma un sólido beige. Se evapora el producto de reacción.
Reactivos usados en los ejemplos:
Heparina, sal sódica (de cerdo, origen porcino), pH = 7, PM medio = 12-15 kDa, fabricante: Changzou Qianhong Bio-Pharma Co., Ltd., Jiangsu, China.
HES40: hidroxietilo almidón con un peso molecular medio PM = 40 kDa, grado de sustitución DS = 0,3; fabricante BBraun, Crissier, Suiza.
Glutaraldehído (25 % en peso), Acros Organics, Nueva Jersey, EE. UU., heparina, sal sódica (de cerdo, origen porcino), pH = 7, PM medio = 12-15 kDa, fabricante: Changzou Qianhong Bio-Pharma Co., Ltd., Jiangsu, China. Cianoborohidruro de sodio, NaCNBH3 , Acros Organics, Nueva Jersey, EE. UU.
Ácido hialurónico de Streptococcus equi Alfa Aesar, Ward Hill, Massachusetts, EE. UU.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Producto de enlace que comprende al menos los polisacáridos T1 y T2, caracterizado por que
a) los monosacáridos, a partir de los cuales se elaboran los polisacáridos T1 y T2, están completamente unidos por enlace alfa-1,4-glucosídico y
b) al menos uno de los polisacáridos T1 y/o T2 presenta al menos un grupo amino y
c) T1 y T2 están unidos entre sí mediante enlace químico covalente por al menos un conector Z y
d) contiene m grupos (L-A) T1 y/o T2, en el que
- A es un principio farmacéutico activo y/o un marcador fluorescente,
- L es un segundo conector mediante el cual T1 y/o T2 se unen a A en enlace covalente, y
- m es un número entero que es al menos 1,
caracterizado por que los polisacáridos T1 y T2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidroxietil almidón aminado, carboximetil almidón aminado, carboxietil almidón aminado, hidroxietil carboximetil almidón aminado e hidroxialquil almidón aminado, caracterizado además por que el principio farmacéutico activo A es heparina, en el que el producto de enlace se puede obtener mediante aminación reductora de un polisacárido T1 que presenta grupos amino libres (-NH2) con un polisacárido T2 que presenta al menos un grupo aldehído o ceto y en el que el polisacárido T 1 y/o el polisacárido T2 se enlaza con m residuos (L-A).
2. Producto de enlace de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que los polisacáridos T1 y/o T2 presentan grupos amino introducidos mediante aminación reductora.
3. Producto de enlace de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que los polisacáridos T1 y/o T2 presentan un peso molecular medio de 20.000 a 800.000 dalton, preferentemente de 25.000 a 500.000 dalton, en particular de 30.000 a 200.000 dalton.
4. Producto de enlace de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el polisacárido T1 y/o T2 presenta hidroxietilo almidón con un grado de sustitución DS de entre 0,2 y 0,8, preferentemente de entre 0,3 y 0,6.
5. Producto de enlace de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el marcador fluorescente se selecciona del grupo que consiste en isotiocianato de fluoresceína (FITC), ficoeritrina, rodadamida y 2-aminopiridina.
6. Producto de enlace de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que A es heparina y el polisacárido T1 y/o T2 es un hidroxietil almidón y el conector L representa un grupo -NH-.
7. Producto de enlace de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que los polisacáridos T1 y/o T2 son solubles en agua a 20 °C.
8. Producto de enlace de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que se presenta como líquido, hidrogel, película o sólido.
9. Preparación farmacéutica que comprende el producto de enlace de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en la profilaxis de adherencias y formación de cicatrices o para su uso en la detención de hemorragias o como líquido sinovial o en el tratamiento y profilaxis de la cicatrización de las heridas.
11. Producto de enlace de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 como apósito para heridas o como implante.
12. Procedimiento para la elaboración de un producto de enlace de acuerdo con la reivindicación 1, mediante el enlace de al menos un polisacárido T1 con al menos un polisacárido T2 bajo la formación del conector Z mediante el cual T1 y T2 se unen en un enlace covalente entre sí y en el que T1 y/o T2 contienen m grupos (L-A), en el que A es heparina,
- L es un segundo conector mediante el cual T1 y/o T2 se unen a A en enlace covalente y
- m es un número entero que es al menos 1, en el que los polisacáridos T1 y/o T2 se enlazan inicialmente al principio farmacéutico activo A y posteriormente, se procede a la formación del conector Z.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014091429A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Pirelli Tyre S.P.A. Tyre for vehicle wheels
CN104761653B (zh) * 2015-03-30 2017-01-25 中国海洋石油总公司 疏水缔合型水溶性黄原胶及其制备方法与应用
DE102015013680A1 (de) 2015-10-23 2017-05-11 Bernd Meier Elektrostriktive generative Fertigung physischer Objekte
CN109312003A (zh) * 2016-06-13 2019-02-05 纳幕尔杜邦公司 洗涤剂组合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326532A (en) 1980-10-06 1982-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Antithrombogenic articles
SE9402531L (sv) 1994-07-19 1996-01-20 Medicarb Ab Sårläkningsmedel
DE69938612T2 (de) 1998-11-10 2009-07-09 Netech Inc., Kawasaki Funktionelle chitosanderivate
CA2402613A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Igor Gonda Cationic liposomes
DE10112825A1 (de) 2001-03-16 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
MXPA05002594A (es) 2002-09-11 2005-05-27 Fresenius Kabi Gmbh Derivados de polipeptidos con hidroxialquilalmidon, especialmente derivados de eritropoyetina con hidroxialquilalmidon.
US20090281278A1 (en) 2006-03-09 2009-11-12 Hans-Georg Frank Modified molecules which promote hematopoiesis
US9173732B2 (en) * 2006-04-25 2015-11-03 The Children's Medical Center Corporation Medical devices for use in the surgical treatment of hyperproliferative diseases affecting the spinal cord
DE102006020035A1 (de) 2006-04-26 2007-10-31 B. Braun Melsungen Ag Herstellung und Verwendung von Poly(hydroxyethylstärke)chitin- und Poly(Carboxymethylstärke)chitin-Verbindungen
EP1992364A1 (en) 2007-05-16 2008-11-19 Biosuma S.r.l. Carboxylated polysaccharides phosphated or bisphosphonated derivatives, optionally cross-linked, and their preparation and biomedical uses
MX2010012044A (es) 2008-05-06 2011-05-19 Octapharma Ag Complejo que comprende proteinas de union a heparina y conjugados de heparina-almidon de hidroxialquilo.

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