ES2860714T3 - Tratamiento de TTField con optimización de las posiciones de los electrodos en la cabeza en base a las mediciones de conductividad basadas en MRI - Google Patents

Abstract

Un método para crear un modelo de una cabeza de mamífero, incluyendo la cabeza tejido cerebral, CSF, un cráneo y un cuero cabelludo, comprendiendo el método los pasos de: modelado de una región de la cabeza que corresponde a un tejido cerebral usando un conjunto 3D de tensores de conductividad; caracterizado por: el modelado del CSF, el cráneo y el cuero cabelludo usan al menos una cubierta que tiene una conductividad constante; en donde la región modelada de la cabeza se implementa sin segmentar el tejido cerebral en diferentes tipos de tejidos cerebrales.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de TTField con optimización de las posiciones de los electrodos en la cabeza en base a las mediciones de conductividad basadas en MRI

Antecedentes

Los campos para el Tratamiento de Tumores, o TTFields, son campos eléctricos alternos de baja intensidad (por ejemplo, 1-3 V/cm) dentro del rango de frecuencias intermedias (100-300 kHz). Este tratamiento no invasivo se dirige a tumores sólidos y se describe en la Patente de los EE.UU. 7.565.205. Los TTFields interrumpen la división celular mediante interacciones físicas con las moléculas clave durante la mitosis. La terapia de TTFields es un monotratamiento aprobado para el glioblastoma recurrente, y una terapia aprobada en combinación con la quimioterapia para pacientes recientemente diagnosticados. Estos campos eléctricos son inducidos de manera no invasiva por matrices de transductores (es decir, matrices de electrodos) colocados directamente en el cuero cabelludo del cuerpo. Los TTFields parecen ser beneficiosos también para el tratamiento de tumores en otras partes del cuerpo.

Los TTFields se establecen como una modalidad de tratamiento antimiótico contra el cáncer ya que interfieren con el ensamblaje de los microtúbulos durante la metafase y finalmente destruyen las celdas durante la telofase y la citocinesis. La eficacia aumenta con el aumento de la intensidad del campo y la frecuencia óptima depende de la línea celular del cáncer siendo 200 kHz la frecuencia para la que la inhibición del crecimiento de las células del glioma provocada por los TTFields es la mayor. Para el tratamiento del cáncer, se desarrollaron dispositivos no invasivos con transductores acoplados de manera capacitiva que se colocaron directamente en la región de piel cercana al tumor. Para pacientes con Glioblastoma Multiforme (GBM), el principal tumor cerebral maligno más común en humanos, el dispositivo para proporcionar la terapia de TTFields se denomina OptumeTM.

Ya que el efecto de los TTFields es direccional con las celdas que se dividen en paralelo al campo afectado más que con las celdas que se dividen en otras direcciones, y ya que las celdas se dividen en todas las direcciones, los TTFields normalmente se entregan a través de dos parejas de matrices de transductores que generan campos perpendiculares dentro del tumor tratado. Más específicamente, para el sistema Optune se ubica un par de electrodos a la izquierda y la derecha (LR) del tumor, y el otro par de electrodos se ubica anterior y posterior (AP) al tumor. Mover el campo entre estas dos posiciones (es decir, LR y AP) asegura que se cubre un rango máximo de las orientaciones de la célula.

Los estudios in vivo e in vitro muestran que la eficacia de la terapia de TTFields aumenta según aumenta la intensidad del campo eléctrico. Por lo tanto, optimizar la ubicación de la matriz en el cuero cabelludo del paciente para aumentar la intensidad en la región enferma del cerebro es una práctica estándar para el sistema Optune. Hasta la fecha, la optimización de la ubicación de la matriz se hace bien por la regla del pulgar (por ejemplo, colocando las matrices en el cuero cabelludo tan cerca como sea posible del tumor) o usando el sistema NovoTal™. NovoTal™ usa un conjunto limitado de mediciones que describen la geometría de la cabeza del paciente, las dimensiones del tumor y su ubicación para encontrar una disposición óptima. Las mediciones usadas como entrada para NovoTal™ son derivadas de manera manual a partir de la MRI del paciente por el médico. El algoritmo de optimización NovoTal™ se basa en un conocimiento genérico de cómo el campo eléctrico se distribuye dentro de la cabeza como una función de las posiciones de la matriz, y no tiene en cuenta las variaciones en las distribuciones de las propiedades eléctricas dentro de las cabezas de los diferentes pacientes. Estas variaciones pueden influir la distribución de campo dentro de la cabeza y el tumor, llevando a situaciones en las que las distribuciones que recomienda NovoTal™ son subóptimas.

El documento US-A-2012/0265261 describe métodos, sistemas y un aparato para desplegar protocolos de estimulación eléctrica transcraneal.

El documento US-A-2006/0017749 describe modelos, sistemas, dispositivos y métodos de simulación cerebral, especialmente para la estimulación cerebral profunda (DBS).

El documento US-A-2010/0113959 describe métodos y un aparato de estimulación transcraneal magnética (TMS) para proporcionar el procedimiento TMS.

Compendio de la invención

Un aspecto de la invención se dirige a un método de creación de un modelo de una cabeza de mamífero según la reivindicación 1. Los aspectos adicionales y realizaciones preferidas se definen en las reivindicaciones adjuntas. Los aspectos, realizaciones y ejemplos de la presente descripción que no caen bajo el alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención y se proporcionan simplemente por propósitos ilustrativos.

En algunas realizaciones del método, el paso de modelar la región de la cabeza que corresponde al tejido cerebral usando un conjunto 3D de tensores de conductividad se implementa sin identificar los límites entre los diferentes tipos de un tejido cerebral sano.

En algunas realizaciones del método, el conjunto 3D de tensores de conductividad se obtiene usando la MRI. En algunas de estas realizaciones, el conjunto 3^d de tensores de conductividad se deriva a partir de un conjunto de datos de imagen de tensor de difusión.

En algunas realizaciones del método, el paso de modelado del CSF, el cráneo, y el cuero cabelludo comprende los pasos de modelado del CSF como una primera cubierta dispuesta fuera del tejido cerebral y en contacto con el tejido cerebral, teniendo la primera cubierta una primera constante de conductividad; modelado del cráneo como una segunda cubierta dispuesta fuera del CSF y en contacto con el CSF, teniendo la segunda cubierta una segunda constante de conductividad; y modelado del cuero cabelludo como un tercera cubierta dispuesta fuera del cráneo y en contacto con el cráneo, teniendo la tercera cubierta una tercera constante de conductividad.

En algunas realizaciones del método, el paso de modelado del CSF, el cráneo, y el cuero cabelludo comprende el paso de modelado del CSF, el cráneo, y el cuero cabelludo, a la vez, como una cubierta única dispuesta fuera del tejido cerebral y en contacto con el tejido cerebral, teniendo la cubierta única una constante de conductividad.

Algunas realizaciones del método comprenden además los pasos de identificación de una ubicación de un tejido objetivo dentro del tejido cerebral, y determinación de las posiciones para una pluralidad de electrodos en base a la ubicación del tejido objetivo identificado en el paso de identificación, el conjunto 3D de tensores de conductividad, y la conductividad de al menos una cubierta. De manera opcional, estas realizaciones comprenden además los pasos de fijación de los electrodos a la cabeza del mamífero en las posiciones determinadas en el paso de determinación, la aplicación de las señales eléctricas entre los electrodos posterior al paso de fijación, para imponer un campo eléctrico en el tejido objetivo. De manera opcional, en estas realizaciones, el paso de determinación de las posiciones para los electrodos comprende el modelado de un dipolo en una ubicación que corresponda al tejido objetivo y la selección de las posiciones en las que un potencial atribuible al dipolo sea máximo. De manera opcional, en estas realizaciones, el paso de determinación de las posiciones para los electrodos comprende el cálculo de las posiciones para los electrodos que proporcionarán las especificaciones de tratamiento combinado óptimas en el tejido objetivo.

En algunas realizaciones del método, el paso de modelado de una región usando un conjunto 3D de tensores de conductividad comprende la clasificación de un tipo de tejido para cada elemento volumétrico en base a una anisotropía fraccional. En algunas realizaciones del método, el paso de modelado de una región usando un conjunto 3D de tensores de conductividad comprende la clasificación de un tipo de tejido para cada elemento volumétrico en base a una conductividad media. En algunas realizaciones del método, el paso de modelado de una región usando un conjunto 3D de tensores de conductividad comprende hacer corresponder las medias geométricas de los valores propios de los tensores de conductividad a valores de referencia isotrópicos específicos.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 es un diagrama de flujo de un ejemplo para crear un modelo de una cabeza y optimizar el campo eléctrico usando ese modelo.

La FIG. 2 representa distribuciones de campo eléctrico en diversas secciones transversales a través de un tumor virtual en tres modelos diferentes creados usando el mismo conjunto de datos de la MRI.

La FIG. 3 representa la distribución de campo eléctrico para tres modelos anisotrópicos en un corte axial a través del tumor.

La FIG. 4 representa una vista frontal del cuero cabelludo con las matrices de transductores fijadas al cuero cabelludo.

Las FIG. 5A y 5B representan respectivamente un conjunto de cubiertas para dos modelos diferentes.

Las FIG. 6A y 6B representan las vistas superior y lateral, respectivamente, de los ventrículos y un tumor virtual dentro de una cubierta de materia blanca.

La FIG. 7 representa el mapa de conductividad y las distribuciones de campo eléctrico resultantes en los tejidos cortical y cerebral en un corte axial para cinco modelos respectivos.

Descripción de las realizaciones preferidas

Un enfoque para superar las limitaciones del sistema NovoTal™ es optimizar las disposiciones de matriz en base a cálculos precisos de las distribuciones de campo eléctrico dentro de la cabeza del paciente como una función de la posición de la matriz. El paciente puede ser un humano u otro tipo de mamífero u otro animal. Esto se puede hacer construyendo modelos computacionales realistas que describan la distribución de la conductividad dentro de la cabeza del paciente. Esto se puede conseguir usando datos de la MRI. Sin embargo, hasta la fecha, derivar dicho modelo computacional de cabeza realista es costoso en tiempo y requiere mucha intervención manual. La razón de esto es que los modelos se obtienen segmentando las imágenes MR en diversos tipos de tejidos y asignando valores de conductividad representativos a cada tipo de tejido. Aunque la segmentación de las capas exteriores de la cabeza, como el cuero cabelludo, el cráneo y el fluido cerebroespinal (CSF) se puede conseguir con software estándar sin mayores dificultades, los tejidos corticales tienen patrones de geometría muy complejos que son mucho más complicados de procesar.

Aunque existen algoritmos automáticos y semiautomáticos para segmentar los tejidos corticales, su rendimiento generalmente no es suficiente para crear modelos detallados. Además, el rendimiento de los algoritmos de segmentación de tejido cortical se deteriora más con MRI con grandes distorsiones debido a que hay presente tejido tumoral y edema en el cerebro, y por lo tanto se requiere una intervención extensiva del usuario para esta tarea. Por tanto, la creación de modelos computacionales de cabeza realistas de pacientes mediante la segmentación rigurosa de imágenes MR es extremadamente intensa y costosa en tiempo.

Esta solicitud describe un flujo de trabajo para la creación de modelos de cabeza realistas para simular los TTFields con la mínima intervención de usuario, así como los detalles sobre cómo estos modelos de cabeza se pueden usar para optimizar las disposiciones de la matriz de TTFields en los pacientes. En el enfoque presentado aquí, los valores de conductividad en el modelo de cabeza se determinan directamente a partir de mediciones de conductividad basados en MRI. Por lo tanto, se elimina la necesidad de una segmentación compleja y precisa, reduciendo el tiempo y el trabajo humano requerido para crear un modelo computacional de cabeza de un paciente. Una vez que se ha creado el modelo realista, se puede realizar la optimización de manera totalmente automática o semiautomática usando una secuencia de algoritmos que se describen también en la presente memoria.

Por conveniencia, esta descripción se divide en tres partes: La parte 1 proporciona una descripción detallada de los métodos para crear modelos de cabeza realistas para las simulaciones de TTFields a partir de los datos de la MRI con una mínima intervención del usuario. La parte 2 proporciona una descripción detallada de cómo optimizar las posiciones de la matriz de TTFields usando el modelo creado en la parte 1. Y la parte 3 describe la prueba de concepto para la creación de modelos de cabeza realistas para las simulaciones de TTFields con mínima intervención del usuario, usando caparazones convexos simples para modelar las capas exteriores y un mapa de conductividad para modelar el cerebro.

La FIG. 1 es un diagrama de flujo de un ejemplo para la creación del modelo (en los pasos S11-S14) y la optimización del campo eléctrico usando ese modelo (pasos S21-S24).

Parte 1: Creación de un fantasma computacional relista a partir de datos de la MRI

La creación de un fantasma computacional preciso implica preferiblemente hacer corresponder de manera precisa las propiedades eléctricas (por ejemplo, la conductividad, la resistividad) en cada punto dentro del fantasma computacional. Un método tradicional para la creación de fantasmas computacionales implica la segmentación de la cabeza en diferentes tipos de tejidos con distintas propiedades eléctricas isotrópicas. Al construir un modelo usando este método, es importante identificar de manera precisa los límites de cada tipo de tejido en el espacio 3D de manera que se hagan corresponder las propiedades de cada tipo de tejido de manera precisa en el modelo.

Las realizaciones descritas en la presente memoria superan la necesidad de una segmentación rigurosa usando secuencias de MRI tales como las Imágenes Ponderadas por Difusión (DWI), las Imágenes por Tensor de Difusión (DTI), o las secuencias de gradiente multieco personalizadas (GRE) para estimar de manera directa las propiedades eléctricas en cada punto en el espacio 3D. Hacer corresponder de manera directa las propiedades eléctricas usando secuencias de MRI reduce la necesidad de una segmentación de tejidos precisa ya que las propiedades eléctricas de cada punto se definen de manera directa a partir de la MRI, y no a partir del tipo de tejido al que se asignan durante la segmentación. Por lo tanto, el proceso de segmentación se puede simplificar o incluso eliminar sin comprometer la precisión del fantasma computacional. Obsérvese que mientras que las realizaciones descritas en la presente memoria discuten acerca de la correspondencia de conductividad, realizaciones alternativas puede proporcionar resultados similares haciendo corresponder una propiedad eléctrica diferente tal como la resistividad. Los pasos S11-S14 en la FIG 1 representan un ejemplo de un conjunto de pasos que se pueden usar para generar un fantasma computacional que represente un paciente en base a las mediciones de conductividad de la MRI. El paso S11 es el paso de adquisición de imagen. En este paso se adquieren tanto los datos estructurales como los datos a partir de los cuales se pueden calcular los mapas de conductividad. Los datos estructurales se pueden obtener por ejemplo a partir de secuencias MRI T¹ y T² estándar. La conductividad se puede obtener usando una variedad de modos de adquisición de datos tales como DWI, DTI o GRE. Para crear un buen fantasma computacional, se deberían obtener imágenes de alta resolución. Es preferible una resolución de al menos 1 mm x 1mm x 1mm para tanto las imágenes estructurales como las relacionadas con la conductividad. Se pueden usar imágenes de menor resolución para uno o ambos de estos tipos de imágenes, pero una menor resolución dará lugar a fantasmas menos precisos.

Preferiblemente se inspecciona el conjunto de datos y preferiblemente se eliminan las imágenes afectadas por grandes artefactos. Preferiblemente se aplica algún preprocesamiento específico de escáner. Por ejemplo, las imágenes se pueden convertir de formato DICOM a NIFTI. Un paso diferente de preprocesamiento puede ser registrar todas las imágenes en un espacio estándar (por ejemplo el espacio del Instituto Neurológico de Montreal, MNI). Esto se puede hacer usando paquetes de software fácilmente disponibles que incluyen pero no se limitan a FSL FLIRT, y SPM.

El paso S12 es el paso de procesamiento de imágenes estructurales. Tal como se mencionó anteriormente, el diagrama de flujo presentado aquí utiliza mediciones de conductividad basadas en la MRI para crear el fantasma computacional. Sin embargo, las imágenes estructurales aún se pueden usar para identificar los límites de la cabeza, así como para identificar regiones que pertenezcan a tejidos específicos dentro del cerebro en los que podría ser ventajoso asignar valores de conductividad típicos que no se deriven de las mediciones de la MRI. Por ejemplo, en algunos casos puede resultar ventajoso identificar (y segmentar) el cráneo, el cuero cabelludo y el CSF dentro de las imágenes, y asignar valores de conductividad típicos a las regiones que corresponden a estos tejidos (pero aún se basan en las mediciones capitales basadas en la MRI para las regiones correspondiente al cerebro).

Es posible usar paquetes de software disponibles para obtener una segmentación detallada de estos tres tipos de tejidos, así como de los ventrículos. Sin embargo, debido a la complejidad de algunas de estas estructuras, esto aún puede requerir una intervención manual significativa. Por lo tanto, pueden ser beneficiosos esquemas simplificados para construir el modelo de cabeza. Una posibilidad para disminuir el nivel de complejidad de creación del fantasma es simplificar la geometría que representa las capas del modelo exteriores (cuero cabelludo, cráneo y CSF). Por ejemplos, las cubiertas o los caparazones convexos de los tejidos exteriores se podrían usar como un modelo de estas capas. Si hay disponible una segmentación aproximada de las capas exteriores, la creación del caparazón convexo correspondiente es trivial y se puede realizar usando algoritmos y software estándar. Otra opción es que el usuario mida el espesor de las tres capas exteriores (cuero cabelludo, cráneo y CSF) en una región representativa (una región donde se puedan colocar las matrices de transductores) a través del análisis de la imagen estructural. Estas mediciones se pueden usar para crear tres armazones o capas concéntricas que representan el cuero cabelludo, el cráneo, y el CSF. Estas capas pueden ser obtenidas deformando una estructura ovalada por defecto, que podría ser un caparazón convexo por defecto de una segmentación de cuero cabelludo.

Los pasos S13 y S14 ambos se ocupan del procesamiento de las imágenes DTI. El paso S13 es el paso de preprocesamiento de imágenes y estimación de tensores. Las mediciones de DTI implican la adquisición de múltiples imágenes adquiridas con diferentes condiciones de imagen. Cada imagen está caracterizada por su dirección de gradiente y el valor b. Para procesar imágenes DTI, primero es necesario extraer las direcciones de gradiente y los valores b. Esto puede ser realizado usando software estándar. Una vez que se han extraído las direcciones de gradiente y los valores b, las imágenes preferiblemente se corrigen de las distorsiones que surgen del movimiento de la muestra (por ejemplo, movimientos de la cabeza) así como de la distorsión de las MRI que surgen de las corrientes parásitas generadas durante la adquisición de los datos. Además, las imágenes se registran preferiblemente para superponerse con las imágenes estructurales discutidas en la etapa anterior. La corrección de las distorsiones y el registro se puede realizar usando paquetes de software estándar. Después de que el preprocesamiento se ha realizado, se pueden estimar los tensores de difusión en cada punto en las regiones relevantes del modelo.

Existen muchos paquetes de software para derivar los tensores de difusión a partir de las imágenes DTI. Por ejemplo, A Hitchhiker’s Guide to Diffusion Tensor Imaging por J.M. Soares et al., fronteras de la neurociencia, col. 7, artículo 31, p. 1-14, doi: 10.3389/fnins.2013.00031,2013 incluye un resumen detallado del software disponible para la estimación de los tensores y también para el preprocesamiento de la DTI. Se probaron dos opciones para derivar los tensores de difusión a partir de las imágenes DTI. La primera opción usa la caja de herramientas de difusión FSL para la corrección y registro de las imágenes y el cálculo de las direcciones principales (vectores propios) y las difusividades principales (valores propios), y la anisotropía fraccional. La segunda opción fue usar el módulo DIFFPREP del software Tortoise para realizar el movimiento y la corrección de corriente parásita con reorientación de matriz B. Después se puede usar el módulo DIFFCALC para la estimación del tensor de difusión en cada vóxel y para el cálculo de las cantidades derivadas de tensor. En ambos paquetes de software es posible reorientar el conjunto de datos con la reorientación de la matriz B a un marco estándar de referencia, que de manera natural es la imagen estructural.

El paso S14 es el paso de hacer corresponder la conductividad dentro del fantasma computacional. En este paso, los valores de conductividad se hacen corresponder a cada elemento volumétrico dentro del fantasma computacional. En las regiones que pertenecen a los tipos de tejidos en los que la segmentación es suficientemente precisa (por ejemplo, el cráneo o el CSF), se pueden asignar valores de conductividad isotrópica representativos para cada tipo de tejido. En otras regiones, los valores de conductividad se asignan en base a las mediciones de conductividad basadas en la MRI, tales como la DTI.

La derivación de los valores de conductividad a partir de los datos de la DTI sigue la proposición de que los tensores de conductividad comparten los mismos vectores propios que el tensor de difusión efectivo. Una vez que el tensor de difusión se ha estimado para cada elemento de volumen que fue convertido en imagen, se puede crear una estimación de los tensores de conductividad usando cualquier enfoque adecuado, algunos de los cuales se describen en detalle en How the Brain Tissue Shapes the Electric Field Induced by Transcranial Magnetic Stimulation por A.Opitz et al. Neuroimagen, vol. 58, n.° 3, pp. 849-59, Oct. 2011. Por ejemplo, un método adecuado es denominado correspondencia directa (dM), que supone una relación lineal entre los valores propios de la difusión y los tensores de conductividad, es decir, Ov=s dv, donde Ov y dv, son los v-ésimos valores propios de la conductividad y la difusión respectivamente. Se pueden usar diferentes suposiciones en el factor de escala, mientras que se puede aplicar también un factor s de escala a continuación. Véase por ejemplo, EEG Source Analysis of Epileptiform Activity Using a 1 mm Anisotropic Hexahedra Finite Element Head Model por M. Rullmann et al. NeuroImagen 44, 399-410 (2009). Otro método adecuado es el método de volumen normalizado (vN) en el que la media geométrica de los valores propios del tensor de conductividad en cada elemento de volumen en el cerebro se hace corresponder de manera local a los valores de conductividad isotrópica específicos del tipo de tejido al que pertenece el tejido. Véase por ejemplo, Influence of Anisotropic Electrical Conductivity in White Matter Tissue on the EEG/MEG Forward Inverse Solution - A High-Resolution Whole Head Simulation Study, por D. Güllmar, NeuroImagen 51, 145-163 (2010).

Ambos métodos se podrían usar para hacer corresponder la conductividad con las regiones relevantes (principalmente la región cortical) dentro del fantasma computacional. Sin embargo, el método vN requiere un mayor grado de precisión en la segmentación, ya que los valores de conductividad se hacen corresponder a cada elemento de volumen usando información sobre el tipo de tejido en esa área. Por lo tanto, la asignación de un elemento de volumen al tipo de tejido erróneo resultaría en un error en el mapa de conductividad dentro del fantasma computacional. Por otro lado, para el método dM los valores de conductividad se asignan a todos los elementos usando la misma relación lineal independientemente del tipo de tejido del área. Por lo tanto, la correspondencia dM de los datos de la DTI puede ser más útil que la correspondencia vN de los datos DTI para simplificar el canal para crear fantasmas computacionales para las simulaciones de TTFields. Obsérvese, sin embargo, que el factor de escala constante en dM puede llevar sólo a valores precisos en los tejidos sanos, y puede ser menos que óptimo para los tejidos tumorales.

Se pueden aplicar métodos de correspondencia alternativos. Por ejemplo, para superar la limitación del método vN (necesario que una segmentación esté presente para ser capaz de asignar cada elemento de volumen a un tipo de tejido específico), el tipo de tejido del elemento de volumen puede ser clasificado también por su anisotropía fraccional, conductividad media, u otras mediciones relacionadas. De manera alternativa, la media geométrica de los valores propios del tensor de conductividad se podría hacer corresponder a un valor de referencia isotrópico específico. Esto sería una forma general de segmentar o clasificar tipos de tejidos (posiblemente incluso de crear un modelo completo) sólo a partir de datos de la DTI. Obsérvese que cuando se encuentra la anisotropía fraccional (o cualquier otra medición que se pueda derivar de los datos de conductividad), entonces se comprueban preferiblemente los elementos vecinos para evitar valores atípicos (por ejemplo, para eliminar un punto de GM que fue identificado dentro de la WM).

Parte 2: Optimización de las posiciones de la matriz de TTFields usando modelos de cabeza realistas

La optimización de las disposiciones de matriz significa encontrar la disposición de matriz que optimice el campo eléctrico dentro de las regiones enfermas del cerebro del paciente (tumor). Esta optimización puede ser implementada realizando los siguientes cuatro pasos: (S21) identificación del volumen objetivo del tratamiento (volumen objetivo) dentro del modelo de cabeza realista; (S22) colocación de manera automática de las matrices de transductores y establecer las condiciones de contorno en el modelo de cabeza realista; (S23) cálculo del campo eléctrico que se desarrolla dentro del modelo de cabeza realista una vez que se han colocado las matrices en el modelo de cabeza realista y se han aplicado las condiciones de contorno; y (S24) la ejecución de un algoritmo de optimización para encontrar la disposición que da lugar a distribuciones de campo eléctrico óptimas dentro del volumen objetivo. Más adelante se proporciona un ejemplo detallado para implementar estos cuatro pasos.

El paso S21 implica ubicar el volumen objetivo dentro del modelo de cabeza realista (es decir, la definición de una región de interés). Un primer paso para encontrar una disposición que dé lugar a distribuciones de campo eléctrico óptimas dentro del cuerpo del paciente es identificar de manera correcta la ubicación y el volumen objetivo, en el que se debería optimizar el campo eléctrico.

En algunas realizaciones, el volumen objetivo será bien el Volumen de Tumor Total (GTV) o el Volumen Objetivo Clínico (CTV). El GTC es la extensión demostrable total y la ubicación del tumor, mientras que el CTV incluye los tumores demostrados si están presentes y cualquier otro tejido con un presunto tumor. En muchos casos el CTV se encontrado mediante la definición de un volumen que abarca el GTC y añadiendo un margen con un ancho predefinido alrededor del GTV.

Para identificar el GTV o el CTV, es necesario identificar el volumen del tumor dentro de las imágenes MRI. Esto puede ser realizado de manera bien manual por el usuario, automática, o usando un enfoque semiautomático en el que se usan algoritmos ayudados por un usuario. Al realizar esta tarea de manera manual, los datos de la MRI se podrían presentar al usuario, y el usuario podría ser consultado para destacar el volumen del CTV en los datos. Los datos presentados al usuario podrían ser datos de la MRI estructurales (por ejemplo, datos T¹, T²). Las diferentes modalidades se podrían registrar unas sobre otras, y se le podría presentar al usuario la opción de ver cualquiera de los conjuntos de datos, y destacar el CTV. Se le podría consultar el usuario destacar el CTV en una representación volumétrica 3D de las MRI, o se le podría dar al usuario la opción de ver cortes individuales 2D de los datos, y marcar el límite del CTV en cada corte. Una vez que se han marcado los límites en cada corte, se puede encontrar el CTV dentro del volumen anatómico (y por tanto dentro del modelo realista). En este caso el volumen marcado por el usuario correspondería al GTV. En algunas realizaciones, el CTV se podrían encontrar entonces el CTV añadiendo márgenes de una anchura predefinida al GTV. De manera similar, en otras realizaciones, el usuario podría ser consultado para marcar el CTV usando un procedimiento similar.

Una alternativa al enfoque manual es usar algoritmos de segmentación automática para encontrar el CTV. Estos algoritmos realizan algoritmos de segmentación automáticos para identificar el CTV usando bien datos de la MRI estructurales, o posiblemente los datos de la DTI. Obsérvese que los datos de la DTI pueden ser usados para segmentación con este propósito ya que el tensor de difusión dentro del tumor (y cualquier región con edema) será diferente del de sus alrededores.

Sin embargo, tal como se mencionó anteriormente, los algoritmos de segmentación automáticos completos pueden no ser suficientemente estables. Por lo tanto, pueden ser preferibles los enfoques de segmentación semiautomáticos de los datos de la MRI. En un ejemplo de estos enfoques, un usuario proporciona de manera iterativa una entrada al algoritmo (por ejemplo, la ubicación del tumor en las imágenes, que marca aproximadamente los límites del tumor, demarcando una región de interés en la que se ubica el tumor), que es usada después por un algoritmo de segmentación. Se le puede dar al usuario después la opción de refinar la segmentación para conseguir una mejor estimación de la ubicación del CTV y del volumen dentro de la cabeza.

Ya sea usando enfoques automáticos o semiautomáticos, el volumen de tumor identificado correspondería con el GTV, y se podría encontrar entonces el CTV de manera automática expandiendo el volumen GTV en una cantidad predefinida (por ejemplo, que define el CTV como un volumen que abarca un margen de 20 mm de ancho alrededor del tumor).

Obsérvese que en algunos casos, podría ser suficiente para el usuario definir una región de interés en la que se quiera optimizar el campo eléctrico. Esta región de interés podría ser por ejemplo un volumen en forma de caja, un volumen esférico, o un volumen de forma arbitraria en el volumen anatómico que abarca el tumor. Cuando se usa este enfoque, pueden no ser necesarios complejos algoritmos que identifiquen de manera precisa el tumor.

El paso S22 implica el cálculo automático de la posición y orientación de las matrices en el modelo de cabeza realista para una iteración dada. Cada matriz de transductores usada para la entrega de los TTFields en el dispositivo OptuneTM comprende un conjunto de electrodos de discos cerámicos, que se acoplan a la cabeza del paciente a través de una capa de gel médico. Cuando se colocan las matrices en los pacientes reales, los discos se alinean de manera natural paralelos a la piel, y se produce un buen contacto eléctrico entre las matrices y la piel ya que el gel médico se deforma para hacerse corresponder con el contorno del cuerpo. Sin embargo, se hacen modelos virtuales de geometrías definidas de manera rígida. Por lo tanto, la colocación de las matrices en el modelo requiere un método preciso para encontrar la orientación y el contorno de la superficie del modelo en las posiciones en las que se han de colocar las matrices, así como para encontrar el espesor/geometría del gel que sea necesario para asegurar un buen contacto de las matrices del modelo con el modelo de paciente realista. Para permitir una automatización completamente automatizada de las distribuciones de campo estos cálculos se han de realizar de manera automática.

Se pueden usar una gran variedad de algoritmos para realizar esta tarea. Los pasos de uno de dichos algoritmos recientemente ideado para este propósito se exponen a continuación.

a. Definir la posición a la que el punto central de la matriz de transductores se colocará en el modelo de cabeza. La posición podría ser definida por un usuario o como uno de los pasos en el algoritmo de optimización de campo que se discutieron en el paso S24.

b. Usando la entrada del paso (a) en conjunción con el conocimiento sobre la geometría de los discos y cómo se disponen los discos en la matriz, calcular las posiciones aproximadas de los centros de todos los discos en la matriz de transductores dentro del modelo.

c. Calcular las orientaciones de la superficie del modelo realista en las posiciones en las que se han de ubicar los discos. El cálculo es realizado encontrando todos los puntos en la piel del fantasma computacional que están dentro de una distancia de un radio de disco del centro designado del disco. Las coordenadas de estos puntos se disponen en las columnas de una matriz, y la descomposición del valor singular realizada en la matriz. La normal a la piel del modelo es después el vector propio que corresponde al menor valor propio encontrado.

d. Para cada disco en la matriz de transductores: calcular el espesor del gel médico que se requiera para asegurar un buen contacto entre los discos y el cuerpo del paciente. Esto se hace encontrando los parámetros para un cilindro con su altura orientada en paralelo a la normal a la superficie de la piel. El cilindro se define con un radio igual al radio de los discos, y su altura ajustada para extenderse una cantidad predeterminada (esto es una constante predeterminada) más allá de los puntos en la piel usados para encontrar la normal. Esto resulta en un cilindro que se extiende al menos la cantidad predeterminada fuera de la superficie del fantasma.

e. En el modelo, crear los cilindros descritos en (d).

f. A través de operaciones lógicas binarias (por ejemplo, restar la cabeza del cilindro) restar del modelo las regiones del cilindro que sobresalen en el modelo realista del paciente. Los “cilindros truncados” resultantes representan el gel médico asociado con las matrices de transductores.

g. En el lado exterior de los “cilindros truncados” colocar discos que representar los discos cerámicos de las matrices de transductores.

El paso S23 implica el cálculo de la distribución de campo eléctrico dentro del modelo de cabeza para la iteración dada. Una vez que se construye el fantasma de cabeza y se colocan las matrices de transductores (es decir, las matrices de electrodos) que se usarán para aplicar los campos en el modelo de cabeza realista, entonces se puede crear una malla volumétrica, adecuada para el análisis del método de elemento finito (FE). A continuación se pueden aplicar las condiciones de contorno al modelo. Ejemplo de condiciones de contorno que se podrían usar incluyen las condiciones de contorno de Dirichlet (tensión constante) en las matrices de transductores. Las condiciones de contorno de Neumann en las matrices de transductores (corriente constante), o la condición de contorno de potencial flotante que establece el potencial en el contorno de manera que la integral de la componente normal de la densidad de corriente sea igual a una amplitud específica. El modelo se puede solucionar entonces con un solucionador de elementos finitos adecuado (por ejemplo, un solucionador electromagnético cuasi estático de baja frecuencia) o de manera alternativa con algoritmos de diferencia finita (FD). El mallado, la imposición de las condiciones de contorno y la solución del modelo se puede realizar con paquetes de software existentes tales como Sim4Life, Comsol Multiphysics, Ansys, o Matlab. De manera alternativa, se podría escribir el código informático personalizado que realiza los algoritmos de FE (o FD). Este código podría utilizar recursos de software de código abierto ya existentes tales como C-Gal (para crear mallas), o FREEFEM++ (software escrito en C++ para pruebas rápidas y simulaciones de elementos finitos). La solución final del modelo será un conjunto de datos que describe la distribución de campo eléctrico o cantidades relacionadas tales como el potencial eléctrico dentro del fantasma computacional para la iteración dada.

El paso 24 es el paso de optimización. Se usa un algoritmo de optimización para encontrar la disposición de matriz que optimice la entrega del campo eléctrico a las regiones enfermas del cerebro del paciente (tumor) para ambas direcciones de aplicación (LR y AP, tal como se mencionó anteriormente). El algoritmo de optimización utilizará el método para la colocación automática de la matriz y el método para solucionar el campo eléctrico dentro del modelo de cabeza en una secuencia bien definida para encontrar la disposición de matriz óptima. La disposición óptima será la disposición que maximice o minimice alguna función objetivo del campo eléctrico en las regiones enfermas del cerebro, considerando ambas direcciones en las que se aplica el campo eléctrico. Esta función objetivo puede ser por ejemplo la intensidad máxima dentro de la región enferma o la intensidad promedio dentro de la región enferma. Es posible también definir otras funciones objetivo.

Existe un número de enfoques que se podrían usar para encontrar las disposiciones de matriz óptimas para los pacientes, tres de los cuales se describen más adelante. Un enfoque de optimización es una búsqueda exhaustiva. En este enfoque el optimizador incluirá un banco con un número finito de disposiciones de matriz que se deberían probar. El optimizador realiza simulaciones de todas las disposiciones de matriz en el banco (por ejemplo, repitiendo los pasos S22 y S23 para cada disposición), y recopila las disposiciones de matriz que dan lugar a intensidades de campo óptimas en el tumor (la disposición óptima es la disposición en el banco que da lugar al valor mayor (o menos) para la función de optimización objetivo, por ejemplo, la intensidad de campo eléctrico entregada al tumor). Otro enfoque de optimización es una búsqueda iterativa. Este enfoque cubre el uso de algoritmos tales como los métodos de optimización de descenso mínimo y de optimización de búsqueda simple. Usando este enfoque, el algoritmo prueba de manera iterativa diferentes disposiciones de matriz en la cabeza y calcula la función objetivo para el campo eléctrico en el tumor para cada disposición. Este enfoque implica por lo tanto también repetir los pasos S22 y S23 para cada disposición. En cada iteración, el algoritmo recopila de manera automática la configuración a probar en base a los resultados de la iteración anterior. El algoritmo se diseña para converger de manera que maximice (o minimice) la función objetivo definida para el campo en el tumor.

Aún otro enfoque de optimización se basa en colocar un dipolo en el centro del tumor en el modelo. Este enfoque difiere de los otros dos enfoques, ya que no se basa en solucionar la intensidad de campo para diferentes disposiciones de matriz. De esta manera, la posición óptima para la matriz se encuentra colocando un dipolo alineado con la dirección del campo esperado en el centro del tumor en el modelo, y solucionar el potencial electromagnético. Las regiones en el cuero cabelludo donde el potencial eléctrico (o posiblemente el campo eléctrico) es máximo serán las posiciones en las que se colocan las matrices. La lógica de este método es que el dipolo generará un campo eléctrico que es máximo en el centro del tumor. De manera recíproca, si fuimos capaces de generar el campo/tensión en el cuero cabelludo que dio lugar al cálculo, entonces esperaríamos obtener una distribución de campo que sea máxima en el centro del tumor (donde se colocó el dipolo). Lo más cerca que podemos llegar a esto con nuestro sistema actual es colocar las matrices en las regiones en las que el potencial inducido por el dipolo en el cuero cabelludo es máximo.

Obsérvese que se pueden usar esquemas de optimización alternativos para encontrar una disposición de matriz que optimice el campo eléctrico dentro de las regiones enfermas del cerebro. Por ejemplo, los algoritmos que combinan los diversos enfoques mencionados anteriormente. Como ejemplo de cómo se pueden combinar estos enfoques, considere un algoritmo que combina el tercer enfoque discutido anteriormente (es decir, el posicionamiento del dipolo en el centro del tumor en el modelo) con el segundo enfoque (es decir, la búsqueda iterativa). Con esta combinación, se encuentra inicialmente una disposición de matriz usando el dipolo en el centro del enfoque de tumor. Esta disposición de matriz se usa como entrada a una búsqueda iterativa que encuentra la disposición óptima.

Parte 3: Prueba de concepto de que se pueden construir modelos de cabeza simplificados y dar lugar a resultados precisos

La prueba de concepto se basó en las modificaciones a un modelo de cabeza humana realista desarrollado anteriormente que incorporaba valores de conductividad anisotrópicos de los tejidos corticales. Este modelo se originó a partir de un sujeto sano, de manera que el tumor tuvo que ser representado mediante una lesión virtual. El fantasma se ha usado para calcular la distribución del campo eléctrico tras la aplicación de los TTFields.

Para probar el concepto, se crearon primero los caparazones convexos de todos los tipos de tejidos, excepto de los ventrículos. El tumor cístico en este modelo fue representado por dos esferas concéntricas, una cubierta activa que rodea el núcleo necrótico. Se colocó en el hemisferio derecho cerca del ventrículo lateral.

La FIG. 2 muestra la distribución de campo eléctrico en diversas secciones transversales a través del tumor de tres diferentes modelos creados usando el mismo conjunto de datos de la MRI. Más específicamente, la FIG. 2 muestra los resultados para ambas configuraciones perpendiculares usadas para el tratamiento con TTFields; la matriz (paneles 21-23) izquierda y derecha (LR), y la matriz en las partes anterior y posterior (AP) de la cabeza (paneles 24-26). Los paneles 21 y 24 muestran los resultados para el enfoque de modelado clásico, el modelo de cabeza realista, en el que la MRI se segmenta de manera precisa y se asignan las propiedades dieléctricas isotrópicas representativas de cada tejido a todos los elementos volumétricos que pertenecen a ese tejido. Los paneles 22 y 24 muestran los resultados para el enfoque de modelado en el que los tipos de tejido se segmentan como carcasas convexas, y se asignan propiedades dieléctricas isotrópicas representativas a cada tipo de tejido. Los paneles 23 y 26 muestran los resultados del modelo simplificado en el que se asignan valores de conductividad a cada elemento volumétrico de los tejidos corticales (GM, WM, y cerebelo) en base a los mapas de conductividad derivados de las imágenes DTI.

La correlación entre los diversos enfoques de modelado es fuerte. Más específicamente, la distribución de campo eléctrico inducida por los TTFields dentro del cerebro y el tumor del modelo de cabeza realista no es uniforme. Esto implica que aunque la intensidad de campo es mayor cerca de las matrices de transductores activas, se inducen puntos calientes en el centro de la cabeza (en tejidos con una menor conductividad cerca de los límites a los que el campo eléctrico es perpendicular), tal como se ve en los paneles 21 y 24. En el modelo isotrópico simplificado, como resultado de las interfaces de los tejidos lisos, la distribución de campo simplemente se aleja de los transductores. Sin embargo ya que se usan propiedades dieléctricas heterogéneas, los puntos calientes “usuales” aparecen cerca de los ventrículos y también dentro de la cubierta activa del tumor. Al observar más de cerca la distribución de campo dentro del tumor, se revelan patrones muy similares en el modelo original y el isotrópico simple, tal como se ve en los paneles 22 y 25. La incorporación de tensores de conductividad anisotrópicos en los tejidos del cerebro resulta en unas distribuciones de campo eléctrico incluso más similares dentro del cerebro, tal como se ve en los paneles 23 y 26. Parece que se ven las circunvalaciones así como algunos tramos de fibras importantes y el flujo de corriente a través de ellas se hace notable.

Al comparar los valores de campo eléctrico promedio en el tumor como calculados usando el modelo realista y el simplificado, el porcentaje de diferencia para los modelos isotrópicos es menor del 6%. Cuando se compara el modelo realista anisotrópico con el modelo simplificado anisotrópico, el porcentaje de diferencia entre la intensidad de campo promedio en la cubierta del tumor es menor del 5%. En ambos casos se predicen los valores ligeramente menores para el modelo simplificado.

En la FIG.3 la distribución de campo eléctrico se presenta de nuevo en un corte axial a través del tumor virtual. En cada uno de los paneles 31-33, la distribución de campo eléctrico en este corte axial para las matrices LR y AP aparece en la parte superior e inferior del panel, respectivamente. El modelo original (panel 31) corresponde a la representación realista de todos los tejidos con anisotropía dM para los tejidos corticales. El modelo simple1 (panel 32) usa también tensores dM de conductividad anisotrópicos para los tejidos corticales (representados por caparazones convexos) y emplea caparazones o cubiertas convexas de todas las superficies excepto los ventrículos, todos los cuales tienen valores de conductividad isotrópicos. El modelo simple2 (panel 33) es similar al modelo simple1, pero no se tiene en cuenta una representación detallada de los ventrículos, mientras que su presencia se contabiliza usando tensores de conductividad anisotrópicos derivados para esta región a partir de los datos de la DTI (para el modelo original y simple1 estos datos no se tuvieron en cuenta o se sobreescribieron por la segmentación del ventrículo con un valor de conductividad isotrópico). La tabla 1 recopila los valores de intensidad de campo promedio correspondientes en el cerebro y los dos tejidos tumorales. Ya que esta lesión virtual está cerca de los ventrículos el campo en el tumor está más afectado por la simplificación en curso. Las diferencias aún son relativamente pequeñas, mientras que el campo promedio en el tumor inducido por la matriz LR es aumentado al 114% en el modelo realista original (comparado con el simple2) y reducido al 95% en la simulación AP.

Tabla 1

Esto muestra que el uso de los enfoques descritos en la presente memoria conduce a distribuciones de campo eléctrico suficientemente precisas en la cabeza y a valores de intensidad de campo correctos, a la vez que son más eficientes en tiempo y computacionalmente. De manera notable, el modelo simplificado debería ser suficientemente preciso para la optimización de la colocación de los electrodos.

Se discutirán ahora detalles adicionales del modelado de la parte 3, incluyendo modelos en los que se usan caparazones o cubiertas convexas simples para modelar las capas exteriores y se usa un mapa de conductividad para modelar el cerebro. Estos modelos son capaces de contabilizar la conductividad anisotrópica en los tejidos corticales usando una representación de tensor estimada a partir de la Imagen de Tensor por Difusión. La distribución de campo eléctrico inducido se compara en el modelo de cabeza realista y simplificado. Los valores de intensidad de campo promedio en el cerebro y los tejidos tumorales son generalmente ligeramente superiores en el modelo de cabeza realista, con una relación máxima de 114% para un modelo estándar simplificado (cuando se asegura un espesor razonable de las capas). Esto proporciona por lo tanto una forma rápida y eficiente para los modelos de cabeza personalizados con un bajo grado de complejidad entre las interfaces de los tejidos que permiten predicciones precisas sobre la distribución aumentada de campo eléctrico.

Este estudio presenta un primer enfoque para los modelos de cabeza personalizados que no necesitaría una segmentación subyacente para los distintos tejidos de la cabeza. El método usa en su lugar caparazones simples convexos para modelar las capas exteriores y una representación de conductividad de los tejidos corticales derivada de un conjunto de datos de la Imagen de Tensor por Difusión (DTI).

Se usó un modelo de cabeza humana realista anteriormente desarrollado como un modelo de base. Un conjunto de datos de la MRI de una mujer joven, sana se segmentó en cuero cabelludo, cráneo, fluido cerebroespinal (CSF), materia gris (GM) que incluye el cerebelo, materia blanca (WM), y ventrículos. Se modeló un tumor virtual ubicado centralmente como dos esferas concéntricas, un núcleo necrótico interior rodeado por una cubierta de tumor activo. Se usó el sistema Optune™ con una disposición simétrica central para todos los cálculos. La FIG. 4, que es una vista frontal del cuero cabelludo 40 con las matrices 42, 44 de transductores Optune™ fijadas al cuero cabelludo representa esta disposición. Obsérvese que sólo tres de los cuatro parches son visibles en la figura y que ni los ojos ni las orejas se representan en el caparazón convexo. La malla volumétrica final se ensambló con Mimics (www.materialise.com).

Los valores de conductividad y permitividad isotrópica de los tejidos heterogéneos se supusieron en estudios anteriores y los tensores de conductividad anisotrópica de los tejidos corticales se estimaron a partir de los datos de Imagen de Tensor por Difusión (DTI). Se supusieron diferentes enfoques para el escalado de los tensores por difusión. En este ejemplo, sólo se usó el enfoque de correspondencia directa (dM) con el mismo factor de escala para cada vóxel. Se presentan detalles adicionales en The Electric Field Distribution in the Brain During TTFields Therapy and Its Dependence on Tissue Dielectric Properties and Anatomy: A Computational Study por C. Wenger at al., Phys. Med. Biol. Vol. 60, n. 218, pp. 7339-7357, 2015.

Un enfoque para simplificar el modelo es usar caparazones convexos de las mallas de superficie en lugar de geometría compleja e irregular. En este estudio, se crearon los caparazones convexos con MeshLab (http://meshlab.sourceforge.net/). La GM y el cerebelo se aproximaron como una única cubierta, la WM, el cuero cabelludo, el cráneo, y el CSF se representaron mediante un caparazón convexo cada uno. Las FIG. 5A y 5B representan la disposición de los caparazones convexos (es decir, las cubiertas) para dos modelos simplificados similares, denominados, SHM1 (51) y SHM2 (52) respectivamente. En ambos modelos, los caparazones convexos incluyen el cráneo 54, el CSF 55, la materia gris 56 (GM), y la materia blanca 58 (WM). Obsérvese que el CSF 55 en el SHM1 51 es muy delgado en comparación con el CSF 55 en el SHM252. Las FIG. 6A y 6B representan vistas laterales y superiores, respectivamente, de los ventrículos 64 y el tumor 66 dentro del caparazón 62 convexo de la WM. Los ventrículos y los tejidos tumorales (cubierta activo y núcleo necrótico) se mantienen sin cambios.

Se desarrollaron cuatro modelos simples de cabeza (SHM1-SHM4). El primero, SHM1, consiste en los caparazones convexos anteriormente mencionados que resultan en volúmenes de tejidos muy diferentes en comparación a RHM. La WM es el más interior de los tejidos alterados que está enormemente afectado al aplicar una cobertura convexa con un volumen de tejido de más del doble. Esto afecta a los tejidos circundantes. La GM tienen un volumen menor en SHM1. La cobertura sobre la GM y todo el cerebelo reduce el volumen del CSF en el SHM1. El único tejido con un volumen ligeramente mayor en SHM1 en comparación con el RHM es el cráneo lo que, a su vez, resulta en un volumen menor del cuero cabelludo. Aún, se debería observar que el espesor de las capas del cuero cabelludo y el cráneo debajo de los transductores es muy similar en SHM1, y RHM, es decir, el promedio (de todos los 36 transductores) de la relación entre espesores de capa de RHM y SHM1 es del 102% en el cuero cabelludo y del 110% en el cráneo. Sin embargo, esta relación es del 270% para el CSF. El espesor se estimó con el volumen de los cilindros de intersección, es decir, se creó un cilindro que extiende el transductor y después se calculó el volumen de intersección con la siguiente superficie de tejido. Por tanto, se atribuyó el mayor volumen de los cilindros de CSF de RHM al volumen adicional que resulta de los surcos en lugar de una G^m plana como en el SHM1.

Se creó un segundo modelo simple, SHM2, para reducir estas discrepancias, es decir, los volúmenes de tejidos alterados y el espesor del CSF mínimo en el SHM1 (tal como se ve en la FIG. 5A). SHM2 resultó de escalar mallas en Mimics: la WM y la GM de manera simultánea por un factor de 0,97 seguido por escalar el CSF con un factor de 0.995. Esto resultó en unas menores diferencias de espesor de capa para SHM2 en comparación con RHM del 102% para el cuero cabelludo, del 100% para el cráneo y del 128% para el CSF. Estos dos modelos fueron los primeros resueltos como modelos isotrópicos y anisotrópicos y comparados con los resultados de RHM. La estimación de los tensores de conductividad con los datos de la DTI se mantuvo sin cambio. Obsérvese que en RHM todos los datos de la DTI fuera de los límites de la GM no se tuvieron en cuenta. Se añadió la información de difusión para todos los vóxeles adicionales que son parte del caparazón convexo de GM en SHM1 y SHM2.

El SHM3 es un modelo más simple que sólo usa el caparazón convexo para los tejidos corticales, dejando fuera el límite entre la WM y la GM. Como un último paso de simplificación, el SHM4 corta además los ventrículos y sólo trabaja con los datos de conductividad derivados de la DTI, en lugar de con un cámara llena de CSF isotrópico en todos los otros modelos.

Para calcular la distribución de campo eléctrico, se usó el software Comsol Multiphysics (http://www.comsol.com) de elementos finitos (FE) para solucionar la aproximación cuasiestática de las ecuaciones de Maxwell en el dominio de la frecuencia con 200 kHz. Ya se discutieron las propiedades de los materiales isotrópicos e anisotrópicos. Condiciones de contorno supuesta la continuidad de la componente normal en los límites interiores, el aislamiento eléctrico en los límites exteriores. La activación de los TTFields se simuló con condiciones de Potencial Flotante con 100 mA para cada transductor activo.

Los resultados del estudio son los que siguen. Cada configuración de modelo (tipo de modelo, isotrópico o representación dM de las conductividades del cerebro) se soluciona para ambas direcciones de campo de la matriz, LR y AP.

Las primeras simulaciones se llevaron a cabo con el modelo SHM1 y se compararon las soluciones isotrópicas y anisotrópicas con aquellas del modelo RHM. Este modelo simplificado inicial, SHM1, con su CSF delgado produce valores de intensidad de campo eléctrico en el cerebro y los tejidos tumorales (Tabla 2). Al adaptar el espesor del CSF introducido por SHM2, los valores de intensidad de campo promedio son muy similares y ligeramente menores en el tumor en comparación con RHM. Tal como se presenta en la Tabla 2 el mayor aumento es del 107% reportado para la intensidad de campo promedio en la cubierta del tumor bajo la activación LR y conductividades isotrópicas. La FIG. 7 contiene cinco paneles 71-75, cada uno de los cuales representa el mapa de conductividad y las distribuciones de campo eléctrico resultantes en los tejidos corticales y tumorales en un corte axial para un modelo respectivo. En cada panel 71-75, aparece la huella del tensor de conductividad en la parte superior, donde se fija la leyenda para la huella del tensor y varía de 0,1-0,6 S/m. El color de los tejidos tumorales es arbitrario en esta figura. En cada panel la distribución de campo eléctrico para los electrodos LR y APN aparece en la parte media e inferior, respectivamente, y la leyenda de intensidad varía de 0-4 V/cm.

Los paneles 71 y 72 ilustran el modelo RHM y SHM2 isotrópico con sus conductividades cerebrales y tumorales isotrópicas. Aunque la distribución de campo eléctrico en el cerebro tiene sólo un menor detalle en SHM2 la distribución de campo en el tumor es similar para tanto las configuraciones LR como AP y la intensidad de campo promedio inducido es similar (Tabla 2). Cuando se introduce la anisotropía para los tejidos cerebrales la distribución de campo en el cerebro del modelo RHM se altera sólo ligeramente (compare los paneles 71 y 73); y el modelo SHM2 anisotrópico (panel 74) muestra un mayor detalle y los calores de intensidad de campo promedio calculados son más coherentes con aquellos del modelo RHM anisotrópico (panel 73).

El modelo SHM2 (panel 74) se tomó como modelo de base para las simplificaciones adicionales del SHM3 y SHM4 descritas anteriormente. Dado el hecho de que la GM y la WM son representadas sólo por dos caparazones convexos, no se esperó ningún efecto de remover la cubierta interior, ya que el enfoque dM se usó para el escalado de los tensores de conductividad. En realidad, casi no se encontraron cambios en los valores de intensidad de campo promedios (Tabla 2).

Los ventrículos son una estructura compleja en el centro del cerebro rellenos con CSF y por tanto se consideran ¡sotrópicos. Por tanto, la información estimada de los datos de la DTI se omite normalmente para los cálculos del campo eléctrico con modelos de cabeza realistas y se usa una segmentación detallada con conductividades isotrópicas. SHM4 se creó para investigar el efecto de dejar de lado la segmentación de los ventrículos y contabilizar su presencia usando el tensor evaluado a partir del conjunto de datos de la DTI. La huella resultante del tensor de conductividad se representa en la parte superior del panel 75. La intensidad de campo promedio en el cerebro es sólo ligeramente superior en RHM que en SHM4 (102% en LR y 101% en AP). En la cubierta del tumor el mayor aumento de la intensidad de campo en RHM en comparación con el modelo SHM4 es del 114% para LR (Tabla 2). Esto proporciona una indicación de que a pesar de la simplificación adicional introducida en el modelo SHM4, los resultados aún son aceptables.

La Tabla 2 representa las variaciones en la intensidad de campo entre los diversos modelos en tanto las direcciones LR como AP. Obsérvese que SHM3 y SHM4 en la Tabla2 corresponden, respectivamente, a los modelos Simple1 y Simple2 en la tabla 1 anterior.

Tabla 2 Intensidad de Campo Promedio (V/cm) en los Tejidos Cerebrales y Tumorales en Diferentes Modelos

El enfoque presentado se puede usar para crear de manera rápida modelos de cabeza de pacientes con GBM para planes de tratamiento personalizados de TTFields. El esquema del cuero cabelludo se puede obtener segmentando una imagen estructural con un software conocido en una cantidad de tiempo mínima. De manera alternativa, se pueden usar las mediciones de la cabeza para predecir la forma general de la cabeza. Las siguientes capas (cráneo, CSF, cerebro) pueden ser creadas mediante mediciones de espesor a partir de la imagen estructural. Resumiendo, la técnica propuesta debería ser fácilmente aplicable para el modelado futuro, ya que los caparazones convexos fuera del cerebro se pueden generar de manera genérica con las mediciones de la cabeza como única entrada. Como para el tumor y el cerebro en sí, se usa un conjunto de datos de la DTI para el paciente para determinar las propiedades dieléctricas (por ejemplo, la conductividad).

La adquisición de una DTI no es estándar, sin embargo, la Imagen Ponderada por Difusión (DWI) se consigue bastante comúnmente con menos direcciones y la huella del tensor de conductividad se puede estimar mediante sólo tres direcciones. En realizaciones alternativas, la distribución de campo inducido se puede determinar usando sólo los valores de huella en cada vóxel y no el tensor completo. Esto proporcionaría una simplificación adicional del modelo, a expensas de la precisión.

DTI es aún una técnica relativamente nueva y la resolución de imagen es bastante baja (es decir, > 1 mm3 isotrópica). Como resultado, es importante la elección cuidadosa del método de corrección de imagen y de estimación de tensor y es recomendable un método de interpolación apropiado. Para escalar el tensor de difusión al tensor de conductividad se introducen dos métodos. De manera adicional al enfoque dM, en el método de volumen normalizado (vN) la media geométrica de los valores propios se hace corresponder a los valores de referencia isotrópicos para cada vóxel. Para conseguir que una segmentación subyacente del tipo de tejido pueda ser implementada. En algunas realizaciones, se debería usar la huella estimada del tensor en cada vóxel para clasificar el tipo de tejido y servir como un indicador de segmentación.

Como ya se indicó, ya existen algoritmos de segmentación automatizados para la segmentación GBM detallada. Un ejemplo de algoritmo disponible públicamente es el reciente software Brain Tumor Image Analysis (BraTumIA) que distingue núcleo necrótico, edema, tumor que no mejora y tumor que mejora mientras que necesita cuatro diferentes modalidades de imagen (T1, T1-contraste, T2-contraste, y FLAIR). También existen las técnicas que sólo necesitan una T1 como entrada. Aún, el entorno heterogéneo de un GBM y el edema que lo rodea se podrían incluso representar en más detalle con una representación de tensor en vóxeles. Por tanto, aunque el modelo simplificado ha reducido la complejidad, aún puede ser usado para describir la distribución de campo eléctrico de los TTFields en más detalle.

Esta sección (es decir, la parte 3) presenta un primer intento de crear modelos de cabeza simples que proporcionen resultados precisos para calcular la distribución de campo eléctrico para la aplicación de los TTFields. La intensidad de campo eléctrico en un tumor central no cambió de manera significativa al usar un modelo simple en comparación con un modelo de cabeza humana realista derivado de las imágenes estructurales. El método descrito en la presente memoria se puede extender para crear modelos personalizados sin necesidad de una segmentación de tejidos que resulta costosa en tiempo. En el futuro, este método se podría usar para desarrollar rápidamente modelos de cabeza de pacientes individuales con una representación detallada de su lesión, aunque con el requisito de que esté disponible un conjunto de datos de la DTI.

Una vez que se ha determinado la disposición que optimiza el campo eléctrico dentro de las regiones enfermas del cerebro del paciente (por ejemplo, usando cualquiera de los enfoques explicados en la presente memoria), se posicionan los electrodos en las posiciones determinadas. Después se aplican tensiones AC a los electrodos (por ejemplo, tal como se describe en la Patente de los EE.UU 7.565.205) para tratar la enfermedad.

Obsérvese que los conceptos descritos en la presente memoria no se limitan a usar la DTI para derivar las propiedades eléctricas del cerebro. Al contrario - esto se extiende a otros métodos que se pueden usar para el mismo propósito incluyendo pero no limitado a DWI, Imagen por Conductividad Eléctrica, Tomografía de Impedancia Eléctrica (EIT) y GRE multieco.

Obsérvese también que los conceptos descritos en la presente memoria no se limitan a las representaciones de las disposiciones exteriores (cuero cabelludo, cráneo, CSF) como caparazones convexos, y se pueden usar otros métodos para aproximar los datos de la MRI. Los ejemplos incluyen formas geométricas simples tales como elipsoides, esferas, estructuras con forma de óvalo o también otros métodos para crear una cobertura de los tejidos. De manera adicional, los conceptos descritos en la presente memoria no se restringen a una aproximación de las capas exteriores, es decir, las capas del cuero cabelludo, el cráneo y el CSF se pueden obtener también a través de la segmentación convencional de la MRI.

De manera opcional, se puede implementar el post procesamiento de mapas de conductividad para mejorar los resultados (por ejemplo, el suavizado o la eliminación/sustitución de valores atípicos, técnicas de interpolación adaptada, etc.) Además, se pueden usar otros métodos de correspondencia desde los métodos de difusión a los de conductividad, así como una combinación de los dos métodos mencionados (por ejemplo, el enfoque dM y vN). Por tanto, puede ser ventajoso usar el dM para los tejidos corticales, y el vN para los ventrículos y los tejidos tumorales incluyendo una región de edema que se podrían haber identificado como las regiones de interés (ROI) por un médico o un radiólogo.

Algunas de las realizaciones descritas anteriormente usan un método mixto en el que a algunos elementos volumétricos se les asignan propiedades eléctricas representativas de los tipos de tejidos a los que pertenecen, mientras que a otros se les asignan propiedades eléctricas en base a datos de secuencias de MRI (en este caso de DTI). Por ejemplo, al cráneo, al cuero cabelludo y Al CSF se les asignaron propiedades dieléctricas isotrópicas, mientras que las conductividades de la materia blanca y gris (y los ventrículos en algunas realizaciones) fueron derivadas a partir de los datos de la DTI. Obsérvese que en el caso presentado también se les asignaron propiedades dieléctricas isotrópicas a los tejidos tumorales en una ubicación virtual, ya que las imágenes fueron originadas a partir de un sujeto sano. En realizaciones alternativas, sin embargo, a la cantidad total de elementos volumétricos dentro de toda la cabeza se les asignaron bien propiedades dieléctricas isotrópicas o anisotrópicas que fueron derivadas únicamente a partir de una técnica de imagen específica.

Obsérvese que en algunas realizaciones, sólo se identifica la superficie límite de la cabeza, por ejemplo, mediante la segmentación convencional de la superficie del cuero cabelludo, y se asignan la conductividad y/o permitividad a todos los puntos dentro del fantasma usando las mediciones de conductividad derivadas de las mediciones de conductividad de la MRI.

En algunas realizaciones, se identifica el cerebro usando algoritmos de extracción del cerebro completo existentes. A continuación, el cuero cabelludo, el cráneo, y el CSF se segmentan usando un procedimiento automático. Los valores de conductividad se asignan al cerebro, los tejidos tumorales (incluyendo la cubierta activa y el núcleo necrótico), una posible región edematosa, y los ventrículos usando las mediciones de conductividad de MRI. Los valores de conductividad aparente se asignan al cuero cabelludo, el cráneo, y el CSF.

En algunas realizaciones, se identifica el cerebro usando algoritmos de extracción del cerebro completo existentes. A continuación, el cuero cabelludo, el cráneo, el CSF y los ventrículos se segmentan usando un procedimiento automático. Los valores de conductividad se asignan al cerebro, los tejidos tumorales (incluyendo la cubierta activa y el núcleo necrótico), una posible región edematosa, y los ventrículos usando las mediciones de conductividad de MRI. Los valores de conductividad aparente se asignan al cuero cabelludo, el cráneo, el CSF y los ventrículos. En algunas realizaciones, se identifica el cerebro usando algoritmos de extracción del cerebro completo existentes. El tumor se marca como una ROI por un médico o radiólogo. A continuación, el cuero cabelludo, el cráneo, y el CSF se segmentan usando un procedimiento automático. Los valores de conductividad se asignan al cerebro y los ventrículos usando las mediciones de conductividad de MRI. Los valores de conductividad aparente se asignan al cuero cabelludo, el cráneo, el CSF y los tejidos tumorales (por ejemplo, asignando un valor de constante de conductividad a cada una de esas regiones).

Obsérvese también que en lugar de usar la segmentación del cuero cabelludo, el cráneo, y el CSF, se puede usar una aproximación de estas capas exteriores. Por ejemplo, el usuario puede ser consultado para medir el espesor del cuero cabelludo, el cráneo y el CSF en una región representativa. Estos tejidos son aproximados después como entidades geométricas concéntricas (similares a un caparazón convexo por defecto de un cuero cabelludo, una esfera, un elipsoide, etc.) con los espesores medidos por el usuario que rodean el cerebro. Esta aproximación simula la cabeza como una estructura de forma (casi) oval, ignorando características tales como las orejas, la nariz, la boca y la mandíbula. Sin embargo, ya que las matrices y el tratamiento se entregan sólo a la región supratentorial de la cabeza, esta aproximación parece estar justificada. En algunas realizaciones podría ser posible también combinar dos o más de los tres tipos de tejidos en una capa y asignar un valor de conductividad único a esa capa. Por ejemplo, el cuero cabelludo y el cráneo se pueden introducir como una capa con una conductividad única (y de manera opcional un espesor uniforme).

Los inventores esperan que la capacidad de desarrollar modelos de cabeza realistas para pacientes individuales no sólo permitirá la optimización del campo eléctrico dentro del tumor, sino que también permitirá planificar el tratamiento que mitigue las reocurrencias fuera de campo. Esto se podría conseguir desarrollando métodos de optimización que no sólo contabilicen la intensidad de campo eléctrico dentro del tumor, sino tratar también de optimizar la intensidad de campo en otras regiones del cerebro.

De manera opcional, los modelos computacionales de cabezas específicos de paciente se pueden usar para el análisis retrospectivo de pacientes que podría clarificar la conexión ente las distribuciones de intensidad de campo y la progresión de la enfermedad dentro de los pacientes, llevando por último a un mejor entendimiento de cómo distribuir los TTFields en los pacientes.

Los fantasmas computacionales construidos de esta manera se podrían usar también para otras aplicaciones en las que el cálculo del campo eléctrico y o de las distribuciones de corriente eléctrica dentro de la cabeza puedan ser útiles. Estas aplicaciones incluyen, pero no se limita a: la estimulación por corriente continua y alterna transcraneal; las simulaciones de mapas de campo de los electrodos estimuladores implantados; la planificación de la colocación de los electrodos estimuladores implantados; y la localización de fuente en EEG.

Finalmente, aunque esta solicitud describe un método para optimizar las disposiciones de matriz en la cabeza, se podría extender potencialmente para optimizar las disposiciones de matriz para el tratamiento de otras regiones del cuerpo tales como el tórax o el abdomen.

Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a ciertas realizaciones, son posibles numerosas modificaciones, alteraciones, y cambios en las realizaciones descritas sin salir del alcance de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Por consiguiente, se pretende que la presente invención no esté limitada a las realizaciones descritas, sino que tiene el alcance completo definido por el lenguaje de las siguientes reivindicaciones, y sus equivalentes.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un método para crear un modelo de una cabeza de mamífero, incluyendo la cabeza tejido cerebral, CSF, un cráneo y un cuero cabelludo, comprendiendo el método los pasos de:

modelado de una región de la cabeza que corresponde a un tejido cerebral usando un conjunto 3D de tensores de conductividad;

caracterizado por:

el modelado del CSF, el cráneo y el cuero cabelludo usan al menos una cubierta que tiene una conductividad constante;

en donde la región modelada de la cabeza se implementa sin segmentar el tejido cerebral en diferentes tipos de tejidos cerebrales.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el conjunto 3D de tensores de conductividad comprende un conjunto de datos de la MRI.

3. El método de la reivindicación 2, en donde el conjunto 3D de tensores de conductividad comprende un conjunto de datos de la MRI de tensor de difusión.

4. El método de la reivindicación 1, en donde el CSF, el cráneo y el cuero cabelludo son modelados modelando el CSF como una primera cubierta dispuesta fuera del tejido cerebral y en contacto con el tejido cerebral, teniendo la primera cubierta una primera conductividad constante, modelando el cráneo como una segunda cubierta dispuesta fuera del CSF y en contacto con el CSF, teniendo la segunda cubierta una segunda conductividad constante, y modelando el cuero cabelludo como una tercera cubierta dispuesta fuera del cráneo y en contacto con el cráneo, teniendo la tercera cubierta una tercera conductividad constante.

5. El método de la reivindicación 1, en donde el CSF, el cráneo y el cuero cabelludo son modelados modelando el CSF, el cráneo y el cuero cabelludo, a la vez, como una cubierta única dispuesta fuera del tejido cerebral y en contacto con el tejido cerebral, teniendo la cubierta única una conductividad constante.

6. El método de la reivindicación 1, que comprende además los pasos de:

identificación de una ubicación de un tejido objetivo dentro del tejido cerebral; y

determinación de las posiciones para la colocación de una pluralidad de electrodos (42, 44) en base a la ubicación identificada del tejido objetivo, el conjunto 3D de tensores de conductividad y la conductividad de la al menos una cubierta.

7. El método de la reivindicación 6, en donde las posiciones para la colocación de los electrodos (42, 44) son determinadas modelando un dipolo en una ubicación que corresponde al tejido objetivo y seleccionando las posiciones en las que un potencial atribuible al dipolo es máximo.

8. El método de la reivindicación 6, en donde las posiciones para la colocación de los electrodos (42, 44) son determinadas calculando las posiciones para los electrodos (42, 44) que proporcionarán unas especificaciones de tratamiento combinado óptimas en el tejido objetivo.

9. El método de la reivindicación 1, en donde la región de la cabeza es modelada clasificando un tipo de tejido para cada elemento volumétrico en base a una anisotropía fraccional.

10. El método de la reivindicación 1, en donde la región de la cabeza es modelada clasificando un tipo de tejido para cada elemento volumétrico en base a una conductividad media.

11. El método de la reivindicación 1, en donde la región de la cabeza es modelada haciendo corresponder las medias geométricas de los valores propios de los tensores de conductividad a valores de referencia isotrópicos específicos.