ES2860823T3 - Prevención y tratamiento de afecciones inflamatorias - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende la miltefosina para su uso en el alivio o la prevención de al menos una afección inflamatoria en un sujeto, el método comprende administrar la composición en una cantidad suficiente para activar las células NKT de tipo II del sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN
Prevención y tratamiento de afecciones inflamatorias
Antecedentes
Campo
La presente invención se refiere a la miltefosina para su uso en el alivio o la prevención de al menos una afección inflamatoria en un sujeto, el método comprende administrar la composición en una cantidad suficiente para activar las células NKT de tipo II del sujeto.
Descripción de la técnica relacionada
El consumo excesivo de alcohol es una de las principales causas de enfermedad hepática en el mundo occidental. Se observa evidencia de lesión hepática en personas que consumen cuatro o más bebidas alcohólicas al día (cuatro cervezas de 12 onzas, cuatro vasos de vino o cuatro onzas de licor fuerte para los hombres o la mitad de esa cantidad para las mujeres). Aunque no se comprende completamente cómo el alcohol daña el hígado, el consumo crónico de alcohol da como resultado la secreción de citocinas proinflamatorias (TNF-alfa, IL6 e IL8), estrés oxidativo, peroxidación de lípidos y toxicidad por acetaldehído, lo que resulta en inflamación, apoptosis y eventualmente fibrosis de las células del hígado.
La enfermedad hepática alcohólica (ALD) tiene tres fases principales: enfermedad del hígado graso alcohólico, hepatitis alcohólica y cirrosis. La enfermedad del hígado graso alcohólico, que se caracteriza por una acumulación de ácidos grasos en el hígado, suele ser asintomática y reversible si el individuo se abstiene del alcohol durante un par de semanas. En casos graves, pueden experimentarse debilidad, náuseas, dolor abdominal, pérdida de apetito y malestar. Aunque la mayoría de los bebedores empedernidos presentan algún nivel de enfermedad del hígado graso, en algunos casos, el consumo excesivo de alcohol solo debe ocurrir diariamente durante un período de menos de una semana, solo uno de cada cinco bebedores empedernidos desarrolla hepatitis alcohólica y uno de cada cuatro desarrolla cirrosis. La hepatitis alcohólica se caracteriza por la inflamación de los hepatocitos y generalmente es reversible mediante la abstinencia. La cirrosis, que se caracteriza por inflamación, fibrosis (endurecimiento celular) y membranas dañadas que impiden la desintoxicación de las sustancias químicas en el cuerpo, que termina en cicatrices y necrosis, es generalmente irreversible.
Los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a las diferentes fases del daño del tejido hepático en la enfermedad hepática alcohólica son poco conocidos. Aunque se ha avanzado en varias áreas, todavía falta un enfoque terapéutico eficaz para detener esta enfermedad. Esto se debe en parte al hecho de que el hígado es un órgano único tanto desde el punto de vista inmunológico como anatómico. Por ejemplo, mientras que las células parenquimatosas hepáticas tienen funciones metabólicas, las células no parenquimatosas realizan funciones inmunológicas. Además de los hepatocitos parenquimatosos, el hígado contiene varias células no parenquimatosas como LSEC, células de Kupffer, células dendríticas, células NK y células NKT que pueden participar en la inmunidad. Se desconoce cómo se orquesta la respuesta inmunitaria para dar tolerancia o inmunidad al daño inducido por el alcohol. El documento núm. WO14/1466941 describe un modelo de enfermedad en el que se administran células T efectoras en ausencia de otros tipos de linfocitos T y B.
Resumen
La invención se define en las reivindicaciones. De acuerdo con algunos aspectos de la descripción en la presente descripción, se proporciona un método para aliviar o prevenir al menos una afección inflamatoria en un sujeto. El método puede comprender administrar una cantidad de un activador de NKT-2 suficiente para activar las células NKT de tipo lI al sujeto.
De acuerdo con algunos aspectos de la descripción en la presente descripción, se proporciona un método para aliviar o prevenir al menos una afección inflamatoria en un sujeto. El método puede comprender administrar una cantidad de activador de NKT-2 y una cantidad de sulfátido al sujeto, en la que la cantidad de activador de NKT-2 y la cantidad de sulfátido juntas son suficientes para activar las células NKT de tipo II en el sujeto.
De acuerdo con algunos aspectos de la descripción en la presente descripción, se proporciona un método para inhibir el daño de un tejido mediado por células NKT de tipo I en un sujeto. El método puede comprender administrar una cantidad eficaz de un activador de NKT-2 al sujeto, en el que se reduce la activación de las células NKT de tipo I.
De acuerdo con algunos aspectos de la descripción en la presente descripción, se proporciona una composición para su uso en el alivio o la prevención de al menos una afección inflamatoria en un sujeto. La composición puede comprender una cantidad de un activador de NKT-2 suficiente para activar las células n Kt de tipo II en el sujeto.
De acuerdo con algunos aspectos de la descripción en la presente descripción, se proporciona una composición para su uso en el alivio o la prevención de al menos una afección inflamatoria en un sujeto. La composición puede comprender una cantidad de un activador de NKT-2 y una cantidad de un sulfátido, en la que la cantidad de activador de NKT-2 y la cantidad de sulfátido juntas son suficientes para activar las células NKT de tipo II en el sujeto.
También se proporcionan en la presente descripción varias alternativas:
La Alternativa 1, que forma parte de la presente descripción, incluye un método para aliviar o prevenir al menos una afección inflamatoria en un sujeto. El método puede comprender administrar al sujeto una cantidad de activador de NKT-2 suficiente para activar las células NKT de tipo II.
La Alternativa 2, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 1, en el que la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis).
La Alternativa 3, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 1-2, en el que el método comprende además administrar al sujeto una cantidad de un agonista de RAR suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I al sujeto.
La Alternativa 4, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 3, en el que el activador de NKT-2 y el agonista de RAR se administran simultáneamente.
La Alternativa 5, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 3, en el que el activador de NKT-2 y el agonista de RAR se administran por separado.
La Alternativa 6, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 3, en el que el activador de NKT-2 y el agonista de RAR se administran secuencialmente.
La Alternativa 7, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 1-6, en el que el activador de NKT-2 se administra por vía oral.
La Alternativa 8 incluye una composición para usar el método de cualquiera de las Alternativas 1-7, en la que el activador de NKT-2 comprende al menos uno de entre miltefosina, un análogo de la miltefosina o un fosfolípido, los dos últimos forman aspectos de la descripción.
La Alternativa 9, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 8 en el que el fosfolípido comprende una lisofosfatidilcolina (LPC), un análogo de la LPC, un liso factor de activación de plaquetas (LPAF), una lisoesfingomielina (LSM) o un análogo de la LSM.
La Alternativa 10, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 9, en el que la LPC comprende una de LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), LPC (C18:1(1oleil)) o LignA (LPC) (C24:0). La Alternativa 11 incluye el método de cualquiera de las Alternativas 1-7, en el que el activador de NKT-2 comprende al menos uno de entre miltefosina o un análogo de la miltefosina, formando este último un aspecto de la descripción.
La Alternativa 12, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 8-11, en el que el análogo de la miltefosina comprende un compuesto de la Tabla 2.1 o la Tabla 2.2.
La Alternativa 13, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 8-11, en el que el análogo de la miltefosina comprende un compuesto de la Tabla 2.1.
La Alternativa 14 incluye el método de cualquiera de las Alternativas 1-7, en el que el activador de NKT-2 comprende miltefosina.
La Alternativa 15 incluye el método de cualquiera de las Alternativas 3-14, en el que el agonista de RAR comprende ATRA o isotretinoína.
La Alternativa 16 incluye el método de cualquiera de las Alternativas 3-14, en el que el agonista de RAR comprende tazaroteno.
La Alternativa 17 incluye el método de cualquiera de las Alternativas 3-14, en el que el agonista de RAR comprende retinol o un éster de retinol.
La Alternativa 18 incluye el método de cualquiera de las Alternativas 1-17, en el que la activación de células NKT de tipo II comprende al menos uno de entre: producción de IL-2 por las células NKT de tipo II, proliferación de células NKT de tipo II o expresión de CD69 en la superficie de las células NKT de tipo II.
La Alternativa 19 incluye el método de cualquiera de las Alternativas 3-18, en donde la inhibición de la activación de las células NKT de tipo I comprende la inhibición de la acumulación de células TCR-beta+ con tetrámero alfa-GalCer/CD1d+.
La alternativa 20, que forma parte de la presente descripción, incluye un método para aliviar o prevenir al menos una afección inflamatoria en un sujeto que comprende administrar una cantidad de activador de NKT-2 y una cantidad de sulfátido al sujeto, en la que la cantidad del activador de NKT- 2 y la cantidad de sulfátido juntas son suficientes para activar las células NKT de tipo II en el sujeto.
La Alternativa 21, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 20 en el que la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis).
La Alternativa 22, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 20 o la Alternativa 21, en el que el sulfátido y el activador de NKT-2 se administran simultáneamente.
La Alternativa 23, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 20 o la Alternativa 21, en el que el sulfátido y el activador de NKT-2 se administran por separado.
La Alternativa 24, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 20-23, en el que el activador de NKT-2 se administra por vía oral.
La Alternativa 25, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 20-24, en el que la cantidad de activador de NKT-2 es suficiente para activar las células NKT de tipo II en el sujeto, y la cantidad de sulfátido es suficiente para activar las células NKT de tipo II en el sujeto.
La Alternativa 26, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 20-25, en el que el método comprende además administrar al sujeto una cantidad de un agonista de RAR suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I al sujeto.
La Alternativa 27, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 26, en el que el activador de NKT-2 y el agonista de RAR se administran simultáneamente.
La Alternativa 28, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 26, en el que el sulfátido y el activador de NKT-2 se administran por separado.
La Alternativa 29, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 26, en el que el activador de NKT-2 y el agonista de RAR se administran secuencialmente.
La Alternativa 30, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 20-29, en el que el activador de NKT-2 comprende al menos uno de entre miltefosina, un análogo de la miltefosina o un fosfolípido.
La Alternativa 31, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 30, en el que el fosfolípido comprende una lisofosfatidilcolina (LPC), un análogo de la LPC, un liso factor de activación de plaquetas (LPAF), una lisoesfingomielina (LSM), o un análogo de la LSM.
La Alternativa 32, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 31, en el que la LPC comprende una de LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), LPC (C18:1(1oleil)) o LignA (LPC) (C24:0). La Alternativa 33, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 20-29, en el que el activador de NKT-2 comprende al menos uno de entre miltefosina o un análogo de la miltefosina.
La Alternativa 34, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 30-32, en el que el análogo de la miltefosina comprende un compuesto de la Tabla 2.1 o la Tabla 2.2.
La Alternativa 35, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 30-32, en el que el análogo de la miltefosina comprende un compuesto de la Tabla 2.1.
La Alternativa 36, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 20-29, en el que el activador de NKT-2 comprende miltefosina.
La Alternativa 37, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 20-36, en el que el sulfátido tiene la siguiente estructura química:
Figure imgf000004_0001
en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, un hidrógeno, un alquilo C1 a C30, alquilo C1 a C30 sustituido, un alquenilo C1 a C30, un alquenilo C1 a C30 sustituido y un azúcar C5 a C12; R2 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo metoxi, y un grupo alcoxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo etoxi, y un grupo alcoxi; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, un hidroxilo, un carbonilo, un alcoxi y un enlace; R6 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1 a C40, un alquilo C1 a C40 sustituido, un alquenilo C1 a C40, un alquenilo C1 a C40 sustituido y un alquinilo C1 a C40; R7 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1 a C40, un alquilo C1 a C40 sustituido, un alquenilo C1 a C40, un alquenilo C1 a C40 sustituido y un alquinilo C1 a C40; y Rs se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, un grupo hidroxilo, un carbonilo, un grupo alcoxi y un enlace.
La Alternativa 38, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 20-36, en el que el sulfátido tiene la siguiente estructura química:
Figure imgf000005_0001
La Alternativa 39, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 20-35, en el que el agonista de RAR comprende ATRA o isotretinoína.
La Alternativa 40, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 20-38, en el que el agonista de RAR comprende tazaroteno.
La Alternativa 41, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 20-38, en el que el agonista de RAR comprende retinol o un éster de retinol.
La Alternativa 42, que forma parte de la presente descripción, incluye un método para inhibir el daño de un tejido mediado por células NKT de tipo I en un sujeto, el método comprende administrar una cantidad eficaz de un fosfolípido al sujeto, en donde se reduce la activación de las células NKT de tipo I.
La Alternativa 43, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 42 en el que la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis).
La Alternativa 44, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 42-43, en el que el fosfolípido comprende al menos uno de entre miltefosina, un análogo de la miltefosina o un fosfolípido.
La Alternativa 45, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 44, en el que el fosfolípido comprende una lisofosfatidilcolina (LPC), un análogo de la LPC, un liso factor de activación de plaquetas (LPAF), una lisoesfingomielina (LSM) o un análogo de la LSM.
La Alternativa 46, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 45, en el que la LPC comprende una de LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), LPC (C18:1(1oleil)) o LignA (LPC) (C24:0). La Alternativa 47, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 42-43, en el que el fosfolípido comprende al menos uno de entre miltefosina o un análogo de la miltefosina. La Alternativa 48, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 44-47, en el que el análogo de la miltefosina comprende un compuesto de la Tabla 2.1 o la Tabla 2.2.
La Alternativa 49, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 44-47, en el que el análogo de la miltefosina comprende un compuesto de la Tabla 2.1.
La Alternativa 50, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 42-43, en el que el activador de NKT-2 comprende miltefosina.
La Alternativa 51, que forma parte de la presente descripción, incluye una composición para su uso para aliviar o prevenir al menos una afección inflamatoria en un sujeto, la composición comprende una cantidad de un activador de NKT-2 suficiente para activar las células NKT de tipo II en el sujeto.
La Alternativa 52, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 51 que comprende además una cantidad de un agonista de RAR suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I en el sujeto.
La Alternativa 53, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de la Alternativa 48-49, en la que la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, hepatitis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis).
La Alternativa 54, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 51-53, en la que el activador de NKT-2 comprende al menos uno de entre miltefosina, un análogo de la miltefosina o un fosfolípido.
La Alternativa 55, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 54 en la que el fosfolípido comprende una lisofosfatidilcolina (LPC), un análogo de la LPC, un liso factor de activación de plaquetas (LPAF), una lisoesfingomielina (LSM) o un análogo de la LSM.
La Alternativa 56, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 55, en la que la LPC comprende una de LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), LPC (C18:1(1oleil)) o LignA (LPC) (C24:0). La Alternativa 57, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 51-53, en la que el fosfolípido comprende al menos uno de entre miltefosina o un análogo de la miltefosina.
La Alternativa 58, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 54-57, en la que el análogo de la miltefosina comprende un compuesto de la Tabla 2.1 o la Tabla 2.2. La Alternativa 59, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 51-57, en la que el análogo de la miltefosina comprende un compuesto de la Tabla 2.1.
La Alternativa 60, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 51-53, en la que el activador de NKT-2 comprende miltefosina.
La Alternativa 61, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 52-60, en la que el agonista de RAR comprende ATRA o isotretinoína.
La Alternativa 62, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 52-60, en la que el agonista de RAR comprende tazaroteno.
La Alternativa 63, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 52-60, en la que el agonista de RAR comprende retinol o un éster de retinol.
La Alternativa 64, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 51-63, en la que la composición se formula para la administración oral.
La Alternativa 65, que forma parte de la presente descripción, incluye una composición para su uso en el alivio o la prevención de al menos una afección inflamatoria en un sujeto, la composición comprende una cantidad de un activador de NKT-2 y una cantidad de un sulfátido, en la que la cantidad de activador de NKT-2 y la cantidad de sulfátido juntas son suficientes para activar las células NKT de tipo II en el sujeto.
La Alternativa 66, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 61, en la que la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, hepatitis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis).
La Alternativa 67, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 65-66, en la que la cantidad de activador de NKT-2 es suficiente para activar las células NKT de tipo II en el sujeto, y la cantidad de sulfátido es suficiente para activar las células NKT de tipo II en el sujeto.
La Alternativa 68, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 653-67, en la que el activador de NKT-2 comprende al menos uno de entre miltefosina, un análogo de la miltefosina o un fosfolípido.
La Alternativa 69, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 68 en la que el fosfolípido comprende una lisofosfatidilcolina (LPC), un análogo de la LPC, un liso factor de activación de plaquetas (LPAF), una lisoesfingomielina (LSM) o un análogo de la LSM.
La Alternativa 70, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 69, en la que la LPC comprende una de LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), LPC (C18:1(1oleil)) o LignA (LPC) (C24:0). La Alternativa 71, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 65-67, en la que el activador de NKT-2 comprende al menos uno de entre miltefosina o un análogo de la miltefosina.
La Alternativa 72, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 68-71, en la que el análogo de la miltefosina comprende un compuesto de la Tabla 2.1 o la Tabla 2.2. La Alternativa 73, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 68-71, en la que el análogo de la miltefosina comprende un compuesto de la Tabla 2.1.
La Alternativa 74, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 65-67, en la que el activador de NKT-2 comprende miltefosina.
La Alternativa 75, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 65-74, en la que el sulfátido tiene la siguiente estructura química:
Figure imgf000007_0001
en el que Ri se selecciona del grupo que consiste en un enlace, un hidrógeno, un alquilo Ci a C30, alquilo Ci a C30 sustituido, un alquenilo C1 a C30, un alquenilo C1 a C30 sustituido y un azúcar C5 a C12; R2 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo metoxi, y un grupo alcoxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo etoxi, y un grupo alcoxi; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, un hidroxilo, un carbonilo, un alcoxi y un enlace; R6 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1 a C40, un alquilo C1 a C40 sustituido, un alquenilo C1 a C40, un alquenilo C1 a C40 sustituido y un alquinilo C1 a C40; R7 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1 a C40, un alquilo C1 a C40 sustituido, un alquenilo C1 a C40, un alquenilo C1 a C40 sustituido y un alquinilo C1 a C40; y R8 se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, un grupo hidroxilo, un carbonilo, un grupo alcoxi y un enlace.
La Alternativa 76, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 65-74, en la que el sulfátido tiene la siguiente estructura química:
Figure imgf000007_0002
La Alternativa 77, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 65-76, en la que la composición comprende además una cantidad de un agonista de RAR suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I en el sujeto.
La Alternativa 78, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 77, en la que el agonista de RAR comprende ATRA o isotretinoína.
La Alternativa 79, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 77, en la que el agonista de RAR comprende tazaroteno.
La Alternativa 80, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 77, en la que el agonista de RAR comprende retinol o un éster de retinol.
La Alternativa 81 incluye el método de cualquiera de las Alternativas 1-50, en el que la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis).
La Alternativa 82 incluye una composición para su uso en el método de cualquiera de las Alternativas 1-50 u 81 en la que la cantidad de activador de NKT-2 es suficiente para activar las células T CD8aa+ en el hígado del sujeto. La Alternativa 83 incluye una composición para su uso en el método de cualquiera de las Alternativas 1-50 u 81-82, que comprende además administrar las células T CD8aa+, TCRap+ aisladas al sujeto.
La Alternativa 84 incluye una composición para su uso en el método de una de las Alternativas 82-83, en la que las células T CD8aa+, TCRap+ aisladas se administran al sujeto antes del activador de NKT-2.
La Alternativa 85 incluye una composición para su uso en el método de una de las Alternativas 82-83, en la que las células T CD8aa+, TCRap+ aisladas se administran al sujeto al mismo tiempo que el activador de NKT-2.
La Alternativa 86 incluye el método de una de las Alternativas 82-83, en el que las células T CD8aa+, TCRap+ aisladas se administran al sujeto después del activador de NKT-2.
La Alternativa 87 incluye una composición para su uso en el método de cualquiera de las Alternativas 82-87, y además comprende obtener una muestra de células de un mamífero, aislar las células T CD8aa+, TCRap+ de la muestra de células y expandir las células T aisladas.
La Alternativa 88 incluye una composición para su uso en el método de la Alternativa 87, en la que el mamífero es el sujeto.
La Alternativa 89 incluye una composición para su uso en el método de la Alternativa 87, en la que el mamífero es un organismo distinto del sujeto.
La Alternativa 90 incluye una composición para su uso en el método de cualquiera de las Alternativas 82-89, en la que las células T aisladas son CD8aa+, TCRap+, CD200+.
La Alternativa 91 incluye una composición para su uso en el método de cualquiera de las Alternativas 82-89, en la que las células T aisladas son CD8aa+, TCRap+, CD122+.
La Alternativa 92 incluye una composición para su uso en el método de cualquiera de las Alternativas 82-89, en la que las células T aisladas son CD8aa+, TCRap+, CD200+, CD122+.
La Alternativa 93 incluye una composición para su uso en el método de cualquiera de las Alternativas 82-92, en el que las células T aisladas son una mezcla de dos o más de las células T cD8aa+ TCRap+, las células T CD8aa+ TCRap+ CD200+, las células T CD8aa+ TCRap+ CD122+, y las células T CD8aa+, TCRap+, CD200+ CD122+. La Alternativa 94, que forma parte de la presente descripción, incluye un método para aliviar o prevenir al menos una afección inflamatoria en un sujeto, el método comprende administrar las células T CD8aa+, TCRap+ aisladas al sujeto, y administrar una cantidad de un activador de NKT-2 suficiente para activar las células NKT de tipo II en el sujeto.
La Alternativa 95, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 94, en el que la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad de hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis).
La Alternativa 96, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 94-95, en el que el activador de NKT-2 comprende al menos uno de entre miltefosina o un análogo de la miltefosina.
La Alternativa 97, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 94-95, en el que el activador de NKT-2 comprende miltefosina.
La Alternativa 98, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 94-97, en el que la cantidad de activador de NKT-2 es suficiente para activar las células T CD8aa+ en el hígado del sujeto.
La Alternativa 99, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 94-98, en el que las células T CD8aa+, TCRap+ aisladas se administran al sujeto antes del activador de NKT-2. La Alternativa 100, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 94-98, en el que las células T CD8aa+, TCRap+ aisladas se administran al sujeto simultáneamente con el activador de NKT-2.
La Alternativa 101, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 94-98, en el que las células T CD8aa+, TCRap+ aisladas se administran al sujeto después del activador de NKT-2. La Alternativa 102, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 94-101, y además comprende obtener una muestra de células de un mamífero, aislar las células T CD8aa+, TCRap+ de la muestra de células y expandir las células T aisladas.
La Alternativa 103, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 102, en la que el mamífero es el sujeto.
La Alternativa 104, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de la Alternativa 102, en la que el mamífero es un organismo distinto del sujeto.
La Alternativa 105, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 94-104, en el que las células T aisladas son CD8aa+, TCRap+, CD200+.
La Alternativa 106, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 94-104, en el que las células T aisladas son CD8aa+, TCRap+, CD122+.
La Alternativa 107, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 94-104, en el que las células T aisladas son CD8aa+, TCRap+, CD200+, CD122+.
La Alternativa 108, que forma parte de la presente descripción, incluye el método de cualquiera de las Alternativas 94-104, en la que las células T aisladas comprenden una mezcla de dos o más de las células T CD8aa+ TCRap+, las células T CD8aa+ TCRap+ CD200+, las células T CD8aa+ TCRap+ CD122+, y las células T CD8aa+, TCRap+, CD200+ CD122+.
La Alternativa 109, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 51-80, en la que la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, enfermedad de hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis).
La Alternativa 110, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 51-80 o 109, en la que la cantidad de activador de NKT-2 es suficiente para activar las células T CD8aa+ en el hígado del sujeto.
La Alternativa 111, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de cualquiera de las Alternativas 51-80, o 109 o 110, que comprende además las células T cD8aa+, TCRap+ aisladas para su uso en la administración al sujeto.
La Alternativa 112, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 111, en la que las células T aisladas son CD8aa+, TCRap+, CD200+.
La Alternativa 113, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 111, en la que las células T aisladas son CD8aa+, TCRap+, CD122+. La Alternativa 114, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 111, en la que las células T aisladas son CD8aa+, TCRap+, CD200+, CD122+.
La Alternativa 115, que forma parte de la presente descripción, incluye la composición de la Alternativa 111, en la que las células T aisladas comprenden una mezcla de dos o más de las células T CD8aa+ TCRap+, las células T CD8aa+ TCRap+ CD200+, las células T CD8aa+ TCRap+ CD122+, y las células T CD8aa+, TCRap+, CD200+ CD122+.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que representa la estimulación de una célula NKT de tipo II por la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción.
La Figura 2A es un gráfico que representa la inhibición de la expansión de células NKT de tipo I después de la inyección de la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción.
La Figura 2B es una serie de gráficos que representan los datos de la citometría de flujo que muestran la inhibición de la expansión de células NKT de tipo I después de la inyección de la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción.
La Figura 3A es un gráfico que representa la inhibición de la hepatitis inducida por ConA después del tratamiento con la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción.
La Figura 3B es una serie de imágenes de microscopio que representan la inhibición de la hepatitis inducida por ConA después del tratamiento con la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción. La Figura 3C es una reproducción en blanco y negro de la Figura 3B.
La Figura 4A es un gráfico que representa la inhibición de la acumulación de células NKT de tipo I durante las enfermedades hepáticas alcohólicas (ALD) en ratones tratados con la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción.
La Figura 4B es una serie de gráficos que representan los datos de la citometría de flujo que muestran la inhibición de la acumulación de células NKT de tipo I durante las enfermedades hepáticas alcohólicas (ALD) en ratones tratados con la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción.
La Figura 4C es un gráfico que representa la inhibición de la acumulación de células NKT de tipo I activadas (CD69+) durante las enfermedades hepáticas alcohólicas (ALD) en ratones tratados con la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción.
La Figura 4D es un gráfico que representa la inhibición de la acumulación de neutrófilos durante las enfermedades hepáticas alcohólicas (ALD) en ratones tratados con la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción.
La Figura 5 es un gráfico que representa el tratamiento de la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) crónica y recidivante, un prototipo de esclerosis múltiple, con la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción.
La Figura 6 es un gráfico que representa el tratamiento de la encefalomielitis autoinmunitaria experimental crónica (EAE), un prototipo de esclerosis múltiple, con el sulfátido.
La Figura 7 es un gráfico que representa que la expansión in vitro de células NKT de tipo I en PBMC humanas se inhibe después del tratamiento con la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción.
Las Figuras 8A y 8B son un par de gráficos que representan las puntuaciones promedio de la enfermedad de ratones que recibieron diferentes cantidades de poblaciones de células Treg expandidas en términos del número de días después de la inducción de EAE con una inyección de MBPAc1-9 (proteína básica de mielina) de acuerdo con algunas modalidades en la en la presente descripción. La Figura 8A representa los resultados de los ratones inyectados con células 2D11. La Figura 8B representa los resultados de los ratones inyectados con una línea de células T reactivas con p42-50.
Las Figuras 9A-9C son una serie de gráficos que muestran que el tratamiento de ratones con AcM anti-Vp6 agonista in vivo da como resultado la activación de células T CD8aa+ Vp6+ y la prevención de EAE de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción. La Figura 9A representa la caracterización de las células por citometría de flujo. La Figura 9B representa las cantidades relativas de Vp6 y Vp8.2 basadas en los datos de PCR en tiempo real. La Figura 9C representa el porcentaje de células T CD8+/tetrámero TL.
Descripción detallada
La invención se define en las reivindicaciones. De acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción, las composiciones que comprenden una cantidad de activador de NKT-2 suficiente para activar las células NKT de tipo II pueden ser útiles para aliviar o prevenir cualquiera de una serie de afecciones inflamatorias. Sin estar limitado por ninguna teoría, se contempla en la presente descripción que tras la activación, las células NKT de tipo II pueden inhibir la activación de las células NKT de tipo I y, por tanto, pueden aliviar o prevenir el daño mediado por células NKT de tipo I asociado con la inflamación. Por consiguiente, en algunas modalidades, se proporcionan las composiciones para su uso en los métodos para aliviar o prevenir afecciones inflamatorias en donde el método comprende administrar una composición que comprende una cantidad de activador de NKT-2, por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina suficiente para activar las células NKT de tipo II, el último ejemplo forma parte de la presente descripción. Opcionalmente, la composición puede comprender además una cantidad de sulfátido suficiente para activar las células NKT de tipo II. Opcionalmente, la composición puede comprender una cantidad de agonista de RAR suficiente para inhibir la activación de células NKT de Tipo I.
Células NKT
El hígado alberga una serie de células especializadas del sistema inmunológico innato, que incluye las células de Kupffer, las células asesinas naturales (NK), las células asesinas naturales T (NKT) y las células dendríticas. Las células NKT son únicas porque comparten los receptores de la superficie celular de las células NK (por ejemplo, NK1.1) y además expresan los receptores de células T (TCR), lo que les permite reconocer los antígenos lipídicos en el contexto de las moléculas CD1d y unir las respuestas del sistema inmunológico innato a la inmunidad adaptativa. Las células NKT tienen la capacidad de regular la actividad de otras células que contribuyen a la inflamación del tejido y al daño celular asociado. Tras la activación, las células NKT secretan rápidamente grandes cantidades de IFN-gamma, IL-4, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, así como también muchas otras citocinas y quimiocinas. Dado que las células NKT son capaces de secretar citocinas tanto Th1 como Th2, puede ser difícil predecir las consecuencias de la activación de las células NKT in vivo. Dependiendo del contexto, la activación de las células NKT desencadena una cascada de eventos que promueven o suprimen diferentes respuestas inmunitarias. En algunos contextos, la activación de las células NKT conduce a la activación de las células NK, las células dendríticas (DC) y las células B. Los aspectos de las células NKT se discuten en Kumar, “NKT-cell subsets: Promoters and protectors in inflammatory liver disease” Journal of Hepatology, 2013, 59: 618-620.
Las células NKT reconocen los antígenos lipídicos presentados en el contexto de la molécula monomórfica similar al MHC de clase I, CD1d. Las células NKT restringidas a CD1d se clasifican en tipo I (también denominadas “células NKT de tipo I” o células “NKT-1”) y tipo II (también denominadas “células NKT de tipo II” o células “NKT-2”), que reconocen diferentes antígenos lipídicos presentados por moléculas CD1d. Si bien ambos subconjuntos de células NKT son predominantemente NK1.1+ (ratón) o CD161+/CD56+ (humano), sus números relativos son diferentes en ratones y humanos: por lo tanto, mientras que las células NKT de tipo I predominan en ratones, el subconjunto de células NKT de tipo II predomina en humanos.
Las células de tipo I, también conocidas como células NKT invariantes, expresan un receptor de células T semiinvariante (TCR) caracterizado en ratones por Va14-Ja18 y Vp8.2, Vp7 o Vp2 o en humanos por Va24-JaQ y Vp11, son fuertemente reactivos con el glicolípido de esponja marina alfa-galactosilceramida (“alfa-GalCer” o “aGalCer”), y se identifican mediante tetrámeros alfa-GalCer/CD1d en citometría de flujo. Las células NKT de tipo I también reconocen los antígenos a base de lípidos, tales como los lípidos derivados de bacterias y un autoglicolípido, isoglobotrihexosil ceramida (iGb3). Las células NKT de tipo I muestran marcadores de memoria y son únicas en el almacenamiento de ARNm preformado para citocinas. Los ratones que carecen del gen Ja18 (ratones Ja18) son deficientes solo en células NKT de tipo I.
Las células NKT de tipo II, que son distintas de las células NKT de tipo I, son células reguladoras que pueden modular la actividad de varios otros subconjuntos de células, incluidas las células NKT de tipo I. Las células NKT de tipo II reconocen el autoglicolípido el sulfátido (3'-sulfogalactosilceramida) tanto en ratones como en humanos. Un subconjunto importante de células NKT de tipo II, que se pueden identificar con el uso de tetrámeros de sulfátido/CDId en citometría de flujo, utiliza predominantemente los segmentos de genes Vp8.1/Vp3.1-Jp2.7 y Va1/Va3-Ja7 y son reactivos a los sulfátidos. La activación de las células NKT de tipo II puede evaluarse por la respuesta proliferativa in vitro de las células NKT de tipo II a un agente candidato, así como también al evaluar la expresión de CD69 y el perfil de secreción de citocinas mediante la tinción de citocinas intracelulares o PCR en tiempo real para IFN-gamma, IL-4 o IL-13. Además, la capacidad de las células NKT de tipo II activadas para anergizar las células NKT de tipo I puede evaluarse por la respuesta proliferativa de las células NKT de tipo I a alfa-GalCer (un potente activador de las células NKT de tipo I) mediante el análisis de dilución de CF8E y la tinción de citocinas intracelulares de las células con tetrámeros alfa-GalCer/CD1d. La activación de células NKT (tipo I o tipo II) de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción puede cuantificarse como un índice de estimulación, basado en la incorporación de timidina (ver, por ejemplo, la Figura 2A).
Como se usa en la presente descripción, los “activadores de NKT-2”, incluidas las variaciones de este término principal, se refieren a los compuestos que, al entrar en contacto con las células NKT de tipo II, inducen al menos uno de entre la secreción de IL-2 por las células de NKT de tipo II, la proliferación de células n Kt de tipo II, o expresión de CD69 elevada en la superficie de las células NKT de tipo II. Los ejemplos de activadores de NKT-2 adecuados de acuerdo con los métodos, los kits y la composición en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, la miltefosina, los análogos de la miltefosina (por ejemplo, los compuestos enumerados en la Tabla 2.1 y Tabla 2.2), fosfolípidos, tales como lisofosfatidilcolina (LPC) (por ejemplo, LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), Lp C (C18:1(1oleil)) y/o LignA (LPC) (C24:0)), un análogo de la Lp C, liso factor de activación de plaquetas (LPa F), una lisoesfingomielina (LSM) y/o un análogo de la LSM. Sin estar limitado por ninguna teoría, se contempla que los activadores de NKT-2 de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción pueden, por tanto, activar las células NKT de tipo II, que a su vez pueden inhibir la activación de las células NKT de tipo I.
En algunas modalidades, la activación de las células NKT de tipo II comprende la secreción de IL-2 por las células NKT de tipo II, la proliferación de las células NKT de tipo II, la expresión elevada de CD69 en la superficie de las células NKT de tipo II, dos de estos, tres de estos, o los cuatro de estos.
En algunas modalidades, la inhibición de la activación de las células NKT de tipo I comprende una inhibición de la proliferación de células NKT de tipo I, la acumulación reducida de las células NKT de tipo I, la expresión disminuida de CD69 en la superficie de las células NKT de tipo I, dos cualesquiera de estas, o las tres de estas.
Activadores de NKT-2 y células NKT de tipo I y tipo II después de una lesión isquémica por reperfusión
La lesión por reperfusión se produce cuando se restablece el suministro de sangre a un órgano o tejido después de un período de isquemia. La lesión por reperfusión hepática se produce generalmente en relación con la cirugía o el traumatismo y desempeña un papel importante en la calidad y la función del tejido del injerto después del trasplante de hígado. El desarrollo de la lesión isquémica por reperfusión (TRI) se produce en al menos dos fases: un período inicial (después de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas de reperfusión), que está dominado por la activación de las células de Kupffer, la liberación de especies reactivas del oxígeno, el reclutamiento de células CD4+ y la secreción de citocinas proinflamatorias, y un período posterior (que sigue a la fase inicial de aproximadamente 6 a aproximadamente 48 horas de reperfusión), que se caracteriza por la acumulación de neutrófilos y la inducción de necrosis. Normalmente, las células NKT de tipo I también se activan y secretan IFN-gamma después de la reperfusión isquémica. Como se ha demostrado que la administración de activadores de NKT-2 como la miltefosina puede estimular las células NKT de tipo II (ver Figura 1) e inhibir la expansión de células NKT de tipo I (ver Figura 2A y Figura 2B), se contempla que los activadores de NKT-2, tales como la miltefosina y los análogos de la miltefosina y los fosfolípidos de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción pueden ser útiles para inhibir la activación de NKT de tipo I asociada con la reperfusión isquémica.
Por consiguiente, en algunas modalidades, se proporciona una composición que comprende una cantidad de activador de NKT-2, por ejemplo la miltefosina o un análogo de la miltefosina, o un fosfolípido suficiente para activar las células NKT de tipo II para su uso en el tratamiento, la mejora, la prevención o la reducción del riesgo de desarrollar lesión isquémica por reperfusión, los dos últimos ejemplos forman parte de la presente descripción. Opcionalmente, la composición comprende además una cantidad de agonista de RAR, por ejemplo, el tazaroteno suficiente para inhibir las células NKT de tipo I. Opcionalmente, la composición comprende además un sulfátido en una cantidad suficiente para activar las células NKT de tipo II. En algunas modalidades, la composición se administra a un sujeto que padece o tiene riesgo de desarrollar lesión isquémica por reperfusión.
En algunos aspectos de la descripción, se proporciona una composición que comprende una cantidad de activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido) y una cantidad de sulfátido que juntas son suficientes para activar las células NKT de tipo II para su uso en el tratamiento, el alivio, la prevención o la reducción del riesgo de desarrollar la lesión isquémica por reperfusión. Opcionalmente, la composición comprende además una cantidad de agonista de RAR (por ejemplo, el tazaroteno) suficiente para inhibir las células NKT de tipo I. En algunas modalidades, la composición se administra a un sujeto que padece o tiene riesgo de desarrollar lesión isquémica por reperfusión. Opcionalmente, la composición es para la administración oral.
En algunos aspectos de la descripción, se administra una cantidad de activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido) suficiente para activar las células NKT de tipo II a un sujeto que padece o está en riesgo de IRL. Opcionalmente, se administra una cantidad al sujeto de un agonista de RAR (por ejemplo, el tazaroteno) suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I. Opcionalmente, la administración es oral. Opcionalmente, se administra adicionalmente al sujeto una cantidad de sulfátido suficiente para activar las células NKT de tipo II. En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 y el agonista de RAR se administran simultáneamente. En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 y el agonista de RAR se administran por separado. En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 se administra primero y el agonista de RAR se administra posteriormente. En algunos aspectos de la descripción, el agonista de rAr se administra primero y el activador de NKT-2 se administra posteriormente. En algunos aspectos de la descripción, se realizan administraciones alternas del agonista de RAR y el activador de NKT-2.
Activadores de NKT-2 y células NKT activadas de tipo I y tipo II en la enfermedad hepática
Como se describe en la patente de los Estados Unidos núm. 8,044,029 y la publicación de los Estados Unidos núm.
2011/0118197, y la publicación de los Estados Unidos Núm. 2014/0187504, la administración de un ligando autoglicolípido, el sulfátido, así como también los análogos de los sulfátidos sintéticos pueden modular la actividad de las células NKT de tipo I y tipo II. Sin estar limitado por ninguna teoría, el reconocimiento de sulfátido dependiente de CD1d activa las células NKT de tipo II y predominantemente las células dendríticas plasmocitoides (pDC), pero no las poblaciones de células dendríticas convencionales (cDC) (que normalmente se activan por las células NKT de tipo I), lo que lleva a un rápido reclutamiento de las células NKT de tipo I en el hígado de una manera dependiente de IL-12 y MIP2. Sin embargo, las células NKT de tipo I reclutadas no se activan, no secretan citocinas y se vuelven anérgicas. Se ha demostrado que la administración de sulfátido in vivo a) suprime la proliferación in vitro de células NKT de tipo I en respuesta a la estimulación por alfa-GalCer, y b) aumenta el porcentaje de las células con tetrámero sulfátido/CD1d+ con tinción intracitoplasmática de IFN-gamma.
Se ha observado que la secreción de IFN-gamma por las células NKT de tipo I hepáticas durante la fase temprana de la lesión por isquemia y reperfusión se reduce significativamente en los ratones que reciben sulfátido en comparación con los animales sin tratar. Además, al igual que con la ausencia de las células NKT de tipo I en ratones Ja18'/_, la lesión hepática después de isquemia/reperfusión se reduce significativamente en los ratones tratados con sulfátido. Esta observación indica un papel patogénico de las células NKT de tipo I en la mediación de la isquemia hepática y la lesión por reperfusión. Sin estar limitado por ninguna teoría, el papel de la secreción de IFN-gamma por las células NKT de tipo I puede ser una característica común de la lesión orgánica isquémica, ya que la lesión por isquemia y reperfusión renal también se atenúa en ratones Ja18'/_, que carecen de NKT de tipo I.
De manera similar al IRI, la administración de sulfátido o activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido) puede proteger contra la hepatitis inducida por concanavalina A (ConA), como lo indica la reducción de la necrosis hepatocelular, y la reducción de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), marcadores de daño hepatocelular. Además, la administración de la miltefosina 12 horas antes de la ConA redujo los niveles séricos de ALT 24 horas después (Figura 3A) y redujo la necrosis de las células según lo determinado por la tinción H&E de las secciones del hígado (Figura 3B). Sin estar limitadas por ninguna teoría, estas observaciones indican un papel patogénico para las células NKT de tipo I en la hepatitis inducida por ConA, y un papel protector del sulfátido y/o el fosfolípido (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina).
Sin estar limitados por ninguna teoría, los datos de ambos modelos de daño hepático, IRI y hepatitis inducida por ConA, son consistentes con una vía inmunorreguladora en la que las células NKT de tipo I juegan un papel perjudicial y las células NKT de tipo II reactivas al sulfátido/activador de NKT-2 desempeñan un papel protector en la inflamación hepática derivada de diversas causas. Dicha protección está asociada con la inhibición de la secreción de citocinas por las células NKT de tipo I (fenotipo inhibido) y una reducción significativa en el reclutamiento hepático de células mieloides inmaduras (CD11b+Gr-1+) CD11b+ Gr-1- y células NK. La inhibición en las células NKT de tipo I también se asocia con la tolerancia o la modificación de las células dendríticas convencionales (cDC) y, junto con las células NKT de tipo I inhibidas, inhiben la activación/expansión de las células T Th1/Th17 CD4+/CD8+ adaptativas. Esto conduce a un modelo en el que la administración de sulfátido y/o activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido) estimula la actividad de las células NKT de tipo II, que a su vez inhiben la actividad de las células NKT de tipo I y el daño hepático provocado por la inflamación mediada por células NKT de tipo I.
Por consiguiente, en algunas modalidades, se proporciona una composición que comprende una cantidad de activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido, los dos últimos forman parte de la presente descripción) suficiente para activar las células NKT de tipo II para su uso en el tratamiento de la lesión hepática o la enfermedad hepática. Opcionalmente, la composición comprende además una cantidad de agonista de RAR (por ejemplo, el tazaroteno) suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I. Opcionalmente, la composición comprende además una cantidad de sulfátido suficiente para activar las células NKT de tipo II. En algunas modalidades, la composición se administra a un sujeto que padece una lesión hepática o que tiene riesgo de desarrollar una lesión hepática o una enfermedad hepática, por ejemplo, enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar.
En algunos aspectos de la descripción, se proporciona una composición que comprende una cantidad de activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido) y una cantidad de sulfátido que juntas son suficientes para activar las células NKT de tipo II para su uso en el tratamiento, la mejora, la prevención o la reducción del riesgo de desarrollar daño hepático o enfermedad hepática. Opcionalmente, la composición comprende además una cantidad de agonista de RAR (por ejemplo, el tazaroteno) suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I. En algún aspecto de la descripción, la composición se administra a un sujeto que padece o tiene riesgo de desarrollar una lesión hepática o enfermedad hepática, por ejemplo, enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar.
En algunos aspectos de la descripción, se administra una cantidad de activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido) suficiente para activar las células NKT de tipo II a un sujeto que padece o está en riesgo de padecer lesión hepática o enfermedad hepática. Opcionalmente, se administra al sujeto una cantidad de agonista de RAR (por ejemplo, el tazaroteno) suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I. Opcionalmente, la administración es oral. Opcionalmente, se administra adicionalmente al sujeto una cantidad de sulfátido suficiente para activar las células NKT de tipo II. En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 y el agonista de RAR se administran simultáneamente. En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 y el agonista de RAR se administran por separado. En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 se administra primero y el agonista de RAR se administra posteriormente. En algunos aspectos de la descripción, el agonista de RAR se administra primero y el activador de NKT-2 se administra posteriormente. En algunos aspectos de la descripción, se realizan administraciones alternas del agonista de RAR y el activador de NKT-2. En algunos aspectos de la descripción, el sujeto sufre o tiene riesgo de desarrollar una lesión hepática o enfermedad hepática, por ejemplo, enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar.
Células NKT en la enfermedad hepática alcohólica
La enfermedad hepática alcohólica (ALD) se desarrolla como resultado del daño a las células hepáticas provocado por el consumo excesivo de alcohol. Es posible que se requieran múltiples agresiones antes de que se observen manifestaciones clínicas de ALD. Sin embargo, se ha observado que un número significativamente mayor de células NKT de tipo I (células con tetrámero alfa-GalCer/CD1d+), células CD4 y células mieloides CD11b+Gr-1+, pero no se observan células NKT de tipo II o células CD11b+Gr-1 en el hígado después del consumo crónico de alcohol. La expresión mejorada del marcador CD69 indica además que las células NKT de tipo I están activadas al menos parcialmente. Por tanto, incluso en ausencia de signos clínicos de enfermedad (fase preclínica), las células que median una respuesta inflamatoria se acumulan en el hígado tras el consumo excesivo de alcohol. En ausencia de las células NKT de tipo I (ratones Ja18-/-), la acumulación de las células mieloides CD11b+Gr-1+ en el hígado después del consumo crónico de alcohol se reduce significativamente. Sin estar limitados por ninguna teoría, estos datos sugieren que las células NKT de tipo I están involucradas en la mediación de la fase preclínica de la ALD.
De acuerdo con los datos que sugieren un papel de las células NKT de tipo I en la fase preclínica de la ALD, las manifestaciones clínicas de daño hepático después del consumo excesivo de alcohol se reducen significativamente, se miden, por ejemplo, por histología y análisis de enzimas hepáticas, en ratones deficientes de células NKT de tipo I (Ja18-/-). Sin estar limitados por ninguna teoría, estos datos sugieren que las células NKT de tipo I juegan un papel importante en el daño alcohólico al hígado.
Las células NKT expresan receptores de células T, que les permiten reconocer antígenos lipídicos en el contexto de las moléculas CD1d. Sin desear estar ligado a una teoría particular, las células NKT de tipo I se activan en el hígado después del consumo de etanol mediante la presentación local de auto-lípidos oxidados por células presentadoras de antígeno (APC) que expresan CD1d. Las células NKT de tipo I activadas luego inician un proceso de múltiples etapas que da como resultado la activación de las células de Kupffer, el reclutamiento/activación de granulocitos seguido de daño inflamatorio a los hepatocitos.
Como se muestra en la Figura 4A y la Figura 4B, la administración de miltefosina junto con etanol en un modelo murino de enfermedad hepática alcohólica inhibió la acumulación de las células NKT de tipo I, en comparación con la administración de etanol solo. Además, como se muestra en la Figura 4C, la administración de miltefosina junto con etanol también redujo los niveles de las células NKT activadas (CD69+) en comparación con la administración de etanol solo. Además, como se muestra en la Figura 4D, la administración de miltefosina junto con etanol también redujo los niveles de neutrófilos en comparación con la administración de etanol solo.
La interacción entre los subtipos de células NKT después del consumo de alcohol prepara el escenario para el daño hepático y, en casos graves, la enfermedad hepática alcohólica (ALD). Varias modalidades descritas en la presente descripción se refieren a los métodos y las composiciones para manipular las funciones opuestas de las células NKT de tipo I y las células NKT de tipo II y sus interacciones con otras células hepáticas para tratar, aliviar o prevenir las lesiones en el hígado tras el consumo de alcohol.
El tratamiento con sulfátidos da como resultado una protección casi completa contra el daño hepático que sigue al consumo excesivo de alcohol. Sin desear estar ligado a una teoría particular, el efecto protector del sulfátido puede ser mediado a través de la activación directa de las células NKT de tipo II, que ejercen un efecto inhibidor sobre las células NKT de tipo I y las cDC.
Por consiguiente, algunas modalidades en la presente descripción se refieren a modular la actividad de los subtipos de células NKT para tratar, mejorar y/o prevenir la lesión hepática inducida por el alcohol. Como se describe en la presente descripción, la administración de activadores de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina), sulfátidos o agonistas del receptor del ácido retinoico (RAR) inhibe el daño hepático inducido por el alcohol. Por ejemplo, la administración oral de la miltefosina reduce la acumulación y la activación de células NKT de tipo I y la acumulación de neutrófilos inducida por el etanol (ver Figuras 4A, 4B, C y 4D)
Varios aspectos de la descripción se relacionan con un papel protector en la lesión hepática inducida por el alcohol para un subconjunto principal de células NKT de tipo II, que son reactivas al sulfátido. La activación de este subconjunto de células NKT por sulfátido inhibe la lesión mediada por células NKT de tipo I después del consumo excesivo de alcohol. La protección mediada por sulfátidos se asocia con la activación de las células NKT de tipo II y la inhibición de la secreción de IFN-gamma por las células NKT de tipo I hepáticas y la supresión del reclutamiento de células mieloides mediado por células NKT de tipo I, por ejemplo, los subconjuntos CD11b+ Gr-1int y Gr-1 y las células NK en el hígado.
Por consiguiente, en algunas modalidades, se proporciona una composición que comprende una cantidad de activadores de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina, este último forma parte de la presente descripción) suficiente para activar las células NKT de tipo II para su uso en el tratamiento, la mejora, o la prevención de la enfermedad hepática alcohólica. Opcionalmente, el compuesto comprende además una cantidad de agonista de RAR (por ejemplo, el tazaroteno) suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I. Opcionalmente, la composición es para la administración oral.
En algunos aspectos de la descripción, se proporciona una composición que comprende una cantidad de activadores de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina) y una cantidad de sulfátido que juntas son suficientes para activar las células NKT de tipo II para su uso en el tratamiento, la mejora, la prevención o la reducción del riesgo de enfermedad hepática alcohólica. Opcionalmente, la composición comprende además una cantidad de agonista de RAR (por ejemplo, el tazaroteno) suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I. Opcionalmente, la composición es para la administración oral.
En algunos aspectos de la descripción, se administra una cantidad de activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina) suficiente para activar las células NKT de tipo II a un sujeto que padece o está en riesgo de desarrollar una enfermedad hepática alcohólica. Opcionalmente, se administra al sujeto una cantidad de agonista de RAR (por ejemplo, el tazaroteno) suficiente para inhibir la activación de las células n Kt de tipo I. Opcionalmente, la administración es oral. Opcionalmente, se administra adicionalmente al sujeto una cantidad de sulfátido suficiente para activar las células NKT de tipo II. En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 y el agonista de RAR se administran simultáneamente. En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 y el agonista de RAR se administran por separado. En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 se administra primero y el agonista de RAR se administra posteriormente. En algunos aspectos de la descripción, el agonista de RAR se administra primero y el activador de NKT-2 se administra posteriormente. En algunos aspectos de la descripción, se realizan administraciones alternas del agonista de RAR y el activador de NKT-2.
Sulfátidos
En algunas modalidades, el sulfátido comprende, por ejemplo, sulfátido derivada de cerebro bovino, que es una mezcla de aproximadamente 20 especies diferentes obtenidas de Sigma Inc. (Chicago, IL, Estados Unidos). En otras modalidades, el sulfátido es semisintético y comprende una única especie de sulfátido, por ejemplo, cis-tetracosanoil sulfátido o lisosulfátido obtenidos de Maitreya Inc, (Pleasant Gap, PA, Estados Unidos). En otras modalidades más, el sulfátido puede ser un sulfátido totalmente sintético.
El sulfátido derivado de la mielina de cerebro bovino se compone de una mezcla 2:1 de cadenas de acilo principales saturadas/insaturadas (C24), con la insaturación que se produce en C19. Varias modalidades se refieren al uso de análogos del sulfátido sintéticos, tales como los análogos con cadena de acilo saturada (C24) y cadenas insaturadas (C24:1), así como también los análogos compuestos por diferentes longitudes de cadenas de acilo en el resto de ácido graso o esfingosina (más cortas, así como también más largas, por ejemplo, C18, C32) y los isómeros posicionales con 3' frente a grupo 4'-sulfatado en el resto de galactosa (3'-803 frente a 4'-803).
En algunas modalidades, el sulfátido tiene la siguiente fórmula química I:
Fórmula I
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en donde R1 puede ser un enlace, un hidrógeno, un alquilo C1 a C30, un alquilo C1 a C30 sustituido, un alquenilo C1 a
C30, un alquenilo C1 a C30 sustituido o un azúcar C5 a C12; R2 puede ser un hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo
metoxi, o un grupo alcoxi; R3 puede ser un hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo etoxi, o un grupo
alcoxi; R4 puede ser un hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi; R5 puede ser un hidrógeno, un grupo hidroxi, un
carbonilo, un grupo alcoxi o un enlace; R6 puede ser un alquilo C1 a C40, un alquilo C1 a C40 sustituido, un alquenilo C1
a C40, un alquenilo C1 a C40 sustituido, o un alquinilo C1 a C40; R7 puede ser un alquilo C1 sustituido, un alquenilo C1 a C40, un alquenilo C1 a C40 sustituido, o un alquinilo C1 a C40; y R8 puede ser un hidrógeno,
un grupo hidroxi, un carbonilo, un grupo alcoxi o un enlace.
En otras modalidades, el sulfátido tiene la siguiente fórmula química II:
Fórmula II
Figure imgf000015_0002
en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1 a C40, un alquilo C1 a C40 sustituido, un alquenilo C1
a C40, un alquenilo C1 a C40 sustituido y un alquinilo C1 a C40; y R2 se selecciona del grupo que consiste en un
hidrógeno, un grupo hidroxilo, un carbonilo, un grupo alcoxi y un enlace.
En otra modalidad, el sulfátido tiene la siguiente estructura química:
Fórmula III
Como se usa en la presente descripción, el término “alquilo” significa cualquier hidrocarburo saturado no ramificado o ramificado. El término “alquilo sustituido” significa cualquier hidrocarburo saturado sustituido, no ramificado o ramificado. Los compuestos cíclicos, tanto los hidrocarburos cíclicos como los compuestos cíclicos que tienen heteroátomos, están dentro del significado de “alquilo.”
Como se usa en la presente descripción, el término “sustituido” significa cualquier sustitución de un átomo de hidrógeno con un grupo funcional.
Como se usa en la presente descripción, el término “grupo funcional” tiene su definición común, y se refiere a restos químicos que se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C 20, alquilo C1-C20 sustituido, alquilo perhalogenado, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, bencilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ciano y nitro.
Como se usa en la presente descripción, los términos “halógeno” y “átomo de halógeno” se refieren a cualquiera de los átomos radioestables de la columna 17 de la Tabla Periódica de los Elementos, preferentemente flúor, cloro, bromo o yodo, siendo flúor y cloro particularmente preferidos.
Como se usa en la presente descripción, el término “alquenilo” significa cualquier hidrocarburo insaturado no ramificado o ramificado, sustituido o no sustituido. El término “alquenilo sustituido” significa cualquier hidrocarburo insaturado sustituido no ramificado o ramificado, sustituido con uno o más grupos funcionales, con alquenilaminas secundarias C2-C6 no ramificadas, alquenilaminas secundarias C2-C6 sustituidas y alquenilaminas terciarias C2-C6 no ramificadas que están dentro de la definición de “alquilo sustituido”. Los compuestos cíclicos, tanto los hidrocarburos cíclicos insaturados como los compuestos cíclicos que tienen heteroátomos, están dentro del significado de “alquenilo.”
Como se usa en la presente descripción, el término “alcoxi” se refiere a cualquier éter no ramificado o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado.
Como se usa en la presente descripción, el término “sulfátido” conserva su significado general acostumbrado y se refiere a un éster sulfúrico de cerebrósido que contiene uno o más grupos sulfato en la porción de azúcar de la molécula.
Como se usa en la presente descripción, el término “cerebrósido” se refiere a cualquier compuesto lipídico que contenga un azúcar, y generalmente del tipo que se encuentra normalmente en el cerebro y el tejido nervioso.
Los compuestos de Fórmula (I), (II) y (III) pueden estar en forma de sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de estos. Las sales de Fórmula (I), (II) y (III) incluyen las sales con adición de ácido, tales como las sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico) o con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido pantoténico, ácido laurilsulfónico, ácido metanosulfónico y ácido ftálico).
Los compuestos de Fórmula (I), (II) y (III) pueden estar en forma de solvatos de estos (por ejemplo, hidratos).
Los compuestos de Fórmula (I), (II) y (III) pueden producirse mediante cualquier método intencionado para sintetizar sulfátidos.
Los compuestos de Fórmulas (I), (II) y (III) también pueden aislarse de productos naturales (por ejemplo, organismos biológicos) y purificarse mediante cromatografía en columna o similares.
En una modalidad, el sulfátido tiene la fórmula química: (2S,3R,4E)-N-nervonic-1-[-D-(3-sulfato)-galactopiranosil]-2-amino-octadecen-3-ol. Esta fórmula química también se conoce como cis-tetracosanoil sulfátido.
En algunas modalidades, la cantidad específica de sulfátido administrada a un paciente variará dependiendo de la enfermedad o afección que se esté tratando, así como también de la edad, el peso y el sexo del paciente que se esté tratando. Generalmente, para lograr dicha concentración final en, por ejemplo, los intestinos o la sangre, la cantidad de molécula de sulfátido en una composición de dosificación única de las presentes modalidades será generalmente de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, preferentemente de aproximadamente 2,0 miligramos a aproximadamente 60 miligramos, con mayor preferencia de aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. Asimismo, la cantidad de un compuesto terapéutico secundario en una composición de dosificación oral única de las presentes modalidades estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, con mayor preferencia de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos. Obviamente, la dosificación exacta variará con la enfermedad o el trastorno que se esté tratando, siendo fácilmente determinables los intervalos preferidos. En algunas modalidades, el paciente es un ser humano.
En algunas modalidades, se administran al sujeto 0,1-10 mg/kg de peso corporal de sulfátido, por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal, 0,2 mg/kg de peso corporal, 0,3 mg/kg de peso corporal, 0,5 mg/kg de peso corporal, 1 mg/kg de peso corporal, 2 mg/kg de peso corporal, 3 mg/kg de peso corporal, 5 mg/kg de peso corporal, 9 mg/kg de peso corporal o los intervalos tales como
0,2-0,5 mg/kg de peso corporal, 0,2-1 mg/kg de peso corporal, 0,2-5 mg/kg de peso corporal, 0,2-10 mg/kg de peso corporal, 0,5-1 mg/kg de peso corporal, 0,5-5 mg/kg de peso corporal, 0,5-10 mg/kg de peso corporal, 1-5 mg/kg de peso corporal, 1-10 mg/kg de peso corporal, 2-5 mg/kg de peso corporal, 2-10 mg/kg de peso corporal, o 5-10 mg/kg de peso corporal. Preferentemente, esta dosificación se repite según sea necesario. Opcionalmente, la dosificación puede repetirse opcionalmente, la dosificación puede repetirse cinco veces al día, cuatro veces al día, tres veces al día, dos veces al día, una vez al día o con menos frecuencia, por ejemplo, una vez cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 días, que incluyen los intervalos entre dos de los valores enumerados, por ejemplo, cada 1-2 días, cada 1-3 días, cada 1-5 días, cada 1-10 días, cada 1-20 días, cada 2-3 días, cada 3-5 días, cada 3-10 días, cada 3-20 días, cada 5-10 días, o cada 5-20 días.
Agonistas del receptor del ácido retinoico (RAR)
Como se describe en la presente descripción, la administración del agonista del receptor del ácido retinoico (RAR), el ácido retinoico todo trans (ATRA), inhibe significativamente el daño hepático provocado por el consumo de alcohol. La ingestión de etanol reduce los ésteres de retinilo hepáticos y altera los niveles fisiológicos del ácido retinoico todo trans (ATRA), una parte biológicamente activa de la vitamina A que respalda muchas funciones biológicas y puede mejorar la generación, la estabilidad y la función de la diferenciación de las células T CD4+ vírgenes en Treg FoxP3+ incluso en presencia de IL-6. Varias modalidades descritas en la presente descripción se refieren al hallazgo de que ATRA inhibe la función efectora de las células NKT de tipo I, que incluye la supresión de la secreción de citocinas por estas células. Además, ATRA tiene un efecto inhibidor directo sobre la actividad de las células NKT de tipo I, lo que ejerce su efecto inhibidor en ausencia de las células presentadoras de antígenos. Además, ATRA no inhibe directamente la actividad de las células T CD4+ restringidas por MHC convencionales que reconocen antígenos proteicos, como la proteína básica mielica o MBPAc1-9. Sin desear estar ligado a una teoría particular, estos datos indican que ATRA protege contra el daño hepático provocado por el consumo excesivo de alcohol al inhibir las células NKT de tipo I.
Como se describe en la presente descripción, los agonistas de RAR inducen la inhibición en las células NKT de tipo I. Además, el daño hepático provocado por la inflamación mediada por células NKT de tipo I resultante del consumo excesivo de alcohol puede prevenirse, reducirse o mitigarse mediante la administración de un agonista de RAR. El hígado puede inflamarse por diversas razones. Por ejemplo, la inflamación del hígado puede provocarse por una infección bacteriana o viral, lesión o ataque del propio sistema inmunológico. Si bien la inflamación es normalmente una respuesta protectora y una etapa necesaria del proceso de curación, la inflamación prolongada o crónica puede provocar lesiones. Varias modalidades descritas en la presente descripción se refieren a la modulación mediada por agonistas de RAR de los mecanismos inmunitarios innatos que conducen a una lesión hepática posterior, relacionada o provocada por la inflamación. Algunas modalidades se refieren a los métodos y las composiciones para la inhibición de la actividad de las células NKT de tipo I mediada por agonistas de RAR que modulan las interacciones entre los componentes del sistema inmunológico innato para proporcionar tolerancia a antígenos derivados del intestino o derivados de metabolitos sin afectar o afectar mínimamente la respuesta inmunitaria innata a los patógenos no autoidentificados.
Como los agonistas de RAR pueden anergizar directamente las células NKT de tipo I, los agonistas de RAR pueden usarse para tratar cualquier indicación en la que las células de NKT de tipo I desempeñen un papel patogénico. Algunos ejemplos de enfermedades que pueden tratarse mediante las modalidades de la presente descripción incluyen hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis).
En algunos aspectos de la descripción, se tratan, se previenen o se mitigan diversas indicaciones de enfermedades o trastornos autoinmunitarios o relacionados con el sistema inmunológico mediante la inhibición de la actividad de las células NKT de tipo I mediada por agonistas de RAR. En particular, un aspecto de la presente descripción está relacionado con un método para tratar a un paciente que padece los síntomas de una enfermedad o trastorno autoinmunitario o relacionado con el sistema inmunológico, como, por ejemplo, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, SIDA, enfermedad de Alzheimer, enfermedad reumatoide artritis, diabetes mellitus insulinodependiente, hepatitis autoinmunitaria, asma, enfermedad celíaca, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, con una cantidad eficaz de un agonista de RAR. En algunos aspectos de la descripción, la inhibición de la actividad de las células NKT de tipo I mediada por agonistas de RAR trata, previene o mitiga los síntomas del asma. En algunos aspectos de la descripción, el paciente es un ser humano.
Algunos aspectos de la descripción se refieren a un método para inhibir o prevenir la inflamación mediada por células NKT de tipo I después de la reperfusión isquémica mediante la administración de un agonista de RAR. Las células NKT de tipo I desempeñan un papel patogénico en afecciones tales como la isquemia y la lesión por reperfusión. La lesión por reperfusión puede ocurrir en una variedad de tejidos cuando se restablece el suministro de sangre después de un período de isquemia. Los ejemplos incluyen el tejido del músculo esquelético después de una lesión por aplastamiento, el músculo cardíaco en relación con un infarto de miocardio o cirugía cardíaca o enfermedad cardíaca isquémica, el tejido neural en relación con un derrame cerebral o traumatismo cerebral y el tejido hepático y renal en relación con la cirugía o el traumatismo. La lesión por reperfusión isquémica también juega un papel importante en la calidad y la función del tejido del injerto en el trasplante de órganos. La lesión isquémica por reperfusión es una de las principales causas del aumento de la duración de la hospitalización y la disminución de la supervivencia del injerto a largo plazo. En algunas modalidades, la inhibición de la actividad de las células NKT de tipo I mediada por agonistas de RAR inhibe o previene la lesión isquémica por reperfusión hepática en relación con la cirugía o el traumatismo.
Los aspectos de la descripción descritos en la presente descripción se refieren a la inhibición de la actividad de las células NKT de tipo I por uno o más agonistas del receptor del ácido retinoico (RAR). Los receptores del ácido retinoico comprenden tres subtipos principales: RARa, RARp y RARy. Algunos aspectos de la descripción se refieren a la inhibición de la actividad de las células NKT de tipo I por uno o más agonistas de RAR pan-activos, precursores de tales agonistas de RAR pan-activos y las mezclas de estos. Como se usa en la presente descripción, el término “agonista de RAR pan-activo” se refiere a un agonista de RAR que afecta, por ejemplo, activa, RARa, RARp y RARy sustancialmente por igual o no selectivamente. Algunos aspectos de la descripción se relacionan con la inhibición de la actividad de las células NKT de tipo I por uno o más agonistas activos de RAR eficaces para afectar selectivamente, o incluso específicamente, por ejemplo, activar, al menos uno, y preferentemente ambos, de RARp y RARy en relación a RARa, los precursores de tales agonistas de RAR activos y las mezclas de estos. Como se usa en este contexto, el término “selectivamente” significa que los precursores agonistas de RAR del agonista de RAR y las mezclas de estos son más eficaces, preferentemente al menos aproximadamente 10 o aproximadamente 100 veces hasta aproximadamente 1000 veces o más eficaces, para afectar al menos uno, y preferentemente ambos, de RAR p y RARy en relación a RARa. Algunos aspectos de la descripción se refieren a la inhibición de la actividad de las células NKT de tipo I por uno o más agonistas de RAR selectivos de subtipo, los precursores de tales agonistas de RAR selectivos de subtipo y las mezclas de estos. Como se usa en la presente descripción, el término “agonista de RAR selectivo de subtipo” se refiere a un agonista de RAR que afecta selectivamente, por ejemplo, activa un subtipo de RAR. Los compuestos retinoides que tienen selectividad para RARa, RARp y RARy son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos núms. 6,534,544 y 6,025,388.
Varios aspectos de la descripción se refieren a un método para inhibir la actividad de las células NKT proinflamatorias de tipo I mediante la administración de uno o más agonistas del receptor del ácido retinoico (RAR). Los ejemplos de agonistas de RAR incluyen, pero no se limitan a, los agonistas de RAR enumerados en la Tabla 1.
Tabla 1: Agonistas de RAR
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continuación
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continuación
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Continuación
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E no o más agonistas de RAR que se seleccionan del grupo que consiste en ATRA, retinol, 9-cis-RA o 13-cis-RA, tretinoína, AM580, AC55649, CD1530 o tazaroteno. En algunas modalidades, la actividad de las células NKT proinflamatorias de tipo I se inhibe por uno o más retinoides poliolefínicos, tales como isoretinoína y acitretina. En algunas modalidades, la actividad de las células NKT proinflamatorias de tipo I se inhibe por uno o más agonistas de RAR que se seleccionan del grupo que consiste en etretinato, acitretina e isotretinoína.
Varios aspectos de la descripción se refieren a la inhibición de la actividad de las células NKT proinflamatorias de tipo I por tazaroteno, ácido tazaroténico o una mezcla de estos. El tazaroteno es un profármaco de éster etílico que se metaboliza al correspondiente ácido libre, el ácido tazaroténico. El tazaroteno tiene una estructura rígida bloqueada por anillos que ofrece una flexibilidad conformacional limitada en comparación con el ácido retinoico todo trans, el ligando natural de los receptores del ácido retinoico (RAR). Este cambio estructural le confiere al ácido tazaroténico especificidad por los RAR y selectividad por RARp y RARy.
Los ejemplos de agonistas de RAR incluyen además ésteres de ácidos cis- y trans-retinoicos, por ejemplo, ésteres de alquilo, tales como alcoholes primarios, secundarios o terciarios, que incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, hexilo, heptilo, etilhexilo, octilo, nonilo, laurilo, oleilo, estearilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, bencilo, alfa-metilbencilo, alfa-propilfenilo, amilo, isoamilo, anisilo, cetilo, mentilo, cinamilo, pinacol, furilo o miristilo.
También pueden usarse las sales farmacéuticamente aceptables de los agonistas de RAR para inhibir la actividad de las células NKT de tipo I. Los compuestos descritos en la presente descripción, que poseen un grupo funcional suficientemente ácido, suficientemente básico o ambos y, por consiguiente, pueden reaccionar con cualquiera de varias bases orgánicas o inorgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal.
Los ejemplos de ácidos que pueden usarse para formar sales de adición de ácido a partir de los agonistas de RAR con grupos básicos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares.
Los ejemplos de bases que pueden usarse para formar sales de adición de bases a partir de los agonistas de RAR con grupos ácidos incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-hidroxi-alquilaminas inferiores), tales como mono-, bis- o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil inferior-N-(hidroxi alquil inferior)-aminas, tales como N, N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares.
Como se usa en la presente descripción, el término “paciente” o “sujeto” se refiere al receptor de un tratamiento terapéutico e incluye todos los organismos dentro del reino animal. En modalidades preferidas, el animal pertenece a la familia de los mamíferos, tales como humanos, bovinos, ovinos, porcinos, felinos, búfalos, caninos, caprinos, equinos, burros, ciervos y primates. En algunas modalidades, el animal comprende un mamífero no humano. El animal más preferido es el ser humano. Por consiguiente, en algunas modalidades, el paciente o el sujeto es un ser humano.
Como se usa en la presente descripción, los términos “tratar” y “tratamiento” incluyen “prevenir” y “prevención”, respectivamente.
Como se usa en la presente descripción, el término "una cantidad eficaz" de un agente es la cantidad suficiente para tratar, inhibir o prevenir el daño hepático resultante de la actividad de las células NKT proinflamatorias de tipo I.
Algunos aspectos de la descripción se relacionan con el tratamiento previo de pacientes con un sulfátido y/o un agonista de RAR antes de la manifestación clínica de ALD. En varios aspectos de la descripción, los pacientes se tratan con una cantidad eficaz de sulfátido y/o un agonista de RAR antes del consumo excesivo de alcohol. En algunos otros aspectos de la descripción, los pacientes se tratan con una cantidad eficaz de sulfátido y/o un agonista de RAR desde aproximadamente 0,5 horas hasta aproximadamente 18 horas antes del consumo excesivo de alcohol. En algunos otros aspectos de la descripción, los pacientes se tratan con una cantidad eficaz de sulfátido y/o un agonista de RAR durante un período de consumo crónico de alcohol. En algunos aspectos de la descripción, el paciente es un ser humano.
En algunos aspectos de la descripción, la cantidad específica de agonista de RAR administrada a un paciente variará dependiendo de la enfermedad o la afección que se esté tratando, así como también de la edad, el peso y el sexo del paciente que se esté tratando. Generalmente, para lograr dicha concentración final en, por ejemplo, los intestinos o la sangre, la cantidad de agonista de RAR en una composición de dosificación única de la presente descripción será generalmente de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, preferentemente de aproximadamente 2,0 miligramos a aproximadamente 60 miligramos, con mayor preferencia de aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. Los ejemplos de dosis adecuadas incluyen: entre aproximadamente O, 1 y aproximadamente 10 mg/día; entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 mg/día; entre aproximadamente 0. 01 y 100 mg/día; entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg/día; entre aproximadamente 0,1 mg/día y aproximadamente 1,0 mg/día; entre aproximadamente 1,0 mg/día y aproximadamente 5,0 mg/día; entre aproximadamente 5,0 mg/día y aproximadamente 10,0 mg/día; entre aproximadamente 10,0 mg/día y aproximadamente 15 mg/día; entre aproximadamente 15,0 mg/día y aproximadamente 20,0 mg/día; entre aproximadamente 20,0 mg/día y aproximadamente 25,0 mg/día; entre aproximadamente 30,0 mg/día y aproximadamente 35,0 mg/día; entre aproximadamente 35,0 mg/día y aproximadamente 40,0 mg/día; entre aproximadamente 40,0 mg/día y aproximadamente 45,0 mg/día; entre aproximadamente 45,0 mg/día y aproximadamente 50,0 mg/día; entre aproximadamente 50,0 mg/día y aproximadamente 55,0 mg/día; entre aproximadamente 55,0 y aproximadamente 60,0 mg/día; entre aproximadamente 60,0 mg/día y aproximadamente 65.0 mg/día; entre aproximadamente 65,0 mg/día y aproximadamente 70,0 mg/día; entre aproximadamente 70,0 mg/día y aproximadamente 75,0 mg/día; entre aproximadamente 75,0 mg/día y aproximadamente 80,0 mg/día; entre aproximadamente 80,0 mg/día y aproximadamente 85,0 mg/día; entre aproximadamente 85,0 y aproximadamente 90.0 mg/día; entre aproximadamente 85,0 y aproximadamente 90,0 mg/día; entre aproximadamente 90,0 mg/día y aproximadamente 95,0 mg/día; y entre aproximadamente 95,0 mg/día y aproximadamente 100,0 mg/día. Obviamente, la dosificación exacta variará con la enfermedad o el trastorno que se esté tratando, siendo fácilmente determinables los intervalos preferidos. En algunas modalidades, el paciente es un ser humano.
Cuando se administra el tazaroteno por vía oral para efectuar una reducción en la actividad de las células NKT de tipo 1, la dosificación diaria del tazaroteno preferentemente está en un intervalo de aproximadamente 0,3 mg/día a aproximadamente 7 mg/día o aproximadamente 8 mg/día, con mayor preferencia en un intervalo de aproximadamente 0,6 mg/día a aproximadamente 6,5 mg/día o aproximadamente 7 mg/día. En algunos aspectos de la descripción, el tazaroteno administrado por vía oral se administra en dosificaciones diarias de tazaroteno que incluyen 0,4 mg/día, 0,75 mg/día, 1,5 mg/día, 2,8 mg/día, 3 mg/día, 4,5 mg/día, 6 mg/día y 6,3 mg/día.
De acuerdo con los aspectos de la descripción, el agonista de RAR puede administrarse para aliviar los síntomas de un paciente, o puede administrarse para contrarrestar un mecanismo del trastorno en sí. En determinadas modalidades, el agonista de RAR puede administrarse como medida profiláctica. En algunas modalidades, se administran múltiples dosis de agonista de RAR. Los expertos en la técnica apreciarán que estos propósitos de tratamiento a menudo están relacionados y que los tratamientos pueden adaptarse a pacientes particulares en base a varios factores. Estos factores pueden incluir la edad, el sexo o la salud del paciente y la progresión de una enfermedad o trastorno autoinmunitario o relacionado con el sistema inmunológico. La metodología de tratamiento para un paciente puede adaptarse en consecuencia para la dosificación, el momento de la administración, la vía de administración y la administración simultánea o secuencial de otras terapias. En algunas modalidades, el paciente es un ser humano.
En algunos aspectos de la descripción, pueden administrarse uno o más compuestos agonistas de RAR solos o en combinación con otro compuesto terapéutico. Por ejemplo, pueden administrarse uno o más compuestos agonistas de RAR en combinación con un sulfátido. Puede usarse cualquier compuesto terapéutico conocido actualmente usado en el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria o lesión por reperfusión. En algunos aspectos de la descripción, el agonista de RAR puede administrarse en combinación con el sulfuro de hidrógeno (H2S). En algunos aspectos de la descripción, el agonista de RAR puede administrarse en combinación con antioxidantes. En algunos aspectos de la descripción, el agonista de RAR puede administrarse en combinación con, por ejemplo, corticosteroides, agentes biológicos (por ejemplo, anti-TNF-alfa y anti-TL-6), inmunomoduladores (por ejemplo, RU-486), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS, como leflunomida), inhibidores de COX-2 (celecoxib), fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE, como naproxeno), antidiabéticos orales (OAD, como metformina o sitaglipteno), agonistas de GLP-1, insulina, agonistas/antagonistas de PPAR, mediadores de EGF (agentes anticancerígenos), otros agentes eficaces para tratar cánceres hepáticos, terapias basadas en células para cánceres hepáticos; interferones (IFN) para hepatitis C, esclerosis múltiple o lupus eritematoso; y antagonistas de LFA-1.
Los compuestos agonistas de RAR y los compuestos de sulfátido descritos en la presente descripción pueden usarse como un ingrediente activo incorporado en una composición farmacéutica. En algunos aspectos de la descripción, la composición farmacéutica puede comprender un solo ingrediente activo. En algunos aspectos de la descripción, la composición farmacéutica puede comprender dos, tres, cuatro, cinco o más ingredientes activos. Se contemplan todos los modos de administración, por ejemplo, por vía oral, rectal, parenteral, tópica o por inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o subcutánea o en una forma adecuada por inhalación. Las formulaciones pueden, cuando sea apropiado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación diferenciadas y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Los ingredientes activos se formularán normalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la práctica conocida y establecida. Por tanto, la composición farmacéutica puede formularse como un líquido, polvo, elixir, solución inyectable, suspensión, supositorio, etc.
En algunos aspectos de la descripción, la actividad de las células NKT proinflamatorias de tipo I se inhibe por uno o más agonistas de RAR que se seleccionan del grupo que consiste en ATRA, retinol, 9-cis-RA o 13-cis-RA, tretinoína, AM580, AC55649, CD1530 o tazaroteno. En algunos aspectos de la descripción, la actividad de las células NKT proinflamatorias de tipo I se inhibe por uno o más retinoides poliolefínicos, tales como isoretinoína y acitretina. En algunos aspectos de la descripción, la actividad de las células NKT proinflamatorias de tipo I se inhibe por uno o más agonistas de RAR que se seleccionan del grupo que consiste en etretinato, acitretina e isotretinoína.
Varias modalidades se refieren a la inhibición de la actividad de las células NKT proinflamatorias de tipo I por el tazaroteno, el ácido tazaroténico o una mezcla de estos. El tazaroteno es un profármaco de éster etílico que se metaboliza al correspondiente ácido libre, el ácido tazaroténico. El tazaroteno tiene una estructura rígida bloqueada por anillos que ofrece una flexibilidad conformacional limitada en comparación con el ácido retinoico todo trans, el ligando natural de los receptores del ácido retinoico (RAR). Este cambio estructural le confiere al ácido tazaroténico especificidad por los RAR y selectividad por RARp y RARy.
Los ejemplos de agonistas de RAR incluyen además ésteres de ácidos cis- y trans-retinoicos, por ejemplo, ésteres de alquilo, tales como alcoholes primarios, secundarios o terciarios, que incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, hexilo, heptilo, etilhexilo, octilo, nonilo, laurilo, oleilo, estearilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, bencilo, alfa-metilbencilo, alfa-propilfenilo, amilo, isoamilo, anisilo, cetilo, mentilo, cinamilo, pinacol, furilo o miristilo.
También pueden usarse las sales farmacéuticamente aceptables de los agonistas de RAR para inhibir la actividad de las células NKT de tipo I. Los compuestos descritos en la presente descripción, que poseen un grupo funcional suficientemente ácido, suficientemente básico o ambos y, por consiguiente, pueden reaccionar con cualquiera de varias bases orgánicas o inorgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal.
Los ejemplos de ácidos que pueden usarse para formar sales de adición de ácido a partir de los agonistas de RAR con grupos básicos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares.
Los ejemplos de bases que pueden usarse para formar sales de adición de bases a partir de los agonistas de RAR con grupos ácidos incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-hidroxi-alquilaminas inferiores), tales como mono-, bis- o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil inferior-N-(hidroxi alquil inferior)-aminas, tales como N, N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares.
En algunos aspectos de la descripción, la cantidad específica de agonista de RAR administrada a un paciente variará dependiendo de la enfermedad o la afección que se esté tratando, así como también de la edad, el peso y el sexo del paciente que se esté tratando. Generalmente, para lograr dicha concentración final en, por ejemplo, los intestinos o la sangre, la cantidad de agonista de RAR en una composición de dosificación única de las presentes modalidades será generalmente de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, preferentemente de aproximadamente 2,0 miligramos a aproximadamente 60 miligramos, con mayor preferencia de aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. Los ejemplos de dosis adecuadas incluyen: entre aproximadamente O, 1 y aproximadamente 10 mg/día; entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 mg/día; entre aproximadamente 0. 01 y 100 mg/día; entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg/día; entre aproximadamente 0,1 mg/día y aproximadamente 1,0 mg/día; entre aproximadamente 1,0 mg/día y aproximadamente 5,0 mg/día; entre aproximadamente 5,0 mg/día y aproximadamente 10,0 mg/día; entre aproximadamente 10,0 mg/día y aproximadamente 15 mg/día; entre aproximadamente 15,0 mg/día y aproximadamente 20,0 mg/día; entre aproximadamente 20,0 mg/día y aproximadamente 25,0 mg/día; entre aproximadamente 30,0 mg/día y aproximadamente 35,0 mg/día; entre aproximadamente 35,0 mg/día y aproximadamente 40,0 mg/día; entre aproximadamente 40,0 mg/día y aproximadamente 45,0 mg/día; entre aproximadamente 45,0 mg/día y aproximadamente 50,0 mg/día; entre aproximadamente 50,0 mg/día y aproximadamente 55,0 mg/día; entre aproximadamente 55,0 y aproximadamente 60,0 mg/día; entre aproximadamente 60,0 mg/día y aproximadamente 65.0 mg/día; entre aproximadamente 65,0 mg/día y aproximadamente 70,0 mg/día; entre aproximadamente 70,0 mg/día y aproximadamente 75,0 mg/día; entre aproximadamente 75,0 mg/día y aproximadamente 80,0 mg/día; entre aproximadamente 80,0 mg/día y aproximadamente 85,0 mg/día; entre aproximadamente 85,0 y aproximadamente 90.0 mg/día; entre aproximadamente 85,0 y aproximadamente 90,0 mg/día; entre aproximadamente 90,0 mg/día y aproximadamente 95,0 mg/día; y entre aproximadamente 95,0 mg/día y aproximadamente 100,0 mg/día. Obviamente, la dosificación exacta variará con la enfermedad o el trastorno que se esté tratando, siendo fácilmente determinables los intervalos preferidos. En algunos aspectos de la descripción, el paciente es un ser humano.
Cuando se administra el tazaroteno por vía oral para efectuar una reducción en la actividad de las células NKT de tipo 1, la dosificación diaria del tazaroteno preferentemente está en un intervalo de aproximadamente 0,3 mg/día a aproximadamente 7 mg/día o aproximadamente 8 mg/día, con mayor preferencia en un intervalo de aproximadamente 0,6 mg/día a aproximadamente 6,5 mg/día o aproximadamente 7 mg/día. En algunos aspectos de la descripción, el tazaroteno administrado por vía oral se administra en dosificaciones diarias de tazaroteno que incluyen 0,4 mg/día, 0,75 mg/día, 1,5 mg/día, 2,8 mg/día, 3 mg/día, 4,5 mg/día, 6 mg/día y 6,3 mg/día.
De acuerdo con los aspectos de la descripción, el agonista de RAR puede administrarse para aliviar los síntomas de un paciente, o puede administrarse para contrarrestar un mecanismo del trastorno en sí. En determinados aspectos de la descripción, el agonista de RAR puede administrarse como una medida profiláctica. En algunos aspectos de la descripción, se administran múltiples dosis de agonista de RAR. Los expertos en la técnica apreciarán que estos propósitos de tratamiento a menudo están relacionados y que los tratamientos pueden adaptarse a pacientes particulares en base a varios factores. Estos factores pueden incluir la edad, el sexo o la salud del paciente y la progresión de una enfermedad o trastorno autoinmunitario o relacionado con el sistema inmunológico. La metodología de tratamiento para un paciente puede adaptarse en consecuencia para la dosificación, el momento de la administración, la vía de administración y la administración simultánea o secuencial de otras terapias. En algunas modalidades, el paciente es un ser humano.
En algunos aspectos de la descripción, pueden administrarse uno o más compuestos agonistas de RAR solos o en combinación con otro compuesto terapéutico. Por ejemplo, pueden administrarse uno o más compuestos agonistas de RAR en combinación con un activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido), un sulfátido o un activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido) y un sulfátido.
Activadores de NKT-2
Pueden usarse varios activadores de NKT-2 de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción. En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 comprende un fosfolípido, por ejemplo un lisofosfolípido, por ejemplo la lisofosfatidilcolina (LPC), la miltefosina o un análogo de la miltefosina. Los efectos de algunos compuestos de LPC sobre las células NKT de tipo II han sido descritos por Maricic y otros, “Recognition of Lysophosphatidylcholine by Type II NKT Cells and Protection from an Inflammatory Liver Disease” J. Immunology, publicado en línea el 26 de septiembre de 2014, 1400699.
En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 comprende una LPC que tiene la Fórmula IV:
Fórmula IV
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en donde R se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1 a C40, un alquilo C1 a C40 sustituido, un alquenilo C1 a C40, un alquenilo C1 a C40 sustituido y un alquinilo C1 a C40. Los ejemplos de LPC incluyen LPC (C18:0), cuya estructura se muestra a continuación,
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LPC (C16:0), cuya estructura se muestra a continuación,
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LPC (C18:1(9Z)), cuya estructura se muestra a continuación,
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LPC (C18:1(1oleil)), cuya estructura se muestra a continuación,
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y Lign A (LPC (C24:0)), cuya estructura se muestra a continuación,
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Los fosfolípidos de los ejemplos adicionales, contemplados como activadores de NKT-2 adecuados, incluyen, pero no se limitan a, liso factor de activación de plaquetas (LPAF), tal como LPAF (C18:0), cuya estructura se representa a continuación,
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y lisoesfingomielina (LSM), cuya estructura se muestra a continuación,
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En algunas modalidades, el activador de NKT-2 comprende la miltefosina. La estructura de la miltefosina se muestra a continuación:
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En algunos aspectos de la descripción, el activador de NKT-2 comprende un análogo de la miltefosina. Como se usa en la presente descripción, “análogo de la miltefosina” se refiere ampliamente a los análogos estructurales de la miltefosina y los análogos funcionales de la miltefosina. Algunos análogos de la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción comprenden los compuestos de la Fórmula V:
Fórmula V
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en donde R se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1 a C30, un alquilo C1 a C30 sustituido, un alquenilo C1 a C30, un alquenilo C1 a C30 sustituido y un alquinilo C1 a C30.
Los ejemplos de los análogos de la miltefosina de la descripción incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en la Tabla 2.1 y 2.2, a continuación.
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Tabla 2.2: Análogos de la miltefosina
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En algunos aspectos de la descripción, el análogo de la miltefosina comprende, consiste en, o consiste esencialmente en cualquiera de los compuestos mostrados en la Tabla 2.1. En algunas modalidades, el análogo de la miltefosina comprende, consiste en, o consiste esencialmente en un compuesto que se selecciona de la Tabla 2.1. En algunos aspectos de la descripción, el análogo de la miltefosina comprende, consiste en, o consiste esencialmente en cualquiera de los compuestos mostrados en la Tabla 2.1 o la Tabla 2.2. En algunos aspectos de la descripción, el análogo de la miltefosina comprende, consiste en, o consiste esencialmente en un compuesto que se selecciona de la Tabla 2.1 o la Tabla 2.2. En algunos aspectos de la descripción, el análogo de la miltefosina comprende, consiste en, o consiste esencialmente en cualquiera de los compuestos mostrados en la Tabla 2.2. En algunos aspectos de la descripción, el análogo de la miltefosina comprende, consiste en, o consiste esencialmente en un compuesto que se selecciona de la Tabla 2.2. En algunos aspectos de la descripción, el análogo de la miltefosina comprende, consiste en, o consiste esencialmente en un compuesto de la Fórmula V.
Se contemplan todos los modos de administración de la miltefosina y los análogos de la miltefosina (estos últimos forman parte de la presente descripción), por ejemplo, por vía oral, rectal, parenteral, tópica o por inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o subcutánea o en una forma adecuada por inhalación. Las formulaciones pueden, cuando sea apropiado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación diferenciadas y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Los ingredientes activos se formularán normalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la práctica conocida y establecida. Por tanto, la composición farmacéutica puede formularse como un líquido, polvo, elixir, solución inyectable, suspensión, supositorio, etc.
La miltefosina puede ser adecuada para la administración oral o tópica. Como tal, en algunas modalidades, la miltefosina o un análogo de la miltefosina (el último forma parte de la presente descripción) se administra por vía oral, la última forma parte de la presente descripción. En algunas modalidades, la miltefosina o un análogo de la miltefosina (el último forma parte de la presente descripción) se administra por vía tópica, la última forma parte de la presente descripción. En algunas modalidades, la miltefosina o un análogo de la miltefosina (el último forma parte de la presente descripción) se administra mediante inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o subcutánea o en una forma adecuada por inhalación, la última forma parte de la presente descripción.
De acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción, la cantidad específica de miltefosina o un análogo de la miltefosina (el último forman parte de la presente descripción) administrada a un sujeto variará dependiendo de la enfermedad o afección que se esté tratando, así como también de la edad, el peso y el sexo del paciente tratado. En algunas modalidades, la miltefosina o un análogo de la miltefosina (el último forma parte de la presente descripción) se administra en una dosificación de aproximadamente 0,1-10 mg/kg de peso corporal. En algunas modalidades, la miltefosina o un análogo de la miltefosina (el último forma parte de la presente descripción) se administra en una dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal, 0,2 mg/kg de peso corporal, 0,3 mg/kg de peso corporal, 0,5 mg/kg de peso corporal, 1 mg/kg de peso corporal, 2 mg/kg de peso corporal, 3 mg/kg de peso corporal, 4 mg/kg de peso corporal, 5 mg/kg de peso corporal, 6 mg/kg de peso corporal, 7 mg/kg peso corporal, 8 mg/kg de peso corporal, 9 mg/kg de peso corporal, que incluyen los intervalos entre dos de los valores enumerados, por ejemplo, aproximadamente 0,2-0,5 mg/kg de peso corporal, 0,2-1 mg/kg de peso corporal, 0,2-5 mg/kg de peso corporal, 0,2-10 mg/kg de peso corporal, 0,5-1 mg/kg de peso corporal, 0,5-3 mg/kg de peso corporal, 0,5-5 mg/kg de peso corporal, 0,5-10 mg/kg de peso corporal peso, 1-3 mg/kg de peso corporal, 1-5 mg/kg de peso corporal, 1-10 mg/kg de peso corporal, 2-3 mg/kg de peso corporal, 2-5 mg/kg de peso corporal, 2-10 mg/kg de peso corporal, o 5-10 mg/kg de peso corporal. Preferentemente, esta dosificación se repite según sea necesario. Opcionalmente, la dosificación puede repetirse cinco veces al día, cuatro veces al día, tres veces al día, dos veces al día, una vez al día o con menos frecuencia, por ejemplo, una vez cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 días, que incluyen los intervalos entre dos de los valores enumerados, por ejemplo, cada 1-2 días, cada 1-3 días, cada 1-5 días, cada 1-10 días, cada 1-20 días, cada 2-3 días, cada 3-5 días, cada 3-10 días, cada 3-20 días, cada 5-10 días o cada 5-20 días. En algunas modalidades, se administran al menos 2 dosificaciones, por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 dosis, que incluyen los intervalos entre dos de los valores enumerados, por ejemplo, 2-10, 2-20, 2-50, 2-100, 5-10, 5-50, 5-100, 10-20, 10-50, 10-100, 20-50 o 20-100 dosis. En algunas modalidades, el paciente es un ser humano.
En algunas modalidades, el sujeto al que se administra la miltefosina o el análogo de la miltefosina (el último forma parte de la presente descripción) tiene una afección inflamatoria, por ejemplo, enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis autoinmunitaria, hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis).
Composiciones farmacéuticas
Los activadores de NKT-2, tales como la miltefosina o los análogos de la miltefosina o los fosfolípidos, los compuestos agonistas de RAR y los compuestos de sulfátido descritos en la presente descripción (los últimos cuatro ejemplos forman parte de la presente descripción) pueden usarse como ingredientes activos incorporados en una composición farmacéutica. En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede comprender un solo ingrediente activo. En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede comprender dos, tres, cuatro, cinco o más ingredientes activos. Cualquiera de las siguientes composiciones de activadores de NKT-2 pueden usarse para tratar, mejorar o prevenir una afección inflamatoria, por ejemplo, enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis viral (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis).
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una cantidad de activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido, los dos últimos ejemplos forman parte de la presente descripción) suficiente para activar las células NKT de tipo II. Opcionalmente, la composición farmacéutica comprende además una cantidad de agonista de RAR, tal como un retinoide, por ejemplo tazaroteno, suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I.
En algunos aspectos de la descripción, la composición farmacéutica comprende una cantidad de activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido) y una cantidad de sulfátido que juntas son suficientes para activar las células NK de tipo II.
En algunos aspectos de la descripción, la composición farmacéutica comprende una cantidad de activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido) y una cantidad de sulfátido que juntas son suficientes para activar las células NK de tipo II, y además comprende una cantidad de agonista de RAR, como un retinoide (por ejemplo, tazaroteno) suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una cantidad de activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido, los dos últimos ejemplos forman parte de la presente descripción) suficiente para activar las células NKT de tipo II, y una cantidad de sulfátido suficiente para activar las células NKT de tipo II.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una cantidad de activador de NKT-2 (por ejemplo, la miltefosina o un análogo de la miltefosina o un fosfolípido, los dos últimos ejemplos forman parte de la presente descripción) suficiente para activar las células NKT de tipo II, una cantidad de sulfátido suficiente para activar las células NKT de tipo II, y una cantidad de agonista de RAR, tal como un retinoide (por ejemplo, tazaroteno) suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una cantidad de miltefosina o un análogo de la miltefosina (este último forma parte de la presente descripción) suficiente para activar las células NKT de tipo II y una cantidad de tazaroteno suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I.
Se contemplan todos los modos de administración, por ejemplo, por vía oral, rectal, parenteral, tópica o por inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o subcutánea o en una forma adecuada por inhalación. Las formulaciones pueden, cuando sea apropiado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación diferenciadas y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Los ingredientes activos se formularán normalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la práctica conocida y establecida. Por tanto, la composición farmacéutica puede formularse como un líquido, polvo, elixir, solución inyectable, suspensión, supositorio, etc. Los enfoques para formulaciones farmacéuticas se describen en detalle en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va edición, A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company (1995).
Los ingredientes activos de acuerdo con algunas modalidades pueden formularse para la administración oral en forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, que comprenden el activo en forma de un polvo, una mezcla con excipientes, un líquido o una solución, una suspensión, una solución sólida. Los ingredientes activos de acuerdo con algunas modalidades pueden formularse para la administración intraoral (sublingual o bucal) como una forma de dosificación sólida de rápida disolución o comprimidos efervescentes, películas delgadas, obleas bucales, o como una forma líquida o semisólida, tal como un gel, solución, emulsión, suspensión. Los ingredientes activos de acuerdo con algunas modalidades pueden formularse para la administración inyectable como una solución, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa. Las soluciones y las suspensiones a base de aceite comprenden mezclas de aceites naturales o sintéticos, tales como aceite de soja, aceite de semilla de algodón, aceite mineral, aceite de sésamo, aceite de ricino, aceites vegetales hidrogenados, cera de abejas. Los ingredientes activos de acuerdo con algunas modalidades pueden formularse para la administración transdérmica como una crema, un gel, una emulsión, una solución de base acuosa, una solución de base oleosa, una suspensión, una película, un parche, una espuma. Los ingredientes activos de acuerdo con algunas modalidades pueden formularse para la administración intranasal como un polvo, suspensión, solución, emulsión. Los ingredientes activos de acuerdo con algunas modalidades pueden formularse para la administración pulmonar como un polvo micronizado. La administración oral se asocia con el metabolismo de primer paso, así como también con la inducción de enzimas metabolizantes. Por tanto, la potencia de dosificación y el régimen de dosificación de los ácidos retinoicos administrados por vía oral pueden adaptarse para un efecto óptimo. Las vías de administración alternativas, por ejemplo, sublingual, bucal, por inyección, pulmonar y transdérmica, pueden preferirse a la administración oral. Las vías de administración alternativas, como las descritas, evitan el metabolismo de primer paso y la absorción GI, demuestran una menor inducción enzimática y proporcionan una farmacocinética constante de dosis repetidas.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con las presentes modalidades pueden ser de liberación inmediata o liberación modificada (por ejemplo, liberación sostenida, liberación pulsátil, liberación controlada, liberación retardada, liberación lenta). Debido a que es inmediatamente activo, las cantidades farmacológicas de los isómeros retinoides administrados por vía oral pueden tener efectos secundarios. Estos efectos secundarios han sido una limitación seria para el uso de retinoides orales en la terapia. Aunque los retinoides aplicados tópicamente tienen poca probabilidad teratogénica, existen otras toxicidades asociadas con esta vía de administración que limitan su uso, que incluye la irritación de la piel. Una de las principales razones de la toxicidad tanto oral como tópica es que los retinoides están total e inmediatamente disponibles tras la administración. Un proceso mediante el cual un retinoide puede estar disponible in vivo de manera más lenta y más continua evitaría picos y valles en la disponibilidad del retinoide, lo que proporciona de este modo un nivel in vivo eficaz del compuesto durante un período de tiempo más prolongado y también evita o reduce sustancialmente las toxicidades que a menudo resultan de la disponibilidad repentina de las cantidades excesivas de la sustancia. Una formulación inyectable a base de aceite de retinol, éster de retinol y, en particular, un éster graso de retinol, ácido retinoico o un éster de ácido retinoico podría administrarse por vía intramuscular semanalmente y proporcionar una liberación lenta sistémica, de acuerdo con tales principios.
Algunas modalidades se refieren a la formulación de una forma de dosificación oral de uno o más ingredientes activos de las presentes modalidades como se describe en la presente descripción. Se disuelven 10 g de ácido retinoico en una mezcla de cera de abejas, hidroxianisol butilado, edetato disódico, copos de aceite de soja hidrogenado, aceites vegetales hidrogenados y alcohol de aceite de soja a temperatura ligeramente elevada y con mezcla de alto cizallamiento. La mezcla se sella en cápsulas de gelatina blanda a potencias de dosificación de 2 mg, 5 mg y 10 mg para la administración oral.
Algunas modalidades se refieren a la formulación de un comprimido bucal bioadhesivo que contiene uno o más ingredientes activos de las presentes modalidades. Se prepara una mezcla de excipientes que contiene 24 % de ingrediente activo, 21 % de HPMC, 18 % de almidón de maíz, 24 % de lactosa, 1 % de sílice, 2,5 % de policarbófilo (Noveon), 7,5 % de carbómero 974P, 1,2 % de talco y 0,7 % de estearato de magnesio. La mezcla se comprimió en comprimidos de aproximadamente 1 cm de diámetro.
Algunas modalidades se refieren a la formulación de una película sublingual que contiene uno o más ingredientes activos de las presentes modalidades. Los siguientes se mezclan en 50 g de agua: 3 g de Methocel E5, 5 g de Methocel E50, 1 g de Klucel, 1 g de maltodextrina, 1 g de ácido cítrico, 3 g de sucralosa, 5 g de sabor a naranja, 0,2 g de parabeno, 0,1 de edetato de sodio y 5 g de sorbitol. Se añade 1 g de ácido retinoico y la mezcla se desgasifica con agitación. La composición se extiende finamente sobre un soporte de película de poliéster y se deja secar al aire en ausencia de luz directa para evitar la degradación. A continuación, la película se corta a medida para generar dosis de 2 a 10 mg.
Algunos aspectos de la descripción se refieren a un kit, que puede incluir una o más sulfátidos, agonistas de RAR o cualquier combinación de estos, preferentemente como una composición farmacéutica. En algunos aspectos de la descripción, el cis-tetracosanoilo se proporciona en un portador farmacéuticamente aceptable. En algunos aspectos de la descripción, ATRA se proporciona en un portador farmacéuticamente aceptable. En algunos aspectos de la descripción, el tazaroteno se proporciona en un portador farmacéuticamente aceptable. En varios aspectos de la descripción, el sulfuro de hidrógeno (H2S) puede proporcionarse opcionalmente. En varios aspectos de la descripción, pueden proporcionarse opcionalmente uno o más antioxidantes. En varios aspectos de la descripción, los kits pueden comprender además un embalaje y/o instrucciones de uso adecuados. Los kits también pueden comprender un medio para la administración de uno o más sulfátidos, agonistas de RAR o cualquier combinación de estos, como un inhalador, un dispensador en aerosol (por ejemplo, un aerosol nasal), una jeringa para inyección, una aguja, una bolsa intravenosa o un paquete a presión para cápsulas, comprimidos, supositorios. Los uno o más sulfátidos, agonistas de RAR o cualquier combinación de estos pueden estar en forma seca o liofilizada o en una solución, particularmente una solución estéril. Cuando está en forma seca, el kit puede comprender un diluyente farmacéuticamente aceptable para preparar una formulación líquida. El kit puede contener un dispositivo para la administración o para dispensar las composiciones, que incluyen, pero no se limitan a, jeringa, pipeta, parche transdérmico o inhalante. Algunos aspectos de la descripción se relacionan con kits que contienen dosificaciones suficientes de los compuestos o la composición para proporcionar un tratamiento eficaz para un individuo durante un período prolongado, como una semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas u 8 semanas o más.
Células T reguladoras CD8
Se contempla que una combinación de la administración de células Treg CD8 y la administración de un activador de NKT-2 de acuerdo con algunos aspectos de la descripción en la presente descripción puede ser útil para tratar o prevenir una afección inflamatoria, por ejemplo, una enfermedad autoinmunitaria. En algunos aspectos de la descripción, las células Treg CD8 se administran a un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una afección inflamatoria. También puede administrarse al sujeto un inhibidor de NKT-2. Opcionalmente, el inhibidor de NKT-2 comprende miltefosina. Opcionalmente, la afección inflamatoria comprende al menos uno de entre: enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otras), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, trasplante de órganos sólidos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis), o una combinación de dos o más de estos elementos enumerados.
El sistema inmunológico mantiene un estado de equilibrio mientras responde tanto a los antígenos extraños como a los autoantígenos. Los mecanismos de control para mantener la homeostasis después de una respuesta inmunitaria a un antígeno extraño o para prevenir o abortar respuestas dañinas a autoantígenos incluyen la inhibición de células T mediada por CTLA-4, la muerte celular inducida por activación (AICD), la regulación mediada por IL-2, y las células T reguladoras (Treg) (Abbas, A.K., Lohr, J., Knoechel, B. & Nagabhushanam, V. T cell tolerance and autoimmunity. Autoimmun Rev 3, 471-5 (2004)). La inducción de células Treg CD8 también se describe en la publicación PCT. núm. WO 2007/136518 y la publicación de los Estados Unidos núm. 2007/0286849.
Los experimentos que usan anticuerpos reductores o animales con un gen inactivo específico han indicado un importante papel regulador de los linfocitos CD8+ en las enfermedades autoinmunitarias (Koh, D.R. y otros. Less mortality but more relapses in experimental allergic encephalomyelitis in CD8-/-mice. Science 256, 1210-3 (1992)), la tolerancia al trasplante (Seydel, K. y otros. Anti-CD8 abrogates effect of anti-CD4-mediated islet allograft survival in rat model. Diabetes 40, 1430-4 (1991)), la tolerancia neonatal (Field, A.C., Caccavelli, L., Bloch, M.F. & Bellon, B. Regulatory CD8+ T cells control neonatal tolerance to a Th2-mediated autoimmunity. J Immunol 170, 2508-15 (2003)) y la homeostasis de las respuestas inmunitarias humorales y celulares normales (Nanda, N K. y Sercarz, E. A truncated T cell receptor repertoire reveals underlying immunogenicity of an antigenic determinant. J Exp Med 184, 1037-43 (1996)).
En la esclerosis múltiple, por ejemplo, el sistema inmunológico reconoce patológicamente algunos autoantígenos de las membranas de mielina como extraños e inicia una respuesta inmunitaria contra ellos. Esto da como resultado la desmielinización, la eliminación destructiva de la mielina, que es una proteína grasa protectora y aislante que recubre las células nerviosas (neuronas). La desmielinización en la esclerosis múltiple está mediada por una respuesta inmunitaria guiada por células T que se inicia a partir de eventos de presentación de antígenos en el SNC o se induce después de la activación periférica por una respuesta de mimetismo molecular sistémico.
Sin estar limitado por ninguna teoría, las células Treg CD8aa+, TCRap+ pueden ser útiles para tratar y/o prevenir las indicaciones de enfermedades y trastornos autoinmunitarios e inmunitarios. Un inhibidor de NKT-2 tal como miltefosina puede inducir las células Treg CD8 en el hígado del sujeto (ver, por ejemplo, Figuras 8A-B). Como tal, en algunas modalidades, las células Treg CD8 se administran a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una afección inflamatoria como se describe en la presente descripción. Opcionalmente, se administra adicionalmente al sujeto un inhibidor de NKT-2. En algunas modalidades, el inhibidor de NKT-2 comprende la miltefosina. Opcionalmente, las células Treg CD8 administradas son del sujeto (es decir, células Treg CD8 “autólogas”). Opcionalmente, las células Treg CD8 administradas son de otro individuo (es decir, células Treg CD8 “alogénicas”). Opcionalmente, las células Treg CD8 administradas se expanden antes de administrarse al sujeto, por ejemplo, las células se pueden expandir in vitro. Se contempla que las respuestas inmunitarias autorreactivas patológicas en la raíz de las afecciones inflamatorias, tales como las enfermedades o los trastornos autoinmunitarios, pueden tratarse y reducirse o eliminarse.
Generalmente, para lograr una concentración final eficaz en, por ejemplo, los intestinos o la sangre, la cantidad de la población de células Treg expandida en una composición de dosificación única de acuerdo con las modalidades en la presente descripción será generalmente de aproximadamente 10 000 a aproximadamente 1 trillón de células, preferentemente de aproximadamente 100000 a aproximadamente 100 millones de células, con mayor preferencia de aproximadamente 1 millón a aproximadamente 50 millones de células, incluso con mayor preferencia de aproximadamente 10 millones a aproximadamente 30 millones de células, incluso con mayor preferencia de aproximadamente 15 millones a aproximadamente 25 millones de células, e incluso con mayor preferencia aproximadamente 20 millones de células. Asimismo, la cantidad de un compuesto terapéutico secundario en una composición de dosificación oral única de las presentes modalidades estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, con mayor preferencia de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos. Obviamente, la dosificación exacta variará con la enfermedad o el trastorno que se esté tratando, siendo fácilmente determinables los intervalos preferidos.
En algunas modalidades, la población de células Treg expandida puede combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, solución salina amortiguada con fosfato. En una modalidad, se administran al paciente de aproximadamente 1000 a aproximadamente 3 000 000 de células/kg de peso corporal de células Treg. Preferentemente, se administran de aproximadamente 100 000 a aproximadamente 1 millón de células/kg de peso corporal de células Treg. Esta dosificación puede repetirse según sea necesario cada hora, diaria, semanal, mensual o esporádica. Las dosificaciones y los programas de dosis ilustrativos se describen a continuación.
En algunos aspectos de la descripción, las células Treg administradas comprenden células CD8aa+, TCRap+, CD200+. En algunos aspectos de la descripción, las células Treg administradas comprenden CD8aa+, TCRap+, IL-2Rp+ (CD122+). En algunos aspectos de la descripción, las células Treg administradas comprenden CD8aa+, TCRap+, CD200+, CD122+. Sin estar limitados por ninguna teoría, se contempla que cada uno de las células Treg CD8aa+, TCRap+, CD200+, las células Treg CD8aa+, TCRap+, CD122+ y las células Treg CD8aa+, TCRap+, CD200+, CD122+ también controlan la población de células T CD4 Vp8.2+ activadas in vivo y pueden usarse de formas similares a las de las células Treg CD8aa+, TCRap+ descritas en la presente descripción.
En algunos aspectos de la descripción, las células T reguladoras se administran al mismo sujeto del que se obtuvieron. En otros aspectos de la descripción, las células T reguladoras pueden administrarse a un sujeto distinto del sujeto del que se obtuvieron. En otros aspectos más de la descripción, las células T reguladoras pueden obtenerse de un mamífero que no es un sujeto. En algunos aspectos de la descripción, las células T reguladoras administradas comprenden una mezcla de células obtenidas de al menos dos de los sujetos a quienes se administran las células T reguladoras, un sujeto distinto del sujeto al que se administran las células T reguladoras y un mamífero no sujeto.
En algunos aspectos de la descripción, se usan placas recubiertas con anti-CD3 con factores de crecimiento, tales como IL-2, IL-7 e IL-15 para expandir la población de células T. En algunos aspectos de la descripción, las células Treg pueden expandirse in vitro con el uso de proteínas o péptidos TCR recombinantes, por ejemplo p42-50 derivado de la cadena TCR Vp8.2. Opcionalmente, puede determinarse el gen de la cadena Vp o Va de TCR usado por las células T patógenas específicas de la enfermedad. Luego, las proteínas correspondientes a esos genes de la cadena Vp o Va de TCR pueden introducirse en el cuerpo para activar la población de células Treg apropiada.
Varios modos y métodos diferentes de administración de la población de células Treg terapéuticas son adecuados de acuerdo con las modalidades descritas en la presente descripción. En algunos aspectos de la descripción, las vías de administración incluyen, por ejemplo, la administración intravenosa, intraperitoneal, por inhalación, intramuscular, subcutánea, nasal y oral o cualquier otra vía de administración disponible en la técnica. Dependiendo de la vía de administración particular, la forma de dosificación puede ser, por ejemplo, una preparación sólida, semisólida, líquida, en forma de vapor o en aerosol. La forma de dosificación puede incluir, por ejemplo, aquellos aditivos, lubricantes, estabilizadores, amortiguadores, recubrimientos y excipientes disponibles en la técnica de las formulaciones farmacéuticas.
Se contemplan varias formulaciones farmacéuticas diferentes de acuerdo con las modalidades descritas en la presente descripción. En algunos aspectos de la descripción, una formulación farmacéutica comprende las células Treg CD8 y un activador de NKT-2 como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, una formulación farmacéutica comprende las células Treg CD8 y la miltefosina. En algunas modalidades, una formulación farmacéutica comprende al menos uno de los siguientes tipos de células Treg CD8: células T CD8aa+ TCRap+, células T CD8aa+ TCRap+ CD200+, células T CD8aa+ TCRap+ CD122+ y CD8aa+, células T TCRap+, CD200+ CD122+, y comprende además un activador de NKT-2 como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, una formulación farmacéutica comprende al menos uno de los siguientes tipos de células Treg CD8: células T CD8aa+ TCRap+, células T CD8aa+ TCRap+ CD200+, células T CD8aa+ TCRap+ CD122+ y células T CD8aa+, TCRap+, CD200+ CD122+, y además comprende la miltefosina. En algunos aspectos de la descripción, una primera formulación farmacéutica comprende las células Treg CD8 y una segunda formulación farmacéutica comprende un activador de NKT-2 como se describe en la presente descripción.
En algunos aspectos de la descripción, una primera formulación farmacéutica comprende las células Treg CD8 y una segunda formulación farmacéutica comprende la miltefosina. En algunos aspectos de la descripción, una primera formulación farmacéutica comprende al menos uno de los siguientes tipos de células Treg CD8: células T CD8aa+ TCRap+, células T CD8aa+ TCRap+ CD200+, células T CD8aa+ TCRap+ CD122+, y células T CD8aa+, TCRap+, CD200+ CD122+ y una segunda formulación farmacéutica comprende un activador de NKT-2. En algunos aspectos de la descripción, una primera formulación farmacéutica comprende al menos uno de los siguientes tipos de células Treg CD8: células T CD8aa+ TCRap+, células T CD8aa+ TCRap+ CD200+, células T CD8aa+ TCRap+ CD122+, y células T CD8aa+, TCRap+, CD200+ CD122+ y una segunda formulación farmacéutica comprende la miltefosina. En algunos aspectos de la descripción, la primera y la segunda formulaciones farmacéuticas se administran al mismo tiempo. En algunos aspectos de la descripción, la primera y la segunda formulaciones farmacéuticas se administran en momentos diferentes. En algunos aspectos de la descripción, la primera formulación farmacéutica se administra antes que la segunda formulación farmacéutica. En algunos aspectos de la descripción, la segunda formulación farmacéutica se administra antes que la primera formulación farmacéutica. Opcionalmente, cualquiera de las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente descripción puede prepararse mediante métodos convencionales con el uso de los siguientes vehículos farmacéuticamente aceptables o similares: excipientes, tales como disolventes (por ejemplo, agua, solución salina fisiológica), agentes de carga y agentes de relleno (por ejemplo, lactosa, almidón, celulosa cristalina, manitol, maltosa, hidrogenofosfato de calcio, anhídrido de ácido silícico blando y carbonato de calcio); auxiliares, tales como agentes solubilizantes (por ejemplo, etanol y polisolvatos), agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidina, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa y goma arábiga), agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón y carboximetilcelulosa de calcio), agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco y aceite hidrogenado), agentes estabilizantes (por ejemplo, lactosa, manitol, maltosa, polisolvatos, macrogol y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno), agentes isotónicos, agentes humectantes, agentes lubricantes, agentes dispersantes, agentes amortiguadores y agentes solubilizantes; y aditivos, tales como antioxidantes, conservantes, saborizantes y aromatizantes, agentes analgésicos, agentes estabilizantes, agentes colorantes y agentes edulcorantes.
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar de ningún modo las modalidades descritas en la presente descripción.
Ejemplo 1
En un ensayo de CD1d unido a placa, la miltefosina es capaz de estimular el hibridoma de células NKT de tipo II, Hy19.3. Las placas de 96 pocillos recubiertas con proteína CD1d se incubaron con los lípidos indicados durante 6 horas, se lavaron y se añadieron células NKT de tipo II Hy 19.3 (50 000 células/pocillo) y se midió la IL-2 en el sobrenadante 16 horas después. LSF, lisosulfátido; LPC, lisofosfatidilcolina.
Estos datos muestran que la miltefosina, un análogo de la lisofosfatidilcolina (LPC), puede unirse a moléculas CD1d y estimular una célula n Kt de tipo II.
Ejemplo 2
Se trataron ratones B6 sin tratamiento previo todos los días durante 7 días con DMSO (control) o miltefosina 1 mg (disuelto en DMSO y diluido en PBS), con el uso de sonda oral. Los esplenocitos se cultivaron in vitro durante 90 horas en presencia o ausencia de alfa-GalCer. La estimulación (como índice de estimulación) y la expansión de células NKT de tipo I (como tinción FACS con células con tetrámero alfa-GalCer/CD1d+) a 10 ng/ml de concentración de alfa-GalCer se muestran tanto en la Figura 2A como en la Figura 2B.
Los datos de la Figura 2A y la Figura 2B muestran que en los animales tratados con miltefosina hay una inhibición significativa de la proliferación y la expansión de las células NKT de tipo I en presencia de su ligando cognitivo alfa-GalCer.
Estos datos concuerdan con la observación de que otros lípidos, como el sulfátido (un glicolípido) o la lisofosfatidilcolina (LPC, un fosfolípido) activan las células NKT de tipo II, lo que lleva a la inactivación o la inhibición de las células NKT de tipo I.
Ejemplo 3
A grupos de ratones BL/6 se les administró DMSO/PBS o miltefosina 12 horas antes de la administración de ConA y se determinó la lesión hepática mediante tinción con H&E de secciones de hígado y enzimas hepáticas, como ALT en suero examinado 24 horas después (Figura 3A y Figura 3B). Los datos mostrados son representativos de 2 experimentos independientes.
Como se muestra en la Figura 3B, se observó tinción indicativa de necrosis (tinción roja H&E) 1 en secciones de hígado tratadas con ConA, pero se observó tinción indicativa de necrosis disminuida (tinción roja H&E reducida) 2 en secciones de hígado tratadas con ConA y miltefosina.
Por consiguiente, se observó inhibición de la hepatitis inducida por ConA después del tratamiento con miltefosina. Estos datos muestran que, de forma similar al sulfátido o la LPC, el tratamiento de ratones con miltefosina da como resultado una inhibición significativa de la lesión hepática después de la inyección de Con A.
Ejemplo 4
Se alimentaron a grupos de ratones C57BL/6 con una dieta de alcohol líquido (EtOh) o una dieta de control isocalórica (control) durante 10 días que contenía miltefosina (~500 microgramos por día) o DMSO/PBS. El día 11, 9 horas después del atracón (crónico más atracón), se examinó la acumulación y la activación de las células NKT de tipo I (células con tetrámero alfa-GalCer/CD1d+) o los neutrófilos (Ly-6G+ CD11b+) en el hígado. Como se muestra en la Figura 4A y la Figura 4B, en comparación con el grupo de dieta de control, las células NKT de tipo I se acumulan en el hígado en los ratones alimentados con una dieta líquida crónica más EtOh en exceso. También como se muestra en la Figura 4C y la Figura 4D, las células NKT de tipo I se activan (según lo examinado por la expresión de la expresión de la superficie celular CD69 en células con tetrámero alfa-GalCer/CD1d+) acompañadas de la acumulación de neutrófilos (células Ly-6G+CD11b+) en el hígado. La acumulación de neutrófilos y células NKT de tipo I activadas conduce a una cascada inflamatoria que da como resultado una lesión de los hepatocitos durante las ALD. En particular, en los ratones tratados con miltefosina, estas dos células no se acumulan, lo que da como resultado una protección contra la lesión hepática.
Estos datos muestran la inhibición de la acumulación de células NKT de tipo I activadas, así como también de neutrófilos, durante las enfermedades hepáticas alcohólicas (ALD) en ratones tratados con miltefosina. Como tal, se contempla que la miltefosina pueda usarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del hígado, que incluyen ALD, NASH, PBC, PSC, hepatitis viral, etc.
Ejemplo 5
Se ha observado que el tratamiento con sulfátido da como resultado una inhibición significativa de EAE crónica y recidivante en ratones SJL/J. Sin embargo, como se muestra en la Figura 6 , el tratamiento oral con sulfátido, aunque inhibe la enfermedad inicialmente cuando se administra por vía oral, no es muy eficaz. Sin estar limitado por ninguna teoría, se contempla que el sulfátido no sea muy estable en el intestino, lo cual es consistente con la baja eficiencia observada. Con referencia a la Figura 6, grupos de ratones B6 se trataron por vía oral con sulfátido (200 microgramos en 200 microlitros en PBS) durante 7 días, que comienza un día antes de la inducción de la enfermedad. La parálisis clínica se controló diariamente y se puntuó de 1 a 5. Aunque inicialmente hay protección durante 4-5 días, los ratones de ambos grupos contraen una gravedad similar de la enfermedad. Sin estar limitado por ninguna teoría, la similitud observada de ambos grupos concuerda con la inestabilidad del sulfátido en el intestino.
Como se muestra en la Figura 5 , se examinó si el tratamiento oral con miltefosina, que se supone que es relativamente estable, puede inhibir la EAE crónica y recidivante, un prototipo de la esclerosis múltiple. A grupos de ratones SJL se les administró por vía oral miltefosina (1 mg en 200 microlitros de DMSO al 10 %/PBS) o control (DMSO/PBS), dos veces por semana, como indican las flechas. La gravedad clínica de la enfermedad se controló diariamente como la parálisis en ambos grupos de ratones de la escala 1 a 5 y se muestra.
Los datos de la Figura 5 resumen los resultados para el tratamiento de la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) crónica y recidivante, un prototipo de esclerosis múltiple con miltefosina. Estos experimentos muestran que las enfermedades autoinmunitarias mediadas por células T, que incluyen MS, T1DD, RA, Lupus e IBD, etc., pueden tratarse con miltefosina.
Ejemplo 6
Se estimularon in vitro PBMC (1 x 106/pocillo) con 100 ng/ml de aGalCer, 100 ng/ml de aGalCer 5 pg/ml de miltefosina o sin estimulación. Después de 12 días, las células se recolectaron y se evaluó el porcentaje de células NKT de tipo I mediante citometría de flujo. Las células teñidas se recogieron con el uso de BD fAc S Canto. Los datos se analizaron con el uso del programa informático FlowJo. Las células NKT de tipo I humanas se identificaron como células TCR+ CD3 /Va24Ja18 (células NKT de tipo I restringidas a CD1d) y se muestran como % de células NKT en el área cerrada en la Figura 7. Los porcentajes de células NKT de tipo I de PBMC frescas (sin cultivo) y PBMC después de la expansión in vitro se muestran dentro de cada gráfico. Los datos que se muestran en la Figura 7 son representativos de más de 5 experimentos independientes.
Por consiguiente, se muestra que de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción, el tratamiento con miltefosina puede conducir a la expansión de las células NKT de tipo I humanas.
En esta solicitud, el uso del singular puede incluir el plural a menos que se indique específicamente de cualquier otra manera o a menos que, como entenderá un experto en la técnica a la luz de la presente descripción, el singular es la única modalidad funcional. Así, por ejemplo, "un" puede significar más de uno, y "una modalidad" puede significar que la descripción se aplica a múltiples modalidades.
La descripción y los ejemplos anteriores detallan determinadas descripciones.
Ejemplo 7
A grupos de ratones hembra SJL/J se les administró por vía oral 1 mg de miltefosina como se muestra en la Figura 2, antes y durante el curso de la enfermedad. Los ratones se sacrificaron el día 59. Los perfiles de citometría de flujo de las células mononucleares hepáticas teñidas con AcM CD4, CD8a y CD8p se muestran en las Figuras 8A-B. Curiosamente, mientras que las células T reguladoras CD8aa+ aumentan significativamente en el hígado, otras células T CD4+ y CD8ap+ no son diferentes en los grupos de control frente a los tratados.
Por consiguiente, la administración de inhibidores de NKT-2, tales como la miltefosina de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción puede aumentar la inducción de células T CD8aa+ en el hígado.
Ejemplo 8
Para determinar el potencial regulador in vivo de las células Treg CD8, las células 2D11 se transfirieron adoptivamente por vía intravenosa a ratones singénicos. Después de 24 horas, los receptores se inmunizaron con MBPAc1-9/CFA/PT para la inducción de EAE, y los síntomas clínicos se controlaron diariamente y se puntuaron durante 35-45 días en una escala de 1-5: 1 es parálisis de la cola; 2 es parálisis del hmb trasero; 3 es parálisis corporal trasera; 4 es parálisis hmb trasero y corporal parcial; y 5 es parálisis de todo el cuerpo o moribundo. Como se muestra en la Figura 8A, los ratones inyectados con 1 millón de células 2D11 se recuperan más rápidamente de una enfermedad más leve que los del grupo de control. Para descartar la posibilidad de que la capacidad de controlar la enfermedad sea un artefacto del cultivo a largo plazo de un clon particular, se generaron líneas de células T reactivas con p42-50 a corto plazo y se usaron en experimentos de transferencia adoptiva similares. Como se muestra en la Figura 8B, los ratones que reciben cinco millones de células de un linfocito T reactivo con p42-50 están completamente protegidos de EAE inducida por MBP, y la transferencia de solo un millón de células permite una recuperación más rápida de una parálisis más leve. La transferencia adoptiva de líneas de células T a corto plazo producidas contra dos péptidos TCR irrelevantes no tuvo ningún efecto sobre la EAE (datos no mostrados). Vea las Figuras 8A-B.
Por consiguiente, la transferencia adoptiva de líneas y clones de Treg CD8 de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción da como resultado una rápida recuperación y protección frente a EAE. Por consiguiente, se contempla que la transferencia adoptiva de líneas y clones Treg CD8 de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción puede aliviar y/o prevenir al menos una afección inflamatoria.
EJEMPLO 9
El uso predominante de la cadena TCR Vp6 por Treg CD8 se muestra mediante un examen de si el tratamiento de ratones con AcM anti-Vp6 tuvo alguna influencia sobre el repertorio de Treg CD8 y el curso de la EAE inducida por MBPAcl-9. Después de una única inyección intravenosa de AcM anti-TCR Vp6 (RR4-7, 300 pg/ratón), se examinaron los esplenocitos en diferentes momentos para detectar la presencia de células Vp6+ in vivo. Como se esperaba, la inyección de AcM anti-TCR Vp6 condujo a la activación temprana de las células T TCR Vp6+ in vivo según lo determinado por la expresión del marcador de activación temprana CD69 (Figura 9A, segunda columna), seguido de la regulación por disminución de la expresión de Vp6 en la superficie celular (Figura 9A, primera columna). El efecto del AcM anti-TCR Vp6 fue específico de TCR porque las células T Vp8+ no se vieron afectadas en condiciones experimentales idénticas (Figura 9A, tercera y cuarta columnas). El análisis de RT-PCR en tiempo real de la expresión de ARNm de TCR Vp6 en los esplenocitos de ratones tratados con anti-TCR Vp6 reveló que la mayoría, pero no todas, las células T TCR Vp6+ se redujeron después del tratamiento continuo (Figura 9B y datos no mostrados).
Las células T CD8aa presentes predominantemente en los linfocitos intraepiteliales (IEL) en el intestino son relativamente resistentes a la reducción por autoagonistas y pueden diferir de las células T CD8ap en su respuesta a la activación a través del receptor de células T. Se examinó si la administración de AcM anti-TCR Vp6 conducía a la reducción o la activación de las células T CD8aa en la periferia con el uso de la tinción con el tetrámero TL. Los datos de la Figura 9C muestran que las células CD8+ con tetrámero TL+ no se reducen después de la administración de los anticuerpos. De hecho, se encontró un ligero aumento en una respuesta de memoria in vitro a p42-50 en los ratones tratados con anticuerpos (datos no mostrados). Para probar adicionalmente la función reguladora después de la activación de las células T CD8aa+ Vp6+, se inmunizaron grupos de ratones con MBPAc1-9/CFA/PT para la inducción de EAE. Un día y una semana después, se inyectó por vía intravenosa una dosis baja de AcM anti-TCR Vp6 (100 |jg/ratón), un AcM de control de isotipo (100 jg/ratón) o PBS. Los síntomas clínicos se controlaron diariamente después de la segunda inyección. Los datos en la Figura 9D y en la Tabla 4 muestran que la activación in vivo de las células T Vp6+ con el AcM anti-TCR Vp6 dio como resultado la protección frente a EAE en los ratones B10.PL. Por el contrario, los animales del grupo inyectados con el AcM de control de isotipo o un AcM irrelevante no estaban protegidos de la enfermedad (datos no mostrados).
La activación (expresión de CD69) siguió de la regulación por disminución/reducción de las células T Vp6+, pero no Vp8+ después de una única inyección intravenosa con AcM anti-TCR Vp6 (300 pg/ratón). En los días 0, 1 y 3, los esplenocitos se tiñeron con TCR Vp6-FITC/CD8a-PE/CD69-PerCP (primera y segunda columnas) o TCR Vp8-FITC/CD8a-PE/0069-P6r0P (tercera y cuarta columnas). Las células se activaron en las células T TCR Vp6/CD8a+ (segunda columna) o las células T TCR Vp8/CD8a+ (cuarta columna) para analizar la expresión del marcador de activación temprana CD69. Los datos son representativos de dos experimentos independientes. (b) La reducción significativa de las células T Vp6+ después de la inyección de anti-Vp6 según se determina por PCR en tiempo real. La expresión de ARNm se presenta como la cantidad relativa después de la normalización frente a dos genes de control interno (L32 y ciclofilina). Los datos son representativos de dos experimentos independientes. (c) Las células T CD8 con tetrámero Tl+ no se eliminan después de la inyección de anti-TCR Vp6. Los esplenocitos se tiñeron con CD8a-FITC/tetrámero TL-PE en los días indicados después de la inyección del anticuerpo. Los datos son representativos de dos experimentos independientes. (d) Los ratones inyectados con AcM anti-TCR Vp6 están protegidos de EAE. Uno y siete días después de la inducción de EAE con MBPAcl-9/CFA/PT, se inyectaron grupos de ratones con AcM anti-TCR Vp6 (100 jg/ratón) o un control de isotipo IgG o PBS. La enfermedad paralítica se controló como se describe en los Métodos. Los datos se combinan de tres experimentos independientes.
Tabla 3: Perfil de respuesta del clon1 de células T CD8aa+
H-2K H-2D H-2L Qa-1 Qa-2 Respuesta PL/J(u)2 u d d a ?
B10.PL-H2u ?
H2-T 18a(73NS)SnJ(u) u d d a
NZB/BINJ(d) d d - a a(+)
B10.BR-H2k
H2-T18a/SgSnJ(k) k k k a +
SWR/J(q) q q q a a(+) NOD.ALR-(D17Mit16-D17
Lt(g7) dMit10)NOD/ b ? C57BL/6J(b) b b - b a(hi) -BALB/cJ(d) d d d b a(lo) -SJL/J(s) s s b a -1. Se examinó el clon 2D11 de Treg CD8aa para determinar la proliferación o la secreción de citocinas en respuesta a p42-50 en presencia de células presentadoras de antígeno (APC) derivadas de diferentes haplotipos H-2. Se muestran los haplotipos H-2K, D, L, Qa-1 y Qa-2.
2. Haplotipos H-2.
3. "+" y "-" en la última columna se refieren a una respuesta positiva y ninguna respuesta a p42-50, respectivamente. La respuesta positiva se define como los índices estimulantes (SI) mayores que 3 (7,25+/-1,93 a 58,06+/-18,69).
Tabla 4: La activación de las células T TCR Vp6+ conduce a la protección frente a EAE
Incidencia de EAE # de animales con enfermedad/#
Anticuerpos1 total de animales (puntuaciones máximas de Días promedios de aparición de enfermedad individual) la enfermedad
PBS 3/4 (5,3,3,0) 13,3+/-1,2
igG 10/12(5,5,4,3,3,3,3,2,1,1,0,0) 14,8+/-3,2
Anti-Vp3 6/6 (5,5,4,4,2,1) 13,1+/-2,2
Anti-Vp6 5/12(5,4,2,1,1,0,0,0,0,0,0,0) 26,7+/-5,5
1. Los anticuerpos (100 |jg) se inyectaron por vía intravenosa el día 1 y el día 8 después de la inmunización con MBPAc1-9 (día 0).
En consecuencia, la activación de las células T TCR Vp6+ in vivo de acuerdo con algunas modalidades en la presente descripción conduce a la protección frente a EAE

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende la miltefosina para su uso en el alivio o la prevención de al menos una afección inflamatoria en un sujeto, el método comprende administrar la composición en una cantidad suficiente para activar las células NKT de tipo II del sujeto.
2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad del hígado graso, hepatitis inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis, colangitis esclerosante primaria, esclerosis biliar primaria, cirrosis fulminante, hepatitis idiopática, hepatitis inducida por virus (A, B, C y otros), hepatitis inflamatoria asociada con carcinoma hepatobiliar, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lesión isquémica por reperfusión, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y esclerosis lateral amiotrófica.
3. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que comprende además una cantidad de un agonista de RAR suficiente para inhibir la activación de las células NKT de tipo I en el sujeto.
4. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el activador de NKT-2 se administra por vía oral.
5. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-4, en donde el agonista de RAR comprende ácido retinoico todo trans (ATRA) o isotretinoína.
6. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-4, en donde el agonista de RAR comprende tazaroteno.
7. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-4, en donde el agonista de RAR comprende retinol o un éster de retinol.
8. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la activación de células NKT de tipo II comprende al menos uno de: la producción de IL-2 por las células NKT de tipo II, la proliferación de células NKT de tipo II o la expresión de CD69 en la superficie de las células NKT de tipo II.
9. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-8, en donde la inhibición de la activación de células NKT de tipo I comprende la inhibición de la acumulación de las células TCR-beta+ con tetrámero alfa-GalCer/CD1d+.
10. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la cantidad de activador de NKT-2 es suficiente para activar las células T CD8aa+ en el hígado del sujeto.
11. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, la composición comprende además: una cantidad de un sulfátido suficiente para activar las células NKT de tipo II en el sujeto.
12. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que se caracteriza además por administrarse al sujeto, al que se administran las células T CD8aa+, TCRap+ aisladas.
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