ES2860937T3

ES2860937T3 - Derivados de pirimidina-2,4-diamina para el tratamiento del cáncer

Info

Publication number: ES2860937T3
Application number: ES13859400T
Authority: ES
Inventors: Martin Scobie; Thomas Helleday; Tobias Koolmeister; Sylvain Jacques; Matthieu Desroses; Marie-Caroline Jacques-Cordonnier
Original assignee: Thomas Helledays Stiftelse Foer Medicinsk Forskning
Current assignee: Thomas Helledays Stiftelse Foer Medicinsk Forskning
Priority date: 2012-11-27
Filing date: 2013-11-26
Publication date: 2021-10-05
Anticipated expiration: 2033-11-26
Also published as: DK2925744T3; SA515360493B1; NZ709094A; PT2925744T

Abstract

Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 representa heteroarilo seleccionado de benzofuran-3-ilo, benzotiofen-3-ilo, dihidrobenzofuran-7-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, isoquinolin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirrol-2-ilo y quinolin-5-ilo, cuyo heteroarilo está conectado a la pirimidina de fórmula I a través de un átomo de carbono del anillo heteroarilo, y cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Y1 o -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más Y2; o arilo representado por **(Ver fórmula)** E3 y E4 representan hidrógeno; y E1 representa -F y E2 representa -F, -CI, -CH3 o -CF3; o E1 representa -Cl y E2 representa -F, -CI, -CH3 o -CF3; o E1 representa -CH3 y E2 representa -F, -CI, -CH3, -CF3 o -CN; R2 representa hidrógeno; R3 representa -alquilo C2-6 sustituido con Z1; cada Y1 representa independientemente halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rk, Rl, Rm, Rn, Rp, Rq, Rs, Rt y Ru representa independientemente hidrógeno, - alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; o cualquiera de dos Rb y Rc, Re y Rf, Rl y Rm y/o Rt y Ru están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W2, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W1 y =O; cada Rf, Rj, Ro y Rr representan independientemente -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más 0 sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W3 o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W3; cada Y2 representa independientemente halógeno, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, - 5 N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, - S(O)2N(Ru1)Rv1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2; cada Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rh1, Ri1, Rj1, Rl1, Rm1, Rn1, Ro1, Rq1, Rr1, Rt1, Ru1 y Rv1 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; o cualquiera de dos Rc1 y Rd1, Rf1 y Rg1, Rm1 y Rn1 y/o Ru1 y Rv1 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros, cuyo anillo opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W2, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W1 y =O; cada Rg1, Rk1, Rp1 y Rs1 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; Z1 representa -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2,-N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, - S(O)2N(Ru2)Rv2, o arilo representado por **(Ver fórmula)** Rc2, Rf2, Rh2, Rl2, Rm2, Ro2, y Ru2 representan hidrógeno; y Rd2, Rg2, Ri2, Rn2 Rp2, Rq2, Rt2 y Rv2 representan arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W6, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W6; cada W1 representa independientemente halógeno, -CN, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3,-N(Rj3)C(O)ORk3, - N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3,-OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o =O; cada W2, W3, y W6 representa independientemente halógeno, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3 -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, - N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, - S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o =O; W7 y W11 representan hidrógeno; cada W8 y W10 representan independientemente halógeno, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, - N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, - S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de G2; W9 representa halógeno, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3,-N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, - N(Rj3)C(O)ORk3, -N(R13)C(O)N(Rm3)Rn3,-N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2; cada Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Re3, Rf3, Rh3, Ri3, Rj3, Rl3, Rm3, Rn3, Ro3, Rq3, Rr3, Rt3, Ru3 y Rv3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más G3; o cualquiera de dos Rc3 y Rd3, Rf3 y Rg3, Rm3 y Rn3 y/o Ru3 y Rv3 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente uno más heteroátomos y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más G2; cada Rg3, Rk3, Rp3, y Rs3 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más G3; Rq3x representa alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más G3; cada G1 y G2 representan independientemente halógeno, -Ra4, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, - N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, - S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, o =O; G3 representa halógeno, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, - N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, o =O; cada Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Re4, Rf4, Rh4, Ri4, Rj4, Rl4, Rm4, Rn4, Ro4, Rq4, Rr4, Rt4, Ru4 y Rv4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más -F; o cualquiera de dos Rc4 y Rd4, Rf4 y Rg4, Rm4 y Rn4 y/o Ru4 y Rv4 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por uno o más -F, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 o =O; cada Rg4, Rk4, Rp4 y Rs4 representa independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más -F; y cada m representa independientemente 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de pirimidina-2,4-diamina para el tratamiento del cáncer

Campo de la invención

La invención se relaciona con nuevos compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer. En particular, la invención se relaciona con nuevos compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de cánceres mediante la inhibición de MTH1.

Antecedentes de la invención

La lista o discusión de un documento aparentemente publicado previamente en esta especificación no debe tomarse necesariamente como un reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.

Antecedentes

Se ha demostrado que la regulación reducción-oxidación disfuncional de la señalización celular y una tensión aumentada de ROS (especies reactivas de oxígeno) desempeñan un papel crucial en la etiología, progresión y metástasis del cáncer (Zhang et al., Antioxid Redox Signal 15(11)2011:2876-2908). Las ROS son mediadoras de características promotoras de tumores como, por ejemplo, proliferación desenfrenada, señalización de supervivencia, aumento de la migración, angiogénesis. Las ROS se generan durante el metabolismo celular y son altamente reactivas con macromoléculas como ADN, proteínas y lípidos. La exposición de ácidos nucleicos a ROS puede crear más de 20 nucleótidos modificados oxidativamente, de los cuales la 8-oxo-7,8-dihidroxiguanina (8-oxodG) es la más abundante. 8-oxo-dG juega un papel fundamental en la mutagénesis (Sekiguchi and Tsuzuki., Oncogene 21(58)2002:8895-906). Para protegerse de los efectos cancerígenos, las células de los mamíferos están armadas con un conjunto de enzimas reparadoras para eliminar los nucleótidos oxidados y mantener la integridad del genoma. Una de estas enzimas protectoras es MTH1 (homólogo de MutT 1,8-oxo-dGTPasa, NUDT1). Curiosamente, MTH1 está sobrerregulada en diversas formas de cáncer, lo que sugiere que la célula cancerosa depende de la función de MTH1 para sobrevivir a la lesión aumentada del ADN (Human Proteinatlas, Koketsu et al., Hepatogastroenterology, 51(57)2004:638-41). La supresión del nivel y la actividad de MTH1 mediante el uso de tecnología ARNi conduce a una reducción de la supervivencia de las células cancerosas, a la senescencia prematura y a roturas de la cadena de ADN (Rai et al, PNAS, 106(1)2009:169-174), Helleday et al, datos no publicados). Curiosamente, los cánceres de pulmón que se forman espontáneamente en ratones OGG -/- no se forman en cruces con ratones MTH1 -/-, lo que sugiere que MTH1 es necesario para que las células de cáncer de pulmón sobrevivan (Sakumi et al., Cancer Res 63, 2003:902). Hemos observado que la subregulación de los niveles de proteína MTH1 en tumores de cáncer de colon humano en modelos de ratones de xenoinjerto redujo el crecimiento del tumor y redujo significativamente el tumor (Helleday et al, datos no publicados). En las células tumorales, la reducción de la capacidad de eliminar los dNTP oxidados inhibiendo la actividad de MTH1 reducirá la supervivencia de las células cancerosas y, por lo tanto, será una nueva y prometedora terapia contra el cáncer, ya sea como monoterapia en formas de cáncer con altos niveles de estrés oxidativo y/o en combinación con radioterapia y fármacos de quimioterapia.

Deficiencias y complicaciones con el tratamiento actual

El tratamiento actual contra el cáncer no es eficaz para todos los pacientes con enfermedad diagnosticada, incluyendo también una gran proporción de pacientes que experimentan efectos adversos de tratamientos con terapias existentes o donde se desarrolla con el tiempo resistencia a la terapia en curso.

Técnica previa

Engelhardt, H. et al. Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(11), 4264-4276 y la solicitud de patente de Estados Unidos US 2010/0016344 divulgan ciertas 6-aril-2,4-diaminopirimidinas que tienen un apéndice de pirimidina adicional como moduladores del receptor de histamina H4. Se reivindica que los compuestos son útiles para diversas enfermedades que incluyen el dolor por cáncer, pero su uso en el tratamiento del cáncer como tal no se divulga ni se sugiere. La solicitud de patente internacional WO 2013/066839 divulga 6-(3-piridil)-(2,4-diaminopirimidinas como inhibidores de HDAC. Sin embargo, el sustituyente en el grupo 4-amino contiene un grupo prerrequisito 5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo. En la solicitud de patente internacional WO 2010/059658 se han descrito 2,4-diaminopirimidinas sustituidas en la posición 6 con 3-aminoindazoles. Aunque también se mencionan indazoles sin los grupos amino, se hace evidente de los ejemplos que el sustituyente 3-amino en el indazol es necesario para la actividad. El mismo documento también describe 2,4-diaminopirimidinas sustituidas en la posición 6 por un grupo 3-ciano-2-fluorofenilo. Sin embargo, estos compuestos son simplemente precursores de los 3-aminoindazoles mencionados anteriormente y no hay divulgación o sugerencias en el documento de que posean ninguna actividad anticancerígena.

La solicitud de patente internacional WO 2006/078886 describe 2,4-diaminopirimidinas sustituidas en la posición 6 por un grupo arilo como moduladores de Wnt. El grupo 4-arilo carece de sustituyentes o debe estar sustituido en la posición 3 con metoxi. El documento no divulga ni sugiere compuestos con ningún otro patrón de sustituyentes, ni menciona ni sugiere el uso de tales compuestos en el tratamiento del cáncer. Además, en todos los ejemplos, el grupo 4-amino de la pirimidina está sustituido por 1,3-benzodioxol-5-ilmetilo o por 4-hidroxi-fenetilo. Varias publicaciones científicas describen el uso de uno de los compuestos (N4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-6-(3-metoxifenil)-2,4-pirimidindiamina) como una herramienta para investigar la vía Wnt. La solicitud de patente internacional WO 86/04583 describe compuestos antineoplásicos sustituidos con aziridinilo. Solo hay un compuesto que tiene un sustituyente 6-arilo y un grupo 4-N-alquilo unidos al núcleo de 2-aminopirimidina. El compuesto tiene además del grupo aziridinilo un flúor en la posición 5 del anillo de pirimidina. Se supone que tanto el aziridinilo como el flúor son importantes para la actividad y no hay nada que sugiera que pueda obtenerse actividad antineoplásica sin al menos uno de estos sustituyentes. La solicitud de patente británica GB 681712 describe 2,4-diaminopirimidinas sustituidas en la posición 6 por un grupo arilo para uso en el tratamiento contra el cáncer, pero en solo un ejemplo el arilo es fenilo y el grupo 4-amino está sustituido por un alquilo. En este compuesto, el fenilo no está sustituido y el alquilo es metilo. No hay divulgación en estos documentos de compuestos en los que el 6-fenilo puede estar sustituido por otros grupos distintos de cloro o nitro en la posición para, que el 6-fenilo puede contener más de un sustituyente o que el grupo 4-alquilamino es más grande que el metilo o puede llevar sustituyentes.

Dos publicaciones del grupo de H. Junjappa (Indian Journal Chemistry (1985), 24B 466; Synthesis (1980), 748) describen la síntesis de ciertas 2-amino-4-(N-alquilamino)-6-arilpirimidinas. Las publicaciones no mencionan ni sugieren el uso de los compuestos sintetizados en el tratamiento del cáncer.

Existen numerosas 2-amino-4-(N-alquilamino)-6-arilpirimidinas que están, o que en algún momento se ha dicho que están, comercialmente disponibles pero que no tienen ningún uso farmacéutico adscrito, ni ningún otro uso, atribuido a ellos.

Se han descrito inhibidores de MTH1 en Streib, M. et al. Angewandte Chemie, Int. Ed. (2013), vol. 52. Los compuestos son organometálicos y no son 2-amino-4-(N-alquilamino)-6-arilpirimidinas.

Sumario de la invención

Aunque el hallazgo de oncogenes y el desarrollo de nuevos tratamientos y diagnósticos contra el cáncer han mejorado la duración de la vida de los pacientes con cáncer, todavía existe una gran necesidad médica de encontrar tratamientos más efectivos y menos tóxicos para, por ejemplo, cáncer de mama, leucemia, cáncer de colon o de pulmón. Nuestros datos preliminares sugieren que los inhibidores de MTH1 tienen el potencial de ser muy efectivos contra formas de cáncer con estado reducción-oxidación disfuncional, con efectos tóxicos generales mínimos. La inhibición de MTH1 también puede ser una terapia adyuvante adecuada para usarse junto con radioterapias u otras metodologías quimioterapéuticas.

La presente invención tiene como objetivo proporcionar nuevos tratamientos contra el cáncer que se pueden lograr mediante la inhibición de MTH1.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1. Efecto sobre la supervivencia celular tras el agotamiento del ARNsi de MTH1 en diversas líneas celulares humanas normales y de cáncer.

Figura 2. El inhibidor de MTH1 reduce la supervivencia celular en diversas líneas de células cancerosas, con menos efecto sobre las células inmortalizadas normales (VH10 y BJ hTERT)

Descripción detallada de la invención

En una realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 representa heteroarilo seleccionado de benzofuran-3-ilo, benzotiofen-3-ilo, dihidrobenzofuran-7-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, isoquinolin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirrol-2-ilo y quinolin-5-ilo, cuyo heteroarilo está conectado a la pirimidina de fórmula I a través de un átomo de carbono del anillo heteroarilo, y cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Y1 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más Y2; o arilo representado por

E3 y E4 representan hidrógeno; y

E1 representa -F y E2 representa -F, -Cl, -CH3 o -CF3; o

E1 representa -Cl y E2 representa -F, -Cl, -CH3 o -CF3; o

E1 representa -CH3 y E2 representa -F, -Cl, -CH3, -CF3 o -CN;

R2 representa hidrógeno;

R3 representa alquilo C2-6 sustituido con Z1;

cada Y1 representa independientemente halógeno, -CN, -C(O)R8, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(R‘)Ru, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3;

cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rk, R1, Rm, Rn, Rp, Rq, Rs, R* y Ru representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; o

cualquiera de dos Rb y Rc, Re y Rf, R1 y Rm y/o R* y Ru se unen para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W2, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W1 y =O;

cada Rf, Rj, Ro y Rr representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3 o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3;

cada Y2 representa independientemente halógeno, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2;

cada Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rh1, Ri1, Rj1, Rh, Rm1, Rn1, Ro1, Rq1, Rr1, R*1, hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; o

cualquiera de dos Rc1 y Rd1, Rf1 y Rg1, Rm1 y Rn1 y/o Ru1 y Rv1 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros, el cual contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W², alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W¹y =O;

cada R^g1, R^k1, R^p1y R^s1representan independientemente alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W¹, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W², arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W³, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W³;

Z¹representa -C(O)N(R^c2)R^d2, -N(R^f2)R^g2, -N(R^h2)C(O)Rⁱ², -N(R^l2)C(O)N(R^m2)Rⁿ²,-N(R^o2)S(O)²R^p2, -OR^q2, -S(O)^mR^t2, -S(O)²N(R^u2)R^v2, o arilo representado por

R^c2, R^f2, R^h2, R^l2, R^m2, R^o2, y R^u2representan hidrógeno; y

R^d2, R^g2, Rⁱ², Rⁿ²R^p2, R^q2, R^t2y R^v2representan arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W⁶, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W⁶;

cada W¹representa independientemente halógeno, -CN, -N(R^f3)R^g3, -N(R^h3)C(O)Rⁱ³,-N(R^j3)C(O)OR^k3-N(R^l3)C(O)N(R^m3)Rⁿ³, -N(R^o3)S(O)²R^p3, -OR^q3, -OC(O)R^r3,-OS(O)²R^s3, -S(O)^mR^t3, -S(O)²N(R^u3)R^v3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G¹, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G², heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de G², o =O;

cada W², W³y W⁶representa independientemente halógeno, -R^a3, -CN, -C(O)R^b3, -C(O)N(R^c3)R^d3, -C(O)OR^e3, -N(R^f3)R^g3, -N(R^h3)C(O)Rⁱ³, -N(R^j3)C(O)OR^k3, -N(R^l3)C(O)N(R^m3)Rⁿ³, -N(R^o3)S(O)²R^p3, -OR^q3, -OC(O)R^r3, -OS(O)²R^s3, -S(O)^mR^t3, -S(O)²N(R^u3)R^v3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G¹, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G², heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G², o =O;

W⁷y W¹¹representan hidrógeno;

cada W⁸y W¹⁰representan independientemente halógeno, -R^a3, -CN, -C(O)R^b3, -C(O)N(R^c3)R^d3-C(O)OR^e3, -N(R^f3)R^g3, -N(R^h3)C(O)Rⁱ³, -N(R^j3)C(O)OR^k3, -N(R^l3)C(O)N(R^m3)Rⁿ³, -N(R^o3)S(O)²R^p3, -OR^q3, -OC(O)R^r3, -OS(O)²R^s3, -S(O)^mR^t3, -S(O)²N(R^u3)R^v3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G¹, arilo de 6 a 14 de miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G², o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de G²;

W⁹representa halógeno, -R^a3, -CN, -C(O)R^b3, -C(O)N(R^c3)R^d3, -C(O)OR^e3,-N(R^f3)R^g3, -N(R^h3)C(O)Rⁱ³, -N(R^j3)C(O)OR^k3, -N(R^l3)C(O)N(R^m3)Rⁿ³,-N(R^o3)S(O)²R^p3, -OR^q3x, -OC(O)R^r3, -OS(O)²R^s3, -S(O)^mR^t3, -S(O)²N(R^u3)R^v3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G¹, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G², o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G²;

cada R^a3R^b3R^c3R^d3R^e3R^f3R^h3Rⁱ³R^j3R^l3R^m3Rⁿ³r^o3R^q3R^r3R^t3Ru3 y Rv3 representa independientemente hidrógeno o alquilo C^1-6opcionalmente sustituido por uno o más G³; o

cualquiera de dos Rc3 y Rd3, Rf3 y Rg3, Rm3 y Rn3 y/o Ru3 y Rv3 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo más y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más G2;

cada Rg3, Rk3, Rp3, y Rs3 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más G3; R^q3xrepresenta alquilo C^2-6opcionalmente sustituido con uno o más G³;

cada G¹y G²representan independientemente halógeno, -R^a4, -CN, -C(O)R^b4, -C(O)N(R^c4)R^d4, -C(O)OR^e4, -N(R^f4)R^g4, -N(R^h4)C(O)Rⁱ⁴, -N(R^j4)C(O)OR^k4, -N(R^l4)C(O)N(R^m4)Rⁿ⁴, -N(R^o4)S(O)²R^p4, -OR^q4, -OC(O)R^r4, -OS(O)²R^s4, -S(O)^mR^t4, -S(O)²N(R^u4)R^v4, o =O;

G³representa halógeno, -CN, -C(O)R^b4, -C(O)N(R^c4)R^d4, -C(O)OR^e4, -N(R^f4)R^g4, -N(R^h4)C(O)Rⁱ⁴, -N(R^j4)C(O)OR^k4, -N(R^l4)C(O)N(R^m4)Rⁿ⁴, -N(R^o4)S(O)²R^p4, -OR^q4, -OC(O)R^r4, -OS(O)²R^s4, -S(O)^mR^t4, -S(O)²N(R^u4)R^v4, o =O;

cada Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Re4, Rf4, Rh4, Ri4, Rj4, Rl4, Rm4, Rn4, Ro4, Rq4, Rr4, Rt4, Ru4 y Rv4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más -F; o

cualquiera de dos R^c4y R^d4, R^f4y R^g4, R^m4y Rⁿ⁴y/o R^u4y R^v4están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por uno o más -F, -CH³, -CH²CH³, -CHF², -CF³, -CH²CF³, o =O;

cada R^g4, R^k4, R^p4y R^s4representa independientemente alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con uno o más -F; y cada m representa independientemente 0, 1 o 2;

cuyos compuestos pueden denominarse aquí como "los compuestos de la invención".

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, mediante la reacción de un ácido libre o una forma de base libre de un compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, utilizando técnicas estándar (por ejemplo, in vacuo, por liofilización o por filtración). Las sales también se pueden preparar intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de sal con otro contraión, por ejemplo, usando una resina de intercambio iónico adecuada. Para evitar dudas, los solvatos también se incluyen dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de la invención pueden contener dobles enlaces y, por tanto, pueden existir como isómeros geométricos E (entgegen) y Z (zusammen) alrededor de cada doble enlace individual. Todos estos isómeros y mezclas de estos están incluidos dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de la invención también pueden presentar tautomería. Todas las formas tautoméricas y mezclas de estas están incluidas dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden presentar óptico y/o diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros pueden aislarse mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden obtenerse por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo condiciones que no causarán racemización o epimerización (es decir, un método de “agrupación quiral'), por reacción del material de partida apropiado con un 'auxiliar quiral' que posteriormente se puede eliminar en una etapa adecuada, por derivatización (es decir, una resolución, incluida una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral seguido de la separación de los derivados diastereoisómeros por medios convencionales como la cromatografía, o por reacción con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiado, todo ello bajo condiciones conocidas por la persona experimentada. Todos los estereoisómeros y mezclas de estos están incluidos dentro del alcance de la invención.

A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo C^1-q(donde q es el límite superior del intervalo) definidos aquí pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, según corresponda) de átomos de carbono, ser de cadena ramificada y/o cíclica (formando así un grupo cicloalquilo C^3-q). Cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, dichos grupos también pueden ser parcialmente cíclicos. Dichos grupos alquilo también pueden estar saturados o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, estar insaturados (formando, por ejemplo, un grupo alquenilo C^2-qo alquinilo C^2-q).

A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquileno C^1-q(donde q es el límite superior del intervalo) definidos aquí pueden (de manera similar a la definición de alquilo C^1-q) ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, según corresponda) de átomos de carbono, sea de cadena ramificada y/o cíclica (formando así un grupo cicloalquileno C^3-q). Cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, dichos grupos también pueden ser parcialmente cíclicos. Dichos grupos alquileno también pueden estar saturados o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, estar insaturados (formando, por ejemplo, un grupo alquenileno C^2-qo alquinileno C^2-q). Los grupos alquileno particulares que pueden mencionarse incluyen aquellos que son de cadena lineal y saturados.

El término "halo", cuando se usa aquí, incluye flúor, cloro, bromo y yodo (por ejemplo, flúor y cloro).

Los grupos heterocicloalquilo que se pueden mencionar incluyen grupos heterocicloalquilo monocíclicos y bicíclicos no aromáticos (cuyos grupos pueden tener un puente adicional) en los que al menos uno (por ejemplo, uno a cuatro) de los átomos del sistema de anillo es distinto de carbono (es decir, un heteroátomo), y en el que el número total de átomos en el sistema de anillo está entre tres y doce (por ejemplo, entre cinco y diez y, más preferiblemente, entre tres y ocho, por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros). Además, dichos grupos heterocicloalquilo pueden estar saturados o insaturados y contener uno o más enlaces dobles y/o triples, formando, por ejemplo, un heterocicloalquenilo C^2-q(por ejemplo, C^4-q) (donde q es el límite superior del intervalo) o un grupo heterocicloalquinilo C^7-q. Los grupos heterocicloalquilo C^2-qque se pueden mencionar incluyen 7-azabiciclo-[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]-octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (incluido 2,5-dihidropirrolil), dioxolanilo (incluido 1,3-dioxolanil), dioxanilo (incluido 1,3-dioxanilo y 1,4-dioxanil), ditianilo (incluido 1,4-ditianil), ditiolanilo (incluido 1,3-ditiolanil), imidazolidinilo, imidazolinilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3.2.1]-octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiridilo (tales como 1,2,3,4-tetrahidropiridilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridil), tietanilo, tiiranilo tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (incluido 1,3,5-tritianil), tropanilo y similares. Los sustituyentes de los grupos heterocicloalquilo pueden, cuando sea apropiado, estar ubicados en cualquier átomo del sistema de anillo, incluido un heteroátomo. Además, en el caso donde el sustituyente sea otro compuesto cíclico, entonces el compuesto cíclico se puede unir a través de un solo átomo en el grupo heterocicloalquilo, formando un compuesto denominado "espiro". El punto de unión de los grupos heterocicloalquilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que pueda estar presente como parte del sistema de anillo. Los grupos heterocicloalquilo también pueden estar en la forma de N- o S-oxidada. En cada aparición, cuando se menciona aquí, un grupo heterocicloalquilo es preferiblemente un grupo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros (por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros).

El término "arilo", cuando se usa aquí, incluye grupos aromáticos C^a-14(por ejemplo, C^6-10). Dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y, cuando son bicíclicos, ser total o parcialmente aromáticos. Los grupos arilo C^a-10que pueden mencionarse incluyen fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo y similares (por ejemplo, fenilo, naftilo y similares). Para evitar dudas, el punto de unión de los sustituyentes en los grupos arilo puede ser a través de cualquier átomo de carbono del sistema de anillo.

El término "heteroarilo" (o heteroaromático), cuando se usa aquí, incluye grupos heteroaromáticos de 5 a 10 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Dicho grupo heteroarilo puede comprender uno o dos anillos, de los cuales al menos uno es aromático. Los sustituyentes en grupos heteroarilo/heteroaromáticos pueden, donde sea apropiado, estar ubicados en cualquier átomo del sistema de anillo, incluido un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heteroarilo/heteroaromáticos puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillo que incluye (cuando sea apropiado) un heteroátomo. Los grupos heteroarilo/heteroaromático bicíclicos pueden comprender un anillo de benceno fusionado con uno o más anillos heterocíclicos aromáticos o no aromáticos adicionales, en cuyos casos, el punto de unión del grupo heteroarilo/heteroaromático policíclico puede ser a través de cualquier anillo que incluya el anillo de benceno o el anillo heteroarilo/heteroaromático o heterocicloalquilo. Ejemplos de grupos heteroarilo/heteroaromáticos que se pueden mencionar incluyen piridinilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazopirimidinilo, pirimidinilo, indolilo, azaindolilo, pirazinilo, indazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y benzotriazolilo. Los óxidos de grupos heteroarilo/heteroaromáticos también están incluidos dentro del alcance de la invención (por ejemplo, el N-óxido). Como se indicó anteriormente, heteroarilo incluye grupos policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) en los que un anillo es aromático (y el otro puede ser aromático o no). Por tanto, otros grupos heteroarilo que pueden mencionarse incluyen por ejemplo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxinilo, indolinilo, 5H,6H,7H-pirrolo[1,2-b]pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y similares.

Los heteroátomos que se pueden mencionar incluyen fósforo, silicio, boro y, preferiblemente, oxígeno, nitrógeno y azufre.

Para evitar dudas, en los casos en los que la identidad de dos o más sustituyentes en un compuesto de la invención puede ser la misma, las identidades reales de los respectivos sustituyentes no son de ningún modo interdependientes.

Para evitar dudas, cuando R¹se define como

está conectado con el resto de la fórmula I por el enlace interrumpido por la línea ondulada, y la fórmula I puede representarse así por

Asimismo, cuando R3 es alquilo C2-6 sustituido por Z1, y Z1 está representado por

entonces, si por ejemplo, R3 es alquilo C2, entonces la fórmula I se puede representar por

La presente invención también abarca compuestos de la presente invención marcados isotópicamente que son idénticos a los enumerados aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra generalmente en la naturaleza (o el más abundante que se encuentra en la naturaleza). Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica aquí se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención. Por tanto, los compuestos de la invención también incluyen compuestos deuterados, es decir, en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por el isótopo de hidrógeno deuterio.

Todas las características individuales (por ejemplo, características preferidas) mencionadas aquí pueden tomarse de forma aislada o en combinación con cualquier otra característica (incluidas las características preferidas) mencionadas aquí (por lo tanto, las características preferidas pueden tomarse junto con otras características preferidas, o independientemente de ellas).

La persona experimentada apreciará que los compuestos de la invención que son objeto de esta invención incluyen aquellos que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen aquellos que son suficientemente robustos para sobrevivir al aislamiento de, por ejemplo, una mezcla de reacción hasta un grado útil de pureza. Los compuestos de fórmula I donde R¹representa heteroarilo son aquellos donde R¹representa benzofuran-3-ilo, benzotiofen-3-ilo, dihidrobenzofuran-7-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, isoquinolin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirrol-2-ilo y quinolin-5-ilo.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula I que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que R¹representa indol-3-ilo, indol-4-ilo o indol-5-ilo, donde el indolilo está opcionalmente sustituido en el nitrógeno con -S(O)²Ar^x, donde Ar^xes arilo o heteroarilo, preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo no sustituido o fenilo sustituido en la posición 4 con -F, -CI, -CH³o -CF³.

Los compuestos preferidos de fórmula I que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que R¹está representado por

dónde:

E³y E⁴representan hidrógeno; y

E¹representa -F y E²representa -F, -CI, -CH³o -CF³; o

E¹representa -Cl y E²representa -F, -CI, -CH³o -CF³; o

E¹representa -CH³y E²representa -F, -CI, -CH³, -CF³o -CN.

Los compuestos preferidos de fórmula I que pueden mencionarse son aquellos en los que Z¹representa -OR^q2y R^q2representa arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W⁶, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W⁶

Los compuestos más preferidos de fórmula I que se pueden mencionar son aquellos donde Z¹representa -N(R^f2)R^g2, R^f2representa hidrógeno y R^g2representa arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W⁶, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W⁶

Otros compuestos preferidos de fórmula I que pueden mencionarse son aquellos en los que Z¹representa -N(R^o2)S(O)²R^p2, R^o2representa hidrógeno y R^p2representa arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W⁶, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W⁶

Compuestos preferidos de fórmula I donde Z1 representa

que pueden mencionarse son aquellos donde:

(a) cada W⁸y W¹⁰se seleccionan independientemente de -F, -CI, -CH³, -CN, -CF³, o más preferiblemente hidrógeno y W⁹se selecciona de -R^a3, -CN, -C(O)R^b3, -C(O)N(R^c3)R^d3, -C(O)OR^e3, -N(R^f3)R^g3, -N(R^h3)C(O)Rⁱ³, -N(R^j3)C(O)OR^k3, -N(R^l3)C(O)N(R^m3)Rⁿ³, -N(R^o3)S(O)²R^p3, -OR^q3x, -OC(O)R^r3, -OS(O)²R^s3, -S(O)^mR^t3, -S(O)²N(R^u3)R^v3, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G¹, arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G²o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G²; y

(b) cada W⁹y W¹⁰se seleccionan independientemente de -F, -CI, -CH³, -CN, -CF³, o más preferiblemente hidrógeno y W⁸se selecciona de -R^a3, -CN, -C(O)R^b3, -C(O)N(R^c3)R^d3, -C(O)OR^e3, -N(R^f3)R^g3, -N(R^h3)C(O)Rⁱ³, -N(R^j3)C(O)OR^k3, -N(R^l3)C(O)N(R^m3)Rⁿ³, -N(R^o3)S(O)²R^p3, -OR^q3x, -OC(O)R^r3, -OS(O)²R^s3, -S(O)^mR^t3, -S(O)²N(R^u3)R^v3, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G¹, arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G², o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G².

Por ejemplo, los compuestos particulares de fórmula I que se pueden mencionar incluyen aquellos en los que W⁸y W¹⁰representan hidrógeno y W⁹representa -F, -CI, -CH³, ciclopropilo, -CF³, -CN, -NH², -N(Ch³)², -N(H)C(O)CH³, -N(H)C(O)OC(CH³)³, -SO²CH³, -SO²NH², -S(O)²N(CH³)², -S(O)²-4-morfolinilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilmetilo o 1,2,3-tiadiazol-4-ilo; o W⁹y W¹⁰representan hidrógeno y W⁸representa -F, -Cl, -CN, -CH³, -NMe², -S(O)²NH²o -S(O)²NMe².

Los compuestos de fórmula I más particularmente preferidos que se pueden mencionar son aquellos en los que W⁶representa -F, -CI, -Br, -CH³, ciclopropilo, -CF³, -CN, -N(CH³)², -SO²CH³, -SO²NH²y -SO)²N(CH³)².

En una realización, el compuesto de acuerdo con la invención se selecciona de los compuestos de los Ejemplos descritos aquí.

Como se discutió anteriormente aquí, los compuestos de la invención se indican como productos farmacéuticos. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención, como se define anteriormente aquí, para uso como un producto farmacéutico.

En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención, como se define anteriormente aquí, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento contra el cáncer.

Aunque los compuestos de la invención pueden poseer actividad farmacológica como tales, pueden existir o prepararse ciertos derivados farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, "protegidos") de los compuestos de la invención que pueden no poseer dicha actividad, pero pueden administrarse por vía parenteral u oral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención. Dichos compuestos (que pueden poseer alguna actividad farmacológica, siempre que dicha actividad sea apreciablemente menor que la de los compuestos "activos" a los que se metabolizan) pueden, por tanto, describirse como "profármacos" de los compuestos de la invención.

Por "profármaco de un compuesto de la invención", incluimos compuestos que forman un compuesto de la invención, en una cantidad detectable experimentalmente, dentro de un tiempo predeterminado, después de la administración enteral o parenteral (por ejemplo, administración oral o parenteral). Todos los profármacos de los compuestos de la invención están incluidos dentro del alcance de la invención.

Además, ciertos compuestos de la invención pueden poseer una actividad farmacológica mínima o nula como tal, pero pueden administrarse por vía parenteral u oral, y luego metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que poseen actividad farmacológica como tal. Dichos compuestos (que también incluyen compuestos que pueden poseer alguna actividad farmacológica, pero esa actividad es apreciablemente menor que la de los compuestos "activos" de la invención a los que se metabolizan), también se pueden describir como "profármacos".

Por tanto, los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica y/o se metabolizan en el cuerpo tras la administración oral o parenteral para formar compuestos que poseen actividad farmacológica.

Se establece aquí que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento contra el cáncer. Para los propósitos de esta especificación, y para evitar dudas, el término "tratamiento" incluye tratamiento per se, prevención y profilaxis.

En una realización alternativa, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento contra el cáncer.

Preferiblemente, el cáncer se selecciona del grupo que comprende: cánceres de tejidos blandos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado, (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroma, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma de endometrio), cuello uterino (carcinoma de cuello uterino, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de falopio (carcinoma); Hematológico: sangre y médula ósea (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; neurofibromatosis y glándulas suprarrenales: neuroblastoma. El término "célula cancerosa" como se proporciona aquí, incluye una célula afectada por cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente.

En determinadas realizaciones de la presente invención, el cáncer es un cáncer de tumor sólido.

En determinadas realizaciones de la presente invención, el cáncer se selecciona entre cáncer de páncreas, cáncer de ovario y cáncer colorrectal.

En determinadas realizaciones de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal (incluidas mutaciones de Ras), cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y glioma. En determinadas realizaciones de la presente invención, el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer de mama metastásico, cáncer de páncreas, cáncer hepatobiliar (que incluye cáncer hepatocelular, cáncer de vías biliares y colangiocarcinoma) y cáncer gástrico.

En determinadas realizaciones de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal (incluidas mutaciones de Ras), cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer hepatobiliar (que incluye cáncer hepatocelular, cáncer de vías biliares y colangiocarcinoma), cáncer gástrico, cáncer testicular y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

En determinadas realizaciones de la presente invención, el cáncer se selecciona de leucemia (que incluye leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crónica y leucemia linfoide crónica), linfoma (que incluye linfoma de células del manto, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin) y cáncer de próstata. Los compuestos de la invención se administrarán normalmente por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, intranasal, tópica, por cualquier otra vía parenteral o por inhalación, de forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención se pueden administrar solos, pero preferiblemente se administran mediante composiciones/formulaciones farmacéuticas conocidas, que incluyen comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, y similares.

Los compuestos de la invención (es decir, compuestos que inhiben MTH1) se pueden administrar en forma de comprimidos o cápsulas, por ejemplo, cápsulas de liberación prolongada que se toman por vía oral. Alternativamente, los compuestos de la invención pueden estar en forma líquida y pueden tomarse por vía oral o por inyección. Los compuestos de la invención también pueden estar en forma de supositorios o cremas, geles y espumas, por ejemplo, que se puede aplicar sobre la piel. Además, pueden tener la forma de un inhalante que se aplica por vía nasal.

Dichas composiciones/formulaciones se pueden preparar de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona así una composición/formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido aquí anteriormente, opcionalmente mezclado con un adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones/formulaciones pueden ser útiles en el tratamiento, prevención y/o profilaxis del cáncer y enfermedades que se benefician de la inhibición de MTH1.

Dependiendo de, por ejemplo, potencia y características físicas del compuesto de la invención (es decir, ingrediente activo), las formulaciones farmacéuticas que se pueden mencionar incluyen aquellas en las que el ingrediente activo está presente en al menos 1 % (o al menos 10 %, al menos 30 % o al menos 50 %) en peso. Es decir, la proporción de ingrediente activo a los otros componentes (es decir, la adición de adyuvante, diluyente y portador) de la composición farmacéutica es al menos 1:99 (o al menos 10:90, al menos 30:70 o al menos 50:50) en peso.

La invención proporciona además un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica, como se define aquí anteriormente, proceso que comprende poner en asociación un compuesto de la invención, como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o portador.

También se divulgan aquí métodos para el tratamiento del cáncer que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un sujeto (por ejemplo, un paciente) que necesita dicho tratamiento.

Los "pacientes" incluyen pacientes mamíferos (incluidos los humanos).

El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación o siente un efecto).

Los compuestos de la invención también se pueden combinar con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento del cáncer.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un producto combinado que comprende:

(A) un compuesto de la invención, como se definió aquí anteriormente; y

(B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento del cáncer, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Tales productos de combinación proporcionan para la administración de un compuesto de la invención junto con el otro agente terapéutico y, por lo tanto, pueden presentarse como formulaciones separadas, en donde al menos una de esas formulaciones comprende un compuesto de la invención y al menos una comprende el otro agente terapéutico, o puede presentarse (es decir, formularse) como una preparación combinada (es decir, presentarse como una formulación única que incluye un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico).

Por lo tanto, se proporciona, además:

(1) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido aquí anteriormente, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento del cáncer y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y

(2) un kit de partes comprendiendo componentes:

(a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se define aquí anteriormente, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y

(b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento del cáncer en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, cuyos componentes (a) y (b) se proporcionan cada uno en una forma que sea adecuada para administración junto con el otro.

La invención proporciona además un proceso para la preparación de un producto de combinación como se define aquí anteriormente, proceso que comprende poner en asociación un compuesto de la invención, como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer, y al menos un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Por "poner en asociación", queremos decir que los dos componentes se vuelven adecuados para la administración en conjunción entre sí.

Así, en relación con el proceso para la preparación de un kit de partes como se define aquí anteriormente, al poner los dos componentes "en asociación" entre sí, incluimos que los dos componentes del kit de partes pueden ser: (i) proporcionados como formulaciones separadas (es decir, independientemente unas de otras), que posteriormente se juntan para uso en conjunción entre sí en terapia de combinación; o

(ii) empaquetados y presentados juntos como componentes separados de un "paquete combinado" para su uso en conjunción entre s en terapia combinada.

Los compuestos de la invención se pueden administrar en dosis variables. Las dosificaciones orales, pulmonares y tópicas (y las dosificaciones subcutáneas, aunque estas dosificaciones pueden ser relativamente más bajas) pueden oscilar entre aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 mg/kg/día. Por ejemplo, para la administración oral, las composiciones contienen típicamente entre aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg, por ejemplo, entre aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg, o entre 1 mg a aproximadamente 100 mg, del ingrediente activo. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas oscilarán entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 mg/kg/hora durante infusión a rata constante. De manera ventajosa, los compuestos pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

En cualquier caso, el médico, o la persona experimentada, podrá determinar la dosificación real que será más adecuada para un paciente individual, que probablemente variará con la vía de administración, el tipo y gravedad de la afección a tratar, así como la especie, edad, peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente en particular a tratar. Las dosificaciones mencionadas anteriormente son de ejemplo del caso promedio; Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se ameriten intervalos de dosificación más altos o más bajos, y estos están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, ser de acción más prolongada que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, ser más fácilmente absorbidos que, y/o tienen un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor eliminación) que, y/o tienen otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles sobre los compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para uso en las indicaciones antes mencionadas o de lo contrario. En particular, los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más eficaces y/o exhiben propiedades ventajosas in vivo.

Se contempla que cualquier método o composición descritos aquí se pueden implementar con respecto a cualquier otro método o composición descritos aquí.

A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente una persona de experiencia normal en la técnica a la que pertenece esta invención.

Ejemplos

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, en los que se pueden emplear las siguientes abreviaturas. aq acuoso

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

MeOH metanol

MeCN acetonitrilo

Pd-C paladio sobre carbono

sat. saturado

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

min. minutos

h. horas

Base de Hünig W,W-diisopropiletilamina

DCM diclorometano

n-BuOH butan-1-ol

iPrOH propan-2-ol

NEt3 tretilamina

Boc tert-butoxicabonilo

HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridinio NMP N-metilpirrolidina

LCMS espectroscopía de masas por electroaspersión de cromatografía líquida

NMR resonancia magnética nuclear

NCS N-clorosuccinimida

Pd(PPha)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)

B(OMe)a borato de trimetilo

n-BuLi litio de n-butilo

Mel yodometano

NaOMe metóxido de sodio

CHCl3 cloroformo

MgSO4 sulfato de magnesio anhidro

K2CO3 carbonato de potasio anhidro

NH4OH hidróxido de amonio

Ac2O anhídrido acético

POCl3 oxicloruro de fósforo

Los materiales de partida y los reactivos químicos especificados en las síntesis descritas a continuación están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Sigma-Aldrich, Fine Chemicals Combi-Blocks y otros proveedores. En el caso de que exista una discrepancia entre la nomenclatura y cualquier compuesto representado gráficamente, entonces es este último el que preside (a menos que se contradiga con cualquier detalle experimental que se pueda dar o a menos que esté claro por el contexto). Los compuestos finales se nombraron utilizando el software Marvin versión 6.1.

La purificación de compuestos se puede llevar a cabo usando cromatografía en columna de gel de sílica o HPLC preparativa de fase inversa (columna ACE, gradientes ácidos con MeCN-H2O que contiene TFA al 0.1 % o columna XBridge, gradientes básicos usando MeCN-H2O que contiene bicarbonato de amonio) para dar los productos como sus bases libres o sales de ácido trifluoroacético.

Intermedio 18

6-cloro-4-N-(2-feniletil)pirimidin-2,4-diamina.

A una solución de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (66 mg, 0.40 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (2.5 mL) se le añadieron 2-feniletanamina (75 j L, 0.60 mmol, 1.1 eq.) y base de Hünig (100 |jg, 0.60 mmol, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 95°C durante 3 h. El disolvente se eliminó in vacuo. El producto crudo se diluyó en EtOAc y se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir el producto deseado como un sólido amarillo (88 mg, 88 %). LCMS [M+H]+ 249.

Intermedio 19

4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina.

Una mezcla de 2-amino-4,6-didoropirimidina (0.82 g, 5.0 mmol, 1 eq.), ácido 2,3-dimetilfenilborónico (0.75 g, 5.0 mmol, 1 eq.), K²CO³(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.) y tetraquis de paladio (trifenilfosfina)paladio (0) (0.12 g, 0.10 mmol, 0.1 eq.) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml) se calentó en un tubo sellado a 90°C durante 2.5 horas. La mezcla se pasó a través de un tapón de sílica usando EtOAc como eluyente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/pentano 1:4) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (0.76 g, 65 %). LCMS [M+H]⁺234; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 8^h7.21-7.29 (1H, m), 7.20-7.09 (2H, m), 6.70 (1H, s), 2.34 (3H, s), 2.23 (3H, s).

Intermedio 20

4-cloro-6-(2,3-diclorofenil)pirimidin-2-amina.

Se calentó una mezcla de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (3.28 g, 20.0 mmol), metanamina (12.0 mL, 24.0 mmol; como una solución 2 M en metanol) y base de Hünig en n-butanol (20 mL) a una temperatura de 95°C durante la noche. La mezcla se concentró y el crudo se recogió en EtOAc (300 ml) y se lavó con agua (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el producto deseado en forma de un sólido de color beige (2.90 g, 91 %). LCMS [M+H]+ 159.

Intermedio 22

6-Cloro-4-N-[2-(4-clorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina.

Se calentó una mezcla de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (0.50 g, 3.05 mmol), 2-(4-clorofenil)etan-1-amina (0.56 ml, 3.96 mmol) y base de Hünig (0.80 ml, 4.57 mmol) en n-butanol (5 ml) en un tubo sellado a 95 ° C durante la noche. La mezcla se concentró y el crudo se recogió en EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (3 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el producto deseado en forma de un sólido de color beige (0.61 g, 71 %). LCMS [M+H]+ 283.

Intermedio 24

4-cloro-6-(3-cloro-2-metilfenil)pirimidin-2-amina.

Se calentó una mezcla agitada de 2-amino-4,6-dicloropirimidina (0.50 g, 3.1 mmol), ácido 3-cloro-2-metilfenilborónico (0.57 g, 3.4 mmol), Na2CO3 (1.0 g, 9.8 mmol), tetraquis de paladio (trifenilfosfina)paladio (0) (88 mg, 0.076 mmol), dioxano (22 ml) y agua (8 ml) en un tubo sellado a 90 ° C durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron in vacuo y el sólido restante se añadió EtOAc (20 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se eliminó in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/éter de petróleo 1:4) para dar el producto deseado como un sólido blanco (365 mg, 47 %). LCMS [M+H]+ 254; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S^hppm 7.52-7.56 (1 H, dd, Ji = 6.5 Hz, J2 = 2.5 Hz) 7.30-7.33 (2 H, m) 7.26 (2 H, s) 6.79 (1 H, s) 2.32 (3 H, s).

Intermedio 35

4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Etapa 1: A una suspensión de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (500 mg, 3.05 mmol) y base de Hünig (0.80 ml) en 2-propanol (3.0 ml) se le añadió N-(2-aminoetil)carbamato tert-butilo (586 mg, 3.66 mmol) y la mezcla se agitó a 150 ° C durante 15 min. La mezcla bruta se vertió en NaHCO3 (aq) y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (0—10 % de MeOH en DCM) proporcionó N-[2-[(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)amino]etil]carbamato de tert-butilo (850 mg, 2.95 mmol). Etapa 2: Se suspendieron N-[2-[(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)amino]etil]carbamato de tert-butilo (850 mg, 2.95 mmol), ácido borónico (2,3-dimetilfenil) (532 mg, 3.55 mmol), tetraquis de paladio (trifenilfosfina)paladio (0) (34 mg, 0.030 mmol) y K²CO³(1020 mg, 7.39 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y H²O (2.0 ml). El vial se purgó con nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 90 ° C durante 16 h. La mezcla bruta se vertió en NaHCO3 (aq) y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. La purificación por cromatografía en columna (0—10 % de MeOH en DCM) proporcionó N-[2-[[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino]etil]carbamato de tert-butilo (770 mg, 2.15 mmol).

Etapa 3: Se disolvió N-[2-[[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino]etil]carbamato de tert-butilo (770 mg, 2.15 mmol) en TFA (6 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después de lo cual se destiló el TFA. La purificación mediante cromatografía en columna (5 —30 % de MeOH [que contiene 1 % v/v de NH⁴OH] en DCM) proporcionó 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina (500 mg, 1.94 mmol). LCMS [M+H]⁺258.

Intermedio 36

4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Etapa 1: Se cargó un vial con 4,6-dicloropirimidin-2-amina (500 mg, 3.0 mmol) y N-(2-aminopropil)carbamato de tertbutilo (640 mg, 3.7 mmol). Luego se añadieron 2-propanol (3.0 ml) y base de Hünig (0.80 ml) y la mezcla resultante se calentó a 150 ° C usando irradiación de microondas durante 15 min. Después, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (2—10 % de MeOH en DCM) para producir N-[3-[(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)amino]propil]-carbamato de tert-butilo (788 mg, 2.61 mmol).

Etapa 2: N-[3-[(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)amino]propil]carbamato de tert-butilo (790 mg, 2.6 mmol), ácido borónico de (2,3-dimetilfenil) (470 mg, 3.1 mmol), tetraquis de paladio (trifenilfosfina)paladio (0) (60 mg, 0.050 mmol) y K²CO³(720 mg 5.2 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (6.0 ml) y H²O (1.5 ml). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 h y luego se vertió en H²O y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (MeOH al 1 — 0 % en DCM) proporcionó N-[3-[[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino]propil]carbamato de tert-butilo (800 mg, 2.1 mmol). Etapa 3: Se disolvió N-[3-[[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino]propil]carbamato de tert-butilo (800 mg, 2.1 mmol) en TFA y se calentó a reflujo durante 1 h. El TFA se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 2^-30 % [que contiene 1 % v/v de NH⁴OH] en DCM) para producir 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina (540 mg, 2.0 mmol). LCMS [M+H]⁺272.

Intermedio 37

4-cloro-6-(2-cloro-3-metilfenil)pirimidin-2-amina.

A una suspensión de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (250 mg, 1.52 mmol, 1 eq) en dioxano/H2O (5 ml, 4:1) se añadió ácido (2-cloro-3-metilfenil)borónico (260 mg, 1.52 mmol, 1 eq) seguido de carbonato de potasio (421 mg, 3.05 mmol, 2 eq) y Pd(PPh3)4 (44 mg, 0.04 mmol, 0.025 eq). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 12 h. El disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se recogió en DMF y se purificó mediante preparativo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (166 mg, 43 %). LCMS [M+H]+ 254; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8h 7.32-7.28 (2H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 6.92 (1H, s), 5.31 (2H, br s), 2.42 (3H, s).

Intermedio 39

4-cloro-6-(1H-indol-4-il)pirimidin-2-amina.

A una suspensión de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (150 mg, 0.91 mmol, 1 eq) en dioxano/H²O (5 ml, 4:1) se añadió ácido (1H-indol-4-il)borónico (147 mg, 0.91 mmol, 1 eq) seguido de carbonato de potasio (253 mg, 1.83 mmol, 2 eq) y Pd(Pph³)⁴(26 mg, 0.02 mmol, 0.025 eq). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 12 h. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido amarillo (111 mg, 50 %). LCMS [M+H]⁺245; RMN ¹H (400 MHz, CDC^h) 5^h8.45 (1H, br s), 7.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.00-6.99 (1H, m), 5.90 (2H, br s).

Procedimientos generales

X = H o Me

Procedimiento general 2: A una mezcla de un derivado de cloropirimidina adecuado (1 equiv.) en 1,4-dioxano/agua (4:1) se agrega el derivado de ácido borónico (o éster borónico) apropiado (1.3 equiv.), K2CO3 (2 equiv.) y Pd(PPh3)4 (0.1 equiv.). La mezcla se calienta a 95°C durante la noche o en un reactor de microondas hasta que la reacción se completa como se muestra por LCMS. La mezcla bruta se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado.

X = H, Me

Procedimiento general 3: A una mezcla de un derivado de doropirimidina adecuado (1 equiv.) se le añade base de Hünig (3.4 equiv.) y una amina apropiada (1.6 equiv.) en n-BuOH (500 jl). La mezcla se calienta a 95°C durante la noche. La mezcla bruta se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado.

Procedimiento general 7: Una mezcla de una 6-aril-4-cloropirimidin-2-amina adecuada (1 equiv.), una amina adecuada (1.5 equiv.) y trietilamina (2 equiv.) en n-butanol (1.5 ml) es calentado en un tubo sellado a 95°C durante la noche. Concentrado y purificado por HPLC preparativa para dar el producto deseado.

Procedimiento general 9: se calienta una mezcla de una amina adecuada (1 equiv.) y un derivado de cloropirimidina adecuado (1.2 equiv.) y trietilamina (1.5 equiv.) en 2-propanol (1.0 ml) en un tubo sellado a 95°C durante la noche o a 150°C durante 15 min en un reactor de microondas. Después, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante HPLC preparativa o mediante cromatografía en gel de sílica.

X = CH2, CH2CH2, CH(CHa)2 o un enlace

Procedimiento general 10: una mezcla de una 4-N-(aminoalquil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina (1.0 equiv.), un cloruro de sulfonilo adecuado (1.2 equiv.) y trietilamina (1.5 equiv.) en DCM o MeCN (1.0 ml) se agita en un tubo sellado a temperatura ambiente o 50 ° C. Una vez completada, la mezcla bruta se concentra y purifica mediante HPLC preparativa o mediante cromatografía en gel de sílica.

Procedimiento general 11: se disuelve una mezcla de 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina (1.0 eq.) y el isocianato correspondiente (1.05 eq.) en DCM. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente hasta que se completa de acuerdo con LCMS. Después, la mezcla se concentra y se purifica mediante HPLC preparativa o mediante cromatografía en gel de sílica.

Procedimiento general 12: se agita una mezcla de 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina (1.0 equiv.) y el correspondiente cloruro de heteroarilo (1.5 equiv.), y base de Hünig (1.5 equiv.) en 2-propanol (0.5 ml) en un tubo sellado a 150°C en un reactor de microondas durante 30 min. Después, la mezcla bruta se concentra y se purifica mediante HPLC preparativa o mediante cromatografía en gel de sílica.

Ejemplos

La utilidad de los compuestos de la presente invención puede ilustrarse, por ejemplo, por su actividad in vitro en el ensayo clonogénico y o de viabilidad de células cancerosas descrito a continuación. El vínculo entre la actividad en el ensayo clonogénico de células tumorales y la actividad antitumoral en el entorno clínico ha sido bien establecido en la técnica (por ejemplo, ver ref Silverstini et al Stem Cells 1993, 11(6), 258-35).

Ejemplo 118

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-(2-feniletil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 2 a partir de ácido (2,3-dimetilfenil)borónico y 6-cloro-4-N-(2-feniletil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺319; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 8^h7.31-7.23 (4H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.77 (1H, s), 3.64-3.50 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 (3H, s), 2.19 (3H, s).

Ejemplo 125

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-[2-(4-metoxifenil)etil]pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 7 a partir de 2-(4-metoxifenil)etan-1-amina y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. ^lC^mS [M+H]⁺349.

Ejemplo 127

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-[2-(4-metilfenil)etil]pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 7 a partir de 2-(4-metilfenil)etan-1-amina y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺333.

Ejemplo 128

4-N-[2-(4-clorofenil)etil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 7 a partir de 2-(4-clorofenil)etan-1-amina y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺353.

Ejemplo 130

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-(2-fenilpropil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 7 a partir de 2-fenilpropan-1-amina y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺333.

Ejemplo 131

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-(3-fenilpropil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 7 a partir de 3-fenilpropan-1-amina y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺333.

Ejemplo 132

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-(2-fenoxietil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 7 a partir de (2-aminoetoxi)benceno y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺335.

Ejemplo 133

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-[2-(fenilamino)etil]pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 7 a partir de N-(2-aminoetil)anilina y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺334.

Ejemplo 228

6-(2-cloro-3-metilfenil)-4-N-[2-(4-clorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 3 a partir de 2-(4-clorofenil)etan-1-amina y 4-cloro-6-(2-cloro-3-metilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺373; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 8^h7.57-7.55 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.0 and 2.0 Hz), 7.34-7.28 (4H, m), 6.08 (1H, s), 3.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (3H, s).

Ejemplo 231

4-N-[2-(4-clorofenil)etil]-6-(1H-indol-4-il)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 3 a partir de 2-(4-clorofenil)etan-1-amina y 4-cloro-6-(1H-indol-4-il)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺364; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 8^h7.67-7.66 (1H, m), 7.52-7.46 (1H, m), 7.35 7.29 (6H, m), 6.86 (1H, s), 6.44 (1H, s), 3.80 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.8 Hz).

Ejemplo 239 (no de acuerdo con la invención)

(3-((2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilpropil)carbamato de tert-butilo.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 3 a partir de 4-cloro-6-(3-cloro-2-metilfenil)pirimidin-2-amina y N-(3-amino-2,2-dimetilpropil)carbamato de tert-butilo. LCm S [M+H]⁺400.

Ejemplo 241

6-(3-cloro-2-metilfenil)-4-N-[(1R)-1-feniletil]pirimidin-2,4-diamina.

4-cloro-6-(3-cloro-2-metilfenil)pirimidin-2-amina (25 mg, 0.098 mmol) y (+)1-feniletan-1-amina (0.050 ml) se agitaron puros a 150°C durante 1 hora. El material bruto se disolvió en MeOH (2 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado. LCMS [M+H]⁺339; RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 5^hppm 9.25 (1 H, d, J=8.08 Hz) 7.62-7.71 (1 H, m) 7.24-7.47 (7 H, m) 6.23 (0.1 H, s) 6.09 (0.9 H, s) 5.35 (1 H, quin, J=7.26 Hz) 2.31 (2.7 H, s) 2.13 (0.3 H, s) 1.46-1.57 (3 H, m).

Ejemplo 242

6-(3-cloro-2-metilfenil)-4-N-(2-fenilpropan-2-il)pirimidin-2,4-diamina.

Se agitaron 4-cloro-6-(3-cloro-2-metilfenil)pirimidin-2-amina (25 mg, 0.098 mmol) y 2-fenilpropan-2-amina (0.050 ml) puros a 150°C durante 24 horas. El material bruto se disolvió en MeOH (2 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado. LCMS [M+H]+353; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S^hppm 12.45 (1 H, br. s.) 8.96 (1 H, br. s.) 7.12-7.79 (8 H, m) 6.22 (1 H, s) 2.31 (3 H, s) 1.79 (6 H, br. s.)

Ejemplo 247

4-N-[2-(2-dorofenoxi)etil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

4-doro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (13 mg, 0.054 mmol) y 1-(2-aminoetoxi)-2-clorobenceno (18 mg, 0.11 mmol) se agitaron puros a 150°C durante 1 h. El material bruto se disolvió en MeOH (1 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado. LCMS [M+H]+ 369.

Ejemplo 250

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-[2-(piridin-3-iloxi)propil]pirimidin-2,4-diamina.

Se agitaron 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (12 mg, 0.050 mmol) y 3-[(1-aminopropan-2-il)oxi]piridina (15 mg, 0.10 mmol) puros a 150°C durante 1 h. El material bruto se disolvió en MeOH (1 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado. LCMS [M+H]+ 350.

Ejemplo 263

4-N-[2-(4-clorofenil)etil]-6-(2,3-diclorofenil)pirimidin-2,4-diamina.

Una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-diclorofenil)pirimidin-2-amina (28 mg, 0.10 mmol), 2-(4-clorofenil)etan-1-amina (22 mg, 0.14 mmol) y base de Hünig (36 pl, 0.20 mmol) en n-butanol (2 ml) se calentó en un tubo sellado a 85 ° C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 393. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ÓHppm 12.56 (br. s., 1 H), 8.90 (br. s., 1 H), 7.83-7.89 (m, 1 H), 7.51-7.59 (m, 2 H), 7.35-7.41 (m, 2 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 3.63 (q, J=6.4 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=7.1 Hz, 2 H).

Ejemplo 266

4-N-[2-(4-clorofenil)etil]-6-(quinolin-5-il)pirimidin-2,4-diamina.

Una mezcla de ácido 6-cloro-4-N-[2-(4-clorofenil)etil]pirimidina-2,4-diamina (34 mg, 0.12 mmol), ácido (quinolin-5-il)borónico (25 mg, 0.14 mmol), carbonato de potasio (33 mg, 0.24 mmol) y tetraquis de paladio (trifenilfosfina)paladio (0) (7 mg, 0.006 mmol) en 1,4-dioxano/agua (4 ml; 4:1) se calentó en un tubo sellado a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 376.

Ejemplo 267

4-N-[2-(4-clorofenil)ciclopropil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (28 mg, 0.12 mmol), 2-(4-clorofenil)ciclopropan-1-amina (43 mg, 0.26 mmol) y base de Hünig (90 pl, 0.52 mmol) en n-butanol (2 ml) se calentó en un tubo sellado a 85 ° C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 365. Ejemplo 269

3- (2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)fenol.

Una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (28 mg, 0.12 mmol), 3-(2-aminoetil)fenol (23 mg, 0.17 mmol) y base de Hünig (42 pL, 0.24 mmol) en n-butanol (2 ml) se calentó en un tubo sellado a 85 ° C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 335.

Ejemplo 295

4- N-{[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Se calentó una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (47 mg, 0.20 mmol), clorhidrato de [1-(4-clorofenil)ciclopropil]metanamina (65 mg, 0.30 mmol) y base de Hünig (70 pl, 0.40 mmol) en n-butanol (1.5 ml) en un tubo sellado a 130 ° C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 379.

Ejemplo 296

4-(2-{[2-amino-6-(2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil)benceno-1-sulfonamida.

Se calentó una mezcla de 4-doro-6-(2,3-didorofenil)pirimidin-2-amina (41 mg, 0.15 mmol), 4-(2-aminoetil)benceno-1-sulfonamida (45 mg, 0.23 mmol) y base de Hünig (39 pl, 0.23 mmol) en n-butanol (2 ml) en un tubo sellado a 90 ° C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 438. Ejemplo 297

4-(2-{[2-amino-6-(3-cloro-2-metilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)benceno-1-sulfonamida.

Se calentó una mezcla de 4-cloro-6-(3-cloro-2-metilfenil)pirimidin-2-amina (38 mg, 0.15 mmol), 4-(2-aminoetil)benceno-1-sulfonamida (45 mg, 0.23 mmol) y la base de Hünig (39 pl, 0.23 mmol) en n-butanol (2 ml) en un tubo sellado a 90 ° C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 418. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8h ppm 12.33 (br. s., 1 H), 8.89 (br. s., 1 H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.64-7.68 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.37-7.41 (m, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 3.67 (q, J=6.7 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H).

Ejemplo 301

4-(2-{[2-Amino-6-(2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil)fenol.

Se calentó una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-diclorofenil)pirimidin-2-amina (25 mg) y 4-(2-aminoetil)fenol (50 mg) a 150°C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó en metanol y luego se purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 375.

Ejemplo 330

4-(2-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)benceno-1-sulfonamida.

Una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (0.12 mmol), 4-(2-aminoetil)benceno-1-sulfonamida (0.9 eq.) y trietilamina (1.5 eq.) en acetonitrilo/etanol/metanol 5:3:2 (1 ml) se calentó en un tubo sellado a 95 ° C durante la noche. Se añadió metanol y la mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 398; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5h ppm 12.28 (1 H, br. s.), 8.87 (1 H, br. s.), 7.77 (2 H, d, J=8.34 Hz), 7.48 (2 H, d, J=8.34 Hz), 7.37 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.32 (2 H, s), 7.23-7.28 (1 H, m), 7.18-7.23 (1 H, m), 5.99 (1 H, s), 3.67 (2 H, q, J=6.82 Hz), 2.98 (2 H, t, J=7.20 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.17 (3 H, s).

Ejemplo 331

6-(2,3-Dimetilfenil)-4-N-[2-(4-metanosulfonilfenil)etil]pirimidin-2,4-diamina.

Una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (0.15 mmol), 2-(4-metanosulfonilfenil)etan-1-amina (1.2 eq.) y N,N-diisopropiletilamina ( 2.25 eq.) en n-butanol (0.3 ml) se calentó en un tubo sellado a 110 ° C durante la noche. Se añadió metanol y la mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 397.

Ejemplo 333

4-(2-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)benzonitrilo.

Una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (0.15 mmol), 4-(2-aminoetil)benzonitrilo (1.2 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (2.25 eq.) en n-butanol (0.3 ml) se calentó en un tubo sellado a 110°C durante la noche. Se añadió metanol y la mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 344; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ÓHppm 12.36 (1 H, br. s.), 8.87 (1 H, t, J=5.31 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.08 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.34 Hz), 7.37 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.23-7.28 (1 H, m), 7.16-7.22 (1 H, m), 5.98 (1 H, s), 3.67 (2 H, q, J=6.65 Hz), 2.99 (2 H, t, J=7.20 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.17 (3 H, s).

Ejemplo 335

4-(2-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etoxi)benzonitrilo.

Una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (0.15 mmol), 4-(2-aminoetoxi)benzonitrilo (1.2 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (1.25 eq.) en n-butanol (0.3 ml) se calentó en un tubo sellado a 110°C durante la noche. Se añadió metanol y la mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]+ 360; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5^hppm 12.37 (1 H, br. s.), 9.02 (1 H, t, J=5.31 Hz), 7.77-7.83 (2 H, m), 7.37 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.23-7.29 (1 H, m), 7.18-7.22 (1 H, m), 7.12-7.18 (2 H, m), 6.06 (1 H, s), 4.29 (2 H, t, J=5.43 Hz), 3.82 (2 H, q, J=5.22 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.17 (3 H, s).

Ejemplo 341

4-N-[2-(3-Clorofenil)etil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de 2-(3-clorofenil)etan-1-amina y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺353; RMN ¹H (400 MHz, CDCI³) 8^hppm 2.24 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.88 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.56 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.86-5.12 (m, 3 H) 5.79 (s, 1 H) 7.07-7.15 (m, 3 H) 7.17 (q, J=4.04 Hz, 1 H) 7.20-7.26 (m, 3 H).

Ejemplo 343

4-N-[2-(4-Clorofenil)propil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de 2-(4-clorofenil)propan-1-amina y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺367; RMN ¹H (400 MHz, CDCl³) 8h ppm 1.31 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.97-3.09 (m, 1 H) 3.28-3.40 (m, 1 H) 3.46-3.66 (m, 1 H) 4.74 (br. s., 1 H) 4.95 (br. s., 2 H) 5.74 (s, 1 H) 7.09-7.14 (m, 2 H) 7.14-7.19 (m, 3 H) 7.28-7.33 (m, 2 H).

Ejemplo 344

6-(2,3-Dimetilfenil)-4-N-[2-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de 2-(4-fluorofenil)etan-1-amina y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺337; RMN ¹H (400 MHz, CDCl³) 5h ppm 2.23 (s, 3 H) 2.29-2.34 (m, 3 H) 2.89-2.96 (m, 3 H) 3.49-3.60 (m, 1 H) 3.76 (d, J=6.06

Hz, 3 H) 5.77 (s, 4 H) 7.00-7.07 (m, 3 H) 7.08-7.12 (m, 2 H) 7.13-7.22 (m, 5 H) 7.28-7.32 (m, 1 H).

Ejemplo 347

4-N-[2-(bencenosulfonil)etil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de 2-(bencenosulfonil)etan-1-amina y 4-cloro-6- (2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]⁺383; RMN ¹H (400 MHz, CDCl³) 5^hppm 2.22 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.41 3.46 (m, 2 H) 3.86 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 5.10 (br. s., 2 H) 5.41-5.53 (m, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 7.07-7.16 (m, 2 H) 7.16-7.20 (m, 1 H) 7.57-7.63 (m, 2 H) 7.66-7.71 (m, 1 H) 7.92-7.97 (m, 2 H).

Ejemplo 357

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-4-clorobenceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺446; RMN ¹H (400 MHz, CDCl³) 5^hppm 1.72 (quin, J=6.06 Hz, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.90 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.49 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 3.44-3.52 (m, 2 H) 5.33-5.43 (m, 1 H) 5.57 (br. s., 2 H) 5.78 (s, 1 H) 7.05-7.09 (m, 1 H) 7.09-7.13 (m, 1 H) 7.16-7.20 (m, 1 H) 7.41-7.46 (m, 2 H) 7.79-7.84 (m, 2 H).

Ejemplo 358

3-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-1-(4-clorofenil)urea.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 11 a partir de 1-cloro-4-isocianatobenceno y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺425; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 5h ppm 1.85 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 3.28 (superposición con metanol) 3.50-3.61 (m, 2 H) 5.97 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.17-7.25 (m, 3 H) 7.28-7.37 (m, 3 H).

Ejemplo 359

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonilo y 4-N- (3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺431; RMN ¹H (400 MHz, CDCl³) 5h ppm 1.79 (br. quin, J=6.0 Hz, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.01 (br. q, J=5.90 Hz, 2 H) 3.53 (br. q, J=6.00 Hz, 2 H) 5.89 (s, 1 H) 7.05-7.13 (m, 2 H) 7.18-7.21 (m, 1 H).

Ejemplo 361

3-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-1-(2,6-dicloropiridin-4-il)urea.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 11 a partir de 2,6-dicloro-4-isocianatopiridina y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]+ 460; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8h ppm 1.86 (br. quint, J=6.7 Hz, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 3.30-3.34 (m [superposición con MeOH], 2H) 3.55 (br. s., 3 H) 5.98 (s, 1 H) 7.11-7.24 (m, 2 H) 7.27-7.33 (m, 1 H) 7.46 (s, 2 H).

Ejemplo 362

3- (3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-1-(3,4-difluorofenil)urea.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 11 a partir de 1,2-difluoro-4-isocianatobenceno y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]+ 427; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8h ppm 1.81 1.89 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 3.25-3.30 (m [superposición con MeOH], 2H) 3.55 (br. s., 2 H) 5.98 (s, 1 H) 6.94-7.01 (m, 1 H) 7.06-7.17 (m, 2 H) 7.17-7.23 (m, 1 H) 7.27-7.33 (m, 1 H) 7.45-7.54 (m, 1 H).

Ejemplo 363

N-[3-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propoxi)fenil]acetamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de N-[3-(3-aminopropoxi)fenil]acetamida y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCMS [M+H]+ 406; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8h ppm 1.96 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.02 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 4.00 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 5.70 (s, 1 H) 5.92 (br. s., 2 H) 6.61 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) 6.85-6.99 (m, 1 H) 6.99-7.10 (m, 3 H) 7.11-7.19 (m, 2 H) 7.31 (s, 1 H) 9.88 (s, 1 H). Una señal de uno de los grupos CH2 se superpone con los picos de disolvente y no se observa por RMN.

Ejemplo 367

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-3-bromobenzamida.

Se disolvió 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina (1.0 eq) en THF (0.50 ml) y NMP (0.050 ml), luego se añadieron Et3N (1.5 eq) y cloruro de 3-bromobenzoílo (1.2 eq). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna. LCMS [M+H]+ 454; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8h ppm 1.80-1.89 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.37 2.59 (m, 1 H) 3.47-3.58 (m, 4 H) 5.14 (br. s., 2 H) 5.55-5.69 (m, 1 H) 5.85 (s, 1 H) 7.07-7.13 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=6.19, 2.91 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (ddd, J=7.89, 1.96, 1.01 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.77 Hz, 1 H).

Ejemplo 368

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)benzamida.

En un vial se disolvió 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina (1.0 eq) en NMP (0.050 ml) y THF (0,50 ml), luego se añadieron Et3N (1.5 eq) y cloruro de benzoílo (1.0 eq). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna. LCMS [M+H]+ 376; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1.86 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 3.54 (dt, J=12.32, 6.09 Hz, 4 H) 5.36-5.54 (m, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 6.14-6.31 (m, 1 H) 7.06-7.13 (m, 2 H) 7.16-7.20 (m, 1 H) 7.40-7.46 (m, 2 H) 7.47-7.53 (m, 1 H) 7.80-7.85 (m, 2 H).

Ejemplo 374

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-3-cianobenceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 3-cianobenceno-1-sulfonilo y 4-N- (3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]+ 437; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8h ppm 1.70 1.82 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.98 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 3.54 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.71-4.80 (m, 1 H) 5.29 (br. s., 2 H) 5.76 (s, 1 H) 7.07-7.21 (m, 3 H) 7.59-7.65 (m, 1 H) 7.82 (dt, J=7.64, 1.36 Hz, 1 H) 8.14 (dq, J=7.96, 0.97 Hz, 1 H) 8.18-8.21 (m, 1 H).

Ejemplo 375

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-4-metanosulfonilbenceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 4-metanosulfonilbenceno-1-sulfonilo y 4- N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]+ 490; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8h ppm 1.73-1.80 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.95-3.01 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.51-3.58 (m, 2 H) 4.69-4.77 (m, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 5.77 (s, 1 H) 7.08-7.21 (m, 3 H) 8.09 (q, J=8.76 Hz, 4 H).

Ejemplo 376

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)bencenosulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de bencenosulfonilo y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺412; RMN ¹H (400 MHz, CDCl^a) 8 ppm 1.72 (dt, J=12.06, 5.97 Hz, 2 H) 1.76-1.89 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.93 (q, J=6.15 Hz, 2 H) 3.49 (q, J=6.40 Hz, 2 H) 4.70-4.82 (m, 1 H) 5.28 (br. s., 2 H) 5.72-5.74 (m, 1 H) 7.08-7.15 (m, 2 H) 7.16-7.20 (m, 1 H) 7.45-7.51 (m, 2 H) 7.52-7.57 (m, 1 H) 7.87-7.92 (m, 2 H).

Ejemplo 377

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-fluorobenceno-1-sulfonamida.

Etapa 1: N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetilpropil)carbamato de tert-butilo (preparado en el ejemplo 239) (180 mg, 0.45 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a reflujo durante 1 h. El TFA se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílica usando un gradiente de MeOH al 2-30 % [que contenía NH⁴OH al 1 % v/v] en DCM que proporcionó 4-N-(3-amino-2,2-dimetil -propil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina (110 mg, 0.37 mmol). LCMS [M+^h]+ 300.

Etapa 2: N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-fluorobenceno-1-sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 3-fluorobenceno-1-sulfonilo y 4-N- (3-amino-2,2-dimetil-propil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina (preparado en la etapa 1). LCMS [M+H]⁺458; RMN ¹H (400 MHz, CDCl^a) 8h ppm 0.92 (s, 6 H) 2.16-2.20 (m, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.69 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.38 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 5.91 (s, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 7.04-7.08 (m, 1 H) 7.09-7.15 (m, 1 H) 7.23-7.30 (m, 1 H) 7.38-7.45 (m, 1 H) 7.46-7.56 (m, 2 H) 7.64 (d, J=7.83 Hz, 1 H).

Ejemplo 378

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-(morfolin-4-sulfonil)benceno-1-sulfonamida. Etapa 1: N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetilpropil)carbamato de tert-butilo (preparado en el ejemplo 239) (180 mg, 0.45 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a reflujo durante 1 h. El TFA se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílica usando un gradiente de MeOH al 2-30 % [que contenía NH⁴OH al 1 % v/v] en DCM que proporcionó 4-N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina (110 mg, 0.37 mmol). LCMS [M+H]⁺300.

Etapa 2: N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-(morfolin-4-sulfonil)benceno-1-sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 4-(morfolin-4-sulfonil)benceno-1-sulfonilo y 4-N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina (preparada en la etapa 1 anterior). LCMS [M+H]⁺589; RMN ¹H (400 MHz, CDCh) 8h ppm 0.92 (s, 6 H) 2.18 (d, J=0.51 Hz, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.71 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.99-3.06 (m, 4 H) 3.38 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.70-3.78 (m, 4 H) 5.93 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.03-7.08 (m, 1 H) 7.09-7.15 (m, 1 H) 7.25 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.02 (d, J=8.59 Hz, 2 H).

Ejemplo 381

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-3-fluorobenceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de cloruro de 3-fluorobenceno-1-sulfonilo y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺430.

Ejemplo 382

N-{4-[(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)sulfamoil]-fenil}acetamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 4-acetamidobenceno-1-sulfonilo y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺469.

Ejemplo 384

N-(2-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-3-fluorobenceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 3-fluorobenceno-1-sulfonilo y 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺416.

Ejemplo 385

N-(2-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-4-metoxibenceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 4-metoxibenceno-1-sulfonilo y 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺428.

Ejemplo 388

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-4,5-didorotiofeno-2-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 4,5-diclorotiofeno-2-sulfonilo y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCm S [M+H]⁺486.

Ejemplo 389

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)-pirimidina-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺464.

Ejemplo 391

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonilo y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺430; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) Sh ppm 7.69 (s, 2 H), 7.33-7.38 (m, 1 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.80-1.90 (m, 2 H).

Ejemplo 392

N-(2-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo y 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)-pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺450.

Ejemplo 393

4-N-{2-[(1,3-benzoxazol-2-il)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 12 a partir de 2-cloro-1,3-benzoxazol y 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺375.

Ejemplo 394

6-(2,3-Dimetilfenil)-4-N-(4-fenilbutan-2-il)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de 4-fenilbutan-2-amina y 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina. LCm S [M+H]⁺347.

Ejemplo 397

6-[(2-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)amino]piridin-3-carbonitrilo.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 12 a partir de 6-cloropiridin-3-carbonitrilo y 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺360; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 8h ppm 8.32-8.34 (m, 1 H), 7.59-7.64 (m, 1 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.22-7.27 (m, 2 H), 7.15-7.18 (m, 1 H), 6.55-6.59 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 3.72 3.77 (m, 3 H), 3.66-3.71 (m, 3 H), 2.36 (s, 4 H), 2.24 (s, 3 H).

Ejemplo 398

4-N-{2-[(3-Bromo-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 12 a partir de 3-bromo-5-cloro-1,2,4-tiadiazol y 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺420.

Ejemplo 401

N-(2-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-4-metanosulfonilbenceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 4-metanosulfonilbenceno-1-sulfonilo y 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺476; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 8^hppm 8.10-8.14 (m, 3 H), 8.05-8.09 (m, 3 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 7.09-7.14 (m, 1 H), 7.05-7.08 (m, 1H), 5.73-5.76 (m, 1 H), 3.42- 3.49 (m, 2 H), 3.14 (s, 6 H), 2.31 (s, 4 H), 2.18 (s, 3 H).

Ejemplo 402

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-3-metanosulfonilbenceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 3-metanosulfonilbenceno-1-sulfonilo y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺490; RMN ¹H (400 MHz, CDC^h) 5^hppm 8.43- 8.45 (m, 1 H), 8.18 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.0 Hz, 3 H), 8.11 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.0 Hz, 3 H), 7.67-7.73 (m, 1 H), 7.15 7.19 (m, 1 H), 7.09-7.13 (m, 1 H), 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.31 (br. s., 2 H), 4.82-5.00 (m, 1 H), 3.50 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 2.94 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.71 (t, J=5.8 Hz, 2 H).

Ejemplo 403

N-(3-{[2-Amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-2-metanosulfonilbenceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 2-metanosulfonilbenceno-1-sulfonilo y 4-N-(3-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺490; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 5^hppm 8.20-8.33 (m, 3 H), 8.10-8.17 (m, 1 H), 7.84-7.90 (m, 5 H), 7.68-7.80 (m, 3 H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.12 (s, 3 H), 7.08 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 5.74 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.43 (s, 8 H), 3.32-3.36 (m, 3 H), 3.07 (t, J=6.7 Hz, 5 H), 2.31 (s, 8 H), 2.19 (s, 3 H), 1.66 (t, J=6.7 Hz, 5 H).

Ejemplo 414

4-(2-{[2-amino-6-(3-cloro-2-metilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-N,N-dimetilbenceno-1-sulfonamida.

Se calentó una mezcla de 4-cloro-6-(3-cloro-2-metil-fenil)pirimidin-2-amina (0.14 mmol), 4-(2-aminoetil)-N,N-dimetilbencenosulfonamida (1.0 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (2.25 eq.) en n-butanol (0.3 ml) en un tubo sellado a 110 ° C durante la noche. Se añadió metanol y la mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]⁺446. Ejemplo 415

4-(2-{[2-amino-6-(2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-N,N-dimetilbenceno-1-sulfonamida.

Una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-diclorofenil)pirimidin-2-amina (0.13 mmol), 4-(2-aminoetil)-N,N-dimetilbencenosulfonamida (1.0 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (2.25 eq.) en n-butanol (0.3 ml) se calentó en un tubo sellado a 110 ° C durante la noche. Se añadió metanol y la mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]⁺466.

Ejemplo 416

4-(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-N,N-dimetilbenceno-1-sulfonamida.

Una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (0.15 mmol), 4-(2-aminoetil)-N,N-dimetilbencenosulfonamida (1.0 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (2.25 eq.) en n-butanol (0.3 ml) se calentó en un tubo sellado a 110 ° C durante la noche. Se añadió metanol y la mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]⁺426.

Ejemplo 417

4-N-{1-[(4-Clorofenil)metil]ciclopropil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Se calentó una mezcla de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina (47 mg, 0.20 mmol), clorhidrato de 1-[(4-clorofenil)metil]ciclopropan-1-amina (52 mg, 0.24 mmol) y trietilamina (50 j L, 0.36 mmol) en n-butanol (3 ml) en un tubo sellado a 130 ° C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]⁺379.

Ejemplo 423

4-N-[2-(4-Clorofenil)etil]-6-(1H-pirrol-2-il)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de 6-cloro-4-N-[2-(4-clorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina y ácido (1-tert-butoxicarbonilpirrol-2-il)borónico. El grupo t-butoxicarbonilo se eliminó durante el tratamiento final. LCMS [M+H]⁺314; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) S^hppm 7.29-7.33 (m, 5 H), 7.27 (s, 2 H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 6.88-6.92 (m, 1 H), 6.33-6.37 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 3.70-3.76 (m, 2 H), 2.91-2.96 (m, 2 H).

Ejemplo 424

N-(4-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}butil)-4-metanosulfonilbenceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de cloruro de 4-(metilsulfonil)-bencenosulfonilo y 4-N-(4-aminobutil)-6-(2,3-dimetilfenil)-pirimidin-2,4-diamina. LCMS [M+H]⁺504; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) S^hppm 8.12 8.17 (m, 2 H), 8.06-8.10 (m, 2 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 7.09-7.14 (m, 1 H), 7.05-7.09 (m, 1 H), 5.76-5.79 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.94-2.99 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.50-1.66 (m, 4 H).

Ejemplo 426

4-(2-{[2-amino-6-(3-ciano-2-metilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)benceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 2 a partir de 4-[2-[(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)amino]etil]bencenosulfonamida y ácido 3-ciano-2-metil-bencenoborónico. LCMS [M+H]⁺409; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) Ó^Hppm 7.80-7.86 (m, 2 H), 7.70 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.37-7.47 (m, 3 H), 5.80 (s, 1 H), 3.65 (br. s., 2 H), 3.00 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H).

Ejemplo 441

4-N-{2-[(6-cloropiridazin-3-il)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 12 a partir de 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina y 3,6-dicloropiridazina. [M+H]⁺370.

Ejemplo 442

2-[(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)amino]piridin-4-carbonitrilo.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 12 a partir de 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina y 2-cloropiridin-4-carbonitrilo. LCMS [M+H]⁺360.

Ejemplo 443

6-[(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)amino]piridin-3-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 12 a partir de 4-N-(2-aminoetil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina y 6-cloropiridin-3-sulfonamida. LCMS [M+H]⁺414.

Ejemplo 444

1-N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)benceno-1,4-disulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 10 a partir de 4-N-(4-aminopropil)-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2.4- diamina y cloruro de 4-(aminosulfonil)bencenosulfonilo. LCMS [M+H]⁺491; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) S^hppm 8.04- 8.08 (m, 2 H), 7.98-8.02 (m, 2 H), 7.28 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.16-7.22 (m, 1 H), 7.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.48 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.78 (t, J=6.8 Hz, 2 H).

Ejemplo 445

6-(2,3-diclorofenil)-4-N-[2-(4-metanosulfonilfenil)etil]pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 2 a partir de 6-cloro-4-N-[2-(4-metilsulfonilfenil)etil]pirimidin-2,4-diamina y ácido 2,3-diclorobenceno-borónico. LCMS [M+H]⁺437; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) S^hppm 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.78 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=4.9, 0.6 Hz, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.06-3.11 (m, 5 H).

Ejemplo 447

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-{2-[(3-metoxifenil)amino]etil}pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de 4-doro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina y N'-(3-metoxifenil)etano-1,2-diamina. LCMS [M+H]⁺364; RMN 1H (400 MHz, CDCh) Sh ppm 7.18-7.26 (m, 1 H), 7.01-7.07 (m, 1 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 6.95 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.82 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.48 (br. s., 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H).

Ejemplo 448

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-{2-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]etil}pirimidin-2,4-diamina.

Etapa 1: Se cargó un vial con 2-fluoro-4-yodo-1-metil-benceno (240 mg, 1.0 mmol), etano-1,2-diamina (0.20 ml, 3.0 mmol), CuCl (9.9 mg, 0.10 mmol) y KOH (110 mg, 2.0 mmol). Después, el vial se purgó con nitrógeno y se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de eso, la mezcla se extrajo con EtoAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron, concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna para proporcionar N'-(3-fluoro-4-metil-fenil)etano-1,2-diamina.

Etapa 2: Se calentó una mezcla de 6-(2,3-dimetilfenil)-4-cloropirimidin-2-amina (30 mg, 0.13 mmol), N'-(3-fluoro-4-metil-fenil)etano-1,2-diamina (20 mg, 0.12 mmol) y diisopropiletilamina (0.040 ml, 0.23 mmol) en 2-propanol (0.50 ml) en un tubo sellado a 150 ° C durante 30 min en un reactor de microondas. Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. LCMS [M+H]⁺366; RMN 1H (400 MHz, CD³OD) S^hppm 7.33 7.37 (m, 1 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.15-7.18 (m, 1 H), 6.93-6.99 (m, 1 H), 6.38-6.45 (m, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.11 (d, J=1.5 Hz, 3 H).

Ejemplo 449

4-N-{2-[(3,4-diclorofenil)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina y N'-(3,4-diclorofenil)etano-1,2-diamina. LCMS [M+H]⁺402; RMN 1H (400 MHz, CD³OD) S^hppm 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 6.76 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.97 (s, 3 H), 3.69-3.73 (m, 2 H), 3.37 3.42 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H).

Ejemplo 450

4-N-{2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina y N'-(5-cloro-2-piridil)etano-1,2-diamina. LCMS [M+H]⁺369; RMN 1H (400 MHz, CDCh) Sh ppm 7.61-7.69 (m, 2 H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10-7.22 (m, 3 H), 6.17 (br. s., 1 H), 3.71 (br. s., 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H).

Ejemplo 451

4-N-{2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina y N'-(5-bromo-2-piridil)etano-1,2-diamina. LCMS [M+H]⁺413; RMN 1H (400 MHz, CD³OD) Sh ppm 8.07 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 2 H), 7.33-7.37 (m, 2 H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.15-7.19 (m, 1 H), 6.90 (dd, J=9.5, 0.6 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 3.77-3.82 (m, 2 H), 3.64-3.69 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H).

Ejemplo 452

4-[(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)amino]benceno-1-sulfonamida.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de 4-cloro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina y 4- (2-aminoetilamino)bencenosulfonamida. LCMS [M+H]⁺413; RMN 1H (400 MHz, CD³OD) S^hppm 7.64 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.15-7.19 (m, 1 H), 6.70 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 3.72-3.77 (m, 2 H), 3.45-3.50 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H).

Ejemplo 454

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-{2-[(piridin-3-il)amino]etil}pirimidin-2,4-diamina.

Preparado de acuerdo con el procedimiento general 9 a partir de 4-doro-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-2-amina y N'-(3-piridil)etano-1,2-diamina. LCMS [M+H]⁺335; RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) 8^hppm 8.10-8.12 (m, 1 H), 7.97-8.00 (m, 1 H), 7.72-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.22-7.27 (m, 1 H), 7.19 (dd, J=1.0, 0.5 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.75-3.80 (m, 2 H), 3.54 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H).

continuación

continuación

continuación

continuación

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Ejemplos biológicos

Ejemplo biológico 1

Ensayo enzimático MTH1 y determinación del valor IC50

MTH1 cataliza la hidrólisis de dGTP a dGMP y PPi. Al acoplar la reacción a la pirofosfatasa añadida en exceso, el PPi se convierte en Pi que puede detectarse utilizando el reactivo de ensayo de verde de malaquita. Brevemente, para la determinación del valor de IC50, el compuesto a analizar se diluye en regulador de ensayo en una serie de diluciones 1:3 generando 12 concentraciones de compuesto diferentes que dan una concentración final de DMSO del 1 % en el pozo de ensayo. Se añade MTH1 diluido en regulador de ensayo (Tris-acetato 100 mM, NaCl 40 mM, acetato de magnesio 10 mM, DTT 1 mM y Tween 20 al 0.005 %) fortificado con E. coli pirofosfatasa (0.8 U/ml) hasta una concentración final de 4.8 nM. Se añade dGTP diluido en regulador de ensayo hasta una concentración final de 100 |^j M. La mezcla de reacción se incuba con agitación durante 15 minutos a 22°C. A 100 j l de la mezcla de reacción se añaden 25 j l de reactivo de ensayo de verde de malaquita (verde de malaquita al 0.095 % en H2SO4 al 17 %, molibdato de amonio al 1.5 %, Tween 20 al 0.17 %) seguido de incubación con agitación durante 15 minutos a 22 ° C. La absorbancia de la placa de ensayo se lee a 630 nm usando un lector de placas EnVision Multilabel. El valor de IC50 se determina ajustando una curva de respuesta a la dosis a los puntos de datos utilizando un análisis de regresión no lineal y la ecuación Y = Inferior (Superior-Inferior)/(1 10A((LogIC50-X)*HillSlope)), donde Y es la absorbancia leída a 630 nm y X es log[compuesto].

Usando esta metodología, se derivaron los siguientes valores representativos de IC50. Ejemplos: 127, 131, 132, 228, 231, 266, 267, 269, 295, 296, 301, 330, 331, 333, 335, 343, 359, 361, 363, 367, 374, 376, 381, 389, 391, 397, 402, 403, 415, 416, 424, 426, 443, 444, 445, 447, 451, 454 tenían IC50 de menos de 200 nM

Ejemplos: 241, 242, 347, 378, 384, 423, tenían IC50 de entre 200 nM y 2 jM

Ejemplo biológico 2: anulación de ARNsi de MTH1 y supervivencia celular

Las células se cultivaron en un medio adecuado suplementado con FBS al 10 % y PeSt a 10 U/ml. El día 1, las células se sembraron a aproximadamente un 30 % de confluencia en placas de 6 pozos en medio completo. Al día siguiente, se aspiró el medio y se añadió medio fresco sin antibióticos. Las células se transfectaron con ARN no direccionado All-stars (NT ARN, Qiagen) y ARNsi de MTH1 (5'-CGACGACAGCUACUGGUUU-3') e interferina (Polyplus) de acuerdo con el protocolo del fabricante. El día 5, las células se tripsinizaron, se contaron y se sembraron de nuevo para el crecimiento clonogénico en placas de 10 cm a 500 células/placa o se lavaron con PBS y se rasparon en regulador de lisis (Hepes 10 mM pH 7.1, NaCl 50 mM, sacarosa 0.3 M, EDTA 0.1 mM, Triton X100 al 0.5 %, DTT 1 mM e inhibidor de proteasa 1x, cóctel (Pierce)) y se procesaron para inmunoprecipitación Western. Los inmunoprecipitados se tiñeron con anticuerpo anti-MTH1 (policlonal de conejo, HPA, KTH, Suecia) y antitubulina (monoclonal de ratón, Sigma Aldrich). Después de 7-10 días adicionales, las placas de supervivencia se fijaron/tiñeron con azul de metileno al 4 % en MeOH y las colonias se contaron manualmente. La Figura 1 muestra el efecto sobre la supervivencia celular tras el agotamiento del ARNsi de MTH1 en diversas líneas celulares de cáncer y normales humanas.

Ejemplo biológico 3: ensayo de supervivencia celular

Las células se cultivan en DMEM GlutaMAX™ u otro medio celular adecuado y se siembran en placas de cultivo celular (100 mm x 20 mm) (500 células/placa) y se incuban en CO2 al 5 % a 37 ° C. Después de 5 horas de incubación, las células se tratan con compuesto a diversas concentraciones y se dejan en la incubadora durante 7 14 días dependiendo de la línea celular. La supervivencia clonogénica se mide fijando y tiñendo las células con azul de metileno (4 g/L en metanol) y se cuenta el número de colonias y se compara con las placas tratadas con vehículo. La Figura 2 muestra cómo un inhibidor de MTH1 (no de acuerdo con la invención) reduce la supervivencia celular en diversas líneas de células cancerosas, con menos efecto sobre las células inmortalizadas normales (VH10 y BJ hTERT).

Ejemplo biológico 4: ensayo de viabilidad celular

Las células se siembran en placas de 96 pozos (1500 células/pozo) en DMEM GlutaMAX™ u otro medio adecuado que dependa de la línea celular y se incuban durante la noche en CO2 al 5 %, 37 ° C. A continuación, las células se tratan con compuesto o vehículo y se dejan en una incubadora durante 3 días hasta que se tiñen con resazurina. Las células se incuban en resazurina (diluida en un medio adecuado) a 37°C durante 2 horas antes de medir la fluorescencia.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 representa heteroarilo seleccionado de benzofuran-3-ilo, benzotiofen-3-ilo, dihidrobenzofuran-7-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, isoquinolin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirrol-2-ilo y quinolin-5-ilo, cuyo heteroarilo está conectado a la pirimidina de fórmula I a través de un átomo de carbono del anillo heteroarilo, y cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Y1 o -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más Y2; o arilo representado por

E3 y E4 representan hidrógeno; y

E1 representa -F y E2 representa -F, -CI, -CH3 o -CF3; o

E1 representa -Cl y E2 representa -F, -CI, -CH3 o -CF3; o

E1 representa -CH3 y E2 representa -F, -CI, -CH3, -CF3 o -CN;

R2 representa hidrógeno;

R3 representa -alquilo C2-6 sustituido con Z1;

cada Y1 representa independientemente halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(R‘)Ru, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3;

cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rk, R1, Rm, Rn, Rp, Rq, Rs, R* y Ru representa independientemente hidrógeno, -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; o

cualquiera de dos Rb y Rc, Re y Rf, R1 y Rm y/o R* y Ru están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W2, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W1 y =O; cada Rf, Rj, Ro y Rr representan independientemente -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W3 o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W3; cada Y2 representa independientemente halógeno, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2;

cada Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rh1, Ri1, Rj1, Rl1, Rm1, Rn1, Ro1, Rq1, Rr1, hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; o

cualquiera de dos Rc1 y Rd1, Rf1 y Rg1, Rm1 y Rn1 y/o Ru1 y Rv1 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros, cuyo anillo opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W2, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W1 y =O;

cada Rg1, Rk1, Rp1 y Rs1 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3;

Z1 representa -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2,-N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, o arilo representado por

Rc2, Rf2, Rh2, Rl2, Rm2, Ro2, y Ru2 representan hidrógeno; y

Rd2, Rg2, Ri2, Rn2 Rp2, Rq2, Rt2 y Rv2 representan arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W6, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W6;

cada W1 representa independientemente halógeno, -CN, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3,-N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3,-OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o =O;

cada W2, W3, y W6 representa independientemente halógeno, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3 -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o =O;

W7 y W11 representan hidrógeno;

cada W8 y W10 representan independientemente halógeno, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de G2;

W9 representa halógeno, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3,-N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(R13)C(O)N(Rm3)Rn3,-N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o heteroarilo

de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2;

cada Ra3 Rb3 Rc3 Rd3 Re3 Rf3 Rh3 Ri3 Rj3 Rl3 Rm3 Rn3 ^ro3 Rq3 Rr3 Rt3 Ru3 y Rv3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más G3; o

cualquiera de dos Rc3 y Rd3, Rf3 y Rg3, Rm3 y Rn3 y/o Ru3 y Rv3 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente uno más heteroátomos y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más G2;

cada Rg3, Rk3, Rp3, y Rs3 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más G3; Rq3x representa alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más G3;

cada G1 y G2 representan independientemente halógeno, -Ra4, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, o =O;

G3 representa halógeno, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, o =O;

cualquiera de dos Rc4 y Rd4, Rf4 y Rg4, Rm4 y Rn4 y/o Ru4 y Rv4 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por uno o más -F, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 o =O;

cada Rg4, Rk4, Rp4 y Rs4 representa independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más -F; y cada m representa independientemente 0, 1 o 2.

2. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1, en donde R1 representa heteroarilo.

3. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1, en donde R1 representa

donde:

E3 y E4 representan hidrógeno; y

E1 representa -F y E2 representa -F, -Cl, -CH3 o -CF3; o

E1 representa -Cl y E2 representa -F, -Cl, -CH3 o -CF3; o

E1 representa -CH3 y E2 representa -F, -Cl, -CH3, -CF3 o -CN.

4. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:

Z1 representa

y

(a) W8 y W10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -F, -CI, -CH3, -CN y -CF3; y

W9 se selecciona de -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2; o

(b) W9 y W10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -F, -CI, -CH3, -CN, and -CF3; y W8 se selecciona entre -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2.

5. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde:

W8 y W10 representan hidrógeno y W9 representa -F, -CI, -CH3, ciclopropilo, -CF3, -CN, -NH2, -N(CH3)2, -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)OC(CH3)3, -SO2CH3,-SO2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2-4-morfolinilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilmetilo o 1,2,3-tiadiazol-4-ilo.

6. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:

Z1 representa -N(Rf2)Rg2, Rf2 representa hidrógeno y Rg2 representa arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W6, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W6

7. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:

Z1 representa -ORq2 y Rq2 representa arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W6, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de W6.

8. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 o 7, en donde:

W6 representa -F, -Cl, -Br, -CH3, ciclopropilo, -CF3, -CN, -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2 o -SO2N(CH3)2.

9. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1, seleccionado entre:

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-(2-feniletil)pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-[2-(4-metoxifenil)etil]pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-[2-(4-metilfenil)etil]pirimidina-2,4-diamina;

4-N-[2-(4-clorofenil)etil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-(2-fenilpropil)pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-(3-fenilpropil)pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-(2-fenoxietil)pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-[2-(fenilamino)etil]pirimidina-2,4-diamina;

6-(2-cloro-3-metilfenil)-4-N-[2-(4-clorofenil)etil]pirimidina-2,4-diamina;

4-N-[2-(4-clorofenil)etil]-6-(1H-indol-4-il)pirimidina-2,4-diamina;

6-(3-cloro-2-metilfenil)-4-N-[(1R)-1-feniletil]pirimidina-2,4-diamina;

6-(3-cloro-2-metilfenil)-4-N-(2-fenilpropan-2-il)pirimidina-2,4-diamina;

4-N-[2-(2-dorofenoxi)etil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-[2-(piridin-3-iloxi)propil]pirimidina-2,4-diamina;

4-N-[2-(4-dorofenil)etil]-6-(2,3-didorofenil)pirimidina-2,4-diamina;

4-N-[2-(4-dorofenil)etil]-6-(quinolin-5-il)pirimidina-2,4-diamina;

4-N-[2-(4-dorofenil)cidopropil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

3- (2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)fenol;

4- N-{[1-(4-dorofenil)cidopropil]metil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

4-(2-{[2-amino-6-(2,3-didorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil)benceno-1-sulfonamida;

4-(2-{[2-amino-6-(3-doro-2-metilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)benceno-1-sulfonamida;

4-(2-{[2-amino-6-(2,3-didorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil)fenol;

4-(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)benceno-1-sulfonamida;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-[2-(4-metanosulfonilfenil)etil]pirimidina-2,4-diamina;

4-(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)benzonitrilo,

4-(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etoxi)benzonitrilo,

4-N-[2-(3-dorofenil)etil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

4-N-[2-(4-dorofenil)propil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-[2-(4-fluorofenil)etil]pirimidina-2,4-diamina;

4-N-[2-(bencenosulfonil)etil]-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-4-dorobenceno-1-sulfonamida;

3-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-1-(4-dorofenil)urea;

N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonamida;

3-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-1-(2,6-didoropiridin-4-il)urea;

3-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-1-(3,4-difluorofenil)urea;

N-[3-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propoxi)fenil]acetamida;

N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-3-bromobenzamida;

N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)benzamida;

N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-3-cianobenceno-1-sulfonamida;

N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-4-metanosulfonilbenceno-1-sulfonamida; N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)bencenosulfonamida;

N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-fluorobenceno-1-sulfonamida; N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-(morfolina-4-sulfonil)benceno-1-sulfonamida;

N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-3-fluorobenceno-1-sulfonamida;

N-{4-[(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)sulfamoil]fenil}acetamida; N-(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-3-fluorobenceno-1-sulfonamida;

N-(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-4-metoxibenceno-1-sulfonamida;

N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-4,5-didorotiofeno-2-sulfonamida;

N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-5-doro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-5-doro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4-N-{2-[(1,3-benzoxazol-2-il)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-(4-fenilbutan-2-il)pirimidina-2,4-diamina;

6-[(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)amino]piridina-3-carbonitrilo,

4-N-{2-[(3-bromo-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

N-(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-4-metanosulfonilbenceno-1-sulfonamida; N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-3-metanosulfonilbenceno-1-sulfonamida; N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)-2-metanosulfonilbenceno-1-sulfonamida; 4-(2-{[2-amino-6-(3-doro-2-metilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-N,N-dimetilbenceno-1-sulfonamida;

4-(2-{[2-amino-6-(2,3-didorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-N,N-dimetilbenceno-1-sulfonamida;

4-(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-N,N-dimetilbenceno-1-sulfonamida;

4-N-{1-[(4-dorofenil)metil]cidopropil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

4-N-[2-(4-dorofenil)etil]-6-(1H-pirrol-2-il)pirimidina-2,4-diamina;

N-(4-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}butil)-4-metanosulfonilbenceno-1-sulfonamida; 4-(2-{[2-amino-6-(3-ciano-2-metilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)benceno-1-sulfonamida;

4-N-{2-[(6-doropiridazin-3-il)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

2-[(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)amino]piridina-4-carbonitrilo,

6-[(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)amino]piridina-3-sulfonamida;

1-N-(3-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}propil)benceno-1,4-disulfonamida;

6-(2,3-didorofenil)-4-N-[2-(4-metanosulfonilfenil)etil]pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-{2-[(3-metoxifenil)amino]etil}pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-{2-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]etil}pirimidina-2,4-diamina;

4-N-{2-[(3,4-didorofenil)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

4-N-{2-[(5-doropiridin-2-il)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

4-N-{2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]etil}-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina;

4-[(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)amino]benceno-1-sulfonamida; y

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-{2-[(piridin-3-il)amino]etil}pirimidina-2,4-diamina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1, seleccionado entre:

4-N-[2-(4-dorofenil)etil]-6-(2,3-didorofenil)pirimidina-2,4-diamina;

6-(2,3-dimetilfenil)-4-N-[2-(4-metanosulfonilfenil)etil]pirimidina-2,4-diamina;

4-(2-{[2-amino-6-(3-cloro-2-metilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-N,N-dimetilbenceno-1-sulfonamida;

4-(2-{[2-amino-6-(2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il]amino}etil)-N,N-dimetilbenceno-1-sulfonamida;

6-(2,3-diclorofenil)-4-N-[2-(4-metanosulfonilfenil)etil]pirimidina-2,4-diamina; y

4-[(2-{[2-amino-6-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-il]amino}etil)amino]benceno-1-sulfonamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.

13. Un compuesto para uso según lo reivindicado en la reivindicación 12, en donde el cáncer se selecciona entre cánceres de tejidos blandos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Cánceres/enfermedades de pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Cánceres/enfermedades gastrointestinales: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Cánceres/enfermedades del tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Cánceres/enfermedades del hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Cánceres/enfermedades óseos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor de células gigantes maligno, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginoso), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Cánceres/enfermedades del sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Cánceres/enfermedades ginecológicos: útero (carcinoma de endometrio), cuello uterino (carcinoma de cuello uterino, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de falopio (carcinoma); Cánceres/enfermedades hematológicas: sangre y médula ósea (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; cánceres/enfermedades de piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides; cánceres/enfermedades de las glándulas suprarrenales, neuroblastoma, neurofibromatosis y cánceres de cabeza y cuello.

14. Un compuesto para uso según lo reivindicado en la reivindicación 12, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cánceres de mama, cánceres de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de esófago, cánceres de colon, cánceres de cerebro, cánceres de piel, cánceres de ovario, cánceres de testículo, neurofibromatosis y leucemias.

15. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un producto farmacéutico.

16. Un producto combinado que comprende:

(A) un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(B) uno o más de otro agente o agentes terapéuticos que es/son útiles en el tratamiento de una enfermedad como se define en la reivindicación 13 o 14,

en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

17. Un producto de combinación según lo reivindicado en la reivindicación 16, en donde el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en agentes antimicrotúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibidores de la vía de transducción de señales; inhibidores de quinasas; inhibidores de angiogénesis; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; e inhibidores de la señalización del ciclo celular.