ES2861064T3 - Anestésico dental que comprende tetracaína y un vasoconstrictor para administración intranasal - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: a) aproximadamente 3% (p/v) de tetracaína, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) un vasoconstrictor; y c) un portador farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN

Anestésico dental que comprende tetracaína y un vasoconstrictor para administración intranasal

CAMPO TÉCNICO DE INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formulaciones anestésicas basadas en tetracaína y métodos de uso de las mismas. La invención se refiere además a formulaciones tópicas de tetracaína para uso en la anestesia tópica de tejidos corporales. La presente invención también se refiere a formulaciones de anestésicos dentales a base de tetracaína para anestesiar el arco dental maxilar usando estas formulaciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El medio más común para anestesiar los dientes superiores es el uso de una inyección de infiltración. Por ejemplo, el paciente puede recibir una penetración con una aguja y una inyección de una solución anestésica local en el vértice aproximado de la raíz en la superficie bucal de un diente (o dientes) a tratar. Se puede utilizar una inyección palatina maxilar de anestésico local dental para la anestesia de bloqueo regional de los dientes. El paciente también puede recibir una inyección palatina maxilar de anestesia local para efectuar bloqueos nerviosos regionales.

La ansiedad dental, incluidas las molestias y la fobia de las agujas o inyecciones, es una barrera de larga data para el cuidado dental regular. En una encuesta realizada por la Asociación Dental Americana, el 27% de las personas encuestadas indicaron "miedo al dolor" como una razón para evitar las visitas al dentista. La inyección con aguja de anestésico local está reconocida como el procedimiento que más ansiedad provoca en la odontología para niños y adultos. La inyección de anestésicos locales no solo puede producir miedo, dolor y un aumento de la presión arterial, sino que el aumento del estrés de la inyección puede provocar desmayos, hiperventilación, convulsiones, shock, hipertensión, paro cardíaco, colapso respiratorio, reacción alérgica aguda a los conservantes. broncoespasmo, angina y toxicidad del sistema de órganos en pacientes médicamente comprometidos. Además, las inyecciones locales en los nervios diana a veces pueden provocar entumecimiento permanente como resultado de que las agujas dañen y/o corten los nervios. En casos raros, una sobredosis grave de anestésico inyectable o una inyección intravascular rápida accidental del anestésico pueden incluso provocar la muerte. El acto de inyectarse es invasivo (conceptual, psicológico y físico) y es una de las principales razones en todo el mundo por la que las personas evitan el cuidado dental regular y ven a sus dentistas solo en caso de emergencia. De hecho, algunos estudios indican que millones de personas en los EE. UU. Temen a los tratamientos dentales debido al dolor. Sin un cuidado dental regular, la caries dental, la enfermedad de las encías y el cáncer oral pueden pasar desapercibidos y pueden resultar en infecciones y problemas de salud sistémicos graves.

Además, el riesgo de exposición a patógenos transmitidos por la sangre a través de pinchazos de agujas es un riesgo ocupacional reconocido en odontología. Desde 1991, la Administración de Salud y Seguridad Ocupacional ("OSHA") ha hecho cumplir una Norma de Patógenos T ransmitidos por la Sangre que requiere que los empleadores identifiquen, evalúen e implementen dispositivos médicos más seguros para eliminar o minimizar la exposición de los empleados a los patógenos transmitidos por la sangre. La norma fue revisada en 2001 cuando el Congreso aprobó la Ley de Prevención y Seguridad de Pinchazos con Agujas. La Ley establece en mayor detalle las obligaciones de los empleadores bajo la norma de Patógenos Transmitidos por la Sangre e indica específicamente que un "dispositivo médico más seguro" incluye sistemas sin aguja. Por lo tanto, existe un incentivo adicional para desarrollar anestésicos que se puedan administrar sin el uso de agujas y cumplir con los controles de prácticas laborales de ingeniería exigidos por el gobierno federal de EE. UU.

La lidocaína, el anestésico dental local más utilizado en la actualidad, se introdujo por primera vez en la década de 1940. A pesar de los muchos intentos de desarrollar un anestésico sin aguja, el único anestésico local subsuperficial no inyectable de uso generalizado disponible comercialmente en la actualidad es el gel Oraqix®. Si bien Oraqix® se puede usar en bolsas periodontales durante procedimientos de raspado o alisado radicular, no proporciona la anestesia adecuada para su uso en procedimientos como empastes, coronas y conductos radiculares. Además, aunque se han realizado muchos avances en la comodidad de la odontología, como la terapia de modificación del comportamiento, el adormecimiento tópico alrededor del lugar de la inyección, el óxido nitroso, la hipnosis y las unidades TENS, ninguno de estos avances ha eliminado la necesidad de la inyección con aguja.

La administración nasal de anestésicos también se ha descrito, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos. 6,413,499.

Por tanto, sigue existiendo la necesidad de anestésicos alternativos y eficaces. En particular, sigue existiendo la necesidad de anestésicos alternativos y eficaces y medios para administrar dichos anestésicos a un paciente con el fin de anestesiar los dientes del paciente sin crear entumecimiento extra, malestar o fobia de los tejidos blandos orales en el paciente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un anestésico a base de tetracaína como se establece en las reivindicaciones.

En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación anestésica basada en tetracaína que es útil para anestesiar al menos una parte de una parte, órgano o tejido del cuerpo.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una formulación de anestésico dental a base de tetracaína nasal que es útil para anestesiar el arco dental maxilar. La invención se basa en administrar anestésico a áreas específicas de la cavidad nasal y/o los senos nasales como el seno maxilar. La invención también se basa en administrar el anestésico al plexo dental anterior, las extensiones del nervio medio superior, el nervio alveolar posterior superior, los nociceptores del nervio facial y bucal y/o el ganglio esfenopalatino (pterigopalatino).

Los nervios de los dientes superiores son como ramas de un árbol que se extienden a través de la cavidad nasal hasta los dientes. La composición farmacéutica de la presente invención se administra en la parte posterior de la cavidad nasal, afectando la base o "tronco" de las vías nerviosas. Esto anestesia las ramas que transmiten los impulsos nerviosos de todos los dientes superiores (excepto las dos muelas del juicio y el segundo molar de cada lado), así como las fibras de dolor A delta y C del tejido blando facial. En algunos casos, los segundos molares están anestesiados.

En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende a) tetracaína, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) un vasoconstrictor; y c) un portador farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende a) tetracaína, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) un vasoconstrictor; c) un conservante; d) un agente potenciador de la viscosidad; y e) un portador farmacéuticamente aceptable. La composición comprende aproximadamente un 3% (p/v) de tetracaína. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es para administración intranasal.

Los vasoconstrictores que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas de la invención (incluida la composición farmacéutica intranasal) incluyen, pero no se limitan a, a ¹-adrenérgico indirecto; bloqueadores de los canales de calcio; meperidina; fármacos de imidazol tales como oximetazolina y xilometazolina; agonistas a²-adrenérgicos tales como guanfacina; ligandos de imidazolina (h); agonistas a²-adrenérgicos directos tales como clonidina; bloqueadores/reductores de la sustancia P como la capsaicina; I-mentol; icilina; epinefrina (es decir, adrenalina); levonordefrin (es decir, nordefrin); e inhibidores del receptor de glutamato; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, el vasoconstrictor es oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otras realizaciones, la oximetazolina es una sal de HCl de oximetazolina.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0,01-1,0% (p/v) de HCl de oximetazolina. En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente un 0,05% (p/v) de oximetazolina.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica (incluida la composición farmacéutica intranasal) comprende además un conservante. En algunas realizaciones, el conservante incluye, pero no se limita a, alcoholes de azúcar (por ejemplo, sorbitol y manitol), etanol, alcohol bencílico, isopropanol, cresol, clorocresol y fenol. En algunas realizaciones, el conservante es alcohol bencílico. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica intranasal comprende aproximadamente 0,5-2,0% (p/v) de alcohol bencílico. En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0,9% (p/v) de alcohol bencílico.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica (incluida la composición farmacéutica intranasal) comprende además un agente potenciador de la viscosidad. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la viscosidad incluye, pero no se limita a, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidrogel inteligente. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la viscosidad es hidroxietilcelulosa. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica intranasal comprende aproximadamente 0,01-1,0% (p/v) de hidroxietilcelulosa. En otras realizaciones, la composición farmacéutica intranasal comprende aproximadamente 0,05% (p/v) de hidroxietilcelulosa.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula en forma de gel o líquido. En algunas realizaciones, el líquido es agua, un alcohol de azúcar, un alcohol (por ejemplo, etanol) o cualquier otro disolvente anestésico que sea biológicamente compatible con el tejido diana.

En algunas realizaciones, el pH de la composición farmacéutica está entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 7.5. En otras realizaciones, el pH de la composición farmacéutica está entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 6.5. En otra realización, la composición farmacéutica tiene un pH de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica tiene un pH de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 6.5.

En una realización particular, la composición farmacéutica comprende tetracaína, oximetazolina y alcohol bencílico. En otra realización, la composición farmacéutica comprende HCl de tetracaína, HCl de oximetazolina, ácido cítrico anhidro (para el control de pH), hidróxido de sodio (para el ajuste de pH), alcohol bencílico, ácido clorhídrico (para el control de pH), hidroxietilcelulosa y agua purificada. En una realización más particular, la composición farmacéutica de la presente invención comprende los componentes, y las cantidades respectivas, enumerados en la Tabla 1 a continuación (a la que se hace referencia en el presente documento como la "Formulación de la Tabla 1"). En una realización adicional, la formulación de la Tabla 1 es para administración intranasal.

Tabla 1

En otro aspecto, la composición de la presente invención puede usarse para anestesiar al menos una parte de una parte, órgano o tejido del cuerpo. En algunas realizaciones, dicha composición farmacéutica se administra por vía tópica. En algunas realizaciones, el tejido es tejido epitelial. En otras realizaciones, el tejido es tejido mucoso. En otras realizaciones más, el tejido mucoso es un tejido o membrana presente en el oído, la garganta, la boca (por ejemplo, las encías), los ojos, la nariz, el área rectal y/o el tracto urogenital (como la vagina). En otro aspecto, la composición de la invención proporciona puede usarse para anestesiar al menos una porción del arco dental maxilar de un paciente (y fibras de dolor externas al arco dental) en un sujeto administrando selectivamente en la cavidad nasal del sujeto una composición farmacéutica de la invención, en donde al menos un parte de la composición farmacéutica es absorbida por el tejido nasal ubicado en la parte posterior de la cavidad nasal en las proximidades del ganglio esfenopalatino y, en consecuencia, el nervio maxilar (y/o estructuras que se comunican con el nervio maxilar), anestesiando así al menos un porción del arco dentario maxilar (y fibras de dolor afuera, pero alrededor del arco maxilar) del sujeto. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran en el seno nasal y/o en la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. En algunas realizaciones, los tejidos alrededor del maxilar también se anestesian. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra mediante nebulización, ionoforesis, láser, ultrasonido (típicamente a más de 20.000 ciclos/segundo) o pulverización. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica y/o el tejido diana se enfrían o calientan antes de la administración. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra mediante pulverización. En otras realizaciones, la pulverización suministrada es un chorro o una columna.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención puede comprender pulverizar intranasalmente de 1 a 5 veces en cada una de las fosas nasales del sujeto. En otras realizaciones, la composición farmacéutica de la invención se puede pulverizar 3 veces en cada una de las fosas nasales del sujeto. En algunas realizaciones, cada una de las pulverizaciones se administra en aproximadamente 1 a 10 minutos, de cada una. Por ejemplo, se puede administrar la pulverización #1, seguido de un intervalo de aproximadamente 1-10 minutos, después de lo cual se administra la pulverización #2, seguido de un intervalo de aproximadamente 1-10 minutos después del cual se administra la pulverización #3, etc. En algunas realizaciones, el intervalo entre pulverizaciones es de aproximadamente 1 a 6 minutos. En algunas realizaciones, el intervalo entre pulverizaciones es de aproximadamente 2-6 minutos. En otras realizaciones, el intervalo entre pulverizaciones es de aproximadamente 3-5 minutos. En otras realizaciones más, el intervalo entre pulverizaciones es de aproximadamente 4 minutos.

En algunas realizaciones, la composición de la invención se usa para administrar una cantidad (por ejemplo, medida) de tetracaína en la cavidad nasal del sujeto. En algunas realizaciones, el método comprende administrar aproximadamente 12-50 mg de tetracaína en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. En otras realizaciones, el método comprende administrar aproximadamente 15-24 mg de tetracaína en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. En otra realización, el método comprende administrar aproximadamente 15-20 mg de tetracaína en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto.

En algunas realizaciones, el tamaño de partícula de la composición farmacéutica administrada en la parte posterior de los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal es de aproximadamente 5-50 micrómetros (pm). En otras realizaciones, el tamaño de partícula de la composición farmacéutica es de aproximadamente 10-20 micrómetros. En otras realizaciones, la composición farmacéutica se administra de tal manera que al menos el 85% de las partículas tengan al menos aproximadamente 10 micrómetros o más. En otras realizaciones más, el tamaño de partícula de la composición farmacéutica es de aproximadamente 10 micrómetros o más.

En otro aspecto, la invención proporciona un dispositivo de pulverización para la administración intranasal de una composición farmacéutica de la presente invención. En algunas realizaciones, el dispositivo de pulverización es capaz de administrar la composición farmacéutica intranasal al tejido nasal ubicado en la parte posterior de la cavidad nasal. En otras realizaciones, el dispositivo de pulverización es capaz de administrar la composición farmacéutica intranasal al tejido nasal ubicado en los senos nasales y en la parte posterior de la cavidad nasal, en las proximidades del nervio maxilar y/o estructuras que se comunican con el nervio maxilar. En otras realizaciones más, el dispositivo de pulverización está precargado con una composición farmacéutica intranasal de la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 es una vista lateral en sección transversal de la cavidad nasal, la dentición maxilar y los nervios asociados de una persona. Tanto el nervio palatino mayor como el menor se originan en el ganglio pterigopalatino (esfenopalatino). Los nervios alveolares superiores anteriores, medio y posteriores se originan en el nervio maxilar. La rama nasopalatina del nervio alveolar anterosuperior comunica entre los nervios alveolares y los nervios palatinos. Las terminaciones nerviosas del nervio alveolar anterosuperior se encuentran en los dientes frontales. Las terminaciones nerviosas del nervio alveolar superior medio se encuentran en los dientes medios (es decir, los primeros molares y los primeros y segundos premolares superiores a ambos lados del arco maxilar). Las terminaciones nerviosas del nervio alveolar superior posterior se encuentran en los dientes posteriores (es decir, la mitad distal de los primeros molares superiores y los segundos y terceros molares). Estos nervios y los nervios precedentes (que se unen en el nervio maxilar) son los principales responsables de la transmisión de los impulsos de dolor de los dientes al cerebro. El nervio palatino mayor, cuyas terminaciones nerviosas están en el paladar duro, es responsable (junto con los nervios precedentes) de la transmisión de los impulsos de dolor desde el paladar duro al cerebro. De manera similar, el nervio palatino menor, cuyas terminaciones nerviosas se encuentran en el paladar blando, es responsable (junto con los nervios precedentes) de la transmisión de los impulsos de dolor desde el paladar blando al cerebro.

La Figura 2 compara métodos para administrar anestésicos locales mediante inyección con aguja con un método para administrar una composición farmacéutica intranasal de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE EL INVENTO

Para que la invención aquí descrita pueda entenderse completamente, se expone la siguiente descripción detallada.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que los comúnmente entendidos por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

A lo largo de esta especificación, se entenderá que la palabra "comprende" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende" implican la inclusión de un número entero o grupos de números enteros pero no la exclusión de cualquier otro número entero o grupo de números enteros.

Con el fin de definir más la invención, se proporcionan aquí los siguientes términos y definiciones.

Definiciones

"Anestesiar", como se usa en este documento, se refiere a administrar un compuesto anestésico (p. ej., tetracaína) con el fin de prevenir la sensación y/o reducir el dolor.

"Formulación intranasal", como se usa en este documento, se refiere a una formulación que se administra a la cavidad nasal y/o los senos nasales.

"Anestesia local", como se usa en el presente documento, se refiere a un anestésico administrado cerca de la terminación nerviosa que se va a anestesiar y que se difunde después de la introducción dentro del tejido. Un anestésico local es capaz de penetrar el tejido lo suficientemente profundo como para llegar a los nervios y ramas nerviosas objetivo. Un anestésico local es diferente de un "anestésico tópico" en que un anestésico tópico solo proporciona anestesia superficial a una profundidad de aproximadamente 1-2 mm. Un anestésico tópico no penetra lo suficientemente profundo en el tejido para alcanzar las ramas nerviosas o los dientes.

"Maxilar", como se usa en este documento, se refiere a cualquiera de un par de huesos del cráneo humano fusionados para formar la mandíbula superior. El maxilar a veces se denomina simplemente mandíbula superior.

"Arco dental maxilar" o "arco maxilar” como se usa en este documento se refiere a la estructura curva formada por los dientes maxilares (superiores) en su posición natural.

"Tejido mucoso" o "tejido mucoide", como se usa en el presente documento, se refiere a un tipo de tejido epitelial. El tejido mucoso se refiere a la capa de tejido que cubre la superficie de los órganos o recubre una cavidad. Los ejemplos no limitantes de tejido mucoso incluyen tejido en el oído, garganta, boca, ojo, nariz, área rectal y/o tracto urogenital (como la vagina).

"Anestesia pulpar" como se usa en este documento se refiere a un nivel de anestesia tal que cuando se administra una estimulación de prueba de pulpa eléctrica (EPT) (es decir, una lectura de 65 en el probador de pulpa) a un diente, el sujeto indica que no hay sensación de dolor en el diente.

"Nervios precedentes", como se usa en este documento, se refiere a terminaciones nerviosas y nervios ubicados corriente arriba, normalmente presentes en un haz neural más central, desde un nervio de referencia particular.

"Sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal que incluye un mamífero (p.ej., un humano).

"Tetracaína" (a veces denominada "ametocaína") como se usa en este documento se refiere a (2-(dimetilamino) etil 4- (butilamino) benzoato) y cualquier sal del mismo. HCl de Tetracaína se refiere a la sa1HCl del 4- (butilamino) benzoato de 2-(dimetilamino) etilo.

Composiciones farmacéuticas

La presente invención proporciona formulaciones anestésicas basadas en tetracaína. Estas formulaciones son útiles para anestesiar al menos una parte de una zona del cuerpo, un órgano o un tejido. En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para anestesiar al menos una parte de una parte del cuerpo, órgano o tejido mediante la administración de una composición farmacéutica de la invención. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra directamente a la parte del cuerpo, órgano o tejido diana.

En algunas realizaciones, el tejido diana es tejido epitelial. En otras realizaciones, el tejido diana es tejido mucoso. En otras realizaciones más, el tejido mucoso es un tejido o membrana presente en el oído, garganta, boca (p.ej., encías), ojos, nariz, área rectal y/o el tracto urogenital (como la vagina).

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones intranasales de tetracaína. Tales formulaciones son útiles para anestesiar la arcada dental maxilar y las fibras de dolor alrededor de la arcada dental maxilar. Tales formulaciones son útiles como anestésicos locales.

La tetracaína es única porque es estable y se une en gran medida a proteínas en comparación con casi todos los demás anestésicos locales. Debido a su naturaleza unida a proteínas y su menor peso molecular, la tetracaína es más capaz de penetrar y adherirse a las membranas cubiertas de proteína de las células nerviosas y es más capaz de penetrar el nervio para inducir un efecto anestésico (especialmente cuando está presente en un formulación que contiene al menos algo de, p.ej., vasoconstrictores, tensioactivos, emulsionantes, disolventes, modificadores de pH y conservantes) en comparación con otros anestésicos a base de éster como cocaína, procaína, cloroprocaína y benzocaína. Además, otros anestésicos locales a base de ésteres son muy tóxicos en pequeñas cantidades y también se ha demostrado que son inestables. Los anestésicos locales basados en amidas tales como lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, prilocaína y ropivacaína, aunque se unen a proteínas, no son tan eficaces como la tetracaína (especialmente cuando la tetracaína forma parte de una de las formulaciones de la presente invención).

Como tal, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para la administración de tetracaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende a) tetracaína, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) un vasoconstrictor; y c) un portador farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende a) tetracaína, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) un vasoconstrictor; c) un conservante; d) un agente potenciador de la viscosidad; y e) un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente 2,0-5,0% (p/v) de tetracaína. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente 2,25-4,75% (p/v) de tetracaína. En otras realizaciones, la composición comprende aproximadamente 2,5-4,0% (p/v) de tetracaína. En otras realizaciones más, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2,5-3,5% (p/v) de tetracaína. En una realización particular, la composición farmacéutica comprende aproximadamente un 3% (p/v) de tetracaína. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es para administración intranasal.

Se puede usar cualquier vasoconstrictor en la composición farmacéutica de esta invención. Los vasoconstrictores usados en las composiciones farmacéuticas de la invención tienen varios propósitos. Primero, el vasoconstrictor encoge el tejido (p.ej., tejido nasal) mejorando así la penetración del anestésico en el tejido (p.ej., más profundo en la cavidad nasal). En segundo lugar, una vez que el vasoconstrictor se ha absorbido en el área deseada, inhibe la migración sistémica del anestésico, lo que permite que el anestésico permanezca en el lugar deseado. En tercer lugar, el vasoconstrictor reduce el flujo sanguíneo al tejido deseado, aumentando así la duración de la eficacia del anestésico (típicamente activando receptores acoplados a proteína G que hacen que los ionóforos metálicos de la membrana nerviosa sean más sensibles a la base de tetracaína). Los vasoconstrictores típicos útiles en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, agonistas a ¹-adrenérgicos indirectos tales como fenilefrina; bloqueadores de los canales de calcio; meperidina; fármacos de imidazol tales como oximetazolina y xilometazolina; agonistas a²-adrenérgicos tales como guanfacina; ligandos de imidazolina (h); agonistas a² adrenérgicos directo tales como clonidina; bloqueadores/reductores de la sustancia P como la capsaicina; I-mentol; icilina; e inhibidores del receptor de glutamato; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, el vasoconstrictor incluye, pero no se limita a, oximetazolina, xilometazolina, guafacina, clonidina, fenilefrina, meperidina, capsaicina; I-mentol; icilina y sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el vasoconstrictor es oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otras realizaciones, la oximetazolina es una sal de HCl de oximetazolina.

La concentración de vasoconstrictor usada en la composición farmacéutica de la presente invención dependerá del vasoconstrictor específico y del efecto vasoconstrictor deseado. Los rangos típicos de concentraciones incluyen, pero no se limitan a, aproximadamente 0,01-5% (p/v). En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente 0,01-1,0% (p/v) (p.ej., sal de HCl de oximetazolina). En otras realizaciones más, la composición comprende aproximadamente 0,05% (p/v) (p.ej., sal de HCl de oximetazolina).

Además de su actividad vasoconstrictora, se ha demostrado que la oximetazolina tiene cierto grado de efecto anestésico. La oximetazolina afecta a los receptores acoplados a proteína G y, a su vez, a los canales K+, Na+ y Ca2+ presentes en las células nerviosas. En particular, la oximetazolina mejora la permeabilidad de K+, Na+ y Ca2+ tal que el nervio ya no está polarizado y, por lo tanto, es incapaz de disparar y transmitir impulsos de dolor.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de esta invención comprende además un conservante. Los ejemplos de conservantes incluyen, entre otros, alcoholes de azúcar (p.ej., sorbitol y manitol), etanol, alcohol bencílico, isopropanol, cresol, clorocresol, fenol y cloruro de benzalconio (BAK). En algunas realizaciones, el conservante es alcohol bencílico. El alcohol bencílico es particularmente deseable porque exhibe un efecto anestésico y trabaja para mejorar el efecto de la tetracaína de una manera sinérgica.

La concentración de conservante utilizada en la composición farmacéutica de la presente invención dependerá del conservante específico. Los rangos típicos de concentraciones de conservantes son aproximadamente 0,1-5% (p/v). En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente 0,5-2,0% (p/v). En otras realizaciones, la composición comprende aproximadamente 0,9% (p/v) (p.ej., alcohol de bencilo).

El anestésico, vasoconstrictor y otros agentes usados en las composiciones de la presente invención pueden dispersarse en un portador apropiado para controlar la dosis, la velocidad de absorción y otras propiedades deseadas. Los portadores farmacéuticamente aceptables útiles en la presente invención incluyen, entre otros, portadores acuosos, portadores en gel, emulsionantes, tensioactivos, vehículos de liberación prolongada, nanopartículas, microesferas, productos químicos de transporte intra y paracelular, polímeros y quitina. Los ejemplos de portadores acuosos incluyen, pero no se limitan a, agua, tampones (p.ej., tampón fosfato, tampón citrato), alcoholes de azúcar, alcoholes como el etanol o cualquier otro disolvente que sea biológicamente compatible con el tejido diana.

La solución salina no es un portador apropiado para usar con las composiciones de la presente invención. Específicamente, se ha descubierto que las composiciones de la presente invención son inestables en solución salina como se manifiesta por la formación de un precipitado.

El pH de la composición farmacéutica de la presente invención se ajusta típicamente para que sea compatible con el pH del tejido al que se está administrando (p.ej., la cavidad nasal). Normalmente, la composición tiene un pH de aproximadamente 4,0 a 6,5. En algunas realizaciones, la composición tiene un pH de aproximadamente 5,5 a 6,5. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica tiene un pH de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 6,5. El experto en la técnica apreciará que pueden requerirse pH más altos o más bajos que los enumerados y sabrá fácilmente cómo ajustar el pH en consecuencia.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de esta invención comprende además un agente potenciador de la viscosidad. Los ejemplos de agentes potenciadores de la viscosidad incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidrogel inteligente. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la viscosidad es hidroxietilcelulosa.

Los agentes potenciadores de la viscosidad ayudan a controlar la movilidad de la formulación antes, durante y después de la aplicación de la formulación a una parte del cuerpo, tejido u órgano diana. Por ejemplo, los agentes potenciadores de la viscosidad ayudan a controlar la cantidad de formulación que gotea fuera de las fosas nasales o en la garganta del sujeto reduciendo la movilidad de la formulación aplicada. Los agentes que mejoran la viscosidad también aumentan la cantidad de tiempo que la formulación está en contacto con la vasculatura (p.ej., vasculatura nasal) que ayuda a aumentar la eficiencia de absorción de la formulación en la vasculatura. Además, los agentes que mejoran la viscosidad diluyen aún más los restos presentes en el conducto nasal que degradan los ésteres (p.ej., esterasa) y puede ser levemente inhibidor de cilios.

La concentración de agente potenciador de la viscosidad usada en la composición farmacéutica de la presente invención dependerá del agente potenciador de la viscosidad específico. Los rangos típicos de agentes potenciadores de la viscosidad incluyen del 0,01 al 5% (p/v). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0,01-1,0% (p/v). En otras realizaciones, la composición comprende aproximadamente 0,05% (p/v) (p.ej., hidroxietilcelulosa). Los inventores han observado que las composiciones que comprenden altas cantidades de agentes potenciadores de la viscosidad (p.ej., hidroxietilcelulosa) provocan la obstrucción del aparato de pulverización (p.ej., el dispositivo BD Accuspray™).

En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención comprende los siguientes componentes: HCl de tetracaína, HCl de oximetazolina, ácido cítrico anhidro (para control de pH), hidróxido de sodio (para ajuste de pH), alcohol bencílico, ácido clorhídrico (para control de pH), hidroxietilcelulosa y agua purificada. En una realización particular, la composición farmacéutica es para administración intranasal.

En una realización particular, la composición farmacéutica de la presente invención es la formulación de la Tabla 1. En otra realización, la formulación de la Tabla 1 es para administración intranasal.

En una realización, la formulación de la Tabla 1 tiene un pH de entre aproximadamente 4,0 y 6,5. En otra realización, la formulación de la Tabla 1 tiene un pH de entre aproximadamente 5,5 y 6,5. En otra realización, la formulación de la Tabla 1 tiene un pH de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 6,5.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar de varias formas. Los ejemplos de formulaciones adecuadas incluyen, pero no se limitan a, soluciones, pulverizadores, suspensiones, lociones, geles, cremas, espumas, aceites, emulsiones, ungüentos, polvos (tales como CaCO3 que contienen polvos), polvos liofilizados o supositorios.

Un experto en la técnica apreciará que el tipo de formulación utilizada dependerá, por ejemplo, de la cantidad de ingrediente activo a administrar y de la parte del cuerpo, órgano o tejido diana.

Las formulaciones de lociones o cremas adecuadas pueden comprender, por ejemplo, aceite mineral, dimetilsulfóxido (DMSO), monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico o combinaciones de los mismos.

Las formulaciones de gel adecuadas pueden comprender, por ejemplo, celulosas modificadas (p.ej., hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa), homopolímeros y copolímeros de carbopol, disolventes como diglicol monoetil éter, alquilenglicoles (p.ej., propilenglicol), isosorbida de dimetilo, alcoholes (p.ej., alcohol isopropílico y etanol), miristato de isopropilo, acetato de etilo, C¹²-C¹⁵ benzoatos de alquilo, aceite mineral, escualano, ciclometicona, triglicéridos cápricos/caprílicos o combinaciones de los mismos.

Las composiciones de espuma adecuadas pueden comprender, por ejemplo, una emulsión y un propulsor gaseoso. Ejemplos de propulsores gaseosos incluyen, pero no se limitan a, hidrofluoroalcanos (HFA) tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227 ).

Las formulaciones de aceite adecuadas pueden comprender, por ejemplo, aceites naturales y sintéticos, grasas, ácidos grasos, lecitinas, triglicéridos o combinaciones de los mismos.

Las formulaciones de pomadas adecuadas pueden comprender, por ejemplo, bases de hidrocarburos (p.ej., vaselina, vaselina blanca, ungüento amarillo y aceite mineral), bases de absorción (p.ej., vaselina hidrófila, lanolina anhidra, lanolina y crema fría), bases removibles en agua (p.ej., ungüento hidrofílico), bases solubles en agua (p.ej., ungüentos de polietilenglicol), propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante o combinaciones de los mismos.

En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, conservantes, tensioactivos, agentes estabilizantes, emulsionantes, agentes antibacterianos, agentes tamponantes y agentes modificadores de la viscosidad. Los ejemplos específicos de tales excipientes se comentan anteriormente.

Ejemplos de emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, cera emulsionante aniónica, estearato de calcio, carbómeros, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, colesterol, dietanolamina, palmitoestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerina, monooleato de glicerilo, hidroxpropilcelulosa, hipromelosa, lanolina, alcoholes de lanolina, lecitina, triglicéridos de cadena media, metilcelulosa, aceite mineral y alcoholes de lanolina, fosfato de sodio monobásico, monoetanolamina, cera emulsionante no iónica, ácido oleico, poloxámero, poloxámeros, polioxietilen alquil éteres, polioxietileno derivados del aceite de ricino, ésteres de polioxietileno sorbitán ácidos grasos, estearatos de polioxietileno, alginato de propilenglicol, monoestearato de glicerilo autoemulsionante, citrato de sodio deshidratado, lauril sulfato de sodio, ésteres de sorbitán, ácido esteárico, aceite de girasol, tragacanto, trietanolamina y goma xantana.

Métodos de anestesia de tejidos

En un aspecto, la composición de la presente invención puede usarse para anestesiar al menos una parte de una parte del cuerpo, órgano o tejido mediante la administración de una composición farmacéutica de la invención. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra tópicamente a la parte del cuerpo, órgano o tejido diana. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se frota, pulveriza o extiende sobre la parte del cuerpo, órgano o tejido diana. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica y/o el tejido diana se enfrían antes de la administración. En otras realizaciones, la composición farmacéutica y/o el tejido diana se calientan antes de la administración. En otras realizaciones, la composición farmacéutica se administra mediante nebulización o inyección. En otras realizaciones más, la composición farmacéutica se administra a saber, ionoforesis o ultrasonidos (típicamente a más de 20.000 ciclos/segundo).

Puede usarse cualquier dispositivo de administración para aplicar la composición farmacéutica a la parte, órgano o tejido del cuerpo. Los ejemplos de dispositivos de suministro adecuados incluyen, pero no se limitan a, botellas exprimibles, jeringas, dispositivos presurizados neumáticamente, pulverizadores de bomba, nebulizadores de presión positiva y similares. En algunas realizaciones, el dispositivo usado está precargado con una composición farmacéutica de la presente invención.

En algunas realizaciones, la invención proporciona un método para anestesiar al menos una parte del arco dental maxilar de un paciente (y fibras de dolor externas al arco dental) en un sujeto que comprende administrar selectivamente en la cavidad nasal del sujeto una composición farmacéutica de la invención, donde al menos una parte de la composición farmacéutica es absorbida por el tejido nasal ubicado en la parte posterior de la cavidad nasal en las proximidades del ganglio esfenopalatino y, en consecuencia, el nervio maxilar (y/o estructuras que se comunican con el nervio maxilar), anestesiando así al menos una parte del arco dental maxilar (y las fibras de dolor fuera pero alrededor del arco maxilar del sujeto) del sujeto. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran en los senos nasales y/o en la parte trasera de la cavidad nasal del sujeto. En algunas realizaciones, el arco dental maxilar se anestesia sin producir entumecimiento facial del ojo, la superficie de la nariz, las mejillas o los labios. En algunas realizaciones, los tejidos alrededor del maxilar (p.ej., tejido mucoso como las encías) también se anestesian. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra mediante nebulización o pulverización. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra a los senos nasales, como el seno maxilar. En otras realizaciones, la composición farmacéutica se administra al plexo dental anterior, las extensiones del nervio medio superior, el nervio alveolar posterior superior, los nociceptores del nervio facial y bucal y/o el ganglio esfenopalatino (pterigopalatino). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también se administra a partes del ganglio trigémino. En otras realizaciones, la pulverización suministrada es una corriente o una columna.

Para anestesiar el arco dental maxilar, la composición farmacéutica debe administrarse al tejido ubicado en el extremo superior posterior de la cavidad nasal de manera que la composición se absorba en la región del nervio maxilar y el ganglio pterigopalatino. El nervio maxilar, como se usa en este documento, se refiere a la región de la cavidad nasal donde se juntan los nervios alveolares posterior, medio y anterior superior. Estos nervios son responsables de la transmisión inicial de los impulsos de transmisión de dolor, temperatura y presión generados por los nervios de la dentición maxilar y el hueso maxilar circundante. Una vez que los impulsos pasan a través del nervio maxilar y el tronco principal del nervio trigémino, se transmiten al cerebro para su procesamiento y reconocimiento.

Se puede usar cualquier dispositivo de administración en los métodos de la presente invención. Los ejemplos de dispositivos de suministro adecuados para la administración intranasal incluyen, entre otros, botellas exprimibles, jeringas, dispositivos presurizados neumáticamente, pulverizadores de bomba, nebulizadores de presión positiva y similares. En algunas realizaciones, el dispositivo usado está precargado con una composición farmacéutica de la presente invención. En otra realización, el dispositivo utilizado es un dispositivo BD Accuspray™.

En algunas realizaciones, el método comprende pulverizar la composición farmacéutica de 1 a 5 veces en cada una de las fosas nasales del sujeto. En otras realizaciones, el método comprende pulverizar la composición farmacéutica 3 veces en cada una de las fosas nasales del sujeto.

Sin estar ligado a ninguna teoría en particular, se cree que cada pulverización puede desempeñar un papel único en el inicio del efecto anestésico. Por ejemplo, en las realizaciones en las que la composición farmacéutica se administra en 3 pulverizaciones, se cree que la primera pulverización comienza a neutralizar las vías enzimáticas nasales (p.ej., esterasas, citocromo P450, aldehído deshidrogenasa), que pueden degradar la composición farmacéutica administrada. También se cree que la primera pulverización comienza a paralizar los cilios nasales que, de otro modo, podrían traspasar la composición a, por ejemplo, la faringe. Se cree además que la composición administrada en la segunda y tercera pulverización produce el efecto anestésico.

En algunas realizaciones, cada una de las pulverizaciones se administra con aproximadamente 1 a 10 minutos de diferencia entre sí. Por ejemplo, se puede administrar la pulverización # 1, seguida de un intervalo de aproximadamente 1 a 10 minutos, después de lo cual se administra la pulverización # 2, seguido de un intervalo de aproximadamente 1 a 10 minutos, después de lo cual se administra la pulverización #3, etc. En algunas realizaciones, el intervalo entre pulverizaciones es de aproximadamente 1 a 6 minutos. En algunas realizaciones, el intervalo entre pulverizaciones es de aproximadamente 2-6 minutos. En otras realizaciones, el intervalo entre pulverizaciones es de aproximadamente 3-5 minutos. En otras realizaciones más, el intervalo entre pulverizaciones es de aproximadamente 4 minutos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran al seno maxilar y al plexo dental anterior, así como a las extensiones del nervio alveolar superior medio y al ganglio esfenopalatino. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención anestesian al menos una parte de las ramas del nervio maxilar y el ganglio pterigopalatino. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también se administra a partes del ganglio trigémino (p.ej., V2-V3 del ganglio trigémino). Dependiendo de la extensión de la anestesia, es posible anestesiar parte o todos los tejidos circundantes del arco maxilar.

En realizaciones en las que el método comprende pulverizar la composición farmacéutica en la nariz del sujeto, se ha encontrado que el ángulo de pulverización ayuda a dirigir la formulación a las partes relevantes de la cavidad nasal descritas anteriormente. Por ejemplo, cuando la composición farmacéutica se administra en 3 pulverizaciones, se puede utilizar el siguiente procedimiento: Para la primera pulverización, la punta del dispositivo de pulverización se puede colocar en un ángulo de aproximadamente 35 a 45 grados desde el plano horizontal mientras el sujeto mira al frente. Para la segunda pulverización, la punta del dispositivo de pulverización se puede colocar en un ángulo de aproximadamente -10 a 5 grados desde el plano horizontal mientras el sujeto mira al frente. La tercera pulverización se puede administrar de la misma forma que la primera. En algunas realizaciones, la punta del dispositivo de pulverización se puede colocar en un ángulo de aproximadamente 42 grados desde el plano horizontal para la primera y la tercera pulverización, y se puede colocar en un ángulo de aproximadamente cero grados para la segunda pulverización. En otras realizaciones, la punta del dispositivo de pulverización se coloca aproximadamente 0-2 mm dentro de la nariz durante las pulverizaciones.

En algunas realizaciones, se desea el direccionamiento de dientes específicos. Por tanto, pueden emplearse mejoras adicionales en la colocación del dispositivo de pulverización, además de las descritas anteriormente. Sin estar ligado a las siguientes técnicas, se cree que también se pueden emplear los siguientes modos de administración. Para apuntar a los dientes anteriores (es decir, los dientes 6-11), el dispositivo de pulverización se inclina aproximadamente de 0 a 15 grados hacia el plano medio sagital. Para apuntar a los premolares (es decir, los dientes 4, 5, 12 y 13), el dispositivo de pulverización está inclinado aproximadamente 5 grados hacia afuera hasta aproximadamente 5 grados hacia el plano medio sagital. Para apuntar a los dientes posteriores (es decir, los molares o los dientes 1-3 y 14-16), el dispositivo de pulverización se inclina aproximadamente de 0 a 10 grados desde el plano medio sagital. En otras realizaciones, el dispositivo de pulverización tiene un ángulo de aproximadamente 5 a 10 grados hacia el plano medio sagital para los dientes anteriores, aproximadamente paralelo al plano medio sagital para los premolares y aproximadamente 5 grados alejado del plano medio sagital para los dientes posteriores.

La orientación de los dientes se puede refinar aún más variando la profundidad a la que se coloca el dispositivo de pulverización dentro de la fosa nasal. Por ejemplo, cuando se pulveriza, el dispositivo de pulverización se puede colocar aproximadamente 2-3 mm dentro de la fosa nasal para apuntar a los dientes anteriores, aproximadamente 5 mm dentro de la fosa nasal para apuntar a los premolares y aproximadamente 7-9 mm para apuntar a los dientes posteriores.

En algunas realizaciones, una cantidad conocida (p.ej., medida) de tetracaína se administra en la cavidad nasal del sujeto. En otras realizaciones, la cantidad conocida (p.ej., medida) de tetracaína se administra en los senos nasales y/o en la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. Normalmente, la cantidad de tetracaína administrada a los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto es de aproximadamente 12 a 50 mg de tetracaína. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 15-24 mg de tetracaína en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 15-20 mg de tetracaína en los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto. La composición comprende aproximadamente un 3% (p/v) de tetracaína. Los inventores han observado que las composiciones que comprenden un 2% de tetracaína no producen anestesia pulpar, posiblemente debido a cantidades insuficientes de tetracaína. Los inventores también observaron que las composiciones que comprenden 4% o más de tetracaína no eran tan eficaces para inducir la anestesia pulpar.

En algunas realizaciones, el tamaño de partícula de la composición farmacéutica administrada a los senos nasales y/o la parte posterior de la cavidad nasal es de aproximadamente 5-50 micrómetros. En otras realizaciones, el tamaño de partícula de la composición farmacéutica es de aproximadamente 10-20 micrómetros. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra de tal manera que al menos el 50% de las partículas tengan al menos aproximadamente 10 micrómetros o más. En otras realizaciones, la composición farmacéutica se administra de manera que al menos el 65% de las partículas tengan al menos aproximadamente 10 micrómetros o más. En otras realizaciones, la composición farmacéutica se administra de tal manera que al menos el 85% de las partículas tengan al menos aproximadamente 10 micrómetros o más. En otras realizaciones más, la composición farmacéutica se administra de tal manera que al menos el 90% de las partículas tengan al menos aproximadamente 10 micrómetros o más. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica se administra de tal manera que al menos el 95% de las partículas tengan al menos aproximadamente 10 micrómetros o más.

Estas y otras realizaciones de la invención pueden ilustrarse adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Identificación de la dosificación eficaz y segura de la solución de HCl de tetracaína

El propósito de este estudio fue identificar una dosis efectiva y segura de una solución de clorhidrato de tetracaína administrada por vía intranasal para obtener anestesia de la dentición maxilar. A voluntarios humanos sanos se les administró una dosis de HCl de tetracaína administrada como un pulverizador nasal usando un dispositivo BD Accuspray™. La administración del anestésico local varió según la dosis total, la concentración y el volumen, e incluyó dosis únicas en una sola fosa nasal, dosis divididas en la misma fosa nasal y dosis divididas en ambas fosas nasales. También se investigaron diferentes técnicas con respecto a la dirección de la pulverización.

La eficacia del clorhidrato de tetracaína en 80 sujetos se midió controlando los niveles de dolor mediante una prueba de pulpa eléctrica (EPT). La prueba de EPT se logró pasando una corriente a través del diente que se va a probar en el que el nivel más bajo de corriente es un "0" y el nivel más alto de corriente es un "80". Los sujetos están expuestos a una cantidad creciente de corriente (comenzando en 0 y aumentando hasta 80). Si el sujeto sentía algún dolor, se detuvo la prueba y se registró la lectura del EPT. Se consideró que una composición tenía éxito para anestesiar un diente cuando, tras la administración, el sujeto no informó ningún dolor en los dientes hasta una lectura de 80.

Los sujetos recibieron dosis de tetracaína entre 4 y 16 mg. La administración nasal de HCl de tetracaína no produjo anestesia del arco maxilar, como lo indica una puntuación EPT de 80, en ninguno de los sujetos evaluados.

Ejemplo 2: Estudio de rango de dosis de clorhidrato de tetracaína con clorhidrato de oximetazolina para anestesiar los dientes maxilares

El propósito de este estudio fue identificar una dosis efectiva y segura de clorhidrato de tetracaína con clorhidrato de oximetazolina cuando se administra mediante pulverizador nasal para la anestesia de los dientes maxilares. Se administraron dos formulaciones a pacientes humanos utilizando un dispositivo BD Accuspray™: una con tetracaína al 3% y oximetazolina al 0,05%; y otra con tetracaína al 4% y oximetazolina al 0,05%.

En todos los casos, la pulverización inicial de la formulación se administró en un ángulo del dispositivo de pulverización de aproximadamente cero grados desde el plano horizontal con la punta colocada 0-2 cm dentro de la fosa nasal con el sujeto mirando al frente. Para las dosis que requieren más de una pulverización, se siguió el procedimiento exacto expuesto anteriormente, excepto que el ángulo de pulverización se cambió a aproximadamente 42 grados. La eficacia de la formulación se midió controlando los niveles de dolor mediante una prueba de pulpa eléctrica (EPT).

Se evaluaron tres regímenes de dosificación que consistían en cantidades variables de HCl de tetracaína: oximetazolina: a) 12:0,2; b) 16:0,2; y c) 18:0,3 mg de HCl de tetracaína:HCl de oximetazolina. De los dientes examinados, el 60% del grupo a), el 22% del grupo b) y el 73% del grupo c) obtuvieron anestesia pulpar (definida como tener al menos una prueba sin sensación en el diente con la estimulación máxima del EPT, es decir, una lectura de 80 en el probador de pulpa). Además, el 60% de los sujetos en el grupo c) exhibieron una anestesia profunda (definida como tener anestesia pulpar comenzando dentro de los 30 minutos posteriores a la administración del fármaco y continuando durante al menos 20 minutos en la primera hora de prueba en dos de los tres dientes evaluados).

Ejemplo 3: Envasado de la formulación de la Tabla 1

Se empaquetaron lotes de pulverizador nasal de HCl de tetracaína más HCl de oximetazolina en sistemas de jeringas BD Accuspray™ de 0,5 ml con un relleno de 0,1 ml. Se realizaron pruebas de límites microbianos (MLT) y pruebas químicas en las jeringas empaquetadas. Como la formulación es ligera y sensible al aire/oxígeno, se minimizó el contacto con la luz y el oxígeno. Se utilizó nitrógeno para cubrir la superficie a granel durante el procesamiento, mantenimiento y llenado.

Ejemplo 4: Evaluación del tamaño de partícula de la formulación de la Tabla 1 suministrada con BD Accuspray™ Se evaluó el tamaño medio de gota de la formulación de la Tabla 1, cuando se dispensó con el dispositivo BD Accuspray™. El tamaño de las gotas se evaluó a distancias de 3 cm y 6 cm desde la punta del dispositivo. Los datos de estos experimentos se resumen a continuación en la Tabla 2. Como demuestran los datos, en promedio, menos del 1% de las gotas dispensadas tenían menos de 10 micrómetros de diámetro.

Tabla 2: Resultados de las pruebas de tamaño de partículas

Ejemplo 5: Evaluación de la formulación de la Tabla 1 para anestesiar los dientes maxilares en sujetos sanos Se evaluó la formulación de la Tabla 1 para determinar si: a) proporcionó anestesia de los dientes superiores suficiente para la realización de procedimientos dentales y proporcionó anestesia de tejido blando; y b) fue seguro y tolerable en comparación con un pulverizador nasal simulado de solución salina isotónica en el dispositivo BD Accuspray™, una inyección de control activo de inyección de infiltración de anestésico local dental de clorhidrato de lidocaína al 2% y una inyección simulada.

Sujetos de prueba

Un total de 45 sujetos humanos (30 que recibieron la formulación de la Tabla 1 y 15 que recibieron lidocaína) se inscribieron en un estudio de control activo. Todos los sujetos requirieron un procedimiento de restauración quirúrgico en un solo diente maxilar, que no sea un segundo o tercer molar superior, con un tiempo de tratamiento que no se espera que exceda los 60 minutos.

Procedimientos

En la Tabla 3 se presenta un cronograma de los procedimientos.

Tabla 3: Programa de procedimientos

Descripción general del procedimiento

A los sujetos se les asignó aleatoriamente un grupo de tratamiento y un orden de tratamiento. El orden de administración del fármaco activo (intranasal versus inyección) también fue aleatorio. La evaluación de la anestesia de los tejidos blandos se realizó antes de la dosificación y a los 20, 30, 40, 60, 80, 100 y 120 minutos después de la dosificación. A los 0 min, se administró a) una única inyección intraoral de lidocaína con epinefrina y un pulverizador nasal simulado de solución salina isotónica; o b) se administró una inyección simulada (dependiendo del grupo de aleatorización) y la administración de un pulverizador de la formulación de la Tabla 1. Se administraron dosis adicionales de pulverizador nasal a los 4 y 8 minutos. Los sujetos bebieron aproximadamente 2 onzas de agua después de cada dosis de pulverizador nasal activo o placebo. La escala analógica visual de Heft-Parker (VAS) se administró a los 15 y 20 minutos después del inicio de la dosificación. El tratamiento dental comenzó 4 minutos después de administrada la última dosis. Si los pacientes informaron dolor, el tratamiento dental no comenzó hasta la marca de 20 minutos y se administró una prueba adicional de VAS. Los signos vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial, oximetría de pulso) se tomaron antes de la dosificación, 15 minutos después del inicio de la dosificación y 20, 30, 40, 50, 60 y 120 minutos después del inicio de la dosificación. Las evaluaciones de eficacia global se realizaron al final del tratamiento.

Producto(s) de prueba, dosis y modo de administración

La formulación de la Tabla 1 se administró en un dispositivo de pulverización nasal de dosis única BD Accuspray® con tope (BD Medical-Pharmaceutical Systems, Franklin Lakes, Nueva Jersey). La administración de la dosis se controló mediante la concentración de la solución y el volumen contenido en cada jeringa. Todas las unidades se llenaron para suministrar 0,1 ml. Se administraron un total de seis pulverizaciones (tres en cada orificio nasal) de la formulación de la Tabla 1, con cuatro minutos entre cada dosis de pulverización nasal. El período de dosificación total duró 8 minutos. La dosis total de la formulación de la Tabla 1 fue de 18 mg de tetracaína y 0,3 mg de oximetazolina.

La pulverización nasal simulada consistió en una solución salina isotónica.

La inyección de control activo consistió en lidocaína HCl al 2% y epinefrina (1:100.000) USP (aplicadores de un solo uso LolliCaine, Centrix). La inyección se realizó con una aguja corta de calibre 30 insertada submucosalmente aproximándose al vértice del diente a tratar. La dosis de hidrocloruro de lidocaína al 2% con inyección de epinefrina 1:100.000 consistió en medio cartucho (0,9 ml) administrado durante 30 segundos para el tratamiento de dientes anteriores o premolares, y un cartucho (1,8 ml) administrado durante 60 segundos para el tratamiento de un primer molar.

La inyección simulada consistió en una jeringa dental y lidocaína con cartucho de epinefrina, pero con la tapa dejada en una punta de aguja corta de calibre 30. La tapa de la aguja se mantuvo contra la mucosa en la posición adecuada para la inyección durante 30 segundos para los dientes anteriores y premolares y 60 segundos para los molares. No se inyectó solución.

Se utilizó una pequeña cantidad de gel de benzocaína al 20% en todos los sujetos para proporcionar anestesia tópica 1 minuto antes de las inserciones de agujas activas o simuladas.

La terapia de rescate consistió en clorhidrato de articaína al 4% con una inyección de epinefrina 1:100.000 (Septocaine, Septodont).

El algoritmo de dosificación consistió en:

• Administración de gel de benzocaína tópica 1 minuto antes de la dosificación con inyección simulada o activa • Dosis de administración de inyección o dosis inicial de pulverizador nasal (T = 0 min)

• Si la dosis inicial fue pulverizador nasal, a los 4 min, administración de una segunda dosis de pulverizador nasal

• Si la dosis inicial fue pulverizador nasal, a los 8 min, administración de una tercera dosis de pulverizador nasal • A los 15 min, procediendo al tratamiento odontológico

Los sujetos bebieron aproximadamente 2 onzas de agua un minuto después de cada dosis de pulverizador nasal (es decir, aproximadamente a los 2 y 5 minutos y a los 10 minutos). Cuando los sujetos informaron dolor al inicio del tratamiento dental, el dentista interrumpió el tratamiento y esperó cinco minutos (hasta un total de 20 minutos después del inicio de la dosificación). Los sujetos que continuaron informando dolor al reanudar el tratamiento dental se consideraron "fracasos del tratamiento" y se les administró terapia de rescate.

Administración de tratamiento

Para cada pulverización, el sujeto estaba sentado con la barbilla ligeramente hacia abajo. Durante cada pulverización, se le indicó al sujeto que contuviera la respiración. Después de cada pulverización se pidió al sujeto que olfatee suavemente.

Para la primera pulverización, la punta del dispositivo de pulverización se colocó aproximadamente a 0-2 cm dentro de la nariz en un ángulo de 0 grados desde el plano horizontal; el sujeto miró al frente. Para la segunda y tercera pulverización, la punta del dispositivo de pulverización se colocó aproximadamente a 0-2 cm dentro de la nariz en un ángulo de 42 grados desde el plano horizontal como se ilustra en el diagrama siguiente; de nuevo el sujeto miró al frente.

Ángulo de pulverización para las pulverizaciones 2 y 3

Evaluación de la eficacia

Para evaluar la anestesia de tejidos blandos, un profesional dental utilizó una sonda mecánica sensible a la presión (es decir, Rotadent®) y probó las siguientes áreas para anestesia de tejidos blandos: distal al vértice del diente en la posición del primer premolar maxilar en la punto más profundo en el vestíbulo bucal; apical al incisivo lateral maxilar en el punto más profundo del vestíbulo labial; papila incisiva; y en la confluencia de la apófisis alveolar y el paladar duro medial al segundo premolar superior (cerca del agujero palatino mayor). Para cada sitio analizado, se preguntó al sujeto si sentía dolor. La eficacia de la formulación se determinó por la capacidad de realizar el procedimiento dental sin la necesidad de un fármaco de rescate.

Resultados

De los 25 pacientes que recibieron la formulación de la Tabla 1 y completaron con éxito el estudio, 22 completaron completamente los procedimientos/pruebas sin la necesidad de terapia de rescate para una tasa de éxito de ~ 88%. De los 15 pacientes que recibieron lidocaína inyectada y completaron con éxito el estudio, 14 completaron completamente los procedimientos/pruebas sin la necesidad de terapia de rescate para una tasa de éxito de ~ 93%. Por consiguiente, no hay diferencia estadística entre la formulación intranasal de la Tabla 1 y la formulación de lidocaína inyectada localmente de control con respecto a su capacidad para anestesiar los dientes analizados. Por tanto, la formulación de la Tabla 1 proporciona un medio eficaz para anestesiar los dientes sin necesidad de procedimientos de inyección dolorosos.

Ejemplo 6: Evaluación del efecto del tiempo entre la administración intranasal de pulverizadores de formulación de la Tabla 1

Se evaluó el efecto del intervalo de tiempo entre pulverizaciones. En particular, se evaluaron tiempos de intervalo de aproximadamente 1, 2, 3, 4 y más de 4 minutos. Se observó que los intervalos de tiempo más cortos entre las administraciones de pulverizador (es decir, los tiempos de intervalo de aproximadamente 1, 2 o 3 minutos entre las pulverizaciones) dieron como resultado un inicio más rápido del efecto anestésico, pero una duración más corta del efecto anestésico, en comparación con un intervalo tiempo de unos 4 minutos. También se observó que esperar más de 4 minutos entre las administraciones de pulverizador no afectó el tiempo de inicio de la anestesia, pero resultó en una corta duración del efecto anestésico.

Claims (43)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende:

a) aproximadamente 3% (p/v) de tetracaína, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

b) un vasoconstrictor; y

c) un portador farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha composición farmacéutica es para administración intranasal.

3. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que dicho vasoconstrictor se selecciona del grupo que consiste en: agonistas a ¹-adrenérgicos indirectos; bloqueadores de los canales de calcio; meperidina; medicamentos de imidazol; agonistas a²-adrenérgicos; ligandos de imidazolina (h); agonistas a²-adrenérgicos directos; bloqueadores/reductores de la sustancia P; I-mentol; icilina; inhibidores del receptor de glutamato; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que dicho vasoconstrictor es oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicha oximetazolina es sal de HCl de oximetazolina.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que dicha composición comprende aproximadamente 0,01-1,0% (p/v) de HCl de oximetazolina.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicha composición comprende aproximadamente 0,05% (p/v) de HCl de oximetazolina.

8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha composición comprende además un conservante.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que dicho conservante se selecciona de la lista que consta de: alcoholes de azúcar, etanol, alcohol bencílico, isopropanol, cresol, clorocresol y fenol.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que dicho conservante es alcohol bencílico.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que dicha composición comprende aproximadamente 0,5-2,0% (p/v) de alcohol bencílico.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que dicha composición comprende aproximadamente 0,9% (p/v) de alcohol bencílico.

13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que dicha composición comprende además un agente potenciador de la viscosidad.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que dicho agente potenciador de la viscosidad se selecciona de la lista que consta de: metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidrogel inteligente.

15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que dicho agente potenciador de la viscosidad es hidroxietilcelulosa.

16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que dicha composición comprende aproximadamente 0,01-1,0% (p/v) de hidroxietilcelulosa.

17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que dicha composición comprende aproximadamente 0,05% (p/v) de hidroxietilcelulosa.

18. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que dicho portador farmacéuticamente aceptable es agua, un alcohol de azúcar o un alcohol.

19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que dicho portador farmacéuticamente aceptable es agua.

20. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que dicha composición tiene un pH de 4,0 a 6,5.

21. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, en la que dicha composición tiene un pH de 5,5 a 6,5.

22. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que dicha composición comprende además un conservante y un agente potenciador de la viscosidad.

23. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicha composición comprende:

24. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicha composición comprende: HCl de tetracaína, HCl de oximetazolina, ácido cítrico anhidro (para control de pH), hidróxido de sodio (para ajuste de pH), alcohol bencílico, ácido clorhídrico (para control de pH), hidroxietilcelulosa y agua purificada.

25. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso en la anestesia de al menos una parte del arco dental maxilar de un sujeto en un sujeto.

26. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 25, en la que la composición farmacéutica se administra selectivamente en los senos nasales o en la parte posterior de la cavidad nasal del sujeto, en la que al menos una parte de la composición farmacéutica es absorbida por el tejido nasal ubicado en la parte posterior de la cavidad nasal en las proximidades del seno maxilar.

27. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 26, en la que al menos una parte de la composición farmacéutica debe ser absorbida por el tejido nasal ubicado en la parte posterior de la cavidad nasal en las proximidades del plexo dental anterior, extensiones del nervio medio superior, el nervio alveolar posterior superior, los nociceptores del nervio facial y bucal, o el ganglio esfenopalatino (pterigopalatino).

28. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso en la administración al ganglio trigeminal V2-V3 de un sujeto.

29. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 27, en la que dicha composición farmacéutica se administra mediante nebulización o pulverización.

30. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 29, en la que dicha pulverización administrada es una corriente o una columna.

31. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 30, en la que la administración selectiva en los senos nasales o la parte posterior de la cavidad nasal comprende rociar dicha composición farmacéutica 1 a 5 veces en cada una de las fosas nasales de dicho sujeto.

32. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 31, en la que dicha administración selectiva en los senos nasales o la parte posterior de la cavidad nasal comprende pulverizar dicha composición farmacéutica 3 veces en cada una de las fosas nasales de dicho sujeto.

33. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 32, en la que cada una de las 3 pulverizaciones en cada una de las fosas nasales de dicho sujeto están separadas por un intervalo de 4 minutos.

34. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 27, en la que se administran aproximadamente 12 a 50 mg de tetracaína en los senos nasales o en la parte posterior de la cavidad nasal de dicho sujeto.

35. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 34, en la que se administran aproximadamente 15-24 mg de tetracaína en los senos nasales o en la parte posterior de la cavidad nasal de dicho sujeto.

36. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso en la anestesia de al menos una parte de una parte del cuerpo, órgano o tejido.

37. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 36, en la que dicho tejido es tejido epitelial.

38. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 37, en la que dicho tejido es tejido mucoso.

39. Un dispositivo para la administración de una composición farmacéutica, en el que dicho dispositivo comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.

40. El dispositivo según la reivindicación 39, en el que dicho dispositivo es para la administración intranasal de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.

41. El dispositivo según la reivindicación 40, en el que dicho dispositivo es capaz de administrar dicha composición farmacéutica al tejido nasal situado en la parte posterior de la cavidad nasal en las proximidades del ganglio esfenopalatino (pterigopalatino) y el nervio maxilar.

42. El dispositivo según la reivindicación 41, en el que dicho dispositivo está precargado con una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.

43. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en el que dicho dispositivo es un dispositivo de pulverización.