ES2861578T3 - Fluoración de sistemas de anillos aromáticos - Google Patents

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Abstract

Un método para preparar un compuesto de Fórmula (3): Ar2-F 3 en la que: Ar2 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo; comprendiendo el método calentar una mezcla que comprende un disolvente no polar y un compuesto de Fórmula (4): **(Ver fórmula)** en la que: Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones; Ar2 es como se ha definido anteriormente; y el disolvente no polar se selecciona entre el grupo que consiste en: benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno, p- xileno, etilbenceno, tetracloruro de carbono, hexano, ciclohexano, fluorobenceno, clorobenceno, nitrobenceno y mezclas de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Fluoración de sistemas de anillos aromáticos
INVESTIGACIÓN O DESARROLLO PATROCINADOS POR EL GOBIERNO
El gobierno de Estados Unidos tiene ciertos derechos sobre la presente invención de acuerdo con la concesión N.° CHE-0717562 otorgada por la National Science Foundation.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad sobre las Solicitudes Provisionales de Estados Unidos N.° 61/107.156, presentada el 21 de octubre de 2008 y 61/236.037, presentada el 21 de agosto de 2009.
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a reactivos y métodos útiles en la síntesis de fluoruros de arilo, por ejemplo, en la preparación de radiotrazadores de 18F. Los reactivos y métodos proporcionados en el presente documento se pueden usar para acceder a una amplia gama de compuestos, incluyendo compuestos aromáticos, compuestos heteroaromáticos, aminoácidos, nucleótidos y compuestos sintéticos.
Antecedentes
Los fluoruros de arilo son restos estructurales en productos naturales, así como una serie de compuestos terapéuticamente importantes, incluyendo trazadores de tomografía de emisión de positrones (PET) y productos farmacéuticos. Por tanto, son deseables métodos y reactivos para producir dichos fluoruros de arilo, por ejemplo, métodos eficientes para producir fluoruros de arilo.
Zhang et al. (Tetrahedron Letters, 2007, vol. 8, n.° 49, pág. 8632-8635) describen una vía práctica para la preparación de un ligando marcado con flúor-18 ([18F]) que contiene un anillo de [18F]fluorobenceno usando la reacción de una sal de difenilyodonio con [18F]F-.
Grushin et al. (Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, 1984, vol. 33, n.° 10, p. 2130-2135) describen un estudio de la arilación de aniones por diarilyodonio, fluoroboratos de difenilbromio y dicloronio en condiciones de catálisis en interfase.
Puy et al. (Journal of Fluorine Chemistry, 1982, vol. 21, p. 385-392) tratan la preparación de fluoruros de arilo mediante la reacción de sales de diarilyodonio con KF.
Wang et al. (Organic Letters, 2010, vol. 12, n.° 15, p. 3352-3355) describen una metodología de fluoración de areno mejorada para sales I(III).
Miller et al. (Angewandte Chemie International Edition, 2008, vol. 47, n.° 47, p. 8998-9033) tratan aspectos de la síntesis de radiotrazadores de PET con los radionúclidos 11C emisores de positrones de vida corta, 18F, 15O y 13N. Cai et al. (European Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 2008, n.° 17, p. 2853-2873) tratan las tecnologías y métodos radioquímicos actuales y avanzados para el uso del ion NCA [18F]-fluoruro en la preparación de radiotrazadores marcados con 18F para aplicaciones con PET.
Grushin et al. (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, 1992, vol. 4, p. 505-511) describen reacciones de tetrafluoroboratos de (m-carboran-9-il)yodonio con Br, NO2' (reacciones polares) y PPh3 (reacciones radicales). Sumario
En el presente documento se proporcionan métodos para preparar sistemas de anillo de arilo y heteroarilo sustituidos usando compuestos de diarilyodonio e intermedios. Por ejemplo, las sales de diarilyodonio y los fluoruros de diarilyodonio, tal como se proporciona en el presente documento, pueden sufrir descomposición para preparar un fluoruro de arilo.
Los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para preparar sistemas de anillos de arilo o heteroarilo fluorados (por ejemplo, un sistema de anillos de arilo o heteroarilo fluorado radiomarcado). Por ejemplo, en el presente documento se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula (3):
Ar2-F 3
en la que Ar2 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, una solución que comprende un disolvente no polar y un compuesto de Fórmula (4):
Figure imgf000003_0001
en la que:
Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones;
Ar2 es como se ha definido anteriormente; y
el disolvente no polar se selecciona entre el grupo que consiste en: benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno, pxileno, etilbenceno, tetracloruro de carbono, hexano, ciclohexano, fluorobenceno, clorobenceno, nitrobenceno y mezclas de los mismos, pueden calentarse para proporcionar un compuesto de Fórmula (3).
Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones. Por ejemplo, Ar1-H puede oxidarse más fácilmente que el benceno. En algunas realizaciones, el resto Ar1 puede estar sustituido con al menos un sustituyente que tiene un valor de Hammett Op inferior a cero. Por ejemplo, el sustituyente puede elegirse de entre: alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), -O-alquilo (C1-C10), -C(O)O-(alquilo C1-C10), arilo y heteroarilo. En algunas realizaciones, Ar1 puede ser:
Figure imgf000003_0002
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 se eligen independientemente de entre: H, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), -O-alquilo (C1-C10), -C(O)O-(alquilo C1-C10), arilo y heteroarilo, o dos o más de R1, R2, R3, R4, y R5 juntos forman un sistema de anillo arilo o heteroarilo condensado.
Ar2 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, Ar2 se elige entre un derivado de fenilalanina, derivado de tirosina, derivado de triptófano, derivado de histidina y derivado de estradiol. En algunas realizaciones, Ar2 se elige de entre:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
en el que cada uno de P1, P2 y P6 son independientemente un grupo protector de nitrógeno, o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno; cada uno de P3, P4 y P7 son independientemente un grupo protector de alcohol o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno; y P5 es un grupo protector de ácido carboxílico.
El disolvente no polar usado en los métodos descritos en el presente documento se selecciona de entre el grupo que consiste en: benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, tetracloruro de carbono, hexano, ciclohexano, fluorobenceno, clorobenceno, nitrobenceno o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente no polar comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente no polar comprende tolueno. El calentamiento de la mezcla de reacción puede incluir calentar a una temperatura que varía de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 250 °C. En algunas realizaciones, el calentamiento puede producirse desde aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 25 minutos. En algunas realizaciones, el calentamiento se lleva a cabo mediante un método de pirólisis rápida, un método de calentamiento convencional o mediante un método de microondas.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (3) se elige de entre:
Figure imgf000006_0002
en la que cada P1 y P2 son independientemente un grupo protector de nitrógeno o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno; cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno; y P5 es un grupo protector de ácido carboxílico.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (3) se elige de entre:
Figure imgf000007_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (3) se elige de entre:
Figure imgf000007_0002
en la que cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (3) puede ser:
Figure imgf000007_0003
en la que cada P1 y P2 son independientemente un grupo protector de nitrógeno o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno; cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno; y P5 es un grupo protector de ácido carboxílico. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (3) puede ser:
Figure imgf000007_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (3) puede ser:
Figure imgf000008_0001
En el presente documento también se proporciona un compuesto de Fórmula (8):
Figure imgf000008_0002
en la que Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones; cada uno de P1 y P2 son independientemente un grupo protector de nitrógeno o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno; cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno; y P5 es un grupo protector de ácido carboxílico. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (8) es:
Figure imgf000008_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (8) es:
Figure imgf000008_0004
También se proporciona un compuesto de Fórmula (6). El compuesto se puede preparar usando cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se indican en los dibujos adjuntos y la descripción que se presenta a continuación. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y dibujos detallada y de las reivindicaciones.
Descripción de los dibujos
La figura 1 muestra la descomposición de MTEB-I-F en acetonitrilo a 90 °C.
La figura 2 muestra la descomposición de MTEB-I-F en benceno a 90 °C.
La figura 3 detalla la RMN de 1H de 6-fluoro-L-DOPA
La figura 4 detalla la RMN de 19F de 6-fluoro-L-DOPA.
Descripción detallada
Definiciones
A menos que defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente una persona normalmente experta en la técnica a la cual pertenece la presente divulgación. En el caso en el que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, prevalecen las indicadas en esta sección.
Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "una," y "el" o "la", incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
En general, el término "arilo” incluye grupos que tienen 5 to 14 átomos de carbono que forman una estructura de anillo y tienen un carácter aromático, incluyendo grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros, tales como benceno y fenilo. Además, el término "arilo” incluye grupos arilo policíclicos, por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, tal como naftaleno y antraceno.
El término "heteroarilo” incluye grupos que tienen de 5 a 14 átomos que forman una estructura de anillo y tienen un carácter aromático, incluyendo grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros, que tienen de uno a cuatro heteroátomos, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina y similares. Además, el término "heteroarilo” incluye grupos heteroarilo policíclicos, por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, tales como benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, indazol o indolizina.
El término "sustituido significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente el hidrógeno como un "sustituyente" unido a otro grupo. Para los grupos arilo y heteroarilo, el término "sustituido", a menos que se indique lo otra cosa, se refiere a cualquier nivel de sustitución, a saber, sustitución mono, di, tri, tetra o penta, cuando se permite dicha sustitución. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden abarcar varias formas estereoquímicas y tautómeros. Los compuestos también abarcan diastereómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros, incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereoisómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se consigue mediante la aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
El término "rico en electrones", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo arilo o heteroarilo que se oxida más fácilmente que el benceno. Por ejemplo el sistema de anillo arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que tienen un valor Hammett Op inferior a cero.
El término "flúor" a menos que se indique explícitamente lo contrario, incluye todos los isótopos de flúor. Se conocen múltiples isótopos de flúor, sin embargo, solo es estable 19F. El radioisótopo 18F tiene una semivida de 109,8 minutos y emite positrones durante la desintegración radiactiva. La cantidad relativa de 18F presente en un sitio designado en un compuesto de esta divulgación dependerá de una serie de factores que incluyen la pureza isotópica de reactivos marcados con 18F utilizados para preparar el compuesto, la eficacia de la incorporación de 18F en las diversas etapas de síntesis utilizadas para preparar el compuesto y el tiempo transcurrido desde que se ha producido el 18F. Cuando una posición se designa específicamente como 18F en los métodos y compuestos de la presente divulgación, se entiende que la posición tiene al menos aproximadamente 0,01 %, al menos aproximadamente el 0,1 %, al menos aproximadamente el 1 %, al menos aproximadamente el 2 %, al menos aproximadamente el 3 %, al menos aproximadamente el 4 %, al menos aproximadamente el 5 %, al menos un 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente un 80 % o al menos aproximadamente un 85 % de incorporación de 18F en ese sitio.
Métodos de preparación de sistemas de anillo de arilo y heteroarilo sustituidos
En el presente documento se proporcionan métodos para preparar sistemas de anillo de arilo y heteroarilo sustituidos usando compuestos de diarilyodonio e intermedios. Por ejemplo, las sales de diarilyodonio y los fluoruros de diarilyodonio, tal como se proporciona en el presente documento, pueden sufrir descomposición para preparar un fluoruro de arilo.
Por ejemplo, en un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, en el presente documento es un método para preparar un compuesto de Fórmula (1):
Ar2-X 1
en la que Ar2 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo; y X es un resto en el que la pKa del ácido H-X es menor que 12. Se puede preparar un compuesto de fórmula (1) como se muestra en el esquema 1.
Figure imgf000010_0001
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, el método puede incluir hacer reaccionar en un disolvente polar un compuesto MX, en el que M es un contraión y X es como se define en la fórmula (1) y un compuesto de fórmula (2):
Figure imgf000010_0002
en la que Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones; Y es un grupo saliente; y Ar2 y X son como se han definido anteriormente en la Fórmula (1). El disolvente polar puede retirarse después de la mezcla de reacción. La mezcla restante puede combinarse después con un disolvente no polar y se calienta para producir un compuesto de Fórmula (1).
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, el método descrito puede incluir calentar una mezcla que comprende un disolvente no polar, un compuesto MX y un compuesto de Fórmula (2).
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, la solución no polar de la mezcla de reacción de MX y un compuesto de Fórmula (2) se puede filtrar antes de calentar. La etapa de filtración puede eliminar cualquier material insoluble (por ejemplo, sales insolubles) que permanecen en la mezcla de reacción. El disolvente se puede eliminar del filtrado antes de calentarlo (es decir, el residuo se puede calentar neto).
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, la solución no polar de la mezcla de reacción de MX y un compuesto de Fórmula (2) se puede filtrar antes de calentar, the disolvente no polar puede eliminarse (por ejemplo, por evaporación) y el calentamiento de la muestra puede realizarse en un disolvente diferente.
Los arilos y heteroarilos sustituidos que se preparan usando los métodos descritos en el presente documento pueden tener un resto X que incluye cualquier resto en el que la pKa de H-X (es decir, el ácido conjugado de X) es menor que aproximadamente 12. En algunos casos, X es un isótopo radiactivo (por ejemplo, 18F, 123I, 131I, y compuestos que tienen 32P y 33P). X puede elegirse de entre haluro, carboxilato de arilo, carboxilato de alquilo, fosfato, fosfonato, fosfonito, azida, tiocianato, cianato, fenóxido, triflato, trifluoroetóxido, tiolatos y enolatos estabilizados. Por ejemplo, X can be fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, trifluoroacetato, benzoato y acetato. En la presente invención, X es fluoruro. En algunas realizaciones, es un isótopo radiactivo de fluoruro (por ejemplo, 18F). Y puede ser cualquier grupo saliente adecuado. Y puede ser un anión de coordinación débil (es decir, un anión que se coordina solo débilmente con el yodo). Por ejemplo, Y puede ser la base conjugada de un ácido fuerte, por ejemplo, cualquier anión para el cual la pKa del ácido conjugado (H-Y) es menor que aproximadamente 1. Por ejemplo, Y puede ser triflato, mesilato, nonaflato, hexaflato, sulfonato de tolueno (tosilato), sulfonato de nitrofenilo (nosilato), sulfonato de bromofenilo (brosilato), sulfonato de perfluoroalquilo (por ejemplo, sulfonato de perfluoroalquilo C2-10), tetrafenilborato, hexafluorofosfato, trifluoroacetato, perfluoroalquilcarboxilato, tetrafluoroborato, perclorato, hexafluoroestibato, hexacloroestibato, cloruro, bromuro o yoduro. Puede usarse un grupo saliente ligeramente más básico, tal como acetato o benzoato.
El contraión M puede ser cualquier catión adecuado para la X deseada. La elección de la fuente de X y, en consecuencia, M, está fácilmente dentro del conocimiento de un experto habitual en la materia. Por ejemplo, M puede elegirse de entre sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo y metal de transición, tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Los cationes metálicos también pueden formar complejos con criptandos o éteres corona para aumentar su solubilidad y labilizar el resto X. M también puede incluir sales orgánicas hechas de aminas cuaternizadas derivadas de, por ejemplo, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. M puede ser un litio, sodio, potasio o cesio con criptandos o éteres corona, un catión de amonio tetrasustituido o catión fosfonio. Cuando X es fluoruro, la elección de la fuente de fluoruro también está fácilmente dentro del conocimiento de un experto habitual en la materia. Diversas fuentes de fluoruro se pueden usar en la preparación de los compuestos de arilo y heteroarilo fluorados como se proporcionan en el presente documento, incluyendo, aunque no de forma limitante, NaF, KF, CsF, fluoruro de tetrabutilamonio y fluoruro de tetrametilamonio. En ciertos casos, la elección de la fuente de fluoruro dependerá de la funcionalidad presente en el compuesto de Fórmula (2).
Los métodos descritos anteriormente pueden ser útiles en la preparación de sistemas de anillo arilo y heteroarilo fluorados. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los métodos pueden usarse para preparar un compuesto de Fórmula (3):
Ar2-F 3
en la que Ar2 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo. En particular, los métodos pueden usarse para preparar sistemas de anillo de arilo y heteroarilo fluorados radiomarcados (por ejemplo, radiotrazadores de PET). En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, el método puede incluir hacer reaccionar en un disolvente polar un compuesto MF y un compuesto de Fórmula (2). El disolvente polar puede retirarse después de la mezcla de reacción. La mezcla restante puede combinarse después con un disolvente no polar y se calienta para producir un compuesto de Fórmula (3).
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, el método descrito puede incluir calentar una mezcla que comprende un disolvente no polar, un compuesto MF y un compuesto de Fórmula (2).
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, la solución no polar de la mezcla de reacción de MF y un compuesto de Fórmula (2) se puede filtrar antes de calentar. La etapa de filtración puede eliminar cualquier material insoluble (por ejemplo, sales insolubles) que permanecen en la mezcla de reacción. El disolvente se puede eliminar del filtrado antes de calentar (es decir, el residuo se puede calentar neto).
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, la solución no polar de la mezcla de reacción de MF y un compuesto de Fórmula (2) se puede filtrar antes de calentar, the disolvente no polar puede eliminarse (por ejemplo, por evaporación) y el calentamiento de la muestra puede realizarse en un disolvente diferente.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (3) puede ser un compuesto de Fórmula (6):
Figure imgf000011_0001
en la que cada P1 y P2 son independientemente un grupo protector de nitrógeno o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno; cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno; y P5 es un grupo protector de ácido carboxílico. En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, el método puede incluir hacer reaccionar en un disolvente polar un compuesto MF y un compuesto de Fórmula (7):
Figure imgf000012_0001
en la que Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones; Y es un grupo saliente; y P1,P2, 3P, P4 y P5 son como se han definido en la Fórmula (6). El disolvente polar puede retirarse después de la mezcla de reacción. La mezcla restante puede combinarse después con un disolvente no polar y se calienta para producir un compuesto de Fórmula (6).
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, el método descrito puede incluir calentar una mezcla que comprende un disolvente no polar, un compuesto MF y un compuesto de Fórmula (7).
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, la solución no polar de la mezcla de reacción de MF y un compuesto de Fórmula (7) se puede filtrar antes de calentar. La etapa de filtración puede eliminar cualquier material insoluble (por ejemplo, sales insolubles) que permanecen en la mezcla de reacción. El disolvente se puede eliminar del filtrado antes de calentarlo (es decir, el residuo se puede calentar neto).
El compuesto de Fórmula (6) puede ser, por ejemplo,
Figure imgf000012_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (6) es:
Figure imgf000012_0003
En consecuencia, en un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, el compuesto de Fórmula (7) puede ser, por ejemplo:
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, el compuesto de Fórmula (7) puede ser:
Figure imgf000013_0001
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, el compuesto de Fórmula (7) puede ser:
Figure imgf000013_0002
El resto Ar1 puede ser un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones. Por ejemplo, en algunas realizaciones, Ar1-H se oxida más fácilmente que el benceno. En algunas realizaciones, Ar1 puede estar sustituido con al menos un sustituyente que tiene un valor de Hammett Op inferior a cero (véase, por ejemplo, "A survey of Hammett substituent constants y resonance y field parameters", Corwin. Hansch, A. Leo, R. W. Taft Chem. Rev., 1991, 91 (2), pp 165-195). Por ejemplo, Ar1 puede estar sustituido con al menos uno de alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), -O-alquilo (C1-C10), -C(O)O-(alquilo C1-C10), arilo y heteroarilo. En algunas realizaciones, Ar1 es:
Figure imgf000013_0003
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 se eligen independientemente de entre: H, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), -O-alquilo (C1-C10), -C(O)O-(alquilo C1-C10), arilo y heteroarilo, o dos o más de R1, R2, R3, R4, y R5 juntos forman un sistema de anillo arilo o heteroarilo condensado.
En algunas realizaciones, Ar1 es igual que Ar2. En algunas realizaciones, Ar1 se oxida más fácilmente que Ar2.
En algunas realizaciones, Ar1 puede estar sustituido con un soporte sólido. Un "soporte sólido" puede ser cualquier soporte en fase sólida adecuado que sea insoluble en cualquier disolvente que se use en el proceso, pero que pueda unirse covalentemente (por ejemplo, a Ar1 o a un enlazador opcional). Los ejemplos de soportes sólidos adecuados incluyen polímeros tales como poliestireno (que puede ser injertado en bloque, por ejemplo con polietilenglicol), poliacrilamida, o polipropileno o vidrio o silicio recubierto con dicho polímero. El soporte sólido puede estar en forma de pequeñas partículas individuales, tales como perlas o pernos, o como recubrimiento sobre la superficie interna de un vaso de reacción, por ejemplo, un cartucho o un vaso microfabricado. Véanse, por ejemplo, la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2007/0092441.
En algunas realizaciones, el soporte sólido está unido covalentemente a Ar1 mediante el uso de un enlazador. Un "enlazador" puede ser cualquier grupo orgánico adecuado que sirve para espaciar el Ar1 desde la estructura de soporte sólida para maximizar la reactividad. Por ejemplo, un enlazador puede incluir un alquilo C1-20 o alcoxi C1-20, unido al soporte sólido, por ejemplo, una resina por un éter de amida o un enlace de sulfonamida para facilitar la síntesis. El enlazador puede ser también un enlazador de polietilenglicol (PEG). Ejemplos de tales enlazadores son bien conocidos por los expertos en la técnica de la química en fase sólida.
Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse con diversos sistemas de anillo arilo y heteroarilo. Como entenderán los expertos en la materia, para llevar a cabo una sustitución nucleófila eficiente de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo descritos en el presente documento, Es necesario que Ar1 sea más fácilmente oxidado (es decir, más rico en electrones) que Ar2. Dentro de ese límite, sin embargo, el resto Ar2 puede ser cualquier sistema de anillo arilo o heteroarilo en el que se desee la sustitución por X (por ejemplo, F, tal como 18F). Por ejemplo, Ar2 puede ser un derivado de fenilalanina, tirosina, triptófano o derivado de histidina y un derivado de estradiol. En algunas realizaciones, Ar2 puede elegirse de entre:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
en el que cada uno de P1, P2 y P6 son independientemente un grupo protector de nitrógeno, o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno; y cada uno de P3, 4P, P5 y P7 son independientemente un grupo protector, de oxígeno o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno. En algunas realizaciones, Ar2 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones.
Los grupos protectores pueden ser un sustituyente temporal que protege un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. La elección del grupo protector concreto usado está dentro del conocimiento de un experto habitual en la materia. Una serie de consideraciones pueden determinar la elección del grupo protector, incluyendo, aunque no de forma limitativa, el grupo funcional que se está protegiendo, otra funcionalidad presente en la molécula, las condiciones de reacción en cada etapa de la secuencia sintética, otros grupos protectores presentes en la molécula, la tolerancia del grupo funcional a las condiciones requeridas para eliminar el grupo protector y las condiciones de reacción para la descomposición térmica de los compuestos proporcionados en el presente documento. El campo de la química de grupos protector es se ha revisado (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed.; Wiley: Nueva York, 1991).
Un grupo protector de nitrógeno puede ser cualquier sustituyente temporal que protege un resto de amina frente a transformaciones químicas no deseadas. Ejemplos de dichos grupos protectores incluyen, pero sin limitaciones, alilamina, bencilaminas (por ejemplo, becilamina, p-metoxibencilamina, 2,4-dimetoxibencilamina y tritilamina), acetilamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, pent-4-enamida, ftalimidas, carbamatos (por ejemplo, carbamato de metilo, carbamato de f-butilo, carbamato de bencilo, carbamatos de alilo, carbamato de 2 ,2,2-tricloroetilo y carbamato de 9-fluorenilmetilo), iminas y sulfonamidas (por ejemplo, benceno sulfonamida, p-toluenosulfonamida y p-nitrobencenosulfonamida).
Un grupo protector de oxígeno puede ser cualquier sustituyente temporal que protege un resto hidroxilo frente a transformaciones químicas no deseadas. Ejemplos de dichos grupos protectores incluyen, pero sin limitaciones, ésteres (por ejemplo, acetilo, f-butil carbonilo y benzoilo), bencilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo, y 2,4-dimetoxibencilo y tritilo), carbonatos (por ejemplo, carbonato de metilo, carbonato de alilo, carbonato de 2 ,2 ,2-tricloroetilo y carbonato de bencilo) cetales, y acetales, y éteres.
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, un compuesto de Fórmula (2) como se proporciona en el presente documento, pueden elegirse de entre:
Figure imgf000017_0001
en la que:
cada uno de P1 y P2 son independientemente un grupo protector de nitrógeno o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno;
cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de oxígeno o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno y P5 es un grupo protector de ácido carboxílico. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (2) puede ser:
Figure imgf000018_0001
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, un compuesto de Fórmula (2) puede ser:
Figure imgf000018_0002
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, un compuesto de Fórmula (2) puede ser:
Figure imgf000018_0003
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, un compuesto de Fórmula (2) se elige de entre:
Figure imgf000018_0004
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, un compuesto de Fórmula (2) se elige de entre:
Figure imgf000019_0001
en la que:
cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol.
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (3) se puede elegir de entre:
Figure imgf000019_0002
en la que cada P1 y P2 son independientemente un grupo protector de nitrógeno o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno; y cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno y P5 es un grupo protector de ácido carboxílico. Para ejemplos, un compuesto de o Fórmula (3) puede ser:
Figure imgf000019_0003
En algunas realizaciones, un compuesto de o Fórmula (3) puede ser:
Figure imgf000020_0001
En algunas realizaciones, un compuesto de o Fórmula (3) puede ser:
Figure imgf000020_0002
En algunas realizaciones, un compuesto de o Fórmula (3) se puede elegir de entre:
Figure imgf000020_0003
En algunas realizaciones, un compuesto de o Fórmula (3) se elige de entre:
Figure imgf000020_0004
en la que cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol.
Un disolvente no polar puede ser cualquier disolvente que tenga una constante dieléctrica de menos de aproximadamente 10. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, un disolvente no polar se elige de entre benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, tetracloruro de carbono, hexano, ciclohexano, fluorobenceno, clorobenceno, nitrobenceno y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente no polar comprende benceno. En algunas realizaciones, el disolvente no polar comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente no polar comprende ciclohexano. En algunas realizaciones, el disolvente no polar es una mezcla, por ejemplo una mezcla de ciclohexano y tolueno.
Un disolvente no polar es un disolvente que tiene una constante dieléctrica de más de aproximadamente 10. Un disolvente polar puede ser un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, acetona, diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, 1,2-difluorobenceno, benzotrifluoruro y mezclas de los mismos. El disolvente aprótico polar puede ser acetonitrilo.
El calentamiento puede realizarse por medios convencionales (por ejemplo, baño de calentamiento, horno, pistola térmica, placa caliente, quemador Bunsen, manta de calentamiento y similares), mediante el uso de microondas o mediante pirólisis ultrarrápida. Normalmente, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura que oscila entre aproximadamente 25 °C a aproximadamente 250 °C (por ejemplo, entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 200 °C, 100 °C a aproximadamente 200 °C, aproximadamente 120 °C a aproximadamente 170 °C, aproximadamente 120 °C a aproximadamente 160 °C, de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 150 °C y de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 150 °C). En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 140 °C. El calentamiento se puede producir durante el tiempo necesario para completar la reacción. Por ejemplo, el calentamiento puede producirse desde aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 25 minutos (por ejemplo, aproximadamente 2 segundos, aproximadamente 5 segundos, aproximadamente 10 segundos, aproximadamente 30 segundos, aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 90 segundos, aproximadamente 2 minutos, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 8 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 12 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 24 minutos). En algunas realizaciones, el calentamiento puede producirse desde aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 15 minutos.
En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, en el presente documento también se proporciona un método de preparación de un compuesto de Fórmula (1) que incluye calentar una mezcla que comprende un disolvente no polar y un compuesto de Fórmula (5):
Figure imgf000021_0001
en la que Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones; y Ar2 y X son como se han definido en la Fórmula (1). El método puede incluir filtrar la mezcla antes de calentar. La filtración, tal como se ha descrito anteriormente, puede eliminar los materiales insolubles, tales como sales insolubles. El método puede incluir, antes de calentar, filtrar la mezcla, eliminar el disolvente no polar y, después, calentar una solución de la mezcla de reacción restante y un disolvente polar.
Tal como se ha descrito anteriormente, los métodos descritos en el presente documento pueden usarse para preparar sistemas de anillo de arilo y heteroarilo fluorados (por ejemplo, 18F). En consecuencia, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, en el presente documento se proporciona un método de preparación de un compuesto de Fórmula (3) que incluye calentar una mezcla que comprende un disolvente no polar y un compuesto de Fórmula (4):
Figure imgf000021_0002
en la que Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones; y Ar2 es como se ha definido en la Fórmula (3).
En los métodos descritos en el presente documento, se puede utilizar un tubo de presión u otro sistema cerrado reforzado en los casos en los que la temperatura deseada está por encima del punto de ebullición del disolvente utilizado.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un gas inerte, tal como nitrógeno o argón. En algunas realizaciones, se toman medidas para retirar el oxigeno y / o el agua del disolvente de reacción y materiales de partida. Esto se puede conseguir mediante una serie de métodos, que incluyen la destilación de disolventes en presencia de agentes que reaccionan con y / o secuestran agua y bajo una atmósfera de gas inerte; y purgar el vaso de reacción con un gas inerte.
Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse cuando se hace reaccionar MX (por ejemplo, MF) en una cantidad que varía de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 10 milimoles (por ejemplo, de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 5 milimoles; de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 1 milimol; de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 500 milimoles; de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 100 milimoles; de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 50 milimoles; de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 5 milimoles; de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 1 micromol; de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 500 nanomoles; de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 100 nanomoles; de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 50 nanomoles; de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 5 nanomoles; de aproximadamente 1 picomol a aproximadamente 1 nanomol; de aproximadamente 100 picomoles a aproximadamente 10 milimoles; de aproximadamente 500 picomoles a aproximadamente 10 milimoles; de aproximadamente 1 nanomol a aproximadamente 10 milimoles; de aproximadamente 50 nanomoles a aproximadamente 10 milimoles; de aproximadamente 100 nanomoles a aproximadamente 10 milimoles; de aproximadamente 500 nanomoles a aproximadamente 10 milimoles; de aproximadamente 1 micromol a aproximadamente 10 milimoles; de aproximadamente 50 micromoles a aproximadamente 10 milimoles; de aproximadamente 100 micromoles a aproximadamente 10 milimoles; de aproximadamente 500 micromoles a aproximadamente 10 milimoles y de aproximadamente 1 milimol a aproximadamente 10 milimoles). En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, MX se hace reaccionar en la muestra en una cantidad de menos de aproximadamente 10 milimoles. En muchos casos, el compuesto de fórmula (2) se utiliza en exceso cuando se compara con la cantidad de MX presente en la muestra. En un ejemplo útil para la comprensión de la presente invención, la mezcla de reacción que tiene MX contiene además compuestos adicionales que pueden estar presentes en un exceso en comparación con MX. Por ejemplo, los compuestos adicionales pueden estar presentes con más de un millón de veces en exceso en comparación con MX.
Compuestos
Compuestos de diarilyodonio, por ejemplo, el compuesto de las Fórmulas (2), (4), (7) y (8), se proporcionan adicionalmente en el presente documento. Por ejemplo, se proporciona un compuesto de fórmula (8),
Figure imgf000022_0001
en la que Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones; cada uno de P1 y P2 son independientemente un grupo protector de nitrógeno o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno; cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno; y P5 es un grupo protector de ácido carboxílico. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (8) puede ser:
Figure imgf000022_0002
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (8) puede ser:
Figure imgf000023_0001
Los compuestos de diarilyodonio de fórmula (2), (4) y (7) pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles comercialmente usando diversos métodos conocidos por los expertos en la técnica. El método utilizado para sintetizar los compuestos dependerá de la electrónica y la funcionalidad presentes en Ar2 Los grupos funcionales potencialmente reactivos presentes en Ar2 pueden enmascararse usando un grupo protector antes de la síntesis del compuesto de diarilyodonio. El método en particular usado para preparar los compuestos de diarilyodonio será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden preparar usando las siguientes reacciones genéricas como se muestra en el Esquema 2.
Figure imgf000023_0002
Para los compuestos que tienen una funcionalidad sensible en el grupo aceptor, se pueden usar reactivos organometálicos que presentan enlaces C-M más covalentes (más estables). Por ejemplo, compuestos organometálicos que incluyen estaño, boro y cinc. Si no hay incompatibilidad de grupo funcional, se pueden usar más reactivos organometálicos básicos (organolitio, Grignard, etc.) para preparar las sales de diarilyodonio.
Los expertos en la técnica serán conscientes de las variaciones y las alternativas a los procedimientos descritos que permiten obtener los compuestos definidos en el presente documento.
También apreciarán los expertos en la técnica que, dentro de ciertos procesos descritos, el orden de las etapas sintéticas empleadas puede variarse y dependerá, entre otras cosas, de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de productos intermedios clave y la estrategia del grupo protector (si la hay) a adoptar. Claramente, tales factores también influirán en la elección del reactivo para su uso en dichas etapas sintéticas.
El experto en la técnica apreciará que los compuestos de diarilyodonio descritos pueden fabricarse mediante métodos distintos de los descritos en el presente documento, mediante la adaptación de los métodos descritos en el presente documento y / o la adaptación de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo el documento US 2007/0092441, o usando libros de texto estándar, tales como "Comprehensive Organic Transformations--A Guide to Functional Group Transformations", R C Larock, Wiley-VCH (1999 o ediciones posteriores) y Science of Synthesis, Volumen 31a, 2007 (Houben-Weilo, Thieme)
Debe apreciarse que los métodos de transformación sintéticos mencionados en el presente documento son solo ejemplos y pueden llevarse a cabo en diversas secuencias diferentes con el fin de que los compuestos deseados se puedan ensamblar eficientemente. El experto químico ejercerá su juicio y habilidad en cuanto a la secuencia más eficiente de reacciones para la síntesis de un compuesto objetivo dado.
Como se ilustra en los ejemplos que figuran a continuación, se pueden preparar determinados fluoruros de diarilyodonio mediante sustitución aromática electrofílica catalizada por H2SO4 del precursor de flúor aromático con ArI(OAc)2, seguido de intercambio iónico. El fluoruro de diarilyodonio deseado se forma haciendo reaccionar la sal de diarilyodonio resultante con una fuente de fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, como se ilustra en el Esquema 3 mostrado a continuación.
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Los fluoruros de diarilyodonio pueden prepararse también mediante la reacción del correspondiente derivado de tributilestannanilo del precursor de flúor aromático p-MeOPhI(OH)(OTs), seguido de intercambio iónico y la reacción de la sal de diarilyodonio resultante con una fuente de fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, como se ilustra en el Esquema 4.
Figure imgf000024_0002
La elección de la fuente de fluoruro está fácilmente dentro del conocimiento de un experto habitual en la materia. Diversas fuentes de fluoruro se pueden usar en la preparación de los fluoruros de diarilyodonio, como se proporcionan en el presente documento, incluyendo, aunque no de forma limitante, NaF, KF, CsF, fluoruro de tetrabutilamonio y fluoruro de tetrametilamonio. En ciertos casos, la elección de la fuente de fluoruro dependerá de la funcionalidad presente en el precursor de fluoruro aromático.
También se proporcionan compuestos de Fórmula (1) y Fórmula (3) que se preparan mediante los métodos descritos en el presente documento. Por ejemplo, se proporciona un compuesto de fórmula (6), en la que el compuesto se prepara como se ha descrito anteriormente.
Ejemplos
Métodos generales.
El fluoruro de tetrametilamonio (TMAF, Aldrich) y el nitrato de difenilyodonio se secaron a 60-80 °C en una pistola de secado (cargada con P2O5) a vacío dinámico durante una semana. El cloruro de hexabutildiestaño y tributilestaño (Aldrich) se destilaron en tubos de almacenamiento secados a la llama en nitrógeno seco. El acetonitrilo y acetonitrilo-d3 se calentaron a reflujo con P2O5, el benceno y benceno-d6 se calentaron a reflujo con CaH2, durante la noche y se destilaron directamente en tubos de almacenamiento secados a la llama en nitrógeno seco. Todos los artículos de cristal, las jeringas y los tubos de RMN se secaron en horno (140 °C) durante más de 24 horas antes de su transferencia a la guantera para su uso. Todos los otros reactivos se adquirieron de fuentes comerciales y se usaron tal como se recibieron. Todos los experimentos de RMN se realizaron usando un espectrómetro de RMN de 400 MHz de Bruker Avance.
Ejemplo 1 - Preparación de diacetato de p-metoxifenilyodonio
diacetato de p-metoxifenilyodonio: Se disolvieron 2,34 g (10 mmol) de p-yodoanisol en 90 ml de ácido acético glacial. La solución se agitó, se calentó a 40 °C y, gradualmente, se añadieron 13,6 g (110 mmol) de perborato sódico tetrahidrato durante una hora. La mezcla de reacción se mantuvo a 40 °C durante 8 hora antes de enfriar a temperatura ambiente. Se retiró la mitad del ácido acético (~45 ml) y se añadieron 100 ml de agua D.I. Se usaron 3x40 ml de diclorometano para extraer la solución acuosa. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó para dar 2,25 g (64 %) de diacetato de p-metoxiyodonio, que se secó al vacío y se usó sin purificación adicional. El diacetato de o-metoxifenilyodonio (65 %), diacetato de mcianohenilyodonio (70 %), diacetato de m-trifluorometilyodonutinanio (80 %) y diacetato de 2,6-dimetoxifeniliodonio (83 %) se sintetizaron usando un procedimiento similar a partir de los yodoarenos correspondientes.
Ejemplo 2 - Preparación de trifluoroacetato de bis(p-metoxifenil)yodonio
trifluoroacetato de bis(p-metoxifenil)yodonio: Con protección con N2, se disolvieron 1,41 g (4 mmol) de diacetato de p-metoxifenilyodonio en 30 ml de diclorometano seco y la solución se enfrió a -30 °C. Se añadieron 0,61 ml (8 mmol) de ácido trifluoroacético y la solución se devolvió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La solución, de nuevo, se enfrió a -30 °C y lentamente se añadieron 0,44 ml (4 mmol) de anisol y la mezcla se calentó de nuevo hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el sólido residual se recristalizó en éter dietílico/diclorometano, para dar 1,53 g de trifluoroacetato de bis(p-metoxifenil)yodonio (71 %).
Ejemplo 3 - Preparación de tosilato de bis(p-metoxifenil)yodonio
tosilato de bis(p-metoxifenil)yodonio: Con protección con N2, se disolvieron 352 mg (1 mmol) de diacetato de pmetoxifenilyodonio en 1,5 ml de acetonitrilo seco. La solución se combinó con una solución de 190 mg (1 mmol) de ácido tosílico monohidrato en 1,5 ml de acetonitrilo seco. Después de la adición de 0,11 ml (1 mmol) de pyodoanisol, La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el disolvente se retiró y el sólido restante se recristalizó en éter dietílico/diclorometano para dar 422 mg de tosilato de bis(pmetoxifenil)yodonio (82 %).
Ejemplo 4 - Preparación de hexafluorofosfato de bis(p-metoxifenil)yodonio
Hexafluorofosfato de bis(p-metoxifenil)yodonio: Con protección con N2, se disolvieron 352 mg (1 mmol) de diacetato de p-metoxifenilyodonio en 1,5 ml de acetonitrilo seco. La solución se combinó con una solución de 190 mg (1 mmol) de ácido tosílico monohidrato en 1,5 ml de acetonitrilo seco. Después de la adición de 0,11 ml (1 mmol) de pyodoanisol, La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con 3x5 ml de hexanos. La capa de agua se trató con 502 mg (3 mmol) de NaPF6. La precipitación blanca se suspendió en diclorometano y la recristalización con éter dietílico/diclorometano proporcionó 391 mg de hexafluorofosfato de bis(p-metoxifenil)yodonio (80,5 %).
Ejemplo 5 - Preparación de hexafluorofosfato de fenil-4-metoxifenilyodonio
El hexafluorofosfato de fenil-4-metoxifenilyodonio se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de hexafluorofosfato de bis(p-metoxifenil)yodonio del diacetato de arilyodonio y el anisol correspondientes. (77,9 %)
Ejemplo 6 - Preparación de hexafluorofosfato de 2-metoxifenil-4’-metoxifenilyodonio
El hexafluorofosfato de 2-metoxifenil-4'-metoxifenilyodonio se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de hexafluorofosfato de bis(p-metoxifenil)yodonio a partir del diacetato de arilyodonio y el anisol correspondientes. (83,3 %)
Ejemplo 7 - Preparación de hexafluorofosfato de 3-cianofenil-4-metoxifenilyodonio
El hexafluorofosfato de 3-cianofenil-4'-metoxifenilyodonio se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de hexafluorofosfato de bis(p-metoxifenil)yodonio a partir del diacetato de arilyodonio y el anisol correspondientes. (73,7 %)
Ejemplo 8 - Preparación de hexafluorofosfato de 3-(trifluorometil)fenil-4’-metoxifenilyodonio
El hexafluorofosfato de 3-(trifluorometil)fenil-4'-metoxifenilyodonio se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de hexafluorofosfato de bis(p-metoxifenil)yodonio del diacetato de arilyodonio y el anisol correspondientes. (96,1 %)
Ejemplo 9 - Preparación de hexafluorofosfato de 2,6-dimetoxifenil-4-metoxifenilyodonio
El hexafluorofosfato de 2,6-dimetoxifenil-4'-metoxifenilyodonio se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de hexafluorofosfato de bis(p-metoxifenil)yodonio a partir del diacetato de arilyodonio y el anisol correspondientes. (86 %)
Ejemplo 10 - Preparación de 2-Bromo-4,5-dimetoxibencenetanamina
2-bromo-4,5-dimetoxibencenetanamina: Lentamente se añadió bromo (1,1 ml, 22 mmol) en ácido acético (10 ml) en una solución agitada enérgicamente de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina (3,4 ml, 20 mmol) en 50 ml de ácido acético. 2-bromo-4,5-dimetoxilbencenetanamina precipitó tras 15 minutos. La mezcla se agitó durante otras dos horas, se filtró y se lavó con diclorometano 10 ml x 3 y éter de petróleo 10 ml x 3. El sólido resultante se suspendió en agua y el pH se llevó a 10 con una solución de KOH acuosa. La extracción con diclorometano seguida de la evaporación del disolvente dio 4,12 g (78%) de 2-bromo-4,5-dimetoxibencenetanamina. El producto en bruto se secó al vacío dinámico durante la noche y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 11 - Preparación de 2-Bromo-4,5-dimetoxil-(2-ftalimidoetil)benceno
2-Bromo-4, 5-dimetoxil-(2-ftalimidoetil)benceno: 2-bromo-4,5-dimetoxilbencenetanamina (3,5 g 13,2 mmol) se disolvió y se agitó en 50 ml de acetonitrilo seco. Se añadieron 2,14 ml (1,1 equiv.) de dicloruro de ftaloílo y 7 ml (3 equiv.) de base de Hünig. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se retiró el acetonitrilo y se suspendió el producto resultante en diclorometano y se lavó con agua básica (pH=11). La capa acuosa se extrajo con diclorometano a 3x15 ml. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato sódico. El disolvente se retiró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó después mediante cromatografía en columna. Rendimiento calculado: 1,8 g (34 %).
Ejemplo 12 - Preparación de 3,4-dimetoxifeniltributilestaño
3,4-dimetoxifeniltributilestaño: Con protección con N2, Se disolvieron 1,085 g (5 mmol) de 4-bromoveratrol y 289 mg (5 mol %) Pd(0)(PPh3)4 en 15 ml de tolueno seco, la solución se transfirió a un tubo de almacenamiento equipado con un sello de Teflon Chemcap, y se añadieron 3,19 g (5 mmol) de hexabutildiestaño. El tubo se selló, se calentó y se mantuvo a 120 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con 15 ml de hexano. Se añadieron 15 ml de solución de KF acuosa saturada y la mezcla se agitó durante 30 minutos, seguido de filtración a través de celite. La capa orgánica se separó; se retiró el disolvente para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/diclorometano 98:2, aluminio básico), dando 1,69 g (rendimiento 79,1 %) de 3,4-dimetoxifeniltributilestaño puro.
Ejemplo 13 - Preparación de 3,4-dimetoxi-2-metilfeniltributilestaño
El 3,4-dimetoxi-2-metilfeniltributilestaño se sintetizó de una forma similar a la descrita en el procedimiento para la síntesis de 3,4-dimetoxifeniltributilestaño a partir del precursor de bromo correspondiente. (76,2 %)
Ejemplo 14 - Preparación de 3,4-dimetoxi-2-(2-ftalimido)feniltributilestaño
El 3,4-dimetoxi-2-(2-ftalimido)feniltributilestaño se sintetizó de una forma similar a la descrita en el procedimiento para la síntesis de 3,4-dimetoxifeniltributilestaño a partir del precursor de bromo correspondiente. (20 %) Ejemplo 15 - Hexafluorofosfato de 3,4-dimetoxifenil-4’-metoxifenilyodonio
Hexafluorofosfato de 3,4-dimetoxifenil-4'-metoxifenilyodonio: Con protección con N2, se disolvieron 352 mg (1 mmol) de diacetato de p-metoxifenilyodonio en 1,5 ml de acetonitrilo seco. La solución se combinó con una solución de 190 mg (1 mmol) de ácido tosílico monohidrato en 1,5 ml de acetonitrilo seco. Después de la adición de 427 mg (1 mmol) DE 3,4-dimetoxifeniltributilestaño, La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con 3x5 ml de hexanos. La capa de agua se trató con 502 mg (3 mmol) de NaPF6. La precipitación blanca se suspendió en diclorometano y la recristalización con éter dietílico/diclorometano proporcionó 370 mg (71,7%) de hexafluorofosfato de 3,4-dimetoxifenil-4'-metoxifenilyodonio.
Ejemplo 16 - Preparación de hexafluorofosfato de 3,4-dimetoxi-2-metilfenil-4’-metoxifenilyodonio
El hexafluorofosfato de 3,4-dimetoxi-2-metilfenil-4'-metoxifenilyodonio se sintetizó de una forma similar a hexafluorofosfato de 3,4-dimetoxifenil-4'-metoxifenilyodonio a partir de diacetato de p-metoxifenilyodonio y el correspondiente precursor de arilestaño. (75 %)
Ejemplo 17 - Preparación de hexafluorofosfato de 3,4-dimetoxi-2-(2-fíalimidoetil)fenil-4’-metoxifenilyodonio
El hexafluorofosfato de 3,4-dimetoxi-2-(2-ftalimidoetil)fenil-4'-metoxifenilyodonio se sintetizó de una forma similar a hexafluorofosfato de 3,4-dimetoxifenil-4'-metoxifenilyodonio a partir de diacetato de p-metoxifenilyodonio y el correspondiente precursor de arilestaño. (55 %)
Ejemplo 18 - Preparación de fluoruro de 2-metoxifenil-4’-metoxifenilyodonio
Fluoruro de 2-metoxifenil-4'-metoxifenilyodonio: Con protección con N2, Se disolvieron 97,2 mg (0,2 mmol) de hexafluorofosfato de 2-metoxifenil-4’-metoxifenilyodonio y 17,7 mg (0,95 equiv.) de fluoruro de tetrametilamonio anhidro (TMAF) en 1 ml de acetonitrilo seco. El disolvente se retiró al vacío seguido de la adición de 5 ml de benceno seco. El TMAPF6 insoluble se retiró por filtración; el disolvente se retiró de nuevo al vacío para dar 30,3 mg (42 %) de fluoruro de 2-metoxifenil-4’-metoxifenilyodonio.
Ejemplo 19 - Preparación de fluoruro de fenil-4-metoxifenilyodonio
El fluoruro de fenil-4-metoxifenilyodonio se sintetizó de una manera similar al procedimiento descrito para el fluoruro de 2-metoxifenil-4’-metoxifenilyodonio a partir del hexafluorofosfato correspondiente. (96 %)
Ejemplo 20 - Preparación de fluoruro de 3-cianofenil-4’-metoxifenilyodonio
El fluoruro de 3-cianofenil-4-metoxifenilyodonio se sintetizó de una manera similar al procedimiento descrito para el fluoruro de 2-metoxifenil-4’-metoxifenilyodonio a partir del hexafluorofosfato correspondiente. (25 %)
Ejemplo 21 - Preparación de fluoruro de 3-(trifluorometil)fenil-4’-metoxifenilyodonio
El fluoruro de 3-(trifluorometil)fenil-4’-metoxifenilyodonio se sintetizó de una manera similar al procedimiento descrito para el fluoruro de 2-metoxifenil-4’-metoxifenilyodonio a partir del hexafluorofosfato correspondiente. (56 %) Ejemplo 22 - Preparación de fluoruro de 2,6-dimetoxifenil-4’-metoxifenilyodonio
El fluoruro de 2,6-dimetoxifenil-4’-metoxifenilyodonio se sintetizó de una manera similar al procedimiento descrito para el fluoruro de 2-metoxifenil-4’-metoxifenilyodonio a partir del hexafluorofosfato correspondiente. (15 %) Ejemplo 23 - Preparación de fluoruro de 3,4-dimetoxifenil-4’-metoxifenilyodonio
El fluoruro de 3,4-dimetoxifenil-4’-metoxifenilyodonio se sintetizó de una manera similar al procedimiento descrito para el fluoruro de 2-metoxifenil-4’-metoxifenilyodonio a partir del hexafluorofosfato correspondiente. (90 %) Ejemplo 24 - Preparación de fluoruro de 3,4-dimetoxi-2-metilfenil-4’-metoxifenilyodonio
El fluoruro de 3,4-dimetoxi-2-metilfenil-4’-metoxifenilyodonio se sintetizó de una manera similar al procedimiento descrito para el fluoruro de 2-metoxifenil-4’-metoxifenilyodonio a partir del hexafluorofosfato correspondiente. (80 %) Ejemplo 25 - Preparación de fluoruro 3,4-dimetoxi-2-(2-ftalimidoetil)fenil-4’-metoxifenilyodonio
El fluoruro de 3,4-dimetoxi-2-(2-ftalimidoetil)fenil-4’-metoxifenilyodonio se sintetizó de una manera similar al procedimiento descrito para el fluoruro de 2-metoxifenil-4’-metoxifenilyodonio a partir del hexafluorofosfato correspondiente. (45 %)
Ejemplo 26 - Preparación de fluoruro de bis(p-metoxifenil)yodonio
Fluoruro de bis(p-metoxifenil)yodonio: A una mezcla de 454 mg (1 mmol) de trifluoroacetato de bis(pmetoxifenil)yodonio y 262 mg (1 mmol) de TBAF anhidro se añadió 1 ml de tetrahidrofurano seco (THF). La solución se dejó en reposo durante 1 hora, el precipitado blanco se recogió y se lavó con 3 x 0,5 ml de THF. Rendimiento calculado: 288,7 mg (80,2 %)
Ejemplo 27 - Descomposición de fluoruro de diarilyodonio
En una guantera, se añadieron 0,5 ml de d6-benceno seco a 0,02 mmol del fluoruro de diarilyodonio, la solución / mezcla se transfirió a un tubo de RMN de J-Young. El tubo se calentó y se mantuvo a 140 °C durante 5-15 minutos. La solución resultante se analizó mediante RMN y GC para la determinación del producto.
Los rendimientos observados de las descomposiciones térmicas de los fluoruros de diarilyodonio preparados anteriormente se describen en la Tabla 1.
Tabla 1.
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
Ejemplos 28 - Impacto de sales adicionales en F-MTEB.
Se examinó el efecto de la sal presente en solución durante la descomposición del triflato de (3-ciano-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)fenil)(4-metoxifenil)yodonio (Ar-MTEB-OTf) a 90 °C en benceno y acetonitrilo. Cada disolvente se analizó en ausencia de sal, presencia de 1 equivalente de sal y presencia de 2 equivalentes de sal. La preparación de cada condición de reacción se resume a continuación. Se preparó una solución madre de TMAF de 3,3 mg/ ml en acetonitrilo desgasificado seco para la adición a cada tubo de reacción.
Figure imgf000029_0001
Acetonitrilo sin sal
El precursor de triflato de yodonio (0,004 g, 6,6 pmol) se disolvió en 0,38 ml de acetonitrilo desgasificado seco en atmósfera de nitrógeno, con 18 pl de solución madre de TMAF (6.6 pmol). A continuación, se añadieron al residuo 0,4 ml de benceno desgasificado seco y se pasó dos veces a través de un filtro de membrana de PTFE de 0,22 pm. La solución se sometió nuevamente a vacío para eliminar el disolvente y el residuo restante se disolvió en 0,4 ml de d3-acetonitrilo desgasificado seco. La mezcla de reacción se puso en un baño de aceite de silicio y se monitorizó a 90 °C.
Acetonitrilo 1 equiv. TMAOTf
En atmósfera de nitrógeno, se disolvió el precursor de triflato de yodonio (0,004 g, 6,6 pmol) en 0,38 ml de d3-acetonitrilo desgasificado seco y combinó con 18 pl de solución madre de TMAF (6,6 pmol). La mezcla de reacción se puso en un baño de aceite de silicio y se monitorizó a 90 °C.
Acetonitrilo 2 equiv. TMAOTf
En atmósfera de nitrógeno, se disolvió el precursor de triflato de yodonio (0,004 g, 6,6 pmol) en 0,38 ml de d3-acetonitrilo desgasificado seco y combinó con 18 pl de solución madre de TMAF (6,6 pmol), con una posterior adición de triflato de tetrametilamonio (0,0015 g, 6,6 pmol) a la mezcla de reacción. A continuación, la solución se puso en un baño de aceite de silicio y se monitorizó a 90 °C.
Benceno sin sal
En atmósfera de nitrógeno, se disolvió el precursor de triflato de yodonio (0,004 g, 6,6 pmol) en 0,38 ml de acetonitrilo desgasificado seco y se combinó con 18 pl de solución madre de TMAF (6,6 pmol). El acetonitrilo se retiró a vacío y el residuo restante se volvió a disolver en 0,4 ml de d6-benceno desgasificado seco. La solución se pasó dos veces a través de un filtro de PTFE de 0,22 pm, se selló en una atmósfera de nitrógeno y se monitorizó en baño de aceite de silicio a 90 °C.
Benceno 1 equiv. TMAOTf
En atmósfera de nitrógeno, se disolvió el precursor de triflato de yodonio (0,004 g, 6,6 pmol) en 0,38 ml de acetonitrilo desgasificado seco y se combinó con 18 pl de solución madre de TMAF (6,6 pmol). El acetonitrilo se retiró a vacío y el residuo restante se volvió a disolver en 0,4 ml de d6-benceno desgasificado seco. La mezcla de reacción se selló en atmósfera de nitrógeno y se monitorizó en un baño de aceite de silicio a 90 °C.
Benceno 2 equiv. TMAOTf
En atmósfera de nitrógeno, se disolvió el precursor de triflato de yodonio (0,004g, 6,6 pmol) en 0,38 ml de d3-acetonitrilo desgasificado seco y combinó con 18 pl de solución madre de TMAF (6,6 pmol), con una posterior adición de triflato de tetrametilamonio (0,0015 g, 6,6 pmol) a la mezcla de reacción. El acetonitrilo se retiró a vacío y el residuo restante se volvió a disolver en 0,4 ml de d6-benceno. A continuación, la solución se puso en un baño de aceite de silicio y se monitorizó a 90 °C.
Los resultados de estos experimentos se muestran en las Figuras 1 y 2. Está claro que la sal añadida tiene un gran impacto negativo en el rendimiento de la reacción en acetonitrilo, pero no un impacto tan significativo sobre los resultados de la reacción de descomposición realizada en el disolvente no polar de benceno. Este último resultado puede ser debido al hecho de que TMAOTf es sólo escasamente soluble en benceno.
Ejemplo comparativo 29 - Fluoraciones de radiofluoración de MTEB en condiciones convencionales
Para cada reacción, el precursor de yodonio Ar-MTEB-OTf (2 mg) se disolvió en 300 |jl de acetonitrilo, DMF o DMSO.
Preparación de Kryptofix 222/K2CO3fuente de 18F: Una mezcla de 50-100 j l de [18O]H2O con [18F]fluoruro 15 j l de K2CO3 (ac.) 1 M 800 j l de CH3CN se calentó durante 3 minutos en un microondas a 20 W. La mezcla se trató con 800 j l de CH3CN y se calentó de nuevo. El exceso de disolvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno seco a 80 °C.
Ciclo 1: Una solución de Ar-MTEB-OTf (2 mg) en 300 j l de DMF se añadió a Kryptofix 222/K2CO3 fuente de K18F en seco y se calentó en un microondas (50 W, 1,5 min). No se observó MTEB radiomarcado detectable mediante radio-TLC. El calentamiento de microondas adicional durante 3 o 6 minutos no dio lugar a 18F-MTEB.
Ciclo 2: Una solución de Ar-MTEB-OTf (2 mg) en 300 j l de DMSO se añadió a Kryptofix 222/K2CO3 fuente de K18F en seco y se calentó en un baño de aceite convencional a 120 °C durante 15 minutos. No se observó MTEB radiomarcado detectable mediante radio-TLC. El calentamiento adicional durante 15 o 30 minutos no dio lugar a formación de 18F-MTEB detectable.
Para los ciclos 3 y 4, se preparó una solución de [18F]TBAF mediante la adición de TBAOH a la solución de [18O]H2O que contenía [18F]fluoruro. El secado se realizó al vacío. El sólido resultante se trató con 800 j l de CH3CN y se secó calentando hasta 80 °C bajo una corriente de nitrógeno seco.
Ciclo 3: Una solución de Ar-MTEB-OTf (2 mg) en 300 j l de DMF se añadió a [18F]TBAF y se calentó en un baño de aceite a 150 °C durante 15 minutos, 30 minutos y una hora. No se observó MTEB radiomarcado detectable mediante radio-TLC.
Ciclo 6 : Una solución de Ar-MTEB-OTf (2 mg) en 300 j l de DMSO se añadió a [18F]TBAF y se calentó en un baño de aceite a 120 °C durante 15 minutos, 30 minutos y una hora. Se observó un rendimiento del 6,3 % de MTEB radiomarcado mediante radio-TLC.
Ejemplo 30 - Preparación de 18F-MTEB con eliminación de sal.
[18F]TBAF se secó dos veces con MeCN a 90 °C a presión reducida (-10 mmHg). Se disolvió Ar-MTEB-OTf (2 mg) en MeCN (300 jl) y se añadió al vial que contenía el [18F]TBAF seco. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C y el MeCN se evaporó a presión reducida (-10 mm Hg). El residuo restante se redisolvió en 2 ml de benceno seco, se pasó a través de un filtro de jeringa de 0,22 mm y se calentó a 100 °C durante 20 minutos (rendimiento radioquímico (RCY) = aproximadamente 70 %, determinado mediante radio-HPLC y radio-TLC)
Ejemplo 31 - Preparación de 18F-MTEB con eliminación de sal.
[18F]TBAF se secó dos veces con MeCN a 90 °C a presión reducida (-10 mmHg). Se disolvió Ar-MTEB-OTf (2 mg) en MeCN (300 jl) y se añadió al vial que contenía el [18F]TBAF seco. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C y el MeCN se evaporó a presión reducida (-10 mm Hg). El residuo restante se redisolvió en 2 ml de benceno seco, se pasó a través de un filtro de jeringa de 0,22 mm y se calentó a 130 °C durante 20 minutos (rendimiento radioquímico (RCY) = aproximadamente 90 %, determinado mediante radio-HPLC y radio-TLC)
Ejemplo 32 - Preparación de [18F]-6-Fluoro-L-DOPA.
Se disolvió Ar-LDOPA-OTf (2 mg) en 300 |jl de acetonitrilo seco y se añadió a un vial que contenía el [18F]TBAF seco. La solución se calienta a 90 °C y el disolvente se retira a presión reducida. Se añade tolueno seco (500 jl) al residuo y la solución se pasa a través de un filtro de membrana de PTFE de 0,22 jm y se calienta (en un vaso sellado) a 130 °C durante 20 minutos. El disolvente se retira a presión reducida y el residuo se trata con 48 % de HBr (500 jl) y se calienta a 140 °C durante 8 minutos para retirar los grupos protectores. La [18F]-6-Fluoro-L-DOPA se purifica mediante cromatografía de fase inversa.
Ejemplo 33 - Procedimiento general para la preparación de aminoácidos de arilo fluorados y sus derivados.
Se disolvió el triflato de (4-metoxifenil)arilyodonio (2-3 mg) en 300 j l de acetonitrilo seco y se añadió a un vial que contenía [18F]TBAF seco. La solución se calienta a 90 °C y el disolvente se retira a presión reducida. Se añade tolueno o benceno seco (500 jl) al residuo y la solución se pasa a través de un filtro de membrana de PTFE de 0,22 jm y se calienta (en un vaso sellado) a 130 °C durante 20 minutos. El disolvente se retira a presión reducida y el residuo se trata con 48% de HBr (500 jl) y se calienta a 140 °C durante 8 minutos para retirar los grupos protectores. El aminoácido de arilo fluorado-[18F] o un derivado se purifica mediante cromatografía de fase inversa. Ejemplo 34 - Preparación de 6-Fluoro-L-DOPA.
El precursor de Ar-LDOPA-OTf (20 mg) se disolvió en 0,7 ml de CD3CN seco y se trató con un equivalente de TMAF. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en 0,7 ml de d6-benceno, se colocó en un tubo de RMN equipado con una válvula de PTFE y se calentó a 140 °C durante 20 minutos. Los espectros de RMN de 1H y 19F (FIG. 3 y 4) indicaron que el rendimiento de la reacción era del 85 % y que el rendimiento de 4-fluoroanisol era de aproximadamente 1 %.
Ejemplo 35 - Desprotección de 6-Fluoro-L-DOPA.
El disolvente se retiró de la mezcla de reacción que contenía 6-fluoro-L-DOPA en bruto (Ejemplo 34). El residuo se disolvió en 1 ml de HBr acuoso al 48 % y la solución se calentó hasta 140 °C durante 10 minutos. La solución se neutralizó con bicarbonato sódico y el agua se evaporó. Los espectros de RMN de 1H y 19F (D2O) fueron idénticos al patrón auténtico, como se confirmó mediante la adición de la 6-fluoro-L-DOPA obtenida independientemente al tubo de RMN.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (3):
Ar2-F 3
en la que:
Ar2 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo;
comprendiendo el método calentar una mezcla que comprende un disolvente no polar y un compuesto de Fórmula (4):
Figure imgf000032_0001
en la que:
Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones;
Ar2 es como se ha definido anteriormente; y
el disolvente no polar se selecciona entre el grupo que consiste en: benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno, pxileno, etilbenceno, tetracloruro de carbono, hexano, ciclohexano, fluorobenceno, clorobenceno, nitrobenceno y mezclas de los mismos.
2. El método de la reivindicación 1, en el que Ar1-H se oxida más fácilmente que el benceno.
3. El método de las reivindicaciones 1 o 2, en el que Ar1 está sustituido con al menos un sustituyente que tiene un valor de Op de Hammett menor de cero.
4. El método de la reivindicación 3, en el que el sustituyente se selecciona de entre:
alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), -O-alquilo (C1-C10), -C(O)O-(alquilo C1-C10), arilo y heteroarilo.
5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el F es un isótopo radioactivo del flúor.
6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Ar1 y Ar2 son iguales.
7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Ar1 es:
Figure imgf000032_0002
en la que:
R1, R2, R3, R4 y R5 se eligen independientemente de entre: H, alquilo (C1-C10), haloalquilo (C1C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), -O-alquilo (C1-C10), -C(O)O-(alquilo C1-C10), arilo y heteroarilo, o dos o más de R1, R2, R3, R4, y R5 se juntan para formar un sistema de anillo arilo o heteroarilo condensado.
8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que Ar2 se elige de entre un derivado de fenilalanina, un derivado de tirosina, un derivado de triptófano, un derivado de histidina y un derivado de estradiol.
9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que Ar2 se elige de entre:
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
en las que:
cada uno de P1, P2 y P6 son independientemente un grupo protector de nitrógeno, o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno;
cada uno de P3, P4 y P7 son independientemente un grupo protector de alcohol o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno; y
P5 es un grupo protector de ácido carboxílico.
10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto de Fórmula (3) se elige de entre:
(A):
Figure imgf000035_0002
en las que:
cada uno de P1 y P2 son independientemente un grupo protector de nitrógeno o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno;
cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno; y
P5 es un grupo protector de ácido carboxílico; o
Figure imgf000036_0001
(C):
Figure imgf000036_0002
en las que:
cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol; o
(D):
Figure imgf000036_0003
en la que:
cada uno de P1 y P2 son independientemente un grupo protector de nitrógeno o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno;
cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno; y
P5 es un grupo protector de ácido carboxílico;
preferentemente:
Figure imgf000037_0001
11. El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (4) se elige de entre:
Figure imgf000037_0002
en la que:
Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones;
cada uno de P1 y P2 son independientemente un grupo protector de nitrógeno o P1 y P2 se juntan para formar un único grupo protector de nitrógeno;
cada uno de P3 y P4 son independientemente un grupo protector de alcohol o P3 y P4 se juntan para formar un único grupo protector de oxígeno;
y P5 es un grupo protector de ácido carboxílico;
Figure imgf000037_0003
en la que Ar1 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo rico en electrones; o
Figure imgf000037_0004
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