ES2863586T3 - Sal del ácido mesílico de un compuesto de aciltiourea, cristal de la misma y proceso para su producción - Google Patents

Sal del ácido mesílico de un compuesto de aciltiourea, cristal de la misma y proceso para su producción Download PDF

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Abstract

Una sal del ácido mesílico de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6- carboxamida, que da un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos en ángulos de difracción (2θ±0,2°) de 6,7°, 7,9°, 9,6°, 12,5°, 13,8°, 19,8°, 21,2° y 26,1°.

Description

DESCRIPCIÓN
Sal del ácido mesílico de un compuesto de aciltiourea, cristal de la misma y proceso para su producción Campo técnico
La presente invención se refiere a una sal del ácido mesílico de un compuesto de aciltiourea, en particular, la sal del ácido mesílico en forma de cristales, siendo la sal excelente en términos de solubilidad y absorbibilidad peroral y útil como agente antitumoral. La invención se refiere además a una composición medicinal que contiene la sal del ácido mesílico de un compuesto de aciltiourea, en particular, una composición medicinal para administración oral. La invención se refiere además a un proceso para la producción de la sal del ácido mesílico de un compuesto de aciltiourea o para la producción de un cristal de la sal.
Antecedentes de la técnica
En general, se requieren los principios activos de las composiciones medicinales para administración oral, por ejemplo, ser excelentes en términos de solubilidad, estabilidad y absorbibilidad peroral y ser producidos por un método capaz de producción en masa. En el caso de un principio activo que sea un compuesto orgánico, se investigan las sales del principio activo para mejorar la solubilidad, etc., pero es difícil predecir una sal óptima.
En el caso de un compuesto que presente polimorfismo cristalino, los polimorfos cristalinos son formas cristalinas que difieren en la disposición de los átomos o moléculas en el cristal aunque tengan la misma molécula. Los polimorfos cristalinos difieren en los picos obtenidos por difractometría de rayos X en polvo (XRD). También se sabe que los polimorfos cristalinos difieren en solubilidad, estabilidad, absorbibilidad peroral, etc., y para el desarrollo de medicamentos se requiere encontrar una forma cristalina que sea óptima desde varios puntos de vista.
En la actualidad, se ha informado como agentes antitumorales una pluralidad de inhibidores, cada uno de los cuales combina la actividad inhibidora de c-Met y la actividad inhibidora de VEGFR2. Como compuesto que tiene una excelente actividad inhibidora de c-Met/VEGFR2 y que muestra actividad antitumoral, se ha informado 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (en lo sucesivo también denominado "compuesto 1") (Documentos de patente 1 y 2 y documentos no de patente 1 y 2). También se ha informado que el compuesto 1 es útil como agente terapéutico para la osteoporosis (documento de patente 3).
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: Publicación internacional WO 2009/125597
Documento de patente 2: Publicación internacional WO 2013/100014
Documento de patente 3: Publicación internacional WO 2015/046484
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Molecular Cancer Therapeutics; 12(12); págs. 2685-96, 2013
Documento no de patente 2: European Journal of Cancer; 48(6); pág.94; 2012
Pharmaceutical Research, Volumen 12, Número 7, págs. 945-954 (1995) describe enfoques para la investigación de formas cristalinas de compuestos activos en vista de Consideraciones reglamentarias.
En "Handbook of Pharmaceutical Salts" (Wiley-VCH), P.H. Stahl y CG Wermuth describen varios ácidos y bases y el uso de los mismos para formular sales farmacéuticamente aceptables de principios activos.
Sumario de la invención
Problemas que soluciona la invención
Sin embargo, estos informes no contienen ninguna mención de la solubilidad, estabilidad, o absorbibilidad peroral de cualquier sal de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (compuesto 1) o de cristales de la sal, y no se describe ni sugiere en absoluto en estos cualquier proceso para su producción. A su vez, el compuesto 1 en forma libre, es decir, no en forma de sal, se encontró que era bajo en solubilidad y absorbibilidad peroral.
En consecuencia, un objetivo de la invención es proporcionar una sal del compuesto 1 y cristales de la sal, siendo la sal y los cristales útiles como agente antitumoral y agente terapéutico para la osteoporosis, excelentes en términos de solubilidad, estabilidad y absorbibilidad peroral, y capaces de producirse en masa.
Medios para resolver los problemas
El presente inventor realizó investigaciones diligentes y, como resultado, ha descubierto que una sal del ácido mesílico de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida como se define en las reivindicaciones es excelente en términos de solubilidad y absorbibilidad peroral y que los cristales de la sal del ácido mesílico son excelentes en términos de solubilidad, estabilidad y absorbibilidad peroral y se pueden producir en masa. Por tanto, la presente invención se ha completado.
Efectos de la invención
De acuerdo con la presente invención, la sal del ácido mesílico del compuesto 1 es excelente en términos de solubilidad y absorbibilidad peroral. El cristal de la sal del ácido mesílico del compuesto 1 según la invención es excelente en términos de solubilidad, estabilidad y absorbibilidad peroral y se puede producir en masa. Por tanto, se puede esperar que la sal y el cristal se utilicen como medicamentos, en particular, medicamentos para la administración oral.
Breve descripción de los dibujos
[Fig. 1] La figura 1 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo de una sal del ácido mesílico del compuesto 1 (la ordenada indica la intensidad (cps) y la abscisa indica el ángulo de difracción (20)).
[Fig. 2] La figura 2 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo de una sal del ácido p-tósico del compuesto 1 (la ordenada indica la intensidad (cps) y la abscisa indica el ángulo de difracción (20)).
[Fig. 3] La figura 3 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo de una sal del ácido clorhídrico del compuesto 1 (las ordenadas indican la intensidad (cps) y las abscisas indican el ángulo de difracción (20)).
[Fig. 4] La figura 4 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal I del compuesto 1 (las ordenadas indican la intensidad (cps) y las abscisas indican el ángulo de difracción (20)).
[Fig. 5] La figura 5 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal II del compuesto 1 (la ordenada indica la intensidad (cps) y la abscisa indica el ángulo de difracción (20)).
[Fig. 6] La figura 6 muestra los resultados de un examen de una sal del ácido mesílico del compuesto 1 mediante termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG-DTA) simultáneos (la ordenada de la izquierda indica el peso (mg) para la curva de TG, la ordenada de la derecha indica el flujo de calor ( |j V) para la curva de DTA y la abscisa indica la temperatura (°C).
[Fig. 7] La figura 7 muestra los resultados de un examen de una sal del ácido p-tósico del compuesto 1 mediante termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG-DTA) simultáneos (la ordenada de la izquierda indica el peso (mg) de la curva de TG, la ordenada de la derecha indica el flujo de calor (j V) para la curva de DTA y la abscisa indica la temperatura (°C).
[Fig. 8] La figura 8 muestra los resultados de un examen de una sal del ácido clorhídrico del compuesto 1 mediante termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG-DTA) simultáneos (la ordenada de la izquierda indica el peso (mg) para la curva de TG, la ordenada de la derecha indica el flujo de calor (j V) para la curva de DTA y la abscisa indica la temperatura (°C).
[Fig. 9] La figura 9 muestra los resultados de un examen del cristal I del compuesto 1 mediante termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG-DTA) simultáneos (la ordenada de la izquierda indica el peso (mg) de la curva de TG, la ordenada de la derecha indica el flujo de calor (j V) para la curva de DTA y la abscisa indica la temperatura (°C).
[Fig. 10] La figura 10 muestra los resultados de un examen del cristal II del compuesto 1 mediante termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG-DTA) simultáneos (la ordenada de la izquierda indica el peso (mg) para la curva de TG, la ordenada de la derecha indica el flujo de calor (j V) para la curva de DTA y la abscisa indica la temperatura (°C).
Modos para llevar a cabo la invención
El compuesto, formado por una sal del ácido mesílico en la presente invención, es 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (compuesto 1). Su estructura se muestra a continuación.
El compuesto 1 es uno de los compuestos de aciltiourea que se sabe que tienen actividad inhibidora de c-Met/VEGFR y exhiben una excelente actividad antitumoral.
[Fórmula química 1]
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(Compuesto 1)
Se sabe generalmente que las sales de compuestos orgánicos tienen mejor solubilidad en agua que los propios compuestos orgánicos. En el caso de compuestos orgánicos que en sí mismos son básicos, estos compuestos orgánicos son capaces de formar sales con varios ácidos. En el caso de compuestos orgánicos ácidos, estos compuestos orgánicos no solo son igualmente capaces de formar sales con diversas bases, sino que también son capaces de formar sales cuando los átomos de hidrógeno que se pueden liberar se reemplazan con iones de metales alcalinos, iones de metales alcalinotérreos, iones de metales de transición, etc. Las sales de compuestos orgánicos así formadas se pueden obtener normalmente como líquidos o sólidos. En el caso de que un compuesto orgánico en sí mismo tenga un problema al desarrollar un medicamento, es necesario encontrar una sal óptima para superar el problema.
El término cristal significa un sólido en el que los átomos o moléculas se han dispuesto para formar una estructura regular que se repite, y el cristal se diferencia de los sólidos amorfos, que no tienen estructura repetitiva. Los sólidos cristalinos o amorfos pueden examinarse mediante difractometría de rayos X en polvo (XRD), calorimetría diferencial de barrido (CDB), termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG-DTA) simultáneos, espectroscopía infrarroja (IR), o similares.
El término "polimorfos cristalinos" significa formas cristalinas que difieren en la disposición de átomos o moléculas en el cristal aunque tengan la misma molécula, y se sabe que los polimorfos cristalinos difieren en los picos obtenidos por XRD. También se sabe que los polimorfos cristalinos difieren en solubilidad, absorbibilidad peroral, estabilidad, etc., y es necesario encontrar un cristal que sea óptimo para desarrollar medicamentos, desde varios puntos de vista.
El presente inventor realizó investigaciones diligentes y, como resultado, ha descubierto que el compuesto 1 forma una sal satisfactoria con ácido mesílico y que esta sal del ácido mesílico del compuesto 1 es muy excelente en términos de solubilidad y capacidad de absorción peroral. Además, el inventor ha descubierto que los cristales de la sal del ácido mesílico del compuesto 1 son muy excelentes en términos de solubilidad, estabilidad y absorbibilidad peroral y del proceso de producción capaz de producción en masa.
La presente invención se explica a continuación en detalle.
Tal como se indica anteriormente, el compuesto 1 en esta descripción es 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida. El término "compuesto 1" significa el compuesto en forma libre, es decir, no en forma de sal.
El compuesto 1 se puede sintetizar sobre la base del proceso de producción descrito en el documento de patente 1.
Hay dos polimorfos cristalinos (cristal I y cristal II) del compuesto 1.
El cristal I del compuesto 1 se obtiene añadiendo un disolvente mixto de N,N-dietilacetamida/isopropanol al compuesto 1, como se muestra en el Ejemplo de referencia 1, que se dará más adelante.
A su vez, el cristal II del compuesto 1 se obtiene añadiendo etanol al compuesto 1, como se muestra en el Ejemplo comparativo 3, que se dará más adelante. Sin embargo, el cristal I y el cristal II del compuesto 1 han sido insatisfactorios con respecto a la solubilidad y la capacidad de absorción peroral requeridas para los medicamentos.
El compuesto 1 es básico y por tanto forma sales con ácidos. Los ejemplos de sales ácidas que son generalmente farmacéuticamente aceptables incluyen un gran número de sales con: ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido aspártico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido hipúrico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico (ácido mesílico), ácido p-toluenosulfónico (ácido p-tósico) y ácido glutámico.
El Ejemplo de ensayo 1, que se dará más tarde, sugirió que la sal del ácido oxálico, sal del ácido malónico, sal del ácido tartárico, sal del ácido cítrico, sal del ácido mandélico, sal del ácido fumárico, sal del ácido aspártico, sal del ácido sulfúrico, sal del ácido málico, sal del ácido hipúrico, sal del ácido glutárico, sal del ácido adípico, sal del ácido succínico, sal del ácido ascórbico, sal del ácido maleico y sal del ácido isoascórbico, entre las sales con los ácidos que se muestran arriba, tienen una solubilidad en agua mucho menor que la sal del ácido mesílico, sal del ácido ptósico y sal del ácido clorhídrico.
Además, aunque las sales con sal del ácido p-tósico y sal del ácido clorhídrico, entre esos ácidos, se utilizan con frecuencia en medicamentos, estas sales son inferiores en solubilidad a la sal del ácido mesílico del compuesto 1, como se mostrará en el ejemplo de ensayo 2, que se dará más adelante. Es muy probable que estas sales muestren una capacidad de absorción peroral reducida al desarrollar medicamentos.
Por el contrario, la sal del ácido mesílico del compuesto 1 de acuerdo con la invención (en lo sucesivo a menudo denominada simplemente "sal del ácido mesílico de la invención") es excelente en términos de solubilidad y capacidad de absorción peroral. El cristal de la sal del ácido mesílico es excelente en términos de solubilidad, estabilidad y absorbibilidad peroral, pueden producirse en masa y, por lo tanto, son adecuados para su uso como sal para desarrollar medicamentos.
La sal del ácido mesílico de la invención es una sal configurada por ácido mesílico y compuesto 1 en una relación molar de 1:1, y la relación molar se puede determinar mediante un análisis, por ejemplo, espectroscopía de RMN de 1H. Habitualmente, en una sal de un compuesto orgánico con ácido mesílico, la relación molar entre el ácido mesílico y el compuesto orgánico se puede determinar comparando la integral de los protones del metilo del ácido mesílico con la integral de al menos un protón del compuesto orgánico. Se sabe que las integrales de los protones incluyen errores debido a correcciones con respecto a la línea base del gráfico de r Mn de 1H, etc. Debido a esto, en los casos en que la relación molar entre el ácido mesílico y el compuesto orgánico esté en el intervalo de 0,8:1 a 1,2:1, la relación molar se puede considerar como 1:1.
La sal del ácido mesílico de la invención puede ser cualquiera de: una forma monocristalina; una mezcla de dos o más polimorfos; la sal amorfa; y una mezcla de dos o más de los mismos. Sin embargo, la sal del ácido mesílico es deseablemente una que incluye cristales, preferentemente una que incluya cristal en una cantidad del 50 % o más en términos de relación en peso, más preferentemente una que incluya cristal en una cantidad del 90 % o más en términos de relación en peso. Es incluso más preferible que el cristal contenido en la sal del ácido mesílico de la invención dé un espectro de difracción de rayos X en polvo que tenga los picos característicos que se describirán más adelante.
Los cristales de la sal del ácido mesílico de la invención incluyen cristales que tienen un hábito cristalino, que difieren en la forma exterior debido a una diferencia en el crecimiento de los planos cristalinos. Debido a esto, el cristal, tras un examen por XRD, da patrones que son iguales en picos de ángulo de difracción 20 pero difieren en la intensidad relativa de un pico. En este caso, el término "intensidad relativa" significa el valor relativo del área de cada pico de ángulo de difracción 20 en el espectro de difracción de rayos X en polvo, tomando como 100 la intensidad del pico que tiene el área más grande.
Además, el intervalo de error de cada ángulo de difracción 20 en el espectro de difracción de rayos X en polvo en la presente invención es de aproximadamente ±0,2°. Este es un intervalo de errores debido al aparato utilizado para la medición, los métodos utilizados para la preparación de muestras y para el análisis de datos, etc. Por lo tanto, en los casos en que el cristal de la invención se examine por XRD, se tienen en cuenta los errores del ángulo de difracción 20 obtenidos de ±0,2°.
La sal del ácido mesílico de la invención da un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,7°, 7,9°, 9,6°, 12,5°, 13,8°, 19,8°, 21,2° y 26,1°. En una realización especialmente preferida, un cristal de la sal del ácido mesílico de la invención muestra picos en ángulos de difracción (20) de 6,7°, 7,9°, 9,6°, 11,6°, 12,5°, 13,2°, 13,8°, 14,8°, 15,7°, 19,8°, 21,2°, 23,0°, 24,5° y 26,1°.
Las temperaturas a las que aparecen picos endotérmicos en una curva de DTA obtenida por DTA pueden incluir errores dependiendo de la velocidad de calentamiento, pureza de la muestra, etc. Por lo tanto, cuando los cristales de la invención son examinados por DTA, se tiene en cuenta un intervalo de error de ±5,0 °C para cada pico endotérmico (valor de la parte superior del pico). La palabra "alrededor" utilizada para tener en cuenta este error significa ± 5,0 °C. El DTA puede ser DTA solo o TG-DTA, que es termogravimetría/análisis térmico diferencial simultáneos. Sin embargo, el valor para cada pico endotérmico obtenido por análisis térmico diferencial en esta descripción significa [valor para la parte superior del pico de cada pico endotérmico en una curva de DTA obtenida por TGDTA] ± 5,0 °C.
En una realización típica, un cristal de la sal del ácido mesílico de la invención da una curva de DTA que tiene un pico endotérmico alrededor de 217 °C (212-222 °C), como se muestra en los resultados de termogravimetría/análisis térmico diferencial simultáneos que se muestran en la figura 6. Tal como se indica anteriormente, el término "pico endotérmico" en esta descripción significa el valor para la parte superior pico.
Un cristal de la sal del ácido mesílico de la invención da un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos en ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 6,7°, 7,9°, 9,6°, 12,5°, 13,8°, 19,8°, 21,2° y 26,1°, y además debería dar una curva de DTA con un pico endotérmico (valor de la parte superior del pico) a 212-222 °C. Es especialmente preferible que un cristal de la sal del ácido mesílico de la invención muestre picos en ángulos de difracción (20) de 6,7°, 7,9°, 9,6°, 11,6°, 12,5°, 13,2°, 13,8°, 14,8°, 15,7°, 19,8°, 21,2°, 23,0°, 24,5° y 26,1°, y dan además una curva de DTA que tiene un pico endotérmico (valor de la parte superior del pico) a 212-222 °C.
La sal del ácido mesílico de la invención o el cristal de la misma se pueden obtener añadiendo el compuesto 1 y ácido mesílico a un disolvente específico y agitando la mezcla para provocar la precipitación. Por tanto, la presente invención proporciona además un proceso para la producción de una sal del ácido mesílico de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (compuesto 1) o para la producción de cristal de la sal, comprendiendo el proceso:
(1) una etapa en la que se añaden el compuesto 1 y el ácido mesílico a un disolvente; y
(2) una etapa en la que el disolvente obtenido en la etapa (1) anterior se agita para precipitar una sal del ácido mesílico del compuesto 1.
La presente invención proporciona además la sal del ácido mesílico del compuesto 1 producido por el proceso o el cristal del mismo producido por el proceso.
El compuesto 1 que se utilizará en el proceso para la producción de la sal del ácido mesílico de la invención o el cristal del mismo puede ser cualquiera de los siguientes: el compuesto amorfo, cristal I, cristal II, otra forma cristalina, o una mezcla de dos o más de los mismos.
La cantidad de ácido mesílico para añadir en el proceso para la producción de la sal del ácido mesílico de la invención o el cristal de la misma es de 0,1-30 veces, preferentemente 1-10 veces, más preferentemente 1,1-5 veces, la cantidad del compuesto 1 en términos de relación molar.
Los ejemplos de disolventes utilizables en el proceso para la producción de la sal del ácido mesílico de la invención o cristales de la misma incluyen agua, alcoholes, ésteres del ácido carboxílico alifático, cetonas, éteres, hidrocarburos y disolventes polares apróticos. También se puede utilizar un disolvente mixto compuesto por dos o más de estos. Los ejemplos del alcohol incluyen metanol, etanol, n-propanol e isopropanol. Se prefieren el etanol y el isopropanol. Los ejemplos de ésteres de ácido carboxílico alifático incluyen formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo. Se prefiere el acetato de etilo.
Los ejemplos de las cetonas incluyen acetona, metil etil cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona y ciclohexanona. Se prefiere la acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona.
Los ejemplos de los éteres incluyen éter dietílico, éter t-butil metílico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano.
Ejemplos de hidrocarburos incluyen n-hexano, n-pentano, n-heptano, ciclohexano, ciclopentano y éter de petróleo. Los ejemplos de disolventes polares apróticos incluyen acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y dimetilsulfóxido.
Los ejemplos de disolventes utilizables en el proceso para la producción de la sal del ácido mesílico de la invención o el cristal de la misma incluyen los disolventes mostrados anteriormente o disolventes mixtos compuestos cada uno por dos o más de estos. Se prefiere agua, alcoholes, ésteres del ácido carboxílico alifático, cetonas o disolventes mixtos, cada uno compuesto por dos o más de estos. Más preferido es el etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, metil éter cetona, metil isobutil cetona o un disolvente mixto acetona/agua. Se prefiere especialmente un disolvente mixto acetona/agua.
Con respecto a la relación entre los disolventes en el disolvente mixto acetona/agua, la cantidad de acetona por parte en volumen de agua es preferentemente de 0,1 a 50 partes en volumen, más preferentemente 1-20 partes en volumen, incluso más preferentemente 2-10 partes en volumen.
La cantidad de disolvente que se puede usar en el proceso para la producción de la sal del ácido mesílico de la invención o el cristal de la misma es 0,1-100 (volumen/peso) veces la cantidad del compuesto 1. La cantidad del mismo es preferentemente 1-50 veces (volumen/peso), más preferentemente 5-30 veces (volumen/peso).
La temperatura en la etapa de precipitación de la sal del ácido mesílico de la invención se ajusta adecuadamente de acuerdo con el disolvente utilizado, en el intervalo de 0 °C hasta el punto de ebullición del disolvente. No es necesario que la temperatura en la etapa de precipitación sea constante y la mezcla se puede calentar o enfriar a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente.
La agitación en la etapa para precipitar la sal del ácido mesílico de la invención se realiza utilizando adecuadamente una máquina de agitación, paletas de agitación, un agitador magnético o similar de acuerdo con la cantidad de disolvente y el tamaño del tanque de reacción. La velocidad de agitación es, normalmente, de 1-600 rpm, preferentemente 10-300 rpm.
En general, en caso de que el período de agitación para la precipitación de sales o cristales sea demasiado corto, la precipitación no procede lo suficiente, imposibilitando la obtención de sales o cristales con alto rendimiento. A su vez, en caso de que el período del mismo sea demasiado largo, los principios activos sufren descomposición, dando como resultado una disminución en el rendimiento. Por tanto, se establece un período apropiado. El período de agitación en la etapa para precipitar la sal del ácido mesílico de la invención es, por ejemplo, 1 minuto a 120 horas, y preferentemente de 1-72 horas, más preferentemente 3-48 horas.
En la etapa para precipitar la sal del ácido mesílico de la invención, puede añadirse cristal de una sal del ácido mesílico del compuesto 1 como cristal semilla. La cantidad de cristal semilla que se añadirá es del 0,1-10% en peso, preferentemente el 1-3 % en peso, de un rendimiento teórico de la sal del ácido mesílico del compuesto 1 en la cristalización.
La sal del ácido mesílico de la invención que ha precipitado en el disolvente puede aislarse y purificarse mediante medios de separación/purificación conocidos, tales como filtración, limpieza con disolvente orgánico y secado al vacío. Los ejemplos del disolvente orgánico para su uso en la limpieza incluyen los mismos disolventes que se pueden utilizar para la producción.
La presión atmosférica en el secado al vacío es de 0,1 atm o menos, preferentemente 0,05 atm o menos. La temperatura en el secado al vacío es de 0-200 °C, preferentemente, 25-100 °C.
La presente invención se refiere además a una composición medicinal que contiene la sal del ácido mesílico del compuesto 1. En particular, dado que el compuesto 1 tiene una excelente actividad inhibidora de c-Met y actividad inhibidora de VEGFR2, la sal del ácido mesílico de la invención es útil como agente antitumoral. Aunque los cánceres para los que se pretende usar la sal de la invención no están particularmente limitados, sus ejemplos incluyen cáncer de cabeza y cuello, cánceres digestivos (cáncer de esófago, cáncer de estómago, tumor intersticial del tracto digestivo, cáncer duodenal, cáncer hepático, cánceres de vías biliares (vesícula biliar/cáncer de vías biliares, etc.), cáncer de páncreas, cáncer de intestino delgado y cánceres colorrectales (cáncer de colon/rectal, cáncer de colon, cáncer rectal, etc.)), cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cánceres de útero (cáncer de cuello uterino, cáncer del cuerpo uterino, etc.), cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer epitelial urinario, sarcoma osteogénico/de partes blandas, cánceres sanguíneos (linfoma de células B, leucemia linfocítica crónica, linfoma periférico de células T, síndrome de mielodisplasia, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, etc.), mieloma múltiple, cáncer de piel y mesotelioma.
La composición medicinal que contiene la sal del ácido mesílico de la invención puede prepararse para que tenga cualquiera de las diversas formas de administración de acuerdo con fines preventivos o terapéuticos, incorporando un vehículo farmacéutico según las necesidades. Los ejemplos de las formas incluyen una preparación peroral, preparación de inyección, supositorio, ungüento y parche. Se prefiere una preparación peroral. En concreto, es preferible que la composición medicinal según la invención sea una composición medicinal para la administración oral. Cada una de estas diversas formas se puede producir mediante un método de preparación que es conocido por los expertos en la materia y que es de uso común.
Como vehículo farmacéutico, se puede hacer uso de diversas sustancias transportadoras orgánicas o inorgánicas de uso común como materiales para preparaciones farmacéuticas. Estas sustancias se incorporan como un excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante y colorante en preparaciones sólidas o como un disolvente, adyuvante de disolución, agente de suspensión, agente isotronizante, agente tamponante, agente para aliviar el dolor, etc. en preparaciones líquidas. Además, los aditivos para preparaciones farmacéuticas, como un antiséptico, antioxidante, colorante, edulcorante, estabilizante, etc., se pueden utilizar según las necesidades.
En el caso de producir una preparación sólida peroral, se añade un excipiente a la sal del ácido mesílico de la invención, o, un excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante, colorante, correctivo, etc., según sea necesario, se añade a la sal del ácido mesílico de la invención, y la mezcla resultante se puede formar en un comprimido, comprimido recubierto, gránulos, polvo, cápsula o similar de manera ordinaria.
En el caso de producir preparaciones de inyección, ingredientes como un regulador de pH, agente tamponante, estabilizante, agente isotronizante y anestésico local se añaden a la sal del ácido mesílico de la invención, y las preparaciones de inyección hipodérmica, intramuscular e intravenosa se pueden producir a partir de estos de manera ordinaria.
La cantidad de sal del ácido mesílico de la invención para incorporar en un paquete unitario de cada una de las formas de administración varía dependiendo del estado del paciente al que se aplicará la sal o de la forma misma de la preparación, etc. En general, sin embargo, es deseable que la cantidad de sal por paquete unitario de cada forma de administración sea de 0,05-1.000 mg para la preparación peroral, 0,01-500 mg para la preparación de inyección o 1­ 1.000 mg para el supositorio.
La dosis por día del fármaco formulado en cualquiera de esas formas de administración varía según la afección, el peso, la edad y el sexo del paciente, etc., y no se puede especificar incondicionalmente. Sin embargo, la dosis de la sal del ácido mesílico de la invención por día para un adulto (peso corporal, 50 kg) puede ser de 0,05 a 5000 mg, preferentemente de 0,1 a 1000 mg, y se prefiere realizar la administración diaria a la vez o en múltiples dosis, por ejemplo, 2 o 3 veces al día.
Ejemplo
La presente invención se explica con más detalle a continuación haciendo referencia a un Ejemplo, pero la invención no debe interpretarse como limitada por el siguiente ejemplo. Aunque la invención está suficientemente ilustrada por el ejemplo, debe entenderse que la invención puede ser cambiada o modificada de diversas formas por una persona experta en la materia. Por consiguiente, cualquiera de dichos cambios o modificaciones se incluyen en la presente invención a menos que se aparten del alcance de la invención.
Los diversos reactivos usados en el Ejemplo eran productos comerciales a menos que se indicara lo contrario. <Difractometría de rayos X en polvo (XRD)>
Se pulverizó ligeramente una cantidad apropiada de una muestra de ensayo según las necesidades con un mortero de ágata y después se examinó mediante difractometría de rayos X en polvo en las siguientes condiciones de ensayo. Aparato: Xpert PRO MPD (fabricado por Spectris Co., Ltd.)
Diana: CuKa
Intervalo de barrido: 5,0-35,0°
Tamaño de etapa: 0,02°
Velocidad de barrido: 0,2°/s
El funcionamiento del aparato, incluido el procesamiento de datos, se realizó mediante el método y procedimiento indicados para el aparato.
<Termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) simultáneos>
TG-DTA se realizó en las siguientes condiciones de ensayo.
Aparato: Thermo Plus TG8120 (Rigaku Corp.)
Muestra: alrededor de 5 mg
Velocidad de calentamiento: 5 °C/min.
El funcionamiento del aparato, incluido el procesamiento de datos, se realizó mediante el método y procedimiento indicados para el aparato.
<Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H)>
Un examen por espectroscopía de RMN de 1H se realizó con un espectrómetro de tipo AL400 (400 MHz; JEOL) o Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technologies) o con un espectrómetro de tipo Inova 400 (400 MHz; Agilent Technologies) equipado con una sonda de 400 MNMR Probe (Protasis), utilizando tetrametilsilano como referencia interna en el caso en el que se incluyó tetrametilsilano en el disolvente pesado o utilizando el disolvente de RMN como referencia interna en los otros casos. En cada gráfico de RMN de 1H obtenido, se expresaron todos los valores de 8 en ppm.
Las abreviaturas tienen los siguientes significados.
s: singlete
d: doblete
t: triplete
c: cuadruplete
dd: doble doblete
dt: doble triplete
td: triple doblete
tt: triple triplete
ddd: doble doblete
ddt: doble triplete
dtd: doble triple doblete
tdd: triple doble doblete
m: multiplete
a: ancho
s a: singlete ancho
Cromatografía líquida (HPLC)>
Se realizó un examen por cromatografía líquida en las siguientes condiciones de ensayo.
Aparato: Hitachi L-2455
Fase móvil A: solución acuosa 10 mM de Na2 HPO4 (pH, 6,5)
Fase móvil B: acetonitrilo
Gradiente: mostrado en la Tabla 1
Columna: GL Science Inertsil ODS-3; 4,6x150 mm; S=5 pm
Medición de longitud de onda: 220 nm
El funcionamiento del aparato, incluido el procesamiento de datos, se realizó mediante el método y procedimiento indicados para el aparato.
T l 11
Figure imgf000009_0001
<Ejemplo 1; sal del ácido mesílico del compuesto 1>
Se añadieron acetona (80 ml), agua (40 ml) y ácido mesílico (3,71 g) al compuesto 1 (10,0 g) obtenido mediante el método descrito en el documento de patente 1 y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de eso, se le añadieron 30 ml de acetona y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y posteriormente a 0 °C durante 3 horas. La materia insoluble que había precipitado durante la agitación se eliminó por filtración, obteniendo así cristal de una sal del ácido mesílico del compuesto 1 (8,25 g; rendimiento del 69 %.
En la figura 1 se muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal así obtenido de una sal del ácido mesílico del compuesto 1. Específicamente, se observaron picos en ángulos de difracción (20) de 6,7°, 7,9°, 9,6°, 11,6°, 12,5°, 13,2°, 13,8°, 14,8°, 15,7°, 19,8°, 21,2°, 23,0°, 24,5° y 26,1°. La curva de ADTA del mismo obtenida por TG-DTA se muestra en la figura 6. La curva de DTA tenía un pico endotérmico a 217 °C (valor de la parte superior del pico).
El compuesto obtenido dio el siguiente espectro de RMN de 1H.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,56 (1H, s), 11,87 (1H, s), 8,98 (1H, d, J = 6,34 Hz), 8,69 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 4,39 Hz), 8,13 (1H, d, J = 11,47 Hz), 7,66-7,59 (3H, m), 7,39-7,28 (5H, m), 6,93 (1H, d, J = 6,10 Hz), 4,07 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,83 (3H, d, J = 3,90 Hz), 2,33 (3H, s)
En este ejemplo, el cristal no se adhirió tenazmente al recipiente de reacción y no se observó ninguna obstrucción del papel de filtro en la filtración. Además, en los casos en que el compuesto 1 se usó en una cantidad de 100 g, la síntesis pudo realizarse de manera similar. Por tanto, la sal del ácido mesílico del compuesto 1 se puede producir en masa. En los casos en que se usó metiletilcetona o metilisobutilcetona en lugar del disolvente mixto acetona/agua en este ejemplo, se obtuvo la misma sal del ácido mesílico del compuesto 1.
<Ejemplo comparativo 1; sal del ácido p-tósico del compuesto 1>
Se añadieron cloroformo (100 ml), metanol (100 ml) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (354 mg) al compuesto 1 (964 mg) obtenido por el método descrito en el documento de patente 1 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A continuación, esta mezcla se concentró al vacío para eliminar por destilación el disolvente. Después de eso, se añadió acetato de etilo al residuo y la materia insoluble se eliminó por filtración, obteniendo de ese modo cristal de una sal del ácido p-toluenosulfónico (ácido p-tósico) del compuesto 1 (1,24 g; rendimiento del 97 %.
En la figura 2 se muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal así obtenido de una sal del ácido ptósico del compuesto 1. Específicamente, los cristales mostraron picos característicos en ángulos de difracción (20) de 12,6°, 14,9°, 20,7°, 22,3°, 24,7°, 25,4°, 25,7°, 26,2°, 29,2° y 31,1°. En la figura 7 se muestra una curva de DTA del mismo obtenida por TG-DTA. La curva de DTA tenía un pico endotérmico a 214 °C (valor de la parte superior del pico).
El compuesto obtenido dio el siguiente espectro de RMN de 1H. De la integral de un pico atribuible al ácido p-tósico, se consideró que la relación molar entre el compuesto 1 y el ácido p-tósico era 1:1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,56 (1H, s), 11,87 (1H, s), 8,98 (1H, d, J = 6,34 Hz), 8,69 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 4,39 Hz), 8,15-8,10 (1H, m), 7,66-7,59 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,05 Hz), 7,39-7,29 (4H, m), 7,11 (2H, d, J = 7,81 Hz), 6,92 (1H, d, J = 6,10 Hz), 4,07 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,84 (3H, d, J = 4,88 Hz), 2,28 (3H, s)
<Ejemplo comparativo 2; sal del ácido clorhídrico del compuesto 1>
Se usaron el compuesto 1 (1,02 g) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N (361 pl) para obtener cristal de una sal del ácido clorhídrico del compuesto 1 de la misma manera que en el ejemplo comparativo 1.
En la figura 3 se muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo de los cristales así obtenidos de una sal del ácido clorhídrico del compuesto 1. Específicamente, el cristal mostró picos característicos en ángulos de difracción (20) de 5,2°, 14,9°, 17,5°, 19,6°, 22,5°, 23,3°, 25,5°, 26,2° y 28,5°. En la figura 8 se muestra una curva de DTA del mismo obtenida por TG-DTA. La curva de DTA tenía una pluralidad de picos menores superpuestos, mostrando que la sal era poco cristalina.
El compuesto obtenido dio el siguiente espectro de RMN de 1H.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,54 (1H, s), 11,85 (1H, s), 8,93 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,66 (1H, s), 8,50­ 8,45 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 13,17 Hz), 7,67 (1H, s), 7,64-7,57 (2H, m), 7,37-7,27 (4H, m), 6,87 (1H, d, J = 6,34 Hz), 4,06 (3H, s), 3,83 (3H, s), 2,83 (3H, d, J=4,64 Hz)
<Ejemplo de referencia 1; cristal I del compuesto 1>
Se añadió N,N-dietilacetamida (18 ml) al compuesto 1 (3,00 g) obtenido por el método descrito en el Documento de Patente 1, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 minutos. Después de eso, isopropanol (54 ml) se añadió al mismo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se extrajo por filtración, obteniendo así el cristal I del compuesto 1 (2,41 g; rendimiento del 80 %.
En la figura 4 se muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal I del compuesto 1 así obtenido. Específicamente, el cristal I mostró picos característicos en ángulos de difracción (20) de 6,1°, 13,9°, 23,2° y 24,9°. En la figura 9 se muestra una curva de DTA del mismo obtenida por TG-DTA. La curva de DTA tenía un pico endotérmico a 199 °C (valor de la parte superior del pico).
<Ejemplo comparativo 3; cristal II del compuesto 1>
Se añadió etanol (26,4 ml) al cristal I del compuesto 1 obtenido en el Ejemplo de referencia 1 (2,20 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de eso, se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y el precipitado se extrajo por filtración, obteniendo así el cristal II del compuesto 1 (1,91 g; rendimiento del 87 %.
En la figura 5 se muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal II del compuesto 1 así obtenido. Específicamente, el cristal II mostró picos característicos en ángulos de difracción (20) de 7,3°, 18,3°, 18,8°, 21,6°, 24,7° y 25,3°. En la figura 10 se muestra una curva de DTA del mismo obtenida por TG-DTA. La curva de DTA tenía un pico endotérmico a 211 °C (valor de la parte superior del pico).
<Ejemplo de ensayo 1>
Se realizó un examen por cromatografía líquida con el fin de seleccionar, por cribado, ácidos que se espera que logren una mejora en la solubilidad entre los ácidos capaces de formar sales con el compuesto 1. Se añadieron el compuesto 1 (5 mg) y un ácido (5 mg) a agua (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solución del compuesto 1 se examinó mediante cromatografía líquida. La concentración de ácido en la solución del compuesto 1 se determinó comparando las áreas de picos del cromatograma obtenido. Los ácidos utilizados fueron el ácido mesílico, ácido p-tósico, ácido clorhídrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido aspártico, ácido sulfúrico, ácido málico, ácido hipúrico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico y ácido isoascórbico. En el caso del ácido clorhídrico, sin embargo, se añadió el compuesto 1 (5 mg) a una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 N (5 ml).
Como resultado, se encontró que el ácido mesílico, el ácido p-tósico y el ácido clorhídrico eran los únicos ácidos en los que las áreas de los picos eran mucho más grandes que las de los otros ácidos. Por tanto, se consideró que estos ácidos eran ácidos que daban sales con el compuesto 1 que se esperaba que tuvieran una mejor solubilidad.
<Ejemplo de ensayo 2; Medición de la solubilidad>
Sales del compuesto 1 que se formaron usando ácido mesílico, Se examinó la solubilidad del ácido p-tósico y del ácido clorhídrico. Específicamente, el cristal de una sal del ácido mesílico del compuesto 1 producido en el Ejemplo 1, el cristal de una sal del ácido p-tósico del compuesto 1 producido en el Ejemplo comparativo 1, el cristal de una sal del ácido clorhídrico del compuesto 1 producido en el Ejemplo comparativo 2 y el cristal II del compuesto 1 se utilizaron como muestras y se examinaron, de acuerdo con el método de medición de la solubilidad previsto en la Farmacopea Japonesa, para la solubilidad en el segundo líquido de ensayo de disolución de acuerdo con la Farmacopea Japonesa, agua purificada, solución acuosa de ácido taurocólico 20 mM y FeSSIF (Pharm Res., 1998, mayo; 15(5); 698-705). Los resultados se muestran en la Tabla 2. A partir de los resultados se encontró que la sal del ácido mesílico del compuesto 1 es superior en solubilidad a las otras sales y la forma libre. En particular, dado que la sal del ácido mesílico mostró una alta solubilidad en FeSSIF, que es una de las soluciones intestinales, se sugirió que esta sal podría tener una mayor capacidad de absorción intestinal. Esta sal se consideró adecuada para el desarrollo de medicamentos.
Figure imgf000011_0001
<Ejemplo de ensayo 3; ensayo de estabilidad sólida>
Los cristales de una sal del ácido mesílico del compuesto 1 producido en el Ejemplo 1 se dejaron reposar durante 1 mes en las condiciones de 40 °C (sistema abierto), 4o °C (humedad, 75 %) o 60 °C (sistema abierto). Después de eso, se examinó la pureza de los cristales mediante cromatografía líquida. Como resultado, el cambio de pureza a través del ensayo fue del 0,1 % o menos en todas esas condiciones. Además, no se observaron cambios marcados en los exámenes por XRD y TG-DTA.
A partir de estos resultados, se consideró que el cristal de una sal del ácido mesílico del compuesto 1 era un cristal que, como sólido, tenía una estabilidad excelente.
Mientras que se ha descrito la invención con detalle y con referencia a las realizaciones específicas de la misma, será evidente para un experto en la materia que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Esta solicitud se basa en una solicitud de patente japonesa presentada el 30 de abril de 2015 (Solicitud n.° 2015-092815), el contenido de la misma se incorpora en el presente documento como referencia.
Aplicabilidad industrial
El compuesto 1 de la invención es un compuesto que tiene actividad inhibidora de c-Met/VEGFR y muestra una excelente actividad antitumoral, y la sal del ácido mesílico del mismo es excelente en términos de solubilidad y absorbibilidad peroral. Además, el cristal de la sal es excelente en términos de solubilidad, estabilidad y absorbibilidad peroral y se puede producir en masa. Debido a esto, se puede esperar que la sal del ácido mesílico del compuesto 1 o el cristal de la sal se utilicen como medicamentos, especialmente para la administración oral, en particular, agentes antitumorales para la administración oral.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una sal del ácido mesílico de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida,
que da un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos en ángulos de difracción (29±0,2°) de 6,7°, 7,9°, 9,6°, 12,5°, 13,8°, 19,8°, 21,2° y 26,1°.
2. La sal de acuerdo con la reivindicación 1,
que muestra un pico endotérmico a 217±5 °C en análisis térmico diferencial.
3. Una composición medicinal
que contiene la sal de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2.
4. Una composición medicinal para la administración oral que contiene la sal de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2.
5. Un proceso para la producción de una sal del ácido mesílico de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o para la producción de un cristal de la sal, comprendiendo el proceso: la etapa (1), que es una etapa en la que se añaden 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida y ácido mesílico a un disolvente; y
la etapa (2), que es una etapa en la que el disolvente obtenido en la etapa (1) anterior se agita para precipitar una sal del ácido mesílico de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida, en donde la sal del ácido mesílico de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o el cristal de la sal da un espectro de difracción de rayos X en polvo con picos característicos en ángulos de difracción (29±0,2°) de 6,7°, 7,9°, 9,6°, 12,5°, 13,8°, 19,8°, 21,2° y 26,1°.
6. El proceso para la producción de acuerdo con la reivindicación 5,
en donde la sal del ácido mesílico de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o el cristal de la sal muestra un pico endotérmico a 217±5 °C en análisis térmico diferencial.
7. El proceso para la producción de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6,
en donde el disolvente en la etapa (1) es agua, un alcohol, un éster de ácido carboxílico alifático, una cetona, un éter, un hidrocarburo, un disolvente polar aprótico, o un disolvente mixto compuesto por dos o más de estos.
8. El proceso para la producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7,
en donde el disolvente en la etapa (1) es agua, un alcohol, un éster de ácido carboxílico alifático, una cetona o un disolvente mixto compuesto por dos o más de estos.
9. El proceso para la producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8,
en donde el disolvente en la etapa (1) es etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona o un disolvente mixto acetona/agua.
10. El proceso para la producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9,
en donde en la etapa (1), se añade ácido mesílico en una cantidad de 1-10 veces la cantidad de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida en términos de relación molar.
11. El proceso para la producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10,
en donde el período de agitación en la etapa (2) para precipitar la sal del ácido mesílico es de 3 a 48 horas.
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