ES2863701T3 - Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 para el tratamiento tópico ocular de enfermedades neurodegenerativas de la retina - Google Patents

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 para el tratamiento tópico ocular de enfermedades neurodegenerativas de la retina Download PDF

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Abstract

Un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento y/o prevención tópico ocular de una enfermedad neurodegenerativa de la retina, donde el inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 se selecciona del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 para el tratamiento tópico ocular de enfermedades neurodegenerativas de la retina.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Europea EP16382190.3, presentada el 29 de abril de 2016.
La presente invención se refiere al campo de las aproximaciones médicas para enfermedades oculares que pueden causar ceguera parcial o total. La invención proporciona miembros particulares de la familia de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) que se aplican por vía tópica a los ojos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enfermedades neurodegenerativas de la retina se refieren a afecciones de la retina caracterizadas por la pérdida neuronal progresiva. La retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad, el glaucoma y la retinitis pigmentosa se consideran enfermedades retinianas en las que la neurodegeneración desempeña un papel esencial. Un análisis minucioso de estas enfermedades, sus sitios críticos, así como las posibles formas de protección y modos de recuperación pueden obtenerse en Schmidt et al., "Neurodegenerativa Diseases of the Retina and Potencial for the Protection and Recoven/', Current Neuropharmacology - 2008, vol. n.° 6, págs.:164-178.
La retinopatía diabética (DR) es la complicación más común de la diabetes y sigue siendo la principal causa de ceguera entre las personas en edad de trabajar en los países desarrollados. Los tratamientos actuales para la DR, tales como fotocoagulación con láser, inyecciones intravítreas de corticosteroides o agentes anti-FCEV se indican en estadios demasiado avanzados de la enfermedad y se asocian con efectos adversos significativos.
La DR se ha considerado normalmente como una enfermedad microcirculatoria de la retina. No obstante, hay ciertos datos que sugieren que la neurodegeneración de la retina es un acontecimiento precoz en la patogénesis de la DR que participa en las anomalías microcirculatorias que se producen en la DR como se puede deducir en Simó et al. en nombre del Consorcio Europeo para el Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética (EUROCONDOR). "Neurodegeneration is an early event in diabetic retinopathy: therapeutic implications", Br. J. Ophthalmol. - 2012, vol.
96, págs.1285-1290. Otras referencias que describen aproximaciones para tratar la DR se proporcionan en Simó R, Hernández C, "Novel approaches for treating diabetic retinopathy based on recent pathogenic evidence", Prog Retin Eye Res - 2015, vol. n.° 48, págs.:160-80; y Simó R, Hernández C; Consorcio Europeo para el Tratamiento Precoz de la Retinopatía Diabética (EUROCONDOR). "Neurodegeneration in the diabetic eye: new insights and therapeutic perspectives", Trends Endocrinol Metab - 2014; vol. n.° 25(1), págs.: 23-33.
En el caso de la DR, la neurodegeneración (pérdida de neuronas efectivas) se produce en los estadios tempranos de la enfermedad y provoca anomalías funcionales, tales como la pérdida de tanto la discriminación cromática como la sensibilidad al contraste. Estas alteraciones pueden detectarse por medio de estudios electrofisiológicos en pacientes diabéticos, incluso con menos de dos años con diabetes, es decir, antes de que las lesiones microvasculares puedan detectarse con un examen oftalmológico. Además, una ERG (electrorretinografía) multifocal con tiempo implícito retardado (mfERG-TI) predice el desarrollo de anomalías microvasculares tempranas. Es más, la degeneración neurorretiniana inicia y/o activa varias vías metabólicas y de señalización que participarán en el proceso microangiopático, así como en la alteración de la barrera hematorretiniana (un elemento crucial en la patogénesis de la DR).
La alteración (o ruptura) de la barrera hematorretiniana (BRB) puede evaluarse por tomografía de coherencia óptica (OCT).
Los estadios tempranos de las enfermedades neurodegenerativas de la retina o la neurodegeneración asociada a estas patologías no se tratan en la actualidad, a pesar de que podrían evitar lesiones avanzadas, tales como problemas microcirculatorios que producen edema retiniano y neovascularización retiniana. Por consiguiente, en los estadios tempranos, en particular en la DR, no se aplica tratamiento alguno y se lleva a cabo el seguimiento convencional de los pacientes.
Por otro lado, cuando los estadios tempranos de esta enfermedad neurodegenerativa de la retina, en particular DR, son las dianas terapéuticas, sería impensable recomendar un tratamiento agresivo, tal como fotocoagulación con láser o inyecciones intravítreas. Hasta la fecha, el empleo de colirios no se ha considerado una vía óptima de administración de fármacos destinados a prevenir o detener la DR. Esto se debe a que en general se supone que no alcanzan el segmento posterior del ojo (es decir, el vítreo y la retina), como se indica en Urtti A et al., "Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug deliver/'. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2006, vol. 58, págs. 1131-1135. Aunque existe un pequeño indicio de que los compuestos administrados en la córnea pueden alcanzar la retina, estos representan casos aislados y se corresponden con compuestos de bajo peso molecular, tales como los mencionados en Aiello et al., "Targeting Intraocular Neovascularization and Edema - One Drop at a Time", N. Eng. J Med- 2008, vol. 359, págs.
967-969. Aiello et al. muestran que en dos ensayos diferentes, un compuesto derivado de pirrolidina (denominado TG100572, 4-cloro-3-(5-metil-3-{[4-(2-pirrolidin-I-iletoxi)fenil]amino}-1,2,4-benzotriazin-7-il)fenol)) con capacidad para actuar como inhibidor de quinasas implicadas en la generación neovascular y edema retiniano, fue capaz de alcanzar la diana en la retina una vez administrado en forma de colirio.
Sin embargo, alcanzar la retina atravesando la córnea o la esclerótica resulta complicado e imprevisible, debido principalmente a la naturaleza anatómica de este tejido.
La aplicación tópica de fármacos es útil en el tratamiento de muchos trastornos del segmento anterior, pero se considera ineficiente para la administración de concentraciones terapéuticas del fármaco al segmento posterior del ojo, debido a las barreras anatómicas, fisiológicas y bioquímicas únicas del ojo.
Existen dos vías principales para transportar fluidos y solutos a través de las capas celulares: la vía transcelular (transporte iónico activo con consumo energético) y la vía paracelular (generalmente basada en la difusión pasiva por gradientes de concentración y permeación). La córnea se divide en 3 capas complejas principales: epitelio, estroma y endotelio. El epitelio corneal es lipófilo y consiste en células escamosas estratificadas que contienen capas celulares de 5 a 7 células de grosor. Inmediatamente posterior al epitelio corneal, se encuentra la membrana colagenosa de Bowman. Posterior a la membrana de Bowman se halla el estroma hidrófilo laminar. Puesto que es hidrófilo, el estroma es una potente barrera para las moléculas lipófilas, aunque carece de complejos de unión estrecha (en inglés “tightjunction"). A continuación del estroma se encuentra la capa unicelular de la membrana de Descemet y la matriz extracelular secretada por la capa más interna de la córnea, el endotelio. El endotelio corneal es una capa única de células cuboidales de grosor, y es una región lipófila responsable de permitir la fuga de nutrientes del humor acuoso a la córnea y transportar agua de la córnea avascular a la cámara anterior. Por consiguiente, la naturaleza lipófilahidrófila-lipófila de la córnea, como se ilustra, es un contribuyente importante con respecto a la exposición de cualquier permeabilidad del fármaco.
Además, también la naturaleza lipófila e hidrófila de los fármacos, a veces presente en un único fármaco, plantea retos adicionales. Así pues, un fármaco puede permear fácilmente a través de una de las capas aunque esté obstaculizado por las otras. En este sentido, no es solo factor limitante el peso molecular de un compuesto, sino que también son factores limitantes otras características tales como hidrofobicidad, lipofilicidad, solubilidad en cada una de las estructuras (Véase Malhotra et al., "Permeation through cornea', Indian Journal of Experimental Biologogy - 2001, vol. n.° 39, págs.: 11-24). Todos estos parámetros dificultan enormemente que un compuesto, incluso con bajo peso molecular (<180 Da), pueda alcanzar las partes internas del ojo (humor vítreo o retina) a través de la córnea. Por lo tanto, incluso si un fármaco puede atravesarlas, esto no quiere decir que otro fármaco con el mismo peso molecular pueda alcanzar las partes internas del ojo.
De la misma manera, la permeabilidad de la esclerótica y la conjuntiva a los fármacos a fin de alcanzar la retina es muy complicada y fuertemente dependiente de muchas de las características naturales de un fármaco. Haciendo referencia en particular a estas dificultades se menciona el extenso trabajo de Prausnitz et al., "Permeability of Cornea, Sclera, and Conjunctiva: A Literature Analysis for Drug Delivery to the Eye", Journal of Pharmaceutical Sciences -1998, vol. n.° 87(12), págs.: 1479-1488.
Por todos estos motivos no existe, hoy en día, ninguna composición oftálmica (por vía tópica en el ojo) comercializada que trate alguna enfermedad de la retina.
Los inhibidores de la DPP-4 son una clase relativamente nueva de fármacos orales para la diabetes, también conocidos como gliptinas, prescritos a personas con diabetes tipo 2. Trabajan bloqueando la acción de la DPP-4, una enzima que destruye un grupo de hormonas gastrointestinales denominadas incretinas (principalmente un péptido similar al glucagón tipo 1, g LP-1). Las incretinas ayudan a estimular la producción de insulina cuando es necesario (p. ej., después de comer) y reducir la producción de glucagón por parte del hígado cuando no se requiere (p. ej., durante la digestión).
La dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4 o DPP-IV), también conocida como proteína complejante de adenosina desaminasa 2 o CD26 (grupo de diferenciación 26) es una proteína que, en seres humanos, está codificada por el gen de la DPP-4. Es una peptidasa altamente conservada con elevada selectividad para péptidos con una prolina o alanina en la segunda posición del extremo NH2 terminal. El gen codifica una proteína transmembrana tipo II con 766 aminoácidos, anclada a la bicapa lipídica por un único segmento hidrófobo situado en el extremo N-terminales y posee una cola citoplasmática corta de seis aminoácidos (véase, De Meester I et al., "CD26, let it cut or cut it down", Immunol Today - 1999, vol. n.° 20, págs.:367-375). La parte extracelular de CD26 contiene un dominio de glicosilación, un dominio rico en cisteína, y un dominio catalítico. Preferidamente, DPP-4 corta dipéptidos N-terminales de proteínas y oligopéptidos que contienen prolina o alanina en la penúltima posición (Xaa-Pro- o Xaa-Ala-) (véase, Abbott, et al., "Cloning, expression and chromosomal localization of a novel human dipeptidyl peptidase (DPP) IV homolog, DPP8", Eur J Biochem - 2000; vol. n.° 267, págs.: 6140-50). Los sustratos de DPP-4 incluyen numerosos neuropéptidos (es decir, sustancia P), hormonas (es decir, GLP-1, GLP-2, factor de crecimiento insulínico tipo 1, neuropéptido Y, péptido YY, hormona liberadora de la hormona de crecimiento, eritropoyetina) y quimioquinas (es decir, IP-10, RANTES, factor-1 derivado de células estromales) (véase, Kim et al., "The Nonglycemic Actions of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors" -. BioMed Research Internacional, volumen 2014, número de identificación del artículo 368703).
A pesar de un mecanismo de acción común, existe una heterogeneidad significativa en la farmacocinética de diferentes inhibidores de la DPP-4 (ID). Así, muestran diferencias en el tiempo de vida medio, la biodisponibilidad, el metabolismo y la ruta de excreción. Algunos inhibidores de la DPP-4 actúan a través de la inhibición enzimática competitiva (sitagliptina y alogliptina) mientras otros son bloqueadores del sustrato de la enzima (saxagliptina y vildagliptina) (véase, Baetta et al., "Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: similarities and differences", Drugs - 2011, vol. n.° 71, págs.:1441-1467).
La diabetes es un grupo de enfermedades crónicas caracterizado por hiperglucemia. Para evitar complicaciones diabéticas es esencial reducir la hiperglucemia mediante agentes reductores de glucosa en sangre. La administración de cualquier fármaco antidiabético, tal como inhibidores de la DPP-4, puede mejorar o atenuar los síntomas de la DR, ya que la principal causa o el origen de la enfermedad, en particular, los elevados niveles de glucosa en sangre, se mejora en última instancia.
A este respecto, Jung et al., "Gemigliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, inhibits retinal pericyte injury in db/db mice and retinal neovascularization in mice", Biochimica et Biophvsica Acta, Molecular Basis of Disease - 2015, vol. n.° 1852(12), págs.:2618-2629 es un documento que muestra el papel activo de la gemigliptina (inhibidor de la DPP-4) en la retinopatía diabética. Jung et al. desvelan que la gemigliptina administrada por vía oral en ratones diabéticos (db/db) puede mejorar la apoptosis de los pericitos retinianos y la fuga vascular en estos ratones.
De un modo similar, la solicitud de patente US2008/0221200 describe una combinación que comprende un inhibidor de la DPPIV, tal como vildagliptina y saxagliptina, y al menos un ingrediente activo seleccionado de un agente inmunomodulador, tal como el modulador o agonista del receptor S1P. La combinación se propone para la administración oral para tratar la diabetes debido a un origen autoinmune, pero estos autores no proporcionan ninguna evidencia de la efectividad de esta combinación para el tratamiento de la retinopatía diabética.
No obstante, en la actualidad no existen datos sobre el efecto beneficioso directo de estos inhibidores en la retina. En este sentido, conviene indicar también que los inhibidores de la DPP-4 no pasan la barrera hematoencefálica. Teniendo en cuenta que la barrera hematoencefálica y BRB son bastante similares, se supone asimismo en líneas generales, y más que probablemente, que estos no pasan la BRB. En el remoto caso de que alguna cantidad de los inhibidores de DPP-4 pudiese pasar la BRB, se requerirán altas dosis para que alcancen la retina en concentraciones terapéuticas, aumentando así la posibilidad de efectos adversos sistémicos.
En la solicitud PCT WO2014131815 se descubrió inesperadamente que, a pesar de su alto peso molecular, la administración ocular tópica en la retina de algunos agonistas de GLP-1, así como el propio GLP-1, podría impedir el proceso neurodegenerativo que ocurre en los estadios tempranos de la retinopatía diabética. En el documento, los inventores también proporcionan pruebas de que otras enfermedades retinianas en las que la neurodegeneración desempeña un papel esencial pueden tratarse y/o prevenirse con la administración tópica ocular (colirio) de estos compuestos.
En la actualidad, se requieren tratamientos alternativos para enfermedades neurodegenerativas de la retina. En el caso particular de la DR y su deterioro o daño microvascular retiniano asociado, tratamientos alternativos para la retinopatía de fondo o DR no proliferativa, así como para la protección de la neurorretina del daño (que produce la pérdida de neuronas). Por lo tanto, son necesarios nuevos tratamientos farmacológicos para los estadios tempranos de la enfermedad, cuando la neurodegeneración parece comenzar a desarrollarse. El tratamiento precoz de la DR, y de cualquier otra neurodegeneración retiniana será efectiva en la reducción de la progresión de estadios avanzados que requieren terapias agresivas, tales como fotocoagulación con láser, inyecciones intravítreas de corticosteroides o agentes anti-FCEV, o intervención quirúrgica.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han descubierto que la DDP-4 está presente en la retina humana y se expresa altamente en la retina, concretamente en el epitelio pigmentario retiniano (RPE) de pacientes que padecen diabetes. Se han probado inhibidores de la enzima DPP-4 (que actúan a través de la inhibición enzimática competitiva, tal como sitagliptina, o que son bloqueadores del sustrato de la enzima, tal como saxagliptina) y, sorprendentemente, alcanzaron la retina cuando se aplicaron de forma tópica en el ojo (es decir, en la córnea o en la fórnix conjuntival o en la esclerótica, es decir, aplicación oftálmica), a pesar de sus pesos moleculares y complejidad de estructuras. Estos inhibidores fueron incluso capaces de proteger y prevenir la degeneración y fuga vascular de la retina. Estos compuestos actuaban como neuroprotectores de la retina (en particular, la neurorretina, que es la parte de la retina que incluye las neuronas aunque sin el epitelio pigmentario de la retina).
Conviene destacar que la administración tópica de los inhibidores según la invención, no solo alcanza la retina, sino que logra además concentraciones efectivas para suprimir la evolución de los estadios tempranos de DR previniendo la alteración de BRB y previniendo o tratando el deterioro microvascular asociado a DR. Este deterioro se detecta principalmente por la fuga vascular retiniana de proteína.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a inhibidores de DPP-4 o a su sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o prevención ocular tópico de una enfermedad neurodegenerativa de la retina, donde el inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 se selecciona del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
El tratamiento y/o prevención tópico ocular es un tratamiento y/o prevención, aplicado de este modo en la superficie ojo (es decir, en la córnea, en la esclerótica o en el fórnix conjuntival), debido a que sorprendente e inesperadamente estos inhibidores pueden alcanzar la retina cuando se aplican tópicamente a los ojos (es decir, administración de fármacos oftálmicos). Esto aplica a cualquiera de las realizaciones y la combinación de realizaciones proporcionadas en la presente invención.
Teniendo en cuenta el estado de la técnica, fue inesperado que las moléculas con un alto peso molecular y químicamente complejas en términos que poseen partes hidrófobas (lipófilas) e hidrófilas, pudiesen llegar a la retina, una vez administradas por vía tópica en la superficie corneal, en la esclerótica o en la conjuntiva. Como se ha expuesto previamente, para un compuesto que se va a aplicar en la córnea, en la esclerótica o en la fórnix conjuntival y que es capaz de llegar a la retina, se tienen que superar varias barreras de diferente naturaleza lipófila e hidrófila. En consecuencia, la invención supone una contribución real a la técnica por demostrar que los inhibidores de la DPP-IV, empleados habitualmente como fármacos antidiabéticos, también pueden aplicarse por vía tópica en el ojo, con el fin de promover la prevención de algunas de las enfermedades más incapacitantes que acompañan a la diabetes; las enfermedades neurodegenerativas de la retina, incluyendo, en particular, la retinopatía diabética.
Por consiguiente, se ha resuelto asimismo una necesidad existente desde hace tiempo en el campo de la oftalmología, al proporcionar inhibidores de la DPP-4 que, por administración tópica ocular o como ingredientes de composiciones tópicas (en consecuencia, composiciones tópicas oculares) pueden alcanzar la retina y ejercer ahí un efecto neuroprotector. Además, la administración tópica de estos inhibidores limita su acción en el ojo y minimiza los efectos adversos sistémicos asociados.
Este aspecto de la invención también puede formularse como el uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 seleccionados del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, , para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención tópico ocular de enfermedades neurodegenerativas de la retina, en particular para el tratamiento y/o prevención tópico ocular de los daños de la retina en los estadios tempranos de las enfermedades neurodegenerativas de la retina y su deterioro o daño microvascular retiniano asociado, en particular, en los estadios tempranos de la DR, debido al efecto neuroprotector de los inhibidores.
Además, los inventores demuestran que inhibiendo la DPP-4 en la retina, por tanto actuando directamente a través de esta enzima situada en la retina, las enfermedades neurodegenerativas de la retina, en particular en estadios tempranos de las enfermedades neurodegenerativas de la retina y de su deterioro o daño microvascular retiniano asociado, pueden tratarse no como un efecto secundario para reducir los niveles de glucosa en sangre, sino como una acción directa en la enzima retiniana. Por lo tanto, la invención se refiere también a inhibidores de la DPP-4 seleccionados del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad neurodegenerativa de la retina; en particular para el tratamiento y/o prevención tópico ocular del daño retiniano en estadios tempranos de las enfermedades neurodegenerativas de la retina y de su deterioro o daño microvascular retiniano asociado.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica o veterinaria tópica ocular para su uso en el tratamiento tópico ocular y/o prevención de una enfermedad neurodegenerativa de la retina, que comprende una cantidad efectiva de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 seleccionados del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario, y mezclas de los mismos, junto con excipientes y/o portadores tópicos aceptables desde el punto de vista aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.
Otro aspecto final son composiciones tópicas farmacéuticas o veterinarias que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la DPP-4 seleccionados del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, y mezclas de los mismos, o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario, junto con excipientes y/o transportadores tópicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico o veterinario, en donde la composición tiene una viscosidad dinámica de 5,0 x 10-4 Pa.s a 300 Pa.s, a 20 °C, un pH de 4,5 a 9,0 y en la que el inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 está a una concentración de 5 mg/ml a 200 mg/ml en relación con el volumen final de la composición.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS FIG. 1 es un gráfico de barras que muestra la concentración de la DPP-4 (ng/ml) en el intestino, hígado y retina humanos (RPE y neurorretina). Barras blancas: donantes no diabéticos. Barras negras: donantes diabéticos. *p <0,05. FIG. 2 es un gráfico del porcentaje de células positivas para TUNEL en las capas retinianas. El porcentaje de células positivas para el marcaje del extremo libre por dUTP transferasa terminal (TUNEL) demuestra que la apoptosis era significativamente mayor (p <0,001) en ratones db/db tratados con un vehículo (D-Simulado) en comparación con los otros grupos (D-saxa y control) en todas las capas retinianas (capa nuclear externa, ONL, capa nuclear interna, INL, y capa de células ganglionares; GCL). N = 10 ratones por grupo (mínimo 10 secciones por retina). Saxa: saxagliptina. FIG. 3 es un gráfico de barras de la concentración en retina de glutamato (pmol/g proteína) en los grupos de investigación. *p <0,05 en comparación con los otros grupos. Saxa: saxagliptina.
FIG. 4 es un gráfico con barras con la cuantificación de inmunofluorescencia GLAST en unidades arbitrarias (U.A). N=10 ratones por grupo. Los resultados representan la media ± DS. *p <0,05 entre animales db/db tratados con vehículo (D-Simulado) y otros grupos (D-SAXAGLIPTINA Y Control (db/+)).
FIG. 5 representa trazas en electrorretinografía (ERG) en respuesta a la intensidad de estímulos de 3.200 candelas (cd)s/m2 (panel A) y 12.800 candelas (cd)s/m2 (panel B) en un ratón no diabético representativo (C(d/+)), un ratón db/db tratado con un vehículo (D-Simulado), y un ratón db/db tratado con saxagliptina (D-SAXAGLIPTINA). A significa amplitud y se mide en microvoltios (pV); T significa tiempo en milisegundos (ms).
FIG. 6 (A) muestra la fuga vascular de albúmina sérica unida a azul Evans visualizada con un microscopio confocal de escaneo láser. El número y extensión de fuga del complejo albúmina con azul Evans se visualiza y señaliza con flechas en D-Simulado. En el panel inferior, FIG. 6(B), la cuantificación de la inmunofluorescencia de la albúmina de imágenes digitales con el Microscopio de Escaneo Láser Fluoview FV 1000 se muestra en unidades arbitrarias (U.A.). Los resultados representan la media ± DS. *p <0,05 entre animales db/db tratados con vehículo (D-Simulado) y otros grupos (D-Saxagliptina y Control (db/+)).
FIG. 7, relacionada con el Ejemplo 3, muestra el porcentaje de células positivas para TUNEL en las capas retinianas de ratones db/db tratados con un vehículo (D-Simulado) en comparación con los otros grupos (D-sitagliptina y control (db/+)) en todas las capas retinianas (*p <0,01). ONL: capa nuclear externa; INL: capa nuclear interna; GCL: capa de células ganglionares. N = 10 ratones por grupo (mínimo 10 secciones por retina).
FIG. 8 es un gráfico de barras de la concentración retiniana del glutamato (pmol/g proteína) en los grupos de investigación. *p <0,05 en comparación con los otros grupos. Sita: sitagliptina.
FIG. 9(A) muestra la fuga vascular de albúmina sérica unida a azul Evans visualizada con un microscopio confocal de escaneo láser. El número y extensión de fuga del complejo albúmina con azul Evans se visualiza y señaliza con flechas en D-Simulado. En el panel inferior, FIG. 9(B), la cuantificación de la inmunofluorescencia de la albúmina de imágenes digitales con el Microscopio de Escaneo Láser Fluoview FV 1000 se muestra en unidades arbitrarias (U.A.). Los resultados representan la media ± DS. *p <0,05 entre animales db/db tratados con vehículo (D-Simulado) y otros grupos (D-Sitagliptina y Control (db/+)).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En aras de la comprensión, se incluyen las siguientes definiciones.
En el sentido de la invención, el término "neuroprotección" significa cualquier tipo de método de tratamiento o profiláctico que puede emplearse con el fin de que las neuronas que constituyen la neurorretina se conserven en un estado fisiológico que corresponde al estado de un sujeto animal (incluyendo seres humanos) sano. La "neurorretina" es la parte de la retina que comprende las neuronas y sin el epitelio pigmentario retiniano. La neurorretina es la responsable del ciclo visual.
La expresión "neuroprotección en los estadios tempranos de retinopatía diabética" se refiere a cualquier método de tratamiento o profiláctico llevado a cabo antes de establecer estadios avanzados de DR.
Por "estadios tempranos de retinopatía diabética" ha de entenderse el tiempo en el que, debido a la presencia de diabetes, pueden detectarse en el ojo las anomalías funcionales (es decir, discriminación cromática, sensibilidad al contraste y anomalías en la electrorretinografía), aunque el patrón de cambios microvasculares de DR aún no se haya establecido completamente, es decir, no puedan observarse las lesiones típicas de la DR no proliferativa.
Por "deterioro o daño microvascular retiniano asociado a la retinopatía diabética" ha de entenderse como la inclusión de anomalías microvasculares retinianas, tales como estrechamiento arteriolar generalizado y focal, y cruces arteriovenosos que reflejan el daño vascular acumulativo debido a la retinopatía diabética (en estadios tempranos o tardíos de la enfermedad). Este deterioro o daño microvascular retiniano se detecta principalmente por la presencia de la fuga vascular retiniana que permite la detección de proteínas (tales como la extravasación de albúmina) de la sangre en el interior de los vasos sanguíneos de la retina a las diferentes capas retinianas.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" como se emplea en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto que, una vez administrado, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas de la enfermedad a la que va dirigida. La dosis particular del compuesto administrado según la presente invención vendrá determinada por supuesto por las circunstancias particulares que rodeen el caso, incluyendo el compuesto administrado, la ruta de administración, la afección particular a tratar, y consideraciones similares.
El término "aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario" como se emplea en el presente documento, concierne a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son razonables dentro del alcance del juicio médico y veterinario, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (p. ej., ser humano o cualquier otro animal) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación significativos, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada portador, excipiente, etc., ha de ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica. También debe ser adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones excesivos acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Los portadores, excipientes adecuados, etc., pueden hallarse en textos farmacéuticos convencionales, e incluyen, a modo de ejemplo, conservantes, aglutinantes, humectantes, emolientes, y antioxidantes.
Como se ha expuesto anteriormente, los inventores proponen un nuevo enfoque terapéutico para enfermedades neurodegenerativas de la retina (enfermedades de la retina en las que la neurodegeneración desempeña un papel esencial) que, además de ser no agresivo, resulta útil en el tratamiento de los estadios tempranos de estas enfermedades y, en particular en el tratamiento de los estadios tempranos de DR y deterioros microvasculares de la retina asociados a DR, detectados por fugas vasculares retinianas.
En una realización particular del primer aspecto de la invención, el inhibidor de la DPP-4 seleccionado del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, y mezclas de los mismos se usa para la inhibición de la dipeptidil peptidasa-4 en la retina. Es decir, el tratamiento tópico en el ojo se produce debido a la inhibición directa de la enzima Dp P-4 en la retina.
En todavía una realización más particular, el inhibidor de la DPP-4 es saxagliptina. En otra realización también más particular, el inhibidor de la DPP-4 es sitagliptina.
Las fórmulas químicas de todos estos compuestos particulares se enumeran a continuación. Según su fórmula estructural, los inhibidores de la DPP-4 pueden agruparse en grupos funcionales similares o en partes similares de las moléculas:
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En una realización particular, el inhibidor de la DPP-4 para su uso en el tratamiento y/o prevención tópico ocular según la invención, se emplea en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad neurodegenerativa de la retina seleccionada del grupo que consiste en DR, degeneración macular asociada a la edad, glaucoma y retinitis pigmentosa.
En una realización preferida, el inhibidor de la DPP-4 es para su uso en el tratamiento y/o prevención de una retinopatía diabética y deterioro microvascular retiniano asociado a DR. Esto significa que el deterioro o daño microvascular retiniano que ocurre en DR, y que se detecta habitualmente por la fuga vascular retiniana de las proteínas en las capas retinianas, puede tratarse con la administración tópica ocular de los inhibidores de la DPP-4 seleccionados del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, y mezclas de los mismos.
Además en otra realización preferida, el inhibidor de la DPP-4 es para su uso en el tratamiento y/o prevención tópico ocular de los estadios tempranos de DR.
En particular, en estos estadios tempranos cuando aún no se ha establecido la DR, los inhibidores de la invención aplicados tópicamente actúan como agentes neuroprotectores de la neurorretina, ejerciendo así un efecto neuroprotector como se ilustrará en los ejemplos siguientes. Las neuronas son protegidas del daño y de la pérdida de función, y se mantienen en un estado fisiológico saludable. El mismo razonamiento aplica a otras enfermedades neurodegenerativas de la retina. De hecho, los péptidos pueden utilizarse debido a sus propiedades neuroprotectoras. Un breve resumen del desarrollo de la retinopatía diabética se expone a continuación. Las vías metabólicas desencadenadas por hiperglucemia e hiperglucemia en sí misma, producen la DR pero se requiere un periodo de al menos cinco años antes de poder diagnosticar la DR en un examen oftalmoscópico. El primer estadio que puede apreciarse es la retinopatía de fondo o la retinopatía diabética no proliferativa (NPDR) (constituida por microaneurismas, microhemorragias y exudados duros). Para este estadio no existe tratamiento específico alguno aunque se produce un seguimiento convencional del sujeto diabético. A partir de este estadio, la evolución natural de la enfermedad puede seguir dos direcciones no exclusivas entre sí. Una de ellas es el desarrollo de un edema macular diabético clínicamente significativo (DMO), en el que el elemento patogénico más importante es la ruptura de la barrera hematorretiniana (BRB). Este modo es más frecuente en pacientes con diabetes tipo 2. La otra dirección tiende a la retinopatía diabética proliferativa (PDR), que es más frecuente en la diabetes tipo 1. En esta última, el ajuste de la oclusión capilar desempeña un papel esencial en la generación de un desequilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos, que estimula finalmente la neovascularización (la marca distintiva de PDR). Sin embargo, incluso antes de poder detectar la NPDR en el examen oftalmológico, existe la neurodegeneración de la retina y la fuga vascular. Los tratamientos agresivos se realizan cuando se determina DMO y PDR. Estos tratamientos incluyen la fotocoagulación (PGC), inyecciones intravítreas de corticosteroides y/o agentes antifactor de crecimiento endotelial vascular (IVTR), y vitrectomía (VTR).
Con los inhibidores de la DDP-4 seleccionados del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, y mezclas de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o prevención tópico ocular de DR según la invención, algunos de estos tratamientos agresivos se pueden evitar si en los estadios tempranos de la enfermedad, cuando pueden detectarse anomalías funcionales (es decir, discriminación cromática, sensibilidad al contraste y anomalías en la electrorretinografía) y fuga vascular, el sujeto recibe compuestos que ayudan a la neuroprotección de la retina. Así pues, si la retina se protege de las consecuencias de los niveles de glucosa en sangre crónica, pueden minimizarse las complicaciones principales, o incluso nunca aparecer con la mejora real de la calidad de vida de los pacientes diabéticos. La administración tópica de los inhibidores de la DPP-4 al ojo descrita más arriba representa una ventaja real, al evitar tratamientos más agresivos.
La protección de la neurodegeneración de la retina detectada por medio de varios exámenes oftalmológicos representa un buen enfoque para tratar la DR antes de desarrollar anomalías vasculares. En los estadios tempranos de DR existe la neurodegeneración (que puede detectarse por la pérdida tanto de la discriminación cromática como de la sensibilidad al contraste, activación glial y apoptosis de las células neuronales). Los inhibidores de la DPP-4 para administración tópica (administración tópica ocular) de la invención, según se indica en el primer aspecto, son útiles en estos estadios tempranos, cuando no se ha indicado tratamiento alguno y solo se recomienda el seguimiento hasta que se establecen estadios más avanzados de DR (edema macular diabético clínicamente significativo y/o retinopatía diabética proliferativa).
El tratamiento de los estadios tempranos de DR tiene la ventaja real de evitar complicaciones adicionales, específicamente, microaneurismas, microhemorragias, exudados duros, oclusión capilar y neovascularización. En otra realización, los inhibidores de la DPP-4 para su uso según el primer aspecto de la invención, son ingredientes (componentes) de composiciones tópicas oculares de uso farmacéutico o veterinario, dichas composiciones comprendiendo al menos un inhibidor de la DPP-4 definido previamente y cualquier portador y/o excipiente tópico aceptable desde un punto de vista farmacéutico o veterinario.
Como se ha expuesto previamente, otro objeto de la invención es una composición tópica farmacéutica o veterinaria para su uso en el tratamiento y/o prevención tópico ocular de una enfermedad neurodegenerativa de la retina, que comprende una cantidad efectiva de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 seleccionados del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario, y mezclas de los mismos, junto con excipientes y/o portadores tópicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.
Portadores y/o excipientes particulares se refieren a agua, tampones de solución salina, y mezclas de agua en aceite 0 aceite en agua. Excipientes particulares se seleccionan de conservantes, aglutinantes, humectantes, emolientes, y antioxidantes.
En una realización particular de este segundo aspecto de la invención, las composiciones tópicas oculares farmacéuticas o veterinarias para su uso como ya se ha indicado más arriba, comprenden además un compuesto seleccionado del grupo que consiste en GLP-1 de mamífero, en particular GLP-1 humana (UniProt: P01275) liraglutida, exenatida, lixisenatida, sus sales y mezclas de los mismos.
GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) es un péptido insulinotrópico endógeno que se secreta a partir de las células L del tracto gastrointestinal en respuesta al alimento ("respuesta incretina"). GLP-1, actuando por medio de su receptor (GLP-1R), tiene un potente efecto en la secreción de insulina dependiente de la glucosa, en la expresión del gen de la insulina, en la neogénesis de los islotes de las células beta, en la motilidad gastrointestinal, en la homeostasis energética y en la ingesta de alimentos. El receptor de GLP-1 (GLP-1R) es miembro de la familia de receptores de clase B1 de unión a hormona peptídica (receptores similares a la secretina) de receptores acoplados a proteína G heterotrimérica (RAPGs) con siete segmentos transmembrana. Los GLP-1R tienen una amplia distribución y se encuentran en el páncreas, en el tejido adiposo, en el músculo, en el corazón, en el tracto gastrointestinal y en el hígado. Además, los GLP-1R se hallan en el sistema nervioso central (es decir. hipotálamo, cuerpo estriado, tronco cerebral, sustancia negra, y zona subventricular), y existe cierta evidencia de que la estimulación de GLP-1 R por GLP-1 ejerce efectos neuroprotectores en los sistemas nerviosos central y periférico.
GLP-1 humano es un péptido de 37 residuos aminoácidos originado a partir del preproglucagón que se sintetiza i.a. en las células L del íleon distal, en el páncreas y en el cerebro. El preproglucagón humano se identifica con el número de acceso de la base de datos UniProt P01275, 6 de febrero de 2007; versión 3. El procesamiento del preproglucagón para obtener GLP-1 (7-36)amida, GLP-1 (7-37) y GLP-2 ocurre principalmente en las células L. Se utiliza un sistema simple para describir fragmentos y análogos de este péptido. Así, por ejemplo, Gly8-GLP-1 (7-37) designa un fragmento (análogo) de GLP-1 obtenido formalmente a partir de GLP-1 eliminando los residuos aminoacídicos n.° 1 a 6 y sustituyendo el residuo aminoacídico que se produce de forma natural en la posición 8 (Ala) por Gly. De forma similar, Lys34 (NE -tetradecanoil)-GLP-1 (7-37) designa GLP-1(7-37), en el que se ha tetradecanoilado el grupo £-amino del residuo Lys en la posición 34.
Análogos particulares de GLP-1 incluyen liraglutida (también denominada Arg34Lys26 (NE-(Y-glutamil(N°-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37)) y con el número de registro cAs 204656-20-2 (SEQ ID NO: 1).
Lixisenatida es otro análogo de GLP-1 (es decir, un agonista de GLP-1) con la secuencia de aminoácidos HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKXaa1, en la que Xaa1 es un residuo de lisina en el que el extremo terminal -COOH se ha modificado (amidatado) por un grupo -NH2 (en la presente descripción también se describe como SEQ ID NO: 2). El número de registro CAS es 827033-10-3.
Exenatida es el compuesto con el número de registro CAS 141732-76-5. Es un péptido con la secuencia de aminoácidos HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPXaa1, en la que Xaa1 es un residuo de serina en el que -COOH terminal se ha modificado (amidatado) por un grupo -NH2 (en la presente descripción se describe como SeQ ID NO: 3).
Las composiciones oculares tópicas farmacéuticas o veterinarias preferidas se seleccionan del grupo que consiste en soluciones (por ejemplo colirios), cremas, lociones, ungüentos, emulsiones, aerosoles y pulverizadores sin aerosol, geles, pomadas y suspensiones. Como se ha expuesto previamente, las composiciones tópicas oculares farmacéuticas o veterinarias han de entenderse como composiciones tópicas oculares aplicables a la córnea, esclerótica o fórnix conjuntival.
Estas composiciones tópicas oculares farmacéuticas o veterinarias también se refieren a matrices o soportes sólidos o semisólidos, en particular matrices de polímeros bioerosionables y/o biodegradables para la administración de inhibidores de la d PP-4, comprendidos en las matrices.
Adicionalmente las composiciones de la presente invención pueden contener otros principios, tales como fragancias, colorantes, y otros componentes conocidos en el estado de la técnica por su uso en formulaciones tópicas oculares. Las composiciones tópicas oculares de la presente invención pueden prepararse según métodos bien conocidos en el estado de la técnica. Excipientes y/o portadores apropiados, así como cualquier tampón de pH, y sus cantidades, pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la materia según el tipo de formulación que se está preparando.
Ejemplos de humectantes particulares (también denominados disolventes humectantes) se seleccionan del grupo que consiste en polietilenglicol (PEG de fórmula general H(OCH2CH2)nOH, en el que n es la media de grupos oxietileno en el polímero), propilenglicol, glicerina, y mezclas de los mismos. En el contexto de la invención, el humectante es un compuesto con propiedades disolventes y humectantes.
PEG de diferentes pesos moleculares se emplean ampliamente en composiciones farmacéuticas (son composiciones tópicas, parenterales, oftálmicas, orales y rectales). PEGs aptos para utilizarse en las composiciones tópicas oculares para su uso según la invención tienen un peso molecular de 300 a 35.000 g/mol, más particularmente de 600 a 20.000 g/mol, aún más particularmente de 1.000 a 8.000 g/mol, más particularmente de 3.000 a 6.000 g/mol, y de manera preferida aproximadamente 4.000 g/mol.
En una realización particular de las composiciones para su uso según la invención, el humectante está comprendido en una cantidad del 1 % al 49 % en peso/volumen en relación al volumen total de la composición. Más particularmente, del 5 % al 40 %, incluso del 10 % al 30 %, y aún más particularmente del 15 % al 25 %.
Los excipientes empleados como tampones de pH son aquellos que permiten un pH de 4,5 a 9,0, más particularmente de 4,5 a 8,5, incluso más particularmente 6,0 a 8,2, y preferidamente de 7,0 a 8,1, incluso más preferidamente de 7,5 a 8,0. Ejemplos de tampones de pH incluyen sales de citrato (tampón de ácido cítrico/citrato), sales de fosfato (tampón de ácido fosfórico/fosfato), sales de borato (tampón de ácido bórico/borato), y mezclas de los mismos, todas las sales siendo farmacéuticamente aceptables. Los tampones de pH pueden comprender adicionalmente aminoácidos, en particular, arginina, lisina, y un compuesto derivado de amina seleccionado entre metilglucamina, trometamol, y mezclas de los mismos.
Excipientes y/o portadores más apropiados para composiciones lipófilas (se refiere a composiciones no miscibles en agua a 15-35 °C) incluyen excipientes lipófilos sintéticos o semisintéticos que comprenden manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados y glicéridos sólidos semisintéticos.
Otros componentes en la composición tópica ocular (oftálmica) de la invención incluyen, en realizaciones particulares, tensoactivos, disolventes (disolventes orgánicos e inorgánicos, tal como, agua), agentes de viscosidad, conservantes, aglutinantes, emolientes, y antioxidantes, agentes isotonificantes y/o isoosmotizantes, polímeros mucoadhesivos, agente potenciador de la absorción del principio activo (es decir: inhibidor de la DPP-4). Entre los tensoactivos, se utilizan en particular glicéridos, polisorbatos, laurilsulfato de sodio, fosfolípidos, (tales como fosfatidilcolina o fosfatidilglicerol), ácidos grasos de polioxietileno, mono-di y triglicéridos, polioxietileno opcionalmente sustituido, y mezclas de los mismos.
Entre los disolventes orgánicos, se utilizan en particular en las composiciones aceite de ricino, PEG, poloxámeros, polisorbatos, glicerina, triglicéridos con ácidos grasos de C6-C10 átomos de carbono, y sus mezclas.
Los agentes de viscosidad son, en particular, alcohol polivinílico, compuestos derivados de celulosa, tales como metilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa, carbómeros, PEG y mezclas de los mismos. Los conservantes son en particular, ácido bórico, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ésteres del ácido p-hidroxibenzoico de cadenas C1-C4 alquilo, clorobutanol, alcohol bencílico, y mezclas de los mismos.
Agentes isotonificantes y/o isoosmotizantes son, en particular, cloruro de sodio, dextrosa, trehalosa, manitol, aminoácidos y mezclas de los mismos. Agentes potenciadores de la absorción del principio activo incluyen saponina, ácidos grasos, pirrolidona, polivinilpirrolidona, ácido pirívico y mezclas de los mismos. Los polímeros mucoadhesivos (empleados habitualmente como agentes gelificantes) son, en particular, ácido hialurónico, ácido poligalacturónico, ácido poliacrílico, sulfato de condroitina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, meticelulosa, goma de xantano, carboximetilcelulosa sódica, quitosano, carbopol, goma gellan, pectina, alginatos, carragenatos, y mezclas de los mismos.
Las bases de emulsión y microemulsión son, en particular, ésteres de ácidos grasos de glicerina, alcoholes de polioxietileno, aceite de ricino, triglicéridos con ácidos grasos de C6-C10 átomos de carbono, y mezclas de los mismos. Las bases de crema y pomada son, en particular, vaselina, parafina, PEG, siliconas y mezclas.
En una realización preferida, opcionalmente en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, la composición tópica ocular de la invención es una solución en forma de colirio, también denominada colirio en solución. La administración de los péptidos en forma de colirio supone una gran ventaja para que el sujeto en necesidad del mismo pueda utilizarlo fácilmente, y no resulte incómodo.
Las composiciones para su uso según la invención son, en una realización particular, opcionalmente en combinación con cualquier realización anterior o posterior, composiciones de liberación prolongada. Es decir, las composiciones se formulan como sistemas de administración de liberación prolongada que permiten la administración del principio activo (es decir, inhibidores de la DPP-4 seleccionados del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina) a una velocidad predeterminada con el fin de mantener una concentración de fármaco constante durante un periodo de tiempo específico con efectos secundarios mínimos.
Las formulaciones particulares para la administración de liberación prolongada comprenden nanopartículas y micropartículas que encapsulan el inhibidor de la DPP-4, liposomas y niosomas, todos ellos comprendiendo un compuesto seleccionado de ácido poliláctico, ácido poli(láctico-co-glicólico), poliestirenos, quitosano, albúmina, lectinas, gelatinas, acrilatos y metacrilatos, policaprolactonas, poliacrilamidas, dextranos, agarosa, sorbitán, colesterol, y mezclas de los mismos. Otras formulaciones particulares para la administración de liberación prolongada comprenden un polímero conjugado con los inhibidores de la DPP-4 seleccionados del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina que constituyen hidrogeles.
Todas estas composiciones tópicas oculares farmacéuticas o veterinarias son, en otra realización particular del segundo aspecto, opcionalmente en combinación con cualquier realización anterior o posterior, para su uso en el tratamiento y/o prevención tópico ocular de enfermedades neurodegenerativas de la retina seleccionadas del grupo que consiste en retinopatía diabética (DR), degeneración macular asociada a la edad, glaucoma y retinitis pigmentosa. En particular, se emplean en la prevención y/o tratamiento de la retinopatía diabética, y su deterioro o daño microvascular asociado. Más particularmente, se emplean en el tratamiento tópico ocular de los estadios tempranos de la retinopatía diabética.
Como ya se ha indicado, la invención tiene como otro aspecto, una composición tópica farmacéutica o veterinaria que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la DPP-4 seleccionados del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, y mezclas de los mismos, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario del mismo, junto con excipientes y/o portadores tópicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico o veterinario, en los que la composición tiene una viscosidad dinámica de 5,0 x 10'4 Pa.s a 300 Pa.s, un pH de 4,5 a 9,0, y en el que el inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 está a una concentración de 5 mg/ml a 200 mg/ml en relación con el volumen final de la composición.
De hecho, las composiciones tópicas para el ojo farmacéuticas o veterinarias de la invención son composiciones líquidas o composiciones semi-sólidas que tienen una consistencia como la de una crema o un ungüento.
Cuando en esta descripción se indica que una composición tiene una viscosidad particular dentro de un rango, se refiere a la viscosidad dinámica. Por lo tanto, las composiciones tópicas farmacéuticas o veterinarias de la invención tienen una viscosidad dinámica de 5,0 x 10-4 Pa.s a 300 Pa.s, a temperatura ambiente (es decir, 20 ± 0,1 °C) y presión atmosférica normal. En una realización particular de este tercer aspecto, la viscosidad dinámica de la composición tópica farmacéutica o veterinaria es de 8,9 x 10-4 Pa.s a 100 Pa.s
Según la farmacopea europea (8a edición, 2.2.8 "Viscosidad"), la viscosidad dinámica o el coeficiente de viscosidad q es la fuerza tangencial por unidad de superficie, conocida como esfuerzo cortante T y expresada en pascales, necesaria para moverse, paralela al plano deslizante, una capa de líquido de 1 metro cuadrado a una velocidad (v) de 1 metro por segundo en relación con una capa paralela a una distancia (x) de 1 metro. La relación dv / dx es un gradiente de velocidad que da la tasa de corte D expresada en segundos recíprocos (s-1), de modo que q = T / D. La unidad de viscosidad dinámica es el segundo pascal (Pa.s).
Todos los excipientes y/o portadores, y tampones mencionados previamente se aplican a este otro aspecto.
En particular, estas composiciones tópicas con la viscosidad especificada se encuentran en forma de soluciones (por ejemplo colirios), cremas, lociones (por ejemplo lociones oculares), ungüentos, emulsiones, aerosoles y pulverizadores sin aerosol, geles, pomadas y suspensiones. Todos ellos pueden aplicarse sobre la superficie del ojo (córnea, conjuntiva, esclerótica) y permiten que los inhibidores de la DPP-4 arriba listados se liberen para alcanzar la retina. Las composiciones particulares son gotas para los ojos, lociones para los ojos, preparaciones oculares semisólidas (es decir, ungüentos, cremas o geles). Algunas de las soluciones y lociones oculares pueden prepararse en el momento de la administración a partir de polvos para gotas oculares y polvos para lociones para los ojos, suministrados en una forma estéril y seca para ser disueltos o suspendidos en un vehículo líquido apropiado.
En otra realización particular de las composiciones tópicas oculares farmacéuticas o veterinarias de la invención, el pH oscila de 5,5 a 7,5, más particularmente 7,0.
En todavía otra realización particular de las composiciones tópicas oculares farmacéuticas o veterinarias de la invención, el inhibidor de la DPP-4 está a una concentración de 50 mg/ml a 150 mg/ml en relación con el volumen final de la composición. Más particularmente, la concentración oscila de 50 mg/ml a 150 mg/ml.
Más particularmente, si el inhibidor es saxagliptina, se encuentra a una concentración de 80 mg/ml a 120 mg/ml en relación con el volumen final de la composición. Más particularmente, la concentración es de 80 mg/ml a 100 mg/ml en relación con el volumen final de la composición. En particular, es de 100 mg/ml en relación con el volumen final de la composición.
Más concretamente, si el inhibidor es sitagliptina, se encuentra en una concentración de 50 mg/ml a 120 mg/ml en relación con el volumen final de la composición. Más particularmente, la concentración es de 50 mg/ml a 80 mg/ml en relación con el volumen final de la composición. Particularmente, es de 50 mg/ml en relación con el volumen final de la composición.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Además, la palabra “comprende” incluye el caso “consiste en”. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Ejemplos
EJEMPLO 1. La concentración de DPP-4 aumenta en las retinas humanas diabéticas
Se determinó la expresión de la DPP-4 en retinas humanas procedentes de donantes diabéticos y no diabéticos. Las retinas se obtuvieron del Banco de Tejidos de nuestro Centro (Banc de Sang i Teixits de l'Hospital Universitari de Vall d'Hebron). Se incluyeron en el estudio un total de 8 donantes diabéticos y 8 donantes no diabéticos compatibles en edad y sexo. Se recogió una copa ocular con el fin de separar la neurorretina del epitelio pigmentario retiniano (RPE), y los dos tejidos se congelaron inmediatamente con nitrógeno líquido y se almacenaron a -80 °C. Los tejidos obtenidos a partir de esta copa ocular se utilizaron para estudios de expresión génica y mediciones de proteínas. La otra copa ocular también se recogió y se impregnó en parafina tanto el RPE como la neurorretina y se utilizaron para realizar los estudios inmunohistoquímicos. El periodo desde la muerte a la enucleación ocular fue de 3,7 ± 1,5 h.
El procedimiento para la donación de la copa ocular y para la manipulación de este material biológico está regulado rigurosamente por el protocolo de donaciones del Banco de Tejidos de nuestro Centro y se ha aprobado por el comité de ética.
- Extracción de ARN y RT-PCR cuantitativa:
El ARN total se extrajo mediante el reactivo Trizol® (Invitrogen, Madrid, España). A continuación, se trataron las muestras de ARN con DNasa (Qiagen, Madrid, España) para eliminar la contaminación genómica y se purificaron en una columna RNeasy MinElute (Qiagen, Madrid, España). La cantidad de ARN se midió en un espectrofotómetro Nanodrop, y la integridad se determinó en un bioanalizador Agilent 2100. La transcripción inversa se realizó con un kit de alta capacidad (Applied Biosystems, Madrid, España) con cebadores hexámeros aleatorios. La PCR cuantitativa se realizó utilizando cebadores de DPP-4.
- Medición de la proteína DPP-4:
La concentración de la DPP-4 se evaluó en extractos retinianos (RPE y neurorretina) mediante inmunoensayo enzimático cuantitativo de tipo sándwich cuantitativo (R&D Systems, Minneapolis, MN) con un límite inferior de detección de 0,016 ng/ml.
- Inmunohistoquímica
Las secciones retinianas de los ojos humanos donados (8 donantes no diabéticos y 8 diabéticos) se desparafinaron en xilol y se rehidrataron en etanol graduado. Para eliminar la autofluorescencia, los portaobjetos se lavaron con permanganato potásico. A continuación, las secciones se incubaron durante 1 h en BSA al 2 %, Tween en PBS al 0,05 % para bloquear las inespecificidades. El anticuerpo primario se incubó durante la noche a 4 °C en el mismo tampón de bloqueo (1:500; Abcam, Cambridge, UK). Posteriormente, las secciones se lavaron y se incubaron con Alexa Fluor® 488 (Molecular Probes, Eugene, OR) a temperatura ambiente durante 1 h. Los portaobjetos se cubrieron con el portaobjetos con una gota de medio de montaje que contenía DAPI para la visualización de los núcleos celulares (Vector Laboratories, Burlingame, CA). Las imágenes se obtuvieron con un microscopio láser confocal de barrido (FV1000, Olympus. Hamburgo, Alemania) a 40X utilizando líneas de láser de 488 nm y 405 nm y cada imagen se guardó a una resolución de 1024x1024 píxeles.
- Resultados:
La DPP-4 se expresó en la retina humana. Se detectó una mayor expresión de ARNm de DPP-4 en el RPE de donantes diabéticos en comparación con los donantes no diabéticos (5,69 ± 1,77 frente a control 1,4 ± 1,38, p <0,05). En la neurorretina no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos.
La concentración de DPP-4 fue significativamente mayor en el RPE de donantes diabéticos en comparación con los donantes no diabéticos (p <0,05). Todos estos datos se representan en FIG. 1, en la que los niveles de DDP-4 (ng/ml) se muestran en el intestino (referencia), hígado (referencia), RPE y neurorretina. Barras blancas: donantes no diabéticos. Barras negras: donantes diabéticos. En la neurorretina no se apreciaron diferencias significativas entre los dos grupos. El análisis inmunohistoquímico mostró que DPP-4 se distribuía de forma dispersa por toda la retina. EJEMPLO 2. La saxagliptina administrada en colirio evita la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes El efecto neuroprotector de los colirios que contienen saxagliptina se ensayó en el modelo de ratón db/db. Se ha descrito que los ratones db/db reproducen las características del proceso neurodegenerativo que se produce en el ojo de un humano diabético. Por lo tanto, es un modelo apropiado para ensayar fármacos neuroprotectores (según Bogdanov et al., "The db/db mouse: a useful model for the study of diabetic retinal neurodegeneration", PLoS One -2014, vol. n.° 9(5):e97302). Se adquirieron de Harlan Laboratories, Inc, un total de 20 ratones db/db macho (BKS.Cg-+ Lepr db/+ Lepr db/OlaHsd) de 10 semanas de vida. Además, se utilizó como grupo de control 10 ratones no diabéticos (db/+) compatibles en edad.
La saxagliptina o vehículo en colirio se administró directamente sobre la superficie corneal superior de cada ojo utilizando una jeringa. Se administró dos veces al día durante 14 días una gota (5 p) de saxagliptina (1 pM) o vehículo (5 pl de cloruro de sodio a 0,9 %) en cada ojo. En el día 15, se instilaron los ojos de los animales con una gota de saxagliptina o vehículo aproximadamente una hora antes de la necropsia. Este estudio fue aprobado por el Comité para el Cuidado y Uso de Animales del IIVH (Instituto de Investigación del Vall d'Hebron). Todos los experimentos se realizaron según los principios de la Comunidad Europea (86/609/CEE) y ARVO (Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología).
Los registros de electrorretinografía (ERG) de campo completo se midieron utilizando la plataforma Ganzfeld ERG (Phoenix Research Laboratories, Pleasanton, CA) siguiendo las recomendaciones de ISCEV (Sociedad Internacional para Electrofisiología Clínica de la Visión) (según Marmor et al., "Standard for clínica! electroretinography", Sociedad Internacional para Electrofisiología Clínica de la Visión (2004), Doc Ophthalmol - 2004; vol.108, págs.:107-114).
- Mediciones de la neurodegeneración:
(A) Mediciones de la activación glial
La activación glial se evaluó mediante microscopía láser confocal de barrido utilizando anticuerpos específicos contra GFAP (proteína gliofibrilar ácida). Las secciones se fijaron en metanol ácido (-20 °C) durante 2 min, seguido de tres lavados con PBS, 5 min cada uno. Las secciones se permeabilizaron con TBS-Triton X-100 al 0,025 % y se incubaron en un bloqueador (BSA al 1 %, y suero de cabra al 10 % en PBS) durante 2 horas a temperatura ambiente. Las secciones se incubaron con anti-GFAP de conejo (Abcam Ltd, Cambridge, RU) (dilución de 1:500 preparada en solución bloqueadora) durante la noche a 4 °C en una atmósfera húmeda. Tras tres lavados en PBS, 5 minutos cada uno, las secciones se incubaron con anticuerpo secundario de cabra anti-conejo Alexa 488 (Invitrogen) (dilución de 1:200 preparada en solución bloqueadora). Las secciones se lavaron tres veces en PBS, se contratiñeron con Hoestch, y se prepararon con medio de montaje para fluorescencia (Prolong, Invitrogen) y se montaron con un cubreobjetos. Las imágenes digitales comparativas de las muestras se registraron con un microscopio láser confocal de barrido Fluoview FV 1000 Olympus utilizando ajustes de brillo y contraste idénticos.
Para evaluar el grado de activación glial se utilizó un sistema de puntuación en base al grado de tinción de GFAP descrito previamente (Anderson et al., "Glial and endotelial blood-retinal barrierresponses to amyloid-beta in the neural retina of the rat", Clin Ophthalmol - 2008, vol. n.° 2, págs.:801-816). Este sistema de puntuación fue el siguiente: marcaje positivo para GFAP de las células de Müller sólo en la GCL (puntuación 1); marcaje positivo de las células de Müller en la GCL y en algunos procesos proximales (puntuación 2); marcaje positivo para GFAP de las células de Müller más extenso pero sin alcanzar la ONL (puntuación 3); marcaje positivo para GFAP de las células de Müller con algunos procesos que alcanzan la ONL (4 puntos); intenso marcaje positivo para GFAP de las células Müller que atraviesa la retina, desde la GCL hasta el margen externo de ONL (puntuación 5).
(B) Análisis inmunohistoquímico para la evaluación de la apoptosis
La tinción para TUNEL (marcaje del extremo libre por dUTP transferasa terminal ) se llevó a cabo utilizando el kit del sistema DeadEnd Fluorometric TUNEL (PROMEGA, Madison, WI, EE. UU.). Las criosecciones de retina se permeabilizaron mediante incubación durante 2 min en hielo con Triton X-100 al 0,1 % en citrato de sodio al 0,1 %, recién preparado. El anticuerpo secundario era anti-conejo de cabra Alexa 488 (Invitrogen, San Diego CA, EE. UU.). Para la evaluación por microscopía láser confocal de barrido, la longitud de onda de excitación fue 488 nm y la de detección estuvo en el intervalo de 515-565 nm (verde).
(C) Cuantificación del glutamato
La cuantificación del glutamato se realizó por cromatografía líquida de ultra-alta resolución en fase inversa (UPLC) (Acquity UPLC, Waters) como derivados de aminoquinolina (AccQ-Tag chemistry, MassTrak AAA method and instruments, Waters, Milford, MA).
(D) Inmunohistoquímica para GLAST
GLAST (transportador de glutamato-aspartato), el principal transportador de glutamato, se evaluó por microscopía de fluorescencia utilizando anticuerpos específicos. GLAST se evaluó por microscopía de fluorescencia utilizando anticuerpos específicos [anti-GLAST de conejo (EAAT1) (1:100, Abcam ab416, Cambridge, RU).
La acumulación de glutamato en el espacio extracelular y la sobreactivación de receptores de glutamato ("excitotoxicidad") desempeñan un papel importante en la neurodegeneración de la retina. Los transportadores de glutamato son esenciales para mantener la concentración de glutamato extracelular por debajo de los niveles neurotóxicos. El transportador de glutamato/aspartato (GLAST) es el transportador de glutamato más dominante, representando al menos el 50 % de la captación de glutamato en la retina de mamíferos.
- Resultados
La concentración de glucosa en sangre y el peso corporal al final del tratamiento fueron similares en ratones db/db tratados con colirio de saxagliptina y en ratones db/db tratados con el vehículo.
(A) Se evitó la neurodegenerativo de la retina en ratones diabéticos tratados con saxagliptina:
Activación glial
La expresión de GFAP en los ratones no diabéticos se limitó a la capa de células ganglionares de la retina (GCL) y por lo tanto la puntuación de GFAP fue < 2. Los ratones diabéticos tratados con vehículo (D-Simulado) presentaron una expresión de GFAP significativamente mayor que los ratones no diabéticos compatibles en edad (C (db/+)). Por consiguiente, el 100 % de los ratones diabéticos presentó una puntuación de GFAP >3. La administración de saxagliptina (colirio) durante dos semanas (D-saxagliptina) provocó una disminución significativa de gliosis reactiva y la puntuación de GFAP de los ratones tratados con saxagliptina era < 3 en todos los casos. Todos estos datos derivan de imágenes digitales (no mostradas) con Fluoview FV 1000 Laser Scanning Microscope que muestra la inmunofluorescencia de la proteína Glial Fibrillar Acidic (GFAP) (en verde) entre muestras representativas de un ratón db / db tratado con vehículo (D-Sham), un ratón db / db tratado con saxagliptina (D-SAXAGLIPTIN) y un ratón no diabético (c(db / )). Los núcleos se marcaron con Hoechst (azul) y la capa nuclear externa (ONL), la capa nuclear interna (INL); y la capa de células ganglionares (GCL) se vieron claramente.
En aras de la comprensión, la siguiente tabla 1 muestra el porcentaje (%) del marcaje de GFAP positivo:
Tabla 1.
Figure imgf000016_0001
Esta Tabla 1 muestra la cuantificación de la activación glial en función del grado de tinción de GFAP. El sistema de puntuación fue el siguiente: región de los extremos de las células de Müller / GCL solo (puntuación 1); Región de los extremos de las células de Müller / GCL más algunos procesos proximales (puntuación 2); El extremo de la celda de Müller más muchos procesos, pero no se extiende a ONL (puntaje 3); Polipropileno de la celda Müller más procesos a lo largo con algunos en el o Nl (puntuación 4); Derivación de células Müller más muchos procesos oscuros desde GCL hasta el margen exterior de ONL (puntuación 5). n = 10 ratones por grupo (5 secciones de retina por ratón). Apoptosis retiniana
La tasa de apoptosis fue significativamente mayor en ratones diabéticos tratados con un vehículo que en ratones no diabéticos en todas las capas de la retina. La administración de saxagliptina (colirio) durante dos semanas dio como resultado una prevención significativa de la apoptosis en todas las capas de la retina, según se deriva de la FIG. 2, un gráfico de barras con el porcentaje (%) de células positivas para TUNEL para ratones D-Simulado (diabéticos y sin tratar, a los que se les administró el vehículo en cada ojo), D-Saxa (diabéticos y receptores de gotas de saxagliptina) y Control (no diabéticos).
(B) La administración de saxagliptina evita el aumento de glutamato inducido por diabetes
Los niveles de glutamato (pmol/g proteína) en las retinas diabéticas fueron mayores que en las retinas no diabéticas. En los ratones diabéticos tratados con saxagliptina, la concentración de glutamato fue significativamente menor en comparación con los ratones diabéticos tratados con vehículo (p <0,05) y similar a los ratones control (p = n.s). Los datos se muestran en la FIG. 3 para los controles, los ratones D-Simulado y los ratones S-Saxa, con el mismo significado que antes.
Explicando este hallazgo, se observó que el transportador glutamato/aspartato (GLAST), el principal transportador de glutamato expresado por las células de Müller, era significativamente menor en las retinas de ratones diabéticos tratados con un vehículo (D-Simulado) en comparación con los ratones no diabéticos (Control db/+), como se representó en imágenes digitales (no mostradas) con Fluoview FV 1000 Laser Scanning Microscope que muestra la inmunofluorescencia del transportador de aspartato de glutamato (GLAST) (en rojo) entre muestras representativas de un ratón db / db tratado con vehículo (D-Sham), un ratón db / db tratado con saxagliptina (D-SAXAGLIPTIN) y un ratón no diabético (Control (db / )). Los núcleos fueron etiquetados con Hoechst (azul)..
En ratones diabéticos tratados con saxagliptina (D-SAXAGLIPTINA) se evitó esta infrarregulación de GLAST inducida por diabetes, por tanto también se muestra la tinción en color rojo y se asemeja a la imagen de control.
Todos estos datos se representan aquí en la FIG. 4, donde se muestra la cuantificación de la inmunofluorescencia de GLAST en unidades arbitrarias (U.A.). n = 10 ratones por grupo. Los resultados son la media ± DE. * p <0.05 entre db / db tratado con vehículo (D-Sham) y los otros grupos (D-Saxagliptin y Control (db / ).
(C) La administración tópica de saxagliptina impide la alteración de la barrera hematorretiniana (BRB) Con el fin de evaluar el efecto de la saxagliptina en el deterioro microvascular precoz se examinó la fuga de albúmina. La extravasación elevada de albúmina se observó en ratones db/db tratados con un vehículo (D-Simulado) en comparación con los animales control (C db/+). El tratamiento con saxagliptina (D-SAXAGLIPTINA, colirio) evitó la fuga de albúmina en ratones db/db.
La Fig. 6 (A) muestra la fuga vascular de azul de Evans unido a albúmina visualizada con un microscopio confocal de escaneo láser. El número y la extensión de la fuga del complejo azul-albúmina de Evans (flechas) aumentaron claramente en D-Sham que en los otros grupos. En el panel inferior FIG. 6 (B) se muestra la cuantificación de inmunofluorescencia de albúmina de imágenes digitales con Fluoview FV 1000 Laser Scanning Microscope. Las imágenes inmunohistoquímicas del microscopio de exploración láser Fluoview FV 1000 a partir de las cuales se realizó la cuantificación de la albúmina (en rojo) no se muestran. Los tres tipos de muestras analizadas fueron: D-Sham, D-SAXAGLIPTIN y C (db / ). Los resultados son la media ± DE. * p <0.05 entre db / db tratado con vehículo (D-Sham) y los otros grupos.
(D) El tratamiento de saxagliptina evita anomalías de ERG inducidas por diabetes
El tratamiento con saxagliptina administrado por vía tópica en el ojo evitó la reducción de la amplitud de la onda a y de la onda b inducidas por diabetes, así como el aumento del tiempo implícito de la onda a y la onda b. Los datos se representan en la FIG. 5, en donde se representan los electrorretinogramas (ERG) a 3.200 cd*s/m2 (panel A) y a 12.800 cd*s/m2 (panel B) para ratones D-simulados (diabéticos tratados con un vehículo en colirio), Controles (C; d/+) y ratones D-saxagliptina (diabéticos tratados con colirio de saxagliptina). A significa amplitud y se mide en microvoltios (pV); T significa tiempo en milisegundos (ms).
EJEMPLO 3. La sitagliptina administrada por vía tópica (colirio) previene la neurodegeneración de la retina inducida por diabetes.
El diseño y la metodología fueron los mismos que los empleados en el Ejemplo 2. Los resultados obtenidos empleando colirio de sitagliptina fueron muy similares a los obtenidos con el tratamiento de colirio de saxagliptina.
La concentración de glucosa en sangre y el peso corporal al final del tratamiento fueron similares en ratones db/db tratados con colirio de sitagliptina (S-sitagliptina) y en ratones db/db tratados con vehículo (D-Simulado).
Activación glial
La administración de sitagliptina (colirio) durante dos semanas provocó disminución significativa de gliosis reactiva y la puntuación de GFAP de los ratones tratados con sitagliptina fue < 3 en todos los casos, como se deriva de la Tabla 2.
Tabla 2.
Figure imgf000017_0001
Apoptosis retiniana
La tasa de apoptosis fue significativamente mayor en ratones diabéticos tratados con un vehículo que en ratones no diabéticos en todas las capas de la retina. La administración de sitagliptina (colirio) durante dos semanas dio como resultado una prevención significativa de la apoptosis en todas las capas de la retina, como se deriva de la FIG. 7 en un gráfico de barras con el porcentaje (%) de células positivas para TUNEL para ratones D-Simulado (diabéticos y que reciben el vehículo en colirio; barras negras a la izquierda de cada grupo), D-sitagliptina (reciben el colirio de sitagliptina; barras grises en el centro de cada grupo) y Control (db/+). Se representan los datos para las diferentes capas retinianas (capa de células ganglionares; GCL, capa nuclear interna; INL, y capa nuclear externa; ONL). El porcentaje de células positivas para TUNEL fue significativamente mayor en ratones db/db tratados con vehículo que en los otros grupos en todas las capas de la retina (*p <0,01). ONL: capa nuclear externa; INL: capa nuclear interna; GCL: capa de células ganglionares. N = 10 ratones por grupo (mínimo 10 secciones por retina).
El tratamiento con sitagliptina (colirio) también evitó la acumulación de glutamato mediante la anulación de la infrarregulación de GLAST inducida por diabetes de la misma forma que la saxagliptina (FIG. 8). Además, la sitagliptina también impidió que las anomalías funcionales se midieran por ERG.
Por último, la sitagliptina también preservó la función de sellado de la BRB. La FIG. 9 (A) muestra la fuga vascular de azul de Evans unido a albúmina visualizada con un microscopio confocal de barrido láser. El número y la extensión de la fuga del complejo azul-albúmina de Evans (flechas) aumentaron claramente en D-Sham que en los otros grupos. En el panel inferior FIG. 9 (B) se muestra la cuantificación de inmunofluorescencia de albúmina de imágenes digitales con Fluoview FV 1000 Laser Scanning Microscope. Las imágenes inmunohistoquímicas del microscopio de exploración láser Fluoview FV 1000 a partir de las cuales se realizó la cuantificación de la albúmina (en rojo) no se muestran. Los tres tipos de muestras probadas fueron: D-Sham, D-Sitagliptina y C (db / ). Los resultados son la media ± DE. * p <0.05 entre db / db tratado con vehículo (D-Sham) y los otros grupos.
Se observó extravasación de albúmina en ratones db/db tratados con vehículo (D-Sham) en comparación con animales control (C db/+). El tratamiento con saxagliptina (D-Sitagliptina, gotas para los ojos) previno la filtración de albúmina en ratones db/db.
Cabe señalar que todos estos efectos de las gotas oftálmicas de saxagliptina y sitagliptina se observaron sin ningún cambio en los niveles de glucosa en sangre y, por lo tanto, no se pueden atribuir a los cambios en el medio diabético. Sin embargo, la activación de otras vías no relacionadas con el receptor GLP-1 no puede descartarse.
Aunque no se muestran datos, los inhibidores de DPP-4 (saxagliptina y sitagliptina) administrados por gotas oculares condujeron a un aumento significativo en el contenido intrarretiniano de GLP-1 y su principal mensajero aguas abajo, cAMP, evitando así la neurodegeneración y la fuga vascular en ratones db/db. Esto no significa que los efectos beneficiosos de los inhibidores de DPP-4 se deben atribuir exclusivamente a la potenciación de g LP- 1. Sin estar ligados a ninguna teoría, los inventores consideran que, de hecho, los inhibidores DPP-4 mismos activan vías GLP-1R posteriores no relacionadas que podrían estar involucradas en la neuroprotección.
En este sentido, Dietrich et al. [Dietrich N, Kolibabka M, Busch S, et al (2016) The DPP4 Inhibitor Linagliptin Protects from Experimental Diabetic Retinopathy. PLoS One 11:e0167853] informó recientemente que la linagliptina (un inhibidor DPP-4) tiene un efecto neuroprotector en C.Elegans, un modelo de neurodegeneración inducida por altos niveles de glucosa que no expresan GLP-1 R. Además, debe tenerse en cuenta que el receptor 1 acoplado a proteína G (GPcR) del receptor del factor II de coagulación II (F2rl 1, anteriormente conocido como Par2), que es abundante en células ganglionares de la retina, puede activarse mediante DPP-IV [Wronkowitz N, Gorgens SW, Romacho T y col. (2014) Soluble DPP4 induces inflammation and proliferation of human smooth muscle cells via protease-activated receptor 2. Biochim Biophys Acta 1842(9):1613-21], Después de la estimulación, F2rl1 promueve la angiogénesis y la inflamación y, por lo tanto, podría ser un objetivo importante en el tratamiento de la RD. Además, se ha informado que IL-1RA, un antagonista competitivo de los receptores de IL-1p, es un sustrato de DPP-4 [Zhang H, Maqsudi S, Rainczuk A y otros (2015) Identification of novel dipeptidyl peptidase 9 substrates by two-dimensional differential ingel electrophoresis. FEBS J 282(19):3737-57]. Por lo tanto, la inhibición de DPP-4 podría mitigar el papel delecionado de IL-1 p en la patogénesis de RD al evitar la escisión de IL-1RA.
Teniendo en cuenta que sorprendentemente los inhibidores de DPP-4 pueden alcanzar eficazmente la retina cuando se administra tópicamente a la superficie del ojo (a través de la córnea, esclerótica o conjuntiva), suponen una alternativa real también al uso de g LP- 1 o de cualquier agonista de GLP-1 aplicado tópicamente a la superficie del ojo para alcanzar la retina, ya que debido a su naturaleza no peptídica, son más estables y fáciles de manipular cuando se preparan las composiciones que los comprenden.
Se realizó el análisis estadístico de los datos recuperados. La distribución normal de las variables se evaluó mediante el ensayo de Kolmogorov-Smirnov. Los datos se presentaron como la media ± D.E. Las comparaciones de variables

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento y/o prevención tópico ocular de una enfermedad neurodegenerativa de la retina, donde el inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 se selecciona del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
2. El inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 para su uso según la reivindicación 1, mediante la inhibición de la dipeptidil peptidasa-4 en la retina.
3. El inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la enfermedad neurodegenerativa de la retina se selecciona entre el grupo que consiste en retinopatía diabética (DR), degeneración macular asociada a la edad, glaucoma y retinitis pigmentosa.
4. El inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la enfermedad neurodegenerativa de la retina es una retinopatía diabética y su deterioro microvascular asociado.
5. El inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 para su uso según la reivindicación 4, que se utiliza en el tratamiento tópico del ojo en los estadios tempranos de la retinopatía diabética.
6. Una composición tópica ocular farmacéutica o veterinaria para su uso en el tratamiento y/o prevención tópico ocular de una enfermedad neurodegenerativa de la retina, que comprende una cantidad efectiva de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 seleccionado del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina, o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario, y mezclas de los mismos, junto con excipientes y/o portadores tópicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.
7. La composición tópica ocular farmacéutica o veterinaria para su uso según la reivindicación 6, que comprende además una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en péptido similar al glucagón tipo 1 de mamífero, liraglutida, exenatida, lixisenatida, o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario, y mezclas de los mismos.
8. La composición tópica ocular farmacéutica o veterinaria para su uso según la reivindicación 7, en el que el péptido similar al glucagón tipo 1 de mamífero es el péptido similar al glucagón tipo 1 humano (7-37) (UniProt: P01275), o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.
9. La composición tópica farmacéutica o veterinaria para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 6-8, que se selecciona del grupo que consiste en soluciones, cremas, lociones, ungüentos, emulsiones, y suspensiones.
10. La composición tópica farmacéutica o veterinaria para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 6-9, que es un colirio en solución.
11. La composición tópica farmacéutica o veterinaria para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en donde la enfermedad neurodegenerativa de la retina se selecciona del grupo que consiste en retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad, glaucoma y retinitis pigmentosa.
12. La composición tópica ocular farmacéutica o veterinaria para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 6­ 11, que es una composición de liberación prolongada.
13. La composición tópica ocular farmacéutica o veterinaria para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 6­ 12, que se usa en el tratamiento y/o prevención tópico ocular de los estadios tempranos de la retinopatía diabética.
14. Una composición tópica ocular farmacéutica o veterinaria que comprende un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 seleccionado del grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, anagliptina, teneligliptina, gemigliptina y mezclas de los mismos, o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario, junto con excipientes y/o portadores tópicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico o veterinario, en donde la composición tiene una viscosidad dinámica de 5,0 x 10'4 Pa.s a 300 Pa.s a 20 °C, un pH de 4,5 a 9,0 y en donde el inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 está a una concentración de 5 mg/ml a 200 mg/ml en relación con el volumen final de la composición.
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