ES2864681T3 - Tratamiento del cáncer hematológico refractario a un agente contra el cáncer - Google Patents

Abstract

Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de un cáncer hematológico refractario al agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) en el que el compuesto es de fórmula 1 **(Ver fórmula)** donde R1 se selecciona del grupo que consiste en -NH2, -NH-CH2-COOH, -NH-CH (CH3)-COOH, -NH-C(CH3)2-COOH, -NH-CH2-CH2-OH y -N-(CH2CH2OH)2 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y en el que la administración del compuesto de fórmula 1 es antes de, concomitante con y/o posterior a la administración de un ESA.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento del cáncer hematológico refractario a un agente contra el cáncer

Campo de la invención

La invención se refiere al tratamiento de enfermedades relacionadas con neoplasias de médula ósea, en particular cánceres hematológicos refractarios.

I. Antecedentes de la invención

Un número significativo de tumores se clasifica como deficiente o sin respuesta a fármacos terapéuticos o radioterapia. El aumento de la dosis de quimioterapia o de radiación no solo no mejora la respuesta terapéutica, sino que también contribuye al desarrollo de efectos secundarios y resistencia a la terapia. Ahora se sabe mucho sobre los mecanismos de resistencia a los fármacos en las células cancerosas. A pesar del desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer dirigidas, los mecanismos que protegen a las células contra los compuestos citotóxicos en los mamíferos seguirán actuando como obstáculos para el tratamiento exitoso del cáncer.

El diseño de la quimioterapia contra el cáncer se ha vuelto cada vez más avanzado en los últimos años, sin embargo, no existe un tratamiento contra el cáncer que sea 100% eficaz, principalmente debido al desarrollo de resistencia al fármaco contra el cáncer. La resistencia al tratamiento con fármacos contra el cáncer es el resultado de una variedad de factores que incluyen variaciones individuales en los pacientes y diferencias genéticas de células somáticas en los tumores. Con frecuencia, la resistencia es intrínseca al cáncer, pero a medida que la terapia se vuelve cada vez más eficaz, la resistencia adquirida también se ha vuelto común. La razón más común para la adquisición de resistencia a una amplia gama de fármacos contra el cáncer incluye la expresión de uno o más transportadores dependientes de energía que detectan y eliminan los fármacos contra el cáncer de las células. La insensibilidad a la apoptosis inducida por fármacos y la inducción de mecanismos de desintoxicación de fármacos son, entre otras razones, las que subyacen a la resistencia adquirida a fármacos contra el cáncer.

Los estudios sobre los mecanismos de la resistencia a los fármacos contra el cáncer han proporcionado información importante sobre cómo sortear la resistencia y mejorar la quimioterapia contra el cáncer y han proporcionado conocimientos adicionales sobre la farmacocinética de muchos fármacos de uso común. Una estrategia ideal consistiría en la identificación de agentes contra el cáncer capaces de actuar de forma sinérgica con tratamientos estándar como la radioterapia y la quimioterapia y desencadenar la muerte celular preferentemente en las células tumorales.

Las neoplasias malignas de la médula ósea son trastornos clonales que resultan de la transformación neoplásica de células madre o progenitoras hematopoyéticas. Al igual que sus homólogos normales, las células formadoras de sangre transformadas siguen dependiendo de las señales del entorno estromal regulador de la hematopoyesis para la supervivencia y la proliferación. Una revisión de la literatura sobre anomalías del estroma en las leucemias, los síndromes mielodisplásicos y el mieloma múltiple revela tres mecanismos principales por los cuales los trastornos del estroma pueden contribuir a la evolución de una enfermedad neoplásica. En el caso más simple, las células neoplásicas formadoras de sangre inducen cambios reversibles en la función o composición del estroma que dan como resultado mejores condiciones de crecimiento para las células malignas. En el segundo escenario, las células terminales funcionalmente anormales derivadas del clon maligno se convierten en una parte integral del sistema del estroma, estimulando selectivamente las células neoplásicas e inhibiendo la formación normal de células sanguíneas. En la tercera condición, la aparición de una población de células neoplásicas es la consecuencia de una lesión de estroma primaria caracterizada por la incapacidad para controlar la formación regular de células sanguíneas (microambiente inductor de malignidad).

El sistema de clasificación de la OMS para tumores hematopoyéticos reconoce cinco categorías de neoplasias mieloides, que incluyen leucemia mieloide aguda (AML), Síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN), superposición de MDS/MPN y neoplasias mieloides/linfoides con reordenamiento de PDGFR/FGFR1 con eosinofilia. m Ds y MPN son dos grupos de enfermedades en la familia de las neoplasias malignas de la médula ósea. MDS y MPN no son enfermedades individuales, pero cada una abarca una colección de trastornos hematopoyéticos y de células madre.

Los síndromes mielodisplásicos, antes conocidos como preleucemia, son una colección diversa de afecciones médicas hematológicas que involucran la producción ineficaz (o displasia) de la clase mieloide de células sanguíneas. La categoría de enfermedades MDS de la OMS incluye anemia refractaria (RA), anemia refractaria con sideroblastos anillados (RARS), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (RAEB-T) y leucemia mielomonocítica crónica (CMML). Los pacientes con MDS a menudo desarrollan anemia grave y requieren transfusiones de sangre frecuentes. En la mayoría de los casos, la enfermedad empeora y el paciente desarrolla citopenias (recuentos sanguíneos bajos) causados por insuficiencia progresiva de la médula ósea. En aproximadamente un tercio de los pacientes con MDS, la enfermedad se transforma en leucemia mielógena aguda (AML), por lo general en unos meses o algunos años.

Se cree que las enfermedades de las células hematopoyéticas surgen de mutaciones en las células madre de la médula ósea multipotentes, pero los defectos específicos responsables de estas enfermedades siguen siendo poco conocidos. La diferenciación de las células precursoras de la sangre se ve afectada y hay un aumento significativo en los niveles de muerte celular apoptótica en las células de la médula ósea. La expansión clonal de las células anormales da como resultado la producción de células que han perdido la capacidad de diferenciarse. En los MDS, si el porcentaje general de mieloblastos de la médula ósea se eleva por encima de un límite particular (20% para la clasificación de la OMS, 30% para la clasificación FAB), se dice que se ha producido la transformación a leucemia mielógena aguda (AML). La progresión de MDS a AML es un buen ejemplo de la teoría de múltiples pasos de la carcinogénesis en la que una serie de mutaciones ocurren en una célula inicialmente normal y la transforman en una célula cancerosa.

Si bien el reconocimiento de la transformación leucémica fue históricamente importante, una proporción significativa de la morbilidad y la mortalidad atribuibles a MDS no se debe a la transformación a AML sino a las citopenias observadas en todos los pacientes con MDS. Los síndromes mielodisplásicos son todos trastornos de las células madre de la médula ósea. En MDS, la hematopoyesis es desordenada e ineficaz. El número y la calidad de las células productoras de sangre disminuyen de forma irreversible, lo que perjudica aún más la producción de sangre. La anemia es la citopenia más común en pacientes con MDS. Las dos complicaciones más graves en los pacientes con MDS resultantes de sus citopenias son sangrado (debido a la falta de plaquetas) o infección (debido a la falta de glóbulos blancos). Las transfusiones a largo plazo de concentrados de glóbulos rojos provocan una sobrecarga de hierro, entre otros riesgos clínicos.

El reconocimiento de los cambios epigenéticos en la estructura del ADN en los MDS ha demostrado que la metilación adecuada del ADN es fundamental en la regulación de los genes de proliferación, y la pérdida del control de la metilación del ADN puede provocar un crecimiento celular descontrolado y citopenias. Los inhibidores de la metiltransferasa de ADN recientemente aprobados aprovechan este mecanismo al crear un perfil de metilación del ADN más ordenado en el núcleo de las células madre hematopoyéticas y, por lo tanto, restablecen los recuentos sanguíneos normales y retardan la progresión de MDS a leucemia aguda.

Cada año, entre 15,000 y 45,000 pacientes en los Estados Unidos. Son diagnosticados con MDS (Goldberg et al., 2010; Rollison et al., 2006). La edad a la que se diagnostica a la mayoría de los pacientes es entre los 60 y los 75 años. La supervivencia de los pacientes con MDS depende de la gravedad de su enfermedad; en promedio, es de 3 a 5 años después del diagnóstico inicial (Ma et al., 2007). La mayoría de los pacientes sucumben a complicaciones de citopenias (hemorragias o infecciones incontrolables) o porque la enfermedad progresa a AML. Los casos de AML que surgen de MDS anteriores no responden bien a la quimioterapia y tienen un pronóstico precario.

También ha habido muchos casos de superposición de MDS/MPN. Los trastornos de superposición de MDS/MPN tienen muchas variaciones: como una verdadera afección de superposición en la presentación inicial, con evidencia de displasia de elementos celulares y componentes mieloproliferativos (como fibrosis, hipercelularidad u organomegalia); como MDS que asume funciones MPN a lo largo del tiempo; o, por el contrario, como una MPN en la que se desarrolla la displasia progresiva de la médula. Estos trastornos incluyen leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mieloide crónica atípica (BCR-ABL1 negativo), leucemia mielomonocítica juvenil y MDS/MPNu1 como se observó en este paciente. Algunos casos de MDS/MPN tienen mutaciones JAK2 (como la entidad provisional, anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis). Los componentes proliferativos de estos trastornos están relacionados con anomalías en las vías de señalización de RAS/MAPK, y aproximadamente el 50 por ciento están asociados con mutaciones de TET2.

Si bien existen terapias con fármacos en investigación, actualmente no existe un tratamiento con fármacos curativos para la mayoría de los cánceres hematológicos. Las estrategias de tratamiento actuales para los cánceres hematopoyéticos incluyen:

1) Trasplante alogénico de células madre. Sin embargo, esta no es una buena opción de tratamiento para los pacientes con MDS de menor riesgo porque generalmente acorta su supervivencia. Este tratamiento generalmente se reserva para pacientes de 55 años o menos con una enfermedad más grave y que pueden soportar los rigores del procedimiento. Aunque el trasplante de médula ósea ha dado como resultado una supervivencia sin enfermedad a largo plazo en algunos pacientes con MDS, la morbilidad y la mortalidad de este enfoque sigue siendo alta. Muchos pacientes no son candidatos para este enfoque debido a su edad u otros problemas de salud. Si bien el trasplante de médula ósea claramente tiene un papel en el tratamiento de los MDS, la decisión de proceder al trasplante no siempre es fácil y no se ha definido claramente el enfoque óptimo (Luger and Sacks, 2002).

2) Quimioterapia. Estas terapias dan lugar a reacciones graves en los pacientes que conducen a la resistencia a la terapia.

3) Agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA): los ESA estimulan al cuerpo a producir más glóbulos rojos. Los ESA se han utilizado para controlar la anemia en pacientes con MDS. Sin embargo, datos recientes han planteado problemas de seguridad con el uso de ESA en oncología (Bennett et al, JAMA, 2008, 299, 914). La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. No ha aprobado los ESA para los MDS debido a la falta de estudios clínicos aleatorizados y a las preocupaciones sobre la seguridad de los ESA en pacientes con tumores sólidos, como cáncer de mama o cáncer de pulmón. Pero la investigación no ha demostrado que estos fármacos aumenten el riesgo de AML en los MDS y pueden mejorar la supervivencia. Actualmente se está trabajando para investigar las razones clínicas de por qué algunos pacientes responden a los ESA durante un tiempo, pero luego tienen una recaída.

4) Transfusión de sangre. La anemia es una ocurrencia común en pacientes con MDS, con más del 50% de los pacientes que presentan anemia cuando se les diagnostica por primera vez con MDS. Hasta el 90% desarrollará anemia durante la progresión de la enfermedad y el 80% requerirá transfusiones para controlar el procedimiento de la enfermedad. Las transfusiones crónicas de sangre roja para tratar la anemia generalmente dan como resultado una sobrecarga de hierro, que daña el corazón, el hígado y otros tejidos. Los síntomas pasan desapercibidos hasta que se produce un daño orgánico grave que provoca insuficiencia hepática, enfermedad cardíaca y supresión de la médula ósea. La dependencia crónica de transfusiones y la sobrecarga de hierro son predictores independientes de disminución de la supervivencia y aumento de la transformación a leucemia mieloide aguda (AML).

5) Inhibidores de la ADN metiltransferasa. Los agentes hipometilantes o desmetilantes, como la azacitidina (Vidaza®), la decitabina (Dacogen®) y la lenalidomida supresora de clones 5q31 (Revlimid®), ayudan a la médula ósea de los pacientes con cánceres hematopoyéticos a funcionar normalmente y a matar las células enfermas. Los eventos adversos más comunes asociados con los inhibidores de la ADN metiltransferasa son reacciones en el lugar de la inyección, eventos gastrointestinales y eventos hematológicos. Otras reacciones adversas incluyeron diarrea, náuseas y vómitos. Actualmente, se están investigando varios otros agentes nuevos para el tratamiento de cánceres hematológicos. Estos incluyen inhibidores de HDAC (butirato de fenilo, ácido valproico, MS-275, MGCD0103, vorinostat); Inhibidores de la farnesiltransferasa (topifarnib, lonifarnib); Inhibidor de TNF Embrel®, análogos de nucleósidos, retinoides y derivados de glutatión.

Los objetivos más importantes en los cánceres hematopoyéticos, además de prolongar la supervivencia, son el desarrollo de respuestas hematológicas más altas y la mejora de la calidad de vida. Dado que los cánceres hematopoyéticos son enfermedades heterogéneas biológicamente complejas, es posible que una única estrategia de tratamiento no funcione para todos los pacientes. De acuerdo con lo anterior, ninguna de las terapias mencionadas es curativa y, en última instancia, los pacientes no responden con el tiempo. Esta falta de respuesta conduce a un mal pronóstico donde la esperanza de vida promedio es de unos pocos meses. Por tanto, existe una necesidad urgente de nuevos tratamientos para pacientes con cáncer hematopoyético y/o hematológico, cuya enfermedad ya no responde a los fármacos existentes. El desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento, incluidas las terapias combinadas eficaces, se ha vuelto fundamental en el tratamiento del cáncer.

De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad desde hace mucho tiempo de descubrir nuevas estrategias de tratamiento que puedan ser efectivas en personas con cáncer hematológico. Debido a la falta de tratamientos disponibles para el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda, y la toxicidad y los efectos secundarios asociados con los agentes existentes, Existe la necesidad de nuevas terapias en el tratamiento de estas enfermedades, particularmente terapias que tengan mayor potencia y menor toxicidad y/o actividad en un espectro más amplio de tipos de células.

La presente invención se refiere al uso novedoso de Rigosertib en el tratamiento de cánceres hematológicos tales como MDS refractarios a al menos ESA entre los agentes contra el cáncer, en el que la administración de Rigosertib es antes, concomitante y/o posterior a la administración de un ESA.

Rigosertib (ON 01910) representado en este documento por la fórmula 1A

se ha administrado previamente como agente para el tratamiento de varios cánceres, incluido el tratamiento de MDS en pacientes con enfermedad recidivante después del tratamiento con azacitidina y decitabina (Raza et al. Resumen de la 53a Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología, San Diego, Estados Unidos., diciembre de 2011, según publica Blood, 118 (21) de noviembre de 2011, página 1633). Gumireddy et al. in Cancer Cell (2005) 7, 275-286 describe la eficacia de rigosertib contra diversas células cancerosas resistentes a la quimioterapia, incluidas células representativas de cánceres hematológicos y sólidos. List, A.F., Leukemia Research (diciembre de 2012; disponible en línea en septiembre de 2012) 36, 1470-1474 reveló que el rigosertib es eficaz en pacientes con MDS que habían fracasado previamente el tratamiento con azanucleótidos. Además, se ha descrito que los tumores resistentes a gemcitabina, un agente quimioterapéutico análogo de nucleótidos, son susceptibles de tratamiento con rigosertib. Se ha demostrado que la coadministración de rigosertib con un agente quimioterapéutico análogo de nucleótidos es ventajosa (véase US 2011/201675 (Jimeno et al) y Kadia et al. Seminars in Oncology (2011) 38, 682­ 692). Se han descrito varias formulaciones de rigosertib que incluyen formulaciones de la sal sódica con PEG 400 (véanse, por ejemplo, los documentos WO2006/010152 y US2010/152096) e incluyen tales formulaciones para administración oral a pacientes con MDS, véase, por ejemplo, Raza et al. Resúmenes de la reunión anual de la ASCO, J. Clin. Oncology (2012) 30. Sin embargo, nada de esta técnica anterior se refiere a la provisión de Rigosertib y compuestos relacionados de Fórmula I como se establece a continuación para su uso en terapia combinada para tratar un cáncer hematológico como se enseña ahora.

II. Sumario de la invención

La invención según se reivindica en este documento proporciona el tratamiento de cánceres hematológicos que son refractarios a agentes contra el cáncer que incluyen al menos ESA. En su aspecto más amplio, la invención proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento de un cáncer hematológico refractario a ESA en el que el compuesto es de fórmula 1

donde R¹ se selecciona del grupo que consiste en -NH² , -NH-CH²-COOH, -NH-CH(CHa) -COOH, -NH-C(CH³)²-COOH, -NH-CH²-CH²-OH y -N-(CH²CH²OH)² o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y en el que la administración del compuesto de fórmula 1 es antes, concomitante y/o posterior a la administración de un ESA.

Según una realización, el grupo R¹ del compuesto de fórmula 1 es -NH-CH²-COOH.

En una realización preferida, el compuesto de fórmula 1 es Rigosertib representado en este documento por la fórmula 1 A

La administración de rigosertib a pacientes con cáncer elimina el efecto de la resistencia a fármacos antineoplásicos y se puede administrar a los pacientes después de que se haya completado la terapia original, en algunas ocasiones aproximadamente 1, 9 o 30 semanas después de completar la terapia con el agente contra el cáncer. El número de semanas enumeradas después de la finalización de la terapia también incluye cantidades enteras específicas entre los números enumerados. Por ejemplo, aproximadamente 1, 9 o 30 semanas después de la finalización de la terapia también incluye 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20 y 25 semanas y cualquier valor entero de las mismas.

El agente contra el cáncer incluye, a modo de ejemplo y no de limitación, agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos que comprenden agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides, inhibidores de topoisomerasa, anticuerpos monoclonales; agentes moduladores de la eritropoyesis que comprenden ESA que incluyen EPO (EPO endógena, recombinante y/o sintética), epoetina alfa, Procrit, Epogen, epoetina beta, darbepoetina alfa y/o metoxipolietilenglicol epoetina beta; Inhibidores de la ADN metiltransferasa que comprenden azacitidina, decitabina y/o inmunomoduladores que comprenden lenalidomida, entre otros.

Los compuestos para su uso de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral, intravenosa o ambos.

Según una realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula 1 es rigosertib y el agente contra el cáncer comprende ESA. La invención, como se describe y describe en este documento, proporciona datos que muestran sorprendentemente que los pacientes con MDS refractarios a ESA pueden tratarse con éxito con Rigosertib en combinación con ESA. En otra realización, se puede administrar e Sa antes o después de la administración de rigosertib.

El agente contra el cáncer puede comprender además uno o más inhibidores de la ADN metiltransferasa que también se pueden administrar antes, concomitantemente o después de la administración de rigosertib. En una realización, los inhibidores de la ADN metiltransferasa comprenden azacitidina, decitabina o ambas y el agente contra el cáncer comprende además linolidomida.

En una realización, el cáncer hematológico comprende MDS, MPN o ambos. Se ha administrado rigosertib a pacientes con MDS que no habían respondido previamente al tratamiento con azacitidina o decitabina, de acuerdo con los siguientes esquemas de tratamiento:

i) aproximadamente 800 mg de rigosertib durante tres a cinco días en semanas alternas;

ii) aproximadamente de 650 mg a 1700 mg de rigosertib durante tres a seis días cada dos semanas;

iii) aproximadamente 800 mg a 1,500 mg de rigosertib durante dos días a la semana durante tres semanas seguidas de una semana sin tratamiento; o

iv) aproximadamente 1,800 mg de rigosertib durante tres días en semanas alternas,

en el que los pacientes experimentaron una disminución de aproximadamente un 50% en las células de médula ósea inmaduras, y la supervivencia media con los pacientes con MDS de riesgo intermedio 1 fue de aproximadamente 77 semanas y para los pacientes con MDS de riesgo intermedio 2 de aproximadamente 37 semanas.

En una realización, el rigosertib se formula en una cápsula de dosis de 25 mg y su administración oral en pacientes con MDS muestra un nivel máximo en plasma de al menos 2-4 pM con una vida media en plasma de aproximadamente 10 ± 0.5 horas.

En otra realización, el rigosertib se administra mediante infusiones intravenosas continuas durante 24 horas a pacientes con AML en recaída o refractaria o MPN transformada con una dosis fija de 2400 mg/día durante 72 horas o 120 horas cada dos semanas usando un esquema de aumento de dosis estándar.

En otra realización más, el rigosertib se administra mediante una dosis única, tres tratamientos y en tres períodos de administración secuencial a pacientes con MDS en condiciones de ayuno en una dosis intravenosa de 800 mg durante 24 horas y una dosis oral de 560 mg en condiciones de ayuno.

Se describe un método para tratar o mejorar uno o más síntomas de un cáncer hematológico refractario a un agente contra el cáncer. El método comprende administrar Rigosertib a un paciente con cáncer que muestra síntomas que incluyen anemia refractaria y exceso de blastos (RAEB), citopenia, displasia de múltiples linajes, recuento reducido de eritrocitos y/o plaquetas, concentración reducida de hemoglobina o cualquier combinación de estos.

En otra realización, el agente contra el cáncer comprende ESA y uno o más agentes hipometilantes.

En otra realización más, el cáncer hematológico es MDS y los pacientes son pacientes dependientes de transfusiones de bajo riesgo Int-1, en el que el rigosertib se administra por vía oral de acuerdo con un programa de dosificación intermitente y la terapia logra la independencia de la transfusión en aproximadamente el 50% de los pacientes con MDS de menor riesgo que dependen de la transfusión.

También se describen en este documento formulaciones orales de rigosertib que comprenden:

(a) 280 mg ON 01910.Na disueltos en aproximadamente 62-72% de PEG 400, 0-5% de PEG 4000 y 0-5% de agua purificada y

(b) 70 mg ON 01910.Na disueltos en 930 mg de PEG 400.

Para su uso de acuerdo con la invención, el rigosertib se puede administrar por vía oral con un programa de dosificación intermitente de 560 mg/280 mg por la mañana y por la tarde, respectivamente, durante un período de 2-3 semanas.

Estos y otros aspectos, características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes después de una revisión de la siguiente descripción detallada de las realizaciones descritas y las reivindicaciones adjuntas.

III. Breve descripción de los dibujos

Figura 1: La seguridad y eficacia de rigosertib (ON 01910.Na) se determinó en un estudio de escalada de dosis en pacientes con MDS refractarios a inhibidores de ESA, lenalidomida y ADN metiltransferasa. Se permitió ESA como medicación concomitante. La dosis del fármaco se aumentó según un esquema de dosis de aumento definido (70 mg, 140 mg, 280 mg, 560 mg y 700 mg). Tres pacientes fueron tratados con dosis únicas semanales escalonadas de Rigosertib oral para determinar la absorción oral de Rigosertib. Las concentraciones en plasma en función del tiempo para los tres pacientes se muestran en las figuras 1A, 1B y 1C, respectivamente, lo que demuestra que se alcanzaron concentraciones farmacodinámicamente activas.

Figura 2: Se evaluó el efecto in vitro de ON 01910.Na a concentraciones clínicamente relevantes sobre las vías intracelulares en la línea celular TF-1 eritroblástica dependiente de GMCSF humano usando SCNP para monitorear los cambios de transición en el ciclo celular, con un enfoque en el G2-M y para realizar titulaciones de fármaco dependientes de la dosis usando estas lecturas del ciclo celular. Los reactivos elegidos para medir las lecturas del ciclo celular fueron anticuerpos conjugados con fluorocromo que reconocen ciclina B1, p-histona H3 (S28) y p-Cdk1 (Y15) y 4'6'-diamino-2-fenilindol (DAPI). Los datos muestran que 24 horas después de la exposición ON 01910.Na hubo un aumento simultáneo de la fosforilación de la histona H3 (S28), una disminución de la fosforilación de Cdk-1 (Y15) y la acumulación de ciclina B1. ON 01910. La exposición a Na interrumpió la transición del ciclo celular G2/M que condujo a la detención mitótica con apoptosis posterior. El contenido de ADN de la célula TF-1 medido por DAPI verificó que este fuera el caso ya que se observaron simultáneamente aumentos en G2/M y sub-G1 (una medida de muerte celular apoptótica). Los efectos máximos de ON 01910.Na sobre las moléculas de señalización del ciclo celular se observaron a una concentración de fármaco de 0.37 pM y no se observaron más cambios a concentraciones más altas. Estos efectos también se observaron a las 48 horas, aunque con más muerte celular. Este ensayo se usó para medir la actividad farmacodinámica del fármaco en muestras de pacientes con MDS antes y después del tratamiento con ON 01910.Na.

Figura 3: Se determinó la absorción oral y la tolerabilidad de rigosertib administrado como dosis individuales escalonadas semanales en condiciones de ayuno en 3 pacientes. Los 3 pacientes recibieron una dosis oral única de 70 mg y se obtuvieron muestras de sangre para análisis farmacocinéticos. En ausencia de toxicidad de grado >2 relacionada con el fármaco, la dosis única se aumentó semanalmente en cada paciente a 140 mg (semana 2), 280 mg (semana 3), 560 mg (semana 4) y 700 mg (semana 5). Los datos muestran que la concentración de fármaco (Cmáx) dependía de la dosis y aumentaba linealmente con cada dosis creciente de ON 01910.Na.

Figura 4: Esta es una gráfica en cascada de 8 pacientes desglosados por la clasificación French American British (FAB) como anemia refractaria con exceso de blastos-1 (RAEB-1) o RAEB-2. Los pacientes de la clase RAEB-2 tenían un mayor porcentaje de células blásticas de médula ósea y/o sangre periférica que los pacientes de RAEB-1. También se proporciona el nivel de dosis de cada paciente, así como el historial del paciente de tratamiento con azacitidina. La reducción de blastos de médula ósea se mide en función de la clasificación FAB, la dosis y el tratamiento previo con agentes hipometilantes. 2 pacientes con RAEB-2, #20 y #05 no parecen haber respondido al tratamiento independientemente del tratamiento previo con azacitidina. 6 de 8 pacientes respondieron a rigosertib, y 4 de los 6 demostraron enfermedad estable (SD) durante períodos que variaron desde 8 a 24 semanas. 2 pacientes, #3 y #23 mostraron respuestas completas de médula ósea (BM CR) después del tratamiento.

Figura 5: Duración del tratamiento. Se ha medido la duración del tratamiento frente al % de probabilidad de continuación del tratamiento en los pacientes. Los resultados muestran menos interrupciones del tratamiento con la dosificación intermitente frente a la continua. El tratamiento continuo empleó a 9 pacientes y la mediana fue de 24 semanas. El tratamiento intermitente empleó a 34 pacientes y no se alcanzó la mediana. El estudio que mide la probabilidad de que un paciente continúe el tratamiento frente a la duración en semanas del estudio. Se estudiaron dos grupos de pacientes. Un grupo [línea roja (34 pacientes)] recibió una dosis intermitente del fármaco. El otro grupo [línea azul (9 pacientes)] recibió una dosis continua del fármaco. Los resultados muestran que se alcanza una mediana de duración del tratamiento a las 24 semanas para el tratamiento continuo, mientras que, hasta la marca de las 50 semanas, el porcentaje general de pacientes se mantuvo muy alto para los pacientes que recibieron dosis intermitentes, por lo que fue posible una duración más prolongada del tratamiento con dosis intermitentes.

Figura 6: Inicio de los efectos secundarios urinarios de grado 2+. Se demuestra la probabilidad (%) de que no se produzcan efectos secundarios urinarios de grado 2+ para la administración intermitente versus continua de rigosertib. El estudio que mide la probabilidad de no observar síntomas urinarios de grado 2+ (un evento adverso) en función del tiempo de exposición al fármaco. Se estudiaron dos grupos de pacientes; un grupo [línea roja (34 pacientes)] recibió una dosis intermitente del fármaco. El otro grupo [línea azul (9 pacientes)] recibió una dosis continua del fármaco. Los resultados mostraron que los pacientes del grupo de dosificación continua experimentaron síntomas urinarios en un momento anterior, mientras que, en el grupo de dosificación intermitente, algunos pacientes no experimentaron síntomas hasta un tiempo considerablemente posterior durante el tratamiento.

Figura 7: Independencia de transfusión durante más de 48+ semanas. Se administró rigosertib (560 dos veces por vía oral) a los pacientes en 2 o 3 semanas. Al paciente se le administró lenalinomida y ESA como tratamiento previo. Este gráfico muestra los niveles de hemoglobina en un solo paciente, 01-01, en función del tiempo. El paciente había recibido tratamiento previo con lenalidomida y transfusiones previas de glóbulos rojos (RBC). El día 0, el paciente recibió el agente estimulante de eritroides (ESA) eritropoyetina (EPO) para estimular la producción de glóbulos rojos. Luego, el paciente recibió rigosertib oral dos veces al día (BID) a una dosis de 560 mg durante dos o tres semanas. El pico inicial en la hemoglobina presente en los días uno a cuatro puede ser un reflejo de la presencia de ESA, después de ese período, el aumento constante del nivel de hemoglobina medido durante el período de prueba de 27 semanas está directamente relacionado con la administración de Rigosertib que ayudó a mantener viable el componente eritroide y, de este modo, la hemoglobina se mantuvo alta durante el período de tratamiento.

Figura 8: Independencia de transfusión durante más de 37+ semanas. Se administró rigosertib (560 dos veces al día por vía oral) a los pacientes en 2/3 semanas. Al paciente se le administró lenalinomida y ESA como tratamiento previo. El rigosertib provocó el aumento de la hemoglobina (Hb) y duplicó los valores de plaquetas de 155 plaquetas por |il antes del tratamiento a 365 plaquetas por ml en la semana 1-2. Este gráfico muestra los niveles de hemoglobina en un solo paciente, 01-20, en función del tiempo. El paciente había recibido tratamiento previo con lenalidomida y 3 transfusiones previas de glóbulos rojos (RBC). El paciente recibió el agente estimulante de eritroides (ESA) eritropoyetina (EPO), para estimular la producción de glóbulos rojos. Luego, el paciente recibió rigosertib oral dos veces al día (BID) a una dosis de 560 mg durante dos o tres semanas. El pico inicial de hemoglobina presente en los días uno a tres puede ser un reflejo de la presencia de ESA, Después de ese período, el aumento constante en el nivel de hemoglobina medido durante el período de prueba de 27 semanas está directamente relacionado con la administración de Rigosertib, que ayudó a mantener viable el componente eritroide y, de este modo, la hemoglobina se mantuvo alta, lo que se ve reforzado por la observación de un aumento similar en los niveles de plaquetas, como se demuestra en la figura.

Figura 9: Independencia de transfusión en el 50% de 26 pacientes evaluables. Independencia de transfusión en 13 pacientes de 26 (50%) evaluables, (8 sem+ tratamiento) tratados con Rigosertib 560 mg dos veces al día intermitente. La figura muestra el número de semanas de independencia de la transfusión; las flechas indican que el beneficio de la transfusión aún continúa. El eje x representa semanas y el eje y representa los números de identificación del paciente. 9 de 11 pacientes refractarios a ESA, niveles de EPO previos al tratamiento (mU/ml) = 14-361, 10 de 11 pacientes recibieron ESA concomitante y 11 de los 26 pacientes evaluables (46%) se caracterizaron como independientes de la transfusión en base a la no necesidad de transfusión durante 8 semanas consecutivas. El gráfico representa a cada paciente y la duración de la independencia de la transfusión, con un mínimo de 8 semanas y un máximo de casi 45 semanas.

Figura 10: Independencia de transfusión. Dieciséis pacientes dependientes de transfusión de riesgo bajo Int-1 de MDS tratados con 560 (N = 12) o 700 mg dos veces al día (N = 4), 11 hombres/5 mujeres, 54-85 años (mediana = 72 años), 12 pacientes evaluables tratados durante al menos 8 semanas, dependencia de transfusión definida por al menos 2 URBC en las 8 semanas anteriores. Independencia de transfusión (TI) definida por la ausencia de transfusión de RBC durante al menos 8 semanas consecutivas. Respuesta eritroide (ER) definida por la reducción de al menos 4 transfusiones de RBC/8 semanas en comparación con el número de transfusiones previas al tratamiento en las 8 semanas anteriores (Tx de RBC para Hb <9.0 g/dl). La figura 10 A muestra la independencia de la transfusión como lo muestra el nivel de hemoglobina (HB). La figura 10 B muestra la independencia de la transfusión como lo muestra el nivel de plaquetas (PLT).

Figura 11: Independencia de transfusión. La figura 11 A muestra la independencia de la transfusión como lo muestra el nivel de hemoglobina (HB). La figura 11 B muestra la independencia de la transfusión como lo muestra el nivel de plaquetas (PLT).

Figura 12: Independencia de transfusión. La figura 12 A muestra la independencia de la transfusión con un aumento parcial del ER. La figura 12 B muestra la independencia de la transfusión con aumento de plaquetas.

Figura 13: Gráfico de caída de agua que demuestra los porcentajes de reducción de unidades de RBC (diferencias absolutas) después de la administración de Rigosertib frente a las necesidades previas al tratamiento. Cada barra representa un paciente. Se muestran 12 pacientes individuales con MDS, todos clasificados como de riesgo bajo a intermedio-1 (International Prognostic Scoring System - IPSS) y dependientes de transfusiones. Han sido tratados con rigosertib oral durante 8 semanas. La disminución de la necesidad de transfusión se representa para cada paciente. Se proporcionan las diferencias absolutas en las unidades de glóbulos rojos (RBC) frente a las necesidades previas al tratamiento. Los resultados demuestran que 3 de 12 pacientes en el panel superior muestran una disminución en la dependencia de transfusiones según los requisitos de RBC. La administración de Rigosertib oral en pacientes con MDS dependientes de transfusión de menor riesgo dio como resultado una disminución de las necesidades de transfusión, expresada como una variación promedio de 8 semanas con respecto a las necesidades de transfusión iniciales.

Figura 14: Gráfico de caída de agua que demuestra los porcentajes de reducción de unidades de glóbulos rojos después de la administración de rigosertib frente a las necesidades previas al tratamiento. Se representa un total de 16 pacientes frente a su reducción porcentual en la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos después del tratamiento frente a sus necesidades previas al tratamiento. 5 de 16 pacientes muestran una disminución en la dependencia de transfusiones basada en una disminución en el porcentaje de requerimiento de glóbulos rojos. La administración de rigosertib oral en pacientes con MDS dependientes de transfusión de menor riesgo dio como resultado una disminución de las necesidades de transfusión, expresada como una variación promedio de 8 semanas con respecto a las necesidades de transfusión iniciales.

Definiciones

Como se usa en este documento, "agentes contra el cáncer" se definen ampliamente para incluir agentes que modulan el crecimiento y/o metástasis de un cáncer, tratan o mejoran uno o más síntomas de un cáncer, tratan o mejoran uno o más síntomas de complicaciones secundarias del cáncer, y/o tratar o mejorar uno o más síntomas de quimioterapia inducida como anemia inducida por quimioterapia (CIA).

Como se usa en este documento, los términos "tratar" y "tratamiento" se usan indistintamente y están destinados a indicar la erradicación de la enfermedad, un aplazamiento del desarrollo de un trastorno y/o una reducción en la gravedad de los síntomas que se desarrollarán o se espera que se desarrollen, síntomas que se desarrollan como consecuencia de la enfermedad o inducidos por fármacos quimioterapéuticos. Los términos incluyen además mejorar los síntomas existentes, prevenir síntomas adicionales y mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas.

Como se usa en este documento, "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de una composición, o de cada agente activo utilizado de acuerdo con la invención que inhibe el crecimiento de células que proliferan a una tasa anormalmente alta, induce la apoptosis de dichas células, reduce la proporción de células anormales, manteniendo la enfermedad en un estado de remisión completa o parcial, retarda la progresión de la enfermedad, o la cantidad necesaria para revertir la resistencia a los fármacos en un paciente con cáncer, o ambos.

Como se usa en este documento, "composición farmacéutica" se refiere a una composición que contiene al menos un compuesto de fórmula 1 como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tal composición farmacéutica también puede contener agentes contra el cáncer adicionales como se define en este documento.

Como se usa en este documento, "aproximadamente" se refiere a un intervalo de un 15% más bajo o alto que el valor numérico real citado.

IV. Descripción detallada de la invención

Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención incluyen al menos un compuesto según la fórmula 1:

donde R¹ se selecciona del grupo que consiste en -NH² , -NH-CH²-COOH, -NH-CH(CH³)-COOH, -NH-C(CH³)²-COOH, -NH-CH²-CH²-OH y -N-(CH²CH²OH)² o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un ESA.

Una lista completa de compuestos presentados por la fórmula 1 se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 8,063,109 y 8,476,320 concedidas a Stanley Bell y Manoj Maniar.

Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la invención también puede contener adicionalmente uno o más agentes contra el cáncer, que se unen químicamente a un compuesto de fórmula 1 o se administran como entidades químicas separadas.

Un compuesto preferido de Fórmula I para su uso de acuerdo con la invención es Rigosertib (Fórmula 1A)

Se puede administrar un compuesto de fórmula I o IA a pacientes con cáncer resistentes al fármaco, antes, concomitantemente y/o después de la administración del agente antineoplásico específico al que el paciente con cáncer ha adquirido resistencia.

Ejemplos de agentes contra el cáncer incluyen agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticas (incluidos agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides, inhibidores de topoisomerasa, anticuerpos monoclonales, entre otros), agentes moduladores de la eritropoyesis que comprenden ESA que incluyen EPO (EPO endógena, recombinante y/o sintética), epoetina alfa, Procrit, Epogen, epoetina beta, darbepoetina alfa y/o metoxi polietilenglicol epoetina beta; inhibidores de la ADN metiltransferasa (que incluyen azacitidina, decitabina, 5-fluoro-2'-desoxicitidina, 5,6-dihidro-5-azacitidina, zebularina, fazarabina, hidralizina, procaína, procainamida, galato de epigalocatequina, psammaplin A o (S)-2-ácido (1,3-fioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, inmunomoduladores como lenalidomida, entre otros.

La falta de respuesta del cáncer de un paciente a una terapia específica puede deberse a una de dos causas generales: factores del huésped y alteraciones genéticas o epigenéticas específicas en las células cancerosas. Los factores del hospedador incluyen absorción deficiente o metabolismo rápido o excreción de un fármaco, lo que resulta en niveles séricos bajos; mala tolerancia a los efectos de un fármaco, especialmente en pacientes de edad avanzada, lo que da lugar a la necesidad de reducir las dosis por debajo de los niveles óptimos; incapacidad para administrar un fármaco en el sitio de un tumor, como podría ocurrir con tumores voluminosos o con agentes biológicos de alto peso molecular y baja penetración tisular, como anticuerpos monoclonales e inmunotoxinas. Además, diversas alteraciones en el entorno del huésped-tumor pueden afectar la respuesta del tumor a la terapia del cáncer, estos efectos incluyen el metabolismo local de un fármaco por las células normales, características anormales y/o inusuales del suministro de sangre del tumor que pueden afectar el tiempo de tránsito de los fármacos dentro de los tumores, entre otros.

Los regímenes terapéuticos de acuerdo con la invención son eficaces para superar uno o más de los obstáculos mencionados anteriormente en la terapia del cáncer al aumentar la tolerancia o resistencia a los agentes o terapias contra el cáncer. De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona herramientas adicionales para una terapia eficaz contra el cáncer para combatir y vencer la resistencia a los fármacos en pacientes con cáncer.

La resistencia a múltiples fármacos, el mecanismo principal por el cual muchos cánceres desarrollan resistencia a los fármacos de quimioterapia, es un factor importante en el fracaso de muchas formas de quimioterapia. Afecta a pacientes con una variedad de cánceres de sangre y tumores sólidos. Los tumores generalmente consisten en poblaciones mixtas de células malignas, algunas de las cuales son sensibles a los fármacos mientras que otras son resistentes a los fármacos. La quimioterapia puede destruir las células sensibles a los fármacos, pero deja una mayor proporción de células resistentes a los fármacos. A medida que el tumor comienza a crecer nuevamente, la quimioterapia puede fallar porque las células tumorales restantes ahora son resistentes a los fármacos.

La resistencia a la terapia se ha correlacionado con la presencia de al menos dos "bombas" moleculares en las membranas de las células tumorales que expulsan activamente los fármacos quimioterápicos del interior. Esto permite que las células tumorales eviten los efectos tóxicos del fármaco o los procesos moleculares dentro del núcleo o el citoplasma. Las dos bombas que comúnmente confieren resistencia a la quimioterapia en el cáncer son la glicoproteína P y la denominada proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP). Debido a su función e importancia, son el objetivo de varios esfuerzos contra el cáncer.

La invención puede ser útil para superar la resistencia a una combinación de inhibidores de ADN metiltransferasa y ESA.

La invención es útil en el tratamiento del cáncer hematológico y la anemia asociada con dicho cáncer, específicamente en pacientes que han adquirido resistencia a la eritropoyetina exógena (EPO). La resistencia a la EPO exógena se asocia con un mayor riesgo de muerte. La anemia en los pacientes con cáncer aumenta a través de diferentes mecanismos de acción y vías, puede ser el efecto directo de las células cancerosas en el cuerpo, como resultado de productos biológicamente activos de las células cancerosas o como consecuencia del tratamiento del cáncer. También existe una asociación entre la anemia y la progresión de los cánceres de sangre. Las principales causas de anemia son la producción deficiente de eritropoyetina (EPO), la deficiencia de hierro y una enfermedad crónica con resistencia endógena a la EPO. Hasta el 10% de los pacientes que reciben EPO no responden al tratamiento y requieren grandes dosis del agente. Las citocinas proinflamatorias antagonizan la acción de la EPO ejerciendo un efecto inhibidor sobre las células progenitoras eritroides y alterando el metabolismo del hierro.

Los compuestos de Fórmula I poseen una actividad inhibidora de múltiples quinasas no competitiva con ATP con la capacidad de detener diferencialmente las células tumorales en las etapas G2-M e inhibir las rutas de quinasa tipo polo y quinasa PI-3. Dichos compuestos también tienen la capacidad de disminuir la fosforilación de Ciclina-D1 y Akt. La actividad biológica de tales compuestos incluye la inducción de apoptosis en células y tejidos proliferativos.

Las neoplasias hematológicas que se van a tratar de acuerdo con la invención son los tipos de cánceres que afectan la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos. Como los tres linajes están íntimamente conectados a través del sistema inmunológico, una enfermedad que afecte a uno de los tres linajes a menudo afectará a los otros linajes. Por ejemplo, aunque el linfoma es una enfermedad de los ganglios linfáticos, a menudo se disemina a la médula ósea, afecta la sangre y ocasionalmente produce una paraproteína.

Los cánceres hematológicos generalmente derivan de cualquiera de los dos principales linajes de células sanguíneas: líneas celulares mieloides y linfoides. La línea celular mieloide normalmente produce granulocitos, eritrocitos, trombocitos, macrófagos y mastocitos; la línea de células linfoides produce células B, T, NK y plasmáticas. Los linfomas, las leucemias linfocíticas y el mieloma son de la línea linfoide, mientras que la leucemia mielógena aguda y crónica, los síndromes mielodisplásicos y las enfermedades mieloproliferativas son de origen mieloide. Ejemplos de enfermedades hematológicas incluyen, pero no se limitan a, leucemias, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), MDS (síndrome mielodisplásico), MPN (neoplasia mieloproliferativa), superposición de MDS/MPN y neoplasias mieloides/linfoides con reordenamiento de PDGFR/FGFR1 con eosinofilia, leucemia linfocítica crónica (c Ll ), linfoma linfocítico pequeño (SLL), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia monocítica aguda (AMOL), linfomas, linfomas de Hodgkin (los cuatro subtipos) y linfomas no Hodgkin, entre otros.

Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la invención son particularmente efectivas para tratar y/o mejorar los síntomas de enfermedades relacionadas con las células madre hematopoyéticas. Los elementos celulares de la sangre se originan a partir de la célula madre hematopoyética pluripotente. Las células madre tienen una amplia capacidad de regeneración y diferenciación y generan precursores linfoides y mieloides, que luego producen linfocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, eritrocitos y plaquetas. En el síndrome mielodisplásico, parece ocurrir una desregulación en el procedimiento de diferenciación. La mortalidad en el síndrome mielodisplásico está relacionada con hemorragias, infecciones recurrentes y transformación leucémica. En ausencia de tratamiento, el síndrome mielodisplásico puede ser una enfermedad rápidamente fatal, con o sin la transformación a leucemia mieloide aguda. Se estima que entre el 20 y el 40% de los adultos con síndrome mielodisplásico desarrollan leucemia y entre el 30 y el 40% de los pacientes con síndrome mielodisplásico sucumben a una infección, hemorragia o ambos.

Se ha desarrollado un sistema de puntuación de pronóstico, el Sistema de puntuación de pronóstico internacional (IPSS), para pacientes con síndrome mielodisplásico. El IPSS es un sistema de puntuación de pronóstico de consenso basado en datos citogenéticos, morfológicos y clínicos de siete grandes estudios basados en el riesgo, cada uno de los cuales ha generado sistemas de pronóstico. P. Greenberg, y col., "Sistema de puntuación internacional para evaluar el pronóstico en síndromes mielodisplásicos", Blood, 1997, 89 (6) 2079-88. En comparación con las clasificaciones anteriores basadas en el riesgo, el IPSS proporciona un método mejorado para evaluar el pronóstico en MDS. Con base en el análisis univariado, se encontró que las principales variables que influyeron en el resultado de la enfermedad para la evolución a leucemia mieloide aguda fueron las anomalías citogenéticas, el porcentaje de mieloblastos de la médula ósea y el número de citopenias. Los factores de supervivencia, además de las variables anteriores, también incluyeron la edad y el sexo.

Los subgrupos citogenéticos de resultado se clasificaron de la siguiente manera: los resultados "buenos" fueron normales, Y solo, del (5q) solo, del (20q) solo; los resultados "malos" fueron complejos (es decir, anomalías delta.3) o anomalías del cromosoma 7; los resultados "intermedios" fueron otras anomalías.

El análisis multivariado combinó estos subgrupos citogenéticos con el porcentaje de blastos de médula ósea y el número de citopenias para generar un modelo pronóstico. La ponderación de estas variables por su poder estadístico separó a los pacientes en subgrupos distintivos de riesgo de evolución del 25% a leucemia mieloide aguda: bajo, 9.4 años; intermedio-1 (INT-1), 3.3 años; intermedio-2 (INT-2), 1.1 años; y alta, 0.2 años. Estas mismas características también separaron a los pacientes en grupos de riesgo distintivos similares para la supervivencia media: baja, 5.7 años; INT-1, 3.5 años; In T-2, 1.2 años; y alta, 0.4 años.

La leucemia mieloide aguda es la variante más común de leucemia aguda que ocurre en adultos, y comprende aproximadamente el 80-85% de los casos de leucemia aguda diagnosticados en individuos mayores de 20 años. El grupo heterogéneo de trastornos leucémicos agudos de las células hematopoyéticas mieloides ha recibido diversos nombres que incluyen leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda y leucemia no linfocítica aguda. El carácter mieloide de los blastos rojos puede determinarse mediante la detección de hallazgos morfológicos e inmunológicos característicos. Los aspectos clínicos de la enfermedad son revisados por C. A. Schiffer y R. M. Stone en Cancer Medicine, Ed. David W. Kufe et al., 6.sup.th Edition, B. C. Decker, 2003.

Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la invención incluyen estiril bencil sulfonas específicas que han exhibido actividades quimioterapéuticas selectivas hacia las células cancerosas. La mayoría de los fármacos contra el cáncer destruyen las células cancerosas al interrumpir la maquinaria de división celular, lo que las hace también venenosas para las células normales y, de este modo, inducen efectos secundarios graves. Un extenso trabajo realizado por Reddy et al sobre el diseño, la síntesis y la actividad biológica de los inhibidores de quinasas dio como resultado la identificación de compuestos de estiril bencil sulfonas como inhibidores de múltiples quinasas (véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos números 6,201,154; 6,359,013; 6,414,034; 6,486,210; 6,541,475; 6,548,553; 6,576,675; 6,599,932; 6,787,667; 6,833,480; 7,053,123; 7,056,953 y 7,598,232).

La mayoría de los inhibidores de quinasas que se han desarrollado a lo largo de los años actúan desplazando la molécula de ATP de su bolsa de unión. Las mutaciones en la bolsa de unión a ATP interrumpen la unión del inhibidor a la bolsa de unión a ATP y, como consecuencia, los inhibidores de quinasa dejarán de actuar con el tiempo a medida que el sujeto bajo tratamiento desarrolle resistencia al fármaco. Una vía importante que es crucial para la división celular es la que involucra a la quinasa tipo Polo o Plk1. Plk1 está activo en células que están en procedimiento de división. Por lo tanto, la mayoría de las células del cuerpo que se encuentran en la fase de reposo G⁰ no contienen Plk-1. Por el contrario, la mayoría de las células cancerosas expresan niveles elevados de Plk-1. Cuando la función Plk-1 se bloquea en las células cancerosas, los cromosomas se desorganizan, los centrosomas se vuelven anormales y las células pierden su capacidad para dividirse correctamente y se produce la apoptosis.

El rigosertib es una pequeña molécula dirigida como agente contra el cáncer, diseñada para inhibir las vías críticas involucradas en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas. Este fármaco es un inhibidor de múltiples quinasas no competitivo con a Tp que detiene diferencialmente las células tumorales en las etapas G2-M e inhibe las rutas de la quinasa tipo polo y la quinasa PI-3 con disminuciones de la fosforilación de Ciclina-D1 y Akt. El mecanismo de acción molecular dual de rigosertib (dirigido a las PI-3 quinasas y la vía mitótica PLK) da como resultado la inducción de múltiples centrosomas durante la división celular, lo que resulta en un huso multipolar y una desorganización total del aparato mitótico que conduce a una catástrofe cromosómica; modulación de las vías ERK/MAPK (crecimiento) y AKT (supervivencia), promoviendo la muerte celular (apoptosis) en las células cancerosas.

Debido al efecto dual sobre la supervivencia de las células tumorales y las vías mitóticas, el rigosertib tiene una utilidad potencial en una variedad de tipos de cáncer, incluidas las neoplasias malignas hematológicas y los tumores sólidos. Los ensayos clínicos en curso están evaluando la actividad de rigosertib en MDS: ensayos de fase III y fase II, otras neoplasias malignas de la sangre que incluyen AML y CLL: ensayos de fase I, tumores sólidos, incluida la fase II aleatorizada en el cáncer de páncreas metastásico y la fase II en el cáncer de ovario.

En general, las composiciones pueden administrarse por vía transdérmica, intraperitoneal, intracraneal, intracerebroventricular, intracerebral, intravaginal, intrauterina, oral, rectal, oftálmica (incluyendo intravítrea o intracameral), nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), administración parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intracraneal, intratraqueal y epidural).

La formulación oral puede incluir vehículos estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Dichas composiciones contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de vehículo para proporcionar la forma adecuada para la administración al paciente. La formulación debe adaptarse al modo de administración.

Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención se pueden formular de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa a seres humanos. Normalmente, las composiciones para administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local como lidocaína para aliviar el dolor en el lugar de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran por separado o mezclados en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente cerrado como una ampolla o sobre que indica la cantidad de agente activo. Cuando la composición de la invención deba administrarse mediante infusión, se puede dispensar con una botella de infusión que contenga agua o solución salina estéril de calidad farmacéutica. Cuando la composición de la invención se administra mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina para que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.

Además, los compuestos para su uso de acuerdo con la invención pueden incorporarse en polímeros biodegradables que permitan la liberación sostenida del compuesto, implantándose los polímeros en las proximidades de donde se desea la administración del fármaco, por ejemplo, en el sitio de un tumor o implantado de modo que la composición se libere lentamente de forma sistémica. También se pueden usar minibombas osmóticas para proporcionar una administración controlada de altas concentraciones de la composición de agentes terapéuticos contra el cáncer a través de cánulas al sitio de interés, como directamente en un crecimiento metastásico o en el suministro vascular del tumor.

Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la invención se pueden presentar en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y puede almacenarse en un estado liofilizado (liofilizado) que requiera solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo anteriormente descrito.

Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la invención pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante técnicas farmacéuticas convencionales. Tales técnicas incluyen el paso de asociar el ingrediente activo y el vehículo o excipientes farmacéuticos. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.

Rigosertib (ON 01019.Na) se ha utilizado en ensayos clínicos de fase I, fase II y fase III en curso y finalizados, lo que ha dado lugar a la generación de datos de más de 680 pacientes con cáncer avanzado muy pretratado y ha demostrado un perfil de seguridad deseable para rigosertib. Se ha observado una baja frecuencia de toxicidades de Grado 3 y 4 (que se asocian comúnmente con la quimioterapia estándar y otros inhibidores de la cinasa) con el tratamiento con rigosertib.

El rigosertib se puede tomar por vía oral o mediante perfusión intravenosa. Una vez circulando en el torrente sanguíneo, se distribuye por todo el cuerpo, atraviesa la membrana celular y entra en el núcleo de las células donde se une a su objetivo. El rigosertib inhibe la vía PLK1 evitando las funciones de PLK1 en el ciclo y la división celulares, lo que conduce a la detención y la muerte celulares programada en las células cancerosas. Esta especificidad por las células cancerosas mejora la eficacia del fármaco y minimiza la toxicidad relacionada con el fármaco. Gumireddy y col. (Cancer Cell 2005, 7, 275-286) identificó (E) -2- {2-metoxi-5 - [(2', 4', 6-trimetoxiestirilsulfonil) metil] fenil amino} acetato de sodio, ON 01910.Na, (Rigosertib) como un potente agente contra el cáncer y un inhibidor de molécula pequeña no competitivo con ATP de la vía PLK1.

Evaluaciones adicionales de Reddy et al. (J. Med. Chem, 2008, 51, 86-100 y J. Med. Chem. 2011, 54, 6254-6276; y la Patente de Estados Unidos No. 7.598.232) dieron como resultado la identificación de varios potentes inhibidores de múltiples quinasas. ON 01910.Na (rigosertib), aunque no es tóxico para las células normales, induce selectivamente la detención mitótica que conduce a la apoptosis en células cancerosas y mieloblastos. Lo que es único sobre Rigosertib y los muchos otros inhibidores de quinasa que el equipo de Reddy ha desarrollado es que bloquean la actividad de la quinasa de una manera que no involucra la bolsa de unión de a Tp y, de este modo, la resistencia a los fármacos no ha sido un problema. De hecho, no se detectó resistencia a rigosertib durante varios años cuando las células se cultivaron en presencia del inhibidor.

Se ha demostrado la actividad biológica de la formulación intravenosa de rigosertib en pacientes con MDS que fracasaron en el tratamiento previo con agentes hipometilantes (Reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología, San Diego, CA, diciembre de 2011). Las formulaciones orales de rigosertib descritas en este documento son altamente biodisponibles en condiciones de ayuno y muestran una ventaja significativa sobre la formulación intravenosa.

Los estudios clínicos anteriores en tumores sólidos avanzados, así como en MDS y leucemia aguda, informaron un perfil de toxicidad favorable y mostraron evidencia temprana de actividad clínica para Rigosertib.

Se han realizado o se están realizando extensos estudios de Fase I, Fase II y Fase III con Rigosertib en instituciones líderes en los Estados Unidos. Y en el extranjero en más de 600 pacientes con tumores sólidos y cánceres hematológicos, incluidos MDS y AML. Los MDS y AML son trastornos sanguíneos ampliamente reconocidos como difíciles de manejar, con opciones terapéuticas limitadas disponibles para los pacientes, especialmente aquellos con enfermedad resistente a los fármacos.

El rigosertib ha sido seguro y activo en pacientes con MDS y AML tratados en ensayos clínicos de fase I y fase II diseñados para determinar la dosis óptima y la eficacia antileucémica de este fármaco. Estos estudios son parte de una evaluación integral de la seguridad y actividad de Rigosertib. Hasta la fecha, más de 70 pacientes con MDS o AML han sido tratados en ensayos de fase I y fase II. Estos estudios han llevado a un ensayo pivotal de fase III en varios sitios en curso en pacientes con MDS de mayor riesgo que no han respondido al tratamiento previo con agentes hipometilantes, bajo una Evaluación de Protocolo Especial (SPA) de la FDA de los Estados Unidos.

El rigosertib se ha administrado como perfusión intravenosa a pacientes con MDS. En un ensayo, los pacientes recibieron 800 mg de rigosertib durante tres a cinco días cada dos semanas. Alternativamente, los pacientes recibieron de 650 a 1,700 mg de rigosertib durante tres a seis días cada dos semanas. Como alternativa adicional, los pacientes fueron tratados inicialmente con 800 mg a 1,500 mg de rigosertib durante dos días a la semana durante tres semanas, seguido de una semana sin tratamiento. El programa de tratamiento en estos estudios se cambió posteriormente a 1,800 mg de rigosertib durante tres días en semanas alternas. En general, los pacientes mostraron al menos un 50 por ciento de disminución o estabilización en la cantidad de células inmaduras de la médula ósea (blastos).

En este documento se pretende que, mediante la enumeración de tales intervalos especificados, los intervalos enumerados también incluyan todas esas cantidades enteras específicas entre los intervalos enumerados. Por ejemplo, el intervalo de aproximadamente 650 mg a 1,700 mg de Rigosertib o de 800 mg a 1,500 mg de Rigosertib, también incluye 600 mg, 750 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1600 mg y 1800 mg de rigosertib.

Se ha demostrado la eficacia de rigosertib en pacientes con MDS de mayor riesgo que habían fracasado previamente con el tratamiento con Vidaza (azacitidina) o Dacogen (decitabina). Se encontró que el fracaso del tratamiento anterior no tuvo un impacto negativo en la respuesta a Rigosertib. Los pacientes experimentaron una disminución o estabilización de al menos un 50 por ciento en el número de células inmaduras de la médula ósea, y su mediana de supervivencia fue de aproximadamente 36 semanas.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

V. Ejemplos

Ejemplo 1

Preparación de cápsulas de gelatina blanda de 280 mg oral ON 01910.Na (rigosertib)

Las cápsulas de gelatina blanda de Rigosertib estaban compuestas por ON 01910.Na cápsulas opacas de forma oblonga de color amarillo que contenían una solución transparente espesa. Estas cápsulas contenían además gelatina, NF; Glicerina, USP; Solución de sorbitol sorbitán, NF; Opatint White (G-18000); Polvo amarillo #6 FD&C; Amarillo D&C #10; y agua purificada, USP. Las cápsulas de rigosertib se fabricaron en una concentración de 280 mg como sigue. Cada cápsula de concentración de 280 mg que pesaba 1000 mg contenía 280 mg de ON 01910.Na disuelto en 673.4 mg de polietilenglicol 400, NF, (Dow Chemical Company); 20 mg de polietilenglicol 4000, NF, (Dow Chemical Company) y 26.6 mg de agua purificada, USP.

El procedimiento de fabricación del fármaco de 280 mg implicó la adición de ON 01910.Na a PEG 400, en un recipiente de acero inoxidable bajo una manta de nitrógeno. El producto se homogeneizó de 15°C a 20°C hasta que los excipientes y el fármaco se dispersaron por completo. El producto se mantuvo a temperatura ambiente durante 9 a 12 horas y luego se comprobó visualmente en busca de partículas no disueltas. Si había partículas no disueltas, el contenido se homogeneizó en un baño de hielo o enfriador durante 30 a 60 minutos. A continuación, el contenido se pasó a través de un tamiz manual de malla # 40 y luego se recogió todo el material tamizado. El producto fue desaireado al vacío durante no menos de una hora y hasta que no se observaron burbujas de aire. A continuación, el producto se encapsuló, se secó y se inspeccionó visualmente para eliminar las fugas, las irregularidades, los rellenos insuficientes y la pegajosidad.

Ejemplo 2

Preparación de 70 mg de cápsulas de gelatina blanda oral ON 01910.Na (rigosertib)

Se fabricaron cápsulas de gelatina blanda oblongas transparentes de rigosertib que contenían una solución transparente en cápsulas de concentración de 70 mg como en el ejemplo 1. Cada cápsula de concentración de 70 mg con un peso de 1000 mg contenía 70 mg de ON 01910.Na disuelto en 930 mg de polietilenglicol 400, NF (Dow Chemical Company). El procedimiento de fabricación del fármaco de 70 mg implicó la adición de ON 01910.Na a granel a PEG 400 en un recipiente de acero inoxidable bajo una manta de nitrógeno. A continuación, el producto se homogeneizó entre 15 °C y 20 °C hasta que el ON 01910.Na se disolvió por completo. La mezcla se homogeneizó durante 30-60 minutos adicionales después de que se disolviera todo el fármaco para asegurar una solución homogénea. A continuación, el producto se filtró a través de un filtro Meissner de 5 micrómetros y se recogió todo el material filtrado. El producto fue desaireado al vacío durante no menos de una hora y hasta que no se observaron burbujas de aire. El producto se encapsuló, se secó y se inspeccionó visualmente para eliminar las fugas, las irregularidades, los subrellenos y la pegajosidad.

Ejemplo 3

Biodisponibilidad oral de rigosertib

Se llevó a cabo un estudio de fase 1 para evaluar la biodisponibilidad oral de una nueva formulación oral de cápsulas de gelatina blanda ON 01910.Na (rigosertib) del ejemplo 1 en pacientes con MDS en condiciones de ayuno y de alimentación. Este fue un diseño secuencial de dosis única, tres tratamientos y tres períodos para estudiar los efectos de los alimentos sobre la biodisponibilidad de una formulación de cápsulas de gelatina blanda de liberación inmediata. Se probaron los siguientes grupos de dosificación en 12 pacientes: dosis IV de 800 mg durante 24 horas y dosis oral de 560 mg (2 cápsulas de 280 mg) en condiciones de ayuno y de alimentación. Se recolectaron muestras de plasma antes de la dosis, más de 32 horas (dosis IV) u 8 horas (dosis oral) después del inicio de la dosis. Los niveles en plasma de rigosertib se analizaron mediante un método LC/MS/MS validado. Los parámetros farmacocinéticos se estimaron mediante análisis no compartimental (WinNonlin®). Los parámetros farmacocinéticos de rigosertib se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Como se ve en la tabla 1, los resultados demostraron una buena biodisponibilidad oral en condiciones de ayuno. La administración oral de rigosertib después de una comida disminuyó la Cmáx y el AUC en un 77% y un 61%, respectivamente, en comparación con las condiciones de ayuno. Los resultados de los datos de la tabla 1 respaldaron claramente la posibilidad de administración oral de rigosertib como terapia preferida sobre una infusión intravenosa continua de 3 días.

Ejemplo 4

Eficacia de ON 01910.Na en pacientes refractarios a la terapia del cáncer

La seguridad y eficacia de una nueva formulación oral de ON 01910.Na se determinaron en un estudio de aumento de dosis en pacientes con MDS refractarios a inhibidores de ESA, lenalidomida e inhibidores de la metiltransferasa de ADN.

Se permitió ESA como medicación concomitante. La dosis del fármaco se aumentó según un esquema de dosis de aumento definido (70, 140, 280, 560 y 700 mg). El fármaco se administró por vía oral dos veces al día durante 14 días de un ciclo de 21 días. La proporcionalidad farmacocinética de la dosis se estableció en el intervalo de dosis única de 70-700 mg en los primeros 3 pacientes, y se alcanzaron concentraciones farmacodinámicamente activas como se muestra en las figuras 1A, 1B y 1C, respectivamente. Los resultados muestran que la formulación fue bien tolerada. Un paciente experimentó toxicidad limitante de la dosis (DLT) al nivel de dosis de 700 mg durante el primer ciclo de 3 semanas (disuria y dificultad para respirar). Otro paciente con este nivel de dosis tuvo disuria de grado 3 durante el ciclo 2. Los resultados mostraron que 560 mg dos veces al día como dosis segura y eficaz. La figura 2 muestra que los niveles farmacodinámicamente relevantes de CyclinB1, p-Cdk1 y p-H3 se lograron con ON 01910.Na en experimentos in vitro realizados en células MDS.

Ejemplo 5

Rigosertib (ON 01910.Na) Efectos hematológicos en pacientes con MDS y correlación con la supervivencia general

En este ejemplo, la respuesta de la médula ósea (BM) y la supervivencia general (SG) se analizaron en 60 pacientes (pts) con MDS, incluidos 51 pacientes con anemia refractaria y exceso de blastos (RAEB) y 9 pacientes con citopenia refractaria y displasia multilinaje (RCMD) inscritos en 4 ensayos clínicos independientes de fase 1/II. Los resultados de este estudio se muestran en las figuras 7 y 8.

Los pacientes fueron tratados con rigosertib administrado como una infusión intravenosa continua (CIV) desde 2 a 6 días a la semana o cada dos semanas con la respuesta de la BM inicialmente evaluada por protocolo en la semana 4 u 8 y cada 8 semanas a partir de entonces. Los análisis de supervivencia global (OS) se realizaron mediante el método de Kaplan-Meier. La OS se relacionó (p = 0.01) con la clasificación FAB/OMS (véase la tabla 2) en todos los pacientes con MDS. Nueve pacientes tuvieron mejorías hematológicas. La OS también se relacionó con la respuesta blástica de la BM (Tabla 3; p = 0.01) en los 51 pacientes con RAEB-1, -2, -t y en un subconjunto de 39 pacientes con RAEB-1, -2, -t refractarios o con recaída después del tratamiento con agentes hipometilantes (azacitidina/decitabina) (Tabla 3; p=0.003)

Cuarenta y siete (47%) de los 15 pacientes de este último grupo tratados con infusiones de rigosertib durante 3 días (1800 mg/día) en semanas alternas seguían con vida a las 49 semanas. Las infusiones de rigosertib se toleraron bien sin evidencia de mielotoxicidad de la médula ósea. Estos resultados y el valor predictivo de la respuesta de la BM al rigosertib para estimar la supervivencia de la OS han llevado al inicio de un ensayo aleatorizado de supervivencia de fase III de infusiones de CIV de 3 días de Rigosertib frente a la mejor atención de apoyo en RAEB -1 (5-9% de blastos de médula ósea ) RAEB-2 (10-20% de blastos de médula ósea) y -t (pacientes que fracasaron o progresaron después de recibir agentes hipometilantes.

Tabla 2

Supervivencia global según la clasificación FAB/OMS en 60 pacientes con MDS pat

Clasificación FAB/WHO RCMD RAEB-1 RAEB-2 RAEB-T Valor P

N pacientes 9 17 21 13

Mediana OS (semanas) 98 43 37 20 0.01

Tabla 3

Supervivencia global por respuesta de blastos de BM en 51 RAEB-1, 2, t-pts

Respuesta de blastos > 50% Disminución Respuesta BM Enfermedad No Valor de BM Blastos estable progresiva evaluado P

N pacientes 16 21 4 10

Mediana OS (semanas) 48 36 13.5 11 0.01

Tabla 4

Supervivencia global por respuesta de blastos de BM en 39 RAEB-1, 2, t-pts refractarios o recidivantes después del tratamiento con azacitidina/decitabina

Respuesta BM > 50% Disminución de Respuesta BM Enfermedad No Valor P Blastos blastos estable progresiva

evaluado

N pacientes 13 14 3 9

Mediana OS 44 40 10 11 0.003 (semanas)

Ejemplo 6

Inhibición de las vías PI3K y PLK1 mediada por rigosertib validada en muestras de médula ósea de pacientes

El rigosertib (ON 01910.Na) se usó en cinco ensayos clínicos para el síndrome mielodisplásico (MDS) en formulaciones tanto intravenosas como orales. Los resultados de la respuesta al blastocito de la médula ósea y la supervivencia general en 60 pacientes con MDS tratados con Rigosertib intravenoso se informaron en cuatro ensayos de fase I/II. Una proporción sustancial de pacientes tuvo una reducción o estabilización clínicamente significativa en los blastos (células cancerosas) y fue evidente una correlación entre la reducción de blastos y el beneficio de supervivencia general. La infusión de rigosertib no mostró evidencia de toxicidad en la médula ósea. Sobre la base de estos estudios, se llevó a cabo un ensayo aleatorizado de supervivencia de fase III del tratamiento con rigosertib en pacientes con MDS de alto riesgo que fracasaron o progresaron después de recibir agentes hipometilantes. En una evaluación de fase 1 de la formulación oral, los resultados indicaron que se logró un nivel de fármaco farmacodinámicamente eficaz en pacientes con MDS a los que se les administró la formulación en cápsula de rigosertib. Se observaron signos de actividad clínica, incluidos dos casos de respuestas de la médula ósea en pacientes de alto riesgo refractarios a los agentes hipometilantes, menor necesidad de transfusiones de glóbulos rojos en pacientes de bajo riesgo dependientes de transfusiones y transición a la independencia transfusional en algunos pacientes. Los resultados se tabulan en las Tablas 5-6 a continuación.

TABLAS

Características de los pacientes

Los números PID 18, 19, 24 y 34 resaltados en verde son pacientes que lograron la independencia transfusional. El PID No 29 resaltado en naranja muestra la respuesta eritroide

TABLA 6

independencia transfusionaí y respuesta eritroide

* a lm e nD sSse m an as tr t

TI: resaltado en verde muestra los pacientes que lograron la independencia de transfusión. ER: resaltado en naranja muestra la respuesta eritroide

Ejemplo 7

Efecto de rigosertib (ON 01910.Na) en pacientes con leucemia aguda en recaída o refractaria o neoplasias mieloproliferativas transformadas

En este ejemplo, se inició un estudio de leucemia mieloide aguda (AML) para investigar programas alternativos para determinar la dosis óptima y la eficacia antileucémica. Los resultados de un estudio anterior mostraron que Rigosertib puede ser eficaz en pacientes con síndromes mielodisplásicos (MDS) que ya no responden al tratamiento con Vidaza (azacitidina) o Dacogen (decitabina).

Para arrojar más luz sobre el tema, se analizaron los datos de 31 pacientes con MDS de cuatro ensayos clínicos independientes en los que los pacientes habían fallado el tratamiento con Vidaza o Dacogen y, posteriormente, recibieron Rigosertib. El rigosertib se administró por vía intravenosa durante dos a seis días a la semana o cada dos semanas. Se controló la respuesta al tratamiento de la médula ósea de los pacientes en la semana cuatro o la semana ocho y, posteriormente, en un intervalo de ocho semanas.

Métodos: Los pacientes tenían > 18 años con AML recidivante o refractaria o neoplasias mieloproliferativas transformadas (MPN). A los pacientes se les administró rigosertib mediante infusiones intravenosas continuas durante 24 horas con una dosis fija de 2400 mg/día durante 72 horas o 120 horas en semanas alternas usando un esquema estándar de aumento de dosis. Se extrajo una muestra de sangre 6 horas después del inicio de la infusión durante el ciclo 1 y el ciclo 2 para evaluar la concentración plasmática de rigosertib. El estudio se modificó posteriormente y, después de 2 ciclos de rigosertib IV (cada ciclo de 2 semanas), los pacientes recibieron Rigosertib por vía oral, 560 mg dos veces al día de forma continua durante 20 semanas. Los objetivos del estudio de fase I fueron definir la dosis máxima tolerada (MTD), las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) e identificar todas las toxicidades y la actividad antileucémica. El objetivo principal de la fase II fue determinar la eficacia clínica; los objetivos secundarios fueron evaluar el tiempo de respuesta o progresión, la duración de la respuesta y la supervivencia general a los 6 meses.

Resultados: 26 pacientes se inscribieron en el estudio, la edad promedio fue de 66 años (intervalo: 32-83 años) y 15 de ellos eran hombres. Veinte pacientes estaban en un programa de dosis de 72 horas. Los niveles en plasma medios de rigosertib en pacientes en la semana 1 y 3 fueron 9.20 ± 5.05 y 9.81 ± 6.70 pM, respectivamente. Se incluyeron ocho pacientes en la fase 2. El diagnóstico incluyó: 10 (38 %) AML de novo, 11 (42 %) AML relacionada con MDS, 3 (12 %) AML relacionada con tratamiento y 2 (8 %) MPN transformada. Los pacientes habían recibido una mediana de 3 terapias previas (intervalo: 1 a 7). Hay 7 (27 %) de pacientes con AML refractaria primaria y 19 (73 %) con AML en recaída. Siete de 26 (27 %) de pacientes habían tenido un trasplante alogénico de células madre y el 50 % tenía un cariotipo complejo. Los pacientes recibieron una mediana de 2 ciclos (intervalo, 1 a 4). Se determinó que la MTD era 2400 mg durante 24 horas durante 3 días. En términos de eficacia, después de 2 ciclos, la mejor respuesta observada es la estabilización de la enfermedad con > 50% de reducción absoluta de blastos periféricos en 2/25 (8 %) de los pacientes, mientras que en 4 (16 %) de otros pacientes los blastos periféricos se mantuvieron en /- 10% del nivel previo al tratamiento. También hubo una respuesta hematológica transitoria con mejoría de las plaquetas en otros 4 (16%) de pacientes.

En conclusión, la progresión del estudio de fase I/II de rigosertib mostró que tenía un perfil de toxicidad aceptable y el principal evento adverso (AE) fue el AMS (estado mental alterado) transitorio. La terapia con rigosertib dio como resultado una enfermedad estable en algunos pacientes.

Ejemplo 8

Resultados de fase I/II de rigosertib (ON 01910.Na) Efectos hematológicos en pacientes con síndrome mielodisplásico y correlación con la supervivencia global

El estudio evaluó la efectividad de la formulación oral de rigosertib para reducir las necesidades de transfusión de pacientes con MDS de bajo riesgo dependientes de transfusiones. Los resultados de la respuesta al blastocito de la médula ósea y la supervivencia general en 60 pacientes con MDS tratados con Rigosertib intravenoso se informaron en cuatro ensayos de fase I/II. Una proporción sustancial de pacientes tuvo una reducción o estabilización clínicamente significativa en los blastos (células cancerosas) y fue evidente una correlación entre la reducción de blastos y el beneficio de supervivencia general. La infusión de rigosertib no mostró evidencia de toxicidad en la médula ósea. En base a estos estudios, se está llevando a cabo un ensayo aleatorizado de supervivencia de fase III del tratamiento con rigosertib en pacientes con MDS de alto riesgo que han fallado o progresado después de recibir agentes hipometilantes.

Una forma de dosificación oral de rigosertib ha completado un ensayo de escalada de dosis de fase I en pacientes con MDS. Se alcanzaron niveles farmacodinámicamente relevantes del fármaco en pacientes con MDS con la formulación en cápsula de rigosertib. Se observaron signos de actividad clínica, incluidos dos casos de respuestas de la médula ósea en pacientes de alto riesgo refractarios a los agentes hipometilantes, menor necesidad de transfusiones de glóbulos rojos en pacientes de bajo riesgo dependientes de transfusiones y transición a la independencia transfusional en algunos pacientes. Con base en estos resultados, se llevaron a cabo estudios de fase II en pacientes con MDS dependientes de transfusión de riesgo bajo o intermedio-1.

Ejemplo 9

Infusión intravenosa de rigosertib

A los pacientes con AML en recaída o refractaria o neoplasias mieloproliferativas (MPN) transformadas se les administró rigosertib mediante infusiones intravenosas continuas durante 24 horas (horas) con una dosis fija de 2400 mg/día durante 72 horas o 120 horas cada dos semanas usando un esquema estándar de aumento de dosis. Se extrajo una muestra de sangre 6 horas después del inicio de la infusión durante el ciclo 1 y el ciclo 2 para evaluar la concentración plasmática de rigosertib. El estudio se modificó posteriormente y, después de 2 ciclos de rigosertib IV (cada ciclo de 2 semanas), los pacientes recibieron Rigosertib por vía oral, 560 mg dos veces al día de forma continua durante 20 semanas. Los objetivos del estudio de fase 1 fueron definir la dosis máxima tolerada (MTD), las toxicidades limitantes de la dosis (DLT), identificar todas las toxicidades y la actividad antileucémica. El objetivo principal de la fase 2 fue determinar la eficacia clínica; los objetivos secundarios fueron evaluar el tiempo de respuesta o progresión, la duración de la respuesta y la supervivencia general a los 6 meses.

Resultados: Se inscribieron 26 pacientes en este estudio con una mediana de edad de 66 años (intervalo: 32-83 años), 15 de los cuales eran hombres. Veinte pacientes estaban en régimen de dosis de 72 horas. Los niveles en plasma medios de rigosertib en pacientes en la semana 1 y 3 fueron 9.20 ± 5.05 y 9.81 ± 6.70 pM, respectivamente. En la fase 2, los pacientes habían recibido una mediana de 3 terapias previas. Hubo 27% de pacientes con AML refractaria primaria, 73 % de pacientes con AML recidivante, 27 % de los pacientes habían tenido un trasplante alogénico de células madre y 50 % tenían un cariotipo complejo. Se determinó que la MTD era 2400 mg durante 24 horas durante 3 días. La DLT fue de 2400 mg durante 24 horas. En términos de eficacia, después de 2 ciclos, la mejor respuesta observada fue la estabilización de la enfermedad con una reducción absoluta> 50 % de blastos periféricos. También hubo una respuesta hematológica transitoria con mejoría de las plaquetas en algunos otros pacientes. En conclusión, el análisis intermedio del estudio de fase I/II de rigosertib mostró que tenía un perfil de toxicidad aceptable al tiempo que proporcionaba estabilidad a la enfermedad.

Ejemplo 10

Estudio de fase II de rigosertib administrado por vía oral en pacientes con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo (MDS) dependiente de transfusiones

Métodos: Este es un estudio aleatorizado de dos brazos de rigosertib oral (560 mg dos veces al día) administrado de forma intermitente (2 de 3 semanas) o de forma continua. Los pacientes dependientes de transfusiones recibieron al menos 4 unidades de transfusiones de glóbulos rojos durante 8 semanas antes de la aleatorización, así como transfusiones y agentes estimulantes de eritrocitos (ESA) durante el estudio.

Resultados: Se aleatorizaron 29 pacientes con MDS (25 de riesgo intermedio 1 y 4 de riesgo bajo según la clasificación IPSS). Las características previas al tratamiento de los pacientes inscritos en este estudio se muestran en la tabla 7. Las características generales y los datos demográficos de los pacientes se presentan en la tabla 8. * indica transfusiones de glóbulos rojos anteriores administradas dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del estudio.

Tabla 7

Transfusión en pacientes que responden a la fase II: características previas al tratamiento de los pacientes del estudio de fase II aleatorizado de dos brazos Características de los pacientes PID IPSS Citogenética Previo Previo EPO mU/ml Previo Trt ESA RBC* 01-01 0.5 -Y Len Sí 51 4 01-02 0.5 18 abn Len Sí 35 4 01-07 0.5 Normal No Sí 117 4 01-10 0 Normal No Sí 32 4 01-14 0.5 Normal Len Sí 51 4 01-20 0 Normal Len No 128 4 01-23 1 -Y No Sí 14 4 01-25 1 Compleja No No 15 4 01-26 0.5 del20q Aza Sí 361 4 01-27 0 Normal Len Sí 31 4 01-35 1 8 Aza Sí 47 4 01-37 0 Normal No Sí 236 4 01-39 0.5 del13q Aza/Len Sí 216 4

Tabla 8

El diseño del estudio en pacientes con MDS dependientes de transfusión bajos o independientes: 43 pacientes inscritos y aleatorizados 1:1 en dos grupos. Al primer grupo se le administraron cápsulas de 560 mg dos veces al día en los días 1-14 del ciclo de 21 días. Al segundo grupo se le administraron cápsulas de 560 mg dos veces al día en los días 1-21 del ciclo de 21 días. Posteriormente, se midió la independencia de la transfusión y la respuesta eritroide y solo 9 pacientes fueron asignados al azar a la dosificación continua. El protocolo se modificó para los 34 pacientes restantes con dosis intermitentes. El grupo inscrito en dosis intermitentes demostró una mayor capacidad para continuar el tratamiento, como se muestra en la figura 5.

El efecto adverso general relacionado con el fármaco fue mucho menor en el grupo que recibió la dosis de forma intermitente. La Tabla 9 muestra el resultado del efecto adverso en este grupo.

Tabla 9

Efectos secundarios adversos

SÍNTOMA INCIDENTES 34 INTERMITENTES PACIENTES GRADO DOSIS GRADO 2 3 TOTAL% GRAVEDAD

Urgencia urinaria 12, 1 SAE 0 35 Hematuria y cistitis 1 5 18

Fatiga 5 0 15

Náusea 3 0 9 Neutropenia 2 2 6

Diarrea 1 0 3 Dolor/malestar 1 0 3 abdominal

Insomnio 1 0 3

La toxicidad urinaria se mitigó cambiando de un programa de dosificación continuo a intermitente y mediante la reducción de la dosis para los síntomas urinarios de grado 2+. En estos casos, la dosis de 560 mg dos veces al día se reemplazó con 560 mg am (30 min+ antes del desayuno) y 280 mg 2 horas+ después del almuerzo y 30 min+ antes de la cena. Se proporcionó un cuestionario de disuria (Asociación Americana de Urología) a todos los pacientes al inicio del estudio, a las 3 semanas y cada 3 ciclos a partir de entonces y se recomendó para una hidratación vigorosa y prn de bicarbonato.

En general, el rigosertib oral fue bien tolerado, excepto por una alta incidencia (5 de 9 pacientes) de efectos secundarios urinarios de grado 2+ (disuria, hematuria, cistitis y urgencia urinaria) en el brazo de dosificación continua. De acuerdo con lo anterior, el protocolo se modificó para permitir que todos los pacientes sean tratados con dosis intermitentes, con la opción de interrumpir/reducir la dosis, lo que da como resultado una frecuencia mucho menor de efectos secundarios urinarios (4/20 pacientes con toxicidad urinaria de grado 2+). Quince pacientes (ninguno de ellos con citogenética del5q) han sido tratados con dosis intermitentes durante al menos 8 semanas. Siete (47%) de pacientes lograron la independencia de la transfusión (sin transfusión de glóbulos rojos durante al menos 8 semanas consecutivas), que duró de 8 a 27+ semanas. Seis de los 7 pacientes que respondieron fueron refractarios al tratamiento previo con ESA y 5 de estos 7 pacientes recibieron ESA concomitantes, lo que sugiere un efecto de rigosertib sobre la resistencia a los ESA.

Como se demuestra en la figura 9, los resultados de este estudio de fase II indicaron que la dosificación intermitente de rigosertib administrada por vía oral es bien tolerada y activa para producir independencia transfusional en aproximadamente el 50% de los pacientes con MDS dependientes de transfusiones y de menor riesgo.

Tabla 10

Tabla 11

Los pacientes con MDS sometidos a tratamiento con rigosertib pasaron a ser independientes de las transfusiones. Los resultados de la independencia de la transfusión se presentan en las figuras 7-9. En la tabla 12 se presenta la respuesta general a la transfusión de todos los pacientes, incluidos los pacientes evaluables y con intención de tratar (ITT).

Tabla 12

Respuesta general a la transfusión

Régimen Respondedores

Continuo 2

Intermitente 13

Total 15

Ejemplo 11

Estudio de fase II de rigosertib oral como agente único administrado en pacientes con MDS de bajo riesgo dependientes de transfusiones

El ensayo de fase II en curso 09-05 está diseñado para evaluar el rigosertib oral como agente único en pacientes con MDS de bajo riesgo dependientes de transfusiones. Este ensayo es un estudio aleatorio de dos brazos de rigosertib oral (560 mg dos veces al día) administrado de forma intermitente (2 de cada 3 semanas) o de forma continua. Los pacientes dependientes de transfusiones deben haber recibido al menos 4 unidades de transfusiones de RBC durante 8 semanas antes de la aleatorización y pueden recibir transfusiones y agentes estimulantes de eritrocitos (ESA) durante el estudio. A continuación, se presentan los resultados provisionales del ensayo basados en la acumulación de 59 de 60 pacientes de cinco centros clínicos.

Tabla 13

Tabla 14

Ocho pacientes fueron clasificados como RAEB-1 (N = 7) o RAEB-2. Los valores de blastos de médula ósea (en %) se indican a continuación. De cuatro pacientes evaluables, tres lograron una respuesta completa de la médula ósea según los criterios de IWG 2006 (un paciente tuvo una respuesta no confirmada) y uno progresó. Nueve pacientes (8 tratados durante al menos 8 semanas) fueron tratados con dosis continuas y dos lograron independencia de transfusión durante 10 semanas y 18 semanas+. De 36 pacientes tratados con dosis intermitentes durante al menos 8 semanas consecutivas, 14 (39 %) lograron independencia transfusional (TI definida por no transfusión de glóbulos rojos durante al menos 8 semanas consecutivas) durante 8 a 73+ semanas (mediana no alcanzada). El análisis por intención de tratar mostró que 14/39 (36 %) de pacientes tratados con dosis intermitentes lograron IT. Trece de los 16 pacientes que respondieron recibieron ESA concomitantes, lo que sugiere un efecto de Rigosertib sobre la resistencia a los ESA o la sinergia con los ESA. La siguiente tabla informa la respuesta a la transfusión en relación con el tratamiento previo y concomitante con ESA.

Se implementó una estrategia para abordar y mitigar los efectos secundarios urinarios para modificar el esquema de dosificación (dosis diaria de rigosertib de 560 mg por la mañana y 280 mg por la tarde) para minimizar los síntomas nocturnos de urgencia urinaria, así como la reducción o interrupción de la dosis para controlar la toxicidad urinaria de grado 2+. Doce pacientes recibieron este nuevo régimen de dosificación durante una mediana de duración de 6 semanas (intervalo: 2-12 semanas). Solo un paciente desarrolló toxicidad urinaria de grado 2, lo que sugiere que esta nueva dosis podría resultar en una tolerabilidad urinaria muy mejorada.

En conclusión, en los MDS dependientes de transfusiones de bajo riesgo de fase II, donde el 50 % de los pacientes no eran del5q, hubo una fuerte señal de independencia transfusional. Además, se encontró una sinergia entre Rigosertib y ESA. En todos estos pacientes, la dosificación intermitente en ciclos de 2-3 semanas fue mejor tolerada que la dosificación continua. Con la dosificación intermitente tratada durante al menos 8 semanas consecutivas, 15 (45 %) lograron la independencia de la transfusión (TI o ninguna transfusión de glóbulos rojos durante al menos 8 semanas consecutivas) con una duración de 8 a 53+ semanas (mediana = 17 semanas). El análisis por intención de tratar mostró que 17/48 (35 %) de pacientes lograron IT.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de un cáncer hematológico refractario al agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) en el que el compuesto es de fórmula 1

   

   donde R¹ se selecciona del grupo que consiste en -NH² , -NH-CH²-COOH, -NH-CH (CH³)-COOH, -NH-C(CH³)²-COOH, -NH-CH²-CH²-OH y -N-(CH²CH²OH)² o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y

   en el que la administración del compuesto de fórmula 1 es antes de, concomitante con y/o posterior a la administración de un ESA.

   2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 1 es Rigosertib representado por la fórmula 1 A

   

   paciente que padece

   

   4. El compuesto de fórmula 1A para su uso según la reivindicación 2 en el que dicho compuesto se administra a un paciente con MDS de bajo riesgo (bajo o INT-1) dependiente de transfusión.

   5. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que dicho cáncer hematológico es refractario a ESA y uno o más agentes contra el cáncer seleccionados entre agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos que comprenden agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides, inhibidores de topoisomerasa, anticuerpos monoclonales, inhibidores de ADN metiltransferasa que comprenden azacitidina, decitabina, e inmunomoduladores que comprenden lenalidomida.

   6. El compuesto de fórmula 1A para su uso según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto se administra por vía oral, intravenosa, o ambas.

   7. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que el cáncer hematológico es además refractario a uno o más inhibidores de ADN metiltransferasa administrados al paciente antes de la administración de Rigosertib.

   8. El compuesto para su uso según la reivindicación 2 en el que el cáncer hematológico presenta al menos un síntoma que comprende anemia refractaria y exceso de blastos (RAEB), citopenia, displasia de linaje múltiple, recuento reducido de eritrocitos, recuento reducido de plaquetas, concentración reducida de hemoglobina, o cualquier combinación de estos.

   9. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el cáncer hematológico comprende MDS, MPN refractarios, o ambos.

   10. El compuesto de fórmula 1A para su uso según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto se administra por vía oral y en el que el nivel máximo en plasma de rigosertib en el paciente después de la administración oral alcanza al menos 2-4 pM con una semivida en plasma de aproximadamente 10 ± 0.5 horas.

   11. El compuesto de fórmula 1A para su uso según la reivindicación 2, en el que:

   a) El rigosertib se administra mediante infusiones IV continuas durante 24 horas a pacientes con AML en recaída o refractaria o MPN transformada con una dosis fija de 2400 mg/día ya sea durante 72 horas o 120 horas cada dos semanas usando un esquema estándar de escalada de dosis; o

   b) El rigosertib se administra como una dosis única, tres tratamientos, en tres períodos de administración secuencial a pacientes con MDS en condiciones de ayuno en una dosis intravenosa de 800 mg durante 24 horas y una dosis oral de 560 mg en condiciones de ayuno.

   12. El compuesto de fórmula IA para su uso según la reivindicación 2 en el que el rigosertib se administra por vía oral con un programa de dosificación intermitente de 560 mg/280 mg por la mañana y por la tarde, respectivamente durante un período de 2-3 semanas.