ES2865121T3 - Compuestos de sulfonilaminobenzamida novedosos como antihelmínticos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** o una sal o un enantiómero del mismo, en donde n es 1; A es un radical fenilo sustituido con cloro, flúor o CF3; R2 es H o -S(O)2-T; T es C1-C6-alquilo que está no sustituido o sustituido con halógeno, trimetilsililo, C3-C6-cicloalquilo, carboxilo o C1-C4- alcoxicarbonilo; C3-C6-cicloalquilo; C6-C12-bicarbociclilo; fenilo que está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo o C1-C4-alcoxilo; un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros, que además está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo o C1-C4-alcoxilo; heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tiene desde 1 hasta 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y S(O)2, que además está no sustituido o sustituido con C1-C4-alquilo, C1-C2- alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; un grupo**(Ver fórmula)** amino; o N-mono- o N,N-di-C1-C4-alquilamino; R3 es C1-C4-alquilo, fenilo no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C4-haloalquilo, piridilo no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxicarbonilmetilo o morfolin-4-il- carbonilmetilo; R0 es H o hidroxilo; y Y es (i) fenilo o un fenilamino, que está sustituido con uno o más radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; C1-C2-alquilo; C1-C3-haloalquilo; C1-C2-alcoxilo; C1-C3-haloalcoxilo; C1-C2-haloalquiltio; SF5; ciano; nitro; hidroxilo; o metilsulfonilamino; o es (ii) heteroarilo o heteroarilamino de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C2-C4-alcanoilo, o fenilo o fenilsulfonilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, metilo o metoxilo; o es (iii) benzoilo o heteroarilcarbonilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C2-C4-alcanoilo o fenilo; o es (iv) un radical C6-C12-bicarbocíclico; o es un (v) un radical de anillo heterobicíclico que comprende un total de 8 a 10 miembros de anillo, de los cuales de 1 a 5 miembros son heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en B, N, O y S, y de los cuales de 0 a 2 miembros son un grupo -C(O)-, radical de anillo bicíclico que está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, hidroxilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alquilo o C1-C4-haloalquilo; o es (vi) un radical -H2C-C(O)-NH-R4, en donde R4 es C1-C4-haloalquilo, C2-C3-alquinilo o ciano-C1-C4-alquilo; o R0 e Y junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical piperidinilo o piperazinilo que está sustituido con C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxilo, fenilo o benzoilamino no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4- haloalquilo, amino y/o C1-C4-alcoxilo, o piridilo o pirimidinilo no sustituido o sustituido con C1-C4-alquilo, C1-C4- haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo o halógeno; sujeto a la condición de que al menos uno de A e Y no debe ser un radical fenilo si T es CH3.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de sulfonilaminobenzamida novedosos como antihelmínticos
La presente invención se refiere a compuestos de sulfonilaminobenzamida novedosos y su uso en el control de endoparásitos, por ejemplo, gusanos del corazón, en animales de sangre caliente.
El gusano del corazón (Dirofilaria immitis) es un gusano redondo parasitario que se transmite de un huésped a otro a través de las picaduras de mosquitos. El huésped definitivo es el perro, pero también puede infectar a gatos y otros animales de sangre caliente. Aunque comúnmente se les llama "gusanos del corazón", los gusanos adultos en realidad residen en el sistema arterial pulmonar (arterias pulmonares) en su mayor parte, y el efecto principal sobre la salud del animal es el daño a los vasos y tejidos pulmonares. Ocasionalmente, los gusanos del corazón adultos migran al corazón derecho e incluso a las grandes venas en infecciones graves. La infección por gusanos del corazón puede provocar una enfermedad grave para el huésped.
Las infecciones por gusanos del corazón pueden combatirse con compuestos a base de arsénico; el tratamiento requiere mucho tiempo, es engorroso y, a menudo, solo tiene un éxito parcial. En consecuencia, el enfoque principal es la prevención de las infecciones por gusanos del corazón. La prevención del gusano del corazón se realiza actualmente exclusivamente mediante la administración periódica durante todo el año de una lactona macrocíclica tal como ivermectina, moxidectina o milbemicina oxima al perro, gato u otro animal de sangre caliente. Desafortunadamente, en determinadas partes de EE.UU. se ha observado la inminente resistencia de Dirofilaria immitis frente a lactonas macrocíclicas. Por consiguiente, existe una gran necesidad de encontrar nuevas clases de compuestos que controlen eficazmente las infecciones por gusanos del corazón, ya sea mediante profilaxis o mediante la destrucción directa de las diferentes fases de los gusanos del corazón. Ahora se ha descubierto sorprendentemente que un grupo de compuestos de sulfonilaminobenzamida novedosos controla eficazmente los endoparásitos, incluidos los gusanos del corazón, de forma eficaz en animales de sangre caliente.
El documento DE 3523705 A1 describe el uso de derivados del ácido antranílico como medicamentos antihelmínticos. El documento EP 0420804 A2 describe derivados de ácido antranílico sustituidos que tienen actividad antihelmíntica. El documento EP 0420805 A2 describe derivados de ácido antranílico sustituidos que tienen actividad antihelmíntica.
Sumario de la invención
Por tanto, la presente invención según una realización se refiere a un compuesto de fórmula
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o una sal o un enantiómero del mismo, en donde
n es 1 ;
A es un radical fenilo sustituido con cloro, flúor o CF3;
R2 es H o -S(O2)-T;
T es C1-C6-alquilo, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, trimetilsililo, C3-C6-cicloalquilo, carboxilo o C1-C4-alcoxicarbonilo; C3-C6-cicloalquilo; C6-C12-bicarbociclilo; fenilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo o C1-C4-alcoxilo; un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros, que además no está sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, nitro, Cr C4-alquilo, Cr C4-haloalquilo o C1-C4-alcoxilo; heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tiene desde 1 hasta 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y S(02), que además está sustituido o no sustituido con Ci-C4-alquilo,
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C1-C2-alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; un grupo amino; o N-mono- o N,N-di- C1-C4-alquilamino;
R3 es C1-C4-alquilo, fenilo no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C4-haloalquilo, piridilo no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxicarbonilmetilo o morfolin-4-ilcarbonilmetilo;
R0 es H o hidroxilo; y
Y es
(i) fenilo o un fenilamino, que está sustituido con uno o más radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; C1-C2-alquilo; C1-C3-haloalquilo; C1-C2-alcoxilo; C1-C3-haloalcoxilo; C1 -C2-haloalquiltio; SF5; ciano; nitro; hidroxilo; o metilsulfonilamino; o es
(ii) heteroarilo o heteroarilamino de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C2-C4-alcanoílo, o fenilo o fenilsulfonilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, nitro metilo o metoxilo; o es
(iii) benzoilo o heteroarilcarbonilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C2-C4-alcanoílo o fenilo; o es
(iv) un radical C6-C12-bicarbocíclico; o es un
(v) un radical de anillo heterobicíclico que comprende un total de 8 a 10 miembros de anillo, de los cuales de 1 a 5, preferiblemente 1 o 2, miembros son heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en B, N, O y S, y de los cuales de 0 a 2 miembros son un grupo -C(O)-, radical de anillo bicíclico que está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, hidroxilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alquilo o C1-C4-haloalquilo; o es
(vi) un radical -H2C-C(O)-NH-R4, en donde R4 es C1-C4-haloalquilo, C2-C3-alquinilo o ciano-C1-C4-alquilo; o
R0 e Y junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical piperidinilo o piperazinilo que está sustituido con C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxilo, fenilo o benzoilamino no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, amino y/o C1-C4-alcoxilo, o piridilo o pirimidinilo no sustituido o sustituido con C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo o halógeno;
sujeto a la condición de que
al menos uno de A e Y no debe ser un radical fenilo si T es CH3.
La invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o enantiómero del mismo, y al menos un vehículo, por ejemplo un tensioactivo, un diluyente sólido y/o un diluyente líquido.
En una realización, esta invención también proporciona una composición para controlar parásitos, en particular endoparásitos, que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo, un diluyente sólido y un diluyente líquido, comprendiendo opcionalmente dicha composición además una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente veterinaria o farmacéuticamente activo adicional.
Esta divulgación también proporciona un método para controlar parásitos que comprende poner en contacto los parásitos o su entorno con una cantidad veterinaria o farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero o una sal del mismo (por ejemplo, como una composición descrita en el presente documento).
Esta divulgación también proporciona el uso de composiciones para controlar parásitos que comprenden poner en contacto los parásitos o su entorno con una cantidad veterinaria o farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero o una sal del mismo (por ejemplo, como una composición descrita en el presente documento). Esta divulgación también se refiere a tales usos en donde los parásitos o su entorno se ponen en contacto con una composición que comprende una cantidad veterinaria o farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero o una sal del mismo, y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo, un diluyente sólido y un diluyente líquido, comprendiendo opcionalmente dicha composición además una cantidad veterinaria o farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto o agente veterinaria o farmacéuticamente activo adicional.
Esta divulgación también proporciona el uso de un compuesto para proteger a un animal de una plaga parasitaria que comprende administrar al animal una cantidad parasiticidamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un enantiómero o una sal del mismo.
Detalles de la invención
En las descripciones anteriores, el término "alquilo", usado solo o en palabras compuestas tales como "alquiltio", "haloalquiltio", "haloalquilo", "N-alquilamino", "N,N-di-alquilamino" y similares incluye alquilo de cadena lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-, iso-, sec- o terc-butilo o los diferentes isómeros de pentilo o hexilo.
El término "alcoxilo" usado solo o en palabras compuestas tales como "haloalcoxilo", "alcoxicarbonilo" incluye, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, isopropiloxilo y los diferentes isómeros de butoxilo, pentoxilo y hexiloxilo. "Alquiltio" incluye restos alquiltio de cadena lineal o ramificada tales como metiltio, etiltio y los diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio.
"Alquilsulfinilo" incluye ambos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo. Los ejemplos de "alquilsulfinilo" incluyen CH3S(O)-, CH3CH2S(O)-, CH3CH2CH2S(O)-, (CH3)2CHS(O)- y los diferentes isómeros de butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo.
"Alquilcarbonilo" denota restos alquilo de cadena lineal o ramificada unidos a un resto C(=O). Los ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen CH3C(=O)-, CH3CH2CH2C(=O)- y (CH3)2CHC(=O)-. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH3OC(=O)-, CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O)-, (CH3)2CHOC(=O)- y los diferentes isómeros de butoxilo o pentoxicarbonilo, por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc). Los ejemplos de "alcoxicarbonilamino" incluyen tercbutoxicarbonilamino, los ejemplos de "N-alcoxicarbonilo" incluyen N-terc-butoxicarbonilo y los ejemplos de "N-alquilamino" incluyen N-metilamino. Los ejemplos de "N-mono- o N,N-di-alquilaminocarbonilo" incluyen N-metilaminocarbonilo, N-etilaminocarbonilo, N-metil-N-etilaminocarbonilo, N,N-di-metilaminocarbonilo o N,N-dietilaminocarbonilo. Los ejemplos de "alquilcarbonilamino" incluyen metilcarbonilamino o etilcarbonilamino.
Los ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH3S(O)2-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, y los diferentes isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo. Los ejemplos de "N-mono- o N,N-dialquilaminosulfonilo" incluyen N-metilaminosulfonilo, N-etilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo o N,N-di-etilaminosulfonilo. Los ejemplos de "alquilsulfonilamino" incluyen metilsulfonilamino o etilsulfonilamino.
"Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "alquilcicloalquilo" denota sustitución de alquilo en un resto de cicloalquilo e incluye, por ejemplo, etilciclopropilo, i-propilciclobutilo, 3-metilciclopentilo y 4-meticiclohexilo.
Eemplos de C6-Ci2-bicarboc¡clilo son el radical de (+)- o (-)-canfer(1,7,7-trimet¡lb¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-ona), un radical
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o indanilo.
El término "halógeno", ya sea solo o en palabras compuestas tales como "haloalquilo", incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como "haloalquilo", dicho alquilo puede estar parcial o totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C-, ClCH2-, CF3CH2- y CF3CCl2-. Los términos "halocicloalquilo", "haloalcoxilo", "haloalquiltio" y similares, se definen de forma análoga al término "haloalquilo". Los ejemplos de "haloalcoxilo" incluyen CF3O-, CF3CF2-O-, CF3CH2O-, CCl3CH2O-, CF3CHFCF2O- y HCF2CH2CH2O-. Los ejemplos de "haloalquiltio" incluyen CChS-, CF3S-, CCl3CH2S- y ClCH2CH2CH2S-. Los ejemplos de "haloalquilsulfinilo" incluyen CF3S(O)-, CCl3S(O)-, CF3CH2S(O)- y CF3CF2S(O)-. Los ejemplos de "haloalquilsulfonilo" incluyen CF3S(O)2-, CCl3S(O)2-, CF3CH2S(O)2- y CF3CF2S(O)2-.
El número total de átomos de carbono en un grupo de sustituyente se indica con el prefijo "Ci-Cj" donde i y j son números enteros. Por ejemplo, C1 -C4-alquilsulfonilo designa de metilsulfonilo a butilsulfonilo.
Cuando un compuesto se sustituye con un sustituyente que lleva un subíndice que indica que el número de dichos sustituyentes puede exceder de 1, dichos sustituyentes (cuando exceden de 1) se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definidos, por ejemplo, (R2K n es 1 o 2.
"Aromático" indica que cada uno de los átomos del anillo está esencialmente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al plano del anillo, y en el que (4n 2) electrones n, donde n es un número entero positivo, están asociados con el anillo para cumplir la regla de Hückel.
Los términos "heterociclilo", "anillo heterocíclico" o "heterociclo" indican un anillo en el que al menos un átomo que forma la estructura principal del anillo no es carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre o un grupo S(O) o S(O2). Normalmente, un anillo heterocíclico no contiene más de 4 nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 azufres. Además, el anillo heterocíclico puede contener un grupo -C(O)-, -S(O)- o -S(O2)-. A menos que se indique de otro modo, un anillo heterocíclico puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. Cuando un anillo heterocíclico completamente insaturado cumple la regla de Hückel, entonces dicho anillo también se denomina un sustituyente de "anillo heteroaromático" o "heteroarilo". A menos que se indique de otro modo, los anillos y sistemas de anillos heterocíclicos pueden unirse a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante la sustitución de un hidrógeno en dicho carbono o nitrógeno.
El término heterociclilo, solo o en palabras compuestas tales como heterocicliloxilo puede ser, por ejemplo, un radical heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene desde 1 hasta 4, preferiblemente desde 1 hasta 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en B, N, O y S, que además está sustituido o no sustituido. Son ejemplos de sustituyentes adecuados del heterociclilo halógeno, Ci -C6-alquilo, C i -C6-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, hidroxilo, C1-C6-alcoxilo, C1-C6-haloalcoxilo, C1 -C6-alquiltio, C1 -C6-haloalquiltio, C1-C6-alquilsulfinilo, C1 -C6-haloalquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, C1 -C6-haloalquilsulfonilo, ciano, nitro, amino, N-mono- o N,N-di-C1-C4-alquilamino, C1-C6-alcoxicarbonilo, sulfonamido, N-mono- o N,N,di-C1-C4-alquilsulfonamido, C1-C6-alquilcarbonilamino, N-mono- o N,N-di-C1-C6-alquilaminocarbonilo, C2-C6-alcanoílo, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C1-C6-alcoxilo, C1-C6-haloalcoxilo, ciano o nitro.
El término heterociclilo puede indicar, por ejemplo, un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene desde 1 hasta 4, preferiblemente desde 1 hasta 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, que además está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes tal como se definió anteriormente para heterociclilo. El radical heteroarilo está preferiblemente sustituido con de 0 a 3, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes del grupo tal como se definió anteriormente.
El término heteroarilo de 5 o 6 miembros, solo o en términos tales como heteroarilamino o heteroarilcarbonilo, puede incluir, por ejemplo, un radical tienilo, pirrilo, pirazolilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o tiazinilo, cada uno de los cuales que está no sustituido o sustituido, por ejemplo, con halógeno, ciano, nitro, C1-C2-alquilo, C1-C2-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C4-alcoxilo, C2-C4-alcanoílo, C1-C4-alcoxicarbonilo o fenilo sustituido o no sustituido.
El término heterociclilo puede indicar además un radical heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en B, N, O y S, que además está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes tal como se definió anteriormente para heterociclilo. El radical heterocicloalquileno está preferiblemente sustituido con de 0 a 3, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes del grupo tal como se definió anteriormente. Son ejemplos tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o dioxoborolanilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C2-alquilo, C1-C2-haloalquilo o C1-C2-alcoxilo.
Son ejemplos de heterocicliloxilo 2-, 3- o 4-piridiloxilo o pirimidin-4-iloxilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C2-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C2-haloalquilo o C1-C2-alcoxilo.
Son ejemplos de radicales de anillos heterobicíclicos benzoxazolilo, benzotiazolilo, tetrahidro-benzotiazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-ilo, metilendioxofenilo, benzooxaboronilo, quinolinilo, triazolopirimidinonilo, por ejemplo, 1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona-5-ilo, o ftalhidrazidilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo, con halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C2-haloalquilo, hidroxilo o C1-C2-alcoxilo.
Con respecto a las variables contenidas en los compuestos de fórmula (I), se aplican los siguientes significados y preferencias.
La variable n es 1 y A es un radical de fenilo sustituido con cloro, flúor o CF3
La variable R2 es preferiblemente H.
T como radical de alquilo es preferiblemente C1-C4-alquilo, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, ciclopropilo, ciclohexilo, trimetilsililo, carboxilo o C1-C2-alcoxicarbonilo. Los significados particularmente preferidos de T como radical de alquilo son C1-C4-alquilo; C1-C3-haloalquilo, en particular CF3, -CH2-CF3 o -CH2-CH2-CF3; trimetilsilil-C1-C2-alquilo; C1-C2-alcoxicarbonilmetilo; carboximetilo; o ciclohexilmetilo; especialmente metilo.
T como C3-C6-cicloalquilo, preferiblemente ciclopropilo o ciclohexilo.
T como bicarbociclilo es, por ejemplo, un radical de bicicloalquileno o bicicloalquilenona, por ejemplo 1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptilo o 1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona-ilo ((+)-o (-)-alcanfor).
T como radical de fenilo es preferiblemente fenilo que no está sustituido o está sustituido con flúor, cloro, metilo, metoxilo, CF3 o nitro.
T como radical heteroaromático es preferiblemente piridilo, tienilo o pirimidinilo.
T como heterocicloalquilo es preferiblemente piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o tiomorfolin-4-il-1,1 -dióxido, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con metilo o benciloxicarbonilo. Son radicales de heterociclilo T particularmente preferidos 1 -metilpiperazin-4-ilo, 1-(benciloxicarbonil)-piperazin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo o tiomorfolin-4-il-1, 1 -dióxido.
R3 es preferiblemente metilo, halofenilo, trifluorometilpiridilo, terc-butoxicarbonilmetilo o morfolin-4-iloxicarbonilmetilo.
T es preferiblemente C1-C4-alquilo; C1-C3-haloalquilo; trimetilsilil-C1-C2-alquilo; C1-C2-alcoxicarbonilmetilo; carboximetilo; ciclohexilmetilo; C3-C6-cicloalquilo; 1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptilo o 1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona-ilo ((+)- o (-)-alcanfor); fenilo que no está sustituido o está sustituido con flúor, cloro, metilo, metoxilo, CF3 o nitro; piridilo, tienilo o pirimidinilo; heterocicloalquilo seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o tiomorfolin-4-il-1,1-dióxido, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con metilo o
benciloxicarbonilo; o un grupo
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en donde R3 es metilo, halofenilo, trifluorometilpiridilo, tercbutoxicarbonilmetilo o morfolin-4-iloxicarbonilmetilo.
R0 es preferiblemente H.
Son sustituyentes preferidos del radical de fenilo o fenilamino Y halógeno; C1-C2-alquilo; C1-C3-haloalquilo; C1-C2-alcoxilo; C1-C3-haloalcoxilo; C1-C2-haloalquiltio; SF5; ciano; nitro; hidroxilo; o metilsulfonilamino.
Son sustituyentes particularmente preferidos del radical fenilo o fenilamino Y halógeno, metilo, C1-C3-haloalquilo, metoxilo, C1-C3-haloalcoxilo, SCF3, SF5, ciano, nitro o hidroxilo y especialmente halógeno o CF3.
Un radical de fenilo Y específico preferido es 3,4,5-triclorofenilo, 3,5-ditrifluorometil-4-clorofenilo y 3,5-ditrifluorometilfenilo.
Un radical de fenilamino Y específico preferido es fenilamino que está sustituido con cloro, bromo, metiltrifluorometilo, metoxilo, ciano o nitro.
Un radical de heteroarilo Y es, por ejemplo, pirrilo, pirazolilo, oxazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C2-haloalquilo, C1-C2-alcoxilo, C1-C2-alcoxicarbonilo, o fenilo o fenilsulfonilo, cada uno de los cuales está a su vez no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro metilo o metoxilo.
Un radical de heteroarilo Y es preferiblemente 2-, 3- o 4-piridilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C2-alcoxilo; 2-tienilo, que no está sustituido o está sustituido con C1-C2-alquilo o C1-C2-alcoxicarbonilo; 2-tiazolilo, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C2-alquilo, C1-C2-haloalquilo, C1-C2-alcoxicarbonilo, o fenilo o fenilsulfonilo, cada uno de los cuales está a su vez no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro o metilo; 5-isotiazoilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno o metilo; 2-oxazolilo, que no está sustituido o está sustituido con C1-C2-alquilo o C1-C2-haloalquilo; o 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, que no está sustituido o está sustituido con C1-C2-alquilo o C1-C2-haloalquilo.
Un radical de heteroarilamino Y es preferiblemente 2-, 3- o 4-piridilamino, que está no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C2-alcoxilo.
Un radical de benzoilo o heteroarilcarbonilo Y es preferiblemente benzoilo, que no está sustituido o está sustituido con halógeno; o 2-, 3- o 4-piridilcarbonilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno o C1-C4-alquilo.
Un radical bicarbocíclico Y preferido es preferiblemente un radical
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Un radical de anillo heterobicíclico Y preferido es benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, metilendioxofenilo, benzooxaboronilo, triazolopirimidinonilo o ftalhidrazidilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C2-haloalquilo, C1-C4-alcoxilo o hidroxilo.
La variable R4 es preferiblemente propinilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo.
Por tanto, un radical Y preferido es (i) fenilo o fenilamino que está sustituido con halógeno, C1-C2-alquilo, C1-C3-haloalquilo, C1-C2-alcoxilo, C1-C3-haloalcoxilo, C1-C2-haloalquiltio, SF5, ciano, nitro, hidroxilo o metilsulfonilamino; (iia) heteroarilo seleccionado de 2-, 3- o 4-piridilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C2-alcoxilo, 2-tienilo, que no está sustituido o está sustituido con C1-C2-alquilo o C1-C2-alcoxicarbonilo, 2-tiazolilo, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C2-alquilo, C1-C2-haloalquilo, C1-C2-alcoxicarbonilo, o fenilo o fenilsulfonilo, que a su vez está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro o metilo, 5-isotiazoilo que está no sustituido o sustituido con halógeno o metilo, 2-oxazolilo, que está no sustituido o sustituido con C1-C2-alquilo o C1-C2-haloalquilo, o 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, que no está sustituido o está sustituido con C1-C2-alquilo o C1-C2-haloalquilo; (iib) heteroarilamino seleccionado de 2-, 3- o 4-piridilamino, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C2-alcoxilo; (iii) benzoilo, que está no sustituido o sustituido con halógeno, o 2-, 3- o 4-piridilcarbonilo que está no sustituido o sustituido con halógeno o Ci-C4-alquilo; (iv) un radical bicarbocíclico
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seleccionado de un radical un radical CH= e indanilo; (v) un radical de anillo heterobicíclico seleccionado de benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, metilendioxofenilo, benzooxaboronilo, triazolopirimidinonilo y ftalhidrazidilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C2-haloalquilo, C1-C4-alcoxilo o hidroxilo; o (vi) un radical -H2C-C(O)-NH-R4, en donde R4 es propinilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo.
Si R0 e Y junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical piperidinilo o piperazinilo, dicho radical piperidinilo o piperazinilo está preferiblemente sustituido con metilo; metoxilo; fenilo o benzoilamino sustituido con halógeno, amino, metoxilo o trifluorometilo; o piridilo o pirimidinilo sustituido con halógeno, trifluorometilo y/o ciclopropilo.
Una realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
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en donde n es 1, Y' es fenilo que está sustituido tal como se mencionó anteriormente, incluidas las preferencias; y A' es un radical fenilo sustituido con cloro, flúor o CF3.
Un compuesto de fórmula (Ia), en donde Y' es fenilo que está sustituido con 2 o 3 radicales iguales o diferentes seleccionados de halógeno o CF3.
Una realización preferida adicional de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
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en donde A es fenilo que no está sustituido o está sustituido tal como se mencionó anteriormente, incluidas las preferencias, Y es fenilo que está sustituido tal como se mencionó anteriormente, incluidas las preferencias, T es C2-C6-alquilo, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, trimetilsililo, C3-C6-cicloalquilo, carboxilo o C1-C4-alcoxicarbonilo; C3-C6-cicloalquilo; C6-C12-bicarbociclilo; fenilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo o C1-C4-alcoxilo; un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros, que además está no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C4-alcoxilo; amino; N-mono- o N,N-di-C1-C4-alquilamino; heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y S(02), que además está no sustituido o sustituido con Ci-C4-alquilo; o un grupo
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y R3 es Ci-C4-alquilo, fenilo no sustituido o sustituido con halógeno, CrC4-alquilo o C 1-C 4 -haloalquilo, piridilo no sustituido o sustituido con halógeno, C rC 4-alquilo o C rC 4 -haloalquilo, C1-C4-alcoxicarbonilmetilo o morfolin-4-il-carbonilmetilo.
Una realización preferida se refiere a un compuesto de fórmula (Ib), en donde A es fenilo que está no sustituido o preferiblemente monosustituido con cloro, flúor o CF3, Y es fenilo que está sustituido con 2 o 3 radicales iguales o diferentes seleccionados de halógeno o CF3, y T es C2-C4-alquilo, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, ciclopropilo, ciclohexilo, trimetilsililo, carboxilo o C1-C2-alcoxicarbonilo; ciclopropilo o ciclohexilo; el radical de (+)- o (-)-alcanfor; fenilo que no está sustituido o está sustituido con flúor, cloro, metilo, metoxilo, CF3 o nitro; o piridilo, tienilo o pirimidinilo; piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o tiomorfolin-4-il-1,1-dióxido, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con metilo o benciloxicarbonilo.
Una realización preferida adicional de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
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en donde A es fenilo que no está sustituido o está sustituido tal como se mencionó anteriormente, incluidas las preferencias, R0 es H o hidroxilo; e Y" es
(i) heteroarilo o heteroarilamino de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C1-C4-alcanoilo o fenilo o fenilsulfonilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro metilo o metoxilo; o es
(ii) benzoilo o heteroarilcarbonilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C1-C4-alcanoilo o fenilo; o es
(iii) un radical C6-C12-bicarbocíclico; o es un
(iv) un radical de anillo hetero-bicíclico que comprende un total de 8 a 10 miembros de anillo, de los cuales de 1 a 5, preferiblemente 1 o 2, son heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en B, N, O y S, y de los cuales de 0 a 2 son un grupo -C(O)-, radical de anillo bicíclico que está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, hidroxilo, C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxilo o C1-C4-haloalquilo; o es
(v) un radical -H2C-C(O)-NH-R4, en donde R4 es C1-C4-haloalquilo, C2-C3-alquinilo o ciano-C1-C4-alquilo; o R0 e Y junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical piperidinilo o piperazinilo que está sustituido con C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxilo, fenilo o benzoilamino no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo, halo-C1-C4-alquilo, amino y/o C1-C4-alcoxilo, o piridilo o pirimidinilo no sustituido o sustituido con C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo o halógeno.
Con respecto a una realización preferida de los compuestos de fórmula (Ic), A es fenilo que está no sustituido o preferiblemente monosustituido con cloro, flúor o CF3; R0 es H, e Y" es
(i) 2-, 3- o 4-piridilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C2-alcoxilo; 2-tienilo, que no está sustituido o está sustituido con C1-C2-alquilo, C1-C2-alcoxicarbonilo; 2-tiazolilo, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C2-alquilo, C1-C2-haloalquilo, C1-C2-alcoxicarbonilo, o fenilo o fenilsulfonilo que, a su vez, está cada uno no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro o metilo; 5-isotiazoilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno o metilo; 2-oxazolilo, que no está sustituido o está sustituido con C1-C2-alquilo o C1-C2-haloalquilo; o 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, que no está sustituido o está sustituido con C1-C2-alquilo o C1-C2-haloalquilo; 2-, 3- o 4-piridilamino, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C2-alcoxilo; o
(ii) benzoilo, que no está sustituido o está sustituido con halógeno o 2- 3- o 4-piridilcarbonilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno o C1-C4-alquilo; o
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(iii) un radical un radical
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o indanilo; o
(iv) benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, metilendioxofenilo, benzooxaboronilo, triazolopirimidinonilo o ftalhidrazidilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C2-haloalquilo o hidroxilo; o
(v) un radical -H2C-C(O)-NH-CH2-CeCH, -H2C-C(O)-NH-CH2-CN o -H2C-C(O)-NH-CH2-CFa; o R0 e Y junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical piperidinilo o piperazinilo, que está sustituido con metilo; metoxilo; fenilo o benzoilamino sustituido con halógeno, amino, metoxilo o trifluorometilo; o piridilo o pirimidinilo sustituido con halógeno, trifluorometilo y/o ciclopropilo.
Puede producirse una sal de un compuesto o fórmula (I) de manera conocida. Las sales de adición de ácido, por ejemplo, pueden obtenerse mediante tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado, y las sales con bases pueden obtenerse mediante tratamiento con una base adecuada o un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en los compuestos libres por los medios habituales, sales de adición de ácido, por ejemplo tratando con una composición básica adecuada o con un reactivo de intercambio iónico adecuado, y sales con bases, por ejemplo tratándolo con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otras sales de compuestos de fórmula (I) de una manera conocida; puede convertirse sales de adición de ácido, por ejemplo, en otras sales de adición de ácido, por ejemplo tratando una sal de un ácido inorgánico, tal como un clorhidrato, con una sal metálica adecuada, tal como una sal de sodio, bario o plata, de un ácido, por ejemplo con acetato de plata, en un disolvente adecuado, en el que una sal inorgánica resultante, por ejemplo cloruro de plata, es insoluble y por tanto precipita de la mezcla de reacción.
Dependiendo del método y/o las condiciones de reacción, los compuestos de fórmula (I) con características de formación de sales pueden obtenerse en forma libre o en forma de sales. También pueden obtenerse compuestos de fórmula (I) en forma de sus hidratos y/o también pueden incluir otros disolventes, utilizados por ejemplo cuando sea necesario para la cristalización de compuestos presentes en forma sólida.
Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes opcionalmente como isómeros ópticos y/o geométricos o como una mezcla de los mismos. La invención se refiere tanto a los isómeros puros como a todas las posibles mezclas de isómeros, y se entiende en lo que antecede en el presente documento y en lo sucesivo en el presente documento, incluso si los detalles estereoquímicos no se mencionan específicamente en todos los casos.
Las mezclas diastereoisoméricas de compuestos de fórmula (I), que pueden obtenerse mediante el procedimiento o de otra manera, pueden separarse de manera conocida, basándose en las diferencias físico-químicas en sus componentes, en los diastereoisómeros puros, por ejemplo por cristalización fraccionada, destilación y/o cromatografía.
La división de mezclas de enantiómeros, que pueden obtenerse en consecuencia, en los isómeros puros, puede lograrse mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante recristalización en un disolvente ópticamente activo, mediante cromatografía en adsorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) sobre acetilcelulosa, con la ayuda de microorganismos apropiados, mediante escisión con enzimas inmovilizadas específicas, mediante la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo utilizando éteres de corona quirales, en los que sólo se compleja un enantiómero.
Los compuestos de fórmula (I), en donde n es 1, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de fórmula
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con un compuesto de fórmula
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en donde las variables son tal como se definieron anteriormente, seguido de la reducción del grupo nitro y la reacción adicional de la amina resultante con cloruro de metanosulfonilo. Los detalles de estas reacciones se conocen de los libros de texto de química orgánica. Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse de forma análoga a los compuestos de fórmula (II). Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos per se y están disponibles comercialmente. Los compuestos de fórmula (I), en donde n es 1, también pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula
Figure imgf000009_0003
con un compuesto de fórmula
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en donde las variables tienen cada una el significado dado anteriormente, seguido de la reducción del grupo nitro y la reacción adicional de la amina resultante con cloruro de metanosulfonilo. Como alternativa, el grupo nitro del compuesto de fórmula (VIII) puede lo primero de todo reducirse, y el grupo amino resultante reaccionar con cloruro de metanosulfonilo, antes de que se lleve a cabo la reacción con el compuesto de fórmula (V).
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse de una manera conocida per se, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de fórmula
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con un compuesto de fórmula
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Los ejemplos ilustran además los diferentes métodos de síntesis.
Los compuestos de fórmula (I) destacan por su amplio espectro de actividad y son principios activos valiosos para su uso en el control de plagas, incluido en particular el control de endoparásitos, especialmente helmintos, en y sobre animales de sangre caliente, especialmente ganado productivo y mascotas, siendo bien tolerado por animales de sangre caliente y peces.
El ganado productivo incluye mamíferos tales como, por ejemplo, ganado, caballos, ovejas, cerdos, cabras, burros, conejos, ciervos, así como aves, por ejemplo pollos, gansos, pavos, patos y aves exóticas.
Las mascotas incluyen, por ejemplo, perros, gatos y hámsteres, en particular perros y gatos. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son eficaces contra helmintos, en los que los nematodos endoparásitos y los trematodos pueden ser la causa de enfermedades graves de mamíferos y aves de corral. Son nematodos típicos de esta indicación: Filariidae, Setariidae, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncasinaria, Toxascaris y Parascaris. Los trematodos incluyen, en particular, la familia de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepatica (parásito hepático).
También se pudo demostrar de manera sorprendente e inesperada que las composiciones de la presente invención tienen una eficacia excepcionalmente alta frente a nematodos que son resistentes a muchas sustancias activas. Esto puede demostrarse, por ejemplo in vitro por la prueba LDA.
Determinadas plagas de las especies Nematodirus, Cooperia y Oesophagostonum infestan el tracto intestinal del animal huésped, mientras que otros de la especie Haemonchus y Ostertagia son parásitos en el estómago y los de la especie Dictyocaulus son parásitos en el tejido pulmonar. Los parásitos de las familias y pueden encontrarse en el tejido celular interno y en los órganos, por ejemplo el corazón, los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y el tejido subcutáneo. Un parásito particularmente notable es el gusano del corazón del perro, Dirofilaria immitis. Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención son muy eficaces frente a estos parásitos.
Las plagas que pueden controlarse mediante los compuestos de fórmula (I) de la presente invención también incluyen las de la clase de Cestoda (tenias), por ejemplo las familias Mesocestoidae, especialmente del género Mesocestoides, en particular M. lineatus; Dipylidiidae, especialmente Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., en particular Joyeuxiella pasquali, y Diplopylidium spp., y Taeniidae, especialmente Taenia pisiformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taeneia hydatigena, Taenia multiceps, Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, y Echinococcus spp., lo más preferiblemente Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinococcus granulosus y Echinococcus multilocularis.
Además, los compuestos de fórmula (I) son adecuados para el control de parásitos patógenos humanos. De estos, los representantes típicos que aparecen en el tracto digestivo son los del género Ancilostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y Enterobius. Los compuestos de la presente invención también son eficaces frente a parásitos del género Wuchereria, Brugia, Onchocerca y Loa de la familia de Dracunculus y parásitos del género Strongyloides y Trichinella, que infectan en particular el tracto gastrointestinal.
La buena actividad endoparasiticida de los compuestos de fórmula (I) corresponde a una tasa de mortalidad de al menos el 50-60%, en particular al menos el 80% y especialmente al menos el 90% de los endoparásitos mencionados.
La administración de los compuestos de fórmula (I) según la invención puede efectuarse de manera terapéutica o preferiblemente de manera profiláctica.
La aplicación de los compuestos de fórmula (I) según la invención a los animales que van a tratarse puede tener lugar, por ejemplo, por vía tópica, peroral, parenteral o subcutánea. Una realización preferida de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para su uso parenteral o, en particular, para uso peroral.
Las formas de aplicación preferidas para su uso en animales de sangre caliente en el control de nematodos/helmintos comprenden disoluciones; emulsiones que incluyen emulsiones clásicas, microemulsiones y composiciones autoemulsionantes, que son composiciones orgánicas sin agua, preferiblemente oleosas, que forman emulsiones -junto con fluidos corporales - tras la adición al cuerpo de un animal; suspensiones (brebajes); formulaciones para verter; aditivos alimentarios; polvos; comprimidos que incluyen comprimidos efervescentes; bolos; cápsulas que incluyen microcápsulas; y golosinas masticables; por lo que debe tenerse en cuenta la compatibilidad fisiológica de los excipientes de la formulación. Las formas de aplicación particularmente preferidas son comprimidos, cápsulas, aditivos alimentarios o golosinas masticables.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se emplean en forma no modificada o preferiblemente junto con adyuvantes usados convencionalmente en la técnica de la formulación y, por lo tanto, pueden procesarse de una manera conocida para dar, por ejemplo, concentrados emulsionables, disoluciones directamente diluibles, emulsiones diluidas, polvos solubles, mezclas de polvos, gránulos o microencapsulaciones en sustancias poliméricas. Al igual que con las composiciones, los métodos de aplicación se seleccionan según los objetivos previstos y las circunstancias predominantes.
La formulación, es decir, los agentes, preparaciones o composiciones que contienen uno o más principios activos y opcionalmente un adyuvante sólido o líquido, se producen de una manera conocida. per se, por ejemplo mezclando íntimamente y/o triturando los principios activos con los adyuvantes, por ejemplo con disolventes, vehículos sólidos y/o compuestos tensioactivos (surfactantes).
Los disolventes en cuestión pueden ser: alcoholes, tal como etanol, propanol o butanol, y glicoles y sus éteres y ésteres, tal como propilenglicol, dipropilenglicoléter, etilenglicol, etilenglicol monometil o -etiléter, cetonas, tales como ciclohexanona, isoforona o alcohol de diacetanol, disolventes polares fuertes, tales como N-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, o agua, aceites vegetales, tal como aceite de colza, ricino, coco o soja, y también, si procede, aceites de silicona.
Son tensioactivos adecuados, por ejemplo, tensioactivos no iónicos, tales como, por ejemplo, nonilfenolpolietoxietanoles; éteres de poliglicol de aceite de ricino, por ejemplo macrogol glicerolhidroxiestearato 40; polietilenglicoles; aductos de polipropileno/óxido de polietileno; o ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán.
Los vehículos sólidos, por ejemplo para comprimidos y bolos, pueden ser sustancias naturales poliméricas modificadas químicamente que sean solubles en agua o en alcohol, tales como almidón, celulosa o derivados de proteínas (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, proteínas tales como zeína, gelatina y similares), así como polímeros sintéticos, tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, etc. Los comprimidos también contienen cargas (por ejemplo, almidón, celulosa microcristalina, azúcar, lactosa, etc.), deslizantes y disgregantes.
Si los antihelmínticos están presentes en forma de concentrados alimenticios, entonces los vehículos usados son, por ejemplo piensos para el rendimiento, cereales para piensos o concentrados de proteínas. Dichos concentrados o composiciones para piensos pueden contener, además de los principios activos, también aditivos, vitaminas, antibióticos, quimioterapéuticos u otros pesticidas, principalmente bacteriostáticos, fungistáticos, coccidiostáticos, o incluso preparaciones hormonales, sustancias que tienen acción anabólica o sustancias que favorecen el crecimiento, que afectan la calidad de la carne de los animales destinados al sacrificio o que sean beneficiosos para el organismo de otra forma.
Las composiciones adecuadas de los compuestos de fórmula (I) también pueden contener aditivos adicionales, tales como estabilizadores, antioxidantes, por ejemplo, tocoferoles como a-tocoferol, agentes antiespumantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes, colorantes o adhesivos, así como otros principios activos, con el fin de lograr efectos especiales. Preferiblemente, la composición comprende de desde el 0,001 hasta el 1 % p/v de uno o más antioxidantes. Si se desea, las formulaciones de la presente invención pueden comprender un colorante, por ejemplo en una cantidad de desde el 0,001 hasta el 1% p/v.
Como regla general, una composición antihelmíntica según la invención contiene del 0,1 al 99% en peso, especialmente del 0,1 al 95% en peso de un compuesto de fórmula (I), del 99,9 al 1% en peso, especialmente del 99,8 al 5% en peso de una mezcla sólida o líquida, que incluye del 0 al 25% en peso, especialmente del 0,1 al 25% en peso de un tensioactivo.
En cada uno de los procedimientos según la invención para el control de plagas o en cada una de las composiciones para el control de plagas según la invención, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en todas sus configuraciones estéricas o en mezclas de las mismas.
La divulgación también incluye proteger profilácticamente a animales de sangre caliente, especialmente ganado productivo y mascotas, en particular perros o gatos, frente a helmintos parásitos, que se caracteriza por que se administra un compuesto de fórmula (I) o la formulación de principio activo preparada a partir del mismo al animal de sangre caliente como aditivo para el pienso, o para las bebidas o también en forma sólida o líquida, por vía oral o por inyección o por vía parenteral. La invención también incluye los compuestos de fórmula (I) según la invención para su uso en uno de dichos procedimientos.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden usarse solos o en combinación con otros biocidas. Pueden combinarse con plaguicidas que tengan la misma esfera de actividad, por ejemplo para aumentar la actividad, o con sustancias que tienen otra esfera de actividad, por ejemplo para ampliar la gama de actividades. También puede ser conveniente añadir los denominados repelentes.
Los siguientes ejemplos ilustran más la invención.
El análisis de las muestras purificadas se realiza en cada caso utilizando un sistema Waters Autopurification (HPLC/EM) con una columna de fase inversa utilizando el método B descrito a continuación. Las muestras se caracterizan por m/z y tiempo de retención. Los tiempos de retención indicados anteriormente se refieren en cada caso al uso de un sistema de disolventes que comprende dos disolventes diferentes, disolvente A: H2O HCOOH al 0,01%, y disolvente B: CH3CN HCOOH al 0,01%).
- Método B: columna Waters XTerra MS C18 5gm, 50X4,6mm (Waters), caudal de 3,00 ml/min con un gradiente dependiente del tiempo según se proporciona en la tabla:
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Ejemplo de referencia 1A
Síntesis de 2-(metilsulfonamido)-5-morfolin-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida (Ej. 1.2 en la tabla 1)
Etapa A: 5-cloro-2-nitro-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida.
Se trató ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (10 g) con cloruro de tionilo (7,2 ml) a reflujo durante 4 h. El exceso de SOCl2 se eliminó a vacío. Se añadió CH2CL (100 ml) al cloruro de acilo. A 0°C, se añadieron lentamente 3,4,5-tricloroanilina (9,7 g) y NEt3 (13,8 ml) en 100 ml de CH2CL. Se dejó calentar la mezcla de reacción y se agitó a ta (temperatura ambiente) durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de éter dietílico. Se añadieron 10 ml de HCl 2 N y 200 ml de H2O, y la mezcla se agitó hasta que se formó un precipitado amarillo. El precipitado se separó por filtración y se secó a alto vacío antes del análisis (rendimiento: 66%). CL-EM (método B): 380,59 (M+H)+ a 1,97 min.
Etapa B: 5-morfolin-2-nitro-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida
A una disolución de 300 mg de 5-cloro-2-nitro-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida en 1,5 ml de DMF, se le añadió morfolina (206 gl). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 1,5 h. Después del tratamiento final y extracción con AcOEt, la mezcla se evaporó hasta sequedad. El compuesto del título era lo suficientemente puro como para participar en la etapa B. (rendimiento: 71%). CL-EM (método B): 427,7 (M-H)- a 1,81 min.
Etapa C: 2-amino-5-morfolin-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida
Bajo N2, se trató 5-morfolin-2-nitro-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida (230 mg) en 4 ml de EtOH/H2O (3/1) con Fe (208 mg) y HCl al 25% (4 gl) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. Cuando se completó la reducción, la mezcla de reacción se filtró sobre un lecho corto de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a vacío. Se añadió acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se evaporó hasta sequedad (rendimiento: 95%). CL-EM (método B): 399,68 (M+H)+ a 1,61 min.
Etapa D: 2-(metilsulfonamido)-5-morfolin-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida
A una disolución desgasificada con N2 de 2-amino-5-morfolin-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida (193 mg) en 3 ml de CH2Cl2, se le añadió piridina (0,194 ml). La mezcla se enfrió hasta 0°C antes de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0,037 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta, y luego se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de Na2CO3, con salmuera, luego se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad (rendimiento: 43%). CL-EM (método B): 477,7 (M+H)+ a 1,78 min.
Ejemplo de referencia 1B
N-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)-5-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(metilsulfonamido)benzamida (Ej. 1.14 en la tabla 1)
Etapa A : 5-bromo-2-(metilsulfonamido)benzoato de metilo.
Una disolución desgasificada con N2 de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (2,8 g) en 10 ml de 1 piridina se enfrió hasta 0°C antes de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0,9 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta, y luego se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de Na2CO3, con salmuera, luego se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad (rendimiento: 82%). CL-EM (método B): 305,6 (M-H)- a 1,55 min.
Etapa B: Ácido 5-bromo-2-(metilsulfonamido)benzoico
Se suspendió 5-bromo-2-(metilsulfonamido)benzoato de metilo (3,15 g) en THF (20 ml, 1/1). Se añadió NaOH 4 N (6,9 ml) y la mezcla de reacción se agitó 4 h a reflujo. Una vez completada, la mezcla de reacción se trató con HCl 2 N (1 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El producto del título era lo suficientemente puro por CL-EM para incorporarse a la siguiente etapa sin purificación adicional. (rendimiento: 66%) CL-EM (método B): 291,64 (M-H)- a 1,2 min.
Etapa C: N-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)-5-bromo-2-(metilsulfonamido)benzamida.
Se trató ácido 5-bromo-2-(metilsulfonamido)benzoico (2,4 g) con cloruro de tionilo (23 ml) a reflujo durante 4 h. El exceso de SOCl2 se eliminó a vacío. Se añadió CH2G 2 (20 ml) al cloruro de acilo. A 0°C, se añadieron lentamente 3,5-bis(trifluorometil)anilina (1,4 ml) y NEt3 (5,68 ml) en 10 ml de CH2G 2. Se dejó calentar la mezcla de reacción y se agitó a ta durante la noche.
La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de CH2G 2. Se añadieron 20 ml de HCl 2 N y 20 ml de H2O, y la mezcla se agitó hasta que se formó un precipitado amarillo. El precipitado se separó por filtración y se secó a alto vacío antes del análisis (rendimiento: 67%). c L-EM (método B): 502,93 (M-H)- a 1,99 min.
Etapa D: N-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(metilsulfonamido)benzamida.
A una disolución de N-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-bromo-2-(metilsulfonamido)benzamida (0,2 g) y 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (133 mg) bajo N2 en dioxano/H2O (6 ml, 1/1) se le añadieron Na2CO3 (252 mg), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (355 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 80°C. Se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad.
La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con un gradiente de heptano al 100% a heptano al 60%/acetato de etilo al 40% para ofrecer el compuesto del título con un rendimiento del 25%. CL-EM (método C): 521,8 (M+H)+ a 1,90 min.
Las sustancias mencionadas en la siguiente tabla 1 se preparan de forma análoga a los métodos descritos anteriormente. Los compuestos son de fórmula
Figure imgf000013_0001
en donde el significado de A y (R)r se proporciona en la tabla 1.
Los siguientes datos físicos se obtienen según el proceso de caracterización por HPLC/EM descrito anteriormente (método B). Rt se refiere al "tiempo de retención".
Tabla 1:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0002
Ejemplo 2
5-fenoxi-2-(fenilsulfonamido)-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida (Ej. 2.2 de la tabla 2)
Etapa A: 2-nitro-5-fenoxi-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida.
Se calentaron 5-cloro-2-nitro-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida (29,1 g), K2CO3 (21,3 g) y fenol (8 g) en DMA a 140°C durante 14 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (100 ml), el precipitado se separó por filtrado, se secó a alto vacío para proporcionar un sólido marrón (rendimiento: 80%). CL-EM (método B): 436,6 (M-H)- a 2,14 min.
Etapa B: 2-amino-5-fenoxi-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida
Se trató 2-nitro-5-fenoxi-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida con hierro de una manera similar a la descrita para la etapa C del Ejemplo 1 (rendimiento: 27%). CL-EM (método B): 406,7 (M+H)+ a 2,28 min.
Etapa C: 5-(4-Clorofenoxi)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida
A una disolución desgasificada con N2 de 2-amino-5-fenoxi-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida (0,26 mg) en 2 ml de CH2G 2, se le añadió piridina (0,25 ml). La mezcla se enfrió hasta 0°C antes de la adición gota a gota de cloruro de bencenosulfonilo (0,124 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta, luego se diluyó con 5 ml adicionales de CH2G 2. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de Na2CO3 , con salmuera, luego se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad (rendimiento: 81%). CL-EM (método B): 546,7 (M+H)+ a 2,39 min.
Las sustancias mencionadas en la siguiente tabla 2 se preparan de manera análoga a los métodos descritos anteriormente. Los compuestos son de fórmula
Figure imgf000015_0001
en donde el significado de (R1)r, (R)m, y X se proporcionan en la tabla 2
Los siguientes datos físicos se obtienen según el proceso de caracterización por HPLC/EM descrito anteriormente (Método B).
Tabla 2:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0002
Ejemplo de referencia 3
2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5-triclorofenil)-5 -((2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida (Ej. 3.2 en la tabla 3) Etapa A: 2-nitro-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzoato de metilo.
Se trató 5-cloro-2-nitrobenzoato de metilo de una manera similar a la etapa A de la síntesis del ejemplo 3 (rendimiento: 28%). CL-EM (método B): 342,86 (M+H)+ a 1,63 min.
Etapa B: Ácido 2-nitro-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzoico.
Se trató 2-nitro-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzoato de metilo (277 mg) durante la noche a ta con NaOH 1 N (4,13 ml) en THF/MeOH (8 ml, 2/1) (rendimiento: 98%). CL-EM (método B): 328,84 (M+H)+ a 1,33 min.
Etapa C: 2-nitro-N-(3,4,5-triclorofenil)-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida
Se trató ácido 2-nitro-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzoico de una manera similar a la etapa A de la síntesis del ejemplo 1 (rendimiento: 45%). CL-EM (método B): 505,7 (M+H)+ a 2,05 min.
Etapa D: 2-amino-N-(3,4,5-triclorofenil)-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida. Se trató 2-nitro-N-(3,4,5-triclorofenil)-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida de manera similar a la etapa C del Ejemplo 1 (rendimiento: 100%). CL-EM (método B): 475,52 (M+H)+ a 2,21 min.
Etapa E: 2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5-triclorofenil)-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida. Se trató 2-amino-N-(3,4,5- triclorofenil)-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida de una manera similar a la etapa D de la síntesis del ejemplo 1 (rendimiento: 20%). CL-EM (método C): 553,7 (M+H)+ a 2,07 min.
Las sustancias mencionadas en la siguiente tabla 3 se preparan de manera análoga a los métodos descritos anteriormente. Los compuestos son de fórmula
Figure imgf000017_0001
en donde el significado de A1 se proporciona en la tabla 3. Los siguientes datos físicos se obtienen según el proceso de caracterización por HPLC/EM descrito anteriormente.
Tabla 3:
Figure imgf000018_0002
Ejemplo 4
5-(4-clorofenoxi)-2-(metilsulfonamido)-N-(4-(trifluorometil)oxazol-2-il)benzamida (Ej 4.16 en la tabla 4)
Etapa A : 5-(4-clorofenoxi)-2-nitrobenzoato de metilo
Se trató 5-cloro-2-nitrobenzoato de metilo de manera similar a la etapa A de la síntesis del ejemplo 3 (rendimiento: 90%). CL-EM (método B): 305,0 (M+H)+ a 1,67 min.
Etapa B: 2-amino-5-(4-clorofenoxi)benzoato de metilo
Se trató 5-(4-clorofenoxi)-2-nitrobenzoato de metilo de manera similar a la etapa C del Ejemplo 1 (rendimiento: 100%). CL-EM (método B): 277,82 (M+H)+ a 1,88 min.
Etapa C : 5-(4-clorofenoxi)-2-(metilsulfonamido)benzoato de metilo
Se trató 2-amino-5-(4-clorofenoxi)benzoato de metilo de manera similar a la etapa D de la síntesis del ejemplo 1 (rendimiento: 95%). CL-EM (método B): 353,78 (M-H)- a 1,84 min.
Etapa D: Ácido 5-(4-clorofenoxi)-2-(metilsulfonamido)benzoico
Se saponificó 5-(4-clorofenoxi)-2-(metilsulfonamido)benzoato de metilo de manera similar a la etapa B de la síntesis del ejemplo 4 (rendimiento: 96%). CL-EM (método B): 339,62 (M-H)- a 1,61 min.
Etapa E: 5-(4-clorofenoxi)-2-(metilsulfonamido)-N-(4-(trifluorometil)oxazol-2-il)benzamida
Se trató ácido 5-(4-clorofenoxi)-2-(metilsulfonamido)benzoico de manera similar a la etapa A de la síntesis del ejemplo 1 (rendimiento: 3%). CL-e M (método B): 475,64 (M+H)+ a 1,70 min.
Las sustancias mencionadas en la siguiente tabla 4 se preparan de manera análoga a los métodos descritos anteriormente. Los compuestos son de fórmula
Figure imgf000018_0001
en donde el significado de Y y R0 se proporciona en la tabla 4. Los siguientes datos físicos se obtienen según el proceso de caracterización por HPLC/EM descrito anteriormente (Método B).
Tabla 4:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Pruebas biológicas:
Ensayo de desarrollo larvario gastrointestinal
Se utilizan huevos de nematodos recién recolectados y limpios para sembrar una placa de pocillos con el formato adecuado que contiene las sustancias de prueba para evaluar su actividad antiparasitaria y los medios que permiten el desarrollo completo de los huevos hasta la larva del 3er estadio. Las placas se incuban durante 6 días a 25°C y 60% de humedad relativa. La eclosión de los huevos y el desarrollo larvario subsiguiente se registran para identificar una posible actividad nematicida. La eficacia se expresa en porcentaje de eclosión de huevos reducida, desarrollo reducido de L3 o parálisis y muerte de larvas en cualquier estadio. Los compuestos n.°s 1.4, 1.10-1.12, 1.14, 1.16-1.21, 1.23, 1.25-1.26, 1.29-1.33, 2.1,2.22, 2.28, 2.42-2.43, 3.1-3.2, 4.1,4.3-4.8, 4.19-4.24, 4.28,4.32, 4.34, 4.36-4.37, 4.39, 4.42­ 4.43 y 4.51 lograron una eficacia > 60% a 10 ppm y, por lo tanto, se consideran activos.
Ensayo de microfilaria de Dirofilaria immitis
Se preparan microfilarias de Dirofilaria immitis recién recolectadas y limpias a partir de sangre de perros de animales donantes. A continuación, las microfilarias se distribuyen en microplacas con formato que contienen las sustancias de prueba para evaluar su actividad antiparasitaria. Las placas se incuban durante 48 horas a 25°C y 60% de humedad relativa (HR). Luego se registra la motilidad de las microfilarias para determinar la eficacia. La eficacia se expresa en porcentaje de motilidad reducida en comparación con el control y los patrones. Los compuestos n.°s 1.2-1.4 y 1.6 a 1.33, 2.1-2.20, 2.22-2.44, 2.46, 3.1-3.4, 4.1-4.10, 4.12-4.16, 4.17-4.18, 4.21-4.29, 4.31-4.39, 4.42 y 4.46-4.52 mostraron una eficacia superior al 50% a 10 ppm y, por lo tanto, se consideran activos.
Acanthocheilonema viteae en jerbo
Se infectan artificialmente jerbos con 80 larvas L3 de A. viteae mediante inyección subcutánea. El tratamiento por sonda nasogástrica con los compuestos de prueba formulados se produce consecutivamente del día 5 al día 9 tras la infección. Ochenta y cuatro días tras la infección, los jerbos se hacen sangrar para contar las microfilarias circulantes, utilizando una cámara de recuento Fuchs-Rosenthal y un microscopio. Solo los grupos de prueba con un promedio de microfilarias circulantes al menos el 50% más bajo que en el grupo tratado con placebo se disecan completamente para recuperar los gusanos adultos. La eficacia se expresa como el % de reducción en el número de gusanos en comparación con el grupo tratado con placebo, utilizando la fórmula de Abbot. El compuesto n.° 1.6-1.8, 1.17, 1.25, 1.30, 1.32, 2.24, 4.13, 4.24 mostró una eficacia superior al 80% a 10 mg/kg.
Ensayo in vitro de trematodos hepáticos en adultos
Se distribuyeron Fasciola hepatica de adultos recién cosechados de hígados de ganado vacuno u ovino en placas de 12 pocillos (1 trematodo por pocillo) con 4 ml de medio completo RPMI y se mantuvieron en una incubadora a 37°C durante aproximadamente 12 horas. Después de la renovación del medio, la viabilidad de los trematodos se determina mediante el registro por video del movimiento de los trematodos individuales (valor previo). Los compuestos de prueba se añaden a una concentración de 100 gg/ml y se miden los movimientos de los trematodos después de 6 y 24 horas. La eficacia se expresa como porcentaje de movimiento reducido basado en el valor previo y el control sin tratar. En esta prueba, los siguientes ejemplos mostraron más de >90% de eficacia después de 6 h y >95% después de 24 h se consideran positivos: 2.2, 4.13.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula
Figure imgf000023_0001
o una sal o un enantiómero del mismo, en donde
n es 1;
A es un radical fenilo sustituido con cloro, flúor o CF3;
R2 es H o -S(O)2-T;
T es C1-C6-alquilo que está no sustituido o sustituido con halógeno, trimetilsililo, C3-C6-cicloalquilo, carboxilo o C1-C4-alcoxicarbonilo; C3-C6-cicloalquilo; C6-C12-bicarbociclilo; fenilo que está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo o C1-C4-alcoxilo; un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros, que además está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo o C1-C4 -alcoxilo; heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tiene desde 1 hasta 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y S(0)2, que además está no sustituido o sustituido con Ci-C4-alquilo, C 1-C 2 -
Figure imgf000023_0002
alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; un grupo > amino; o N-mono- o N,N-di-Ci-C4-alquilamino; R3 es C1-C4-alquilo, fenilo no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C4-haloalquilo, piridilo no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxicarbonilmetilo o morfolin-4-ilcarbonilmetilo;
R0 es H o hidroxilo; y
Y es
(i) fenilo o un fenilamino, que está sustituido con uno o más radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; C rC 2-alquilo; CrC3-haloalquilo; C rC 2-alcoxilo; CrC3-haloalcoxilo; C1 -C2-haloalquiltio; SF5; ciano; nitro; hidroxilo; o metilsulfonilamino; o es
(ii) heteroarilo o heteroarilamino de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C2-C4-alcanoilo, o fenilo o fenilsulfonilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, metilo o metoxilo; o es
(iii) benzoilo o heteroarilcarbonilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, CrC4-alquilo, CrC4-haloalquilo, CrC4-alcoxilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C2-C4-alcanoilo o fenilo; o es
(iv) un radical C6-C12-bicarbocíclico; o es un
(v) un radical de anillo heterobicíclico que comprende un total de 8 a 10 miembros de anillo, de los cuales de 1 a 5 miembros son heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en B, N, O y S, y de los cuales de 0 a 2 miembros son un grupo -C(O)-, radical de anillo bicíclico que está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, hidroxilo, CrC4-alcoxilo, CrC4-alquilo o CrC4-haloalquilo; o es
(vi) un radical -H2C-C(O)-NH-R4, en donde R4 es C1-C4-haloalquilo, C2-C3-alquinilo o ciano-C1-C4-alquilo; o
R0 e Y junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical piperidinilo o piperazinilo que está sustituido con C1-C4-alquilo, CrC4-alcoxilo, fenilo o benzoilamino no sustituido o sustituido con halógeno, CrC4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, amino y/o CrC4-alcoxilo, o piridilo o pirimidinilo no sustituido o sustituido con CrC4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo o halógeno; sujeto a la condición de que al menos uno de A e Y no debe ser un radical fenilo si T es CH3.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde A es fenilo que está monosustituido con cloro, flúor o CF3, Y es fenilo que está sustituido con 2 o 3 radicales iguales o diferentes seleccionados de halógeno o CF3, y T es C2-C4-alquilo, que está no sustituido o sustituido con halógeno, ciclopropilo, ciclohexilo, trimetilsililo, carboxilo o C1-C2-alcoxicarbonilo; ciclopropilo o ciclohexilo; el radical de (+)- o (-)-alcanfor; fenilo que está no sustituido o sustituido con flúor, cloro, metilo, metoxilo, CF3 o nitro; o piridilo, tienilo o pirimidinilo; piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o tiomorfolin-4-il-1,1 -dióxido, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
Figure imgf000024_0001
en donde A es fenilo que está sustituido según se define en la reivindicación 1;
R0 es H o hidroxilo; y
Y" es
(i) heteroarilo o heteroarilamino de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C1-C4-alcanoílo, o fenilo o fenilsulfonilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, metilo o metoxilo; o es
(ii) benzoilo o heteroarilcarbonilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, C1-C4-alcanoilo o fenilo; o es
(iii) un radical C6-C12-bicarbocíclico; o es un
(iv) un radical de anillo heterobicíclico que comprende un total de 8 a 10 miembros de anillo, de los cuales de 1 a 5 son heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en B, N, O y S, y de los cuales de 0 a 2 son un grupo -C(O)-, radical de anillo bicíclico que está además no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, hidroxilo, C1-C4-alcoxilo, C1-C4-alquilo o C1-C4-haloalquilo; o es
(v) un radical -H2C-C(O)-NH-R4, en donde R4 es CrC4-haloalquilo, C2-C3-alquinilo o ciano-C1-C4-alquilo; o
R0 e Y" junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical piperidinilo o piperazinilo que está sustituido con C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxilo, fenilo o benzoilamino no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo, halo-C1-C4-alquilo, amino y/o CrC4-alcoxilo, o piridilo o pirimidinilo no sustituido o sustituido con CrC4-alquilo, C1-C4-haloalquilo-, C3-C6-cicloalquilo o halógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde
A es fenilo que está monosustituido con cloro, flúor o CF3;
R0 es H, y
Y" es
(i) 2-, 3- o 4-piridilo que está no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C2-alcoxilo; 2-tienilo que está no sustituido o sustituido con C1-C2-alquilo, C1-C2-alcoxicarbonilo; 2-tiazolilo que está no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro, C1-C2-alquilo, C1-C2-haloalquilo, C1-C2-alcoxicarbonilo, o fenilo o fenilsulfonilo, cada uno de los cuales está a su vez no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, nitro o metilo; 5-isotiazoilo que está no sustituido o sustituido con halógeno o metilo; 2-oxazolilo, que está no sustituido o sustituido con C1-C2-alquilo o C1-C2-haloalquilo; o 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, que está no sustituido o sustituido con C1-C2-alquilo o C1-C2-haloalquilo; 2-, 3- o 4-piridilamino, que está no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C2-alcoxilo; o
(ii) benzoilo que está no sustituido o sustituido con halógeno, o 2-, 3- o 4-piridilcarbonilo que está no sustituido o sustituido con halógeno o C1-C4-alquilo; o
Figure imgf000025_0002
(iii) un radical > un radical
Figure imgf000025_0001
o indanilo; o
(iv) benzotiazolilo, indolilo, quinolilo, metilendioxofenilo, benzooxaboronilo, triazolopirimidinonilo o ftalhidrazidilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C2-haloalquilo o hidroxilo; o (v) un radical -H2C-C(O)-NH-CH2-C=CH, -H2C-C(O)-NH-CH2-CN o -H2C-C(O)-NH-CH2-CF3 ;
o R0 e Y" junto con el átomo de N al que están unidos, forman un radical piperidinilo o piperazinilo, que está sustituido con metilo; metoxilo; fenilo o benzoilamino sustituido con halógeno, amino, metoxilo o trifluorometilo; o piridilo o pirimidinilo sustituido con halógeno, trifluorometilo y/o ciclopropilo.
5. Un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000025_0003
6. Una composición para el control de parásitos, que contiene como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, además de vehículos y/o dispersantes.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el control de endoparásitos en o sobre animales de sangre caliente.
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