ES2865424T3 - Análogos de quinolina como inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa - Google Patents

Análogos de quinolina como inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3Kδ) que tiene una estructura de fórmula (A), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que X se selecciona del grupo que consiste en N o CH; cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, y SO2Me, y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en F y Cl.

Description

DESCRIPCIÓN
Análogos de quinolina como inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. Número de serie 6/2304148, presentada el 4 de marzo de 2016, cuya divulgación se incorpora por la presente como referencia en su totalidad. Campo de la invención
La presente divulgación se refiere en general a análogos de quinolina como inhibidores de la actividad fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). Más específicamente, la invención se refiere además a la preparación de los análogos del inhibidor de PI3K descritos y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diversas enfermedades, afecciones y trastornos relacionados con la actividad de PI3K.
Antecedentes de la invención
Las fosfoinositido 3-quinasas de clase I (PI3K) regulan la fosforilación de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2). PI3K Convierte PIP2 en el elemento de unión de andamios fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3). PIP3 juega un papel regulador clave en la supervivencia celular, la transducción de señales, el control del tráfico de membranas y otras funciones. (Di Paolo, G. et al. Nature 2006, 443, 651; Parker, P. J. et al. Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 893; Hawkins, P. T. et al. Biochem. Soc. Trans. 2006, 34, 647; Schaeffer, E. M. et al. Curr. Opin. Immnunol. 2000, 12, 282). Su desregulación conduce a diversos estados patológicos tales como cáncer, trastornos inflamatorios y autoinmunes. Las PI3K de Clase I consisten en cuatro quinasas delimitadas adicionalmente en 2 subclases. Las PI3K de clase 1A consisten en tres quinasas estrechamente relacionadas, PI3Ka, p y 8, que existen como heterodímeros compuestos por una subunidad catalítica (p110a, p o 8) y una de varias subunidades reguladoras. Generalmente responden a la señalización a través de receptores tirosina quinasas (RTKs). PI3Ky isoforma de clase 1B única, responde principalmente a receptores acoplados a proteína G (GPCRs) y está compuesta por una subunidad catalítica p110Y y una de dos subunidades reguladoras distintas. PI3Ka y PI3Kp se expresan de forma ubicua a lo largo de una amplia variedad de tipos de tejidos y órganos. PI3Ky se encuentra principalmente en leucocitos, pero también en músculo esquelético, hígado, páncreas y corazón (Cantly, C. Science 2002, 1655). El patrón de expresión de PI3K8 está restringido a leucocitos de bazo, timo y sangre periférica (Knight, Z. et al. Cell 2006, 125, 733).
PI3K8 se ha implicado como un actor importante en el sistema inmunológico adaptativo debido a su patrón de expresión y la evidencia acumulada con ratones modificados genéticamente. Recientemente, se describió el síndrome delta de PI3K activado (APDS), una inmunodeficiencia primaria (PID) asociada con una mutación de ganancia de función dominante en la que la lisina reemplazó al ácido glutámico en el residuo 1021 (E1021K) en la proteína p1108. El APDS se caracterizó por infecciones respiratorias recurrentes, daño progresivo de las vías respiratorias y linfopenia (Ivan Angulo et al. Science 2013, 342, 866). Los inhibidores de PI3K8 pueden ser potencialmente complementarios a los tratamientos de enfermedades relacionadas con las células B tales como la artritis reumatoide (RA) y el lupus eritematoso sistémico (SLE) por los biológicos rituximab (Rituxan) y belimumab (Benlysta), así como inmunodeficiencias primarias (PID). Varios inhibidores selectivos de PI3K8, tales como idelalisib (GS-1101), IPI-145 y AMG 319, han entrado en la clínica direccionados a neoplasias malignas hematológicas, pero pocos inhibidores han entrado en ensayos clínicos para tratamientos antiinflamatorios (Cushing, T. et al. J Med Chem. 2015, 58, 480). En julio de 2014, la FDA y la EMA otorgaron la aprobación de idelalisib, el primer inhibidor delta de PI3K de su clase, para tratar diferentes tipos de leucemia; su seguridad y eficacia para tratar el FL recidivante y el SLL recidivante se establecieron en un ensayo clínico con pacientes con linfomas no Hodgkin indolentes. ("La FDA aprueba Zydelig para tres tipos de cánceres de la sangre". Food and Drug Administration. 23 de julio de 2014). Sin embargo, la etiqueta estadounidense de idelalisib tiene un recuadro de advertencia que describe las toxicidades que pueden ser graves y fatales, incluida la toxicidad hepática. Se produjo hepatotoxicidad mortal y/o grave en el 18% de los pacientes tratados con idelalisib en monoterapia y en el 11% de los pacientes tratados con idelalisib en ensayos combinados. Las elevaciones en ALT o AST son superiores a 5 veces el límite superior de lo que ha ocurrido normalmente. La toxicidad hepática puede estar relacionada con la inhibición e inducción de las enzimas CYP por idelalisib y su metabolito GS-563117. (http://www.accessdata.fda.gov/drugstfda_docs/nda/2014/2065450rig1s000ClinPharmR.pdf).
Más recientemente, se informó que la inactivación de p1108 en ratones protege contra un amplio rango de cánceres, incluidos los tumores sólidos no hematológicos, y que la inactivación de p1108 en las células T reguladoras desencadena las células T citotóxicas CD8(+) e induce la regresión tumoral. Por tanto, los inhibidores de p1108 pueden romper la tolerancia inmunitaria inducida por tumores y potencialmente tener un amplio uso en oncología. (Ali, et al., Nature: 2014, 510, 407-411) Todavía queda una necesidad insatisfecha de inhibidores óptimos del delta de PI3K. Por ejemplo, el inhibidor de PI3K delta puede tener una estabilidad in vivo mejorada para superar el riesgo de inhibición o inducción de enzimas CYP; un inhibidor ideal de PI3K delta puede tener el potencial de un tratamiento combinado de tumores malignos con otras intervenciones contra el cáncer, como las inmunoterapias emergentes. La presente invención proporciona nuevos compuestos que son inhibidores de las isoformas de PI3K con perfiles significativamente mejorados.
Resumen
En el presente documento se describen compuestos y sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles para inhibir las isoformas de PI3K, tales como PI3K delta. También se proporcionan las composiciones, incluidas las composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, así como los métodos de uso y elaboración de los compuestos. Los compuestos proporcionados en este documento pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que están mediadas por isoformas de PI3K, tales como PI3K delta.
En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (A), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable en el que:
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X es N o CH;
Cada R1 y R2 es independientemente H, F, o SO2Me.
R3 es F o Cl.
En una realización de fórmula (A) donde X es N, tanto R1 como R2 son H, R3 es 7-F. El compuesto es el compuesto (2) en la Tabla 1; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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En otra realización de la fórmula (A) donde X es C, R1 es H, R2 es 2-SO2Me, R3 es 8-F, el compuesto es el compuesto (7) en la Tabla 1, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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También se describe un método para tratar afecciones o trastornos mediados por PI3K con un compuesto de fórmula (A), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se describe además un método de tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus.
También se describe un método para inhibir el crecimiento o la proliferación de células cancerosas que comprende poner en contacto las células cancerosas con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (A), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable. También se describe un método para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, que comprende administrar a un paciente que recibe quimioterapia un agente quimioterapéutico y un compuesto de fórmula (A), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable, suficiente para aumentar la sensibilidad de células cancerosas al agente quimioterapéutico.
También se describen artículos de fabricación que incluyen un compuesto de fórmula (A), o un profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada
Se pretende y se entiende que todas y cada una de las variaciones de R1 y R2 pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de X como se describe para la fórmula (A), como si todas y cada una de las combinaciones se describieran individualmente.
Compuestos inhibidores de PI3K
En el presente documento se proporcionan compuestos que funcionan como inhibidores de PI3K. En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (A), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable en el que:
Figure imgf000004_0001
X es N o CH;
Cada R1 y R2 son independientemente H, F, o SO2Me.
R3 es F o Cl.
En una realización de fórmula (A) donde X es N, tanto Ri como R2 son H, R3 es 7-F. El compuesto es el compuesto (2) en la Tabla 1; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000005_0001
En otra realización de la fórmula (A) donde X es C, R1 es H, R2 es 2-SO2Me, R3 es 8-F, el compuesto es el compuesto (7) en la Tabla 1, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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 También se proporcionan compuestos de fórmula (A) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. En ciertas realizaciones, también se proporcionan en el presente documento formas cristalinas y amorfas de los compuestos de fórmula (A), o sales farmacéuticamente aceptables o disolventes de los mismos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada por medios convencionales, y es bien conocida por los expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos orgánicos e inorgánicos (Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66:1).
Se forma un "solvato" tratando un compuesto en un disolvente. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos de fórmula (A). En el caso de tratar compuestos con agua, el solvato son los hidratos. También se proporcionan los hidratos de los compuestos de fórmula (A).
Un "profármaco" como se describe en el presente documento incluye cualquier compuesto que se convierte en un compuesto de fórmula (A), cuando se administra a un sujeto, por ejemplo, tras el procesamiento metabólico del profármaco.
Usos terapéuticos de los compuestos
Los compuestos de fórmula (A), o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para tratar enfermedades o trastornos mediados por PI3K. En la invención reivindicada, los usos médicos de los compuestos de la presente invención se definen en las reivindicaciones 14-15. En una realización, que no forma parte de la invención reivindicada, se proporcionan métodos para inhibir la actividad delta de PI3K usando un compuesto de fórmula (A), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los isómeros delta y gamma de PI3K pueden inhibirse para lograr una eficacia óptima.
Además de los usos terapéuticos descritos en este documento, los compuestos seleccionados de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos, tienen propiedades mejoradas en al menos uno de los siguientes parámetros: (i) estabilidad de hepatocitos humanos, y (ii) perfiles farmacocinéticos (PK), incluida la exposición oral.
Los compuestos seleccionados de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos, tienen una estabilidad mejorada de los hepatocitos humanos. La estabilidad de los hepatocitos humanos en muchos casos se correlaciona con la farmacocinética en humanos mejor que los correspondientes estudios farmacocinéticos en roedores. De acuerdo con algunas realizaciones, los compuestos seleccionados pueden tener una estabilidad de los hepatocitos de una vida media de más de 24 horas.
Como se usa en este documento, "trato" o "tratar" en referencia a un trastorno significa mejorar o prevenir el trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno, para interferir con uno o más puntos en la cascada biológica que conduce a, o es responsable del trastorno, para aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados con el trastorno. Como se indicó anteriormente, "tratamiento" de un trastorno incluye la prevención del trastorno, y se entiende que "prevención" se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de un trastorno o manifestación biológica del mismo, o para retrasar el inicio de tal trastorno o manifestación biológica del mismo.
"Sujeto" se refiere a un humano (incluidos adultos y niños) u otro animal. En una realización, "paciente" se refiere a un humano.
Como se usa en el presente documento, "dosis segura y eficaz" en referencia a un compuesto de fórmula (A), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves. Una dosis segura y eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular elegido (por ejemplo, considere la potencia, eficacia y vida media del compuesto); la ruta de administración seleccionada; el trastorno que se está tratando; la gravedad del trastorno que se está tratando; la edad, tamaño, peso y condición física del paciente que está siendo tratado; el historial médico del paciente que se va a tratar; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares.
"Inhibición de la actividad de PI3K delta" o variantes se refieren a una disminución en la actividad de PI3K delta como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto de fórmula (A), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en relación con la actividad de PI3K delta en ausencia del compuesto de fórmula (A), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "inhibidor selectivo de PI3K delta" generalmente se refiere a un compuesto que inhibe la actividad de la isoforma PI3K delta más eficazmente que otras isoformas de la familia PI3K (por ejemplo, PI3K alfa, beta o gamma). Las potencias de los compuestos como inhibidores de una actividad enzimática (u otra actividad biológica) se pueden establecer determinando las concentraciones a las que cada compuesto inhibe la actividad en un grado predefinido y luego comparando los resultados. La "IC50" o "IC90" de un inhibidor se puede determinar mediante la concentración que inhibe el 50% o el 90% de la actividad en un ensayo bioquímico, que se puede lograr utilizando técnicas convencionales conocidas en la técnica, incluidas las técnicas descritas en los Ejemplos más abajo.
PI3K delta se expresa principalmente en células hematopoyéticas que incluyen leucocitos tales como células T, células dendríticas, neutrófilos, mastocitos, células B y macrófagos. Debido a su papel integral en la función del sistema inmunológico, PI3K delta también está involucrado en una serie de enfermedades relacionadas con la respuesta inmunitaria indeseable tales como reacciones alérgicas, enfermedades inflamatorias, angiogénesis mediada por inflamación, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes tales como el lupus, asma, enfisema y otras enfermedades respiratorias. Al inhibir la proliferación aberrante de células hematopoyéticas, los inhibidores de PI3K delta pueden mejorar los síntomas y las condiciones secundarias que resultan de un efecto primario, tal como un sistema excesivo o niveles localizados de leucocitos o linfocitos.
En un aspecto de la divulgación original de la invención, la invención describe así un método para tratar un trastorno mediado por una actividad PI3-quinasa inapropiada que comprende administrar una dosis segura y eficaz de un compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo. Este método de tratamiento no forma parte de la invención reivindicada.
Las enfermedades o trastornos mediados por PI3K se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades respiratorias (que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y fibrosis pulmonar idiopática (IPF)); enfermedades alérgicas (que incluyen rinitis alérgica y dermatitis atópica); enfermedades autoinmunes (que incluyen artritis reumatoide y esclerosis múltiple); trastornos inflamatorios (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal); neoplasias hematológicas; tumores sólidos; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; enfermedades renales; rechazo de trasplantes; rechazo del injerto; lesiones pulmonares
En una realización, los compuestos descritos en este documento pueden usarse para tratar cánceres que están mediados por una actividad de PI3K delta inapropiada. En ciertas realizaciones, la enfermedad es una malignidad hematológica. En ciertas realizaciones, la enfermedad es linfoma, tal como linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular, linfoma linfoplasmocítico, macroglobulinemia de Waldenstrom y linfoma de zona marginal. En una realización, el trastorno es mieloma múltiple o leucemia, tal como leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crónica (CML).
En otras realizaciones, la enfermedad es un tumor sólido. En realizaciones particulares, la indicación es tratar un tumor sólido con expresión anormal de PI3K delta, tal como cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de esófago y cáncer de mama. En alguna realización, los compuestos solos o con una combinación de otras terapias contra el cáncer pueden usarse para tratar cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, tumores cerebrales, cáncer de huesos o sarcoma de tejidos blandos.
En algunas realizaciones, las enfermedades o trastornos mediados por PI3K son enfermedades autoinmunes graves como asma, diabetes de tipo I, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y lupus.
Terapias combinadas
En una realización, se puede usar un compuesto de fórmula (A), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar cánceres o trastornos inflamatorios. El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un agente quimioterapéutico, una radioterapia, una terapia direccionada, un agente inmunoterapéutico o cualquier tratamiento de mejor cuidado actual, ya sea como una molécula pequeña o de naturaleza biológica.
Las terapias direccionadas incluyen, pero no se limitan a un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) como CDK1, Cd K2, CDK4/6, CDK7 y Cd K9, Janus quinasa (JAK) como JAK1, JAK2 y/o JAK3, tirosina quinasa del bazo (SYK), tirosina quinasa de Bruton (BTK), proteína quinasa activada por mitógenos (MEK) tal como MEK 1 y MEK2, inhibidor de proteína que contiene bromodominio (BRD) tal como BRD4, isocitrato deshidrogenasa (IDH) tal como IDH1, histona desacetilasa (HDAC), o cualquier combinación de los mismos.
Los agentes quimioterapéuticos pueden clasificarse por su mecanismo de acción en: agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes anti-microtúbulos, inhibidores de topoisomerasa y agentes citotóxicos. Puede usarse un compuesto de fórmula (A), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable en combinación con quimioterapéuticos para sensibilizar y mejorar la eficacia de ciertos agentes quimioterapéuticos para tratar sangre o tumores sólidos.
Los agentes inmunoterapéuticos incluyen y no se limitan a anticuerpos terapéuticos, moléculas pequeñas y vacunas adecuadas para el tratamiento de pacientes; tales como inhibidores de IDO1 y TDO2, inhibidores de receptores A2A, inhibidores de arginasa, agonistas de receptores de tipo toll, reguladores de quimioquinas (incluidas las familias CCR y CXCR), anticuerpos de bloqueo de puntos de control tales como anticuerpos que regulan PD-1, PD-L1, CTLA-4, ligando OX40-OX40, LAG3, TIM3 o cualquier combinación de los mismos.
La radioterapia es parte del tratamiento del cáncer para controlar o destruir las células malignas y se aplica comúnmente al tumor canceroso debido a su capacidad para controlar el crecimiento celular. Se puede usar un compuesto de fórmula (A), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable en combinación con radioterapia, para mejorar la eficacia de la radioterapia para tratar tumores sanguíneos o sólidos, o con cirugía, quimioterapia, inmunoterapia y combinación de los cuatro.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula (A), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable puede usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar pacientes que son sustancialmente refractarios con al menos un tratamiento de quimioterapia, o en recaída después tratamiento con quimioterapia.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable, o sal solvato del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para ritas de administración particulares tales como administración oral, administración parenteral y administración tópica, etc.
Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y se pueden preparar en forma de tabletas, píldoras, polvos, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes y cápsulas. La composición oral puede contener el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Las tabletas no se recubren o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas.
Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Los vehículos adecuados para la administración transdérmica incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la tasa para administrar el compuesto de la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un período prolongado y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, en la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones en aerosol, por ejemplo, para suministro mediante aerosol o similar. Tales sistemas de administración tópica serán en particular apropiados para la aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer de piel, por ejemplo, para uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles y similares.
Como se usa en este documento, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o una aplicación intranasal. Se pueden administrar convenientemente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación en aerosol de un recipiente, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador presurizados, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la tasa a la que se descompondrá el compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Tales agentes, que se denominan en el presente documento "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores de pH o reguladores de sal, etc.
Modos de administración y dosificación
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar bien sea en dosis individuales o múltiples. Se puede formular un compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable, o sal solvato del mismo para proporcionar la programación de liberación deseada del ingrediente activo con base en el propósito del tratamiento terapéutico.
La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo en forma de tabletas, píldoras, polvos, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes y cápsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, una vez más, puede determinarse usando métodos de rutina. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. Con fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada, gotas adecuadas para la administración en el ojo, oído o nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 10% p/p, por ejemplo del 1% al 2% en peso de la formulación, preferiblemente no más del 5% p/p y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la formulación.
En una realización particular, el método comprende administrar al sujeto una dosis diaria inicial de aproximadamente 0,1 a 500 mg de un compuesto de fórmula (A) y aumentar la dosis en incrementos hasta que se logre la eficacia clínica. Se pueden usar incrementos de aproximadamente 5, 10, 25, 50 o 100 mg para aumentar la dosis. La dosis puede aumentarse diariamente, cada dos días, dos veces por semana o una vez por semana.
Síntesis de los compuestos de fórmula (A)
Los compuestos de fórmula (A) se pueden preparar usando los métodos divulgados en el presente documento y modificaciones rutinarias de los mismos, que serán evidentes dada la divulgación del presente documento y los métodos son bien conocidos en la técnica. Pueden usarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de la presente. La síntesis de compuestos representativos descritos en el presente documento se puede realizar como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos se pueden adquirir comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
General
Los reactivos y disolventes utilizados a continuación se pueden obtener de fuentes comerciales. Los espectros de 1H-RMN se registraron en un espectrómetro Mercury 300 MHZ RMN. Los picos significativos se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br s, singlete ancho), constante(s) de acoplamiento en Hertz (HZ) y número de protones. Los resultados de la espectrometría de masas se expresan como la relación entre la masa sobre la carga, seguida de la abundancia relativa de cada ión (entre paréntesis, el análisis de espectrometría de masas de ionización por electroaspersión (ESl) se realizó en un espectrómetro de masas por electroaspersión LC/MSD Agilent serie 1100. Todos los compuestos pudieron analizarse en el modo ESI positivo usando acetonitrilo agua con TFA al 0,1% como disolvente de suministro.
Reacción sintética
Los términos "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte bajo las condiciones de la reacción que se describen junto con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, diclorometano (DCM), éter dietílico, metanol, piridina y similares. A menos que se especifique otra cosa, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente invención son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
Preparación de aminas de quinolina sustituidas en 8:
Figure imgf000010_0001
Ejemplo 1: (S)-1-(8-Fluoro-2-piridin-2-il-quinolin-3-il)-etilamina (9)
Etapa 1:
Figure imgf000011_0001
A una solución de 2-cloro-8-fluoroquinolina-3-carboxaldehído (1,5 g, 7,2 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió isopropóxido de titanio (4,3 ml, 1,4 mmol) a t.a. Después de 15 minutos, se añadió (R)-2-metil-2-propanosulfinamida (0,867 g, 7,2 mmol) y se continuó agitando durante la noche a t.a. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y el precipitado obtenido se filtró y se lavó con DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el material crudo como un sólido de color amarillo pálido que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel (EtOAc/hexano, 4/5)) para dar un sólido de color amarillo pálido (2,0 g, 89%). Espectro de masas (ESI) m/e: 313 (M+1).
Etapa 2:
Figure imgf000011_0002
A una solución de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico, 2-cloro-8-fluoro-quinolin-3-ilmetilenamida (0,95 g, 2,8 mmol) en DCM (22 ml) se añadió gota a gota MeMgCl (1,94 ml, 5,8 mmol; 3 M en THF) durante 10 minutos a -78 °C bajo nitrógeno. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la t.a. revolviendo durante la noche. La mezcla se enfrió en sal-hielo mientras se añadió lentamente con agitación NH4Cl acuoso saturado (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel (EtOAc/hexano, 4/5 a EtOAc) para dar un sólido de color amarillo pálido (260 mg, 28%). Espectro de masas (ESI) m/e: 329 (M+1).
Etapa 3:
Figure imgf000011_0003
Una mezcla de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico [1-(2-cloro-8-fluoro-quinolin-3-il)-etil]-amida (0,186 g, 0,57 mmol), Pd(PPh3)4 (0,066 g, 0,057 mmol, 0,1 eq) y 2-(tributilestanil) piridina (0,51 g, 1,4 mmol, 2,4 eq) en dioxano (5 ml) se calentó hasta a 110 °C bajo N2. Después de agitar durante la noche, los disolventes combinados se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna sobre sílica gel (EtOAc) para dar [1-(8-fluoro-2-piridin-2-il-quinolin- 3-il)-etil]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (160 mg, 43%). Espectro de masas (ESI) m/e: 372 (M+1).
A una solución del material anterior (160 mg) en MeOH (2 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (2 ml) a t.a. y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida. Se añadió éter etílico, se sometió a sonicación durante 2 min y se filtró para dar (S)-1-(8-fluoro-2-piridin-2-il-quinolin-3-il)-etilamina como sal de HCl. Espectro de masas (ESI) m/e: 268 (M+1).
(S)-1-(8-Cloro-2-piridin-2-il-quinolin-3-il)-etilamina (10) y (S)-1-[8-Fluoro-2-(2-metanosulfonil-fenilo)-quinolin-3-il]-etilamina (11) se prepararon de manera similar.
Preparación de aminas de quinolina sustituidas en 7:
Figure imgf000012_0001
Ejemplo 2: (S)-1-(7-Fluoro-2-fenil-quinolin-3-M)-etilamina (12)
Figure imgf000012_0002
El compuesto (S)-2-(1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il) etil) isoindolin-1,3-diona se preparó de acuerdo con la bibliografía (J. Med. Chem. 2015, 58, 480 -511). Este compuesto (280 mg, 0,79 mmol), ácido fenilborónico (146 mg, 1,2 mmol) y carbonato de potasio (328 mg, 2,4 mmol) se combinaron en 6 ml de DMF anhidra bajo una atmósfera de N2. La solución se purgó con N2 durante ~ 5 min antes de añadir PdCl2(dppf)DCM (64 mg, 0,079 mmol). La solución se calentó a 100 °C durante 3 h y luego se enfrió hasta 50 °C. La solución se concentró bajo vacío para dar un residuo amarronado, que se diluyó con EtOAc (12 ml). A continuación, las capas orgánicas se lavaron con agua (3 x 3 ml), seguido de salmuera (10 ml). Las capas combinadas acuosas se extrajeron con DCM (3 x 2 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y luego se concentraron bajo vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en sílica gel eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano del 20% al 40%. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y concentraron al vacío para dar (S)-2-[1-(7-fluoro-2-fenil-quinolin-3-il)-etil]-isoindol-1,3-diona ( 263 mg, 84% de rendimiento) como una espuma de color amarillo claro. Espectro de masas (ESI) m/e: 397 (M+1).
A una suspensión pastosa de (S)-2-[1-(7-fluoro-2-fenil-quinolin-3-il)-etil]-isoindol-1,3-diona (260 mg, 0,65 mmol) en etanol anhidro (3 ml) se añadió gota a gota NH2NH2 (0,11 g, 5,0 eq). La mezcla de reacción se calentó hasra 90 °C durante 30 min y se enfrió a t.a. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con EtOAc. La solución de EtOAc resultante se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La eliminación de los disolventes dio un aceite color bronce de (S)-1-(7-fluoro-2-fenil-quinolin-3-il)-etilamina (122 mg, 71%). Espectro de masas (ESI) m/e: 267 (M+1).
(S)-1-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinolin-3-il]-etilamina (14), (S)-1-[7-Fluoro-2-(2-metanosulfonil-fenil)-quinolin-3-il]-etilamina (15) y (S)-1-[7-Fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-etilamina (16) se prepararon de manera similar.
Ejemplo 3: (S)-1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etanamina (13)
Figure imgf000012_0003
Una mezcla de (S)-2-(1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il) etil) isoindolin-1,3-diona (0,86 g, 2,4 mmol), Pd(PPh3)4 (0,28 g, 0,24 mmol, 0,1 eq) y 2-(tributilestanil)-piridina (1,07 g, 2,9 mmol, 1,2 eq) en dioxano (30 ml) se calentó hasta 90 °C bajo N2. Después de agitar durante la noche, la CL-EM mostró un 30% de finalización. La mezcla de reacción se calentó hasta 101 °C durante 2 días adicionales. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y el sólido resultante se filtró y se lavó con EtOAc para dar un sólido de color bronce de 2-((S)-1-(7-fluoro-2 (piridin-2-il)quinolin-3- il) etil) isoindolin-1,3-diona, se obtuvo (0,84 g, 88%). Espectro de masas (ESI) m/e: 398 (M+1).
A una suspensión de 2-((S)-1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona (0,84 g, 2,1 mmol) en etanol anhidro (5 ml) se añadió gota a gota NH2NH2 (0,34 g, 10,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 30 min y se enfrió a t.a. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con EtOAc. La solución de EtOAc resultante se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La eliminación de los disolventes dio un aceite color bronce de (S)-1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etanamina (399 mg, 71%). Espectro de masas (ESI) m/e: 268 (M+1).
Preparación de 2,4,6-Triamino-pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000013_0001
Se añadió hidróxido de amonio (4 ml) a una solución de 2,4,6-tricloropirimidina-5-carbonitrilo (1,0 g, 4,8 mmol) en dioxano (4 ml) a temperatura ambiente. La solución se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se añadió agua (10 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para producir 2,4,6-triamino-pirimidin-5 carbonitrilo como un sólido blanco (0,8 g). Espectro de masas (ESI) m/e: 170 (M+H).
Preparación de (S)-2,4-diamino-6-{1-[7-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-etilamino}-pirimidin-5-carbonitrilo (5)
Figure imgf000013_0002
Se añadió fluoruro de potasio (34 mg, 0,58 mmol) a una solución de (S)-1-[7-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-etilamina (90 mg, 0,31 mmol) y 2,4-diamino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (60 mg, 0,35 mmol) en diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,60 mmol) y DMSO (2 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C durante 14 horas, después de lo cual la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 ml) y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó y purificó por TLC preparativa para dar un sólido blanco como (S)-2,4-diamino-6-{1-[7-fluoro-2-(3-fluoro-fenií)-quinolin-3-il]-etilamino}-pirimidin-5-carbonitrilo. Espectro de masas (ESI) m/e: 418 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.49 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 11, 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.10 (s, br, 2H), 5.40-5.45 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar.
(S)-2,4-diamino-6-[1-(7-fluoro-2-fenil-quinolin-3-il)-etilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto 1, Tabla 1). Espectro de masas (ESI) m/e: 400 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.46 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H),6.52 (s, 2H), 6.10 (s, br, 2H), 5.45-5.50 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(S)-2,4-Diamino-6-[1-(7-fluoro-2-piridin-2-il-quinolin-3-il)-etilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto 2, Tabla 1). Espectro de masas (ESI) m/e: 401 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.72 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.54-8.12 (m, 6H), 6.50 (s, 2H), 6.08 (s, br, 2H), 5.65-5.75 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(S)-2,4-Diamino-6-{1-[2-(3,5-difluoro-fenil)-7-fluoro-quinolin-3-il]-etilamino}-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto 3, Tabla 1). Espectro de masas (ESI) m/e: 436 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.52 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.08-7.45 (m, 2H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.12 (s, br, 2H), 5.35-5.40 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
(S)-2,4-Diamino-6-{1-[7-fluoro-2-(2-metanosulfonil-fenil)-quinolin-3-il]-etilamino}-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto 4, Tabla 1). Espectro de masas (ESI) m/e: 478 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.50 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 7.77-7.89 (m, 4H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.24 (s, br, 2H), 5.15-5.25 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(S)-2,4-Diamino-6-[1-(8-fluoro-2-piridin-2-il-quinolin-3-il)-etilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto 6, Tabla 1). Espectro de masas (ESI) m/e: 401 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.51 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.54-8.02 (m, 6H), 6.51 (s, 2H), 6.01 (s, br, 2H), 5.23-5.34 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(S)-2,4-Diamino-6-{1-[8-fluoro-2-(2-metanosulfonil-fenil)-quinolin-3-il]-etilamino}-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto 7, Tabla 1). Espectro de masas (ESI) m/e: 478 (M+1). 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) 8 ppm 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.45 (m, 4H), 5.84 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(S)-2,4-Diamino-6-[1-(8-cloro-2-piridin-2-il-quinolin-3-il)-etilamino]-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto 8, Tabla 1). Espectro de masas (ESI) m/e: 417 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.74 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06-7.94 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 6.48 (s, 2H), 5.80-5.74 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H). Ejemplos biológicos
La prueba de actividad se llevó a cabo en los Ejemplos siguientes usando los métodos descritos en el presente documento y los bien conocidos en la técnica.
Caracterización de compuestos de fórmula (A)
Este Ejemplo compara la actividad biológica y la estabilidad de los hepatocitos de los compuestos de fórmula (A) con análogos de 4-amino-2-hidrógeno pirimidina D-F tales como compuestos que tienen la siguiente estructura (los compuestos D-F se informaron en la patente US2013/0267524 y el compuesto D es un análogo cercano para fines de referencia).
Figure imgf000014_0001
Se midió la actividad enzimática de diferentes isoformas de PI3K para comparar la selectividad de la isoforma de PI3K de los compuestos probados, particularmente la selectividad de PI3K delta. También se midió la estabilidad de los hepatocitos para evaluar la vida media potencial de los compuestos probados en sujetos humanos.
Cada uno de estos experimentos biológicos se describe a continuación.
Actividad enzimática de las isoformas de PI3K
Se midió la actividad enzimática de las isoformas de PI3K de clase I en presencia de los compuestos de la Tabla 1 anterior usando un ensayo de transferencia de energía por resonancia en fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET).
El ensayo TR-FRET puede monitorizar la formación del producto molécula de trifosfato de 3,4,5-inositol (PIP3) ya que compitió con PIP3 marcado con fluorescencia por la unión a la proteína del dominio de homología de pleckstrina g RP-1. Un aumento en el producto fosfatidilinositido 3-fosfato da como resultado una disminución en la señal TR-FRET a medida que el fluoróforo marcado se desplaza del sitio de unión a la proteína GRP-1.
Las isoformas de PI3K se ensayaron bajo condiciones de tasa inicial en presencia de ATP 10 j M, y los compuestos se ensayaron en modo IC50 de 10 dosis comenzando a una concentración de 0,5 j M. El compuesto de control, PI-103, se probó en 10 dosis de IC50 con una dilución en serie de 3 veces comenzando a 10 j M.
Los datos se normalizan con base en el control negativo (DMSO). Los valores de IC50 alfa, beta, delta y gamma se calcularon a partir del ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una ecuación de cuatro parámetros. Las IC50 se expresan en unidades de nM.
Se obtuvieron valores de IC50 para todas las isoformas de PI3K (a, p, 8 y y), y la Tabla 2 resume los datos de IC50 recolectados para PI3K8 en este Ejemplo.
Estabilidad de hepatocitos
El ensayo de hepatocitos se utilizó para evaluar la estabilidad metabólica de los artículos de prueba (TA) después de la incubación en hepatocitos criopreservados mediante la monitorización de la desaparición del fármaco original mediante LC/MC. El TA con 1% de concentración final de DMSO se incubó con 0,5 millones de hepatocitos/ml a sustrato 1 pM por duplicado. La incubación se llevó a cabo a 37 °C con 5% de CO2 y humedad saturante. Se tomaron muestras a las 0, 1, 2 y 3 horas para controlar la desaparición de TA y se determinó la vida media (t 1/2). La Tabla 2 a continuación resume los valores de t1/2 (por ejemplo, t 1/2) recolectados de este Ejemplo.
Tabla 2.
Figure imgf000015_0002
Los resultados de este ejemplo demuestran que los compuestos 1 y 4 de fórmula (A) tienen una estabilidad moderadamente mejorada en hepatocitos humanos (es decir, una vida media más larga) que los compuestos D y E (2.7x y 1.3x). Sin embargo, varios compuestos mostraron una mejora sorprendentemente espectacular de la estabilidad en los hepatocitos humanos (es decir, una vida media más larga); La Tabla 3 a continuación muestra la comparación de t / de los Compuestos 2, 5, 7, H, G y F.La estabilidad drásticamente mejorada de los compuestos en los hepatocitos humanos probablemente reducirá la formación de metabolitos de fármacos in vivo y puede contribuir positivamente a la seguridad de los compuestos en los ensayos clínicos.
Tabla 3.
Figure imgf000015_0001
El compuesto 2 se dosificó tanto por vía intravenosa como por vía oral en las ratas. En la Tabla 4 se muestra una comparación de los perfiles PK de 2 e idelalisib, inhibidor de PI3K delta comercializado, también conocido como CAL-101 (datos PK de la presentación de idelalisib NDA): el Compuesto 2 mostró un aumento notable de la exposición oral después de la dosis oral (10 mg/kg) en las ratas SD. La exposición oral corregida con la dosis (AUCinf/dosis) es 20 veces mayor que la de idelalisib.
Tabla 4
Figure imgf000016_0001
Ensayo de citotoxicidad del compuesto 2 de la Tabla 1 en líneas celulares seleccionadas
Procedimiento
Día 0: siembra de células para todas las líneas celulares con una densidad de 10000 células/80 pL/pocillo.
Día 1, tratamiento farmacológico: preparar diluciones en serie de 3 veces de las soluciones madre del compuesto con medio de crecimiento. Dispensar 20 pl (5x) solución de fármaco en cada pocillo (duplicados para cada concentración), la concentración final de DMSO de cada pocillo tratado con el compuesto de prueba y el control de vehículo correspondiente es 0,1%. Incubar la placa durante 72 h en la incubadora especificada.
Día 4, lectura de la placa: descongelar la solución de CTG y equilibrar hasta temperatura ambiente, agregar 100 pL de CTG por pocillo, mezclar el contenido durante 2 minutos en el agitador de placas, incubar durante 10 minutos antes de registrar la señal de luminiscencia usando Envision.
Análisis de los datos
La viabilidad celular (porcentaje de control = T/C, la densidad óptica del pocillo de prueba después de un período de exposición de 3 días al fármaco de prueba es T y la densidad óptica de control es C) de cada dosis se ajustaron utilizando un modelo de regresión no lineal con una respuesta a la dosis sigmoidea con GraphPad Prism versión 5, y la IC50 se calculó a partir de la concentración del fármaco de prueba donde 100 * T/C = 50
Tabla 5.
Figure imgf000016_0002

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) que tiene una estructura de fórmula (A), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000017_0001
en la que X se selecciona del grupo que consiste en N o CH;
cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, y SO2Me, y
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en F y Cl.
2. El compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 7-F, 8-F y 8-Cl, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) de la reivindicación 2, en el que X es N, cada uno de R1 y R2 es H, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) de la reivindicación 2, en el que X es CH y R1 es SO2Me, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) de la reivindicación 2, en el que X es CH y R1 es F, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) de la reivindicación 2, en el que X es CH, R1 es H y R2 es H, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) de la reivindicación 1, en el que X es N, cada uno de R1 y R2 es H, y R3 es 7-F, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) de la reivindicación 1, en el que X es CH, R1 es H, R2 es 2-SO2Me, y R3 es 8-F, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) de la reivindicación 1, en el que la estabilidad de los hepatocitos del compuesto varía de 6 a 59 T1/2 (h), y en el que el compuesto tiene datos de farmacocinética (PK) mejorados que los inhibidores de PI3K5 conocidos.
10. El compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene una estabilidad de hepatocitos optimizada que varía de 6 a 59 T1/2 (h).
11. El compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) de la reivindicación 1, en el que X es N, R2 es H y R3 es 7-F, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene datos de citotoxicidad más bajos que los inhibidores de PI3K5 conocidos, y en el que el compuesto tiene datos de farmacocinética (PK) mejorados que los inhibidores de PI3K5 conocidos.
13. Un compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K8) que tiene una estructura de fórmula (A), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para uso como medicamento.
14. Un compuesto inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3K5) que tiene una estructura de fórmula (A), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 , para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de cáncer, trastornos inflamatorios y autoinmunes.
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